HRP20192051A2 - Derivati pirimidina koji inhibiraju hiv - Google Patents

Derivati pirimidina koji inhibiraju hiv Download PDF

Info

Publication number
HRP20192051A2
HRP20192051A2 HRP20192051AA HRP20192051A HRP20192051A2 HR P20192051 A2 HRP20192051 A2 HR P20192051A2 HR P20192051A A HRP20192051A A HR P20192051AA HR P20192051 A HRP20192051 A HR P20192051A HR P20192051 A2 HRP20192051 A2 HR P20192051A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
formula
6alkyl
sup
sub
cyano
Prior art date
Application number
HRP20192051AA
Other languages
English (en)
Inventor
Jerome Emile Georges Guillemont
Patrice Palandjian
Marc Rene De Jonge
Lucien Maria Henricus Koymans
Hendrik Maarten Vinkers
Frederik Frans Desire Daeyaert
Jan Heeres
Koen Jeanne Alfons Van Aken
Paulus Joannes Lewi
Paul Adriaan Jan Janssen
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26076978&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HRP20192051(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of HRP20192051A2 publication Critical patent/HRP20192051A2/hr
Publication of HRP20192051B1 publication Critical patent/HRP20192051B1/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/12—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

<IMAGE NAME="20192051_01" TYPE="JPG" CENTER=TRUE/><BR/>Ovaj izum bavi se inhibitorima replikacije HIV-a formule (I), njihovim N-oksidima, farmaceutski prihvatljivim adicijskim solima, kvaternarnim aminima i stereokemijski izomernim oblicima, pri čemu prsten koji sadrži -a<SUP>1</SUP>=a<SUP>2</SUP>-a<SUP>3</SUP>=a<SUP>4</SUP>- i -b<SUP>1</SUP>=b<SUP>2</SUP>-b<SUP>3</SUP>=b<SUP>4</SUP>- predstavlja fenil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil; n je 0 do 5; m je 1 do 4; R<SUP>1</SUP> je vodik; aril; formil; C<SUB>1-6</SUB>alkilkarbonil; C<SUB>1-6</SUB>alkil; C<SUB>1-6</SUB>alkiloksikarbonil; supstituirani C<SUB>1-6</SUB>alkil, C<SUB>1-6</SUB>alkilkarbonil; R<SUP>2</SUP> je hidroksi, halo, moguće supstituirani C<SUB>1-6</SUB>alkil, C<SUB>3-7</SUB>cikloalkil, moguće supstituirani C<SUB>2-6</SUB>alkenil, moguće supstituirani C<SUB>2-6</SUB>alkinil, C<SUB>1-6</SUB>alkiloksi, C<SUB>1-6</SUB>alkiloksikarbonil, karboksil, cijano, nitro, amino, mono- ili di(C<SUB>1-6</SUB>alkil)amino, polihalometil, polihalometiloksi, polihalometiltio, -S(=O)<SUB>p</SUB>R<SUP>6</SUP>, -NH-S(=O)<SUB>p</SUB>R<SUP>6</SUP>, -C(=O)R<SUP>6</SUP>, -NHC(=O)H, -C(=O)NHHH<SUB>2</SUB>, -NHC(=O)R<SUP>6</SUP>, -C(=NH)R<SUP>6</SUP> ili 5-člani heterocikl; X<SUB>1</SUB> je -NR<SUP>5</SUP>-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, C<SUB>1-4</SUB>alkandiil, -CHOH-, -S-, -S(=O)<SUB>p</SUB>-, -X<SUB>2</SUB>-C<SUB>1-4</SUB>alkandlil ili -C<SUB>1-4</SUB>alkandiil-X<SUB>2</SUB>-; R<SUP>3</SUP> je NHR<SUP>13</SUP>; NR<SUP>13</SUP>R<SUP>14</SUP>; -C(=O)-NHR<SUP>13</SUP>; -C(=O)-NR<SUP>13</SUP>R<SUP>14</SUP>; -C(=O)-R<SUP>15</SUP>; -CH=N-NH-C(=O)-R<SUP>16</SUP>; supstituirani C<SUB>1-6</SUB>alkil; moguće supstituirani C<SUB>1-6</SUB>alkiloksiC<SUB>1-6</SUB>alkil, supstituirani C<SUB>2-6</SUB>alkenil, supstituirani C<SUB>2-6</SUB>alkinil, C<SUB>1-6</SUB>alkil supstituiran s hidroksi i još jednim supstituentom, -C(=N-O-R<SUP>8</SUP>)-C<SUB>1-4</SUB>alkil; R<SUP>7</SUP> ili –X<SUB>3</SUB>-R<SUP>7</SUP>; R<SUP>4</SUP> je halo, hidroksi, C<SUB>1-6</SUB>alkil, C<SUB>3-7</SUB>cikloalkil, C<SUB>1-6</SUB>alkiloksi, cijano, nitro, polihaloC<SUB>1-6</SUB>alkil, polihaloC<SUB>1-6</SUB>alkiloksi, aminokarbonil, C<SUB>1-6</SUB>alkiloksikarbonil, C<SUB>1-6</SUB>alkilkarbonil, formil, amino, mono- ili di (C<SUB>1-4</SUB>alkil); njihovom uporabom kao lijeka, postupcima njihova pripravljanja i farmaceutskim pripravcima koji ih uključuju.

