ITMI20120842A1 - Intermedi utili per la preparazione di saxagliptina e processo per la loro preparazione - Google Patents
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Description
"Intermedi utili per la preparazione di Saxagliptina e processo per la loro preparazione”
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda intermedi utili per la sintesi di Saxagliptina ed un processo utile per la loro preparazione.
Saxagliptina è un inibitore selettivo, reversibile e competitivo delle dipeptidil-peptidasi 4 (DPP-4), enzimi che degradano gli ormoni incretine, utilizzato in adulti affetti da diabete mellito di tipo 2 (diabete non insulina dipendente), per migliorare il controllo dei livelli di glucosio nel sangue. Le incretine sono ormoni che vengono prodotti a livello gastrointestinale e sono principalmente il GLP-1 (Glucagon-Like Peptide 1) ed il GIP (Glucosedependent Insulinotropic Peptide). Vengono secrete dopo i pasti, in particolare il GLP-1 e hanno la funzione di controllare la glicemia in vari modi: aumento della secrezione di insulina da parte delle cellule beta del pancreas, diminuzione della secrezione di glucagone (antagonista dell’insulina) da parte delle cellule alfa del pancreas, rallentamento della motilità e dunque svuotamento gastrico, con conseguente diminuzione dell’appetito.
Il GLP-1 viene degradato rapidamente a peptide inattivo dalle DDP-4, inoltre la sua produzione diminuisce col diminuire della glicemia, quindi il suo controllo su quest’ultima risulta essere calibrato ed “al bisogno”, evitando così situazioni di ipersecrezione di insulina e conseguenti pericolose ipoglicemie.
Nei diabetici, l’azione naturale del GLP-1 risulta essere deficitaria, quindi si è pensato di ripristinare tale attività in modo da sfruttarla, in particolare, per la terapia orale del diabete mellito di tipo 2, patologia in cui il pancreas non è in grado di produrre abbastanza insulina per controllare i livelli di glucosio nel sangue, o in cui l’organismo non è in grado di utilizzare in modo efficace l’insulina, col conseguente vantaggio della diminuzione degli svariati e problematici effetti avversi legati ad una terapia orale prolungata con i farmaci tradizionali.
Saxagliptina, agendo da inibitore delle DDP-4, inibisce la degradazione degli ormoni incretine nell’organismo, in particolare del GLP-1 , aumentando il loro livello nel sangue e stimolando il pancreas a produrre più insulina quando il tasso glicemico è alto, diminuendo così la quantità di glucosio prodotto dal fegato, inoltre diminuisce i livelli di glucagone, permettendo il controllo del diabete mellito di tipo 2.
Saxagliptina è un composto di formula (I)
chimicamente noto come (1 S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-idrossi-1 -adamantil)acetil]-2-azabiciclo[3.1 .0]esan-3-carbonitrile, descritto in US6395767 e commercializzato col nome di Onglyza<®>.
Diversi sono i metodi di sintesi di Saxagliptina noti in letteratura.
US6395767 descrive la sintesi di Saxagliptina mediante reazione di coupling tra un derivato ciclopropanico della L-Prolina di formula (VI)
e un derivato adamantanico di formula
(VI la)
a dare il composto di formula (Vili)
Segue la protezione del gruppo ossidrilico, la disidratazione del gruppo ammidico e la deprotezione del gruppo amminico ed ossidrilico. Vengono inoltre descritti i processi per la preparazione degli intermedi di formula (VI) e (VII).
US7214702 descrive un processo per la sintesi di Saxagliptina in cui il composto di formula (VII) viene sottoposto a disidratazione diretta, “onepot”, mediante trattamento con ossicloruro di fosforo in presenza di un solvente organico e successivo trattamento con acqua.
US7705033, US7741082 e WO 10/32129 descrivono un processo per la sintesi di Saxagliptina mediante reazione di coupling tra il composto di formula (VII) ed un sale del composto di formula (IX)
Descrivono inoltre un processo per la sintesi del composto di formula (VII), che si avvale di un processo di conversione enzimatica.
US71 86846 descrive un processo sintetico in cui il composto di formula (VII) viene sottoposto ad una reazione di coupling col composto di formula (IX), passando attraverso il suo derivato protetto e la successiva conversione in cloro-derivato mediante reazione con un reagente di Vilsmeier o un altro reattivo clorurato.
US7250529 descrive il processo per la sintesi di un intermedio utile per la preparazione della Saxagliptina, acido 2-(3-idrossi-1-adamantil)-2-ossoacetico, mediante trattamento di 1-acetil-3-idrossiadamantano con permanganato.
