FI120765B - Menetelmä adamantaanijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä adamantaanijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI120765B FI120765B FI20050577A FI20050577A FI120765B FI 120765 B FI120765 B FI 120765B FI 20050577 A FI20050577 A FI 20050577A FI 20050577 A FI20050577 A FI 20050577A FI 120765 B FI120765 B FI 120765B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- process according
- adamantane
- oxidant
- acyl derivative
- mol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
- C07C51/285—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation with peroxy-compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Menetelmä adamantaanijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för frams-tällning av adamantanderivater
Keksinnön ala 5 Esillä oleva keksintö koskee menetelmää 3-hydroksiadamantaaniglyoksyylihapon, jolla on yleiskaava (1)
OH
Αλ o tai sen johdannaisen tai suolan valmistamiseksi.
10 Keksinnön tausta 3-hydroksiadamantaaniglyoksyylihappo (1) on tärkeä välituote syntetisoitaessa farmakologisesti aktiivisia dipeptidyylipeptidaasin estäjiä, jotka estävät peptidin ..a GLP-1(7-36) pilkkoutumista, joka peptidi on vastuussa insuliininerityksen stimu- loinnista ja kylläisyydentunteen edistämisestä ja mahalaukun tyhjenemisen hidas- φ · j 15 tumisesta. PCT-julkaisussa WO 2004/052850 on esitetty seuraava menetelmä 3-• · · hydroksiadamantaaniglyoksyylihapon (1) valmistamiseksi (kaavio 1): • · • 1 lf 4 • · • · 1 • · · 444 · • · 1 • 1 • · • Φ · • · · * · 1 • · 1 • · · Φ · • · • 1 · • · · · • · * · • · · • m • · • 1 1 • · · • · 2
Kaavio 1
OTMS
HX =0*- i&r ™ i&r^
OH OH
3 4 5
(COCI)2, DMSO Et3N, DCM, -78°C
OH OH
o o o 1 7 β
Menetelmässä suoritetaan ZnCh-katalysoitu 1-bromiadamantaanin (3) kytkentä tris(trimetyylisiloksi)-etyleenin kanssa ympäristösyistä hankalassa liuottimessa, di-5 kloorimetaanissa, jolloin saadaan a-hydroksihappojohdannaista (4). Sen jälkeen yhdiste (4) esteröitiin käyttämällä metanoli-asetyylikloridiliuosta, jolloin saatiin a-hydroksiesterijohdannaista (5). Glyoksyyliesteri (6) saatiin yhdisteen (5) Swern-hapetuksen avulla teknisesti ongelmallisessa matalassa lämpötilassa (sisälämpötila pidettiin alle -60 °C:ssa) vaarallisen oksalyylikloridin avulla. Sen jälkeen esteri 10 (6) hapetettiin vastaavaksi 3-hydroksiyhdisteeksi (7). Lopuksi kohdemolekyyli (1) ·**·. saatiin hydrolysoimalla yhdiste (7) natriumhydroksidin kanssa.
• · • · • · · \ Kuten voidaan havaita, 3-hydroksiadamantaaniglyoksyylihapon aikaisemmat val- mistusmenetelmät ovat olleet työläitä, vaarallisia ja epäkäytännöllisiä.
• * • · *·· : Keksinnön tiivistelmä »M · • « · • « *** 15 Esillä oleva keksintö saa aikaan yksinkertaisen ja suoran menetelmän 3-hydroksi- adamantaaniglyoksyyiihapon (1) valmistamiseksi saattamalla adamantaanin 1- • * · asyylijohdannainen, jolla on kaava (2): • ♦ "··!
·;··: M
2 • · * • · * • « "·"» jossa R on Ci-Cs-hydrokarbyyli, CH2OH, CHO tai COOH, reagoimaan hapettimen 20 kanssa olosuhteissa, jotka saavat aikaan 3-hydroksiadamantaaniglyoksyylihappoa 3 (1) tai sen johdannaista tai suolaa. Kun lähtöaineena käytetään adamantaanin 1-asyylijohdannaista, vältytään edellä kuvatussa tunnetun tekniikan mukaisessa menetelmässä esiintyviltä vaikeuksilta.
Keksinnön yksityiskohtainen selitys 5 Kuten edellä on esitetty, kaavan 2 R voi olla C-i-Cs-hydrokarbyyli, CH2OH, CHO, COOH tai CN. Nämä R-ryhmät tunnetaan per se karboksyyliryhminä tai ryhminä, jotka voidaan hapettaa karboksyyliryhmiksi.
