CN103880652B - 2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸的制备方法 - Google Patents

2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于化学合成领域，涉及一种2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸的制备方法。本发明的2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸的制备方法包括：在水中，在碱和相转移催化剂存在下，乙酰基金刚烷与臭氧进行氧化反应，得到2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸。本发明以乙酰基金刚烷为原料，臭氧为氧化剂，例如四丁基溴化铵、氯化N-甲基吡啶等为相转移催化剂，氢氧化钠等作为所使用的碱，水为溶剂，来制备2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸，具有反应条件温和、无污染和产率高的特点;该技术路线具有路线短、操作简便、无污染和易于工业化生产的特点，是一种非常经济、简便的制备2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸的方法。

Description

2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，更具体而言，涉及一种2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸的制备方法。
背景技术
2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸（又称为3-羟基金刚烷酮酸）是一种重要的医药中间体，是合成治疗糖尿病药物沙格列汀（商品名为Onglyza）的重要原料，国内外市场需求量大，具有良好的市场前景。
目前已报道的2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸的合成路线较少，主要采用以下三条合成路线来合成：
（1）以金刚烷甲醇为原料，经对甲苯磺酰氯保护羟基、氰基取代、氰基水解、酯化、酯基α位羟基取代、羟基氧化成酮羰基、金刚烷骨架上氧化引入羟基和酯基水解共8步反应合成目标产物，但需用剧毒原料氰化钾和非常不稳定的试剂异丙基氨基锂，且步骤较长，总收率低于10%（Cao K,Samuel J,Bonacorsi JR,et al.Carbon-14labeling of Saxaglipin(BMS-477118)[J].Journalof Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,2007,50(13):1224-1229）。
（2）以溴代金刚烷为原料，先制得金刚烷酮酸酯后，再经混酸氧化在金刚烷骨架引入羟基，最后酯基水解即可目标产物。此法步骤简化，但总收率仍不到10%（Matthew M.,Process for preparing dipeptidyl IV inhibitors andintermediates therefor:WO,2005106011[P].2005-11-10）。
（3）以金刚烷甲酮为原料，经高锰酸钾一步氧化得到目标产物。虽然方法简便，报道收率为37%，但重复该方法时收率仅约20%(Berner M,PartanenR.Process for the preparation of admantane derivatives:WO,2006128952[P].2006-12-07)，大量产物停留在中间体金刚烷酮酸钾盐阶段。
（4）以金刚烷甲酮为原料，利用高锰酸钾分步氧化制备目标产物。虽然收率可以达到74.7%，但高锰酸钾氧化后会产生大量的固体废弃物二氧化锰，且二氧化锰会吸附产物，降低收率（李先喆，宗乾收，吴建一等，2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸的合成，中国医药工业杂志（J），2013,44（3）：233-234）。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种制备工艺简便、反应条件温和、成本低、产品得率高的2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸的制备方法，以克服现有技术中存在的上述缺陷。
根据本发明，本发明提供的2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸的制备方法包括：在水中，在碱和相转移催化剂存在下，乙酰基金刚烷与臭氧进行氧化反应，得到2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸。
下面具体地描述本发明的2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸的制备方法。
在本发明中，所述乙酰基金刚烷与臭氧进行氧化反应，反应式如下：
其中，所述臭氧与乙酰基金刚烷的摩尔比为4:1～15:1，优选为5:1～8:1，更优选为6:1；
所述臭氧可以采用臭氧发生器来产生臭氧，通常其中臭氧体积含量为约5%，氧气体积含量为约95%。在将臭氧引入反应器进行反应时，可以采用流量计来控制臭氧的加入速度和加入量。
所述碱优选为氢氧化钠和氢氧化钾，更优选氢氧化钠；所述碱与乙酰基金刚烷的摩尔比为1:1～10:1，优选为2:1～5:1，更优选为3:1。
所述相转移催化剂为选自季铵盐和离子液化合物（简称为ILS）中一种或两种，所述的季铵盐包括四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵（TBAB）、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵和三乙基苄基氯化胺；所述的离子液化合物为结构式如下的化合物：
在结构式A和B中，R1为C1～C6的烷基，X为Cl或Br，且优选R1为C1～C4的烷基；
所述相转移催化剂优选为选自四丁基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵、四丁基氯化铵、氯化N-甲基吡啶、溴化N-甲基吡啶、氯化1-甲基-3-乙基咪唑盐、溴化1-甲基-3-乙基咪唑盐中，更优选为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、氯化N-甲基吡啶或溴化N-甲基吡啶；
所述相转移催化剂的用量，按摩尔计，为乙酰基金刚烷用量的0.02%～5%，优选为1%～3%，更优选为2%。
在所述氧化反应中，反应介质为水。在反应中反应介质的用量通常使反应顺利进行，因此不限制其用量，只要反应正常进行即可。在本发明中，优选的是，反应介质水的用量为乙酰基金刚烷重量的3～30倍，优选5～15倍，更优选10倍。
