JP4886193B2 - ジペプチジルペプチダーゼivインヒビターおよびその中間体を製造する方法および化合物 - Google Patents
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Description
R1は、HおよびOHよりなる群から選ばれる;
R2は、-C(=O)-COR4、-C(=O)NR5R6、-C(X)n-COR4および-C-NR7R8COR4よりなる群から選ばれる、ここでXはハロゲン、nは1-2、R4はO-アルキル、NH2およびOHよりなる群から選ばれる、およびR5、R6、R7およびR8は、それぞれ、HおよびCOOR9(式中、R9は置換されたまたは非置換のアルキル);および
R3は、H、OHおよびR10よりなる群から選ばれる、ここで、R10は、NHR11C(=O)R12、R11はR13COOH、R12は、式:
R13はアルキルまたはアリールである)で示される化合物を含む。
式II:
式V:
式VI:
(またはそのDABCO塩VIA)、
式VII:
式VIII:
および式IX:
R2は、t-BOCおよびCBzよりなる群から選ばれる)で示される化合物4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,5-ジカルボン酸1-(1,1-ジメチルエチル),5-エチルエステル、および式IV:
スキームIII
スキームVIA
実施例1
Thermoactinomyces intermediusからのフェニルアラニンデヒドロゲナーゼを発現し内生のホルメートデヒドロゲナーゼを産生する組換えPichia pastorisからの抽出物を用いた還元的アミノ化
Thermoactinomyces intermediusからのフェニルアラニンデヒドロゲナーゼを発現する組換えPichia pastoris凍結細胞(2.25kg)を、ギ酸アンモニウム(28.65g、0.454モル)を含む脱イオン水(6.75L)に加えた。解凍後、細胞をJanke and Kunkel Ultra-turrax T25ホモジナイザーを用いて浮遊させ、濃NH4OHでpH7に調節し、粉砕した氷で冷却して50mMギ酸アンモニウム中の25%w/v細胞浮遊液を得た。細胞をマイクロ流動床(microfluidizer)に12000psiで2回通すことにより破砕し、細胞破砕物を20,000xgで4℃にて遠心分離することにより除去した。アッセイA(実施例9)またはアッセイB(実施例10)によってそれぞれ決定されるように230998単位または124641単位のフェニルアラニンデヒドロゲナーゼ活性を含み80080単位のホルメートデヒドロゲナーゼを含む上澄み液7024mlを、New Brunswick Scientific Bioflo IVバイオリアクターの16L容の容器に加えた。
組換えPichia pastorisからの加熱乾燥細胞を用いた還元的アミノ化
0.50Mギ酸アンモニウム、0.25M (3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-オキソ-酢酸、1.06mM NAD、1.00mMジチオトレイトール、およびアッセイAにより決定されるように32.7単位のフェニルアラニンデヒドロゲナーゼおよび24.6単位のホルメートデヒドロゲナーゼを含む250mgの組換えPichia pastoris加熱乾燥細胞を最終容量4.0ml、pH8.0(NH4OHでpH調節)にて含有する溶液を調製した。Pichia pastoris加熱乾燥細胞の調製はHansonら(Enzyme and Microbial Technology 2000 26: 348-358)によって記載されている。この溶液を50ml容のエーレンマイヤーフラスコ中で40℃、100rpmにて4日間インキュベートし、ついでHPLCにより分析した。この溶液は45.02mg/ml(80%収率)の(S)-アミノ-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-酢酸を含んでいた。
組換えPichia pastorisからの湿潤細胞を用いた還元的アミノ化
0.415Mギ酸アンモニウム、0.208M (3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-オキソ-酢酸、0.88mM NAD、0.84mMジチオトレイトール、およびアッセイAにより決定されるように6.06単位のフェニルアラニンデヒドロゲナーゼおよび12.8単位のホルメートデヒドロゲナーゼを含む12.5% w/vのPichia pastoris湿潤細胞を最終容量3.0ml、pH8.0(NH4OHでpH調節)にて含有する溶液を調製した。この溶液を50ml容のエーレンマイヤーフラスコ中で40℃、200rpmにて68時間インキュベートし、ついでHPLCにより分析した。この溶液は31.9mg/ml(68%収率)の(S)-アミノ-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-酢酸を含んでいた。
Thermoactinomyces intermediusからのフェニルアラニンデヒドロゲナーゼを発現する組換え大腸菌加熱乾燥細胞およびCandida boidiniiからのホルメートデヒドロゲナーゼを用いた還元的アミノ化
0.50Mギ酸アンモニウム、0.25M (3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-オキソ-酢酸、1.06mM NAD、1.00mMジチオトレイトール、2.55単位/ml(0.51単位/mg)のCandida boidiniiからのホルメートデヒドロゲナーゼ(Boehringer Mannheim)、およびアッセイAにより決定されるように76単位のフェニルアラニンデヒドロゲナーゼを含む250mgの組換え大腸菌加熱乾燥細胞を最終容量4.0ml、pH8.0(NH4OHでpH調節)にて含有する溶液を調製した。この溶液を50ml容のエーレンマイヤーフラスコ中で40℃、100rpmにて4日間インキュベートし、ついでHPLCにより分析した。この溶液は7.69mg/ml(13.7%収率)の(S)-アミノ-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-酢酸を含んでいた。
組換え大腸菌湿潤細胞およびCandida boidiniiからのホルメートデヒドロゲナーゼを用いた還元的アミノ化
0.415Mギ酸アンモニウム、0.208M (3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-オキソ-酢酸、0.88mM NAD、0.84mMジチオトレイトール、1単位/ml(0.51単位/mg)のCandida boidiniiからのホルメートデヒドロゲナーゼ(Boehringer Mannheim)、およびアッセイAにより決定されるように97単位のフェニルアラニンデヒドロゲナーゼを含む12.5%w/vの大腸菌湿潤細胞を最終容量3.0ml、pH8.0(NH4OHでpH調節)にて含有する溶液を調製した。この溶液を50ml容のエーレンマイヤーフラスコ中で40℃、200rpmにて68時間インキュベートし、ついでHPLCにより分析した。この溶液は5.16mg/ml(11.0%収率)の(S)-アミノ-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-酢酸を含んでいた。
Sporosarcina種からのフェニルアラニンデヒドロゲナーゼおよびCandida boidiniiからのホルメートデヒドロゲナーゼを用いた還元的アミノ化
0.15Mギ酸アンモニウム、0.05M(11.2mg/ml) (3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-オキソ-酢酸、1mM NAD、1mMジチオトレイトール、0.51単位/ml(0.51単位/mg)のCandida boidiniiからのホルメートデヒドロゲナーゼ(Boehringer Mannheim)および1.01単位のフェニルアラニンデヒドロゲナーゼ(14.5単位/mg;Sigma Chemical Co.)を最終容量1.0ml、pH8.5(NH4OHでpH調節)にて含有する溶液を調製した。この溶液を30℃にて20時間インキュベートし、ついでHPLCにより分析した。この溶液は0.31mg/ml(2.74%収率)の(S)-アミノ-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-酢酸を含んでいた。
プラスミドpBMS2000-PPFDH-PDHmodの構築
発現ベクターpBMS2000-PPFDH-PDHmodの2工程構築を用いた。適合性の制限エンドヌクレアーゼ開裂部位とともにP. pastorisのFDH遺伝子の5'末端および3'末端を含むオリゴヌクレオチドプライマー:
5' TCGTCATGAAAATCGTTCTCGTTTTG 3' (5'末端;センス;配列番号1)
BspHI