WO 06/128952 descrive la sintesi dell’ acido 2-(3-idrossi-1-adamantil)-2-ossoacetico, mediante trattamento di un acil-derivato dell’adamantano con un agente ossidante, in presenza di una base.
Abbiamo ora trovato nuovi composti, che si sono rivelati utili intermedi per la sintesi di Saxagliptina.
Costituisce quindi oggetto della presente invenzione un composto di formula (II)
in cui
R2rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo -SO2-R5
R3rappresenta un gruppo ossidrilico, un gruppo OR4, un gruppo O A<+>, dove A<+>rappresenta un catione di un metallo quale Na<+>, K<+>, Li<+>, Ca<++>, Sr<++>, oppure uno ione ammonio di formula R6R7R8R9N<+>,
R4e R5, uguali o diversi tra loro, rappresentano un gruppo CrC^ alchile lineare o ramificato, un gruppo aromatico quale ad esempio fenile, eventualmente sostituito,
Re, R7, Re e Rg, uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo aromatico quale fenile eventualmente sostituito o gruppi alchilici Ci-C20lineari o ramificati, eventualmente sostituiti con gruppi alchilici C1-C4, lineari o ramificati o con gruppi OH o con COOH o con gruppi aromatici o eteroaromatici quali fenile e chinolina eventualmente sostituiti, oppure due o più tra R6, R7, R8e Rgformano anelli monociclici, biciclici o policiclici tra 5 e 25 termini, eventualmente sostituiti.
Preferibilmente nel composto (II) R2rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo -S02CH3
Preferibilmente nel composto (II) R3rappresenta un gruppo ossidrilico o un gruppo OR4in cui R4rappresenta un gruppo alchilico Ci-C4, lineare o ramificato preferibilmente scelto tra metile, etile, propile, butile ancor più preferibilmente metile, oppure un gruppo O A<+>, dove A<+>rappresenta preferibilmente uno ione ammonio di formula R6R7R8R9N<+>, in cui R6, R7, R8e Rg, uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo aromatico quale fenile eventualmente sostituito o gruppi alchilici CrC6lineari o ramificati, eventualmente sostituiti con gruppi alchilici Ci-C4, lineari o ramificati, o con gruppi OH o con COOH o con gruppi aromatici quali fenile eventualmente sostituito, preferibilmente un gruppo (S)-feniletile o (R)-feniletile, o con gruppi eteroaromatici quali chinolina eventualmente sostituita, oppure due o più tra R6, R7, R8e Rgformano anelli monociclici, biciclici o policiclici tra 5 e 25 termini, eventualmente sostituiti preferibilmente di formula
in cui Ri0e Rn, uguali o diversi tra loro, rappresentano idrogeno, un gruppo CrCe alchile lineare o ramificato, eventualmente sostituito con gruppi alchilici C1-C4, lineari 0 ramificati, saturi 0 insaturi, 0 con gruppi OH 0 con COOH 0 con gruppi aromatici 0 eteroaromatici quali fenile e chinolina eventualmente sostituiti, oppure un gruppo aromatico, quale fenile, eventualmente sostituito, oppure R10e Rn formano monociclici, biciclici 0 policiclici tra 5 e 25 termini, ancor più preferibilmente R6R7R8R9N<+>è derivato da ammine otticamente attive scelte tra feniletilammina, chinina, chinidina, cinconidina, cinconina, efedrina, brucina, N-metil-glucamina, preferibilmente (S)-feniletilammina 0 (R)-feniletilammina.
Costituiscono forme preferite della presente invenzione i composti di formula (Ila), (llb), (Ile), (lld) e (Ile).
(Ild) (Ile)
I composti di formula (II) e, in particolare (Ila), (llb), (Ile), (Ild) e (Ile), sia nella loro forma racemica, sia in forma otticamente attiva, sono nuovi e si sono dimostrati utili intermedi per la sintesi di Saxagliptina, e costituiscono un ulteriore oggetto della presente invenzione.
Per forma otticamente attiva si intende la forma parzialmente e totalmente risolta, come enantiomero destrogiro o enantiomero levogiro.
