JP4838396B2 - Hiv阻害性ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
−a1=a2−a3=a4−は式
−b1=b2−b3=b4−は式
nは0、1、2、3または4であり、そして−a1=a2−a3=a4−が(a−1)である場合には、nは5でもあることができ、
mは1、2、3であり、そして−b1=b2−b3=b4−が(b−1)である場合には、mは4でもあることができ、
R1は水素;アリール;ホルミル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシカルボニル;ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシで置換されたC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシカルボニルで置換されたC1−6アルキルオキシC1−6アルキルカルボニルであり、
各R2は独立してヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノもしくは−C(=O)R6で置換されていてもよいC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、場合により1個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいC2−6アルケニル、場合により1個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいC2−6アルキニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルチオ、−S(=O)pR6、−NH−S(=O)pR6、−C(=O)R6、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R6、−C(=NH)R6または式
ここで各A1は独立してN、CHまたはCR6であり、そして
A2はNH、O、SまたはNR6であり、
X1は−NR5−、−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、C1−4アルカンジイル、−CHOH−、−S−、−S(=O)p−、−X2−C1−4アルカンジイル−または−C1−4アルカンジイル−X2−であり、
X2は−NR5−、−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、−CHOH−、−S−、−S(=O)p−であり、
R3はNHR13;NR13R14;−C(=O)−NHR13;−C(=O)−NR13R14;−C(=O)−R15;−CH=N−NH−C(=O)−R16;シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1−6アルキル;シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換され且つ同一炭素原子に結合された2個の水素原子がC1−4アルカンジイルにより置換されたC1−6アルキル;ヒドロキシおよびシアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルもしくはR7から選択される第二の置換基で置換されたC1−6アルキル;場合によりシアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルオキシC1−6アルキル;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC2−6アルケニル;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC2−6アルキニル;−C(=N−O−R8)−C1−4アルキル;R7または−X3−R7であり、
X3は−NR5−、−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)p−、−X2−C1−4アルカンジイル−、−C1−4アルカンジイル−X2a−、−C1−4アルカンジイル−X2b−C1−4アルカンジイル、−C(=N−OR8)−C1−4アルカンジイル−であり、
X2aは−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)p−であり、そして
X2bは−NH−NH−、−N=N−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)p−であり、
R4はハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはR7であり、
R5は水素;アリール;ホルミル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシカルボニル;ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニルもしくはC1−6アルキルカルボニルオキシで置換されたC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシカルボニルで置換されたC1−6アルキルオキシC1−6アルキルカルボニルであり、
R6はC1−4アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたは
ポリハロC1−4アルキルであり、
R7は単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分的飽和または芳香族炭素環、或いは単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分的飽和または芳香族複素環であり、ここで該炭素環または複素環系の各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノカルボニル、−CH(=N−O−R8)、R7a、−X3−R7aまたはR7a−C1−4アルキルから各々独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていてもよく、
R7aは単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分的飽和または芳香族炭素環、或いは単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分的飽和または芳香族複素環であり、ここで該炭素環または複素環系の各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノカルボニル、−CH(=N−O−R8)から各々独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていてもよく、
R8は水素、C1−4アルキル、アリールまたはアリールC1−4アルキルであり、
R9およびR10は各々独立して水素;ヒドロキシ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル;−CH(=NR11)またはR7であり、ここで上記のC1−6アルキル基の各々は場合により且つ各々個別にヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−6アルキルオキシ、カルボキシル、C1−6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−S(=O)pR6、−NH−S(=O)pR6、−C(=O)R6、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R6、−C(=NH)R6、R7から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく、或いは
R9およびR10は一緒になって式
R11はシアノ;場合によりC1−4アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはアミノカルボニルで置換されていてもよいC1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニル;C1−4アルキルオキシカルボニル;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルであり、
R12は水素またはC1−4アルキルであり、