Description

Predloženi izum razmatra derivate pirimidina koji imaju svojstva inhibiranja replikacije HIV-a (Virusa Humane Imunodeficijenicije). Izum se dalje odnosi na postupke njihova pripravljanja i farmaceutske pripravke koji ih uključuju. Izum se također odnosi na uporabu spomenutih spojeva za proizvodnju lijeka za sprječavanje ili liječenje infekcije HIV-om.
Spojevi koji su strukturno povezani s predloženim spojevima izneseni su u prijašnjim dostignućima u struci.
WO 99/50250 i W0 00/27825 iznose supstituirane aminopirimidinekoji imaju svojstva inhibiranja replikacije HIV-a
WO 97/19065 iznosi supstituirane 2-anilinopirimidine korisne kao inhibitori protein kinaze.
WO 00/62778 razmatra inhibitore cikličke protein tirozin kinaze.
WO 98/41512 opisuje supstituirane 2-anilinopirimidine korisne kao inhibitori protein kinaze.
US 5,691, 364 opisuje derivate benzamidina i njihovu uporabu kao antikoagulanata.
W0 00/78731 opisuje derivate 5-cijano-2-aminopirimidina kao inhibitore KDR kinaze ili FGFr kinaze korisne u profilaksi i liječenju bolesti povezanih s angiogenezom.
Spojevi iz izuma razlikuju se od spojeva prethodno poznatih u struci u strukturi, farmakološkom djelovanju i/ili farmakološkoj snazi.
Neočekivano je pronađeno da spojevi iz izuma imaju poboljšanu sposobnost inhibiranja replikacije virusa humane imunodeficijencije (HIV), posebno, imaju poboljšanu sposobnost inhibiranja replikacije mutantnih sojeva, tj. sojeva koji su postali otporni na lijekove poznate u struci (sojevi HIV-a otporni na lijek ili više lijekova).
Predloženi izum razmatra spoj formule
njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljivu adicijsku sol, kvaterni amin ili stereokemijski izomerni oblik, u kojem
-a1=a2-a3=a4- predstavlja dvovalentni radikal formule
-CH=CH-CH=CH- (a-1);
-N=CH-CH=CH- (a-2);
-N=CH-N=CH- (a-3);
-N=CH-CH=N- (a-4);
-N=N-CH=CH- (a-5);
-b1=b2-b3=b4- predstavlja dvovalentni radikal formule
-CH=CH-CH=CH- (b-1);
-N=CH-CH=CH- (b-2);
-N=CH-N=CH- (b-3);
-N=CH-CH=N- (b-4);
-N=N-CH=CH- (b-5);
n je 0, 1, 2, 3 ili 4 i u slučaju kada je -a1=a2-a3=a4- (a-1), tada n može također biti 5; m je 1, 2, 3 i u slučaju kada je -b1=b2-b3b4- (b-1), tada m također može biti 4;
R1 je vodik; aril; formil; C1-6alkilkarbonil; C1-6alkil; C1-6alkiloksikarbonil; C1-6alkil supstituiran s formilom, C1-6alkilkarbonilom, C1-6alkiloksikarbonilom, C1-6alkilkarboniloksi; C1-6alkiloksiC1-6alkilkarbonil supstituiran s C1-6alkiloksikarbonilom;
svaki R2 je nezavisno hidroksi, halo, C1-6alkil moguće supstituiran s cijano ili -C(=O)R6, C3-7cikloalkil, C2-6alkenil moguće supstituiran s jednim ili više halogenih atoma ili cijano, C2-6alkinil moguće supstituiran s jednim ili više halogenih atoma ili cijano, C1-6alkiloksikarbonil, karboksil, cijano, nitro, amino, mono- ili di (C1-6alkil) amino, polihalometil, polihalometiltio,-S (=O)PR6, -NH-S(=O)PR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 ili radikal formule
u kojem je svaki A1 nezavisno N, CH ili CR6; i
A2 je NH, O, S ili NR6;
X1 je -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, C1-4alkandiil, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-, -X2-C1-4alkandiil ili -C1-6alkandiil-X2-;
X2 je -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-;
R3 je NHR13; NR13R14; -C (=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15;
-CH=N-NH-C(=O)-R16; C1-6alkil supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između cijano, NR9R10, -C (=O)-NR9R10, -C (=O)-C1-6alkila ili R7; C1-6alkil supstituiran s jednim ili vise supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkila ili R7 i u kojem su 2 vodikova atoma vezana na isti ugljikov atom zamijenjena s C1-4alkandiilom; C1-6alkil supstituiran s hidroksi, a drugi supstituent je izabran između cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkila ili R7; C1-6alkiloksiC1-6alkil moguće supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkila ili R7; C2-6alkenil supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između halo, cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkila ili R7; C2-6alkinil supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između halo, cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkila ili R7;
