JP5114455B2 - β−アミロイドアナログ−T細胞エピトープワクチン - Google Patents
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Description
本発明は、アルツハイマー病(AD)、およびアミロイド沈着を特徴とする、例えば中枢神経系(CNS)におけるアミロイド沈着を特徴とする他の疾患の治療ならびに予防における改
良に関する。より特異的には、本発明は、アミロイド沈着に関与する病理を有する疾患に苦しんでいるか、または苦しむ危険性がある患者において、関連タンパク質(APPもしくはAβ)またはその成分に対する抗体の産生を可能にすることによる、(望まれていない)アミロイド沈着をダウンレギュレーションする方法に関する。本発明はまた、この方法において有用なポリペプチドの製造方法とともに、そのように修飾されたポリペプチドを提供する。本発明により包含されるものとしてはまた、修飾されたポリペプチドをエンコードする核酸断片とともに、これらの核酸断片が組込まれたベクターおよび宿主細胞ならびにそれにより形質転換された細胞ラインである。最後に、本発明は、新しいタイプのコンジュゲートペプチド免疫原を規定する。
アミロイドーシスは、不溶性タンパク質フィブリルの細胞外沈着で、組織損傷および疾患を導く(Pepys, 1996;Tanら、1995;Kelly、1996)。フィブリルは、通常、溶解性のタ
ンパク質およびペプチドが異常な方法により自己会合するときに形成される(Kelly、1997)。
るアミロイドプラーク形成は、ヒトの疾患の悪化に密接に関連しているようである。β−アミロイドタンパク質のような沈着において見出されるタンパク質の過剰発現、またはその修飾された形態の発現の動物モデルは、種々の疾患の症状、例えばアルツハイマー様症状を誘導することが示されている。アミロイド沈着に対する特異的療法はなく、これらの疾患は、通常、致命的である。
らインビトロで形成することができる(Bradburyら、1960;Filshieら、1964;Burkeおよ
びRougvie、1972)。フィブリルのポリペプチド成分の性質が、アミロイドーシスの特徴を明らかにしている。アミロイドタンパク質のサイズ、天然の構造および機能における大きな相違にもかかわらず、全てのアミロイドフィブリルは、長さが未定であり、分岐せず、直径70〜120Åであり、コンゴーレッドで特徴的な染色を示す(Pepys、1996)。これらは、ポリペプチド鎖がβシートに構成されている、クロスβ構造(PaulingおよびCorey、1951)に特有である。アミロイドタンパク質は大きく異なった前駆体構造を有するが、これらは全て、おそらくは同様の経路に沿って、β−シートへリックスプロトフィラメントの基礎単位である、誤って折りたたまれた形状への構造転換を受けることができる。
(Glenner、1980a、b)と呼ばれ、ADのフィブリルタンパク質は、その二次構造が知られる以前に、β−タンパク質と名付けられた(GlennerおよびWong、1984)。特徴的なクロス−
β回折パターンは、フィブリルの外観および着色特性とともに、現在では、アミロイドの
診断上の顕著な特徴として受け入れられており、非常に異なるタンパク質前駆体から形成されるが、フィブリルが構造上類似の程度を共有し、それらの前駆体タンパク質の性質に関わらず構造上のスーパーファミリーを構成することを示唆する(Sunde M、Serpell LC、Bartlam M、Fraser PE、Pepys MB、Blake CCFJ Mol Biol 1997 Oct 31;273(3):729〜739)。
アルツハイマー病(AD)は、回復不能の進行性の脳障害で、徐々に発生し、記憶喪失、行動性および人格の変化、ならびに精神的能力の減退に帰着する。これらの喪失は、脳細胞の死およびこれらの間の接続の崩壊に関する。この疾患の経過は個人によって変動し、減退の速度も同様である。AD患者は平均で、診断後8〜10年間生存するが、疾患は20年まで
続くことができる。
過程を破壊する:神経細胞伝達、代謝および修復である。この破壊は、結局、多くの神経細胞が機能を停止し、他の神経細胞との接続を喪失し、死ぬことの原因となる。
ADは、65歳以上の人々の間で最も一般的な痴呆の原因である。これは、個人、家族、健康管理システムおよび全体としての社会に対するその莫大な影響から、主要な健康問題を提示する。科学者は、400万人以下の人々がこの疾患に苦しみ、65歳を超えると5歳ごとに有病率は倍になると見積もっている。毎年、約36万の新しい症例(発病)が発生するとも見積もられ、この数字は集団の年齢に伴い増加する(Brookmeyerら、1998)。
用は、500億ドルをわずかに上回ると見積もられている(Leonら、1998)。
、人口のうちで最も速く成長している部分の一つである。米国では、この群は2030年までに850万に近い数になると見積もられている;この数はさらに多くなり得るとさえ示唆す
る、人口の動向を研究する専門家もいる。より多くの人々がより長く生きるようになると、ADを含む老化の疾患に冒される人数は増加し続ける。例えば、85歳以上の全ての人の半分近くが痴呆の何らかの形態を有することを示す研究もある(National Institute on Aging Progress Report on Alzheimer's Disease、1999)。
脳における2つの異常な構造がADの顕著な特徴である:アミロイドプラークと神経原線
維もつれ(NFT)である。プラークは、脳のニューロンの外側および周囲のタンパク質なら
びに細胞性物質の、濃密でほとんど不溶性の沈着である。もつれは、ニューロンの内側に形成された不溶性のねじれた線維である。2種類のADが存在する:ある遺伝のパターンに
従う家族性AD (FAD)と、遺伝の明らかなパターンが見られない孤発性ADである。発症の年齢が異なるので、ADはさらに、早期発症(65歳より若い人に発生する)または晩期発症(65歳以上の人に発生する)と表される。早期発症ADは珍しく(症例の約10%)、一般に30〜60歳の人に影響する。早期発症ADのある形態は遺伝性で、家族に遺伝する。早期発症ADは、しばしば、より一般的な晩期発症ADよりも早く進行する。
なる染色体上に位置する3つの遺伝子の欠損により引き起こされることが、現在知られて
いる。これらは、第21染色体上のAPP遺伝子の変異;第14染色体上のプレセニリン1と呼ばれる遺伝子の変異;および第1染色体上のプレセニリン2と呼ばれる遺伝子の変異である。しかしながら、これらの変異のいずれかが、より一般的な、孤発性または非家族性の形態の晩期発症ADにおいて主な役割を果たしていることの証明はまだない(National Institute on Aging Progress Report on Alzheimer's Disease、1999)。
ADでは、アミロイドプラークは、まず記憶および他の認識の機能に用いられる領域において発生する。これは、ニューロンの部分と小神経膠細胞および星状神経膠細胞のような非神経細胞とともに混ざり合った、βアミロイド(以下、Aβと表す)−アミロイド前駆
体タンパク質(APP、このアミノ酸配列をSEQ ID NO: 2に示す)と呼ばれるより大きいタ
ンパク質のタンパク質断片−の、ほとんど不溶性の沈着からなる。アミロイドプラーク自体がADの主な原因を構成するのか、またはそれらがADの過程での副産物であるのかは知られていない。確かに、APP遺伝子の変異により引き起こされたADの遺伝性の形態において
示されたように、APPタンパク質における変化はADの原因となり、Aβプラーク形成は、ヒトの疾患の進行に緊密に関連しているようである(Lippa C. F.ら、1998)。
APPは、細胞膜に結合している多くのタンパク質の一つである。それが作られた後、APPは、神経細胞の膜に埋め込まれるようになり、部分的に細胞の内部にあり、部分的に外部にある。トランスジェニックマウスを用いた最近の研究は、APPがニューロンの成長およ
び生存において重要な役割を果たしていると考えられることを示す。例えば、APPのある
形態および量は、短期および長期の両方の損傷に対してニューロンを保護し、自己修復できるように、損傷を受けたニューロンを改善し、脳損傷後にニューロンの部分が成長するのを助けるであろう。
ク質断片に切断する。あるプロテアーゼはAPPを切断してAβを形成するのを助け、他のプロテアーゼはアミロイド断片の中間でAPPを切断するので、Aβは形成されない。形成されたAβは2つの異なる長さであり、比較的溶解性でゆっくりと凝集する、より短い40(または41)アミノ酸のAβと、迅速に不溶性の凝集塊を形成する、わずかに長い42アミノ酸の
「粘着性の」Aβである。Aβが形成される間、これが神経細胞の中または周辺をどのように動いているのかは、はっきり知られていない。この過程の最後の段階において、「粘着性の」Aβは、細胞外で長いフィラメントに凝集し、すでに死んだかまたは死んでいくニ
ューロンの断片、ならびに小神経膠細胞および星状神経膠細胞とともに、脳組織においてADの特徴であるプラークを形成する。
ているであろうことが示唆される。これは、プラークが形成された後でもそれを分解することが可能であるかもしれないとの希望を高める。(National Institute on Aging Progress Report on Alzheimer's Disease、1999)。
、正常なヒトAPPを過剰発現するニューロンに比較して、変異した形態のヒトAPPを過剰発現するようにした海馬ニューロン細胞の死が増加したことを観察した(Luoら、1999)。
さらに、Aβタンパク質の過剰発現または修飾された形態の発現は、動物モデルにおい
て、アルツハイマー様の症状を誘発することが示されている(Hsiao K.ら、1998)。
とすれば、プラークへのAβの集合が遅くなるか、ブロックされる条件を調査することは
、治療上の興味の対象である。
プレセニリン-1 (S-180)における変異は、早期発症家族性AD (FAD)の全ての症例の約50%に達する。ADを起こす約30の変異が同定されている。ADの発症は、変異によって変動する。プレセニリン-2における変異は、FADの症例のより少ない部分を占めるが、重要な因
子である。プレセニリンが、孤発性の非家族性ADに関与するかは知られていない。プレセニリンの機能は知られていないが、Aβ-42(ペプチド、SEQ ID NO: 2の残基673〜714のより長い、より粘着性の形態)を与えるAPPのプロセシングに関与していると考えられる。
なぜなら、プレセニリン変異があるAD患者はこのペプチドのレベルが増加したからである。プレセニリンがNFTの発生を引き起こす役割をも有するかは、不明である。プレセニリ
ンは、ニューロンの分解およびニューロンの死に、より直接的な役割を有するかもしれないことを示唆する者もいる。プレセニリン-1は第14染色体に位置し、プレセニリン-2は第1染色体に結合している。もし、これらの遺伝子のたった1つの変異バージョンを有していると、その人が早期発症ADを発生することはほぼ確実である。
アポリポタンパク質Eは、通常、コレステロールと結合するが、ADの脳のプラークやも
つれにおいても見出される。対立遺伝子1〜3はADに関与していないようであるが、APOE-
ε4対立遺伝子の存在と晩期ADの発生との間には、重要な相関関係がある(Strittmatterら、1993)。しかしながら、これは危険因子であって、プレセニリンおよびAPP変異の場合のような直接の原因ではなく、これは家族性ADに限定されない。
が、可能性のある理論としては、それがAβの形成を促進してADの発症の年齢を引き下げ
ることに寄与するか、または特定のAPOE対立遺伝子の存在もしくは非存在が、ニューロンが損傷に応答する方法に影響することである(Buttiniら、1999)。
自体は、コンゴーレッド陽性であるアミロイド様フィブリルをインビトロで形成することができる(Am J Pathol 147 (2):238〜244 (Aug 1995)、Wisniewski T、Golabek AA、Kida E、Wisniewski KE、Frangione B)。
他の対立遺伝子に比べて、知力喪失の症状の減少におけるAPOE-ε4対立遺伝子の肯定的な効果があることを示唆する、矛盾した結果がいくつかあるようである(Stern, Brandt、1997、Annals of Neurology 41)。
ADの2つ目の顕著な特徴は、神経細胞の内部で見出されるねじれた糸の異常な集積から