Costituisce un ulteriore oggetto della presente invenzione un processo per la preparazione di intermedi di formula (II) che comprende:
a) la reazione del composto di formula (V)
(V)
con un agente bromurante, in presenza di un acido, in un solvente apolare o polare aprotico o in una miscela di detti solventi tra loro, o in una miscela di solventi polari aprotici e protici, ad una temperatura compresa tra 60°C e 90Ό a dare l’intermedio di formula (IV)
b) l’idrossilazione dell’intermedio di formula (IV) a dare l’intermedio di formula (Ili);
c) la reazione dell’intermedio di formula (Ili) con una base in presenza di un solvente polare protico, ad una temperatura compresa tra 30 °C e 100 °C, a dare l’intermedio di formula (ll-a);
(ll-a) d) l’eventuale reazione dell’ intermedio di formula (ll-a) con un alcool di formula R4OH, in cui R4rappresenta un gruppo alchilico Ci-C4, lineare o ramificato preferibilmente scelto tra metile, etile, propile, butile ancor più preferibilmente metile, in presenza di un acido ad una temperatura compresa tra 20 °C e la temperatura di riflusso dell’alcool a dare gli intermedi di formula (11-1 );
(11-1 )
in cui R3rappresenta un gruppo ossidrilico o un gruppo OR4, e) l’eventuale reazione degli intermedi di formula (11-1 ) con un derivato clorosolfonico di formula CI-SO2-R5, in cui R5rappresenta un gruppo CrC» alchile lineare 0 ramificato, un gruppo aromatico quale ad esempio fenile, eventualmente sostituito, in presenza di una base in un solvente aprotico ad una temperatura compresa tra -Ι ΟΌ e 40°C a dare gli intermedi di formula (11-2) in cui R3e R5hanno il significato sopra riportato
(H-2)
Gli intermedi di formula (il-2) vengono eventualmente fatti reagire con ammonio idrossido acquoso, analogamente a quanto descritto in W02004/052850, eventualmente in presenza di un solvente protico scelto preferibilmente tra metanolo, etanolo, isopropanolo, più preferibilmente viene utilizzato metanolo alla temperatura compresa tra 20°C e 100 °0, preferibilmente compresa tra 40°C e 70Ό, a dare il composto (VII)
Il composto (VII) può essere convertito in Saxagliptina secondo tecniche note nello stato deN’arte, come ad esempio descritto in EP1737970.
Preferibilmente nel passaggio a) del processo oggetto della presente invenzione, il solvente apolare utilizzato è scelto tra diclorometano, tetraidrofurano, 4-metiltetraidrofurano, preferibilmente tetraidrofurano. Il solvente polare aprotico utilizzato è scelto tra acetonitrile, dimetilformammide, dimetilsolfossido. Il solvente polare protico può essere acqua. Preferibilmente viene utilizzata una miscela tra acetonitrile ed acqua. L’agente bromurante è scelto tra tra N-bromosuccinimmide, N-bromoftalimmide, N-bromoidantoina, bromo, perbromuri quale per esempio il tetrabutilammonio perbromuro. Preferibilmente viene utilizzata N-bromosuccinimmide. L’acido utilizzato è scelto tra acido solforico, metansolfonico, p-toluensolfonico, acido canforsolfonico, acido bromidrico. Preferibilmente viene utilizzato acido p-toluensolfonico.
Il passaggio a) viene effettuato preferibilmente ad una temperatura compresa tra 70 Ό e 85 O.
Preferibilmente il passaggio b) del processo oggetto della presente invenzione viene effettuato in presenza di acido solforico e acido nitrico al 50% preferibilmente in presenza di diclorometano.
Nel passaggio c) del processo oggetto della presente invenzione, la base può essere scelta tra sodio idrossido, sodio bicarbonato, sodio carbonato, potassio idrossido, potassio bicarbonato, potassio carbonato. Preferibilmente viene utilizzato sodio idrossido. Il solvente polare protico utilizzato è preferibilmente acqua.
Il passaggio c) viene effettuato ad una temperatura preferibilmente compresa tra 45 Ό e 80 Ό.
Nel passaggio d) del processo oggetto della presente invenzione l’alcool utilizzato è scelto preferibilmente tra metanolo, etanolo, isopropanolo, nbutanolo, ancor più preferibilmente metanolo.
Nel passaggio d) del processo oggetto della presente invenzione, l’acido utilizzato è scelto preferibilmente tra acido solforico, canforsolfonico, metansolfonico, p-toluensolfonico, ancor più preferibilmente viene utilizzato acido canforsolfonico.
Il passaggio d) viene effettuato ad una temperatura preferibilmente compresa tra 40°C e 70°C.
Il passaggio e) del processo oggetto della presente invenzione il derivato clorosolfonico di formula CISO2R5 viene scelto preferibilmente tra metansolfonil cloruro, p-toluensolfonil cloruro, p-nitrobenzensolfonil cloruro, p-bromobenzensolfonil cloruro, ancor più preferibilmente metansolfonil cloruro.
Nel passaggio e) del processo oggetto della presente invenzione, la base viene preferibilmente scelta tra potassio carbonato, trietilammina, diisopropiletilammina, Ν,Ν-dimetilamminopiridina, più preferibilmente trietilammina.
