JP2006516121A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006516121A5 JP2006516121A5 JP2004559282A JP2004559282A JP2006516121A5 JP 2006516121 A5 JP2006516121 A5 JP 2006516121A5 JP 2004559282 A JP2004559282 A JP 2004559282A JP 2004559282 A JP2004559282 A JP 2004559282A JP 2006516121 A5 JP2006516121 A5 JP 2006516121A5
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- decane
- compound
- acetic acid
- acid
- ester
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- -1 hexane-2-ethanecarbamic acid Chemical compound 0.000 claims description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 8
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MZYSDTANDLESAJ-UHFFFAOYSA-N C1C(C2)CC3CC1(O)C(NC(=O)OC(C)(C)C)C2(CC(O)=O)C3 Chemical compound C1C(C2)CC3CC1(O)C(NC(=O)OC(C)(C)C)C2(CC(O)=O)C3 MZYSDTANDLESAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101700062901 DPP Proteins 0.000 claims description 3
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 13
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 9
- BGAMGLYMXSMZPL-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-2,3-dihydropyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C=CCC1C(O)=O BGAMGLYMXSMZPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 3
- 238000005891 transamination reaction Methods 0.000 claims 3
- MCEWPPMUTVLMJG-YUPRTTJUSA-N (1S,3S,5S)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide Chemical compound N1[C@H](C(=O)N)C[C@@H]2C[C@@H]21 MCEWPPMUTVLMJG-YUPRTTJUSA-N 0.000 claims 2
- NNINTIFNNLVVKH-BYPYZUCNSA-N (2S)-2-carbamoyl-2,3-dihydropyrrole-1-carboxylic acid Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CC=CN1C(O)=O NNINTIFNNLVVKH-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GQBVPWDPTCICNW-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-2-bromoacetic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(Br)C(=O)O)C3 GQBVPWDPTCICNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N DABCO Chemical class C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 claims 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 claims 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 2
- ZDKSDALJIXEHOP-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (2S)-2-carbamoyl-2,3-dihydropyrrole-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C=CC[C@H]1C(N)=O ZDKSDALJIXEHOP-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SFUVLEGIZGPPNN-UHFFFAOYSA-N (2-pyridin-2-ylacetyl) 2-pyridin-2-ylacetate Chemical compound C=1C=CC=NC=1CC(=O)OC(=O)CC1=CC=CC=N1 SFUVLEGIZGPPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MDTMETSJBLNDRH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydropyrrole-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC=CN1C(O)=O MDTMETSJBLNDRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 2-Methylheptane Chemical compound CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WZEMCIVRSRWCLK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(3-hydroxy-1-adamantyl)acetic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(O)CC1(C(Br)C(=O)O)C3 WZEMCIVRSRWCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N Chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N Diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N MeOtBu Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006932 Simmons-Smith cyclopropanation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 claims 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M carbonochloridate Chemical compound [O-]C(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 claims 1
- QPNJHVDIRZNKOX-LURJTMIESA-N ethyl (2S)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CCCN1 QPNJHVDIRZNKOX-LURJTMIESA-N 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing Effects 0.000 claims 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- 230000002829 reduced Effects 0.000 claims 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims 1
- PTEZWVYFPGDCKB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC2CC12 PTEZWVYFPGDCKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- JFUDIEFZSNQJBS-SHLRHQAISA-N (1S,3S,5S)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N1[C@H](C(=O)N)C[C@@H]2C[C@@H]21 JFUDIEFZSNQJBS-SHLRHQAISA-N 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 107444-51-9 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 102100003818 GCG Human genes 0.000 description 1
- 101710042131 GCG Proteins 0.000 description 1
- 101700071595 GRZ1 Proteins 0.000 description 1
- IIUQXUPBYXSVRP-YIKQXJHESA-N NC(C(CC(C1)C2)(CC1C1)CC21O)C(N(C1[C@@]2(C3)[C@@H]1C2)[C@@H]3C#N)=O Chemical compound NC(C(CC(C1)C2)(CC1C1)CC21O)C(N(C1[C@@]2(C3)[C@@H]1C2)[C@@H]3C#N)=O IIUQXUPBYXSVRP-YIKQXJHESA-N 0.000 description 1
- 0 O[C@@]1*C2(CC2)CC1 Chemical compound O[C@@]1*C2(CC2)CC1 0.000 description 1
- 101700078733 ZGLP1 Proteins 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
Description