5' TACTGTTTTTCCAGCGTATTCCTAGGCT 3' (3'末端;アンチセンス;配列番号2)
BamHI
を用い、P. pastorisのFDH遺伝子を発現ベクターpBMS2000(pBMS2000はS. W. Liuらの米国特許第6,068,991号(2000年5月30日発行)に開示されている)にサブクローニングした。
AAC AGC GCA AGG AGG TAA
Asn Ser Ala Arg Arg 停止
AAC AGC GCG GAG GGG TAC CTC GAG CCG CGG
Asn Ser Ala Glu Gly Tyr Leu Glu Pro Arg
CGG CCG CGA ATT AAT TCG CCT TAG(配列番号5)
Arg Pro Arg Ile Asn Ser Pro 停止
GATGCTCATATGCGCGACGTGTTTGAAATGATG(5'末端、センス;配列番号3)
NdeI
GATCCCGGGCTAAGGCGAATTAATAATTCG(3'末端、アンチセンス;配列番号4)
SmaI
を調製した。
FDHおよびPDHmodの発現
pBMS2000-PPFDH-PDHmodを大腸菌JM110に形質転換した。シェークフラスコ研究においてJM110(pBMS2000-PPFDH-PDHmod)をMT5培地(2.0%Yeastamine、4.0%グリセリン、0.6%リン酸ナトリウム[二塩基性]、0.3%リン酸カリウム[一塩基性]、0.125%硫酸アンモニウム、0.0256%硫酸マグネシウム[七水和物;滅菌1M溶液からオートクレーブ後に添加]、および50μg/mlの硫酸カナマイシン[濾過滅菌した50mg/ml溶液からオートクレーブ後に添加])中、28℃、250rpmで18時間増殖させた。600nmでの光学密度(OD600)を記録し、0.35の開始OD600を与えるに充分な細胞を新鮮なMT5/カナマイシン培地に加えた。OD600が0.8〜1.0となるまで、フラスコを250rpm、28℃にて振盪した。両遺伝子の発現を滅菌濾過した1Mイソプロピルチオ-β-Dガラクトピラノシド(IPTG)を最終濃度35μMで加えることによって誘発し、発酵を24〜48時間続けた。細胞を6,500×gで5分間遠心分離することによってペレット化し、等容量の50mMギ酸アンモニウム(pH7.0)で1回洗浄し、再度ペレット化した。細胞を20℃で貯蔵するか、または直ちに用いた。ペレットを50mMリン酸アンモニウム(pH7.0)中、10mL/g(湿細胞重量)にて再懸濁し、Fisher Scientific Model 50 Sonic Dismembrator(Fisher Scientific、ピッツバーグ、ペンシルベニア)、マイクロチップで動力設定15を用いて3×15秒間超音波処理した。細胞破砕物は、13,000×gにて室温で5分間遠心分離することによりペレット化した。
16リットルの作業容量
温度:28℃
換気:1.0vvm
圧力:690mbar
攪拌:500rpm
必要に応じてNH4OHを用いてpHを6.8に調節
フォーミング(foaming)は必要に応じてUCON(Dow Chemical Companyによって製造されたフルオロカーボン溶媒ブレンド)を添加して調節した。
単離したPDH/FDH酵素濃縮物を用いた3-ヒドロキシ-α-オキソトリシクロ-[3.3.1.1 3,7 ]デカン-1-酢酸(式II)からの(αS)-α-アミノ-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン-1-酢酸(式V)を介した(αS)-α-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン-1-酢酸(式VI)の短縮(telescoped)製造
大腸菌JM110(pBMS2000-PPFDH-PDHmod)の発酵ブロス(30リットル)を4000Lタンクから得、マイクロ流動床(MicrofluidicsモデルM-110Y、作動圧力12,000〜20,000psi)に通し(1回)、ブロスの温度を40℃未満に保ちながら細胞から活性を放出させた。マイクロ流動床ブロスのPDH/FDH活性は、PDHについては32I単位/ML、FDHについては8I単位/mlであった。
3-ヒドロキシ-α-オキソトリシクロ-[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸(式II)(1.00kg;4.46モル)を20L容器に加え、ついで水(5L)を加えた。混合物を攪拌し、10N NaOHでpHを調節してpH〜8として溶液を得た。Darco KBBカーボン(100g)を加え、混合物を5分間攪拌し、ついで5μの濾紙を用いてブフナー漏斗で濾過した。濾紙を水洗し(2×1L)、濾液および洗浄液をコンバインして透明な溶液を得た。
(αS)-α-アミノ-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸(式V)の溶液の一部(477.5g;2.12モル)にジカルボン酸ジ-tert-ブチル(1.022kg;4.68モル)を加えた。この混合物を、10N NaOHを用いてpHスタット滴定器で10に調節し保持しながら周囲温度で攪拌した。反応はBoc2Oの添加後4時間で完了し、このとき出発物質は1.0%未満しか残っていなかった。
組換え大腸菌SC16496 JM110[pBMS2000-PPFDH-PDHmod](ATCC受託番号PTA-4520)からの抽出物を用いた還元的アミノ化
組換え大腸菌の凍結細胞(25g)を脱イオン水(最終容量を100mlとするに充分であり、5mlの1Mギ酸アンモニウムを含有)に加えた。解凍後、細胞をJanke and Kunkel Ultra-turrax T8ホモジナイザーを用いて浮遊させ、ついで濃NH4OHでpH7に調節し、破砕した氷で冷却して50mMギ酸アンモニウム中の25%w/v細胞浮遊液を得た。細胞を12000psiにてマイクロ流動床に2回通すことにより破砕し、細胞破砕物を20,000×g、4℃にて遠心分離により除去した。2456単位(アッセイA)または768単位(アッセイB)のフェニルアラニンデヒドロゲナーゼおよび8801単位のホルメートデヒドロゲナーゼを含む266mlの上澄み液を1-L容器に加えた。
組換え大腸菌SC16496 JM110[pBMS2000-PPFDH-PDHmod](ATCC Deposit PTA-4520)からの凍結乾燥細胞を用いた還元的アミノ化
溶液には10.0mlの最終容量にpH8.0(pHはNH4OHで調節)にて、以下のものが含まれていた:0.50Mギ酸アンモニウム、0.237M (3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-オキソ-酢酸、1.00mM NAD、1.00mMジチオトレイトール、および975mgの凍結乾燥した組換え大腸菌。細胞を湿重量の26%まで乾燥させた。乾燥前に細胞は65.04単位/g(アッセイA)のフェニルアラニンデヒドロゲナーゼ、(またはアッセイCにより12.79単位/gのフェニルアラニンデヒドロゲナーゼ)、および133.32単位/gのホルメートデヒドロゲナーゼを含んでいた。この溶液を緊密に密封した50ml容エーレンマイヤーフラスコ中で40℃、100rpmにて3日間インキュベートし、ついでHPLCにより分析した。この溶液は49.06mg/ml(92.13.0%収率)の(S)-アミノ-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-酢酸を含んでいた。
分枝鎖トランスアミナーゼを用いたトランスアミノ化
50mMリン酸カリウム緩衝液(pH8.0)中、1.0mlの最終容量に以下のものを含む溶液を調製した:0.10Mグルタミン酸ナトリウム、0.05M (3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-オキソ-酢酸(0.05M NaOHで中和)、0.1mMピリドキサールリン酸、および1mgの分枝鎖トランスアミナーゼ(Biocatalytics)。この溶液をマイクロ管で37℃にて68時間インキュベートした。この溶液は5.53mg/ml(49.2%収率)の(S)-アミノ-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-酢酸および7.05mg/mlの残留する(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-オキソ-酢酸を含んでいた。
(S)-アミノ-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-酢酸のエナンシオマー過剰および量のHPLCアッセイ
試料を水で約2mg/mlの濃度に希釈し、沸騰水浴に1分間入れて反応を停止させ、タンパク質を沈殿させた。冷却後、試料を0.2ミクロンのナイロンフィルターでHPLCバイアル中に濾過した。2つの分離法を用いた。
カラム:Chiralpak WH 25×0.46cm(Daicel Industries, Ltd.)