Nel passaggio e) del processo oggetto della presente invenzione, il solvente aprotico viene scelto preferibilmente tra diclorometano, toluene, tetraidrofurano, più preferibilmente viene utilizzato diclorometano.
Il passaggio e) viene effettuato ad una temperatura preferibilmente compresa tra 0 °C e 10 Ό.
Una forma preferita di attuazione del processo oggetto della presente invenzione è la seguente.
L’acetiladamantano di formula (V) viene sospeso in una miscela di acetonitrile e acqua, si aggiungono l’acido p-toluensolfonico e N-bromosuccinimmide e si scalda a 80 °C. L’intermedio di formula (IV) ottenuto viene aggiunto ad una miscela solfonitrica ottenuta miscelando a 5°C acido solforico e acido nitrico al 50%. L’intermedio di formula (Ili) ottenuto viene sospeso in acqua, si gocciola sodio idrossido e si scalda alla temperatura di 70°C a dare l’intermedio di formula (ll-a). L’intermedio di formula (ll-a) viene fatto reagire in metanolo in presenza di acido canforsolfonico alla temperatura di riflusso a dare l’estere metilico di formula (ll-d), il quale viene fatto reagire con metansolfonil cloruro in diclorometano in presenza di trietilammina alla temperatura di 5Ό a dare l’intermedio di formula (ll-c).
L’ intermedio di formula (Ili) risulta essere nuovo ed utile per la sintesi di Saxagliptina, pertanto rappresenta un ulteriore oggetto della presente invenzione.
Sui composti di formula (II) può essere effettuato un processo di risoluzione totale o parziale in modo da ottenere gli enantiomeri destrogiro (cf) e levogiro (/) sia totalmente risolti, sia parzialmente risolti.
Il processo di risoluzione dei composti (II) viene effettuato secondo procedure convenzionali che comprendono ad esempio, nel caso in cui i composti (II) presentino gruppi carbossilici, la dissoluzione a caldo del composto di formula (II) in un solvente apolare, polare protico o aprotico, o loro miscele; Γ aggiunta di una base otticamente attiva; la formazione del sale diastereoisomero, la filtrazione del solido precipitato, seguita dal trattamento con un acido a dare i composti risolti di formula (II) che presentano un gruppo carbossilico.
Il processo di risoluzione viene effettuato in particolare sui composti di formula (Ila) e (llb)
a dare i rispettivi enantiomeri destrogiro ( cf) e levogiro (/).
Tutti i termini utilizzati nella presente domanda, salvo indicazioni contrarie, devono essere compresi nel loro comune significato come conosciuti nell'arte. Altre definizioni più specifiche per alcuni termini, come utilizzati in questa domanda, sono messe in evidenza più avanti e si applicano costantemente per tutta la descrizione e le rivendicazioni, a meno che una diversa definizione fornisca esplicitamente una definizione più ampia.
Il termine “solvente polare” si riferisce ad un solvente che tende a fornire protoni, quale acqua; un alcool, per esempio, metanolo, etanolo, propanolo, /so-propanolo, butanolo, terf-butanolo; o un solvente polarizzato, quale, per esempio, esteri, per esempio, etil acetato, butil acetato; nitrili, per esempio, aceto nitrile; eteri, per esempio, tetraidrofurano, diossano; chetoni, per esempio, acetone, metilbutilchetone; e simili.
Il termine “solvente apolare” si riferisce ad un solvente che non si comporta da donatore di protoni. Esempi includono, senza limitazione, idrocarburi, quali, per esempio, pentano, esano, eptano, ciclopentano, cicloesano; solventi aromatici, quali, per esempio, benzene, toluene, o-, m- o p-xileni; idrocarburi alogenati, quali, per esempio, cloruro di metilene, cloroformio; eterocicli, quali, per esempio, tetraidrofurano, N-metilpirrolidinone; eteri, quali, per esempio, etere etilico; e simili.
Ulteriori informazioni sui solventi non polari o polari possono essere trovate nei manuali di chimica organica o in monografie specializzate, per esempio: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., John A. Riddick, et al., Voi. Il, in “Techniques of Chemistry Series”, John Wiley & Sons, NY, 1986. Tali solventi sono noti alla persona esperta del ramo, ed è evidente alla persona esperta del ramo, che i diversi solventi o loro miscele possono essere preferiti a secondo dei composti specifici e delle condizioni di reazione, essendo la loro scelta influenzata, per esempio, dalla solubilità e reattività dei reagenti, dai range di temperature preferite.
Sebbene l’invenzione sia stata descritta nei suoi aspetti caratteristici, modifiche ed equivalenti che sono evidenti all’esperto del ramo sono incluse nella seguente invenzione.