GLP-1(7,36)の内生レベルを増強すべく、ジペプチジルペプチダーゼIVのインヒビターが開発されている。米国特許第号6,395,767号は、ジペプチジルペプチダーゼIVのシクロプロピル融合ピロリジンベースのインヒビターを開示している。これらインヒビターを化学的に合成する方法は、米国特許第号6,395,767号並びに文献に開示されている。たとえば、Sagnardら、Tet-Lett. 1995 36: 3148-3152;Tverezovskyら、Tetrahedron 1997 53: 14773-14792;およびHanessianら、Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998 8: 2123-2128を参照。米国特許第6,395,767号に開示されている好ましいインヒビターは、遊離塩基の(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-アミノ-2-(3-ヒドロキシ-トリシクロ[3.3.1.13,7]デス-1-イル)-1-オキソエチル]-2-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニトリル(M')およびその水和物(M'')である。
遊離の塩基M'
BOC-保護中間体(L)を、反応温度を約20〜25℃の範囲に保持しながら塩化メチレンおよびメタノールの存在下、濃塩酸で処理して塩酸塩(L')を生成する。塩酸塩(L')を水酸化ナトリウムまたは他の強塩基で処理して遊離塩基(M')を生成する。ついで、遊離塩基(M')を水で処理して遊離塩基一水和物(M'')を生成する。
実施例37
3-アミノカルボニル-(<aS)-<a-(3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デス-1-イル)-<b-オキソ-(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-エタンカルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステル(式K)を生成するカップリング反応
温度計、メカニカルスターラーおよび気体導入口を備えた2L容の三つ首フラスコに、(<aS)-<a[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸(式VI)(50g、153.8ミリモル)を入れた。THF(200ml)を加え、攪拌して透明な溶液を得た。この溶液をアセトン-ドライアイス-水浴で-6℃に冷却した。ついで、メタンスルホニルクロライド(Mes-Cl)(13.1ml、169ミリモル、1.1当量)を一度に加え、ついでジイソプロピルエチルアミン(94ml、539ミリモル、1.1当量)を加えた。このジイソプロピルエチルアミンは約4分かけてゆっくりと加えて内部温度を8℃未満に保持した。すべての酸が混合無水物に変換するまで、反応混合物を0℃で攪拌した。ついで、(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド塩酸塩(32.5g、200ミリモル、1.1当量)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)(1.04g、7.6ミリモル、0.05当量)を一度に加え、フラスコを冷浴から取り出した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、ついで室温で一夜静置した。
3-アミノカルボニル-(<aS)-<a-(3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デス-1-イル)-<b-オキソ-(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-エタンカルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステル(式K)を生成するカップリング反応
温度計、メカニカルスターラーおよび気体導入口を備えた2L容の三つ首フラスコに、(<aS)-<a[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸(式VI)(50g、153.8ミリモル)を入れた。THF(200ml)を加え、攪拌して透明な溶液を得た。この溶液をアセトン-ドライアイス-水浴で-6℃に冷却した。ついで、メタンスルホニルクロライド(Mes-Cl)(13.1ml、169ミリモル、1.1当量)を一度に加え、ついでジイソプロピルエチルアミン(94ml、539ミリモル、1.1当量)を加えた。このジイソプロピルエチルアミンは約4分かけてゆっくりと加えて内部温度を8℃未満に保持した。すべての酸が混合無水物に変換するまで、反応混合物を0℃で攪拌した。ついで、(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド塩酸塩(32.5g、200ミリモル、1.1当量)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)(1.04g、7.6ミリモル、0.05当量)を一度に加え、フラスコを冷浴から取り出した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、ついで室温で一夜静置した。
実施例39
3-アミノカルボニル-(<aS)-<a-(3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デス-1-イル)-<b-オキソ-(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-エタンカルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステル(式K)を生成するカップリング反応
温度計、メカニカルスターラーおよび気体導入口を備えた250L容の三つ首フラスコに、(<aS)-<a[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン塩(式VIA)(5g、11.44ミリモル)を入れた。THF(25ml)を加え、攪拌してスラリーを得た。このスラリーを氷-水浴で0℃に冷却した。ついで、メタンスルホニルクロライド(Mes-Cl)(1.15ml、14.85ミリモル、1.3当量)を一度に加え、ついでジイソプロピルエチルアミン(94ml、40ミリモル、3.5当量)を加えた。このジイソプロピルエチルアミンは約4分かけてゆっくりと加えて内部温度を5℃未満に保持した。すべての酸が混合無水物に変換するまで、反応混合物を0℃で10分間攪拌した。ついで、(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド塩酸塩(2.42g、14.9ミリモル、1.3当量)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)(77mg、0.57ミリモル、0.05当量)を一度に加え、フラスコを冷浴から取り出した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、ついで室温で一夜静置した。
3-アミノカルボニル-(<aS)-<a-(3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デス-1-イル)-<b-オキソ-(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-エタンカルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステル(式K)を生成するカップリング反応
温度計、メカニカルスターラーおよび気体導入口を備えた250L容の三つ首フラスコに、(<aS)-<a[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン塩(式VIA)(5g、11.44ミリモル)を入れた。THF(25ml)を加え、攪拌してスラリーを得た。このスラリーを氷-水浴で0℃に冷却した。ついで、メタンスルホニルクロライド(Mes-Cl)(1.15ml、14.85ミリモル、1.3当量)を一度に加え、ついでジイソプロピルエチルアミン(94ml、40ミリモル、3.5当量)を加えた。このジイソプロピルエチルアミンは約4分かけてゆっくりと加えて内部温度を5℃未満に保持した。すべての酸が混合無水物に変換するまで、反応混合物を0℃で10分間攪拌した。ついで、(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド塩酸塩(2.42g、14.9ミリモル、1.3当量)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)(77mg、0.57ミリモル、0.05当量)を一度に加え、フラスコを冷浴から取り出した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、ついで室温で一夜静置した。
実施例42
遊離塩基M'
を生成する化合物(L)
の脱保護
実施例40の化合物(L)(300g、0.723モル、効力90.6%)、塩化メチレン(3L)、メタノール(288ml、7.23モル)および濃(36%)塩酸(288ml、7.23モル)を三つ首の12L容フラスコ(メカニカルスターラー、温度プローブおよびN2ガス導入口を備える)に入れた。反応は反応温度を約20〜約25℃の範囲に保持しながら行った。反応混合物を18時間攪拌し、2相に分離し、上部の水性層を回収した。水性層に塩化メチレン(6L)および水(720ml)を加え、5N NaOH(〜600ml)を滴下して加えてpHを9.0〜10.5に調節した。
遊離塩基M'
実施例40の化合物(L)(300g、0.723モル、効力90.6%)、塩化メチレン(3L)、メタノール(288ml、7.23モル)および濃(36%)塩酸(288ml、7.23モル)を三つ首の12L容フラスコ(メカニカルスターラー、温度プローブおよびN2ガス導入口を備える)に入れた。反応は反応温度を約20〜約25℃の範囲に保持しながら行った。反応混合物を18時間攪拌し、2相に分離し、上部の水性層を回収した。水性層に塩化メチレン(6L)および水(720ml)を加え、5N NaOH(〜600ml)を滴下して加えてpHを9.0〜10.5に調節した。
CH2Cl2を25℃/50mmHgで蒸留しながら酢酸エチル(〜4L)を有機層に加えた。最終容量が2.5Lに達したら蒸留を停止した。有機層をポリッシュ(polish)濾過して固形のNaClを除去し、〜1Kg(1Lの酢酸エチル中に化合物M'が〜170g)GC分析:DCM<0.1%まで濃縮した。水(17ml)を滴下して加え、10分後に結晶化が始まった。17mlの水を加え、得られたスラリーを30分間攪拌し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、室温で乾燥させて186gの一水和物化合物M''、収率81%を得た。
Claims (34)
- ジペプチジルペプチダーゼIVのシクロプロピル融合ピロリジンベースのインヒビターの製造方法であって、工程:
(a)(<aS)-<a[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸またはその1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン塩を(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドにカップリングして3-(アミノカルボニル)-<aS)-<a-(3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デス-1-イル)-<b-オキソ-(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-エタンカルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルを生成し、