移動相:0.3mM CuSO4
流速:1ml/分
カラム温度:50℃
検出:240nmに設定したダイオードアレイ検出器(DAD)
注入量:10μl
S-エナンシオマー((αS)-α-アミノ-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸)保持時間:79.9分
R-エナンシオマー保持時間:32.8分
カラム:Regis Davankov Ligand Exchange 15×0.46cm
移動相:25%メタノール/75%6mM CuSO4
流速:1ml/分
カラム温度:40℃
検出:240nmに設定したDAD
注入量:10μl
S-エナンシオマー((αS)-α-アミノ-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸)保持時間:3.2分
R-エナンシオマー保持時間:11.2分
ケト酸(3-ヒドロキシ-α-オキソトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸)保持時間:5.2分
フェニルアラニンデヒドロゲナーゼアッセイA
フェニルアラニンデヒドロゲナーゼアッセイAは、1ml中に40℃にて以下のものを含んでいた:0.4mM NADH、5mMフェニルピルビン酸ナトリウム、HClでpH8.75に調節した0.75M NH4OH。吸光度の低下を340nmでモニターした。酵素活性単位は、吸光度の変化速度に基づき、μモル/分として計算した。
フェニルアラニンデヒドロゲナーゼアッセイB
フェニルアラニンデヒドロゲナーゼアッセイBは、1ml中に40℃にて以下のものを含んでいた:0.4mM NAD、10mM L-フェニルアラニン、1N NaOHでpH10.0に調節した0.1M K2HPO4。吸光度の増加を340nmでモニターした。酵素活性単位は、吸光度の変化速度に基づき、μモル/分として計算した。
フェニルアラニンデヒドロゲナーゼアッセイC
フェニルアラニンデヒドロゲナーゼアッセイCは、1ml中に40℃にて以下のものを含んでいた:0.4mM NADH、50mM 3-ヒドロキシ-α-オキソトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸(1当量のNaOH溶液に溶解)、HClでpH8.75に調節した0.75M NH4OH。吸光度の低下を340nmでモニターした。酵素活性単位は、吸光度の変化速度に基づき、μモル/分として計算した。
ホルメートデヒドロゲナーゼアッセイ
ホルメートデヒドロゲナーゼアッセイは、1ml中に40℃にて以下のものを含んでいた:1mM NAD、100mMギ酸アンモニウム、100mMリン酸カリウム緩衝液(pH8.0)。吸光度の増加を340nmでモニターした。酵素活性単位は、吸光度の変化速度に基づき、μモル/分として計算した。
α-ブロモトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン-1-酢酸(式O)へのトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン-1-酢酸(式N)の臭素化
固体のトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸(式N)(288g;1.48モル)を冷却器を備えた3つ首丸底フラスコ中で塩化チオニル(465mL)に懸濁した。ジメチルホルムアミド(DMF;0.3mL)を加え、懸濁液を室温で1.5時間攪拌した。反応の完了をガスクロマトグラフィーによりチェックした。ついで、固体のNBS(307g)を反応混合物に少しずつ加え、反応混合物を60℃に加熱した。反応混合物を3時間攪拌し、その間温度を60〜65℃に保持した。ガスクロマトグラフィーによるモニターを行って反応の完了を確実にした。ヘプタン(900mL)を反応混合物に加えた。過剰の塩化チオニルを78〜80℃で留去した。ついで、水を注意深く加えて(激しい反応)反応を停止させた(全量1050mL)。ついで、ヘプタン(500mL)および水(600mL)を加え、水性層を有機層から分離した。有機層をさらなる水(600mL)で洗浄し、水性層を再び有機層から分離した。さらなる水(150mL)を有機ヘプタン層に加え、ヘプタンを水性層から留去した。特に、70mLの水をヘプタン共蒸留した。ヘプタンを留去した後、テトラヒドロフラン(THF;1200mL)を水性層に加え、その結果得られた混合物を室温で16時間激しく攪拌してゆっくりと加水分解させた。ガスクロマトグラフィーによるモニタリングは若干の未反応の酸クロライドの存在を示した。ついで、さらなる水(150mL)を加えて加水分解のスピードを上げ、反応をガスクロマトグラフィーによりモニターして反応の完了を確実にした。ついでTHFを留去して二相(水および油)反応混合物を得た。ついで種晶を加え、反応液を静置して室温とし、重い固体を出現させた。懸濁液を室温にて2時間攪拌したときに攪拌できるようにするため、水(250mL)およびアセトニトリル(500mL)を加えた。ついで、固形分を濾去し、アセトニトリル(2×250mL)で洗浄した。この濾液にはα-ブロモトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸(式O)の最初の収穫;264gがAP95とともに室温での真空乾燥後の66%収率にて含まれていた。ついで、母液(113g残渣)を水およびアセトニトリル(250mL/250mL)で室温にて1〜2時間、残渣粉砕した。ついで、反応液を濾過し、固形分を乾燥させてα-ブロモトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸(式O)の第二の収穫;64gをAP90とともに16%収率にて得た。
α-ブロモトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン-1-酢酸(式O)からのα-ブロモ-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン-1-酢酸(式Q)の調製
エーレンマイヤーフラスコに315mlの95〜98%H2SO4を充填し、ついで氷浴で8℃に冷却した。ついで、HNO3(30mlの水に50mlの70%HNO3を加えることによって調製した50%を35ml)をフラスコに加え、その間混合物を氷浴で8℃に保持した。ついで、温度が28℃よりも低いままでいるように固形のα-ブロモトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸(式O)(92g、0.338モル)を約30〜60分かけて少しずつ混合物に加えた。ついで、透明な溶液が得られるまで60℃に加熱しながら反応液を攪拌した。
α-ブロモ-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン-1-酢酸(式Q)からの(αS)-α-アミノ-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン-1-酢酸(式V)の調製
α-ブロモ-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸(式Q)(75g、0.278モル)を225mLの30%水酸化アンモニウム(4.08モル、14.6当量)に溶解した。ついで、反応混合物を65℃に16時間加熱した。ついで、反応混合物を回転蒸発(rotovap)で固体に濃縮した。この濃縮固体にEtOH(200mL)を加え、ついで再び回転蒸発で濃縮した。収量は、黄色の固体としての71gのヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸(式V)のキラルな混合物であった(90%)。
ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン-1-酢酸(式V)の分割
実施例19のキラル混合物のBoc保護を、テトラヒドロフラン中のBoc無水物および水酸化ナトリウムを用いて行った。得られた化合物α-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-]3]ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸(化合物R)(EA中に0.25M、80μl、=6.52mg)をキラルな塩基([1R,2S]-(-)-1,2-ジフェニルヒドロキシエチルアミン)(0.25M、80μl)とバイアル中で混合し、混合物をSpeedVac中で蒸発乾固した。溶媒(200μl)を加えた。混合物を入れたバイアルを50℃に加熱したシェーカーに1.5時間置いた。ついで、(αS)-α-[[ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸(化合物S)の結晶化のために混合物を室温に冷却した。
ZnCl 2 触媒したアダマンチルブロマイド(式A)カップリング
乾燥容器に7.5kgのアダマンチルブロマイドを充填した。ついで、塩化メチレン(22.5リットル)を室温にて加えて固形のアダマンチルブロマイドを溶解した。溶解は吸熱性であるので、次の工程の前に反応混合物の温度を20℃に戻した。ついで、反応混合物に塩化亜鉛(1.05kg)を入れ、20℃で約5分攪拌した。ついで、反応温度を20〜25℃に保持しながら反応混合物にトリス(トリメチルシリルオキシ)-エチレン(15.3kg)を入れ、得られた混合物を2時間攪拌した。この混合の後にトリス(トリメチルシリルオキシ)-エチレン(5.10kg)を加えた。この添加の間、温度を30℃未満に保持した。反応液をさらに12〜15時間、20〜25℃に保持し、この時点で反応混合物を塩化メチレン(15リットル)で希釈し、0〜5℃に冷却した。ついで、反応混合物を半飽和NH4Cl溶液で、最初は滴下の仕方で処理した。添加の間、温度を30℃未満に保持した。濃い懸濁液が得られた。この懸濁液に酢酸エチル(93.75リットル)を加えた。混合物を激しく15分間攪拌すると、有機相と水性相は分離した。有機層を貯蔵し、水性層を酢酸エチル(各洗浄で18.75リットル)で2回洗浄した。ついで、酢酸エチル洗浄液および有機層をコンバインし、水(37.5リットル)ついで水で半飽和した食塩水(37.5リットル)で洗浄した。有機層を再び分離し、蒸発させて結晶を生成させた。ついで、22.5リットルの最終容量でヘプタンへの溶媒交換を行った。ついで、得られた懸濁液を5〜10℃に1時間冷却し、生成物のα-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸(式B)を濾過により得た。α-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸(式B)の収量は6.96kg(33.11モル、95%)であった。