Kaavan 2 R on keksinnön erään suoritusmuodon mukaisesti Ci—Cs-alkyyli tai C1-Cs-alkenyyli. Esimerkiksi metyyli-, etyyli- ja vinyyliryhmät muodostavat helposti 10 karboksyylin hapetettaessa. R on edullisesti CH3, ts. lähtöyhdiste 2 on 1-asetyyli-adamantaani, jolloin se saatetaan kosketukseen hapettimen kanssa olosuhteissa, joissa asetyylin metyyliryhmä hapettuu karboksyyliryhmäksi ja adamantyyllrungon CH-hiili 3 vastaavaksi karbinoliksi. 1-asetyyliadamantaanin CH3-ryhmän hapetus-menetelmä on kuvattu patenttijulkaisussa US 3 325 478. Tuote oli kuitenkin ada-15 mantaaniglyoksyylihappoa, ei kohdeyhdiste 3-hydroksiadamantaaniglyoksyylihap-poa 1. Asiakirjan esitys on siten patenttivaatimuksissa esitetyn keksinnön vastainen.
Keksinnön toisen suoritusmuodon mukaisesti adamantaanin 1-asyyiijohdannainen on adamantaaniglyoksyylihappoa, ts. edellä esitetyn kaavan (2) R on COOH, joi- * · ; *' 20 loin se saatetaan kosketukseen hapettimen kanssa vain jotta se hapettaa ada- i ’** mantyylirungon CH-hiilen numero 3 vastaavaksi karbinoliksi. Siten kohdeyhdiste • · · (1) voidaan saada adamantaaniglyoksyylihapon suoran hapetuksen avulla.
··« • * • ·
Adamantaanin 1-asyylijohdannainen saatetaan tyypillisesti kosketukseen liuok- 1 · t sessa olevan hapettimen kanssa. Liuottimen luonne ja määrä tulee olla sellaisia, ***·' 25 että se liuottaa adamantaanin 1-asyylijohdannaista ja hapetinta riittävästi, jotta ha luttu hapetusreaktio käynnistyy ja jatkuu. Adamantaanin 1-asyylijohdannainen voi *·:·* olla toisessa faasissa ja hapetin toisessa, jolloin hapettuminen tapahtuu faasien *·* välisellä pinnalla.
* * · *··\ Tavallisesti nämä reagenssit liukenevat olennaisesti samaan faasiin. Tällöin kun *a * 30 liuoksen liuottimen liuotuskyky on vastaava kuin vedellä, adamantaanin 1-asyyli- : V: johdannaisen määrä on sopivasti 0,1-2 mol litraa liuosta kohti. Johdannaisen ja • · hapettimen kosketukseen saattamisjäijestys ei ole ratkaiseva. Keksinnön tyypillisen suoritusmuodon mukaisesti adamantaanin 1-asyylijohdannainen liuotetaan ensin ja saatetaan sen jälkeen kosketukseen hapettimen kanssa. Oikean hape- 4 tusasteen saavuttamiseksi hapetin ja liuoksen aineosa(t) valitaan tavanomaisesti siten, että hapetin liukenee ainakin osittain liuoksen aineosaan (aineosiin) ja sillä on olennaisesti vastaava hapetusvaikutus adamantaanin 1-asyylijohdannaiseen kuin kaliumpermanganaatilla liuoksessa, joka sisältää aineosia vesi ja emäs.
5 Soveltamalla edellä mainittuja patenttivaatimusten mukaisen menetelmän edullisia ominaispiirteitä saadaan aikaan yksinkertainen ja suora menetelmä kohdeyhdis-teen 1 saamiseksi, jossa menetelmässä helposti saatavilla olevat tai valmistettavat adamantaanin 1-asyylijohdannaiset, joilla on kaava 2, hapetetaan liuottimessa ha-pettimella emäksen kanssa kaaviossa 2 kuvatun mukaisesti.
10 Kaavio 2
OH
JX* JiL fcil fj liuotin, emäs Q|-| , 0 ,o 2 1 jossa R on edellä määritellyn mukainen ja [O] on hapetin.
Hapetin voi olla mikä tahansa hapetin, joka pystyy hapettamaan adamantaanin 1- asyylijohdannaiset kohdeyhdisteeksi 1. Se voidaan valita hapen (sekä laimenne- : **· 15 tun että laimentamattoman 02:n ja 03:n), peroksidien ja peroksihappojen, halogee- • · : *·· niyhdisteiden, kromiyhdisteiden, rautayhdisteiden, mangaaniyhdisteiden, lyijy- yhdisteiden, redoksihartsien, rikin ja seleenin ja niiden yhdisteiden, typpiyhdistei- :"*: den sekä näiden yhdistelmien joukosta. Hapettimia voidaan käyttää myös yhdessä • · « : hapetuskatalyyttien, kuten koboltti- ja nikkeliryhmän metallien, kanssa.