反应温度控制在25～80℃，优选为30～70℃，最优选为40～60℃。
在反应过程中，采用高效液相色谱（HPLC）检测反应进程，具体检测条件如下：色谱柱YMC ODS-AM C18(4.6mm×150mm,μ5m)；流动相为0.9wt%三氟乙酸水溶液-甲醇(30∶70，按体积比)；检测波长210nm；柱温25℃；流速1.0m L/min。
在反应完毕后，反应液用浓盐酸酸化至pH值为1左右，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥之后，过滤，蒸馏除去溶剂后，得到纯白色产品2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
在本发明以乙酰基金刚烷为原料，臭氧为氧化剂，例如四丁基溴化铵、氯化N-甲基吡啶等为相转移催化剂，氢氧化钠等作为所使用的碱，水为溶剂，来制备2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸，具有反应条件温和、无污染和产率高的特点。
因此，本发明2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸的制备方法，该技术路线具有路线短、操作简便、无污染和易于工业化生产的特点，是一种非常经济、简便的制备2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸的方法。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步更详细的描述，但本发明并不局限于这些实施例。
实施例1
在250ml两口烧瓶中依次加入乙酰基金刚烷（12.0g，67mmol）、四丁基氯化铵（0.31g，1.1mmol）、氢氧化钠（3.0g，75mmol）和水57g，将该混合物升温至40℃，机械搅拌下慢慢通入臭氧（用流量表计算臭氧用量，流速5mL/min，共计268mmol），控制温度在40～45℃，通完臭氧后继续反应3h。反应结束后冷却至室温，用浓盐酸调节反应液pH值至1左右。用80mL乙酸乙酯萃取，进行三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏除去溶剂后得到产品2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸11.0g（理论15.1g），收率72.8%，mp163～165℃。
液相分析纯度为98.0%；
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.45-1.70(m,12H,CH2);2.18(s,2H,CH);
13CNMR(DMSO-d6,133MHz)δ:202.9，116.2，66.5，47.4，45.2，44.5，40.4，40.2，39.5，36.4，35.1，29.8。
实施例2
在250ml两口烧瓶中依次加入乙酰基金刚烷（12.0g，67mmol）、四丁基氯化铵（0.31g，1.1mmol）、氢氧化钠（8.0g，201mmol）和水72g，将该混合物升温至50℃，机械搅拌下慢慢通入臭氧（用流量表计算臭氧用量，流速5mL/min，共计1005mmol），控制温度在50～55℃，通完臭氧后继续反应3h。反应结束后冷却至室温，用浓盐酸调节反应液pH值至1左右。用80mL乙酸乙酯萃取，进行三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏除去溶剂后得到产品2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸13.2g，收率88.2%，液相分析纯度为99.0%。
实施例3
在250ml两口烧瓶中依次加入乙酰基金刚烷（12.0g，67mmol）、氯化N-甲基吡啶（0.14g，1.1mmol）、氢氧化钾（7.5g，134mmol）和水60g，将该混合物升温至50℃，机械搅拌下慢慢通入臭氧（用流量表计算臭氧用量，流速5mL/min，共计536mmol），控制温度在50～55℃，通完臭氧后继续反应3h。反应结束后冷却至室温，用浓盐酸调节反应液pH值至1左右。用80ml乙酸乙酯萃取，进行三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏除去溶剂后得到产品2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸13.1g，收率87.0%，液相分析纯度为98.5%。
实施例4
在250ml两口烧瓶中依次加入乙酰基金刚烷（12.0g，67mmol）、四丁基溴化铵（0.35g，1.1mmol）、氢氧化钾（5.6g，100mmol）和水70g，将该混合物升温至50℃，机械搅拌下慢慢通入臭氧（用流量表计算臭氧用量，流速5mL/min，共计402mmol），控制温度在50～55℃，通完臭氧后继续反应3h。反应结束后冷却至室温，用浓盐酸调节反应液pH值至1左右。用80ml乙酸乙酯萃取，进行三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏除去溶剂后得到产品2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸13.0g，收率86.3%，液相分析纯度为98.0%。
实施例5
在250ml两口烧瓶中依次加入乙酰基金刚烷（12.0g，67mmol）、溴化1-甲基-3-乙基咪唑盐（0.39g，2.0mmol）、氢氧化钠(10.5g，263mmol)和水70g，将该混合物升温至40℃，机械搅拌下慢慢通入臭氧（用流量表计算臭氧用量，流速5mL/min，共计268mmol），控制温度在40～45℃，通完臭氧后继续反应3h。反应结束后冷却至室温，用浓盐酸调节反应液pH值至1左右。用80ml乙酸乙酯萃取，进行三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏除去溶剂后得到产品2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸11.2g，收率74.7%，液相分析纯度为98.0%。
实施例6
在250ml两口烧瓶中依次加入乙酰基金刚烷（12.0g，67mmol）、溴化N-甲基吡啶（0.26g，1.34mmol）、氢氧化钠（13.4g，335mmol）和水100g，将该混合物升温至60℃，机械搅拌下慢慢通入臭氧（用流量表计算臭氧用量，流速5mL/min，共计300mmol），控制温度在60～65℃，通完臭氧后继续反应4h。反应结束后冷却至室温，用浓盐酸调节反应液pH值至1左右。用80ml乙酸乙酯萃取，进行三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏除去溶剂后得到产品2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸12.7g，收率84.1%，液相分析纯度为98.2%。