α-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン-1-酢酸(式B)のエステル化
まず不活性雰囲気をリアクター内に生成した。ついで、リアクターにメタノール(35.00リットル)、ついでα-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸(式B)(14.00kg)を入れて懸濁液を生成した。懸濁液を0〜5℃に冷却し、塩化アセチルを反応混合物の温度が5〜10℃に保持されるような仕方で加えた。塩化アセチルの添加完了後、反応混合物を20〜25℃に温め、20〜25℃で2時間攪拌した。ついで、反応混合物を真空下、40℃で濃縮すると薄い油状物が得られた。この油状物を酢酸エチル(71.96リットル)に溶解し、室温に戻した。得られた混合物を水(各洗浄で28.78リットル)で2回洗浄し、各洗浄後に有機層と水性層とを分離した。有機層を貯蔵し、一方、水性層はコンバインして3N NaOH溶液でpH9.5に調節した。ついで、コンバインした水性層を酢酸エチル(各抽出に14.39リットル)で2回抽出した。各抽出後の有機層を分離し、貯蔵した有機層とコンバインした。ついで、これらコンバインした有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(28.78リットル)ついで食塩水(43.18リットル)で洗浄した。ついで、すべての揮発成分を真空下、40℃で除去し、静置する結晶化する無色から薄黄色の油状物が得られた。この油状物は、13.29kg(59.26モル、89%)のα-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸メチルエステル(式C)を含んでいた。
α-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン-1-酢酸メチルエステル(式C)のスワーン酸化
三つ首フラスコ(22リットル)は、メカニカルスターラー、温度プローブおよび添加漏斗を備えており、窒素ガスを一夜パージした。ついで、塩化オキザリル(500ml、5.73モル)を加え、ついでCH2Cl2(8リットル)を加えた。得られた溶液をアセトン/ドライアイス浴で-69℃に冷却した。ついで、内部温度を-60℃未満に保持しながら、ジメチルスルホキシド(DMSO;700ml、9.86モル)の溶液を約30分かけてゆっくり加えた。温度を-60〜-70℃に保持しながら、溶液を20分間攪拌した。内部温度を-60℃未満に保持しながら、CH2Cl2(1.7リットル)中のα-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸メチルエステル(式C)(990g、4.42モル)の溶液を約30分間かけてゆっくりと加えた。得られた溶液を30分間攪拌した。ついで、NEt3(3リットル、21.5モル)を加えてトリエチルアミン塩酸塩の重いスラリーを生成した。反応混合物を室温に温め、水(1リットル)を加えてトリエチルアンモニウム塩(TEA塩)を溶解させた。ついで、反応混合物を丸底フラスコに移し、濃縮減量してジクロロメタン(DCM)およびNEt3を除去した。EtOAc(12リットル)を加え、得られた水性層および有機層を分離した。有機層を水(各洗浄に2リットル)で3回洗浄し、ついで食塩水で洗浄した(2リットル)。ついで、有機相を無水Na2SO4で蒸発乾燥させてα-オキソトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸メチルエステル(式D)のわずかに黄色の固体を得た。収率は約104%であった。
α-オキソトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン-1-酢酸メチルエステル(式D)の3-ヒドロキシ-α-オキソトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン-1-酢酸メチルエステル(式I)へのヒドロキシル化
エーレンマイヤーフラスコに95〜98%H2SO4(495ml)を充填し、氷浴で8℃に冷却した。ついで、HNO3(30mlの水に50mlの70%HNO3を加えることによって調製した50%を47.5ml)をフラスコに加え、混合物を再び氷浴で8℃に冷却した。28℃未満の温度を保持すべく、固形のα-オキソトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸メチルエステル(式D)(100g、0.45モル)を約30〜60分かけて少しずつ混合物に加えた。氷浴で冷却しながら、反応混合物を攪拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)かまたは高速液体クロマトグラフィー(HPLC)のいずれかでモニターした。TLCについては、シリカゲルを用い、溶媒はEtOAc/MeOH/ヘキサン(9/1/10);KMnO4であった。HPLCについては、4.6×50mm、C18、3ミクロン、120オングストロームカラムを、10%アセトニトリル/H2Oから100%アセトニトリルへの7分間での線状勾配、および2.5ml/分の流速で用いた。モニター波長は220nmであった。反応が完了したら(約1時間)、冷水(1.5リットル)およびEtOAc(500ml)を加えて反応を停止させた。さらなる水およびEtOAc(各500ml)を加えて水性層と有機層との分離を助けた。ついで、水性層を3アリコート(各500ml)のEtOAcで抽出した。有機層をコンバインし、ついで減圧下で濃縮して3-ヒドロキシ-α-オキソトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸メチルエステル(式I)を含む130gの黄色の油状物を得た。
3-ヒドロキシ-α-オキソトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン-1-酢酸(式II)への3-ヒドロキシ-α-オキソトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン-1-酢酸メチルエステル(式I)の加水分解
実施例23の黄色の油状物をテトラヒドロフラン(300ml)に溶解し、氷浴で5℃に冷却した。温度を30℃に保持しながら、1リットルの1N水酸化ナトリウムを溶液にゆっくりと加えてpHを約7に調節した。ついで、さらに500mlの1N NaOHを加えてpHを約14に調節した。ついで、氷浴で冷却しながら反応混合物を攪拌し、反応の進行を実施例23に記載のようにTLCまたはHPLCによりモニターした。約30分後に反応が完了したら、EtOAc(500ml)を加え、水性層と有機層とを分離した。水性層をさらに500mlのEtOAcで洗浄した。水性層を濃HClで酸性にした。溶液がpH7に達したときにEtOAc(500ml)を加え、ついでpHが0.7に達するまでさらに濃HClを加えた。添加した濃HClの全量は150mlであった。ついで、水性層をEtOAc(4×400ml)で抽出し、コンバインした有機層を400mlの水、ついで400mlの食塩水で洗浄した。ついで、洗浄した有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。収量は薄黄色の固体が88gであった。この固体を100mlのEtOAcおよび300mlのヘプタンに30分間攪拌しながら溶解し、ついで濾過および空気乾燥すると85gの褐色の固体(85%;3-ヒドロキシ-α-オキソトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸(式II))が得られた。
アダマンタン-1-イル-ジクロロ-酢酸メチルエステル(式VII)の調製
2-リットル容フラスコ(メカニカルスターラー、温度計、冷却器、圧均等化添加漏斗およびアルゴン導入口を備えている)に亜鉛末(78.0g、1.19モル)を入れ、ついで無水テトラヒドロフラン(400ml)を加えた。この混合物に1,2-ジブロモエタン(2ml)を加えて亜鉛を活性化した。得られた混合物を穏やかな還流にて25分間加熱した。-55℃に冷却した後、反応温度を-55〜-60℃に保持する速度にて(1時間必要)トリクロロ酢酸メチル(100.3g、0.565モル)およびクロロトリメチルシラン(80ml、0.648モル)の溶液を加えた。添加完了後、混合物を室温にて約90分攪拌した。得られた混合物をヘプタン(700ml)で希釈し、窒素雰囲気下、Celite 545パッドで濾過した。濾過ケーキをさらなるヘプタン(1×300ml、3×200ml)で洗浄した。ついで、濾液をロータリーエバポレーター(22〜27℃の水浴で約10〜15mmHg)上、減圧下で濃縮して粗製の(2,2-ジクロロ-1-メトキシ-ビニルオキシ)-トリメチルシランを濃厚な油状物(129.2g)として得た。定量的プロトンNMRは、この粗製物質が0.389モル(68.8%)の(2,2-ジクロロ-1-メトキシ-ビニルオキシ)-トリメチルシランを含むことを示した。
計算値:C, 56.33;H, 6.55;Cl, 25.58%
実測値:C, 56.49;H, 6.59;Cl, 25.72%
1H NMR(500.16MHz、CDCl3)δ 3.855 (s, 3H), 2.069 (br s, 3 H), 1.866 (d, J=2.75 Hz, 6 H), 1.683, 1.612 (AB q, J=12.1 Hz) ppm
13C NMR(127.78 MHz、CDCl3)δ 166.130, 95.805, 53.969, 43.980, 36.842, 36.256, 28.309 ppm
ジクロロ-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-酢酸メチルエステル(式VIII)の調製
10N HNO3の調製:100mL容の容積測定フラスコに濃HNO3(88.25g、〜62.58mL、〜1.0モル)を入れ、氷浴で冷却した。水(35mL)を加えた。混合の熱が分散した後、溶液を室温に温めた。ついで、フラスコに水をマークのところまで満たして10N HNO3を得た。
計算値:C, 53.25; H, 6.18; Cl, 24.18%
実測値:C, 53.24; H, 6.24; Cl, 24.31%
1H NMR (500.16MHz, CDCl3)δ3.857 (s, 3H), 2.298 (br m, 2 H), 1.824 (s, 2 H), 1.793 (d, 4 H, =2.75 Hz), 1.682, 1.629 (br AB q, 4 H), 1.529 (m, 3 H) ppm