(b)3-(アミノカルボニル)-<aS)-<a-(3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デス-1-イル)-<b-オキソ-(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-エタンカルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルを脱水して3-シアノ-(<aS)-<a-(3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デス-1-イル)-<b-オキソ-(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-エタンカルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルを生成し、ついで
(c)3-シアノ-(<aS)-<a-(3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デス-1-イル)-<b-オキソ-(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-エタンカルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルを脱保護して該ジペプチジルペプチダーゼIVインヒビターを生成する
ことを含む方法。 - 工程(a)の(<aS)-<a[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸が、(<aS)-<a-アミノ-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸をBOCで保護することにより製造される、請求項10に記載の方法。
- 3-ヒドロキシ-<a-オキソトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸をアミノ化またはトランスアミノ化により不斉還元して(<aS)-<a-アミノ-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸を生成することをさらに含む、請求項10に記載の方法。
- (<aS)-<a-アミノ-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸をトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸から化学合成することをさらに含む、請求項10に記載の方法。
- 工程(a)の(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドが、[1S-(1<a,3<b,5<a]-3-アミノカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸1,1-ジメチルエチルエステルからのBOC除去によって製造される、請求項10に記載の方法。
- [1S-(1<a,3<b,5<a]-3-アミノカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸1,1-ジメチルエチルエステルが、Simmons-Smith反応により(5S)-5-アミノカルボニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸1,1-ジメチルエステルのシクロプロパン化により製造される、請求項14に記載の方法。
- 請求項4に記載の(<aS)-<a-アミノ-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸の製造方法であって、3-ヒドロキシ-<a-オキソトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸を酵素的アミノ化またはトランスアミノ化によって不斉還元することを含む、方法。
- 請求項4に記載の(<aS)-<a-アミノ-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸の製造方法であって、工程:
(a)トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸をα-ブロモトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸に臭素化し、
(b)α-ブロモトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸をH2SO4およびHNO3で処理してα-ブロモ-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸を生成し、
(c)α-ブロモ-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸を水酸化アンモニウムに溶解し、反応混合物を加熱し、
(d)反応混合物を濃縮してキラルな混合物(<aS)-<a-アミノ-3ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸を生成し、ついで
(e)該キラルな混合物から(<aS)-<a-アミノ-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸(式V)を単離する
ことを含む、方法。 - (5S)-5-アミノカルボニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸1,1-ジメチルエステルが、水酸化リチウムを用いた鹸化により4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,5-ジカルボン酸,1-(1,1-ジメチルエチル),5-エチルエステルを加水分解し、ついで混合無水物および塩化メシルを用いてアミドを生成することにより製造される、請求項15に記載の方法。
- 3-ヒドロキシ-<a-オキソトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸(式II)の不斉還元的アミノ化またはトランスアミノ化により請求項4に記載の(<aS)-<a-アミノ-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸(式V)を製造できる細胞株。
- 請求項3に記載の3-ヒドロキシ-<a-オキソトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸の製造方法であって、ジクロロ-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-酢酸アルキルエステルを有機溶媒の存在下、アルカリ金属で処理して対応のアルカリ金属塩を含む反応混合物を得、反応混合物を酸で処理して対応の3-ヒドロキシ-<a-オキソトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸生成物を生成することを含む方法。
- 生成物の生成が1ポット手順で行われる、請求項20に記載の方法。
- 該アルカリ金属塩基が水酸化ナトリウムであり、該酸が塩酸である、請求項20に記載の方法。
- 請求項9に記載の(5S)-5-アミノカルボニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸1-(1,1-ジメチルエチル)エステル(IV)の製造方法であって、
4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,5-ジカルボン酸1-(1,1-ジメチルエチル)エステルのアルカリ金属塩を用意し、ついで
7未満のpHを有する該アルカリ金属塩の溶液を4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロライドおよび塩基で処理して(5S)-5-アミノカルボニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸1-(1,1-ジメチルエチル)エステル(IV)を生成する、ことを含む方法。 - 該アルカリ金属塩を塩基としてのアンモニアで処理する、請求項23に記載の方法。
- 該アルカリ金属塩が、4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,5-ジカルボン酸1-(1,1-ジメチルエチル)エステルのジシクロヘキシルアミン塩をアルカリ金属塩で処理して対応のアルカリ金属塩を生成することによって得られる、請求項23に記載の方法。
- 該アルカリ金属塩が、4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,5-ジカルボン酸1-(1,1-ジメチルエチル)エステル(XI)のエチルエステルを用意し、ついで該エチルエステルをエタノールおよび水酸化ナトリウムで処理することによって得られる、請求項23に記載の方法。
- 該ジシクロヘキシルアミン塩が、エタノールおよびトルエン中の4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,5-ジカルボン酸1-(1,1-ジメチルエチル)エステルの溶液を水酸化ナトリウムで処理して対応のナトリウム塩を生成し、該ナトリウム塩をt-ブチルメチルエーテルおよびヘプタンで処理して該ナトリウム塩の溶液を生成し、温度を<5℃に保持しながら該ナトリウム塩の溶液のpHを約2.5〜約3に下げ、得られた有機層を分離し、ついで該有機層をジシクロヘキシルアミンで処理して対応のジシクロヘキシルアミン塩を生成することによって製造される、請求項25に記載の方法。
- 構造:
4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,5-ジカルボン酸,1-(1,1-ジメチルエチル),5-エチルエステルの溶液をジエチル亜鉛およびクロロヨードメタンで約-30℃〜約0℃の範囲の低下した温度で処理してN-BOC-メタノプロリンエチルエステルのシン-およびアンチ-異性体の混合物を生成し、この異性体の混合物をメチルアミンの水溶液で処理してシン-BOC-4,5-メタノプロリンエチルエステル異性体を分離し、
該シン-異性体を強塩基で処理してシン-N-BOC-4,5-メタノプロリンを生成し、ついで該シン-N-BOC-4,5-メタノプロリンをN-メチルモルホリンおよびクロロギ酸イソブチル、食塩水およびアンモニアで処理して[1S-(1<a,3<b,5<a)]-3-(アミノカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸1,1-ジメチルエチルエステルを生成する
ことを含む方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US43181402P | 2002-12-09 | 2002-12-09 | |