R13およびR14は各々独立して場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいC1−6アルキル、場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいC2−6アルケニル、場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいC2−6アルキニルであり、
R15はシアノもしくはアミノカルボニルで置換されたC1−6アルキルであり、
R16は場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいC1−6アルキル、またはR7であり、
pは1または2であり、
アリールはフェニル、またはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノカルボニル、R7または−X3−R7から各々独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されたフェニルである]
の化合物、そのN−オキシド、薬剤学的に許容可能な付加塩、第四級アミンまたは立体化学的異性体形態に関する。
を含んでなる芳香族環系を表す。
ル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、イソキサゾロトリアジニル、イソチアゾロトリアジニル、ピラゾロトリアジニル、オキサゾロトリアジニル、チアゾロトリアジニル、イミダゾトリアジニル、オキサジアゾロトリアジニル、チアジアゾロトリアジニル、トリアゾロトリアジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどである。
キシ安息香酸および同様な酸類で処理することにより簡便に得られうる。逆に、塩形態をアルカリを用いる処理により遊離塩基形態に転化させることもできる。
−立体化学性を有することができる。シス、トランス、R、S、EおよびZの用語は当業者に既知である。式(I)の化合物の立体化学的異性体形態は明らかに本発明の範囲内に包括されることが意図される。式(I)の化合物、それらのプロドラッグ類、N−オキシド類、塩類、溶媒和物、第四級アミン類または金属錯体並びにそれらの製造で使用される中間体のあるものに関すると、絶対的な立体化学的立体配置は実験的に決定されていない。これらの場合、最初に単離された立体異性体形態が「A」と表示されそして第二のものが「B」と表示され、実際の立体化学的表示はそれ以上示されない。しかしながら、該「A」および「B」立体異性体形態は例えば「A」および「B」がエナンチオマー関係を有する場合にはそれらの旋光により明確に同定することができる。当業者は、当該技術で既知の方法、例えばX線回折、を用いてそのような化合物の絶対的な立体配置を決めることが可能である。「A」および「B」が立体異性体混合物である場合には、それらをさらに分離することができ、それにより単離されたそれぞれの第一画分が「A1」および「B1」と表示され、そして第二が「A2」および「B3」と表示され、実際の立体化学的表示はそれ以上示されない。
ていてもよく、R7aが単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分的飽和または芳香族炭素環、或いは単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分的飽和または芳香族複素環であり、ここで該炭素環または複素環系の各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノカルボニルから各々独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていてもよく、R9およびR10が各々独立して水素;ヒドロキシ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルまたはR7であり、ここで上記のC1−6アルキル基の各々は場合により且つ各々個別にヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−6アルキルオキシ、カルボキシル、C1−6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−S(=O)pR6、−NH−S(=O)pR6、−C(=O)R6、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R6、−C(=NH)R6、R7から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物である。
−a1=a2−a3=a4−、−b1=b2−b3=b4−、R1、R2、R3、R4、mおよびX1は以上で定義されている通りであり、
n’は0、1、2または3であり、そして−a1=a2−a3=a4−が(a−1)である場合には、n’は4でもあることができ、
R2’はハロ、C1−6アルキル、トリハロメチル、シアノ、アミノカルボニル、シアノもしくはアミノカルボニルで置換されたC1−6アルキルであり、
但し条件としてR2’はNR1部分に関してパラ位置で置換される]
を有する式(I)の化合物、それらのN−オキシド類、薬剤学的に許容可能な付加塩類、第四級アミン類または立体化学的異性体形態である。
−b1=b2−b3=b4−、R1、R2、R3、R4、mおよびX1は以上で定義されている通りであり、
n’は0、1、2、3または4であり、
R2’はハロ、C1−6アルキル、トリハロメチル、シアノ、アミノカルボニル、シアノもしくはアミノカルボニルで置換されたC1−6アルキルである]
を有する式(I)の化合物、それらのN−オキシド類、薬剤学的に許容可能な付加塩類、第四級アミン類または立体化学的異性体形態である。
R1、R2、R3、R4およびX1は以上で定義されている通りであり、
n’は0、1、2、3または4であり、
R2’はハロ、C1−6アルキル、トリハロメチル、シアノ、アミノカルボニル、シアノもしくはアミノカルボニルで置換されたC1−6アルキルである]
を有する式(I)の化合物、それらのN−オキシド類、薬剤学的に許容可能な付加塩類、第四級アミン類または立体化学的異性体形態である。
a)mが1、2または3、特に2または3、より特に2であり、さらにより特にmが2であり且つ該2つのR4置換基がX1部分に関して位置2および6(オルト位置)に置かれ、
b)mが1、2または3であり且つR3がX1部分に関して位置4(パラ位置)に置かれ、
c)X1が−NR5−、−NH−NH−、−N=N−、−O−、−(C=O)−、C1−4アルカンジイル、−CHOH−、−S(=O)p−、−X2−C1−4アルカンジイル−またはC1−4アルカンジイル−X2−であり、
d)適用可能な場合にはn’が0であり、
e)適用可能な場合にはnが1であり且つ該R2置換基がNR1−結合基に関して位置4(パラ位置)に置かれ、
f)R2がヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノもしくは−C(=O)R6で置換されていてもよいC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、場合により1個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいC2−6アルケニル、場合によ
り1個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノ置換されていてもよいC2−6アルキニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルチオ、−S(=O)pR6、−NH−S(=O)pR6、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R6、−C(=NH)R6または式
ここで各A1は独立してN、CHまたはCR6であり、そして
A2はNH、O、SまたはNR6であり、
g)R2’がハロ、C1−6アルキル、トリハロメチル、シアノ、シアノもしくはアミノカルボニルで置換されたC1−6アルキルであり、
h)R2がシアノ、アミノカルボニルまたはシアノもしくはアミノカルボニルで置換されたC1−6アルキル、特にシアノ、であり、
i)R2’がシアノ、アミノカルボニルまたはシアノもしくはアミノカルボニルで置換されたC1−6アルキル、特にシアノ、である。
、−C(=NH)R6、R7から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく、R9aがR10と一緒になって以上で定義された式(d−1)、(d−2)、(d−3)、(d−4)、(d−5)、(d−6)または(d−7)の2価もしくは3価の基を形成することもできる、式(I)、(I’)、(I’’)または(I’’’)の化合物を包括する。
NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルオキシC1−6アルキル;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC2−6アルケニル;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC2−6アルキニル;−C(=N−O−R8)−C1−4アルキル;R7または−X3−R7であり、ここでR9aが以上で定義された通りである、式(I)、(I’)、(I’’)または(I’’’)の化合物である。
a)nが少なくとも1、特に1であるか、またはn’が0であり、
b)R2またはR2’がシアノであり、
c)mが1、2または3であり、
d)R4がC1−6アルキル、特にメチル;ニトロ;アミノ;ハロ;C1−6アルキルオキシまたはR7であり、
e)R3がR7、NR13R14、−C(=O)R15、−CH=N−NH−C(=O)R16、−C(=O)NHR13、−C(=O)NR13R14、−C(=N−OR8)−C1−4アルキル、シアノで置換されたC1−6アルキル、シアノで2回置換されたC1−6アルキル、NR9R10で置換されたC1−6アルキル、ヒドロキシおよびシアノ
で置換されたC1−6アルキル、ヒドロキシおよびR7で置換されたC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、シアノで置換されたC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、R7で置換されたC2−6アルケニル、シアノで置換されたC2−6アルケニル、シアノで2回置換されたC2−6アルケニル、シアノおよびR7で置換されたC2−6アルケニル、シアノおよび−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたC2−6アルケニル、シアノおよびハロで置換されたC2−6アルケニル、−C(=O)−NR9R10で置換されたC2−6アルケニル、ハロで置換されたC2−6アルケニル、ハロで2回置換されたC2−6アルケニルまたはNR9R10で置換されたC2−6アルケニルであり、
f)X3が−C(=O)−、−CH2−C(=O)−、または−C(=N−OR8)−C1−4アルカンジイル−であり、
g)X4がNHまたはOであり、
h)R1が水素またはC1−4アルキルである。
で、式(IV)[式中、W2は適当な脱離基、例えば、ハロ、ヒドロキシ、トリフラート、トシラート、チオメチル、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルなど、を表す]の中間体を式(V)[式中、Raはボロネートまたはトリ(C1−4アルキル)スタナン、例えばトリブチルスタナン、を表す]の中間体と反応させることにより、製造できる。Raはハロ、例えばブロモ、を表すこともでき、この場合には反応は4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロランの存在下で行なわれる。
C1−6アルキル−Qにより表示され、ここでQがR7;NR9R10または場合によりCN、R7もしくはNR9R10で置換されていてもよいC1−6アルキルオキシを表す、式(I−d)により表示される式(I)の化合物は、場合により適当な塩、例えば炭酸二カリウム、シアン化カリウム、ヨウ化カリウム、および適当な溶媒、例えばアセトニトリル、の存在下で、式(VII)の中間体を式(VIII)の中間体と反応させることにより、製造できる。
=CRcはC2−6アルケニルに限定される、式(I−f)により表示される式(I)の化合物は、適当な塩、例えばカリウムtert.−ブトキシド、および適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、の存在下で、式(XI)の中間体を燐イリドの適当な前躯体であると考えられうる式(XII)[式中、Rb−は例えば(フェニル)3P+−Cl−または(CH3CH2−O)2P(=O)−を表す]のウィッティッヒまたはホルナー−エモンス試薬と反応させることにより、製造できる。
ド、イオン性液体、例えば[bmim]PF6、N,N−ジメチルホルムアミド、水、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、1−メチル−2−ピロリジノンなどである。
1−6アルキルまたはR7を表す、式(I−k)により表示される式(I)の化合物は、ホルナー−エモンス試薬、例えば(CH3CH2−O)2P(=O)−Cl、nBuLi、1,1,1−トリメチル−N−(トリメチルシリル)−シランアミン、および適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、の存在下で、式(XI−a)の中間体を式(XIII−a)の中間体と反応させることにより、製造できる。
、塩化アンモニウムおよびN,N−ジメチルアセトアミドの存在下でのナトリウムアジドとの反応により、R3がテトラゾリルを含んでなる式(I)の化合物に転化させることもできる。
きる。
を表す]のウィッティッヒまたはホルナー−エモンス試薬と反応させることにより、製造できる。
ニトリル、の存在下で、式(VII−a)の中間体を反応させることにより、製造できる。
の化合物、そのN−オキシド、薬剤学的に許容可能な付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態にも関する。
の化合物、そのN−オキシド、薬剤学的に許容可能な付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態にも関する。
の化合物、そのN−オキシド、薬剤学的に許容可能な付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態にも関する。
の化合物、そのN−オキシド、薬剤学的に許容可能な付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態にも関する。
および別の病原性レトロウイルスに付随する症状、はエイズ、エイズ関連合併症(ARC)、進行性全身的リンパ節疾患(PGL)、並びにレトロウイルスにより引き起こされる慢性中枢神経疾病、例えばHIV介在痴呆症および多発性硬化症を包含する。
それ以上のヒドロキシ基がC1−6アルキル、特にメチル、エチルまたはイソプロピルで置換されているエーテル類およびそれらの混合エーテル類、例えば不規則的にメチル化されたβ−CD;ヒドロキシC1−6アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシ−プロピルまたはヒドロキシブチル;カルボキシC1−6アルキル、特にカルボキシメチルまたはカルボキシ−エチル;C1−6アルキルカルボニル、特にアセチル、で置換されているものである。β−CD、不規則的にメチル化されたβ−CD、2,6−ジメチル−β−CD、2−ヒドロキシエチル−β−CD、2−ヒドロキシエチル−β−CD、2−ヒドロキシプロピル−β−CDおよび(2−カルボキシメトキシ)プロピル−β−CD、そして特に2−ヒドロキシプロピル−β−CD(2−HP−β−CD)、が錯化剤および/または溶解剤として特に顕著である。
a)式(I)の化合物および水溶性重合体を適当な溶媒中に、場合により高められた温度で、溶解させ、
b)a)で生じた溶液を、場合により真空下で、溶媒が蒸発するまで加熱する。溶液を大きい表面上に注いで薄い膜を形成し、そしてそこから溶媒を蒸発させることもできる。
a)式(I)の化合物および適当な水溶性重合体を混合し、
b)場合により、添加剤をこのようにして得られた混合物と配合し、
c)このようにして得られた配合物を均質な溶融物が得られるまで加熱しそして混和し、d)このようにして得られた溶融物を1つもしくはそれ以上のノズルの中に強制的に送り、そして
e)溶融物をそれが固化するまで冷却する。
、例えばトレハロース、アルギン酸またはそのアルカリ金属およびアンモニウム塩類、カラゲナン類、ガラクトマンナン類、トラガカント、寒天、アラビアゴム、グアーゴムおよびキサンタンゴム、ポリアクリル酸類およびそれらの塩類、ポリメタクリル酸類およびそれらの塩類、メタクリレート共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体、ポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンの組み合わせ、ポリアルキレンオキシド類並びにエチレンオキシドとプロピレンオキシドの共重合体を包含する。好ましい水溶性重合体はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