-C(=N-O-R8)-C1-4alkil; R7 ili -X3-R7;
X3 je -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-, -X2-C1-4alkandiil-X2a, -C1-4alkandiil-X2b-C1-4-alkandiil,
-C(=N-OR8) -C1-4alkandiil-;
s tim da je X2a -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-; i
s tim da je X2b -NH-NH-, -N=N-, -C(=O)-, -S-,
R4 je halo, hidroksi, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C1-6alkiloksi, cijano, nitro, polihaloC1-6alkil, polihaloC1-6alkiloksi, aminokarbonil, C1-6alkiloksikarbonil, C1-6alkilkarbonil, formil, amino, mono- ili di (C1-4alkil) amino ili R7;
R5 je vodik; aril; formil; C1-6alkilkarbonil; C1-6alkil; C1-6alkiloksikarbonil; C1-6alkil supstituiran s formilom, C1-6alkilkarbonilom, C1-6alkiloksikarbonilom ili C1-6alkilkarboniloksi; C1-6alkiloksiC1-6alkilkarbonil supstituiran s C1-6alkiloksikarbonilom;
R6 je C1-4alkil, amino, mono- ili di (C1-4alkil) amino ili polihaloC1-4alkil;
R7 je monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski karbocikl ili monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski heterocikl, u kojem karbociklički ili heterociklički prstenovi mogu biti supstituirani s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između halo, hidroksi, merkapto, C1-6alkila, hidroksiC1-6alkila, aminoC1-6alkila, mono ili di (C1-6alkil) aminoC1-6alkila, formila, C1-6alkilkarbonila, C3-7cikloalkila, C1-5alkiloksi, C1-galkiloksikarbonila, C1-6alkiltio, cijano, nitro, polihaloC1-galkila, polihaloC1-6alkiloksi, aminokarbonila, -CH(=N-O-R8), R7a, -X3-R7a ili R7a-C1-4alkila;
R7a je monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski karbocikl ili monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski heterocikl, u kojem karbociklički ili heterociklički prstenovi mogu biti supstituirani s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između halo, hidroksi, merkapto, C1-6alkila, hidroksiC1-6alkila, aminoC1-6alkila, mono ili di (C1-6alkil)aminoC1-6alkila, formila, C1-6alkilkarbonila, C3-7cikloalkila, C1-6alkiloksi, C1-6alkiloksikarbonila, C1-6alkiltio, cijano, nitro, polihaloC1-6alkila, polihaloC1-6alkiloksi, aminokarbonila, -CH(=N-O-R8);
R8 je vodik, C1-4alkil, aril ili arilC1-4alkil;
R9 i R10 svaki nezavisno je vodik; hidroksi; C1-6alkil; C1-6alkiloksi; C1-6alkilkarbonil; C1-6alkiloksikarbonil; amino; mono- ili di (C1-6alkil) amino; mono- ili di (C1-6alkil)aminokarbonil; -CH(=NR11) ili R7, pri čemu svaka od gore spomenutih C1-6alkilnih skupina može biti i to svaka posebno supstituirana s jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran između hidroksi, C1-6alkiloksi, hidroksiC1-6alkiloksi, karboksila, C1-6alkiloksikarbonila, cijano, amino, imino, mono- ili di (C1-6alkil) amino, polihalometila, polihalometiloksi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)PR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; ili R9 i R10 mogu se uzeti zajedno kako bi oblikovali dvovalentni ili trovalentni radikal formule
-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1)
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2)
-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3)
-CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4)
-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2- (d-5)
-CH2-CH=CH-CH2- (d-6)
=CH-CH=CH-CH=CH- (d-7)
R11 je cijano; C1-4alkil moguće supstituiran s C1-4alikiloksi, cijano, amino, mono- ili di (C1-4alkil) amino ili aminokarbonilom; C1-4alkilkarbonil; C1-4alkiloksikarbonil; aminokarbonil; mono- ili di (C1-4alkil) aminokarbonil;