La presente invenzione sarà ora illustrata per mezzo di alcuni esempi, che non devono essere visti come limitanti la portata dell’invenzione.
ESEMPI
Abbreviazioni:
RRT = Relative Retention Time
ESEMPIO 1. Sintesi dell’ acido a-idrossi-3-idrossiadamantil-1-acetico (composto di formula (Ila)).
Esempio 1a
In un pallone di reazione, sono stati caricati 50 g di acetiladamantano (0,280 mol) e il tutto è stato sospeso in 100 mi di una miscela di acetonitrile e acqua (8:2). Alla sospensione sono stati caricati a 95,76 g di acido ptoluensolfonico (0,504 mol) e 159,47 g di N-bromosuccinimmide (0,896 mol) a porzioni e la temperatura portata a 80°C. La miscela di reazione è stata mantenuta in queste condizioni per 48 ore. A reazione terminata, la miscela viene versata a caldo in una soluzione composta da 200 mi di acqua e 600 mi di metil tert-butil etere e la fase acquosa separata è stata estratta una volta con 300 mi di metil tert-butil etere. Le fasi organiche riunite, sono state lavate una volta con 300 mi di sodio metabisolfito soluzione al 5% e una volta con 200 mi di acqua, sono poi state concentrate in residuo mediante distillazione sottovuoto. Il solido così ottenuto è stato cristallizzato in isopropanolo, filtrato ed essiccato in stufa sottovuoto a 40 °C a dare 84 g di a,a’-dibromoacetiladamantano
<1>H-NMR (DMSO, 300 MHz): δ 7,23 (s, 1 H), 1 ,99 (m, 3H), 1 ,84 (m, 6H), 1 ,68 (m, 6H)
<13>C-NMR (DMSO, 300 MHz): δ 202,00 (C), 46,59 (C), 41 ,31 (CH), 37,63 (CH2), 36,09 (CH2), 25,72 (CH)
Esempio 1b
In un pallone di reazione, sono stati caricati 98,12 mi di acido solforico (1 ,84 mol), la temperatura viene portata a 5°C e si aggiungono 9,38 mi di acido nitrico al 50% (0,22 mol). Alla miscela solfonitrica così ottenuta, si aggiungono a porzioni in circa un’ora 30 g di α,α’-dibromoacetiladamantano (0,0892 mol), portando la temperatura a circa 25°C e la miscela di reazione viene mantenuta in queste condizioni per circa 5 ore. A reazione terminata, la miscela è stata gocciolata in una soluzione a -15°C composta da 500 mi di cloruro di metilene, ghiaccio e sodio cloruro, la fase organica è stata lavata con acqua (3 x 400 mi), con una soluzione acquosa satura di sodio cloruro (1 x 200 mi) e concentrata a residuo mediante distillazione sottovuoto a dare 23,3 g di a,a’-dibromo-3-idrossiacetiladamantano.
<1>H-NMR (DMSO, 300 MHz): 6 7,22 (s, 1 H), 4,52 (s, 1 H), 2,16 (m, 2H), 1 ,70 (m, 6H), 1 ,55 (m, 6H)
<13>C-NMR (DMSO, 300 MHz): 6 200,62 (C), 66,22 (C), 49,11 (C), 44,96 (CH2), 43,82 (CH2), 36,17 (CH2), 34,35 (CH2), 40,70 (CH), 29,52 (CH) Esempio 1c
In un pallone di reazione, sono stati caricati 17 g di a,a’-dibromo-3-idrossiacetiladamantano (0,0483 mol), 120 mi di acqua e la miscela è stata mantenuta in agitazione per circa 10 minuti. Si porta la temperatura a 10Ό e si gocciola una soluzione composta da 9,66 g di sodio idrossido (0,242 mol) e 20 mi di acqua. La miscela di reazione viene portata a 70°C e lasciata in queste per due ore. A reazione terminata, si gocciola a circa 5-10°C acido cloridrico al 37% fino a pH 1 a dare un solido che viene filtrato, seccato in stufa sottovuoto a ottenendo 8,68 g di acido a-idrossi-3-idrossiadamantil-1 -acetico.
<1>H-NMR (DMSO, 300 MHz): 6 12,31 (s, 1 H), 4,95 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 3,46 (s, 1 H), 2,08 (m, 2H), 1 ,48 (m, 12H).
<13>C-NMR (DMSO, 300 MHz): 6 174,30 (C), 77,99 (CH), 67,02 (C), 46,19 (CH2), 44,99 (CH2), 37,14 (CH2), 37, 01 (C), 35,72 (CH2), 30,03 (CH) ESEMPIO 2. Sintesi dell’ acido a-idrossi-3-idrossiadamantil-1 -acetico metil estere (composto di formula (lld)).