Future)」、9巻、No.8、577−578頁にM.ノグラディ(Nogradi)(1984)により記載されたジメチル−β−シクロデキストリンが特に有用性があり、そしてポリエーテル類、例えばヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびヒドロキシエチルβ−シクロデキストリンが例である。そのようなアルキルエーテルは約0.125〜3、例えば約0.3〜2、の置換度を有するメチルエーテルでありうる。そのようなヒドロキシプロピルシクロデキストリンは例えばβ−シクロデキストリンおよびプロピレンオキシドの間の反応から製造することができそして約0.125〜10、例えば約0.3〜3、のMS値を有することができる。
きる。そのような賦形剤は種々の重合体、低分子量オリゴマー類、天然生成物および界面活性剤を包含する。好ましい表面改質剤は非イオン性およびアニオン性界面活性剤を包含する。
キソン(naltrexone)など;抗生物質、例えばペンタミジンイセチオレート(pentamidine isethiorate)など;コリン作用剤、例えばタクリン(tacrine)、リバスチグミン(rivastigmine)、ドネペジル(donepezil)、ガランタミン(galantamine)など;NMDA経路遮断薬、例えば感染症および疾病、またはHIV感染症に関連する疾病もしくは徴候、例えばエイズおよびARC、例えば痴呆症、を予防するかまたは戦うためのメマンチン(memantine)、と組み合わせて投与することもできる。式(I)の化合物を別の式(I)の化合物と組み合わせることもできる。
A.中間化合物の製造
実施例A1
a)中間体1の製造
b)中間体2の製造
c)中間体3および中間体22の製造
159gの4−ヨード−2,6−ジメチル−ベンゼンアミンの溶液に63.8gの酢酸ナトリウムを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に保った。7gの湿った木炭上パラジウム(Pd/C 10%)および64.4mlのアクリロニトリルを加えた。反応混合物を130℃に加熱しそして一晩にわたり撹拌した。室温に冷却した後に、0.5lのトルエンおよび0.5lのN,N−ジメチルアセトアミドを加えた。反応混合物をジカライト(Dicalite)上で濾過しそしてフィルターを0.5lのトルエンで洗浄した。水(6l)を混合物に加え、それを30分間にわたり撹拌した。層を分離した。水層に、1lのトルエンを加えそして混合物を30分間にわたり撹拌した。層を再び分離した。分離した有機層を集めそして溶媒を蒸発させて、123gの中間体3を生成した。
x)中間体3a(E)の製造
y)中間体3(E)の製造
d)中間体4の製造
た。有機層をH2Oで洗浄し、分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣(0.058g、95%)をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した(溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル;70/30;15−40μm)。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量:4.1gの中間体4。
実施例A1A
中間体28の製造
実施例A2
4−[(1,4−ジヒドロ−4−オキソ−2−ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリル(0.12モル)のPOCl3(90ml)中混合物をアルゴン下で20分間にわたり撹拌しそして還流した。反応混合物を750mlの氷/水上にゆっくり注ぎ、そして固体を濾過により分離した。固体を500mlの水中に懸濁させ、そして懸濁液のpHを20%NaOH溶液の添加により中性に調節した。固体を濾過により再び分離し、200mlの2−プロパノン中に懸濁させ、そして1000mlのCH2Cl2を加えた。全ての固体が溶解するまで混合物を加熱した。室温に冷却した後に、水層を分離し、そして有機層を乾燥した。濾過による乾燥剤の除去中に、白色固体が濾液中に生成した。冷凍器中での濾液のさらなる冷却、その後の濾過で、21.38g(77.2%)の4−[(4−クロロ−2−ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリル(中間体5)を生成した。
実施例A3
a)中間体6の製造
ぎ出しそしてCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣(6.7g)をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5;15−40μm)。2画分を集めそして溶媒を蒸発させた。画分1:収量:1.5gの中間体6(38%)。
b)中間体7の製造
c)中間体8の製造
d−1)中間体9の製造
d−2)中間体29の製造
d−3)中間体30の製造
e−1)中間体17の製造
e−2)中間体32の製造
e−3)中間体34の製造
濾過した。H2Oを加えた。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣(0.05g)をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH 96/4;15−40μm)。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量:0.015gの中間体34(7.2%)。
実施例A4
a)中間体10の製造
b−2)中間体37の製造
c)中間体12の製造
d)中間体55の製造
実施例A5
a)中間体13の製造
b)中間体21の製造
実施例A6
中間体14の製造
実施例A7
a)中間体23の製造
よびiPrOH(15ml)中混合物を一晩にわたり撹拌しそして還流した。沈澱を濾過し、H2Oで洗浄し、DIPE中に加えそして乾燥した。収量:2.3gの中間体23(100%)。
b)中間体56の製造
実施例A8
a)中間体24の製造
b)中間体25の製造
実施例A9
中間体26の製造
実施例A10
中間体27の製造
実施例A11
中間体58の製造
実施例B1
化合物1の製造
実施例B1A
化合物1は以下の通りにしても製造された:
93.9g(0.45モル)の実施例A1cに従い製造された中間体3の塩酸塩および109g(0.4725モル)の中間体5の1.8lのアセトニトリル中混合物を窒素雰囲気下で製造した。混合物を69時間にわたり撹拌しそして還流し、次に55℃に放冷した。混合物を濾過しそして残渣を200mlのアセトニトリルで洗浄し、引き続き減圧下で50℃で一晩にわたり乾燥した。144.6g(0.3666モル)の得られた固体を1lのK2CO310%水溶液にした。混合物を室温で撹拌し、引き続き濾過した。得られた残渣を水で2回洗浄し、引き続き50℃で減圧下で乾燥した。残渣を6.55lのイソプロパノール中に加えそして混合物を還流し、次に一晩にわたり撹拌しそして室温で濾過した。残渣を50℃で減圧下で乾燥した。収量:113.2g(68.6%)の4−[[4−[[4−(2−シアノエテニル)−2,6−ジメチルフェニル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(E)(化合物1)。
実施例B1B
或いは、化合物1は以下の通りにしても製造された:
a)実施例A11に従い製造された中間体58(0.00021モル)、アクリロニトリル(CH2=CH−CN)(0.00213モル)、Pd(OAc)2(0.00004
3モル)、N,N−ジエチルエタンアミン(0.000043モル)およびトリス(2−メチルフェニル)ホスフィン(0.00021モル)のCH3CN(7ml)中混合物を密封瓶の中で150℃で一晩に渡り撹拌した。H2Oを加えた。混合物をCH2Cl2で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣(0.15g)をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した(溶離剤:CH2Cl2/酢酸エチル 80/20;15−40μm)。画分1を集めそして溶媒を蒸発させて、0.045gの4−[[4−[[4−(2−シアノエテニル)−2,6−ジメチルフェニル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(E/Z=80/20)を生成した。固体をジエチルエーテルから結晶化させた。収量:0.035gの4−[[4−[[4−(2−シアノエテニル)−2,6−ジメチルフェニル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(E)(化合物1)(55%)。