US60/431,814 | 2002-12-09 | ||
PCT/US2003/038558 WO2004052850A2 (en) | 2002-12-09 | 2003-12-04 | Methods and compounds producing dipeptidyl peptidase iv inhibitors and intermediates thereof |
Related Child Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010181559A Division JP5511582B2 (ja) | 2002-12-09 | 2010-08-16 | ジペプチジルペプチダーゼivインヒビターおよびその中間体を製造する方法および化合物 |
JP2010181557A Division JP5345986B2 (ja) | 2002-12-09 | 2010-08-16 | ジペプチジルペプチダーゼivインヒビターおよびその中間体を製造する方法および化合物 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006516121A JP2006516121A (ja) | 2006-06-22 |
JP2006516121A5 true JP2006516121A5 (ja) | 2007-01-25 |
JP4886193B2 JP4886193B2 (ja) | 2012-02-29 |
Family
ID=32507798
Family Applications (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004559282A Expired - Fee Related JP4886193B2 (ja) | 2002-12-09 | 2003-12-04 | ジペプチジルペプチダーゼivインヒビターおよびその中間体を製造する方法および化合物 |
JP2010181559A Expired - Fee Related JP5511582B2 (ja) | 2002-12-09 | 2010-08-16 | ジペプチジルペプチダーゼivインヒビターおよびその中間体を製造する方法および化合物 |
JP2010181557A Expired - Fee Related JP5345986B2 (ja) | 2002-12-09 | 2010-08-16 | ジペプチジルペプチダーゼivインヒビターおよびその中間体を製造する方法および化合物 |
JP2013024598A Expired - Fee Related JP5730341B2 (ja) | 2002-12-09 | 2013-02-12 | ジペプチジルペプチダーゼivインヒビターおよびその中間体を製造する方法および化合物 |
JP2013168522A Expired - Fee Related JP5860007B2 (ja) | 2002-12-09 | 2013-08-14 | ジペプチジルペプチダーゼivインヒビターおよびその中間体を製造する方法および化合物 |
JP2015190071A Pending JP2016040282A (ja) | 2002-12-09 | 2015-09-28 | ジペプチジルペプチダーゼivインヒビターおよびその中間体を製造する方法および化合物 |
Family Applications After (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010181559A Expired - Fee Related JP5511582B2 (ja) | 2002-12-09 | 2010-08-16 | ジペプチジルペプチダーゼivインヒビターおよびその中間体を製造する方法および化合物 |
JP2010181557A Expired - Fee Related JP5345986B2 (ja) | 2002-12-09 | 2010-08-16 | ジペプチジルペプチダーゼivインヒビターおよびその中間体を製造する方法および化合物 |
JP2013024598A Expired - Fee Related JP5730341B2 (ja) | 2002-12-09 | 2013-02-12 | ジペプチジルペプチダーゼivインヒビターおよびその中間体を製造する方法および化合物 |
JP2013168522A Expired - Fee Related JP5860007B2 (ja) | 2002-12-09 | 2013-08-14 | ジペプチジルペプチダーゼivインヒビターおよびその中間体を製造する方法および化合物 |
JP2015190071A Pending JP2016040282A (ja) | 2002-12-09 | 2015-09-28 | ジペプチジルペプチダーゼivインヒビターおよびその中間体を製造する方法および化合物 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7420079B2 (ja) |
EP (5) | EP1581487B1 (ja) |
JP (6) | JP4886193B2 (ja) |
KR (1) | KR20050088309A (ja) |
CN (3) | CN102942482B (ja) |
AU (1) | AU2003297647A1 (ja) |
BR (1) | BR0317139A (ja) |
CA (1) | CA2508619A1 (ja) |
DK (4) | DK2517706T3 (ja) |
ES (4) | ES2484915T3 (ja) |
IL (1) | IL192912A0 (ja) |
MX (1) | MXPA05005970A (ja) |
PL (1) | PL377123A1 (ja) |
PT (4) | PT2517706E (ja) |
SI (4) | SI1581487T1 (ja) |
TW (2) | TW200914419A (ja) |
WO (1) | WO2004052850A2 (ja) |
Families Citing this family (128)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0487425A (ja) * | 1990-07-31 | 1992-03-19 | Fujitsu Ltd | 回線切り替え装置 |
US7420079B2 (en) * | 2002-12-09 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof |
US6995183B2 (en) * | 2003-08-01 | 2006-02-07 | Bristol Myers Squibb Company | Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
WO2005049022A2 (en) | 2003-11-17 | 2005-06-02 | Novartis Ag | Use of dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
SI3366283T1 (sl) | 2004-01-20 | 2021-12-31 | Novartis Ag | Formulacija za neposredno stiskanje in postopek |
TW200538122A (en) | 2004-03-31 | 2005-12-01 | Bristol Myers Squibb Co | Process for preparing a dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitor and intermediates employed therein |
US7741082B2 (en) | 2004-04-14 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates therefor |
TW200536827A (en) * | 2004-05-04 | 2005-11-16 | Bristol Myers Squibb Co | Enzymatic ammonolysis process for the preparation of intermediates for DPP IV inhibitors |
US7214702B2 (en) * | 2004-05-25 | 2007-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for producing a dipeptidyl peptidase IV inhibitor |
DE102004035978A1 (de) * | 2004-07-23 | 2006-03-16 | Justus-Liebig-Universität Giessen | Aminoadamantan-Verbindungen |
US20060035954A1 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-16 | Sharma Padam N | Ammonolysis process for the preparation of intermediates for DPP IV inhibitors |
EP1789376A1 (en) | 2004-09-17 | 2007-05-30 | Albemarle Corporation | Synthesis process for 2-(3-hydroxy-1-adamantyl)-2-oxoacetic acid |
DOP2006000008A (es) | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Arena Pharm Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1 |
WO2006107963A2 (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Novartis Ag | Process for preparing dipeptide amides |
US7205432B2 (en) * | 2005-05-31 | 2007-04-17 | Kemfine Oy | Process for the preparation of adamantane derivatives |
FI120765B (fi) * | 2005-05-31 | 2010-02-26 | Kemfine Group Ltd | Menetelmä adamantaanijohdannaisten valmistamiseksi |
MY152185A (en) | 2005-06-10 | 2014-08-29 | Novartis Ag | Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation |
SI1942898T2 (sl) | 2005-09-14 | 2014-08-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidil-peptidazni inhibitorji za zdravljenje diabetesa |