なる。もつれの主要な成分は、タウ(τ)と呼ばれるタンパク質の一つの形態である。中枢神経系においては、タウタンパク質は、細胞の内部支持構造の構成成分の一つである微小管または骨格に結合し、安定化するのを助ける能力について最もよく知られている。しかしながら、ADにおいては、タウは化学的変化を受け、この変化したタウはもはや微小管を安定化することができず、微小管を崩壊させる原因となる。この輸送系の崩壊は、まず神経細胞間の伝達の機能不全となり、後にニューロンの死を導くであろう。
、二重らせんフィラメントによじれる。これらのフィラメントは神経原線維もつれにおいて見出される主要な物質である。最近のある研究では、研究者は、健康な脳の海馬の特定の部分のニューロンの6%未満、軽度のADで死亡した人のこれらのニューロンの43%より
多く、および重度のADで死亡した人のこれらのニューロンの71%において、神経原線維変化を見出した。ニューロンの喪失が研究されたとき、同様の進行が見られた。このタイプの証拠は、もつれの形成およびニューロンの喪失は、ADの過程においてともに進行するとの考えを支持する(National Institute on Aging Progress Report on Alzheimer's Disease、1999)。
AD以外のいくつかの神経変性疾患は、ニューロンおよび神経膠においてタウが凝集して不溶性のフィラメントになり、機能不全ならびに死に導くことが特徴である。非常に最近、AD以外の遺伝性痴呆の多様性がある家族を研究していた研究者のいくつかのグループが、第17染色体上のタウ遺伝子における最初の変異を発見した(Clarkら、1998;Huttonら、1998;Poorkajら、1998;Spillantiniら、1998)。これらの家族では、タウ遺伝子におけ
る変異が、ニューロン細胞死および痴呆を引き起こす。ADとある特徴を共有しているがいくつかの重要な点において異なるこれらの障害は、まとめて「第17染色体に関連する前頭側頭型痴呆およびパーキンソニズム(fronto temporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17)」(FTDP-17)と呼ばれる。これらは、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)のある形態、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺およびピック病など
の疾患であり、全てがタウタンパク質の異常な凝集を特徴とする。
ADと、プリオン病(クールー、クロイツフェルト−ヤコブ病およびウシの海綿状脳炎など)、パーキンソン病、ハンチントン病ならびに前頭側頭型痴呆を含む他の神経病との間には、重要な類似がある。全てが脳における異常タンパク質の沈着を含む。ADおよびプリオン病は、痴呆と死を引き起こし、両者は不溶性のアミロイドフィブリルの形成に関連するが、膜タンパク質からは互いに異なる。
性神経変性障害であるハンチントン病における遺伝子欠損が、ハンチントンタンパク質がADのAβフィブリルおよびプリオン病のタンパク質フィブリルに非常によく似た不溶性の
フィブリルを形成することの原因となることをも見出した(Scherzinger Eら、1999、PNAS
U.S.A. 96(8):4604〜9)。
常より長いBriタンパク質の産生に帰着する。Briタンパク質の変異末端から切り取ったABiペプチドは、アミロイドフィブリルとして沈着する。これらのプラークは、FBDを特徴付けるニューロンの機能不全および痴呆に導くと考えられている。
免疫系は、生物中の外来タンパク質およびタンパク様の粒子の除去に、通常、貢献するが、上記の疾患に関連する沈着は主に自己タンパク質からなり、したがってこれらの疾患の制御において免疫系に役割を与えることは、あまり明白ではない。さらに、沈着は、通常、免疫系から分離された区画(CNS)に位置し、これら両方の事実はワクチンまたは免疫
療法的アプローチは成功しないであろうことを示唆する。
いる物質とからなるワクチンでマウスを免疫化することを試みている(Schenkら、1999お
よびWO 99/27944)。このワクチンは、マウスのDNAにヒトAPPの変異遺伝子を挿入した、ADの部分トランスジェニックマウスモデルにおいて試験された。マウスは修飾されたAPPタ
ンパク質を産生し、成長するにつれてアミロイドプラークを発生した。このマウスモデルは修飾されたトランスジェニックヒトAPPに対するワクチンがプラーク形成に影響を有す
るかを試験するのに用いられた。最初の実験では、トランスジェニックマウスの1つの群
は、6週齢から始まり11ヶ月で終わる毎月のワクチン注射を受けた。トランスジェニック
マウスの第2の群は、注射を受けずコントロール群となった。13ヶ月齢までに、コントロ
ール群のマウスはその脳の2〜6%を覆うプラークを有した。これに比べて、免疫されたマウスは実質的にプラークがなかった。
を始めた。7ヶ月の期間の間に、コントロールのトランスジェニックマウスはその脳の中
でプラークの量が17倍に増加したが、ワクチンを受けたものは、18ヶ月齢のコントロールトランスジェニックマウスに比べて99%の減少であった。あるマウスでは、予め存在して
いたプラーク沈着のいくらかが、処置により除去されたようであった。また、免疫化の結果として、炎症や異常な神経細胞のプロセスのようなプラークに関連する他の損傷が減少したことも見出された。
チン化された多くの患者が、CNSにおいて、Aβに対する制御されない自己免疫によると考えられる慢性脳炎を発生した。
本発明の目的は、ADのようなアミロイドの沈着を特徴とする症状に対する新規の治療を提供することである。更なる目的は、ADおよびアミロイド沈着を含む他の病理学的障害への新規の治療を得るために、アミロイドに対する自家ワクチンを開発することである。
非免疫原性APPおよびAβに対する強い免疫応答を発生させるための自家ワクチン療法技術の使用が、本明細書に記載される。また、アミロイド沈着に関連するこのような疾患の症状の予防、可能な治療または緩和のためのこのようなワクチンの製造も記載される。
a) SEQ ID NO: 2の残基672〜714のサブシークエンスの少なくとも1つのコピーからなるポリアミノ酸であり、外来Tヘルパーエピトープ(THエピトープ)が、アミノ酸の付加およ
び/または挿入および/または欠失および/または置換により組み込まれ、該サブシークエンスが、SEQ ID NO: 2のアミノ酸残基673〜714からなるアミノ酸配列の残基1〜42、残
基1〜40、残基1〜39、残基1〜35、残基1〜34、残基1〜28、残基1〜12、残基1〜5、残基13〜28、残基13〜35、残基17〜28、残基25〜35、残基35〜40、残基36〜42および残基35〜42からなる群より選択されるか;および/または
b) 外来THエピトープおよび破壊されたアミロイド前駆体タンパク質(APP)またはβアミロイド(Aβ)配列を含むポリアミノ酸であることにより、該アナログが、T細胞応答を開始するMHCクラスII分子に生産的に結合する、SEQ ID NO: 2のいずれの配列をも含まないか
;および/または
c) 外来THエピトープおよびAPPまたはAβ由来アミノ酸を含み、該アナログのC末端に位置する1つの単独メチオニン残基を含むポリアミノ酸であり、APPまたはAβおよび外来TH
エピトープの中の他のメチオニン残基が置換されているかもしくは欠失されており、好ましくはロイシンもしくはイソロイシンにより置換されているか;および/または
d) a)で定義したポリアミノ酸および/またはb)で定義したポリアミノ酸および/またはc)で定義したポリアミノ酸が別個に結合しているポリヒドロキシポリマー骨格を含むコンジュゲートであるか;および/または
e) 1)外来THエピトープならびに2) a)で定義したサブシークエンス、b)で定義した破壊
されたAPPもしくはAβ配列、およびC末端に位置する単一のメチオニン残基を含み、APPまたはAβおよび外来THエピトープの中の他のメチオニン残基が置換されているかもしくは
欠失されており、好ましくはロイシンもしくはイソロイシンにより置換されているAPPま
たはAβ由来アミノ酸配列からなる群より選択されるポリアミノ酸が別個に結合している
ポリヒドロキシポリマー骨格を含むコンジュゲートである、
アナログによる動物の免疫化が、動物の自己のAPPまたはAβに対する抗体産生を誘導するように、APPおよび/またはAβの少なくとも1つのB細胞エピトープと少なくとも1つの外
来THエピトープとを同じ分子に組み込む、APPまたはAβの少なくとも1つのアナログの免
疫原的有効量を動物の免疫系に提示することを含む、ヒトを含む動物におけるAPPまたはAβのインビボダウンレギュレーション方法に関する。
polypeptide)に対する安全なワクチン化方法に関する国際特許出願をファイルしており
、WO 01/62284参照。この出願は、本出願の出願日に公開されておらず、さらに、上記のAPPおよびAβの有用なアナログに関する詳細を含まない。
定義
以下において、本明細書および請求項において用いるいくつかの語について、本発明の境界を明確にするために、定義して詳細に説明する。
」の語は、長さが不確定の、分岐していないタンパク様フィブリルのクラスを意味する。アミロイドフィブリルは、コンゴーレッドで特徴的な染色を示し、ポリペプチド鎖がβシートに組織されているクロスβ構造を共有する。アミロイドは、非常に異なる前駆体構造を有するが、全てが、βシートヘリックスプロトフィラメントの基礎単位である、間違って折りたたまれた形態に構造変化を受けることができる、アミロイド産生タンパク質に通常由来する。通常、アミロイドフィブリルの径は、約70〜約120Åの間で変動する。
列を含むポリペプチドを意味することを意図する−よって、アミロイド産生ポリペプチドは、例えばアミロイド産生ポリペプチドの前駆体の実質的な部分を含むことができる(A
βの場合、一つの可能なアミロイドポリペプチドはAPP由来である)。例えば酵母または
他の非哺乳類の真核発現系の使用により、種々のグリコシル化パターンを有する形態とともに、原核生物系において製造されたアミロイド産生ポリペプチドの非グリコシル化形態もこの語の境界内である。しかしながら、「アミロイド産生ポリペプチド」の語を用いる場合、問題のポリペプチドは、治療される動物に提示されるときに、通常、非免疫原性であることを意図することが記載される。言い換えると、アミロイド産生ポリペプチドは、自己タンパク質であるか、または問題の動物のアミロイド産生性に対して免疫応答を通常起こさないこのような自己タンパク質のアナログである。
合パートナーとの融合の形態(すなわちCおよび/またはN末端へのアミノ酸残基の付加を
排他的に含む一次構造の変化)にあるか、および/またはポリペプチドのアミノ酸配列に
おける挿入および/または欠失および/または置換であることが可能である。この語により、派生APPまたはAβ由来分子も含まれ、APPまたはAβの修飾についての以下の議論を参照。アナログは、アミロイドの通常の前駆体タンパク質に対する抗体を誘導することがほとんど、またはまったくできないように構築されたものである場合があり、それによりアミロイドタンパク質の前駆体であるポリペプチドの(生理学的に正常な)非凝集形態との望まれない干渉を回避する。
ことを意図する。さらに、この語はタンパク質、すなわち少なくとも1つのポリペプチド
を含む機能性生体分子を含むことをも意図する;少なくとも2つのポリペプチドを含む場
合、これらは複合体を形成するか、共有結合するか、または非共有結合することができる。タンパク質中のポリペプチドは、グリコシル化されるか、および/または脂質化されるか(lipidated)、および/または補欠分子団を含むことができる。「ポリアミノ酸」の語
は、「ポリペプチド」の語と同等である。
くとも3つのヌクレオチドのあらゆる連続的な範囲を意味する。
一の動物だけではないことを意味することを意図する。しかしながら、本発明の方法により免疫化された個体が全て、同じ免疫原で動物を免疫化することを許容する、実質的に同じAPPまたはAβを有することが重要であるので、この語はこのような動物種の個体群をも意味する。本明細書における動物が免疫系を有する生物であることは、当業者には明白であろう。該動物は、哺乳動物のような脊椎動物が好ましい。
のに投与されるワクチン)を含むポリペプチドによるワクチン化、または核酸「ファーマクシン」ワクチン化である。達成する重要な結果は、動物における免疫適格細胞が免疫原的に効果的な方法で、抗原と対峙することであって、この結果を達成する精密なモードは、本発明の根底にある発明の概念にはほとんど重要ではない。
ば自己免疫異常の部分として、天然のポリペプチドに対して抗体を産生できるかもしれないことは除外することはできない。いずれの割合においても、動物は、通常、そのAPPま
たはAβに対してのみ自己寛容であるだろうが、他の動物種または異なる表現型を有する