13C NMR (127.78 MHz, CDCl3)δ165.929, 94.281, 68.932, 54.150, 44.478, 44.529, 44.020, 35.750, 34.759, 30.149 ppm
Lab HPLC:
YMC ODS-A S3 120オングストローム (4.6×50mm),λ=200nm, 2.5ml/分
溶媒:A = 水中の0.2%H3PO4
B = 水中の90%CH3CN
保持時間 面積% 同定
2.06分 1.19 未知
4.54分 98.16 ジクロロ-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-酢酸メチル
エステル
5.09分 0.65 未知
8.35分 アダマンタン-1-イル-ジクロロ-酢酸メチルエステル
ジクロロ-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-酢酸(式IX)の調製
500ml容丸底フラスコにメタノール(200ml)および1N NaOH(194ml、194ミリモル、ジクロロ-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-酢酸メチルエステル(式VIII)の投入量に対して約1.36当量)を入れた。その結果得られた溶液を温度が<9℃になるまで氷浴で冷却した。冷浴を除き、ジクロロ-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-酢酸メチルエステル(式VIII)(41.68g、142.1ミリモル)を加えた。その結果得られた懸濁液をアルゴン下、周囲温度にて攪拌した。さらに6時間攪拌した後、さらなるメタノール(10ml)を用いて容器壁を濯いだ。約17時間攪拌した後、反応混合物を濾過して少量の粒状物質を除去した。その結果得られた溶液をメカニカルスターラーを備えた2-リットル容の三つ首フラスコに移した。水(900ml)を用いて反応混合物を希釈し、移すのを完了させた。その結果得られた溶液を濃HCl(38ml、約456ミリモル)を加えて酸性にした。白色の固体が速やかに生成した。混合物を約20分間穏やかに攪拌し、ついで氷浴に置いた。約90分間穏やかに攪拌した後、スターラーを停止し、混合物をさらに2時間氷浴に静置した。その結果得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを氷冷水で洗浄した。濾過ケーキから空気を引くことにより固形分から水の大部分を除去した。ついで、この物質を真空下、周囲温度で22時間乾燥させてジクロロ-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-酢酸(式IX)を無色粉末の固体として得た:39.19g(98.7%収率);mp238℃(分解)
計算値:C, 51.63; H, 5.77; Cl, 25.40%
実測値:C, 51.43; H, 5.74; Cl, 25.48%
Lab HPLC:
YMC ODS-A S3 120オングストローム (4.6×50mm), λ200nm, 2.5ml/分
溶媒:A = 水中の0.2%H3PO4
B = 水中の90%CH3CN
保持時間 面積% 同定
0.53分 0.95 未知
2.65分 97.27 ジクロロ-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-酢酸
4.54分 ジクロロ-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-酢酸メチル
エステル
13H NMR (125.77MHz, CD30D)δ167.957, 96.356, 69.322, 48.070, 45.360, 44.794, 37.050, 36.039, 31.631 ppm
3-ヒドロキシ-α-オキソトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン-1-酢酸(式II)の調製
500ml容の三つ首フラスコにジクロロ-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-酢酸(式IX)(38.67g、138.5ミリモル)を入れた。この物質に水(160ml)および1N NaOH(138ml、138ミリモル;固体のNaHCO3を用いたときに生じることがあるフォーミングを避けるため、1N NaOHを用いてジクロロ-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-酢酸のナトリウム塩を生成させた)を加えて濁った溶液を得た。この溶液に固体のNaHCO3(29.10g、346ミリモル、2.50当量)を加えた。NaHCO3を添加後、反応混合物はジクロロ-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-酢酸のナトリウム塩が溶液から生成するにつれて懸濁液となった。反応容器を還流冷却器/アルゴン導入に適合させ、約80℃に加熱した。約6時間加熱した後、混合物を室温に冷却した。反応混合物(pH7.22)に濃HCl(32mlが必要)を加えることにより注意深く(CO2の発生)pH0.15の酸性にした。得られた混合物を酢酸エチル(4×300ml)で抽出した。酢酸エチルで抽出後の水性層(pH0.37)に濃HCl(約2ml)を加えることによりpH0.18までpHを下げた。酢酸エチル画分をコンバインし、食塩水(100ml)で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で除去して3-ヒドロキシ-α-オキソトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸(式II)を無色の顆粒状固体として得た:30.77g(99%)。
計算値:C, 64.27; H, 7.19%
実測値:C, 64.30; H, 7.13%
1H NMR (500.16MHz, D2O)δ2.288 (br s, 1.33 H), 2.227 (br s, 0.67 H), 1.819-1.575 (m, 12 H) ppm - 部分的に水和
13C NMR (125.77MHz, D2O)δ207.704, 174.583, 169.608, 98.109, 69.618, 68.830, 47.538, 43.716, 43.251, 43.190, 42.907, 42.563, 36.073, 34.677, 34.232, 30.006, 29.865 ppm - 部分的に水和
Lab HPLC:
YMC ODS-A S3 120オングストローム (4.6×50mm), λ = 200nm, 2.5ml/分
B = 水中の90%CH3CN
勾配:10%Aから60%Bへ10分かけて
保持時間 面積% 同定
1.39分 100% 3-ヒドロキシ-α-オキソトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸
4.95分 ジクロロ-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-酢酸
1ポット手順を用いた3-ヒドロキシ-α-オキソトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン-1-酢酸(式II)の調製
圧均等化添加漏斗およびアルゴン導入口を備えた250-mL容三つ首フラスコに、実施例26に記載の方法により調製したジクロロ-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-酢酸メチルエステル(式VIII)(15g、51.16ミリモル)を入れ、ついでテトラヒドロフラン(30mL、不安定化)を加えた。数分攪拌した後、式VIIIのメチルエステルの大部分は溶解して濁った溶液を生成した。この溶液に蒸留水(30mL)を加えると、ゆるい(loose)懸濁液が生成した。添加漏斗に1N NaOH(69ml、69ミリモル、式VIIIの化合物の投入量に対して〜1.35当量)を入れた。NaOHを70分かけて滴下して加えてほぼ無色の溶液を得、これを周囲温度で攪拌した。
計算値:C, 64.27%; H, 7.19%
実測値:C, 64.19%; H, 7.09%
計算値:C, 64.27%; H, 7.19%
実測値:C, 64.42%; H, 7.04%
L-ピログルタミン酸エチルエステル(式F)を生成するL-ピログルタミン酸(式E)のエステル化
反応容器にエタノール(49.0リットル)を入れ、-5℃に冷却した。ついで、混合物の温度が0℃を超えないような仕方で反応容器に塩化チオニル(4.97kg)を入れた。塩化チオニルの添加完了後、混合物を再び-5℃に冷却し、添加の温度が0℃と-5℃との間に保持されるようにL-ピログルタミン酸(式E)を少しずつ加えた。酸添加後、反応混合物を20〜25℃に加熱し、5時間攪拌した。ついで、反応混合物を最初の容量の約15%まで真空下(Tmax 45℃)で蒸発させた。ついで、残留する油状物をトルエン(49リットル)に溶解した。ついで、トルエン溶液を約10℃に冷却し、最大温度が20〜25℃となるようにトリエチルアミン(8.45kg)をゆっくりと加えた。得られた懸濁液を30分間攪拌し、ついで濾過した。濾過ケーキをトルエン(約5リットル)で洗浄した。濾液を50℃、真空下で全量約10リットルまで減らした。シクロヘキサン(8リットル)を50℃でゆっくりと加え、その後に約30℃に冷却することによって結晶化を開始した。種晶生成後、混合物を20〜25℃に冷却し、シクロヘキサンの第二の8リットルを入れた。ついで、混合物を6〜8℃に冷却し、1時間攪拌し、生成した結晶を濾去した。この結晶をシクロヘキサン(各4リットル)で2回洗浄した。収量は、無色針状晶としての4.89kg(82%)のL-ピログルタミン酸エチルエステル(式F)であった。
L-ピログルタミン酸エチルエステル(式F)のBOC-保護
L-ピログルタミン酸エチルエステル(式F)(5.00kg)を室温にてトルエン(24.97リットル)に溶解した。ついで、この溶液に4-ジメチルアミノピリジン(0.19kg)を加えた。ついで、反応混合物に、反応混合物の温度が25℃を超えないような仕方でトルエン(24.97リットル)に溶解した無水BOC(7.29kg)の溶液を入れた。完全に添加した後、反応混合物を25℃で3時間攪拌した。ついで、反応混合物に半飽和NaHCO3溶液(49.94リットル)を入れ、10分間激しく攪拌し、その後に有機相と水性相とを分離した。分離した有機層を水(24.97リットル)で2回洗浄した。ついで、有機層を真空下、最高50℃にて溶媒から蒸発させた。残留する無色からわずかに黄色がかった油状物は静置すると結晶化した。理論的収量は、8.18kg(31.81モル)の(5S)-2-オキソピロリジン-1,5-ジカルボン酸,1-(1,1-ジメチルエチル),5-エチルエステル(式G)であった。