In un pallone di reazione, sono stati caricati 3 g di acido a-idrossi-3-idrossiadamantil-1 -acetico (0,013 mol) e 30 mi di metanolo, alla soluzione sono stati aggiunti 0,30 g acido canforsolfonico (0,0013 mol) e la temperatura è stata portata a quella di riflusso del solvente e la miscela di reazione è stata mantenuta in queste condizioni per circa tre ore. A reazione terminata, la temperatura è stata portata a 25Ό e sono stati aggiunti 40 mi di acqua e 100 mi di cloruro di metilene, la fase organica è stata lavata con acqua (1 x 25 mi), con una soluzione satura di sodio bicarbonato (1 x 25 mi) e nuovamente con acqua (1 x 25 mi). Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sottovuoto a dare 3 g di acido aidrossi-3-idrossiadamantil-1 -acetico metil estere.
<1>H-NMR (DMSO, 300 MHz): δ 5,23 (d, 1 H), 4,38 (s, 1 H), 3,61 (s, 3H), 3,60 (d, 1 H), 2,08 (m, 2H), 1 ,43 (m, 12H)
<13>C-NMR (DMSO, 300 MHz): δ 173,52 (C), 78,50 (CH), 67,27 (C), 51 ,45 (CH3), 46,37 (CH2), 45,20 (CH2), 37,25 (CH2), 37,15 (C), 35,93 (CH2), 30,30 (CH).
ESEMPIO 3. Sintesi dell’ acido a-metansolfonil-3-idrossiadamantil-1-acetico metil estere (composto di formula (Ile)).
In un pallone di reazione, sono stati caricati 500 mg di a-idrossi-3-idrossiadamantil-1 -acetico metil estere (0,0021 mol), 7 mi di cloruro di metilene, 0,275 mi di trietilammina (0,0021 mol) e sono stati gocciolati 230 mg di metansolfonil cloruro (0,0021 mol). La miscela di reazione è stata mantenuta in agitazione per una notte e a reazione terminata sono stati aggiunti 5 mi di acqua e 8 mi di cloruro di metilene. La fase organica è stata lavata con acqua (1 x 5 mi) e il solvente allontanato mediante distillazione sottovuoto e il prodotto è stato purificato mediante cromatografia su colonna, a dare 415 mg di acido a-metansolfonil-3-idrossiadamantil-1 -acetico metil estere.
<1>H-NMR (DMSO, 300 MHz): δ 4,66 (s, 1 H), 4,52 (s, 1 H), 3,71 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,13 (m, 2H), 1 ,51 (m, 12H).
<13>C-NMR (DMSO, 300 MHz): δ
ESEMPIO 4. Sintesi dell’ acido a-ammino-3-idrossiadamantil-1 -acetico In un pallone di reazione sono stati caricati 318 mg di acido ametansolfonil-3-idrossiadamantil-1 -acetico metil estere (0,01 moli) e 3 mi di soluzione acquosa al 30% di ammonio idrossido. La miscela viene scaldata a 60 Ό per 10 ore ed il solvente allontanato sotto vuoto a dare 200 mg di acido a-ammino-3-idrossiadamantil-1 -acetico.
<1>H-NMR (DMSO, 300 MHz): 6 3,65 (s, 1 H), 2,89 (s, 1 H), 2,10 (m, 2H), 1 ,40 (m, 12H)
<13>C-NMR (DMSO, 300 MHz): δ 174,7 (C), 79,9 (C), 68,8 (CH), 46,8 (CH2), 45,70 (CH2), 37,53 (CH2), 37,05 (C), 35,81 (CH2), 30,20 (CH).
ESEMPIO 5. Risoluzione dell’ acido a-idrossi-3-idrossiadamantil-1-acetico (composto di formula (Ila)).
In un pallone di reazione, sono stati caricati 1 g di acido a-idrossi-3-idrossiadamantil-1 -acetico (0,0044 mol), 6 mi di isopropanolo e alla sospensione sono stati gocciolati 0,533 g di (S)-(-)-feniletilammina (0,0044 mol). La temperatura è stata portata a quella di riflusso del solvente e sono stati gocciolati 20 mi di acetonitrile. La temperatura è stata portata lentamente a 25ºC e la miscela di reazione è stata mantenuta in queste condizioni per una notte. Il prodotto ottenuto è stato filtrato, sbloccato in acqua e acido cloridrico al 37%, a dare acido (/)-a-idrossi-3-idrossiadamantil-1 -acetico con purezza enantiomerica (/):(d)= 95:5. Le acque di filtrazione sono state essiccate sottovuoto ed il prodotto ottenuto è stato sbloccato in acqua e acido cloridrico al 37%, a dare acido ( d)-a -idrossi-3-idrossiadamantil-1 -acetico con purezza enantiomerica (d):(l)= 87:13.