b)4.41g(10ミリモル)の中間体59および15mlのN,N−ジメチルアセトアミドを100mlフラスコ中に窒素下で加えた。この混合物に0.98gの酢酸ナトリウム(12ミリモル)、107mg(0.1ミリモルPd)のPd/C10%(湿潤)および1ml(15ミリモル)のアクリロニトリルを加えた。混合物を140℃に加熱しそして反応の発生を液体クロマトグラフィーにより追跡した。この反応が4−[[4−[[4−(2−シアノエテニル)−2,6−ジメチルフェニル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(E/Z=80/20)を生成し、それを実施例B1Ba)に以上で記載された通りにして4−[[4−[[4−(2−シアノエテニル)−2,6−ジメチルフェニル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(E)に転化させることができる。
実施例B2
a)化合物2の製造
b)化合物3の製造
c)化合物104の製造
実施例B3
化合物4の製造
実施例B4
a)化合物5の製造
b)化合物6の製造
c)化合物7の製造
d)化合物105の製造
実施例B5
a)化合物8の製造
b)化合物9の製造
実施例B6
a)化合物1および10の製造
96/4/0.1;15−40μm)。2画分(F1、F2)を集めそして溶媒を蒸発させた。収量:0.165gのF1(E/Z=32/68)(30%)および0.225gのF2(E/Z=90/10)(41%)。F2をCH3CN/ジエチルエーテルから結晶化させた。収量:0.036gの化合物1(7%)。F1をカラムクロマトグラフィーによりクロマシル上で精製した(溶離剤:シクロヘキサン/iPrOH 98/2;5μm)。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量:0.029gの化合物10(5%)。
b)化合物11(Z)および化合物103(E)の製造
c)化合物12および13の製造
d)化合物14の製造
e)化合物15の製造
f)化合物106の製造
実施例B7
化合物16の製造
実施例B8
化合物17の製造
実施例B9
化合物18の製造
り撹拌しそして再び−70℃に冷却した。CH3CN(0.0038モル)のTHF(6ml)中溶液を滴下した。混合物を−20℃にし、1時間にわたり撹拌し、再び−70℃に冷却した。中間体13(0.0009モル)のTHF(1ml)中混合物を加えた。混合物を2時間にわたり撹拌し、−30℃で氷上に注ぎ出しそして酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣(0.433g)をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH 98/2;35−70μm)。2画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量:0.056gのF1および0.23gのF2(78%)。F1をDIPE/CH3CNから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量:0.036gの化合物18。
実施例B9A
a)化合物107の製造
b)化合物108および109の製造
c)化合物110の製造
たり撹拌し、H2O中に注ぎ出しそしてCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣(0.5g)をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した(溶離剤:CH2Cl2/EtOAc 95/5;15−40μm)。4画分(F1、F2、F3、F4)を集めそして溶媒を蒸発させた。収量:0.026gの化合物10(8%)(融点254℃)。
d)化合物111の製造
実施例B9B
a)化合物112の製造
O4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりクロマシル上で精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH 100/0〜90/10;5μm)。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量:0.124g(58%)。この画分をカラムクロマトグラフィーによりクロマシル上で精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH 99/1;5μm)。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量:0.045gの化合物112(21%)(融点>264℃)。
b)化合物113の製造
c)化合物114の製造
。H2Oを加えた。混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりクロマシル上で精製した(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH 100/0〜90/10;5μm)。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量:0.068g。この画分をDIPEから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量:0.032gの化合物114(14%)(融点168℃)。
d)化合物115の製造
実施例B9C
化合物116の製造
ン酸ヒドラジド(2.5当量、0.000728モル)のエタノール(1ml)およびCH2Cl2(2ml)中混合物を12時間にわたり撹拌しそして還流した。乾固まで溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量:0.033gの化合物116(24.50%)。
実施例B9D
a)化合物117の製造
b)化合物118の製造
機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣(1g)をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した(溶離剤:シクロヘキサン/EtOAc 95/5;15−40μm)。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量:0.23g。この画分をDIPE/ジエチルエーテルから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量:0.075g。この画分をDIPE/ジエチルエーテルから再び結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量:0.027gの化合物118(5%)。
実施例B9E
a)化合物119の製造
b)化合物120の製造
実施例B9F
化合物122の製造
実施例B10
化合物20の製造
実施例B11
化合物21の製造
実施例B12
化合物23の製造
実施例B13
化合物24の製造
実施例B14
化合物26の製造
実施例B15
a)化合物123の製造
実施例B16
a)化合物125の製造
b)化合物126の製造
実施例B17
化合物253の製造
b)100mlフラスコ中にN2下で0.8g(4.33ミリモル、1当量)の中間体3a(E)、1g(4.33ミリモル、1当量)の中間体5および16mlの2−プロパノールを導入した。この混合物に0.72mlの2−プロパノール中HCl 6Nを加えた。混合物を還流下で72時間にわたり撹拌しそして次に冷却して化合物253の塩酸塩、すなわち化合物254、を生成した。
本化合物の薬理学的活性を下記の試験を用いて試験した。
−a1=a2−a3=a4−は式
−b1=b2−b3=b4−は式
nは0、1、2、3または4であり、そして−a1=a2−a3=a4−が(a−1)である場合には、nは5でもあることができ、
mは1、2、3であり、そして−b1=b2−b3=b4−が(b−1)である場合には、mは4でもあることができ、
R1は水素;アリール;ホルミル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシカルボニル;ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシで置換されたC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシカルボニルで置換されたC1−6アルキルオキシC1−6アルキルカルボニルであり、