SuperHydride還元および脱離
(5S)-2-オキソピロリジン-1,5-ジカルボン酸,1-(1,1-ジメチルエチル),5-エチルエステル(式G)(4.80kg)をトルエン(30.97リットル;Kfmax 0.01%水)に溶解し、-50℃に冷却した。この溶液に反応温度が-45℃を超えないようにしてSuperHydride(LiEt3BH:THF中に1M;19.96リットル)を入れた。添加完了後、混合物を-45〜-50℃で30分間攪拌した。ついで、温度が-45℃を超えないようにして反応混合物にN-エチルジイソプロピルアミン(DIPEA;14.47リットル)を加えた。ジメチルアミノピリジン(0.030kg)を固体として混合物に加えた。ついで、反応温度が-45℃を超えないようにして反応混合物に無水トリフルオロ酢酸(TFAA)(4.70kg)を加えた。添加完了後、反応混合物を20〜25℃に1時間温め、この温度でさらに2時間保持した。ついで、反応混合物を0℃に冷却し、反応温度が5℃を超えないようにしてゆっくりと水(48.00リットル)を入れた。ついで、水性相と有機相を分離し、有機相を再び48リットルの水(0〜5℃)で洗浄した。ついで、有機層を蒸発させ、40℃で脱気した。黄色がかった油状物が4.5kg(18.66モル、100%)の4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,5-ジカルボン酸,1-(1-ジメチルエチル),5-エチルエステル(BOC-DHPEE)(式III)の収量で得られた。
BOC-DHPEE(式III)の加水分解
4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,5-ジカルボン酸,1-(1-ジメチルエチル),5-エチルエステル(BOC-DHPEE)(式III)(6.00kg)およびエタノール(24.00リットル)から調製した溶液を0〜5℃に冷却し、この温度で水(20.87リットル)中の水酸化リチウム水和物(2.09kg)の溶液でゆっくりと処理して濁った溶液を生成した。ついで、この濁った溶液を20〜25℃に温め、この温度で2時間攪拌した。ついで、反応混合物を最高温度40℃、真空下で約10.5リットルまで蒸発させ、水(24.00リットル)およびt-ブチルメチルエーテル(TBMEまたはMTBE、24リットル)を入れ、10分間混合した。得られた有機相と水性相を分離し、水性相に再び24リットルのTMBEを入れた。ついで、この混合物を5〜10℃に冷却し、激しく攪拌しながらH3PO4 85%-水(1:4)を用いてpHを2.3〜2.3に調節した。このプロセスの間、安定のために温度を5〜10℃に保持した。得られた有機層と水性層を分離した。有機層を貯蔵し、水性層を再び前もって5〜10℃に冷却した24リットルのTBMEで抽出した。得られた有機層を貯蔵していた有機層とコンバインし、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(4.82kg)を入れた。ついで、溶液を蒸発させ、最高温度30℃、真空下で脱気した。収量は7.84kg(22.88モル、92%)[N-BOCデヒドロプロリン*DIPEA(BOC-DHP)]であった。
BOC-DHPのアミド生成
実施例32に記載の鹸化によって合成したBOC-DHPは水を含んでいてよい。それゆえ、反応を行う前にトルエンとの共沸蒸留を適用した。しかしながら、試薬が過剰なため、原料の計算は水を除去する前のBOC-DHPの量に基づいた。共沸蒸留では、BOC-DHPをトルエンとともに約30%溶液まで希釈した。トルエンを真空下、40℃で除いた。ついで、処理したBOC-DHP(6.00kg)をTHF(48.0リットル)に溶解した。この溶液にDIPEA(2.26kg)を入れ、反応混合物を-20〜-25℃に冷却した。ついで、塩化メシル(3.01kg)をゆっくりと加えた。この添加の間に塩酸DIPEAが沈殿した。ついで、得られた懸濁液を-20℃で2時間攪拌し、ついで表面下の気体導入口によりアンモニアで飽和させた。アンモニアを添加する間、反応液を0℃に加熱した。飽和後、反応混合物を20℃に加熱し、3時間攪拌した。攪拌後、反応混合物を濾過して塩酸塩を除去した。濾過ケーキを幾つかの部分のTHF(12リットル)で洗浄した。濾液を真空下、最高温度40℃で濃縮し、塩化メチレン(33.33リットル)に溶解した。この溶液を水(26.66リットル)で洗浄した。得られた有機相と水性相を分離し、水性相を塩化メチレン(各20リットル)で2回抽出した。得られた有機層をコンバインし、真空濃縮および脱気して過剰のHunigs塩基を除去した。収量は3.35kg(15.77モル、90%)の(5S)-5-アミノカルボニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸1-(1,1-ジメチルエチル)エステル(BOC-DHPA)(式IV)であった。
(5S)-5-アミノカルボニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸1-(1,1-ジメチルエチル)エステル(式IV)のシクロプロパン化
第一のリアクター(リアクターA)には塩化メチレン(18.0リットル)に溶解した(BOC-DHPA)(式IV)(4kg)を入れ、20℃に保持した。第二のリアクター(リアクターB)には塩化メチレン(18.00リットル)を入れ、-30℃に冷却した。ついで、リアクターBにジメトキシエタン(DME)(3.36kg)、ついでトルエン中のジエチル亜鉛(15.36kg)の30%溶液を温度を-30〜-25℃に保持しながら入れた。ついで、リアクターBにジヨードメタン(19.99kg)を反応温度を-30〜-25℃に保持しながら入れた。ジヨードメタンの添加完了後、混合物を-30〜-25℃で45分間攪拌した。ついで、この混合物を冷却パイプ(-20〜-25℃によりリアクターAに入れた。反応が完了するまでリアクターAの反応温度が22〜24℃に保持されるように、入れるのは約5%の部分にてゆっくりと行った。反応完了後、リアクターAの混合物を5〜10℃に冷却した。ついで、反応混合物に飽和重炭酸塩溶液(21.6リットル)を反応温度が15℃を超えないようにしてゆっくりと入れた。この添加の後、反応混合物を少なくとも1時間攪拌すると、その間に沈殿が生成した。懸濁液を濾過した。得られた濾過ケーキを容器に戻し、塩化メチレン(14.4リットル)で30分間再スラリー化し、再度濾過した。この第二の濾過の後、濾過ケーキをさらなる塩化メチレン(7.2リットル)で洗浄した。ついで、濾液を有機相と水性相に分離し、有機相を半飽和食塩水(21.6リットル)で洗浄した。ついで、溶媒を最高温度30℃にて真空除去し、ヘプタンと交換した。ヘプタン中の粗製の生成物のスラリーが得られた。溶媒交換後のこの懸濁液の最終容量は14.4リットルであった。粗製の生成物を濾過により単離した。濾過ケーキをヘプタン(2.9リットル)で洗浄し、ついで真空乾燥して一定の重量とした。粗収量は2.76kg(12.2モル、72%)(1S,3S,5S)-3-アミノカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸1,1-ジメチルエチルエステル(式H)であった。精製するため、この粗製の物質を8倍量の酢酸ブチル/ヘプタンの1:1混合物中に20〜22℃で4時間スラリー化した。この物質を濾過し、濾過ケーキを約1倍量のヘプタンで洗浄した。収量は2.11kg(9.33モル、55%)(1S,3S,5S)-3-アミノカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸1,1-ジメチルエチルエステル(式H)であった。
(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(式J)を生成する(1S,3S,5S)-3-アミノカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸1,1-ジメチルエチルエステル(式H)の脱保護
メカニカルスターラーおよび熱電対を備えた100ml容の2つ首フラスコに(1S,3S,5S)-3-アミノカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸1,1-ジメチルエチルエステル(式H)(5.0g、22.1ミリモル)およびTHF(20ml)を入れた。ついで、HCl(EtOAc中に2.5M、25ml、62.5ミリモル)を懸濁液に加えた。得られた溶液を室温にて18時間攪拌すると、その間に沈殿が観察された。反応の完了はHPLCによりモニターした。メチルt-ブチルエーテル(MTBE)(30ml)を懸濁液に加え、攪拌をさらに30分間続けた。ついで、懸濁液をN2保護下に濾過して白色固体を得、これをMTBE(20ml)で洗浄した。この固体をオーブン中、減圧下で48時間乾燥させて(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドの塩酸塩(式J;3.6g、100%)を得た。
(5S)-5-アミノカルボニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸1-(1,1-ジメチルエチル)エステル(式IV)の他の製造法
A.4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,5-ジカルボン酸1-(1,1-ジメチルエチル)の変換
30mLの水、40mLのトルエンおよび10mLのMTBEの混合物中の10.4g(25.86ミリモル)の固体ジシクロヘキシルアミン(DCHA)塩の懸濁液に2.7mLの10N NaOH水溶液(27ミリモル)(過剰のNaOHは1.05当量またはそれ以下に限るべきである)を加えた。攪拌すると透明な層を有する二相混合物が得られ、すべての固体が溶解した相を分離した。4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,5-ジカルボン酸1-(1,1-ジメチルエチル)ナトリウム塩を含む有機相を4mLの水で抽出し、これを最初の水性相に加えた。HPLC定量は、水性相中に12.55%(w/w)の「遊離のオレフィン酸」含量すなわち96%の収率を与えた。