R12 je vodik ili C1-4alkil;
R13 i R14 je svaki nezavisno C1-6alkil moguće supstituiran s cijano ili aminokarbonilom, C2-6alkenil moguće supstituiran s cijano ili aminokarbonilom, C2-6alkinil moguće supstituiran s cijano ili aminokarbonilom;
R15 je C1-6alkil supstituiran s cijano ili aminokarbonilom;
R16 je C1-6alkil moguće supstituiran s cijano ili aminokarbonilom, ili R7;
p je l ili 2;
aril je fenil ili fenil supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između halo, hidroksi, merkapto, C1-6alkila, hidroksi C1-6alkila, aminoC1-6alkila, mono ili di (C1-6alkil) aminoC1-6alkila, C1-6alkilkarbonila, C3-7cikloalkila, C1-6alkiloksi, C1-6alkiloksikarbonila, C1-6alkiltio, cijano, nitro, polihaloC1-6alkila, polihaloC1-6alkiloksi, aminokarbonila, R7 ili -X3-R7.
Kako se prethodno i dalje rabi C1-4alkil kao skupina ili dio skupine definira ugljikovodićne radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju od l do 4 ugljikova atoma kao što je metil, etil, propil, 1-metiletil, butil; C1-6alkil kao skupina ili dio skupine definira ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju od l do 6 ugljikovih atoma kao što je skupina definirana za C1-4alkil i pentil, heksil, 2-metilbutil i slično; C2-6alkil kao skupina ili dio skupine definira ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju od 2 do 6 ugljikovih atoma kao što je etil, propil, l-metiletil, butil, pentil, heksil, 2-metilbutil i slično; C1-4alkandiil definira dvovalentne ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju od l do 4 ugljikova atoma kao što je metilen, 1,2-etandiil ili l,2-etiliden, 1,3-propandiil ili 1,3-propiliden, 1,4-butandiil ili 1,4-butiliden i slično; C3-7-cikloalkil znači ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil; C2-6alkenil definira ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju od 2 do 6 ugljikovih atoma koji sadrže dvostruku vezu kao što je etenil, propenil, butenil, pentenil, heksenil, i slično;
C2-6alkinil definira ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju od 2 do 6 ugljikovih atoma koji sadrže trostruku vezu kao što je etinil, propinil, butinil, pentinil, heksinil, i slično; monociklički, biciklički ili triciklički aromatski karbocikl predstavlja aromatski sistem prstena koji se sastoji od 1, 2 ili 3 prstena, spomenuti sistem prstena sastoji se samo od ugljikovih atoma i spomenuti sistem prstena sadrži samo jednostruke veze; monociklički, biciklički ili triciklički djelomično zasićeni karbocikl predstavlja sistem prstena koji se sastoji od 1, 2 ili 3 prstena, spomenuti sistem prstena sastoji se samo od ugljikovih atoma i uključuje barem jednu dvostruku vezu uz uvjet da sistem prstena nije aromatski sistem prstena; monociklički, biciklički ili triciklički aromatski karbocikl predstavlja aromatski sistem prstena koji se sastoji od 1, 2 ili 3 prstena, spomenuti sistem prstena sastoji se samo od ugljikovih atoma; pojam aromatski dobro je poznat osobi vičnoj struci i označava ciklički konjugirane sisteme od 4n + 2 elektrona, koji su s 6, 10, 14 itd. n-elektrona (Huckel-ovo pravilo); monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni heterocikl predstavlja sistem prstena koji se sastoji od 1, 2 ili 3 prstena, i sadrži barem jedan heteroatom izabran između O, N ili S, spomenuti prstenasti sistem sadrži samo jednostruke veze; monociklički, biciklički ili triciklički djelomično zasićeni heterocikl predstavlja sistem prstena koji se sastoji od 1, 2 ili 3 prstena, i sadrži barem jedan heteroatom izabran između O, N ili S, i barem jednu dvostruku vezu uz uvjet da sistem prstena nije aromatski sistem prstena; monociklički, biciklički ili triciklički aromatski heterocikl predstavlja aromatski sistem prstena koji se sastoji od 1, 2 ili 3 prstena, i sadrži barem jedan heteroatom izabran između O, N ili S.