HPLC: colonna chirale Reprosil Chiral-ZM 250x4.6 μιτι, 5 μιτι, eluente esano (92%) acido trifluoroacetico 0,3% in isopropanolo (8%), isocratica. HPLC RRT acido (/)-a-idrossi-3-idrossiadamantil-1 -acetico: 17,8 min HPLC RRT acido (d)-a-idrossi-3-idrossiadamantil-1 -acetico: 14,7 min
Claims (8)
- RIVENDICAZIONI 1 ) Un composto di formula (II)in cui R2rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo -S02-R5 R3rappresenta un gruppo ossidrilico, un gruppo OR4, un gruppo O A<+>in cui A<+>rappresenta un catione di un metallo quale Na<+>, K<+>, Li<+>, Ca<++>, Sr<++>, oppure uno ione ammonio di formula R6R7R8R9N<+>, R4e R5, uguali o diversi tra loro, rappresentano un gruppo CrC2o alchile lineare o ramificato, un gruppo aromatico quale fenile eventualmente sostituito, Re, R7, Re e Rg, uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo aromatico quale fenile eventualmente sostituito o gruppi alchilici Ci-C20lineari o ramificati, eventualmente sostituiti con gruppi alchilici CrC4, lineari o ramificati o con gruppi OH o con COOH o con gruppi aromatici o eteroaromatici quali fenile e chinolina eventualmente sostituiti, oppure due o più tra R6, R7, R8e Rgformano anelli monociclici, biciclici o policiclici tra 5 e 25 termini, eventualmente sostituiti, in forma racemica o otticamente attiva.
- 2) Un composto secondo la rivendicazione 1 , in cui R2rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo -S02CH3; R3rappresenta un gruppo ossidrilico o un gruppo OR4in cui R4rappresenta un gruppo alchilico CrC^, lineare o ramificato preferibilmente scelto tra metile, etile, propile, butile ancor più preferibilmente metile, oppure un gruppo O<">A<+>in cui A<+>rappresenta preferibilmente uno ione ammonio di formula R6R7R8R9N<+>, in cui R6, R7, Re e Rg, uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo aromatico quale fenile eventualmente sostituito o gruppi alchilici Ci-C6lineari o ramificati, eventualmente sostituiti con gruppi alchilici Ci-C4, lineari o ramificati, o con gruppi OH o con COOH o con gruppi aromatici quali fenile eventualmente sostituito, preferibilmente un gruppo (S)-feniletile o (R)-feniletile, o con gruppi eteroaromatici quali chinolina eventualmente sostituita, oppure due o più tra R6, R7, R8e Rgformano anelli monociclici, biciclici o policiclici tra 5 e 25 termini, eventualmente sostituiti preferibilmente di formulain cui Ri0e Rn, uguali o diversi tra loro, rappresentano idrogeno, un gruppo C^-Ce alchile lineare o ramificato, eventualmente sostituito con gruppi alchilici C1-C4, lineari o ramificati, saturi o insaturi, o con gruppi OH o con COOH o con gruppi aromatici o eteroaromatici quali fenile e chinolina eventualmente sostituiti, oppure un gruppo aromatico, quale fenile, eventualmente sostituito, oppure R10e Rn formano monociclici, biciclici o policiclici tra 5 e 25 termini, ancor più preferibilmente R6R7R8R9N<+>è derivato da ammine otticamente attive scelte tra feniletilammina, chinina, chinidina, cinconidina, cinconina, efedrina, brucina, N-metil-glucamina, preferibilmente (S)-feniletilammina o (R)-feniletilammina
- 3) Un composto secondo la rivendicazione 1 di formula (Ila), (llb), (Ile), (lld) e (Ile)(lld) (Ile)
- 4) Un processo per la preparazione di intermedi di formula (II) che comprende: a) la reazione del composto di formula (V)con un agente bromurante, in presenza di un acido, in un solvente apolare o polare aprotico o in una miscela di detti solventi tra loro, o in una miscela di solventi polari aprotici e protici, ad una temperatura compresa tra 60 °C e 90 °C, preferibilmente tra 70 °C e δδΌ, a dare l’intermedio di formula (IV)b) l’idrossilazione dell’intermedio di formula (IV) a dare l’intermedio di formula (Ili);c) la reazione dell’intermedio di formula (Ili) con una base in presenza di un solvente polare protico, ad una temperatura compresa tra 30 e 100°C, preferibilmente tra 45 e 80 a dare Γ intermedio di formula (ll-a);d) l’eventuale reazione dell’ intermedio di formula (ll-a) con un alcool di formula R4OH, in cui R4rappresenta un gruppo alchilico Ci-C4, lineare o ramificato preferibilmente scelto tra