室温の水浴に保持した70mLのEtOAc中の2-Cl-4,6-ジMeO-1,3,5-トリアゼン(CDMT)(6.2mg、35ミリモル;1.5当量)の溶液に4mL(36.38ミリモル)のN-メチルモルホリン(MM)をそのまま加えた。固体の4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロライド(DMT-MM)が沈殿し始めた。DMT-MMを含む懸濁液を室温で30分間攪拌すると、懸濁液は濃厚なペーストとなった。反応の間に温度は23℃から28〜29℃に上昇した。ジ-MeO-N モルホリノ-トリアゼン(DMMT)を生成する競合脱メチル反応を最小にするため、反応液の温度を低く保持した。
HPLC定量(V=25mL)により5g(23.5ミリモル)の遊離オレフィン酸に等価な工程Aのナトリウム塩の溶液に固体のNH4Cl(3.75g、70ミリモル、3当量)を加えたところ、pHは14から8.9に下がった。この溶液に充分なNaH2PO4×H2Oを加えてpHをpH=6.20に調節した。リン酸塩の量はDCHA塩をNa塩に変換するのに用いたNaOHの最初の過剰量によって変わってよいことに注意。ナトリウム塩の緩衝溶液は、上記工程Bで調製したDMT-MMへの懸濁液に処理した。
4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,5-ジカルボン酸1-(1,1-ジメチルエチル)のジシクロヘキシルアミン塩の調製
A.4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,5-ジカルボン酸1-(1,1-ジメチルエチル)のナトリウム塩の調製
3容量のエタノールを4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,5-ジカルボン酸1-(1,1-ジメチルエチル)(約15wt%〜25wt%)(1g/mL)のトルエン溶液に加えた。この溶液を0〜5℃に冷却した。温度を<5℃に保持しながら(わずかに発熱反応)、この溶液にNaOH-水の5N溶液(2当量)をゆっくりと加えた。反応混合物を20〜25℃に温め、反応が完了するまで攪拌した。
4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,5-ジカルボン酸1-(1,1-ジメチルエチル)のナトリウム塩の水溶液に1容量のMTBE(0.74g/mL)を加えた。この溶液に0.2容量のヘプタン(0.684g/mL)を加え、得られた溶液を0〜5℃に冷却した。温度を<5℃に保持しながら(わずかに発熱反応)、この溶液に85%H3PO4(1g/mL)をゆっくりと加えてpHを〜2.5-3とした。得られた層を分離し、生成物を含む有機層に1容量の75%食塩水を加えた。混合物を10分間攪拌し、得られた層を分離した。生成物は有機層に含まれていた。
(1S,3S,5S)-3-(アミノカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸,1,1-ジメチルエチル,エチルエステル(式H)(シン-N-BOC-4,5-メタノプロリンとも称する)の他の製造方法
A.(s)-BOC-4,5-メタノプロリンエチルエステルの調製
(αS)-α-アミノ-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン-1-酢酸(式V)のBOC保護による(αS)-α[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン-1-酢酸(VI)の調製
式VIの酸
(αS)-α-アミノ-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸(式V)(469g、2.08ミリモル)を、温度プローブおよびpHプローブを備えた相分離器中、氷冷1N NaOH(5リットル、5モル、2.4当量)に溶解した。THF(2.5リットル)を溶液に加えた。ついで、固体のBoc2Oを加え、反応混合物を周囲温度で約1時間攪拌した。ついで、EtOAc(4リットル)を攪拌しながら加え、得られた有機層と水性層とを分離した。水性層のpHを濃HClで7に調節した。ついで、EtOAc(4リットル)を加え、さらなるHClを加えてpHを約1に下げた。添加した濃HClの全量は510mlであった。有機層と水性層とを再び分離し、水性層をEtOAc(3×3リットル)で抽出した。ついで、有機層をコンバインし、水(3リットル)および食塩水(3リットル)で洗浄した。ついで、洗浄した有機層をNa2SO4で乾燥し、回転蒸発で室温にて濃縮乾固した。収量は542gの(αS)-α[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸(VI)であった。
3-アミノカルボニル-(αS)-α-(3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デス-1-イル)-β-オキソ-(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-エタンカルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステル(式K)を生成するカップリング反応
温度計、メカニカルスターラーおよび気体導入口を備えた2L容の三つ首フラスコに、(αS)-α[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸(式VI)(50g、153.8ミリモル)を入れた。THF(200ml)を加え、攪拌して透明な溶液を得た。この溶液をアセトン-ドライアイス-水浴で-6℃に冷却した。ついで、メタンスルホニルクロライド(Mes-Cl)(13.1ml、169ミリモル、1.1当量)を一度に加え、ついでジイソプロピルエチルアミン(94ml、539ミリモル、1.1当量)を加えた。このジイソプロピルエチルアミンは約4分かけてゆっくりと加えて内部温度を8℃未満に保持した。すべての酸が混合無水物に変換するまで、反応混合物を0℃で攪拌した。ついで、(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド塩酸塩(32.5g、200ミリモル、1.1当量)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)(1.04g、7.6ミリモル、0.05当量)を一度に加え、フラスコを冷浴から取り出した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、ついで室温で一夜静置した。
(αS)-α-アミノ-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン-1-酢酸(式V)のBOC保護による(αS)-α[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン-1-酢酸1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン塩(式VIA)の調製
式VIA(DABCO塩)
1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)(15g;125.1ミリモル)を、300mlの酢酸イソプロピル中の約30g(135ミリモル)の実施例36の式VIの酸の溶液に入れた。上記反応混合物に酢酸エチル(150mL)を入れた(酢酸エチル:酢酸イソプロピルの容量比(150mL/300mL))。反応混合物に式VIAのDABCO塩(200mg)を種晶として入れた。反応混合物を室温で激しく攪拌した。水(5mL)を反応混合物にゆっくりと入れ、反応混合物を室温で激しく攪拌して15〜20分後に結晶生成を引き起こした。反応混合物を室温で16時間攪拌し、反応生成物をブフナー漏斗で濾過した。固形分を室温にて酢酸エチルで洗浄し、50℃で真空乾燥させて47g(79%)の式VIAのDABCO塩を得た。
3-アミノカルボニル-(αS)-α-(3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デス-1-イル)-β-オキソ-(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-エタンカルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステル(式K)を生成するカップリング反応
温度計、メカニカルスターラーおよび気体導入口を備えた250L容の三つ首フラスコに、(αS)-α[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン塩(式VIA)(5g、11.44ミリモル)を入れた。THF(25ml)を加え、攪拌してスラリーを得た。このスラリーを氷-水浴で0℃に冷却した。ついで、メタンスルホニルクロライド(Mes-Cl)(1.15ml、14.85ミリモル、1.3当量)を一度に加え、ついでジイソプロピルエチルアミン(94ml、40ミリモル、3.5当量)を加えた。このジイソプロピルエチルアミンは約4分かけてゆっくりと加えて内部温度を5℃未満に保持した。すべての酸が混合無水物に変換するまで、反応混合物を0℃で10分間攪拌した。ついで、(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド塩酸塩(2.42g、14.9ミリモル、1.3当量)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)(77mg、0.57ミリモル、0.05当量)を一度に加え、フラスコを冷浴から取り出した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、ついで室温で一夜静置した。
3-シアノ-(αS)-α-(3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デス-1-イル)-β-オキソ-(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-エタンカルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステル(式L)を生成する脱水および加水分解
実施例39の反応混合物にピリジン(6当量、922ミリモル、74.6ml)を加え、反応混合物を冷浴で-8℃に冷却した。ついで、温度を10℃未満に保持しながら、無水トリフルオロ酢酸(TFAA)(4当量、616ミリモル、87ml)を6分かけてゆっくりと加えた。反応液を24℃で0.5時間攪拌し、HPLC(30ml、0.5ml AcN、0.5ml H2O)で実施例37の化合物(K)の消失についてチェックした。