各R2は独立してヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノもしくは−C(=O)R6で置換されていてもよいC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、場合により1個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいC2−6アルケニル、場合により1個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいC2−6アルキニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルチオ、−S(=O)pR6、−NH−S(=O)pR6、−C(=O)R6、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R6、−C(=NH)R6または式
の基であり、
ここで各A1は独立してN、CHまたはCR6であり、そして
A2はNH、O、SまたはNR6であり、
X1は−NR5−、−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、C1−4アルカンジイル、−CHOH−、−S−、−S(=O)p−、−X2−C1−4アルカンジイル−または−C1−4アルカンジイル−X2−であり、
X2は−NR5−、−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、−CHOH−、−S−、−S(=O)p−であり、
R3はNHR13;NR13R14;−C(=O)−NHR13;−C(=O)−NR13R14;−C(=O)−R15;−CH=N−NH−C(=O)−R16;シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1−6アルキル;シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換され且つ同一炭素原子に結合された2個の水素原子がC1−4アルカンジイルにより置換されたC1−6アルキル;ヒドロキシおよびシアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルもしくはR7から選択される第二の置換基で置換されたC1−6アルキル;場合によりシアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R
10、−C(=O)−C1−6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルオキシC1−6アルキル;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC2−6アルケニル;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC2−6アルキニル;−C(=N−O−R8)−C1−4アルキル;R7または−X3−R7であり、
X3は−NR5−、−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)p−、−X2−C1−4アルカンジイル−、−C1−4アルカンジイル−X2a−、−C1−4アルカンジイル−X2b−C1−4アルカンジイル、−C(=N−OR8)−C1−4アルカンジイル−であり、
X2aは−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)p−であり、そして
X2bは−NH−NH−、−N=N−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)p−であり、
R4はハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはR7であり、
R5は水素;アリール;ホルミル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシカルボニル;ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニルもしくはC1−6アルキルカルボニルオキシで置換されたC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシカルボニルで置換されたC1−6アルキルオキシC1−6アルキルカルボニルであり、
R6はC1−4アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはポリハロC1−4アルキルであり、
R7は単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分的飽和または芳香族炭素環、或いは単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分的飽和または芳香族複素環であり、ここで該炭素環または複素環系の各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノカルボニル、−CH(=N−O−R8)、R7a、−X3−R7aまたはR7a−C1−4アルキルから各々独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていてもよく、
R7aは単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分的飽和または芳香族炭素環、或いは単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分的飽和または芳香族複素環であり、ここで該炭素環または複素環系の各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノカルボニル、−CH(=N−O−R8)から各々独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていてもよく、
R8は水素、C1−4アルキル、アリールまたはアリールC1−4アルキルであり、
R9およびR10は各々独立して水素;ヒドロキシ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;アミノ;
モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル;−CH(=NR11)またはR7であり、ここで上記のC1−6アルキル基の各々は場合により且つ各々個別にヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−6アルキルオキシ、カルボキシル、C1−6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−S(=O)pR6、−NH−S(=O)pR6、−C(=O)R6、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R6、−C(=NH)R6、R7から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく、或いは
R9およびR10は一緒になって式
の2価または3価基を形成することができ、
R11はシアノ;場合によりC1−4アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはアミノカルボニルで置換されていてもよいC1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニル;C1−4アルキルオキシカルボニル;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルであり、
R12は水素またはC1−4アルキルであり、
R13およびR14は各々独立して場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいC1−6アルキル、場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいC2−6アルケニル、場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいC2−6アルキニルであり、
R15はシアノもしくはアミノカルボニルで置換されたC1−6アルキルであり、
R16は場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいC1−6アルキル、またはR7であり、
pは1または2であり、
アリールはフェニル、またはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノカルボニル、R7または−X3−R7から各々独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されたフェニルである]