CN102675221A (zh) | 2005-09-16 | 2012-09-19 | 武田药品工业株式会社 | 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体 |
GB0526291D0 (en) | 2005-12-23 | 2006-02-01 | Prosidion Ltd | Therapeutic method |
PE20071221A1 (es) | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
BRPI0709984A2 (pt) | 2006-04-12 | 2011-08-02 | Probiodrug Ag | inibidores de enzima |
JP5272324B2 (ja) * | 2006-04-17 | 2013-08-28 | 住友化学株式会社 | N−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジノン類およびその製造方法 |
EP2008999B1 (en) * | 2006-04-17 | 2013-10-09 | Sumitomo Chemical Company, Limited | N-tert-butoxycarbonyl-2-pyrrolidinone and process for producing the same |
US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
EP2089383B1 (en) | 2006-11-09 | 2015-09-16 | Probiodrug AG | 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases |
TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
US9126987B2 (en) | 2006-11-30 | 2015-09-08 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
US9656991B2 (en) | 2007-04-18 | 2017-05-23 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
PE20090696A1 (es) * | 2007-04-20 | 2009-06-20 | Bristol Myers Squibb Co | Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas |
EP2173735B1 (en) | 2007-07-02 | 2012-01-11 | F. Hoffmann-La Roche AG | Imidazole derivatives as ccr2 receptor antagonists |
PE20090938A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-08-08 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo |
WO2009037719A1 (en) * | 2007-09-21 | 2009-03-26 | Lupin Limited | Novel compounds as dipeptidyl peptidase iv (dpp iv) inhibitors |
EP2108960A1 (en) | 2008-04-07 | 2009-10-14 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
EP2326326B1 (en) | 2008-08-15 | 2019-10-09 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Dpp-4 inhibitors for use for the treatment of wound healing in diabetic patients |
US20100124541A1 (en) * | 2008-11-19 | 2010-05-20 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Hydroxyadamantyl inhibitors of dipeptidylpeptidase iv |
AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
AR075204A1 (es) | 2009-01-29 | 2011-03-16 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2 |
CN117547538A (zh) | 2009-02-13 | 2024-02-13 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 包含dpp-4抑制剂(利格列汀)任选地组合其它抗糖尿病药的抗糖尿病药物 |
SG173619A1 (en) | 2009-02-13 | 2011-09-29 | Boehringer Ingelheim Int | Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof |
AU2010229653A1 (en) | 2009-03-27 | 2011-10-20 | Astrazeneca Ab | Methods for preventing major adverse cardiovascular events with DPP-IV inhibitors |
US8796466B2 (en) | 2009-03-30 | 2014-08-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
EP2417260A1 (en) * | 2009-04-08 | 2012-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | A genetically stable plasmid expressing pdh and fdh enzymes |
CN104016902B (zh) * | 2009-04-09 | 2017-10-20 | 桑多斯股份公司 | 沙格列汀的结晶形式 |
GB2483614B (en) | 2009-06-18 | 2014-12-03 | Lupin Ltd | 2-Amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors |
AR077642A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-09-14 | Arena Pharm Inc | Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
PL2475428T3 (pl) | 2009-09-11 | 2015-12-31 | Probiodrug Ag | Pochodne heterocykliczne jako inhibitory cyklazy glutaminowej |
US20110274648A1 (en) | 2009-11-11 | 2011-11-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
US20110269956A1 (en) * | 2009-11-11 | 2011-11-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
EP2504002B1 (en) | 2009-11-27 | 2019-10-09 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin |
US8377980B2 (en) | 2009-12-16 | 2013-02-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
FR2956400A1 (fr) | 2010-02-15 | 2011-08-19 | Finorga | Procede de preparation de composes adamantyles |
US9181233B2 (en) | 2010-03-03 | 2015-11-10 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
DK2545047T3 (da) | 2010-03-10 | 2014-07-28 | Probiodrug Ag | Heterocycliske inhibitorer af glutaminylcyclase (QC, EC 2.3.2.5) |
US20130109703A1 (en) | 2010-03-18 | 2013-05-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions |
EP2368874A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-28 | Sandoz AG | Racemisation of (R)-N-Boc-3-hydroxyadamant-1-yl glycine |
EP2556056A1 (en) | 2010-04-06 | 2013-02-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2011131748A2 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
MX341025B (es) | 2010-05-05 | 2016-08-04 | Boehringer Ingelheim Int Gmbh * | Terapia de combinacion. |
EA201291169A1 (ru) | 2010-05-05 | 2013-04-30 | Ассия Кемикал Индастриз Лтд. | Промежуточные соединения саксаглиптина, полиморфы саксаглиптина и способы их получения |
NZ603319A (en) | 2010-06-24 | 2015-04-24 | Boehringer Ingelheim Int | Diabetes therapy |
WO2012028721A1 (en) | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Sandoz Ag | PROCESS FOR THE REDUCTIVE AMINATION OF α-KETO CARBOXYLIC ACIDS |