個体群に由来するアナログも該動物により寛容化されることを除外することはできない。
でき、動物種においてT細胞を刺激するペプチドである。本発明において好ましい外来T細胞エピトープは、「乱交雑(promiscuous)」エピトープ、すなわち、動物種または個体群
において、特定のクラスのMHC分子の実質的なフラクションと結合するエピトープである
。ごく限られた数のこのような乱交雑T細胞エピトープのみが知られており、それらを以
下に詳述する。乱交雑T細胞エピトープは、「ユニバーサル」T細胞エピトープとも表される。本発明に従って使用される免疫原を、できるだけ大きな動物個体群のフラクションで有効にするため、1) 同じアナログにいくつかの外来T細胞エピトープを挿入するか、または2) 各アナログが挿入された異なる乱交雑エピトープを有する、いくつかのアナログを
作ることが必要であろうことが記載される。また、外来T細胞エピトープの観念は、潜在
性T細胞エピトープ、すなわち自己タンパク質に由来し、かつ該自己タンパク質の部分で
はない単離の形態で存在する場合に、免疫原性の挙動を奏するのみであるエピトープの使用を包含することが記載される。
る。多くの酵素および他のエフェクター分子が、該分子によって奏される効果の原因となる活性部位を有することは、当該技術で周知である。分子の他の部分は、安定化または溶解性を増強する目的に役立つであろう、従って、この目的が、本発明のある実施形態に関して適切でないならば除外することができる。例えば、APPまたはAβにおける修飾成分として、あるサイトカインを用いることが可能であり(以下の詳細な議論を参照)、そのような場合、APPまたはAβへの結合は必要な安定性を提供すると考えられるので、安定性の問題は関係がない。
にもかかわらず、免疫原に対する免疫応答を増強できる物質または物質の組成物である。または、言い換えると、アジュバントのみでのワクチン化は、免疫原に対する免疫応答を提供せず、免疫原でのワクチン化は免疫原に対する免疫応答を発生させるか、または発生させないが、免疫原とアジュバントとを組合わせたワクチン化は、免疫原単独で誘導されるより強い、免疫原に対する免疫応答を誘導する。
疫原での同時または続いて起こる免疫化が、免疫原の分離された使用と比較して有意でより効果的な免疫応答を誘導することを意味する免疫系の増加された「機敏さ(alertness
)」である。
提示されたペプチド−MHCクラスII複合体に結合するTH細胞を刺激する場合に、生産的に
結合するという。
本発明の方法において免疫原として用いられるアナログは、APPまたはAβのアミノ酸配列中に少なくとも1つの変化が存在する、修飾されたAPPまたはAβ分子が好ましい。なぜ
なら、自己寛容の全て重要な破壊は、この方法で大きく促進されるからである−これは、例えば、野生型Aβによる免疫化をAβ変異型分子による免疫化と比較した本明細書の実施例2に示す結果から明らかである。自己タンパク質を認識する潜在的な自己反応性Bリンパ球が正常な個体に生理学的に存在することは、示されている(Dalum Iら、1996、J. Immunol. 157:4796〜4804)。しかしながら、これらのBリンパ球が適切な自己タンパク質に反
応し得る抗体を実際に産生するように誘導されるためには、サイトカイン産生Tヘルパー
リンパ球(TH細胞またはTHリンパ球)の補助が必要である。抗原提示細胞(APC)により提示
された場合に、Tリンパ球は、自己タンパク質に由来するT細胞エピトープを一般的に認識しないので、この補助は、通常、提供されない。しかしながら、自己タンパク質中に「外来性」の要素を与えることによって(すなわち免疫学的に重要な修飾を導入することによ
り)、外来要素を認識するT細胞が、APC上の外来エピトープ(最初は単核細胞のようなもの)を認識することより活性化される。
(APCでもある)も、抗原を取り込み、その後、その外来T細胞エピトープを提示し、活性化されたTリンパ球は、その後、これらの自己反応性ポリクローナルBリンパ球にサイトカインの補助を提供する。これらのポリクローナルBリンパ球により産生される抗体は、天
然のポリペプチド上に存在するものをも含む、修飾されたポリペプチド上の異なるエピトープと反応し得るので、非修飾自己タンパク質と交差反応性である抗体が誘導される。
るのに、ポリクローナルBリンパ球の個体群が外来抗原の全てを認識するかのようにふる
まうように誘導されることができる。このようにして、非修飾自己抗原と交差反応することができる抗体が誘導される。
−抗原提示細胞(APC)への修飾された分子の標的化をもたらす、少なくとも1つの第一成分を導入するか、および/または
−免疫系を刺激する、少なくとも1つの第二成分を導入するか、および/または
−免疫系へのアナログの提示を最適化する、少なくとも1つの第三成分を導入する
を含むことが好ましい。
の実質的なフラクションを維持している間に行われるべきである。なぜなら、天然分子のBリンパ球による認識は、それにより促進されるからである。
二および第三成分の形態における)が、共有結合的に、または非共有結合的に導入される。これは、一次元アミノ酸配列を変化させることなく、または鎖中の個別のアミノ酸の間のペプチド結合に少なくとも変化を導入することなく、APPまたはAβに由来するアミノ酸残基の範囲を派生することを意味する。
配列で置換し、同時に、アナログ中の自己タンパク質の全体の三次構造を維持する、自己タンパク質のアナログで免疫化することによる自己タンパク質のダウンレギュレーション方法を開示する、WO 95/05849に記載の技術である。しかしながら、本発明の目的に対し
ては、修飾(挿入、付加、欠失または置換)が外来T細胞エピトープを発生させ、同時に
、APPまたはAβ中のB細胞エピトープの実質的な数を維持することで充分である。しかし
ながら、誘導された免疫応答の最大の効率を得るためには、APPまたはAβの全体の三次構造が、修飾された分子中で保存されることが好ましい。
−43の位置35のメチオニンが、好ましくはロイシンもしくはイソロイシンで置換された置換変異体か、または単純に欠失されていることが特に好ましい。特に好ましいアナログは、C末端に位置する単一のメチオニンを含み、これは、それがアミロイド産生ポリペプチ
ドまたは外来THエピトープ中に天然に発生するからか、またはそれが挿入または付加されたからのいずれかである。よって、外来THエピトープを含むアナログの部分が、C末端に
位置する可能性があるメチオニンを除いては、メチオニンを有さないことも好ましい。
裂することができ、単独のアナログを放出する、多量体のアナログを組換え的に調製することが可能になることである。この方法により、組換えの産生が促進されることが利点である。
端アミノ酸としての位置にあり、アミロイド産生ポリペプチドもしくは外来THエピトープのいずれかの中にある他のメチオニンは欠失されているか、または他のアミノ酸に置換されている、単一のメチオニンを単に含むという特徴を共有する。
ともできる。特に好ましいものは、トランケートAβ(1〜42)、Aβ(1〜40)、Aβ(1〜39)、Aβ(1〜35)、Aβ(1〜34)、Aβ(1〜34)、Aβ(1〜28)、Aβ(1〜12)、Aβ(1〜5)、Aβ(13〜28)、Aβ(13〜35)、Aβ(17〜28)、Aβ(25〜35)、Aβ(35〜40)、(36〜42)、およびAβ(35〜42) (カッコ内の数字は、適切な断片を構成するAβ-43のアミノ酸範囲を表す−Aβ(35〜40)は、例えばSEQ ID NO: 2のアミノ酸706〜711に一致する)である。Aβ-43のトランケー
テッド部分をもつこれらの全ての変異は、本明細書に記載のAβ断片、特に実施例1に示す変異9、10、11、12および13を用いて作製することができる。
(MOD1)s1(アミロイドe1)n1(MOD2)s2(アミロイドe2)n2・・・・(MODx)sx(アミロイドex)nx
(I)
(ここで、アミロイドe1〜アミロイドexは、APPまたはAβのサブシークエンスを含むx個
のB細胞エピトープであり、これらは独立して同一または異なっており、外来の側鎖を有
していても有していなくてもよい;xは≧3の整数であり、n1〜nxはx個の≧0である整数(
少なくとも1つが≧1である)であり、MOD1〜MODxは、保存されたB細胞エピトープの間に導入されたx個の修飾であり、s1〜sxはx個の≧0である整数(アミロイドexサブシークエンスに側鎖が導入されない場合は、少なくとも1つが≧1である) )。
よって、構築物の免疫原性に一般的な機能的抑制があるならば、本発明は、APPまたはAβの本来の配列の順列の全ての種類、およびその中の修飾の全ての種類を許容する。よって、例えばインビボにおいて副作用を示す配列の部分の脱落、または通常細胞内であるので、望まれない免疫学的反応を生じることができる部分の脱落により得られる、修飾されたAPPまたはAβは本発明に含まれる。
リペプチドにおいて、細胞外に露出しないものである。このようなエピトープの選択をすることにより、前駆体を産生する細胞に反応し得る抗体が発生しないことが確実になり、これにより、発生した免疫応答が、望まれないアミロイド沈着に対する免疫応答に限定されるようになる。この場合、それらが産生された細胞に対するいかなる結合をも有さない場合にのみ細胞外の相に露出しているAPPまたはAβのエピトープに対する免疫を誘導することが可能であろう。
れるタンパク質の全体の三次構造の保存は、多くの方法により達成することができる。一つ目は、問題のポリペプチドに対するポリクローナル抗血清(例えばウサギにおいて作製された抗血清)を単純に作製し、その後、この抗血清を、産生される修飾されたタンパク質に対する試験試薬として(例えば競合的ELISAにおいて)用いることである。このような
抗血清との限定された(しかしまだ意味のある、特異的な)反応性を示すアナログが本来のB細胞エピトープの実質的なフラクションを保持しているとみなされるが、APPまたはA
βが反応するのと同程度に抗血清と反応する、修飾されたバージョン(アナログ)は、APP
またはAβと同じ全体の三次構造を有するとみなされなければならない。
のエピトープマッピング、および2) 作製されたアナログにおいて保持されるエピトープ
のマッピングを許容する利点を有する。
(すなわち、少なくとも1つのB細胞エピトープが2つの位置に存在する式I)を用いる。この効果は、種々の方法、例えば(ポリペプチド由来のAPPまたはAβ)m (ここで、mは≧2の
整数である)の構造を含む融合ポリペプチドを単に作製し、次いでAPPまたはAβ配列の少
なくとも1つに、本明細書に記載の修飾を導入することにより達成することができる。導
入された修飾がBリンパ球エピトープの少なくとも1つの重複および/またはハプテンの導入を含むことが好ましい。選択されたエピトープの多数の提示を含むこれらの実施形態は、APPまたはAβの単なる重要でない部分がワクチン剤における構成成分として有用である場合に、特に好ましい。
付加、欠失または置換の導入により達成することができる。もちろん、通常の状況は、アミノ酸配列における1つ以上の変化の導入(例えば完全なT細胞エピトープの挿入またはそれによる置換)であるが、到達する重要な目的は、抗原提示細胞(APC)により加工された
場合に、アナログが、APCの表面上にMCHクラスII分子の意味において提示されている、このような外来免疫優性T細胞エピトープを生じさせることである。したがって、もし、適
切な位置にあるAPPまたはAβのアミノ酸配列が、外来THエピトープにおいても見出すことができるいくつかのアミノ酸残基を含む場合、外来THエピトープの導入は、アミノ酸の挿入、付加、欠失および置換によって外来エピトープの残りのアミノ酸を提供することにより達成することができる。言い換えると、本発明の目的を満たすために、挿入または置換による完全なTHエピトープの導入は必要ではない。
、最大で90、最大で80、最大で70のように150を超えないことがさらに好ましい。置換、
挿入、欠失または付加の数は、60を超えないことが特に好ましく、特に、この数は50または40さえも超えるべきではない。最も好ましくは、30を超えない数である。アミノ酸付加については、得られる構築物が融合ポリペプチドの形態にある場合、これらはしばしば、150よりかなり高いことが記載される。
ることが理解されるであろう。本明細書において用いられるように、「免疫優性」の語は、ワクチン化された個体/個体群においてかなりの免疫応答を起こすエピトープを単にい