··· t « · m • · ***** 20 Liuos voi pääaineosana sisältää liuotinta, joka on valittu esim. veden, inerttien al koholien, karboksyylihappojen ja niiden esterien, kloorattujen hiilivetyjen, ketonien, :.*.; pyridiinin ja näiden seosten joukosta. Kun valitaan liuotinta, tavoitteena voi olla osittainen tai täydellinen adamantaanin 1-asetyylijohdannaisen liukeneminen. Re- .···, aktio voi tapahtua johdannaista sisältävän faasin ja hapetinta sisältävän toisen • · *”. 25 faasin rajapinnalla, jolloin suositellaan faasinsiirtokatalyyttiä, katso jäljempänä. Se voi tapahtua myös liuottamalla johdannainen ja hapetin samaan liuottimeen, jolloin :.v tapahtuu spontaanimpi reaktio halutuksi tuotteeksi. Vesi on kaikkein edullisin liuo- *:**: tin.
5
Hapetin on edullisesti permangaanihapon suolaa ja liuoksen liuotin on vettä ja ha-petuskatalyyttinä ja/tai säätelyaineena on emäs. Kaikkein edullisimmin permangaanihapon suola on kalium- tai natriumpermanganaattia. Hapetus etenee erityisen tasaisesti, jos kaliumpermanganaatin ja adamantaanin 1-asyylijohdannaisen 5 välinen moolisuhde on 1,0-5,0 mol/mol, erityisesti 2,0-4,0 mol/mol. Kun hapetus suoritetaan yhdessä faasissa, hapettumisen määrä on suoraan riippuvainen adamantaanin 1-asyylijohdannaista sisältävässä liuoksessa olevan hapettimen pitoisuudesta. Hapettimen hapetustehosta riippuen sen pitoisuus on tai se vastaa 0,05-0,5 g/ml, edullisesti 0,1-0,4 g/ml, KMn04:a emäksen vesiliuoksessa.
10 Keksinnön erään suoritusmuodon mukaisesti liuos, joka sisältää vettä ja emästä, voi sisältää myös vesiliukoista orgaanista liuotinta. Tällainen orgaaninen liuotin voi lisätä adamantaanin 1-asyylijohdannaisen liukoisuutta ja siten edistää hapettumista. Tyypillisiä käyttökelpoisia vesiliukoisia liuottimia ovat esim. inertit (ei hapettavat) alkoholit, kuten f-butanoli, tai pyridiini.
15 Edullisesti liuoksen, joka sisältää emästä ja vettä, hapettumista katalysoiva ja/tai säätelevä emäsaineosa on alkalimetallihydroksidia tai -karbonaattia, maa-alkali-metallihydroksidia tai -karbonaattia tai ammoniumhydroksidia tai näiden seosta. Kaikkein edullisimmin se on NaOH:a, KOH:a tai LiOH:a. Kun hapetus suoritetaan yhdessä vesipitoisessa faasissa, emäksen ja adamantaanin 1-asyylijohdannaisen 20 välinen moolisuhde on silloin tyypillisesti 0,1-0,6 mol/mol.
• · * · • «· .··. Patenttivaatimusten mukaisen keksinnön erään muunnelman mukaisesti liuos si- • ·* ! sältää faasinsiirtokatalyyttiä. Sen tarkoituksena on edistää reagoivan aineksen silr- *;i.: tyrnistä faasista toiseen sekä toimia myös katalyyttinä. Tässä keksinnössä faasit • · /·;’ voivat olla toisaalta adamantaanin 1-asyylijohdannalsta liukenemattomana ja sel- ·*" : 25 laisenaan tai liuenneena yhteen liuottimeen ja toisaalta hapetinta liuenneena toi- * · · seen liuottimeen. Keksinnön sen suoritusmuodon mukaisesti, jossa suoritetaan emäksinen hapetus, tällaista faasinsiirtokatalyyttiä voidaan käyttää sellaisenaan, :a:\* jos se on emäksistä, tai muussa tapauksessa yhdessä emäksen kanssa. Sopivia faasinsiirtokatalyyttejä emäksien kanssa käytettäviksi ovat kvatemaariset alkyyli- * « · 30 ammoniumhydroksidit, kuten tetrabutyyliammoniumhydroksidi tai kvatemaariset ***\ alkyyliammoniumsuolat, kuten tetrabutyyliammoniumbromidi.