EP2611442B1 (en) | 2010-09-03 | 2018-07-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Drug formulations using water soluble antioxidants |
WO2012040279A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
CN103249730A (zh) | 2010-09-24 | 2013-08-14 | 百时美施贵宝公司 | 丙型肝炎病毒抑制剂 |
US8410288B2 (en) | 2010-10-04 | 2013-04-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of Saxagliptin hydrochloride and processes for preparing them |
EP2670397B1 (en) | 2011-02-01 | 2020-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical formulations including an amine compound |
EP2686313B1 (en) | 2011-03-16 | 2016-02-03 | Probiodrug AG | Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
US20140018371A1 (en) | 2011-04-01 | 2014-01-16 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
US20140066369A1 (en) | 2011-04-19 | 2014-03-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
US20140038889A1 (en) | 2011-04-22 | 2014-02-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
US20140051714A1 (en) | 2011-04-22 | 2014-02-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
US8748631B2 (en) | 2011-05-24 | 2014-06-10 | Apicore, Llc | Process for preparing saxagliptin and its novel intermediates useful in the synthesis thereof |
WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2013055910A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2013081100A1 (ja) * | 2011-11-30 | 2013-06-06 | 積水メディカル株式会社 | アダマンチルヒダントイン化合物 |
ITMI20120842A1 (it) * | 2012-05-16 | 2013-11-17 | Chemelectiva S R L | Intermedi utili per la preparazione di saxagliptina e processo per la loro preparazione |
WO2013175395A2 (en) * | 2012-05-21 | 2013-11-28 | Dr. Reddys Laboratories Limited | Improved process for preparation of saxagliptin and its salts |
US8664443B2 (en) | 2012-05-23 | 2014-03-04 | Divi's Laboratories Ltd. | Process for the preparation of (1S, 3S, 5S)-2-[2(S)-2-amino-2-(3-hydroxy-1-adamantan-1-yl) acetyl]-2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carbonitrile |
AU2013264925B2 (en) * | 2012-05-24 | 2017-08-17 | Apotex Inc. | Salts of saxagliptin with organic acids |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
EP2867206A2 (en) | 2012-07-02 | 2015-05-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Saxagliptin salts |
CN103539724B (zh) * | 2012-07-12 | 2017-09-26 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 沙格列汀单一立体异构体的新晶型和纯化方法 |
WO2014057495A1 (en) | 2012-10-11 | 2014-04-17 | Lee Pharma Limited | A process for industrial preparation of [(s)-n-tert butoxycarbonyl-3-hydroxy]adamantylglycine |
WO2014074668A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto |
WO2014108830A1 (en) | 2013-01-10 | 2014-07-17 | Wockhardt Limited | A process for preparing pharmaceutically acceptable salt of saxagliptin |
CN104098481B (zh) * | 2013-04-10 | 2016-05-11 | 浙江九洲药物科技有限公司 | 一种沙格列汀中间体的制备方法 |
CN103265473A (zh) * | 2013-06-04 | 2013-08-28 | 上海同昌生物医药科技有限公司 | 一种生产沙格列汀的方法 |
CN104370769B (zh) * | 2013-08-14 | 2017-05-31 | 重庆博腾制药科技股份有限公司 | 一种制备羟基金刚烷甘氨酸衍生物的方法 |
US9416105B2 (en) | 2013-08-28 | 2016-08-16 | Amneal Pharmaceuticals Llc | Process for preparation of saxagliptin and its hydrochloride salt |
CN103450071A (zh) * | 2013-09-05 | 2013-12-18 | 南京工业大学 | 一种医药中间体2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二碳酸叔丁酯的不对称合成方法 |
CN103435534A (zh) * | 2013-09-09 | 2013-12-11 | 嘉兴学院 | 具有环丙烷结构s-脯氨酸的制备方法 |
CN103450074A (zh) * | 2013-09-09 | 2013-12-18 | 嘉兴学院 | 具有环丙烷结构的r-脯氨醇手性有机小分子化合物及其合成方法 |
CN103435533A (zh) * | 2013-09-09 | 2013-12-11 | 嘉兴学院 | 具有环丙烷结构的s-脯氨醇手性有机小分子化合物及其合成方法 |
CN103435536A (zh) * | 2013-09-09 | 2013-12-11 | 嘉兴学院 | 具有环丙烷结构s-脯氨酸的吡咯衍生物及其制备方法 |
CN103435535A (zh) * | 2013-09-09 | 2013-12-11 | 嘉兴学院 | 具有环丙烷结构r-脯氨酸的制备方法 |
CN103467361A (zh) * | 2013-09-09 | 2013-12-25 | 嘉兴学院 | 具有环丙烷结构s-脯氨酸的吗啉衍生物及其制备方法 |
CN103467360A (zh) * | 2013-09-09 | 2013-12-25 | 嘉兴学院 | 具有环丙烷结构r-脯氨酸的吗啉衍生物及其制备方法 |
CN103450073A (zh) * | 2013-09-09 | 2013-12-18 | 嘉兴学院 | 具有环丙烷结构r-二苯基脯氨醇类手性有机小分子化合物及其合成方法 |
CN103467362A (zh) * | 2013-09-09 | 2013-12-25 | 嘉兴学院 | 具有环丙烷结构s-二苯基脯氨醇类手性有机小分子化合物及其合成方法 |
CN104649953A (zh) * | 2013-11-25 | 2015-05-27 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 一种沙格列汀倍半水合物化合物 |
WO2015087262A1 (en) | 2013-12-11 | 2015-06-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of saxagliptin and its intermediates |
CN104829444A (zh) * | 2014-02-12 | 2015-08-12 | 上海医药工业研究院 | 一种α-溴代三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-乙酸的后处理方法 |
CN103910669B (zh) * | 2014-04-04 | 2015-10-21 | 苏州景泓生物技术有限公司 | 沙格列汀关键中间体的制备方法 |
CN103951588B (zh) * | 2014-04-30 | 2016-10-05 | 淮海工学院 | 一种合成沙格列汀中间体n-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-d-甘氨酸的方法 |
CN104109100A (zh) * | 2014-05-29 | 2014-10-22 | 上海应用技术学院 | 一种金刚烷氨基酸酯化合物的合成方法 |
CN105315189A (zh) * | 2014-05-29 | 2016-02-10 | 上海医药工业研究院 | 一种制备(5s)-5-氨基羰基-4,5-二氢-1h-吡咯-1-羧酸-1(1,1-二甲基乙基)酯的方法 |
CN104098505A (zh) * | 2014-07-31 | 2014-10-15 | 天津民祥生物医药科技有限公司 | 一种沙格列汀的制备方法 |
CN104098487A (zh) * | 2014-07-31 | 2014-10-15 | 天津民祥生物医药科技有限公司 | 一种n-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的制备方法 |
WO2016026827A1 (en) * | 2014-08-20 | 2016-02-25 | Sandoz Ag | Crystalline boc-s-hadgly and process for its preparation |