の化合物、そのN−オキシド、薬剤学的に許容可能な付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態。
0もしくはR7から選択される少なくとも1個の置換基で置換されたC1−6アルキルオキシC1−6アルキル;シアノ、アミノカルボニル、NR9R10もしくはR7から選択される少なくとも1個の置換基で置換されたC2−6アルケニル;シアノ、アミノカルボニル、NR9R10もしくはR7から選択される少なくとも1個の置換基で置換されたC2−6アルキニル;−C(=N−O−R8)−C1−4アルキル;R7または−X3−R7であり、R4がハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノであり、R7が単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分的飽和または芳香族炭素環、或いは単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分的飽和または芳香族複素環であり、ここで該炭素環または複素環系の各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノカルボニル、R7a、−X3−R7aまたはR7a−C1−4アルキルから各々独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていてもよく、R7aが単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分的飽和または芳香族炭素環、或いは単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分的飽和または芳香族複素環であり、ここで該炭素環または複素環系の各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノカルボニルから各々独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていてもよく、R9およびR10が各々独立して水素;ヒドロキシ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルまたはR7であり、ここで上記のC1−6アルキル基の各々は場合により且つ各々個別にヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−6アルキルオキシ、カルボキシル、C1−6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−S(=O)pR6、−NH−S(=O)pR6、−C(=O)R6、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R6、−C(=NH)R6、R7から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい、1.に記載の化合物。
[式中、
−a1=a2−a3=a4−、−b1=b2−b3=b4−、R1、R2、R3、R4、mおよびX1は1.で定義されている通りであり、
n’は0、1、2または3であり、そして−a1=a2−a3=a4−が(a−1)である場合には、n’は4でもあることができ、
R2’はハロ、C1−6アルキル、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、シアノもしくはアミノカルボニルで置換されたC1−6アルキルであり、
但し条件としてR2’はNR1部分に関してパラ位置で置換される]
を有する1.または2.に記載の化合物。
[式中、
−b1=b2−b3=b4−、R1、R2、R3、R4、mおよびX1は1.で定義されている通りであり、
n’およびR2’は3.で定義されている通りである]
を有する1.〜3.のいずれかに記載の化合物。
R1、R2、R3、R4およびX1は1.で定義されている通りであり、
n’およびR2’は3.で定義されている通りである]
を有する1.〜4.のいずれかに記載の化合物。
a)式(II)の中間体を式(III)の中間体と反応させ
b)適当な触媒、適当な塩および適当な溶媒の存在下で式(IV)の中間体を式(V)の中間体と反応させ
c)式(IV)の中間体を式(VI)の中間体と反応させ
d)適当な溶媒の存在下で式(VII)の中間体を適当なシアニド塩と反応させ
e)場合により適当な塩および適当な溶媒の存在下で式(VII)の中間体を式(VIII)の中間体と反応させ
f)適当な溶媒の存在下で式(IX)の中間体を式(X)の中間体と反応させ
g)適当な塩および適当な溶媒の存在下で式(XI)の中間体を燐イリドの適当な前躯体を表す式(XII)のウィッティッヒまたはホルナー−エモンス試薬と反応させ
h)適当な溶媒の存在下で式(XI)の中間体を式(XIII)の中間体と反応させ
4アルキルを表し、Rc’’はNR9N10、−C(=O)−NR9N10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7を表す]、
i)トリブチルホスフィンおよび適当な溶媒の存在下で式(XI−b)の中間体を2−ブテンジニトリルと反応させ
j)適当な塩基および適当な溶媒の存在下で式(XI−b)の中間体をプロパンジニトリルと反応させ
l)nBuLiおよび適当な溶媒の存在下で式(XI)の中間体を燐イリドの適当な前躯体を表す式(XII’)のウィッティッヒまたはホルナー−エモンス試薬と反応させ
’=CRcはC2−6アルケニルに限定され、そしてRbは(フェニル)3P+Cl−または(CH3CH2−O)2P(=O)−である]、
m)適当なホルナー−エモンス試薬、nBuLi、1,1,1−トリメチル−N−(トリメチルシリル)−シランアミン、および適当な溶媒の存在下で式(XI−a)の中間体を式(XIII’)の中間体と反応させ
n)適当な触媒塩、適当な塩基および適当な溶媒の存在下で式(XVIII)の中間体をCBr4と反応させ
p)適当な溶媒の存在下で式(XV)の中間体を式(XVI)の中間体と反応させ
q)ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド
、適当な溶媒の存在下でそして場合により適当な塩基の存在下で式(XXIX)の中間体を式(XXX)の中間体と反応させ
r)ヒドロキシベンゾトリアゾール、エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドおよび適当な溶媒の存在下で、そして場合により適当な塩基の存在下で式(XXXI)の中間体を式(XXXII−1)または(XXXII−2)の中間体と反応させ
s)適当な溶媒の存在下で式(XI−b)の中間体を式(XXXIII)の中間体と反応させ
t)適当な触媒、適当な還元剤および適当な溶媒の存在下で式(XXXIV)の中間体をホルムアルデヒドで還元メチル化し
u)適当な酸の存在下で式(XXXIV)の中間体を2,5−ジメトキシテトラヒドロフランと反応させ
v)BuLiおよび適当な溶媒の存在下で式(XXXV)の中間体を式(XXXVI)の中間体と反応させ
そして、所望するなら、式(I)の化合物を当該技術で既知の変換法に従い互いに転化し、そしてさらに、所望するなら、式(I)の化合物を酸との処理により治療的に有効な無毒の酸付加塩に転化するか、或いは逆に、酸付加塩形態をアルカリとの処理により遊離塩基に転化し、そして、所望するなら、その立体化学的異性体形態、N−オキシド形態または第四級アミン類を製造する
ことにより特徴づけられる、1.で請求された化合物の製造方法。
の化合物、そのN−オキシド、薬剤学的に許容可能な付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態。
の化合物、そのN−オキシド、薬剤学的に許容可能な付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態。
の化合物、そのN−オキシド、薬剤学的に許容可能な付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態。
の化合物、そのN−オキシド、薬剤学的に許容可能な付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態。
[式中、R4およびX1は1.で定義されている通りである]
の化合物、そのN−オキシド、薬剤学的に許容可能な付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態。
Claims (46)
- 以下の構造
- 化合物が以下の構造
- 化合物が以下の構造