• · .v. On myös havaittu, että adamantaanin 1-asyylijohdannainen tulisi edullisesti saat- * · · taa kosketukseen hapettimen kanssa korotetussa lämpötilassa, ts. huoneenlämpö-tilaa korkeammassa lämpötilassa (27 °C). Edullinen lämpötilaväli on 28-100 °C, 35 kaikkein edullisin 30-70 °C. Suojapiiriä rajoittamatta korotettu lämpötila mitä to- 6 dennäköisimmin edistää adamantaanin 1-asyylijohdannaisen liukenemista samaan väliaineeseen kuin hapetin, mikä saattaa ne yhteen tehokkaampaa hapettumista varten.
Keksinnön erään suoritusmuodon mukaisesti adamantaanin 1-asyylijohdannainen 5 tulisi saattaa kosketukseen hapettimen kanssa vähitellen. Suojapiiriä rajoittamatta uskotaan, että tällä vähitellen tapahtuvalla kosketukseen saattamisella on säätelevä vaikutus eksotermiseen hapettumiseen, jolloin saadaan suuri saanto kohdeyh-distettä 1. Tyypillinen aikaväli vähitellen tapahtuvalle kosketukseen saattamiselle on 0,25 h - 25 h, kaikkein edullisin 0,5 h - 10 h. Katso jäljempänä esitetyt esimer-10 kit. Tyypillisesti vähitellen tapahtuvan kosketukseen saattamisen jälkeen reaktio-seosta sekoitetaan tai sen annetaan seistä tietyn aikaa, tavallisesti 3-100 h.
Lopuksi hapetustuotteen sisältävä reaktioseos käsitellään. Tähän voi kuulua puhdistus, hapotus (pH < 4), uutto, konsentrointi ja uudelleenkiteytys. Näiden vaiheiden optimoinnin avulla on päästy yli 90 %:n puhtauksiin. Katso jäljempänä. Kun 15 valmistetaan 3-hydroksiadamantaaniglyoksyylihapon haihtuvia johdannaisia, talteenotto voidaan suorittaa tislaamalla.
Seuraavissa esimerkeissä on esitetty keksinnön joidenkin tyypillisten suoritusmuotojen mukainen 3-hydroksiadamantaaniglyoksyylihapon (1) valmistusmenetelmä.
Esimerkki 1 «* • » • ·· m 20 Liuokseen, joka sisälsi 6,8 g NaOH.a 500 ml.ssa vettä, lisättiin 30 g 1-asetyyli- : .·. adamantaania. Suspension lämpötila nostettiin 40-50 °C:seen ja siihen lisättiin • ♦ ]··>[ 80 g kaliumpermanganaattia 1,5 h aikana. Saatua seosta sekoitettiin 50- • · 55 °C:ssa 6 h ajan ja sen jälkeen huoneenlämmössä 27 °C:ssa 17 h ajan, minkä ;:l.: jälkeen muodostunut mangaanidioksidisaostuma erotettiin suodattamalla. Suo- ♦ · *···* 25 doksen käsittelyn, johon kuului suodoksen hapotus, uuttamiset orgaaniseen liuot- timeen ja yhdistettyjen orgaanisten faasien konsentrointi, jälkeen saatiin 28 g osit- tain kiteytynyttä materiaalia. Materiaalin uudelleenkiteytyksen avulla saatiin 13,6 g :***·* tavoitteena olevaa 3-hydroksiadamantaaniglyoksyylihappoa (1) valkoisena kiteise- .···, nä kiinteänä aineena, jonka puhtaus oli 92,1 % vastaavan metyyliesterin kaasu- • · m\'\ 30 kromatografia-analyysin mukaisesti.
• t
Esimerkki 2 • $ ‘ * 1,7 ml NaOH:n 30-prosenttista vesiliuosta laimennettiin 500 ml:lla vettä, ja tähän liuokseen lisättiin 60 g 1-asetyyliadamantaania. Suspension lämpötila nostettiin 7 35-40 °C:seen, ja siihen lisättiin 144 g kaliumpermanganaattia 0,5 h aikana. Seosta sekoitettiin 35-40 °C:ssa 25 h ajan, minkä jälkeen suoritettiin mangaanidioksi-disaostuman suodatus. Suodoksen käsittelyn, joka koostui hapotuksesta, uutoista orgaaniseen liuottimeen ja yhdistettyjen orgaanisten faasien konsentroinnissa, 5 avulla saatiin 25,2 g tavoitteena olevaa 3-hydroksiadamantaaniglyoksyylihappoa (1), jonka puhtaus oli 85,7% vastaavan metyyliesterin kaasukromatografia-analyysin mukaisesti.