うが、ある個体/個体群において免疫優性であるT細胞エピトープは、同じ種の他の個体においても免疫優性である必要がなく、それが後者の個体においてはMHC-II分子に結合することが可能であってもそうであることは公知の事実である。よって、本発明の目的については、免疫優性T細胞エピトープは、抗原中に存在する場合に、T細胞の援助を提供するのに効果的なT細胞エピトープである。典型的に、免疫優性T細胞エピトープは、それらが発現するポリペプチドに関わらず、本質的にいつもMHCクラスII分子に結合して提示される
、固有の特徴を有する。
ン成分となる効果を有し、そのフラクションのサイズに依存して、同じ分子においてより多くのT細胞エピトープを含むか、または代わりに構成成分が導入されたT細胞エピトープ
の性質によって互いに区別されるAPPまたはAβの変形である多成分ワクチンを作製することが必要になることが可能である。
される個体群のフラクションは、次の式
者の個体群中の頻度であり、nはワクチン組成物中の外来T細胞エピトープの総数である)により見積もられる。よって、それぞれ0.8、0.7および0.6の個体群における応答頻度を
有する、3つの外来T細胞エピトープを含むワクチン組成物は
1 − 0.2 × 0.3 × 0.4 = 0.976
を与えることになり、すなわち、個体群の97.6%が、ワクチンに対するMHC-II媒介応答を統計学的に有するであろう。
は当てはまらない。もし、例えばあるペプチドがHLA-DR対立遺伝子であるDR1、DR3、DR5
およびDR7によりエンコードされるヒトMHC-II分子にのみ結合するのであれば、このペプ
チドを、HLA-DR対立遺伝子によりエンコードされる残りのMHC-II分子に結合する他のペプチドとともに用いることが、問題の個体群における100%の適用範囲を達成する。同様に
、もし第二のペプチドがDR3およびDR5にのみ結合するならば、このペプチドの添加は、適用範囲を全く増加させない。もしワクチン中のT細胞エピトープの純粋にMHC制限上への個体群の応答の計算に基礎をおく場合、特定のワクチン組成物により包含される個体群の最小のフラクションは次の式:
ン中の各T細胞エピトープを認識するのかを決定し、その後それらをタイプ(DP、DRおよびDQ)により列挙し、次いで列挙された異なる対立遺伝子のハプロタイプのそれぞれの頻度
を各タイプについて合計し、それによりφ1、φ2およびφ3を得る)により決定すること
ができる。
子座(DP、DRおよびDQ)のj番目に属する、MHC分子をエンコードする対立遺伝子のハプロタイプの個体群中の頻度の合計である)を超えることが起こり得る。これは、1 − Πiの個体群中では、応答者の頻度のf残存-i = (pi − Πi) / (1 − Πi)であることを意味する。よって、式IIIは、式V:
イプの位置づけをされていることが必要であることが記載される。
プについての入手可能である全ての知識を含むことが重要である:1) 個体群中の応答者
の各エピトープに対する頻度、2) MHC制限データ、および3) 適切なハプロタイプの個体
群中における頻度である。
それにより同じワクチン中における非常に多数の異なるアナログの必要性が減少される。
フテリアトキソイド、インフルエンザウイルスヘマグルチニン(HA)、およびピー・ファルシパルム(P. falciparum) CS抗原からのエピトープのような天然に発生するヒトT細胞エ
ピトープであることができる。
るHLA-DR対立遺伝子によりエンコードされるHLA-DR分子の多くの割合に結合することができるペプチドが同定され、これらは全て、本発明において用いるアナログに導入される可能性があるT細胞エピトープである。本明細書にその全てが参照として組み込まれる、次
の参考文献において議論されるエピトープも参照:WO 98/23635 (Frazer IHら、The University of Queenslandに譲渡);Southwood Sら、1998、J. Immunol. 160:3363〜3373;Sinigaglia Fら、1988、Nature 336:778〜780;Chicz RMら、1993、J. Exp. Med 178:27〜47;Hammer Jら、1993、Cell 74:197〜203;およびFalk Kら、1994、Immunogenetics 39:230〜242。後の参考文献もまたHLA-DQおよび-DPリガンドに関する。これらの5つの参考文献に列挙されたエピトープは全て、本発明において用いることとなる天然のエピトープの候補として適切である。なぜなら、これらと共通モチーフを共有するエピトープだからである。
れの人工T細胞エピトープであってもよい。この関連において、WO 95/07707および対応する論文Alexander Jら、1994、Immunity 1:751〜761(どちらの開示も本明細書に参照として組み込まれる)に記載のpan DRエピトープペプチド("PADRE")は、本発明により用いら
れることとなるエピトープの候補として興味深い。これらの論文に開示の最も効果的なPADREペプチドは、投与されたときに安定性を向上するためにCおよびN末端にD-アミノ酸を有することが記載される。しかしながら、本発明は、続いてAPCのリソソーム区画内で酵
素的に分解され、MHC-II分子に関する、続いて起こる提示を許容するアナログの部分としての適切なエピトープの組み込みをまず目的とし、よって本発明において用いるエピトープではD-アミノ酸を組み込むことは得策ではない。
その免疫学的に有効なサブシークエンスを有するものである。同じMHC制限の欠損を有す
るこのエピトープおよび他のエピトープは、本発明の方法に用いるアナログ中に存在するべき、好ましいT細胞エピトープである。このような超乱交雑(super-promiscuous)エピトープは、ただ1つの単独のアナログがワクチン化された動物の免疫系に提示される、本発
明の最も単純な実施形態について許容する。
リンパ球特異的表面抗原またはAPC特異的表面抗原に対する特異的結合パートナーである
ことができる。多くのこのような特異的表面抗原が当該技術において公知である。例えば、該成分は、Bリンパ球またはAPC上にそれに対する受容体がある炭水化物(例えばマンナ
ンまたはマンノース)であることができる。代わりに、第二成分はハプテンであることが
できる。APCまたはリンパ球上の表面分子を特異的に認識する抗体フラグメントは、第一
成分として用いることができる(表面分子は、例えばFCγRIのようなマクロファージおよび単核細胞のFCγ受容体、または代わりに、CD40もしくはCTLA-4のようなその他のいかなる特異的表面マーカーであってよい)。これらの全ての例示した標的化分子は、アジュバントの部分としても用いることができることが記載される、下記を参照。
(IL-15)、および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)である;代わりに、サイトカイン分子の機能性部分は、第二成分として充分であろう。このようなサイトカインのアジュバント物質としての使用に関しては、以下の議論を参照。
完全フロイントアジュバント)、ならびにトレハロースジエステルTDMおよびTDEのような
いくつかのマイコバクテリア由来物も興味深い可能性である。
カー部分とそこから突起している分子の残りの部分とから構成される核とともにミセル様構造を形成し、抗原決定基の多数の提示となるようである。よって、この使用および異なる脂質化アンカー(例えばミリスチル基、ミリスチル基、ファルネシル基、ゲラニル−ゲ
ラニル基、GPI−アンカー、およびN-アシルジグリセリド基)を用いる、関連するアプローチは、本発明の好ましい実施形態であり、それは、特に組換え的に産生されたタンパク質におけるこのような脂質化アンカーの提供は、全く率直であり、アナログへの融合パートナーとして、例えば天然に発生するシグナル配列の使用を単に必要とするだけであるからである。他の可能性は、相補因子C3のC3d断片またはC3自体の使用である(Dempseyら、1996、Science 271、348〜350およびLou & Kohler、1998、Nature Biotechnology 16、458〜462参照)。
の好ましい提示となる、本発明の別の実施形態は、特定分子、すなわち上記の変形dまた
はeへのアナログの共有結合である。例えばポリマーを用いることができ、例えばデキス
トランのような炭水化物(例えばLees Aら、1994、Vaccine 12:1160〜1166;Lees Aら、1990、J Immunol. 145:3594〜3600参照)であるが、マンノースおよびマンナンも有用な代替物である。例えばイー・コリ(E. coli)およびその他のバクテリアからの必要不可欠な
膜タンパク質も有用な結合パートナーである。キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)
、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイドおよびウシ血清アルブミン(BSA)のような伝
統的な担体分子も、好ましい有用な結合パートナーである。
はなく、むしろポリヒドロキシポリマーに結合し、次いでそれが担体の骨格としての役割を果たす)。再び、このような実施形態は、APPまたはAβ由来ペプチドの領域を有する適
切なB細胞エピトープが、短いペプチドの範囲により構成される場合に、最も好ましい−
これは、このアプローチが、得られる免疫原性の剤における選択されたエピトープの多数の提示を達成する非常に簡便な方法の一つだからである。しかしながら、本明細書においてすでに述べたアナログをポリヒドロキシポリマー骨格に単純に結合させる、すなわちAPPまたはAβ由来物が外来THエピトープとは別個に骨格に結合していないことも可能である。
ーゼにより切断可能なアミド結合によることが好ましい。このストラテジーは、APCがコ
ンジュゲートを取り上げると、同時にコンジュゲートを加工処理することができ、続いてMHCクラスIIの関係において外来T細胞エピトープを提示する効果を有する。
キシポリマーとの間のペプチド結合の形成のため)、およびトシル(p-トルエンスルホニル)のようなその他の適切な活性化基を用いて、適切なポリヒドロキシポリマーを活性化す
ることである。例えば、WO 00/05316およびUS 5,874,469(両者とも本明細書に参照として組み込まれる)に記載のようにして、活性化された多糖類を製造して、これらをAPPまたはAβ由来ペプチドまたはポリアミノ酸、ならびに通常の固相もしくは液相ペプチド合成技
術により作製されたT細胞エピトープに結合させることが可能である。得られた生成物は
、APPまたはAβおよび外来T細胞エピトープに由来のポリアミノ酸を、そのN末端またはその他の利用可能な窒素部分により結合して有する、ポリヒドロキシポリマー骨格(例えば
デキストラン骨格)からなる。所望により、N末端にある一つを除いて全ての利用可能なアミノ基を保護するようにAPPまたはAβペプチドを合成し、続いて、得られた保護されたペプチドをトレシル化されたデキストラン部分に結合し、最後に、得られたコンジュゲートを脱保護することが可能である。このアプローチの特定の例は、以下の実施例に述べる。
、架橋された多糖類分子を用いることが同等に可能であり、それによりポリペプチドおよび多糖類の間の粒状のコンジュゲートを得る−これは、2つの目的、すなわちコンジュゲ
ートを注射した場合の局所的沈着効果を得ること、およびAPCに対してひきつける力があ
る標的である粒子を得ることが達成されるので、免疫系に対するポリペプチドの向上された提示に導くと考えられている。このような粒状の系を用いるアプローチも、実施例において説明する。
れるB細胞エピトープの保存、b) 三次構造の保存、c) 「産生細胞」上にB細胞エピトープが存在することの回避などを考慮することが根底にある。いずれにしても、上述したように、異なる位置におけるT細胞エピトープの導入に全て供されたアナログの一組を検査す
ることは、全く簡単である。
のAPPまたはAβポリペプチドはヒトAβポリペプチドであることが好ましい。この実施形
態においては、APPまたはAβポリペプチドは、SEQ ID NO: 2における少なくとも1つのア
ミノ酸配列が、同じもしくは異なる長さであって、外来THエピトープを含む少なくとも1
つのアミノ酸配列で置換されることにより修飾されていることが特に好ましい。修飾されたアミロイド産生APPおよびAβの好ましい例を、P2およびP30エピトープを例として用い
て、図1に概略を示す。このような構築物の背景原理は、実施例において詳細に論ずる。
、672、673、674、675、676、677、678、679、680、681、682、683、684、685、686、687、688、689、690、691、692、693、694、695、696、697、698、699、700、701、702、703、704、705、706、707、708、709、710、711、712、713および714のいずれかのアミノ酸