Claims (9)

1.一种2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸的制备方法，该方法包括：在水中，在碱和相转移催化剂存在下，乙酰基金刚烷与臭氧进行氧化反应，得到2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸，
其中，在所述氧化反应中，所述臭氧与乙酰基金刚烷的摩尔比为4:1～15:1；
所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾，所述碱与乙酰基金刚烷的摩尔比为1:1～10:1；
所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、氯化N-甲基吡啶、溴化N-甲基吡啶、氯化1-甲基-3-乙基咪唑盐和溴化1-甲基-3-乙基咪唑盐中，所述相转移催化剂的用量，按摩尔计，为乙酰基金刚烷用量的1％～5％；
反应温度控制在40～70℃。
2.根据权利要求1所述的2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸的制备方法，其特征是，在氧化反应中，所述臭氧与乙酰基金刚烷的摩尔比为5:1～8:1。
3.根据权利要求1所述的2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸的制备方法，其特征是，在氧化反应中，所述碱与乙酰基金刚烷的摩尔比为2:1～5:1。
4.根据权利要求1所述的2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸的制备方法，其特征是，所述相转移催化剂的用量，按摩尔计，为乙酰基金刚烷用量的1％～3％。
5.根据权利要求1所述的2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸的制备方法，其特征是，在氧化反应中，反应介质水的用量为乙酰基金刚烷重量的3～30倍。
6.根据权利要求1所述的2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸的制备方法，其特征是，在氧化反应中，反应介质水的用量为乙酰基金刚烷重量的5～15倍。
7.根据权利要求1所述的2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸的制备方法，其特征是，在氧化反应中，反应温度控制在40～60℃。
8.根据权利要求1所述的2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸的制备方法，其特征是，在反应完毕后，反应液用浓盐酸酸化至pH值为1左右，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥之后，过滤，蒸馏除去溶剂后，得到纯白色产品2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸。
9.根据权利要求1或8所述的2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸的制备方法，其特征是，在氧化反应中，所述臭氧与乙酰基金刚烷的摩尔比为5:1～8:1；
所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾；所述碱与乙酰基金刚烷的摩尔比为2:1～5:1；
所述相转移催化剂的用量，按摩尔计，为乙酰基金刚烷用量的1％～3％；
反应介质水的用量为乙酰基金刚烷重量的3～30倍。
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