metile, etile, propile, butile ancor più preferibilmente metile, in presenza di un acido ad una temperatura compresa tra 20 e la temperatura di riflusso del solvente, preferibilmente tra 40C e 70C, a dare gli intermedi di formula (11-1)in cui R3rappresenta un gruppo ossidrilico o un gruppo OR4in cui R4ha i significati sopra riportati. e) l’eventuale reazione degli intermedi di formula (11-1) con un derivato clorosolfonico di formula Cl-S02-R5, in cui R5rappresenta un gruppo C1-C20 alchile lineare o ramificato, un gruppo aromatico eventualmente sostituito, in presenza di una base in un solvente aprotico ad una temperatura compresa tra -10°C e 40 preferibilmente tra 0°C e 10 °0, a dare gli intermedi di formula (il-2) in cui R3e R5hanno il significato sopra riportato
- 5) Un processo secondo la rivendicazione 4, in cui nel passaggio a) il solvente apolare utilizzato è scelto tra diclorometano, tetraidrofurano, 4-metiltetraidrofurano, preferibilmente tetraidrofurano, il solvente polare aprotico è scelto tra acetonitrile, dimetilformammide, dimetilsolfossido; il solvente polare protico è acqua, preferibilmente viene utilizzata una miscela tra acetonitrile ed acqua, l’agente bromurante è scelto tra tra N-bromosuccinimmide, N-ftalimmide, N-bromoidantoina, bromo, perbromuri quale tetrabutilammonio perbromuro, preferibilmente N-bromosuccinimmide, l’acido è scelto tra acido solforico, metansolfonico, p-toluensolfonico, acido canforsolfonico, acido bromidrico, preferibilmente acido p-toluensolfonico; nel passaggio b) viene utilizzata una miscela di acido solforico e acido nitrico al 50% eventualmente in presenza di solvente, preferibilmente diclorometano; nel passaggio c) la base è scelta tra sodio idrossido, sodio bicarbonato, sodio carbonato, potassio idrossido, potassio bicarbonato, potassio carbonato, preferibilmente sodio idrossido e il solvente polare protico è preferibilmente acqua; nel passaggio d) viene utilizzato un alcol scelto tra metanolo, etanolo, isopropanolo, n-butanolo, preferibilmente metanolo, l’acido è scelto tra acido solforico, canforsolfonico, metansolfonico, p-toluensolfonico, preferibilmente acido canforsolfonico; nel passaggio e) il derivato clorosolfonico di formula CISO2R5è scelto tra metansolfonil cloruro, p-toluensolfonil cloruro, p-nitrobenzensolfonil cloruro, pbromobenzensolfonil cloruro, preferibilmente metansolfonil cloruro, la base è scelta tra potassio carbonato, trietilammina, diisopropiletilammina, Ν,Ν-dimetilamminopiridina, preferibilmente trietilammina, il solvente aprotico è scelto tra diclorometano, toluene, tetraidrofurano, preferibilmente diclorometano; nel passaggio e) il solvente protico è scelto tra metanolo, etanolo, isopropanolo, preferibilmente metanolo.
- 6) Un processo secondo la rivendicazione 5 in cui, il passaggio a) viene effettuato in una miscela di acetonitrile e acqua, l’acido utilizzato é acido p-toluensolfonico, l’agente bromurante è N-bromosuccinimmide alla temperatura di 80°C; il passaggio b) viene effettuato in presenza di una miscela di acido solforico e acido nitrico; il passaggio c) viene effettuato in presenza di sodio idrossido in acqua alla temperatura di 70 °C; il passaggio d) viene effettuato in metanolo in presenza di acido canforsolfonico alla temperatura di riflusso dell’alcol; il passaggio e) viene effettuato in presenza di metansolfonil cloruro in diclorometano in presenza di trietilammina alla temperatura di 5°C.
- 7) Un composto di formula (Ili)
- 8) Uso dei composti secondo le rivendicazioni 1 , 2, 3 e 7 per la sintesi di Saxagliptina.
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WO2004052850A2 (en) * | 2002-12-09 | 2004-06-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods and compounds producing dipeptidyl peptidase iv inhibitors and intermediates thereof |
WO2006128952A1 (en) * | 2005-05-31 | 2006-12-07 | Kemfine Oy | Process for the preparation of adamantane derivatives |
WO2012028721A1 (en) * | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Sandoz Ag | PROCESS FOR THE REDUCTIVE AMINATION OF α-KETO CARBOXYLIC ACIDS |
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