の後である。これは、1〜671のいずれかもしくは全てのアミノ酸、または715〜770のいずれかもしくは全てのアミノ酸の欠失と組合わせてもよい。さらに、置換の技術を用いる場合、SEQ ID NO: 2中の671、672、673、674、675、676、677、678、679、680、681、682、683、684、685、686、687、688、689、690、691、692、693、694、695、696、697、698、699、700、701、702、703、704、705、706、707、708、709、710、711、712、713および714のいずれか1つのアミノ酸が、導入と組合わせて置換されていてもよい。
うなストラテジーの背景にある原理は、次のようである:自己タンパク質に対する体の免疫寛容性を破壊するのに充分に強いアジュバント中に処方された、Aβのような豊富な自
己由来タンパク質で免疫化する場合、あるワクチン化された個体においては、誘導された免疫応答が、単純に免疫化を停止するだけでは停止されない危険性がある。これは、このような個体において誘導された免疫応答が、自己タンパク質の天然THエピトープにより推進されているようであり、このことがワクチン化された個体自身のタンパク質が、それ自身で免疫化剤として機能し得る悪影響を有するからである:よって、自己免疫状態が確立されている。
自己タンパク質を考慮する場合に特に適切であるが、他の治療上適切な自己タンパク質は局所的に存在するだけであるか、または体内において、「自己免疫効果」が不可能であるほど非常にわずかな量である。これを回避するある非常に単純な方法は、THエピトープとして役に立つことができるであろうペプチド配列の免疫原を含むことを全く回避することである(および、約9アミノ酸より短いペプチドはTHエピトープとして役に立つことがで
きないので、より短い断片の使用は、ある単純で実行可能なアプローチである)。したがって、本発明のこの実施形態は、さもなければTHエピトープとして機能するであろう標的タンパク質の配列中の保存性の置換を単に含む配列を含む、「自己刺激THエピトープ」として役に立つことができる、標的APPまたはAβのペプチド配列を含まない免疫原を確実にすることを供給する。
的に結合しない少なくとも1つのAPPまたはAβ由来ペプチド、および少なくとも1つの外来Tヘルパーエピトープを含むキメラペプチドの使用を含む。さらに、APPまたはAβ由来ペ
プチドがB細胞エピトープを有することが好ましい。免疫原性アナログが、1つ以上のB細
胞エピトープを含むアミノ酸配列が連続配列または挿入を含む配列のいずれかとして表されるものであり、該挿入が外来Tヘルパーエピトープを含むことが特に好ましい。
、MHCクラスII分子に生産的に結合することができる手段がない、短いペプチド範囲から
なる場合に最も好ましい。アミロイド産生ポリペプチドの選択されたB細胞エピトープま
たは複数のエピトープは、したがってSEQ ID NO: 2の最大で9の連続したアミノ酸を含む
べきである。アミロイド産生ポリペプチドのアミノ酸配列からの、最大で8、7、6、5、4
または3の連続したアミノ酸を有するもののような、より短いペプチドが好ましい。
ノ酸範囲からなることが好ましい。
696、697、698、699、700、701、702、703、704、705、706、707、708、709、710、711、712、713および714からなる群より選択されるアミノ酸残基から始まることが特に好まし
い。
動物へのアナログの投与により動物の免疫系にアナログを提示する場合、ポリペプチドの処方は、当該技術において通常承認される原理に従う。
しくは1〜2%の範囲で含む混合物からつくられる。経口製剤は、例えば医薬グレードのマ
ンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの通常用いられる添加剤を含む。これらの組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸剤、カプセル、持続放出性製剤または粉剤の形態をとり、10〜95%、好ましくは25〜70%の有効成分を含む。経口製剤について、コレラトキシンは、興味深い製剤パートナーである(および抱合パートナーとしても可能性がある)。
アミノ エタノール、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基に由来するものであってもよい。
囲のような約0.1μg〜2,000μg (1〜10 mgの範囲のより高い量が予期されるが)、好まし
くは1μg〜500μmの範囲、特に約10μg〜100μgの範囲である。
最初の投与およびブースター注射の好適なレジメント(regiments)も変動するが、最初
の投与に続いて接種または他の投与を行うことにより代表される。
ミニウムアジュバント;DNAアジュバント;γ−イヌリン;およびカプセル化アジュバン
トからなる群より選択される。一般的に、アナログ中の第一、第二および第三成分として有用な化合物および剤に関する上記の開示は、必要な変更を加えて、本発明のワクチンのアジュバントにおけるそれらの使用に当てはまることが記載される。
られる糖の合成ポリマー(例えばCarbopol(登録商標))との混合物の使用を含み、それぞれ70〜101℃の範囲の温度において30秒〜2分間の熱処理によるワクチン中のタンパク質の凝集、および架橋剤による凝集も可能である。アルブミンへのペプシン処理抗体(Fab断片)を用いた再活性化による凝集、シー・パルバム(C. parvum)のような細菌細胞もしくはエンドトキシンもしくはグラム陰性細菌のリポ多糖類成分との混合物、マンニドモノ−オレエート (Aracel A)のような生理学的に許容される油賦形剤中の乳化物、またはブロック
代替物として用いられるパーフルオロカーボン(Fluosol-DA)の20%溶液とのエマルジョン
も用いることができる。スクアレンのような油およびIFAとの混合物も好ましい。
ニンはRIBIのままで興味深い。更なる可能性は、モノホスホリルリピドA (MPL)、前記のC3およびC3d、ならびにムラミルジペプチド(MDP)である。
ンすることができるので特に、本発明による好ましい選択である。ISCOM(登録商標)マ
トリックスは、キラヤ・サポナリア(Quillaja saponaria)からの(任意に分別された)サポニン(トリテルペノイド)、コレステロール、およびリン脂質からなる。免疫原性タンパク質と混合した場合、得られる粒子製剤は、サポニンが60〜70%、コレステロールおよびリ
ン脂質が10〜15%、ならびにタンパク質が10〜15%を構成する、ISCOM粒子として知られる
ものである。組成物および免疫刺激複合体に関する詳細は、例えばアジュバントに関する上記の教科書に見出されるが、Morein Bら、1995、Clin. Immunother. 3:461〜475、な
らびにBarr IGおよびMitchell GF、1996、Immunol. and Cell Biol. 74:8〜25(両者とも本明細書に参照として組み込まれる)も、完全免疫刺激複合体の製造についての有用な教
示を与える。
のFcγ受容体に対する抗体(または抗原結合抗体フラグメント)に結合させることにより増大される。特に、抗原と抗−FcγRIとの間の抱合は、ワクチン化の目的のための免疫原性を増大させることが示されている。
がある。
される。
ノースのような炭水化物;プラスチックポリマー;ならびにラテックスビーズのようなラテックスからなる群より選択される。
用装置)中に、免疫原(任意にアジュバントおよび医薬上許容される担体および賦形剤とともに)を含むことである。VLN(薄い管状の装置)は、リンパ節の構造および機能を模倣している。皮膚の下へのVLNの挿入は、サイトカインおよびケモカインの急な高まりを伴う無
菌の炎症の部位を創生する。T細胞およびB細胞とともにAPCも危険信号に迅速に応答し、
炎症を起こした部位に戻り、VLNの多孔性マトリックスの内側に蓄積する。抗原に免疫応
答を装備するのに要求される必要な抗原投与量は、VLNを用いる場合に減少されることと
、VLNを用いたワクチン化により与えられた免疫防御は、アジュバントとしてRibiを用い
た通常の免疫化に勝ることとが示されている。この技術は、とりわけGelber Cら、1998、"Elicitation of Robust Cellular and Humoral Immune Responses to Small Amounts of
Immunogens Using a Novel Medical Device Designated the Virtual Lymph Node":"From the Laboratory to the Clinic, Book of Abstracts、October 12th〜15th 1998, Seascape Resort、Aptos、California"に簡単に記載されている。
中に抗原を取り込んだ脂質のミセル(いわゆるリポソーム)として作ることができる(Pietrobon, P.J. 1995)。炭水化物ベースの粒子は、スターチまたはキトサンのような適切な分解し得る炭水化物から典型的に作られる。炭水化物と抗原とを混合し、ポリマー粒子について用いられた方法(Kas, H.S.ら、1997)と同様の方法で粒子に濃縮する。
投与されるべきであることが予期される。本発明による好ましい自己ワクチンの使用により誘導される記憶免疫性は永続せず、したがって免疫系はアミロイド産生ポリペプチドまたは修飾されたアミロイド産生ポリペプチドで定期的に攻撃されることが必要であることがすでに示されている。
択に関する、上記の議論を参照。ワクチンは2以上のポリペプチドを含んでいてよく、全
てのポリペプチドは、上記のとおりである。
この結果、ワクチンは、3〜10の異なるポリペプチドのような3〜20の異なる、修飾または非修飾のポリペプチドを含むことができる。
ペプチドベースワクチンの伝統的な投与の代替として、核酸ワクチン化(「核酸免疫化
」、「遺伝的免疫化」および「遺伝子免疫化」としても知られる)の技術は、多くの魅力
的な特徴を提供する。
り、B細胞エピトープは、いずれの(生体)分子(例えば炭水化物、脂質、タンパク質など)
の部分からも原則として構成することができるので、自己ワクチン化の場合に特に重要である。したがって、免疫原の本来のグリコシル化およびリピド化は、全体としての免疫原性に非常に重要であり、これは免疫原を産生する宿主を有することにより最も確実にされる。
細胞によるインビボ発現を得ることを含む。
に処方されたDNA、リポソーム中に処方されたDNA、ウイルスベクターに包含されたDNA、
トランスフェクション促進タンパク質またはポリペプチドとともに処方されたDNA、標的
化タンパク質またはポリペプチドとともに処方されたDNA、カルシウム沈殿剤とともに処
方されたDNA、不活性担体分子に結合したDNA、ポリマー、例えばPLGA (WO 98/31398に記
載のマイクロカプセル化技術を参照)中またはキチンもしくはキトサン中に被包されたDNA、およびアジュバントとともに処方されたDNAの形態にあり得るDNAが好ましい。この関係において、伝統的なワクチン処方でのアジュバントの使用に適する実用上全ての考慮すべき事柄が、DNAワクチンの処方に当てはまることが注目される。よって、ポリペプチドベ
ースのワクチンの関係においてアジュバントの使用に関する、本明細書における全ての開示は、必要な変更を加えて、核酸ワクチン化技術におけるその使用に当てはまる。
が報告されており、よってこの特定の投与形態は特に好ましい。
、同じ分子中に含まれた両方のコーディング領域を有する場合、共発現が確実になる利点があるので、あまり好適ではない。
−本発明の核酸断片またはベクター(以下のベクターの議論を参照)、ならびに
−上記の医薬上および免疫学上許容される賦形剤および/または担体および/またはアジュバント
を含む、APPまたはAβに対する抗体産生を誘導する組成物に関する。
免疫系に対して、変形a〜cに定義されるようなアナログを提示する第三の代案は、生ワクチン技術の使用である。生ワクチンでは、免疫系への提示は、アナログをエンコードする核酸断片またはこのような核酸断片を組み込んだベクターで形質転換された非病原性微
生物を、動物に投与することによりもたらされる。非病原性微生物は、いずれの適切な弱毒化細菌株(継代培養によるか、または組換えDNA技術による病原性発現産物の除去により弱毒化)、たとえばマイコバクテリウム・ボビス ビーシージー(Mycobacterium bovis BCG.)、非病原性のストレプトコッカス種(Streptococcus spp.)、イー・コリ、サルモネラ