Esimerkki 3 3,0 ml NaOH:n 30-prosenttista vesiliuosta laimennettiin 120 ml:lla vettä. Liuos 10 kuumennettiin 50 °C:seen ja siihen lisättiin 0,36 g tetrabutyyliammoniumbromidia. Nyt lisättiin 10 g 1-asetyyliadamantaania samalla sekoittaen, minkä jälkeen lisättiin 24,8 g kaliumpermanganaattia 4 h aikana 50-52 °C:ssa. Sekoittamista jatkettiin vielä 4 h ajan. Seoksen annettiin seistä huoneenlämmössä yön yli, ja sen jälkeen mangaanidioksidisaostuma poistettiin suodattamalla. Suodoksen käsittelyyn kuului 15 suodoksen hapotus, uutto ja yhdistettyjen orgaanisten faasien osittainen konsent- rointi. Konsentroituun liuokseen lisättiin 10 ml orgaanista liuotinta ja seos pidettiin huoneenlämmössä yön yli. Muodostuneet kiteet poistettiin suodattamalla, pestiin liuottimena ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,7 g tavoitteena olevaa 3-hydroksiadaman-taaniglyoksyylihappoa (1), jonka puhtaus oli 96,4 % vastaavan metyyliesterin kaa-20 sukromatografia-analyysin mukaisesti.
• · • » *’ Esimerkki 4 • » • ·· • : 10 g 1-asetyyliadamantaania liuotettiin seokseen, joka sisälsi 55 ml f-BuOH:a ja ;·**· 35 ml vettä 50 °C:ssa. Sen jälkeen lisättiin 1,0 ml NaOH:n 30-prosenttista vesiliu- ··· : .·. osta ja saadun liuoksen lämpötila nostettiin 55-60 °C:seen. Sen jälkeen lisättiin !·**! 25 35,5 g kaliumpermanganaattia vähitellen 5 h aikana 55-65 °C:n lämpötilassa. Se- • · koittamista jatkettiin 30 h ajan samassa lämpötilassa 55-65 °C. Sen jälkeen seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja mangaanidioksidisaostuma poistettiin suodattamalla. Nyt f-BuOH haihdutettiin suodoksesta, suodos tehtiin happamaksi *···’ ja uutettiin. Uutteen konsentroinnin avulla saatiin 9,7 g puolikiinteää jäännöstä, jo- 30 ka sisälsi 34,9 % 3-hydroksiadamantaaniglyoksyylihappoa (1) ja 58,1 % adaman-taaniglyoksyylihappoa vastaavien metyyliesterien kaasukromatografia-analyysin ,·, mukaisesti. Nämä yhdisteet erotettiin asianmukaisesti.
« * · • · · • · « • · 8
Esimerkki 5 3,0 g 1-asetyyliadamantaania suspendoitiin 40ml:aan vettä. Lisättiin 4,0 ml pyri-diiniä ja 1,1 g KOH:a ja saadun suspension lämpötila nostettiin 55 °C:seen. Sen jälkeen lisättiin 8,6 g kaliumpermanganaattia vähitellen 3 h aikana 55-60 °C:ssa ja 5 sekoittamista jatkettiin vielä 3 h. Sen jälkeen seoksen annettiin seistä 60 h huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen mangaanidioksidisaostuma poistettiin suodattamalla ja suodos tehtiin happamaksi ja uutettiin. Uutteen konsentroinnin avulla saatiin 3,7 g osittain kiteytynyttä materiaalia, joka sisälsi pääasiassa 3-hydroksiada-mantaaniglyoksyylihappoa (1).
10 Esimerkki 6 2,8 ml NaOH:n 30-prosenttista vesiliuosta laimennettiin 30 ml:lla vettä. Liuos kuumennettiin 55 °C:seen ja siihen lisättiin 3,0 g adamantaaniglyoksyylihappoa. Sen jälkeen lisättiin 3,3 g kaliumpermanganaattia vähitellen 2 h aikana ja saadun seoksen sekoittamista jatkettiin vielä 9 h ajan 55-60 °C:ssa. Seoksen annettiin seistä 15 huoneenlämpötilassa yön yli. Sen jälkeen mangaanidioksidisaostuma poistettiin suodattamalla ja suodoksen käsittelyn, joka koostui hapotuksesta, uutosta orgaaniseen liuottimeen ja yhdistettyjen orgaanisten faasien konsentroinnista, avulla saatiin 2,5 g tavoitteena olevaa 3-hydroksiadamantaaniglyoksyylihappoa (1), jonka puhtaus oli 68,9 % vastaavan metyyliesterin kaasukromatografia-analyysin mukai- .. 20 sesti.