(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-アミノ-2-(3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デス-1-イル)-1-オキソエチル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニトリル安息香酸塩(1:1)(式M)を生成する脱保護
3-シアノ-(αS)-α-(3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デス-1-イル)-β-オキソ-(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-エタンカルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステル(式L)(5.0g、12.04ミリモル)を、三つ首フラスコ(温度計、メカニカルスターラー、および気体導入口を備える)に入れた。EtOAc(約45〜50ml)を加えて透明な溶液とした。濃HCl(3.00ml、37%w/w%、36.14ミリモル、3当量)を室温にて加え、固体が生成するまで反応混合物を攪拌した。ついで、水(30ml)を加え、混合物を1〜2分間攪拌した。反応混合物を分別漏斗に移し、反応混合物の層を静置して明確な相分離に分離した。温度を25℃未満に保持しながら、水性層を25%NaOHで約6の低pHに調節した。
遊離塩基M'
実施例40の化合物(L)(300g、0.723モル、効力90.6%)、塩化メチレン(3L)、メタノール(288ml、7.23モル)および濃(36%)塩酸(288ml、7.23モル)を三つ首の12L容フラスコ(メカニカルスターラー、温度プローブおよびN2ガス導入口を備える)に入れた。反応は反応温度を約20〜約25℃の範囲に保持しながら行った。反応混合物を18時間攪拌し、2相に分離し、上部の水性層を回収した。水性層に塩化メチレン(6L)および水(720ml)を加え、5N NaOH(〜600ml)を滴下して加えてpHを9.0〜10.5に調節した。
Claims (15)
- (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-アミノ-2-(3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デス-1-イル)-1-オキソエチル]-2-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニトリルの製造方法であって、工程:
(a)3-ヒドロキシ-オキソトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸をギ酸アンモニウム、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、ジチオトレイトールおよびPDH/FDH酵素濃縮物で処理して、(αS)-α-アミノ-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸を生成し、
(b)(αS)-α-アミノ-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸をジ-tert-ブチルジカルバメートで保護して、(αS)-α[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸を生成し、
(c)(αS)-α[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸またはその1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン塩を(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドにカップリングして3-(アミノカルボニル)-(αS)-α-(3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デス-1-イル)-β-オキソ-(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-エタンカルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルを生成し、
(d)3-(アミノカルボニル)-(αS)-α-(3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デス-1-イル)-β-オキソ-(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-エタンカルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルを脱水して3-シアノ-(αS)-α-(3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デス-1-イル)-β-オキソ-(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-エタンカルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルを生成し、ついで
(e)3-シアノ-(αS)-α-(3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デス-1-イル)-β-オキソ-(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-エタンカルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルを脱保護して(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-アミノ-2-(3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デス-1-イル)-1-オキソエチル]-2-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニトリルを生成する
ことを含む方法。 - Simmons-Smith反応により(5S)-5-アミノカルボニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸1,1-ジメチルエチルエステルをシクロプロパン化することによる、(1S,3S,5S)-3-アミノカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸1,1-ジメチルエチルエステルの製造方法。
- 請求項4に記載の(αS)-α-アミノ-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸の製造方法であって、工程:
(a)トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸をα-ブロモトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸に臭素化し、
(b)α-ブロモトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸をH2SO4およびHNO3で処理してα-ブロモ-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸を生成し、
(c)α-ブロモ-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸を水酸化アンモニウムに溶解し、反応混合物を加熱し、
(d)反応混合物を濃縮して、(αS)-α-アミノ-3ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸を含む混合物を生成し、ついで
(e)工程(d)の混合物から(αS)-α-アミノ-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸(式V)を単離する
ことを含む、方法。 - (5S)-5-アミノカルボニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸1,1-ジメチルエチルエステルが、
(a)(5S)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,5-ジカルボン酸,1-(1,1-ジメチルエチル),5-エチルエステルを水酸化リチウムで鹸化して(5S)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,5-ジカルボン酸,1-(1,1-ジメチルエチル)エステルを生成させ、
(b)(5S)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,5-ジカルボン酸,1-(1,1-ジメチルエチル)エステルを塩化メシルと反応させて対応5−カルボン酸のメシル無水物を生成させ、ついで
(c)当該メシル無水物をアンモニアと反応させて(5S)-5-アミノカルボニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸1,1-ジメチルエチルエステルを生成させる
ことにより製造される、請求項9に記載の方法。 - 請求項3に記載の3-ヒドロキシ-α-オキソトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸の製造方法であって、ジクロロ-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-酢酸アルキルエステルを有機溶媒の存在下、アルカリ金属塩基で処理して対応のアルカリ金属塩を含む反応混合物を得、反応混合物を酸で処理して対応の3-ヒドロキシ-α-オキソトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸生成物を生成することを含む方法。
- 生成物の生成が1ポット手順で行われる、請求項12に記載の方法。
- 該アルカリ金属塩基が水酸化ナトリウムであり、該酸が塩酸である、請求項12に記載の方法。
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