種(Salmonella spp.)、ビブリオ・コレラ(Vibrio cholerae)、シゲラ(Shigella)であってもよい。最新の生ワクチンの製造に関する概説は、例えばSaliou P、1995、Rev. Prat. 45:1492〜1496およびWalker PD、1992、Vaccine 10:977〜990に見出され、両者は本明細書中に参照として組み込まれる。このような生ワクチン中で用いられる核酸断片およびベクターについての詳細は、以下の議論を参照。
チドワクチン化について上記で説明したような免疫化スキームが、生またはウイルスワクチンを用いる場合に、有用であろうことが考えられる。
ことができる。もちろん、第一および/または第二および/または第三成分を同じリーディングフレームに有することは、発現産物として本発明のアナログを提供することができ、このような実施形態は、本発明において特に好ましい。
上記の議論から認識されるように、本発明の方法の提供は、アミロイド沈着と特徴とする疾患の制御を許容する。この関係において、ADが本発明の方法の鍵となる標的であるだけでなく、Aβを含むアミロイド沈着を特徴とする他の疾患も可能な標的である。よって
、アミロイド活性のダウンレギュレーションのための本発明の方法の重要な実施形態は、アミロイド沈着を特徴とするADまたは他の疾患を治療および/または予防および/または改善することを含み、該方法は、アミロイドの量が有意に減少される程度まで、本発明の方法に従ってAPPまたはAβをダウンレギュレーションすることを含む。
になること、すなわちアミロイド分解/除去の速度がアミロイド形成の速度を超えるよう
になることが特に好ましい。それを必要とする個体の免疫化の数および免疫学的影響を注意深く制御することにより、過剰な副作用を有することなくアミロイド沈着の総計での減少となる、時間に関してのバランスを得ることが可能になる。
速度をモニターすることができるはずであり、Small GWら、1996、Ann N Y Acad Sci 802:70〜78参照。
上記からも明らかなように、本発明は、病理に関するアミロイド沈着の量を減少させるために、APPまたはAβ抗原に対して個体を免疫化するという概念に基づく。このような免疫化を得る好ましい方法は、本明細書で記載のアナログを用いることであり、それにより当該技術において以前に記載されていない分子を提供する。
チドとなる修飾を含むことが記載される。より高い配列相同性、例えば少なくとも75%、
または少なくとも80、85、90もしくは95%が好ましい。タンパク質および核酸の配列相同
性は、(Nref − Ndif)・100/Nref (ここで、Ndifは、整列したときに、2つの配列中の非
相同残基の総数であり、Nrefは、1つの配列中の残基数である。)のように算出できる。よって、DNA配列AGTCAGTCは、配列AATCAATCと75%の配列相同性を有する(Ndif=2およびNref=8)。
ドおよびタンパク質の製造を可能にし、したがって合成手段により長い構築物を製造することも本発明の範囲内である。
ポリアミノ酸アナログが組換え遺伝子技術だけでなく化学合成または半合成により製造できることが、上記の開示から認められるであろう;後者の2つの選択は、修飾がタンパ
ク質担体(KLH、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、およびBSAのような)と、炭水化物ポリマーのような非タンパク性分子との結合にある場合、ならびに修飾がAPPまた
はAβ由来ペプチド鎖への側鎖もしくは側面の群の付加を含む場合にももちろん、特に適
切である。
β由来ポリペプチドをエンコードする核酸断片に関する。本発明の核酸断片は、DNAまた
はRNA断片のいずれかである。
ローニングおよび発現ベクターは自律複製が可能であり、それにより、後に続くクローニングのための高レベル発現または高レベル複製を目的とする高いコピー数を可能にする。
ス(Bacillus) [例えばバチルス・サチリス(Bacillus subtilis)]、サルモネラ、またはマイコバクテリア[好ましくは非病原性の、例えばエム・ボビス ビーシージー]種)、酵母(
サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)など)、ならびに原虫のような
微生物である。代わりに、形質転換細胞は真菌、昆虫細胞、植物細胞、または哺乳動物細胞のような多細胞生物に由来する。最も好ましくは、ヒト由来であるが、これは以下の細胞ラインおよびベクターの議論を参照。最近の結果は、出願人の実験室において、市場で入手可能なドロソフィラ・メラノガスター(Drosophila melanogaster)細胞ライン(Invitrogenから入手可能なスナイダー2 (S2)細胞ラインおよびベクター系)の、ポリペプチドの
組換え産生における使用に大きな見込みを示し、したがってこの発現系は特に好ましい。
えばBolivarら、1977参照)。pBR322プラスミドは、アンピシリンおよびテトラサイクリン耐性遺伝子を含み、したがって形質転換細胞を同定するのに簡単な手段を提供する。pBR
プラスミド、または他の微生物のプラスミドもしくはファージは、発現のために原核細胞微生物により使用され得るプロモーターをも含まなければならないか、含むように修飾されなければならない。
からのある遺伝子は、人為的な手段による他のプロモーターの付加を必要とすることなく、それ自身のプロモーター配列からイー・コリにおいて効率的に発現することができる。
のプラスミドは、トリプトファン中で成長する能力が欠失した酵母の変異株、例えばATCC
No. 44076またはPEP4-1 (Jones、1977)に対して選択マーカーを提供するtrpl遺伝子を予め含む。酵母宿主細胞ゲノムの特徴としてのtrpl障害の存在は、よってトリプトファンの
非存在下での成長により形質転換を検出する、効果的な環境を提供する。
ゼ、ヘキソキナーゼ、ピルベートデカルボキシラーゼ、ホスホフラクトキナーゼ、グルコース−6−ホスフェートイソメラーゼ、3−ホスホグリセレートムターゼ、ピルベートキナーゼ、トリオースホスフェートイソメラーゼ、ホスホグルコースイソメラーゼ、およびグルコキナーゼのような他の糖分解酵素(Hessら、1968;Hollandら、1978)のプロモーター
を含む。適切な発現プラスミドの構築において、これらの遺伝子に関連する終結配列は、発現ベクターの発現が所望される配列の3'に連結され、mRNAのポリアデニル化および停止を提供する。
にマルトースおよびガラクトース利用に責任がある酵素のプロモーター領域である。酵母に影響を与えないプロモーター、複製起点および終結配列を含むいずれのプラスミドベクターも適切である。
(CHO)細胞ラインおよびW138、BHK、COS-7 293、スポドプテラ・フルギペルダ(Spodoptera frugiperda) (SF)細胞(とりわけProtein Sciences、1000 Research Parkway、Meriden
、CT 06450、U.S.A.およびInvitrogenからの完全発現系として市場で入手可能)、ならび
にMDCK細胞ラインである。本発明においては、Invitrogen、PO Box 2312、9704 CH Groningen、The Netherlands から入手可能なS2が特に好ましい細胞ラインである。
ス部位、ポリアデニル化部位、および転写終結配列を通常含む。
後期プロモーターは、SV40ウイルスの複製起点をも含む断片としてウイルスから簡単にどちらも得られるので、特に有用である(Fiersら、1978)。ウイルスの複製起点中に位置す
るHindIII部位からBglI部位に広がる約250 bpの配列を含むのであれば、より小さいまた
はより大きいSV40断片を用いることもできる。さらに、所望する遺伝子配列と通常関連するプロモーターまたは調節配列を用いることが、このような調節配列が宿主細胞系に影響を及ぼさないのであれば、可能であり、しばしば所望される。
天然に発生するAPPまたはAβの全ての可能な変形または修飾が、天然の形態と交差反応性である動物において抗体を誘発する能力を有するわけではないことは、当業者には明白である。しかしながら、本明細書において論じる免疫学的反応性についての最小の要求を満たす、修飾されたアミロイド産生分子の効率的な標準スクリーンを設定することは困難ではない。よって、
−ペプチド合成または遺伝子工学技術により、アミノ酸配列が動物種のAPPまたはAβのアミノ酸配列中に挿入、欠失、または置換された、本発明の、相互に別個のアナログの組を作成することにより、動物種にとって外来であるT細胞エピトープを含むアミノ酸配列の
組を生じさせるか、または相互に別個のアナログの組をエンコードする核酸断片の組を作成し、
−非修飾APPまたはAβに対して、動物種による抗体産生を誘導する能力について、アナログまたは核酸断片の該組のメンバーを試験し、そして
−種における非修飾APPまたはAβに対する抗体産生を大きく誘導するアナログの組のメンバーを同定して、任意に単離するか、または動物種における非修飾APPまたはAβに対する抗体産生を大きく誘導する核酸断片の組のメンバーによりエンコードされるポリペプチド発現産物を同定して、任意に単離する
ことを含む、非修飾アミロイド産生ポリペプチドが(非免疫原性)自己タンパク質である動物種において、非修飾アミロイド産生ポリペプチドに対する抗体を誘導し得る、修飾されたアミロイド産生ポリペプチドの同定方法を用いることが可能である。
折パターンとの組合わせ)に基づいて選択された、非同一のアナログの集団である。該組
は、わずかなメンバーのみで構成されていてもよいが、該組は数百のメンバーを含むことができると考えられる。
組のメンバーの試験は、結局インビボで行うことができるが、本発明の目的を提供する修飾された分子の数を狭める、いくつかのインビトロ試験を適用することができる。
あるので、必要条件は、T細胞増殖がアナログにより誘導されることである。T細胞増殖は、インビトロでの標準化された増殖アッセイにより試験することができる。簡単に、T細
胞が豊富なサンプルを患者から得て、その後培養に維持する。培養されたT細胞を、修飾
された分子で予め処理した患者のAPCに接触させ、そのT細胞エピトープを提示するように加工処理する。T細胞の増殖をモニターし、適切なコントロール(例えば、処理していない天然のアミロイド産生ポリペプチドで処理したAPCと接触させた培養中のT細胞)と比較す
る。代わりに、増殖は、外来T細胞のその認識に応答してT細胞により放出された適切なサイトカインの濃度を測定することにより、測定できる。
を誘導し得ることの可能性を高めると、動物種においてAPPまたはAβと反応し得る抗体産生を大きく誘導する、組のメンバーと、医薬上および免疫学上許容される担体および/または賦形剤および/または希釈剤および/または添加剤と、任意に少なくとも1つの医薬
上および免疫学上許容されるアジュバントとを組合わせて混合することを含む、非修飾のAPCまたはAβが自己タンパク質である場合に、動物種における非修飾のAPCまたはAβに対する抗体を誘導し得る少なくとも1つのアナログを含む、免疫原性組成物を製造すること
が可能である。
これらの工程に続いて、発現産物の単離を行うことができる。核酸配列および/またはベクターが、PCRのような分子増幅技術の実施を含む方法によるか、または核酸合成により
作成されることが好ましい。
アルツハイマーに最もしばしば関連するタンパク質である、APP、ApoE4およびタウに加えて、それがADの脳のプラークまたはもつれに直接存在することによるか、ADの進行の危険性の増加との、その明確な遺伝子的関連のいずれかにより、ADと何らかの関連がある、その他のタンパク質が多く列挙される。全てではないとしてもそれらの抗原のほとんどが、上記のAβ、APP、プレセニリンおよびApoE4とともに、本発明のある実施形態において
、推定の標的タンパク質である。これらの推定の標的は、WO 01/62284において、すでに
詳細に議論されている。よって、これらの推定の標的については、ここでは短く言及するのみであり、より詳細な背景の議論は、本明細書に参照として組み込まれるWO 01/62284
に見出すことができる:
α1-アンチキモトリプシン(ACT);α2-マクログロブリン;ABAD (Aβ-ペプチド結合アル
コールデヒドロゲナーゼ);APLP1および−2 (アミロイド前駆体様タンパク質1および−2);AMY117;Bax;Bcl-2;ブレオマイシンヒドロラーゼ;BRI/ABRI;クロモグラニンA;ク
ラステリン/apoJ;CRF (副腎皮質ホルモン放出因子)結合タンパク質;EDTF (内皮由来傷