• · • · · ·· • t • ·· • · • · · • · · • · · · m • · • · ·«* • · • · · • · * ··· · ··· • · • · • f ♦ • · · ··· ··· t · • · ··· • · • ♦ ··· • » • · • « « • · · • · ·♦···
Claims (28)
1. Menetelmä 3-hydroksiadamantaaniglyoksyylihapon, jolla on kaava (1): OH o tai sen johdannaisen tai suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että adamantaanin 1-asyylijohdannainen, jolla on kaava (2): O 2 jossa R on Ci-C5-hydrokarbyyli, CH2OH, CHO tai COOH, saatetaan kosketukseen ja reagoimaan hapettimen kanssa liuoksessa hapettavissa olosuhteissa, jolloin syntyy mainittua 3-hydroksiadamantaani-glyoksyylihappoa (1) tai sen johdannaista tai suolaa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siltä, että adamantaanin 1-asyylijohdannainen on 1-asetyyliadamantaania (R on CH3), jolloin se saatetaan kosketuk- .. seen hapettimen kanssa olosuhteissa, joissa 1-asetyylin metyyliryhmä hapettuu karbok- j ” syyliryhmäksi ja adamantyylirungon CH-hiili 3 karblnoliksi.
• · • · · • : 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että adamantaanin 1- .···! asyylijohdannainen on adamantaaniglyoksyylihappoa (R on COOH), jolloin se saatetaan ·*", kosketukseen hapettimen kanssa olosuhteissa, joissa adamantyylirungon CH-hiili 3 hapet- *.*.*. tuu karbinoliksi. • · • · ··«
4. Jonkin edellisistä patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että :T: adamantaanin 1-asyylijohdannaisen määrä on 0,1-2 mol litraa liuosta kohti. ··· ♦ « T*
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että adamantaanin 1-*:**: asyylijohdannainen liuotetaan ensin ja saatetaan sen jälkeen kosketukseen hapettimen kanssa.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hapetin ja liuoksen « aineosa(t) valitaan siten, että hapetin liukenee ainakin osittain liuokseen ja sillä on olen- naisesti sama hapetusvaikutus adamantaanin 1-asyylijohdannaiseen kuin kaliumpermanganaatilla liuoksessa, joka sisältää vettä ja emästä.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hapetin valitaan hapen (laimennetun tai laimentamattoman C^n, 03:n), peroksidien ja peroksihappojen, halo-geeniyhdisteiden, kromiyhdisteiden, rautayhdisteiden, mangaaniyhdisteiden, lyijy-yhdisteiden, redoksihartsien, rikin ja sen yhdisteiden, seleenin ja sen yhdisteiden, typpiyhdisteiden sekä näiden yhdistelmien joukosta.
8. Patenttivaatimuksen 6 tai 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuos sisältää mainittuna aineosana liuotinta, joka on valittu veden, inerttien alkoholien, inerttien karbok-syylihappojen ja niiden esterien, inerttien kloorattujen hiilivetyjen, inerttien ketonien ja pyri-diinin tai näiden seoksen joukosta.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hapetin on perman-gaanihapon suolaa ja liuos sisältää mainittuina aineosina vettä ja emästä.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että permangaanihapon suola on kalium- tai natriumpermanganaattia.
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaliumpermanganaatin ja adamantaanin 1-asyylijohdannaisen välinen moolisuhde on 1,0-5,0 mol/mol.
:·. 12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaliumperman- .··. ganaatin ja adamantaanin 1-asyylijohdannaisen välinen moolisuhde on 2,0-4,0 mol/mol.
• *♦ • · · 13. Jonkin patenttivaatimuksista 9-12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuos, jo- ka sisältää vettä ja emästä, sisältää myös orgaanista liuotinta. • · • · · ".V
14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaaninen liuotin ***** on inerttiä alkoholia ja/tai pyridiiniä. :T:
15. Jonkin patenttivaatimuksista 9-14 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäs on :***; alkalimetallihydroksidia tai -karbonaattia, maa-alkalimetallihydroksidia tai -karbonaattia tai ·«· * , ammoniumhydroksidia tai näiden seosta.