CN104293844B (zh) * | 2014-08-26 | 2017-10-10 | 苏州永健生物医药有限公司 | 一种特拉匹韦中间体的合成方法 |
GB201415598D0 (en) | 2014-09-03 | 2014-10-15 | Univ Birmingham | Elavated Itercranial Pressure Treatment |
CN105503698A (zh) * | 2014-09-26 | 2016-04-20 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种合成沙格列汀及其中间体的方法 |
JP2018507914A (ja) | 2015-03-09 | 2018-03-22 | インテクリン・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 非アルコール性脂肪肝疾患および/またはリポジストロフィーの処置のための方法 |
CN104817476B (zh) * | 2015-03-25 | 2020-09-11 | 重庆医科大学 | 一种制备非天然氨基酸的方法 |
CN105037245B (zh) * | 2015-08-03 | 2017-04-12 | 沧州那瑞化学科技有限公司 | 一种沙格列汀中间体的制备方法 |
CN105112469B (zh) * | 2015-09-24 | 2018-07-27 | 福建省微生物研究所 | 酶催化不对称转氨基反应制备沙格列汀手性中间体的方法 |
CN106554301B (zh) * | 2015-09-30 | 2018-09-21 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种沙格列汀关键中间体的制备方法 |
KR101715682B1 (ko) | 2015-10-29 | 2017-03-13 | 경동제약 주식회사 | 삭사글립틴의 제조를 위한 신규 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 삭사글립틴의 제조방법 |
DE102016116130A1 (de) | 2016-08-30 | 2018-03-01 | Universität Bielefeld | Verfahren zur Herstellung chiraler Aminonitrile |
BR112019020485A2 (pt) | 2017-04-03 | 2020-05-12 | Coherus Biosciences, Inc. | Agonista ppary para tratamento de paralisia supranuclear progressiva |
PL3461819T3 (pl) | 2017-09-29 | 2020-11-30 | Probiodrug Ag | Inhibitory cyklazy glutaminylowej |
US11793788B2 (en) | 2018-06-14 | 2023-10-24 | Astrazeneca Uk Limited | Methods for lowering blood sugar with a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor pharmaceutical composition |
ES2939036T3 (es) * | 2019-01-24 | 2023-04-18 | Dsm Ip Assets Bv | Método de precipitación de péptidos |
CN111170927B (zh) * | 2020-04-10 | 2020-08-04 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 一种沙格列汀中间体的制备方法 |
CN114621068A (zh) * | 2022-03-31 | 2022-06-14 | 沧州那瑞化学科技有限公司 | 3-羟基-1-金刚烷甲基酮的制备方法及合成沙格列汀的方法 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3325478A (en) * | 1964-11-17 | 1967-06-13 | Du Pont | alpha-amino-1-adamantylmethyl penicillins |
US3646066A (en) * | 1970-03-25 | 1972-02-29 | Squibb & Sons Inc | Adamantylamino-tetrahydronaphthyl-oxypropanols and ester derivatives |
SU910605A1 (ru) * | 1980-06-23 | 1982-03-07 | Киевский Ордена Ленина Политехнический Институт Им.50-Летия Великой Октябрьской Социалистической Революции | Способ получени @ -амино-1-адамантилуксусной кислоты |
EP0140503A1 (en) | 1983-08-16 | 1985-05-08 | Genentech, Inc. | An efficient process for preparing L-amino acids in bacteria |
JPS62200861A (ja) | 1986-02-28 | 1987-09-04 | Toshiba Corp | 画像形成装置 |
JPH06102027B2 (ja) * | 1987-08-13 | 1994-12-14 | 財団法人相模中央化学研究所 | L−2−アミノ−4−フェニル酪酸の製造方法 |
CA2008702A1 (en) | 1989-02-27 | 1990-08-27 | Ronald L. Hanson | Process for transformation of hydroxyketo acids to hydroxyamino acids |
IL120873A0 (en) | 1996-05-24 | 1997-09-30 | Tanabe Seiyaku Co | Process for preparing optically active 2-halogen-3-hydroxypropionic acid ester |
US6093330A (en) * | 1997-06-02 | 2000-07-25 | Cornell Research Foundation, Inc. | Microfabrication process for enclosed microstructures |
US6068991A (en) | 1997-12-16 | 2000-05-30 | Bristol-Myers Squibb Company | High expression Escherichia coli expression vector |
KR20010071908A (ko) | 1998-07-15 | 2001-07-31 | 스티븐 비. 데이비스 | 케톤의 입체 선택적인 환원적 아민화 |
US6395767B2 (en) * | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
JP3942846B2 (ja) * | 2001-06-21 | 2007-07-11 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 組織特異的トランスポーター阻害剤 |
ATE469645T1 (de) | 2002-10-23 | 2010-06-15 | Bristol Myers Squibb Co | Auf glycinnitril basierende hemmer der dipeptidylpeptidase iv |
US7420079B2 (en) | 2002-12-09 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof |
US6995183B2 (en) | 2003-08-01 | 2006-02-07 | Bristol Myers Squibb Company | Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
WO2005049022A2 (en) | 2003-11-17 | 2005-06-02 | Novartis Ag | Use of dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
TW200538122A (en) * | 2004-03-31 | 2005-12-01 | Bristol Myers Squibb Co | Process for preparing a dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitor and intermediates employed therein |
US7741082B2 (en) * | 2004-04-14 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates therefor |
TW200536827A (en) * | 2004-05-04 | 2005-11-16 | Bristol Myers Squibb Co | Enzymatic ammonolysis process for the preparation of intermediates for DPP IV inhibitors |
US7214702B2 (en) * | 2004-05-25 | 2007-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for producing a dipeptidyl peptidase IV inhibitor |
-
2003
- 2003-11-18 US US10/716,012 patent/US7420079B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-04 CN CN201210268678.9A patent/CN102942482B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-04 CN CN201010260709.7A patent/CN102070451B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-04 EP EP03812799.9A patent/EP1581487B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-04 BR BR0317139-6A patent/BR0317139A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-12-04 DK DK12162624.6T patent/DK2517706T3/da active