害性因子);ヘパラン硫酸プロテオグリカン;ヒトコラプシン応答媒介タンパク質−2 (collapsin response mediator protein-2);ハンチントン(ハンチントン病タンパク質);ICAM-I;IL-6;リソソーム関連抗原CD68;P21 ras;PLC-δ1 (ホスホリパーゼC アイソエンザイムδ1);血清アミロイドP成分(SAP);シナプトフィシン;シヌクレイン(α−シヌク
レインまたはNACP);およびTGF-b1 (トランスフォーミング成長因子b1)。
APPまたはAβに対する免疫方法のほとんどが、天然のAPPまたはAβと交差反応性の抗体を生じさせる免疫化に限定されるべきであることが考えられる。にもかかわらず、アミロイド産生ポリペプチドからのMHCクラスIエピトープを提示する細胞に対するCTL応答の形
態で細胞免疫を誘導することが興味の対象である場合もある−これは、APPまたはAβを産生する細胞の数の減少が深刻な副作用を構成しない場合に、好都合であり得る。CTL応答
が所望される場合、出願人のWO 00/20027の教示を用いることが好ましい。これらの2つの文書の開示は、本明細書に参照として組み込まれる。
賦形剤として働く非免疫原性ポリマー分子、例えば多価の活性化されたポリ−ヒドロキシポリマーに共有結合したB細胞エピトープを提示するか、もしくは含むTヘルパーエピトープまたはAPPもしくはAβを含む分子は、上述のように、免疫学的に適切な部分のみを含むワクチン分子として機能して、それを得ることが可能であり、そして上記で開示の変形dおよびeにおける興味深い実施形態である。乱交雑の、またはいわゆるユニバーサルTヘ
ルパーエピトープは、例えばワクチンへの標的がAPPまたはAβのような自己抗原である場合に用いることができる。さらに、免疫応答を増大させる要素は、賦形剤と共結合することができ、それによりアジュバントとして働くことができる。このような要素は、マンノース、タフトシン、ムラミルジペプチド、CpGモチーフなどであり得る。この場合、ワク
チン産物の、その後のアジュバント処方は不要であり、産物は純水または食塩水中に投与することができるであろう。
できる。
工程におけるこれらのペプチドの濃度を変動させることにより変動することができる。上述したように、免疫原性分子には、例えばマンノース、タフトシン、CpGモチーフまたは
他の免疫刺激物質(本明細書中に記載)を、必要により例えば該物質のアミノ化誘導体を用いて、合成工程中においてカーボネートバッファーにこれらを添加することにより、タグとして付けることができる。
体相合成として行うことができ、最終生成物は洗浄およびろ過により回収して精製することができる。トレシル活性化されたポリヒドロキシポリマーに結合させる要素(ペプチド
、タグなど)は、低いpH、例えばpH4〜5においてポリヒドロキシポリマーに添加すること
ができ、受動拡散により「ゲル」中に均一に分布することが許容される。その後、pHをpH9〜10に向上させて、ペプチド上の第一級アミノ基とタグの、ポリヒドロキシポリマーの
トレシル基への反応を開始することができる。ペプチドと例えば免疫刺激要素とを結合させた後、ゲルを、免疫化に適切なサイズの粒子を形成するように細かくする。
a) 少なくとも1つの第一のアミノ酸配列が少なくとも1つのB細胞および/または少なくとも1つのCTLエピトープを含む、APPまたはAβ由来の少なくとも1つの第一のアミノ酸配
列、ならびに
b) 外来Tヘルパー細胞エピトープを含む少なくとも1つの第二のアミノ酸配列
を含み、
少なくとも第一および少なくとも第二のアミノ酸配列のそれぞれは、医薬上許容される、活性化されたポリヒドロキシポリマー担体に結合している。
リヒドロキシポリマーが、この出願中に特異的に述べられているのと全く同じ特徴を有することができることを意図する。よって、ポリヒドロキシポリマーは、水に溶解性または不溶性であり得る(よって、免疫原の製造中において異なる合成工程を必要とする)。ポリヒドロキシポリマーは、天然に発生するポリヒドロキシ化合物および合成ポリヒドロキシ化合物から選択することができる。
、ガラクトマンナン、ゼラチン、ガッティ(ghatti)、グルカン、グリコーゲン、グアー、カラヤ(karaya)、コンジャク/A (konjac/A)、ローカストビーンガム、マンナン、ペクチ
ン、オオバコ、プルラン、スターチ、タマリン、トラガカント、ザンサン、キシラン、お
よびキシログルカンから選択される多糖類である。デキストランが特に好ましい。
ン、シリコン、ポリ(メチルメタクリレート) (PMMA)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(N-ビニルピロリドン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(アクリル酸)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、
ポリアクリルアミド、ポリ(エチレン−酢酸ビニル) (Poly(ethylene-co-vinyl acetate))、ポリ(エチレングリコール)および誘導体、ポリ(メタクリル酸)、ポリラクチド(PLA)、
ポリグリコリド(PGA)、ポリ(ラクチド−グリコリド) (Poly(lactide-co-glycolides)) (PLGA)、ポリ無水物、ならびにポリオルトエステルから選択することもできる。
とが示されている。
とも100 mg/mlの範囲で水溶性であることが好ましい。デキストランは、本明細書に記載
のように活性化されても、水溶性に関しての要件を満足することが知られている。
基(ヒドロキシ基)との間の比は、1.5〜2.3のような1.3〜2.5、好ましくは1.6〜2.1、特に1.85〜2.05の範囲内である。いずれの特定の理論に拘束されることなく、活性化されていないポリヒドロキシポリマーのC/OH比のようなものは、親水性の非常に有利なレベルを示すと考えられる。ポリビニルアルコールおよび多糖類は、この要件を満足するポリヒドロキシポリマーの例である。活性化の比がやや低いが、上記の比は、活性化されたポリヒドロキシポリマーについてほぼ同様であると考えられる。
、活性化基および例えば単一のL-アミノ酸もしくはいくつかのD-アミノ酸のようなリンカーを有するポリヒドロキシポリマーであることが可能であり、そこでリンカーの最後の部分がアミノ酸配列に結合し、APCにおいてペプチダーゼに切断される。
よびビニルスルホン基であり、これらのうちトレシル、マレイミドおよびトシル基が特に適切である。
シル活性化デキストラン(TAD)のような)を、過剰の例えば1,3-ジアミノプロパンのようなジアミン化合物(通常、H2N-CnH2n-NH2、ここでnは1〜20、好ましくは1〜8)で派生させ、
その後、TADに導入されたアミノ基をスクシンイミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘ
キサン-1-カルボキシレート(SMCC)、スルホ-スクシンイミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(スルホ-SMCC)、スクシンイミジル4-(p-マレイミドフ
ェニル)ブチレート(SMPB)、スルホ-スクシンイミジル4-(p-マレイミドフェニル)ブチレート(スルホ-SMPB)、N-γ-マレイミドブチリルオキシ-スクシンイミドエステル(GMBS)また
はN-γ-マレイミドブチリルオキシ-スルホスクシンイミド エステルのような試薬と反応させることにより、デキストランのようなポリヒドロキシポリマーにマレイミド基を導入することができる。活性化についての異なる試薬および経路により、マレイミド官能基と、活性化が行われる親のヒドロキシ基の残りの部分との間の結合に関して、形式的にわずかに異なるマレイミド活性化された産物となるが、全ておよびそれぞれが「マレイミド活性化されたポリヒドロキシポリマー」と考えられる。
トエステルである。
可能であることが好ましい。したがって、少なくとも第一および少なくとも第二のアミノ酸配列がアミド結合またはペプチド結合を介して活性化されたポリヒドロキシポリマー担
体に結合することが好ましい。少なくとも第一および少なくとも第二のアミノ酸配列のそれぞれが、窒素原子部分にそれぞれのアミノ結合を提供することが特に好ましい。
なくとも第一および少なくとも第二のアミノ酸配列は、アミノ酸配列のN末端における窒
素原子を介して活性化されたバージョンのポリヒドロキシポリマーに、通常、結合する。
上述したように、本発明のある好ましい実施形態は、アミロイド産生ポリペプチドに対する免疫応答を推進するであろう自己由来THエピトープを提供することができないアミロイド産生ポリペプチドの変形の使用を包含する。
ADに対する免疫化のための自己ワクチン化アプローチ
Aβタンパク質ノックアウトマウスがいずれの異常または悪い副作用を示さないという
事実は、Aβの除去もしくは量の減少が安全であることを示唆する、Zheng H. (1996)。
た、発表された実験は、自己寛容を破壊することができれば、自己反応性抗体によりAβ
のダウンレギュレーションを得ることができることを示唆する。これらの実験は、このようなAβのダウンレギュレーションがプラークの形成を防止し、すでに形成されたAβプラークを脳から除去することの両方を行うであろうことをさらに示唆する、Schenkら(1999)参照。しかし、伝統的に、自己タンパク質に対する抗体を産生することは可能ではない。
前駆体タンパク質(APP)に対してではなく、Aβ沈着にのみ、または主にそれに対して向けられていることをどのように確実にするかについての情報を提供するデータをも提供しない。現存する技術を用いて発生させた免疫応答は、制御されない方法で自己タンパク質に対する免疫応答をおそらく発生するであろうから、Aβタンパク質の部分に対する不要な
過剰の自己反応性が発生するであろう。よって、現存する免疫化ストラテジーを用いることは、自己タンパク質に対する強い免疫応答を発生することができないようであり、さら
にCNS中の多数の細胞上に存在する膜結合APPに対する強い交差反応性の可能性のために、安全ではない。
原因となる可能性がある真の自己タンパク質に対する、強い制御された免疫応答を効率的に発生させる手段を提供する。安全で効果的なヒトAβタンパク質の治療ワクチンは、AD
の治療のために、この技術を用いて開発される。
始のメチオニン(SEQ ID NO: 2中の最初のアミノ酸)に関するものであり、開始および終了のアミノ酸の両方を含み、例えば672〜714断片は、アミノ酸672および714の両方を含む。P2およびP30についての開始および終了の位置は、エピトープが示された位置でAPP断片の部分を置換する(両方の位置が置換に含まれる)ことを示す−ほとんどの構築物においては、導入されたエピトープは、エピトープの長さの断片を置換する。表中のアステリスクは次の意味を有する:
*) P2およびP30のただ1つの位置は、示された位置においてエピトープがAPP誘導体に挿入されたことを示す(エピトープは、与えられた位置のC末端側に近接したアミノ酸から開始する)。
**) 構築物34は、それぞれP30およびP2により分離された3つの同一のAPP断片を含む。
***) 構築物35は、P30およびP2エピトープを変化させることにより分離された9つの同一
のAPP断片を含む。
ドプラークの主要な構成物である、43アミノ酸のAβコアペプチド(Aβ-43、SEQ ID NO: 2の残基672〜714に相当)である。このAPP断片は、上で列挙した全ての構築の部分である。
て、エピトープはC-100断片の部分を置換しているが、変形6〜8ではC-100に挿入されている。
〜39)、Aβ(1〜35)、Aβ(1〜34)、Aβ(1〜34)、Aβ(1〜28)、Aβ(1〜12)、Aβ(1〜5)、A
β(13〜28)、Aβ(13〜35)、Aβ(17〜28)、Aβ(25〜35)、Aβ(35〜40)、Aβ(36〜42)およ
びAβ(35〜42)である(カッコ内の番号は、適切な断片を構築するAβ-43のアミノ酸範囲を示す−Aβ(35〜40)は、例えばSEQ ID NO: 2のアミノ酸706-711と同一である)。Aβ-43の
トランケーテッド部分を有するこれらの全ての変形は、本明細書に記載のAβ断片、特に
変形9、10、11、12および13を用いて作成することができる。
を含む。よって、外来THエピトープを含むアナログの部分が、C末端に位置する可能性が
あるメチオニンを除いて、メチオニンを有さないことも好ましい。
端アミノ酸として位置する単一のメチオニンを単に含み、そしてアミロイド産生ポリペプチドもしくは外来THエピトープのいずれにある他のメチオニンが欠失しているか、または他のアミノ酸に置換されているかという特徴を共有することが、一般的に好ましい。