• · :***: 16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäs on NaOHia, « « · KOH.a tai LiOH.a. ·«·· m • «
17. Patenttivaatimuksen 15 tai 16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäksen ja adamantaanin 1-asyylijohdannaisen välinen moolisuhde on 0,05-5,0 mol/mol.
18. Patenttivaatimuksen 17 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäksen ja adamantaanin 1-asyylijohdannaisen välinen moolisuhde on 0,1-0,6 mol/mol.
19. Jonkin edellisistä patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuos sisältää faasinsiirtokatalyyttiä.
20. Patenttivaatimuksen 19 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että faasinsiirtokata-lyytti on kvaternaarista alkyyliammoniumhydroksidia tai kvaternaarista alkyyliammonium-suolaa.
21. Jonkin edellisistä patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että adamantaanin 1-asyylijohdannainen saatetaan kosketukseen hapettimen kanssa korotetussa lämpötilassa.
22. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että korotettu lämpötila on 28-100 °C.
23. Patenttivaatimuksen 22 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että korotettu lämpötila on 30-70 °C.
.. 24. Jonkin edellisistä patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että • · :tt ” adamantaanin 1-asyylijohdannainen saatetaan kosketukseen hapettimen kanssa vähitel- : *** Ien.
• · • · ♦ • * ♦ *·♦ · .···. 25. Patenttivaatimuksen 24 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vähitellen tapahtu- :*]·. va kosketukseen saattaminen kestää 0,25 h - 25 h. • ♦ ♦ ·♦· » ♦ ·· Σ.,.:
26. Patenttivaatimuksen 25 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vähitellen tapahtu va kosketukseen saattaminen kestää 0,5 h -10 h. ··« • · · ♦ · ♦
27. Patenttivaatimuksen 24, 25 tai 26 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vähitel- *:** Ien tapahtuvan kosketukseen saattamisen jälkeen adamantaanin 1-asyylijohdannainen pi- ’·“· detään kosketuksessa hapettimen kanssa.
··· • · *** 28. Patenttivaatimuksen 27 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että adamantaanin 1- .·.*:* asyylijohdannaista pidetään kosketuksessa hapettimen kanssa 3-100 h ajan. ··«»· • ·
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI20050577A FI120765B (fi) | 2005-05-31 | 2005-05-31 | Menetelmä adamantaanijohdannaisten valmistamiseksi |
| EP06743535.4A EP1885680B1 (en) | 2005-05-31 | 2006-05-29 | Process for the preparation of adamantane derivatives |
| PCT/FI2006/000167 WO2006128952A1 (en) | 2005-05-31 | 2006-05-29 | Process for the preparation of adamantane derivatives |
| CN2006800194176A CN101193847B (zh) | 2005-05-31 | 2006-05-29 | 金刚烷衍生物的制备方法 |
| JP2008514131A JP5001264B2 (ja) | 2005-05-31 | 2006-05-29 | アダマンタン誘導体の調製方法 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI20050577 | 2005-05-31 | ||
| FI20050577A FI120765B (fi) | 2005-05-31 | 2005-05-31 | Menetelmä adamantaanijohdannaisten valmistamiseksi |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI20050577A0 FI20050577A0 (fi) | 2005-05-31 |
| FI20050577A FI20050577A (fi) | 2006-12-01 |
| FI120765B true FI120765B (fi) | 2010-02-26 |
Family
ID=34630140
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI20050577A FI120765B (fi) | 2005-05-31 | 2005-05-31 | Menetelmä adamantaanijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1885680B1 (fi) |
| JP (1) | JP5001264B2 (fi) |
| CN (1) | CN101193847B (fi) |
| FI (1) | FI120765B (fi) |
| WO (1) | WO2006128952A1 (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2611770A1 (en) | 2010-09-03 | 2013-07-10 | Sandoz AG | Process for the reductive amination of -keto carboxylic acids |