- 化合物が4−[[4−[[4−(2−シアノエテニル)−2,6−ジメチルフェニル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(E)である、請求項3に記載の化合物。
- 化合物が4−[[4−[[4−(2−シアノエテニル)−2,6−ジメチルフェニル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(E)の薬剤学的に許容可能な付加塩である、請求項3に記載の化合物。
- 化合物が4−[[4−[[4−(2−シアノエテニル)−2,6−ジメチルフェニル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(E)の塩酸塩である、請求項5に記載の化合物。
- 化合物が以下の構造
- 化合物が以下の構造
- 医薬としての使用のための請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- HIV(ヒト免疫不全ウイルス)感染症の予防または処置用医薬の製造のための請求項
1〜8のいずれかに記載の化合物の使用。 - 医薬耐性HIV感染症の予防または処置用医薬の製造のための請求項10に記載の化合物の使用。
- HIV感染症の処置用医薬の製造のための請求項10または11に記載の化合物の使用。
- 薬剤学的に許容可能な担体および有効成分としての治療有効量の請求項1〜8のいずれかに記載の化合物を含んでなる薬剤組成物。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の化合物が1000nmより小さい有効平均粒子寸法を維持するのに充分な量のその表面上に吸着された表面改質剤を有するナノ粒子の形態である、請求項13に記載の薬剤組成物。
- 表面改質剤が非イオン性またはアニオン性界面活性剤である、請求項14に記載の薬剤組成物。
- 治療有効量の請求項1〜8のいずれかに記載の化合物を薬剤学的に許容可能な担体と密に混合することを特徴とする、請求項13に記載の薬剤組成物の製造方法。
- (a)請求項1〜8のいずれかに記載の化合物および(b)別の抗レトロウイルス化合物を含んでなる、HIV感染症の処置における同時、別個または順次的使用のための組み合わせ調剤製品。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の化合物および別の抗レトロウイルス化合物を含んでなる組み合わせ製剤。
- 別の抗レトロウイルス化合物がヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である、請求項17または18に記載の組み合わせ製剤。
- ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤がジドブジン(zidovudine)、ジダノシン(didanosine)、ザルシタビン(zalcitabine)、ラミブジン(lamivudine)、スタブジン(stavudine)またはアバカビル(abacavir)から選択される、請求項19に記載の組み合わせ製剤。
- 別の抗レトロウイルス化合物がヌクレオシド類似逆転写酵素阻害剤である、請求項17または18に記載の組み合わせ製剤。
- ヌクレオシド類似逆転写酵素阻害剤がテノフォビル(tenofovir)である、請求項21に記載の製品、薬剤組成物または組み合わせ製剤。
- 別の抗レトロウイルス化合物がプロテアーゼ阻害剤である、請求項17または18に記載の組み合わせ製剤。
- プロテアーゼ阻害剤がインジナビル(indinavir)、リトナビル(ritonavir)、サキナビル(saquinavir)、ロピナビル(lopinavir)、ネルフィナビル(nelfinavir)、アンプレナビル(amprenavir)、BMS−232632またはVX−175から選択される、請求項23に記載の組み合わせ製剤。
- 薬剤学的に許容可能な担体、並びに有効成分としての(a)請求項1〜8のいずれかに記載の化合物および(b)別の抗レトロウイルス化合物を含んでなる薬剤組成物。
- 別の抗レトロウイルス化合物がヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である、請求項25に記載の薬剤組成物。
- ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤がジドブジン(zidovudine)、ジダノシン(didanosine)、ザルシタビン(zalcitabine)、ラミブジン(lamivudine)、スタブジン(stavudine)またはアバカビル(abacavir)から選択される、請求項26に記載の薬剤組成物。
- 別の抗レトロウイルス化合物がヌクレオシド類似逆転写酵素阻害剤である、請求項25に記載の薬剤組成物。
- ヌクレオシド類似逆転写酵素阻害剤がテノフォビル(tenofovir)である、請求項28に記載の薬剤組成物。
- 別の抗レトロウイルス化合物がプロテアーゼ阻害剤である、請求項25に記載の薬剤組成物。
- プロテアーゼ阻害剤がインジナビル(indinavir)、リトナビル(ritonavir)、サキナビル(saquinavir)、ロピナビル(lopinavir)、ネルフィナビル(nelfinavir)、アンプレナビル(amprenavir)、BMS−232632またはVX−175から選択される、請求項30に記載の薬剤組成物。
- (a)請求項1〜8のいずれかに記載の化合物、および
(b)1種もしくはそれ以上の薬剤学的に許容可能な水溶性重合体
を含んでなる固体分散体。 - 請求項3〜6のいずれかに記載の化合物を含んでなる、請求項32に記載の固体分散体。
- 請求項4に記載の化合物を含んでなる、請求項33に記載の固体分散体。
- 水溶性重合体が20℃における2%(w/v)水溶液中への溶解時に1〜5000mPa.sの見掛け粘度を有する重合体である、請求項32〜34のいずれかに記載の固体分散体。
- 水溶性重合体が20℃における2%(w/v)水溶液中への溶解時に1〜700mPa.sの見掛け粘度を有する重合体である、請求項35に記載の固体分散体。
- 水溶性重合体が20℃における2%(w/v)水溶液中への溶解時に1〜100mPa.sの見掛け粘度を有する重合体である、請求項36に記載の固体分散体。
- 水溶性重合体がアルキルセルロース類、ヒドロキシアルキルセルロース類、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース類、カルボキシアルキルセルロース類、カルボキシアルキルセルロース類のアルカリ金属塩類、カルボキシアルキルアルキルセルロース類、カルボキシアルキルセルロースエステル類、澱粉、ペクチン類、キチン誘導体、二−、オリゴ−お
よび多糖類、アルギン酸またはそのアルカリ金属およびアンモニウム塩類、カラゲナン類、ガラクトマンナン類、トラガカント、寒天、アラビアゴム、グアーゴムおよびキサンタンゴム、ポリアクリル酸類およびそれらの塩類、ポリメタクリル酸類およびそれらの塩類、メタクリレート共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体、ポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンの組み合わせ、ポリアルキレンオキシド類、エチレンオキシドとプロピレンオキシドの共重合体、シクロデキストリン類から選択される、請求項35〜37のいずれかに記載の固体分散体。 - 水溶性重合体がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項38に記載の固体分散体。
- (a)および(b)を含んでなる固溶体の形態である、請求項32〜39のいずれかに記載の固体分散体。
- 固体分散体が非晶質、微結晶性もしくは結晶性(a)、または非晶質、微結晶性もしくは結晶性(b)、或いは両者が、(b)もしくは(a)を含んでなる別の相、または(a)および(b)を含んでなる固溶体の中に大体均一に分散されている範囲または小さい領域を有する系である、請求項32〜39のいずれかに記載の固体分散体。
- 請求項32〜41のいずれかに記載の固体分散体よりなる粒子。
- 粒子が600μmより小さい粒子寸法を有する、請求項42に記載の粒子。
- 粒子が400μmより小さい粒子寸法を有する、請求項43に記載の粒子。
- 粒子が125μmより小さい粒子寸法を有する、請求項44に記載の粒子。
- 二成分(a)および(b)を適当な溶媒中に溶解させそして生じた溶液を噴霧乾燥器のノズルを通して噴霧し、引き続き生じた小滴から溶媒を高められた温度で蒸発させる段階を含んでなる、請求項32〜45のいずれかに記載の固体分散体を製造する方法。
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