1)に対するアミノ酸番号で示し、すなわち1〜28は、Aβ(1-42/43)の断片1〜28を分子中
において用いることを意味する。2つ以上の異なるセグメントを用いる場合、両方を表中
に示し、すなわち1〜12 (a) + 13〜28 (b)は、Aβ(1-42/43)の断片1〜12および断片13〜28の両方を分子中において用いることを意味する。
すなわち1〜12 (×3)は、Aβ(1-42/43)の断片1〜12が構築物中において3コピーで存在す
ることを示す。
位置により示し、すなわち22〜49は、問題のAβ断片が、分子のアミノ酸22からアミノ酸49に、両方の位置を含んで位置することを示す。P2およびP30エピトープの位置は、同等に示される。分子中で2つ以上のAβ断片を用いる場合、その位置を全て示し、すなわち1〜12 (a) + 49〜64 (b)は、断片(a)が分子中のアミノ酸1〜12に位置し、断片(b)がアミノ酸49〜64に位置することを示す。
示し、すなわち1〜12、34〜45、61〜72は、Aβ断片の3つのコピーが分子中に、それぞれ
位置1〜12、34〜45および61〜72に位置することを示す。
まれる場合にAPPを産生する細胞の破壊を回避することであるので、APP中に存在する場合に細胞外の相に露出しない自己ワクチン構築物を製造することが可能であると考えられる。したがって、このような構築物は、SEQ ID NO: 2のアミノ酸700〜714により定義されるアミノ酸断片に由来する少なくとも1つのB細胞エピトープを含むことが必要であろう。このような短いポリペプチド断片は弱い免疫原性のみであることが予想されるので、このような自己ワクチン構築物はB細胞エピトープのいくつかのコピーからなることが好ましく
、すなわち本発明の詳細な開示における式Iに示す構造を有する構築物の形態であり、上
記を参照。式Iのこのバージョンにおいて、アミロイドe1〜アミロイドexの語は、SEQ ID NO: 2のアミノ酸700〜714に由来するアミノ酸配列を含む、x個のB細胞エピトープである
。好ましい代案は、多糖類担体分子への、アミド結合を介したアミロイド産生(ポリ)ペプチドおよび選択された外来Tヘルパーエピトープの結合の、上記で説明した可能性である
−これにより、SEQ ID NO: 2のアミノ酸700〜714により構築される「弱い」エピトープの多数の提示が可能になり、B細胞およびT細胞エピトープの間の最適な比を選択することも可能になる。
Aβおよび本発明の修飾タンパク質を用いたトランスジェニックマウスの免疫化
hAB43+-34をエンコードするDNAの構築。hAB43+-34遺伝子をいくつかの工程で構築した
。まず、プライマーME#800 (SEQ ID NO: 9)を鋳型として用いて、プライマーME#801 (SEQ
ID NO: 10)およびME#802 (SEQ ID NO: 11)とともにPCR断片をつくった。ME#800は、イー・コリ最適コドンとともにヒトAβ-43断片をエンコードする。ME#801および802は、断片
に適切な制限部位を付加する。
コードする、得られたプラスミドをpAB1と名付けた。
(SEQ ID NO: 12)は、P2エピトープをエンコードする配列を含み、よってPCR反応によりP2およびAβ-43の融合体を発生する。
で消化し、再び精製して、NcoI-HindIIIで消化して精製したpET28b+ベクターにクローン
化した。得られたプラスミドをpAB2と呼ぶ。
ンコードする配列を有する、他のプラスミドを作成した。これは、pAB1を鋳型として用いて、プライマーME#105 (SEQ ID NO: 7)およびME#807 (SEQ ID NO: 13)とともにPCR断片を作成することにより行った。
断片を精製し、NcoIおよびHindIIIで消化し、再び精製して、NcoI-HindIIIで消化して
精製したpET28b+ベクターにクローン化した。得られたプラスミドをpAB3と呼ぶ。
後に、BamHI部位を同時に創る。PCR断片を、pAB2を鋳型として用いてプライマーME#178およびME#809とともに作成した。断片をNcoIおよびHindIIIで消化し、精製して、NcoI-HindIIIで消化して精製したpET28b+ベクターにクローン化した。得られたプラスミドをpAB4と名付ける。
ン化した。これは、pAB3を鋳型として用いて、プライマーME#811 (SEQ ID NO: 16)およびME#105とともにPCR断片を作成することにより行った。該断片を精製し、 pAB3を鋳型として用いる、その後のME#810 (SEQ ID NO: 15) とのPCRにおいてプライマーとして用いた。得られた断片を精製し、BamHIおよびHindIIIで消化し、BamHI-HindIIIで消化して精製し
たpAB4プラスミドにクローン化した。得られたプラスミド、pAB5は、hAB43+-34分子をエ
ンコードする。
全てのクローニング手順において、イー・コリK-12細胞、Top-10 F'株(Stratagene、USA)を用いた。pET28b+ベクターは、Novagen、USAから購入した。すぺてのプライマーは、DNA Technology、Denmarkにおいて合成した。
コリ細胞において発現した。
含む溶液に対して段階的に透析を行うことにより、尿素を除去した。最終バッファーは、10 mM Tris、pH 8.5であった。
ックを、研究に用いた。TgRND8+と呼ばれるこれらのマウスは、マウスの脳においてAβ-40およびAβ-42の高い濃度となるAPPの変異形態を発現する(Janus, C.ら)。
製造)のいずれかで、2週間間隔で4回免疫した。投与量は、Aβについて100 mgまたはhAB43+-34について50 mgのいずれかであった。43日目(3回の注射後)および52日目(4回の注射
後)にマウスの血を採取し、血清を、直接Aβ-42 ELISA を用いて抗-Aβ-42特異的力価の
レベルを測定するのに用いた。
以下の表は、平均の相対的抗-Aβ-42力価を示す。
架橋剤として活性化されたポリヒドロキシポリマーを用いた、Aβペプチドコポリマーワ
クチンの合成。
導入。伝統的なコンジュゲートワクチンは、担体タンパク質に共有的に結合した(ポリ)ペプチドからなる。ペプチドはB細胞エピトープを含み、担体タンパク質はTヘルパーエピトープを提供する。しかしながら、担体タンパク質のほとんどは、全配列のわずかな部分しか適切なTヘルパーエピトープを含まないので、通常、Tヘルパーエピトープの起源として適切ではない。このようなエピトープは、例えば12〜15アミノ酸のペプチドとして定義され、合成され得る。これらのペプチドが、例えば多価活性化されたポリヒドロキシポリマーを介してB細胞エピトープを含むペプチドに共有的に結合する場合、適切な部分のみ
を含むワクチン分子を得ることができる。B細胞およびT細胞エピトープの間の最適化された比を含むワクチンコンジュゲートを提供することも、さらに可能である。
ド、Mw(平均) 78000)に添加する。フラスコを磁石で攪拌しながら60℃の油浴中におく。
温度を20分間かけて92℃に上昇させる。デキストランが溶解したら、フラスコを油浴中から直ちに出し、浴中の温度を40℃に下げる。フラスコをさらに磁石で攪拌しながら再び油浴中におき、トレシルクロライド(2.764 ml、25 mmol)を滴下する。15分後、乾燥ピリジ
ン(無水、2.020 ml、25 mmol)を滴下する。フラスコを油浴から出し、室温で1時間攪拌する。生成物(トレシル活性化デキストラン、TAD)を、冷エタノール(99.9%) 1200 ml中で沈殿させる。
凍結乾燥する。TADは、凍結乾燥粉末として-20℃で保存できる。
in Enzymology 135、p. 67、ならびにHermansson GTら(1992)、"Immobilized Affinity Ligand Techniques"、Academic Press, Inc.、p. 87に報告されている。
ミノ基がBoc の代わりにDdeで保護される。
ートし、その後、直ちに凍結乾燥する。凍結乾燥した生成物をH2Oに溶解し、最終の凍結
乾燥の前に、H2Oに対して延長して透析する。
よびT細胞エピトープを結合するのに用いる場合、ポリマーへの結合は、固相合成として
行うことができ、最終産物は洗浄およびろ過により回収して精製する。
合成ペプチドコポリマーワクチン
TAD (10 mg)をH2O 100μlに溶解し、ペプチドA (興味のあるいずれの免疫原性ペプチド) 1〜5 mg、P2 (ジフテリアトキソイドP2エピトープ) 1〜5 mg およびP30 (ジフテリアトキソイドP30エピトープ) 1〜5 mgを含むpH 9.6のカーボネートバッファー1000μlを添加
する。pHの値を測定し、0.1 M HClを用いて9.6に合わせる。室温にて2.5時間後、溶液を
その後直ちに凍結乾燥する。凍結乾燥した生成物をH2Oに溶解し、最終の凍結乾燥の前に
、H2Oに対して延長して透析するか、またはゲルろ過カラム上で脱塩する。ペプチドが配
列中にリシンを有する場合、リシン側鎖中のε-アミンを、合成中にFmoc-Lys(Dde)-OH 誘導体を用いてDdeにより保護するべきである (GregoriusおよびTheisen 2001、提出済み)
。結合後、80%溶液からのヒドラジンを最終ヒドラジン濃度1〜20%まで添加し、溶液を室
温にてさらに30分間インキュベートし、その後、直ちに凍結乾燥し、最終の凍結乾燥の前に、H2Oに対して延長して透析するか、またはゲルろ過カラム上で脱塩する。原理を図2の概略図に示す。
質OspCの短いC末端断片、およびペプチドBとしてのジフテリアトキソイドエピトープ(P2
またはP30)とともに、本発明者らにより用いられている。この抗原による免疫化研究の結果は、OspC断片およびワクチン化したマウスのMHCハプロタイプに適合する外来ジフテリ
アエピトープを含む、本発明の抗原だけが、これらのマウスにおいてOspCに反応性の抗体を誘導することが可能であったことを明らかにした。これに対して、OspCペプチドのみを含む分子は、抗体産生を誘導することができず、また、一方がOspCを含み、他方がエピトープを含む、2の免疫原の混合物についても同様であった。よって、本質的でないとして
も、OspCのような短いペプチドハプテンに対する抗体産生を誘導するために、同じポリヒドロキシポリマー担体への包含がより優れていると結論付ける。
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Claims (9)
- 以下のポリアミノ酸:
- SEQ ID NO: 2の残基672〜714のサブシークエンスであるAβのアミノ酸残基1-12、その後に破傷風トキソイドP30エピトープのアミノ酸残基、その後にSEQ ID NO: 2の残基672〜714のサブシークエンスであるAβのアミノ酸残基1-12、その後に破傷風トキソイドP2エピトープのアミノ酸残基、その後にSEQ ID NO: 2の残基672〜714のサブシークエンスであるAβのアミノ酸残基1-12
からなり、全てのアミノ酸配列がN-末端からC-末端の方向に記載され、動物の自己APPもしくはAβに対する抗体の産生を誘導する、動物におけるアルツハイマー病の治療または予防のための免疫原。 - ポリアミノ酸が、自己抗原への自己寛容を破壊するのを促進するアジュバントとともに処方される請求項1に記載の免疫原。
- ポリアミノ酸の有効量を、非経口経路;腹膜経路;経口経路;バッカル経路;舌下経路;硬膜外経路;脊髄経路;肛門経路;頭蓋内経路から選択される経路を経て動物に投与することに適する請求項1または2に記載の免疫原。
- 非経口経路が、皮下、皮内または筋肉内の経路である請求項3に記載の免疫原。
- 有効量が、0.5μg〜2,000μgのポリアミノ酸である請求項3または4に記載の免疫原。
- 1年あたり少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも6、または少なくとも12の投与/導入に適する請求項5に記載の免疫原。
- ポリアミノ酸を用いた動物の免疫化が、動物の自己APPもしくはAβに対する抗体の産生を誘導する結果となる修飾が導入されており、該ポリアミノ酸が請求項1に定義される、動物のAPPもしくはAβに由来するポリアミノ酸。
- 医薬上および免疫学上許容される担体および/または賦形剤、ならびに任意にアジュバントをさらに含む、請求項7に記載のポリアミノ酸の免疫原的有効量を含む免疫原性組成物。
- アジュバントが、ミョウバンである請求項8に記載の免疫原性組成物。
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