- 2003-12-04 KR KR1020057010467A patent/KR20050088309A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-12-04 SI SI200332363T patent/SI1581487T1/sl unknown
- 2003-12-04 CN CN2003801096317A patent/CN1791401B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-04 CA CA002508619A patent/CA2508619A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-04 DK DK12162626.1T patent/DK2505578T3/en active
- 2003-12-04 PL PL377123A patent/PL377123A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2003-12-04 PT PT121626246T patent/PT2517706E/pt unknown
- 2003-12-04 PT PT121626337T patent/PT2505579E/pt unknown
- 2003-12-04 ES ES03812799.9T patent/ES2484915T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-04 DK DK12162633.7T patent/DK2505579T3/en active
- 2003-12-04 PT PT121626261T patent/PT2505578E/pt unknown
- 2003-12-04 MX MXPA05005970A patent/MXPA05005970A/es unknown
- 2003-12-04 EP EP14175293.1A patent/EP2792672A3/en not_active Withdrawn
- 2003-12-04 DK DK03812799.9T patent/DK1581487T3/da active
- 2003-12-04 EP EP12162633.7A patent/EP2505579B1/en not_active Revoked
- 2003-12-04 SI SI200332365T patent/SI2517706T1/sl unknown
- 2003-12-04 WO PCT/US2003/038558 patent/WO2004052850A2/en active Application Filing
- 2003-12-04 ES ES12162633.7T patent/ES2526138T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-04 EP EP12162626.1A patent/EP2505578B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-04 PT PT38127999T patent/PT1581487E/pt unknown
- 2003-12-04 EP EP12162624.6A patent/EP2517706B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-04 AU AU2003297647A patent/AU2003297647A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-04 JP JP2004559282A patent/JP4886193B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-04 SI SI200332397T patent/SI2505578T1/sl unknown
- 2003-12-04 ES ES12162624.6T patent/ES2494793T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-04 ES ES12162626.1T patent/ES2525593T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-04 SI SI200332399T patent/SI2505579T1/sl unknown
- 2003-12-09 TW TW097142662A patent/TW200914419A/zh unknown
- 2003-12-09 TW TW092134725A patent/TW200512191A/zh unknown
-
2008
- 2008-07-20 IL IL192912A patent/IL192912A0/en unknown
- 2008-07-28 US US12/181,216 patent/US7705033B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-02-25 US US12/712,958 patent/US8278462B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-08-16 JP JP2010181559A patent/JP5511582B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-08-16 JP JP2010181557A patent/JP5345986B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-08-31 US US13/601,477 patent/US20130012723A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-02-12 JP JP2013024598A patent/JP5730341B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-08-14 JP JP2013168522A patent/JP5860007B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-09-28 JP JP2015190071A patent/JP2016040282A/ja active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2006516121A5 (ja) | ||
CA2645362C (en) | Synthesis of acylaminoalkenylene amides useful as substance p antagonists | |
JP2006501236A (ja) | ムスカリン性レセプター拮抗薬としてのフルオロおよびスルホニルアミノ含有3,6−二置換アザビシクロ(3.1.0)ヘキサン誘導体 | |
US20060035954A1 (en) | Ammonolysis process for the preparation of intermediates for DPP IV inhibitors | |
FR2676055A1 (fr) | Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
JP2010525007A (ja) | Hcvプロテアーゼ阻害剤中間体の製造方法 | |
KR20180077324A (ko) | 시토크롬 p450 모노옥시게나아제 억제제의 제조 방법 및 관련 중간체 | |
TW200808770A (en) | Novel processes for the preparation of DPP IV inhibitors | |
JPH10503501A (ja) | 抗喘息、抗アレルギー、抗炎症及び免疫修飾作用を有するインドール、インダゾール、ピリドピロール及びピリドピラゾール誘導体 | |
TWI438188B (zh) | 用於合成醫藥品之中間化合物的製造方法 | |
TW200825056A (en) | New compounds | |
JP5475864B2 (ja) | ジペプチジルペプチダーゼ−iv阻害剤及び中間体の改良された製造方法 | |
NO328627B1 (no) | Fremgangsmate for fremstillingen av iopamidol og de nye intermediater deri | |
JP2023519231A (ja) | (r)-4-(1-(6-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミド)-シクロプロピル)安息香酸又はその塩の調製方法 | |
KR101427221B1 (ko) | 플루복사민 자유 염기의 정제방법 및 이를 이용한 고순도 플루복사민 말레이트의 제조방법 | |
US7064199B2 (en) | Process for the manufacture of 3-amino-pyrrolidine derivatives | |
US9346853B2 (en) | Synthesis of telaprevir and boceprevir, or pharmaceutically acceptable salts or solvates as well as intermediate products thereof including β-amino acids prepared via Mukaiyama aldol addition | |
JP3187905B2 (ja) | ラセミおよび光学活性1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸およびその前駆体の製造方法 | |
AU1947100A (en) | Process for preparing growth hormone secretagogues | |
WO2012022994A1 (en) | Preparation process of vildagliptin | |
US20220324839A1 (en) | Process for preparing pyrimidinyl bipyridine compound and intermediate therefor | |
KR20210010487A (ko) | 리나글립틴 및 이의 염의 제조를 위한 중간체 및 방법 | |
SK286425B6 (sk) | Spôsob výroby R-(+)-6-karboxamido-3-N-metylamino-1,2,3,4- tetrahydrokarbazolu a použitie kyseliny L-pyroglutámovej | |
WO2024092892A1 (zh) | 依度沙班中间体及其制备方法 | |
TW201028384A (en) | Stereoselective synthesis of piperidine derivatives |