| ITMI20120842A1 (it) * | 2012-05-16 | 2013-11-17 | Chemelectiva S R L | Intermedi utili per la preparazione di saxagliptina e processo per la loro preparazione |
| CN102807487A (zh) * | 2012-09-03 | 2012-12-05 | 方正 | 一种沙格列汀中间体的合成方法 |
| CN103880652B (zh) * | 2014-04-11 | 2015-09-30 | 嘉兴学院 | 2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸的制备方法 |
| CN105367413B (zh) * | 2015-12-22 | 2017-05-10 | 温州市工业科学研究院 | 一种1，3‑金刚烷二甲酸的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3911060B2 (ja) * | 1996-02-07 | 2007-05-09 | ダイセル化学工業株式会社 | 酸化触媒系およびそれを用いた酸化方法 |
| JP2000219650A (ja) * | 1999-01-29 | 2000-08-08 | Daicel Chem Ind Ltd | ヒドロキシアダマンタノン誘導体の製造法 |
| JP4182307B2 (ja) * | 1999-01-29 | 2008-11-19 | 三菱瓦斯化学株式会社 | アダマンタノール類の製造方法 |
| JP2001097928A (ja) * | 1999-09-28 | 2001-04-10 | Daicel Chem Ind Ltd | アダマンタン誘導体及びその製造法 |
| JP2003238464A (ja) * | 2002-02-19 | 2003-08-27 | Tokuyama Corp | アダマンタノールの製造方法 |
| JP4171878B2 (ja) * | 2002-06-28 | 2008-10-29 | 三菱瓦斯化学株式会社 | １−アダマンタノール類の製造方法 |
| US7420079B2 (en) * | 2002-12-09 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof |
-
2005
- 2005-05-31 FI FI20050577A patent/FI120765B/fi active IP Right Grant
-
2006
- 2006-05-29 WO PCT/FI2006/000167 patent/WO2006128952A1/en not_active Application Discontinuation
- 2006-05-29 EP EP06743535.4A patent/EP1885680B1/en active Active
- 2006-05-29 CN CN2006800194176A patent/CN101193847B/zh active Active
- 2006-05-29 JP JP2008514131A patent/JP5001264B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101193847B (zh) | 2012-02-29 |
| WO2006128952A1 (en) | 2006-12-07 |
| FI20050577A0 (fi) | 2005-05-31 |
| CN101193847A (zh) | 2008-06-04 |
| JP2008542343A (ja) | 2008-11-27 |
| EP1885680B1 (en) | 2014-03-26 |
| EP1885680A1 (en) | 2008-02-13 |
| JP5001264B2 (ja) | 2012-08-15 |
| FI20050577A (fi) | 2006-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI120765B (fi) | Menetelmä adamantaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JP2997979B2 (ja) | ５−アミノレブリン酸の製造方法 | |
| CN113135971A (zh) | 一种失碳胆甾醛及其制备方法和用途 | |
| US7763748B2 (en) | Process for preparation of highly pure isotretinoin | |
| CN113278021B (zh) | 1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯及其草酸盐的制备方法 | |
| JPH0578277A (ja) | ３，３，３−トリフルオロ乳酸の製造方法及び光学純度の向上法 | |
| KR19990087905A (ko) | 4-(데스-디메틸아미노)-테트라사이클린의제조방법 | |
| CA1224773A (fr) | Procede de formation de radicaux carbones libres | |
| US3950390A (en) | 1-Hydroxy-3-cyclopentene carboxylic acid | |
| US5495034A (en) | Method for preparing α-substituted ω-hydroperfluoroalkanes | |
| CN115417767A (zh) | 一种卡龙酸酐及其中间体的制备方法 | |
| WO2008115912A1 (en) | Regio-specific synthesis of 4-bromo-3-methyl-5-propoxy-thiophene-2-carboxylic acid | |
| JPS61172846A (ja) | （±）−２−クロロプロピオン酸の光学分割法 | |
| EP1468993A1 (fr) | Procédé de préparation de dérivés de l'acide hexahydropyridazine-3-carboxylique | |
| US3852322A (en) | Process for citric acid production and intermediates therefor | |
| EP3153502B1 (fr) | Procédé de synthèse d'un sel minéral de l'acide pivalique en tant que produit intermédiaire | |
| CN118271236A (zh) | 4,4’-二(1-哌啶基)联苯类化合物的合成方法 | |
| JP3038100B2 (ja) | 芳香族カルボン酸類の製造法 | |
| WO2018012425A1 (ja) | カルボン酸又はその塩の製造方法 | |
| JP3054710B1 (ja) | ビススピロシクロプロピル化合物 | |
| US3810903A (en) | Process for the production of nitriles | |
| JP3257371B2 (ja) | ５−フタルイミド−４−オキソペンテン酸またはそのピリジン塩の製造方法 | |
| JPH0881412A (ja) | フェノキシアルキルカルボン酸誘導体の製造法 | |
| JPH08198804A (ja) | ２−フルオロシクロプロパンカルボン酸類の製法 | |
| JP2005263748A (ja) | 反応性ジアジリン基を有するホモフェニルアラニン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 120765 Country of ref document: FI |