Posebni primjeri monocikličkih, bicikličkih ili tricikličkih zasićenih karbocikla su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, biciklo[4,2,0,]oktanil, ciklononanil, ciklodekanil, dekahidronaftalenil, tetradekahidroantracenil i slično.
Posebni primjeri monocikličkih, bicikličkih ili tricikličkih djelomično zasićenih karbocikla su ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, ciklooktenil, bicikle[4,2,0,]oktenil, ciklononenil, ciklodekenil, oktahidronaftalenil, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenil 1,2,3,4,4a,9,9a,10-oktahidro-antracenil i slično.
Posebni primjeri monocikličkih, bicikličkih ili tricikličkih aromatskih karbocikla su fenil, naftalenil, antracenil.
Posebni primjeri monocikličkih, bicikličkih ili tricikličkih zasićenih heterocikla su tetrahidrofuranil, pirolidinil, dioksolanil, imidazolidinil, tiazolidinil, tetrahidrotienil, dihidrooksazolil, izotiazolidinil, izoksazolidinil, oksadiazolidinil, triazolidinil, tiadiazolidinil, pirazolidinil, piperidinil, heksahidropirimidinil, heksahidropirazinil, dioksanil, morfolinil, ditianil, tiomorfolinil, piperazinil, tritianil, dekahidrokinolinil, oktahidroindolil i slično.
Posebni primjeri monocikličkih, bicikličkih ili tricikličkih djelomično zasićenih heterocikla su pirolinil, imidazolinil, pirazolinil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 1,3-benzodioksolil, 2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil, indolinil i slično.
Posebni primjeri monocikličkih, bicikličkih ili tricikličkih aromatskih heterocikla su azetil, oksetilidenil, pirolil, furil, tienil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, triazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, tetrazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, piranil, benzofuril, izobenzofuril, benzotienil, , izobenzotienil, indolizinil, inđolil, izoindolil, benzoksazolil, benzoimidazolil, indazolil, benzoizoksazolil, benzoizotiazolil, benzopirazolil, benzoksadiazolil, benzotiadiazolil, benzotriazolil, purinil, kinolinil, izokinolinil, cinolinil, kinolizinil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil, naftiridinil, pteridinil, benzopirariil, pirolopiridil, tienopiridil, furopiridil, izotiazolopiridil, tiazolopiridil, izoksazolopiridil, oksazolopiridil, pirazolopiridil, imidazopiridil, pirolopirazinil, tienopirazinil, furopirazinil, izotiazolopirazinil, tiazolopirazinil, izoksazolopirazinil, oksazolopirazinil, pirazolopirazinil, imidazopirazinil, pirolopirimidinil, tienopirimidinil, furopirimidinil, izotiazolopirimidinil, tiazolopirimidinil, izoksazolopirimidinil, oksazolopirimidinil, pirazolopirimidinil, imidazopirimidinil, pirolopiridazinil, tienopiridazinil, furopiridazinil, izotiazolopiridazinil, tiazolopiridazinil, izoksazolopiridazinil, oksazolopiridazinil, pirazolopiridazinil, imidazopiridazinil, oksadiazolopiridil, tiadiazolopiridil, triazolopiridil, oksadiazolopirazinil, tiadiazolopirazinil, triazolopirazinil, oksadiazolopirimidinil, tiadiazolopirimidinil, triazolopirimidinil, oksadiazolopiridazinil, tiadiazolopiridazinil, triazolopiridazinil, imidazooksazolil, imidazotiazolil, imidazoimidazolil, izoksazolotriazinil, izotiazolotriazinil, pirazolotriazinil, oksazolotriazinil, tiazolotriazinil, imidazotriazinil, oksadiazolotriazinil, tiadiazolotriazinil, triazolotriazinil, karbazolil, akridinil, fenazinil, fenothiazinil, fenoksazinil i slično.
Kako se prethodno rabi, član (=O) oblikuje karbonilni dio kada je vezan na ugljikov atom, sulfoksidni dio kada je vezan na atom sumpora, a sulfonilni dio kada su dva od spomenutih članova vezana na sumporov atom.
Pojam halo znači fluoro, kloro, bromo i jodo. Kako se rabi u prethodno i dalje u tekstu, polihalometil kao skupina ili dio skupine definiran je kao mono- ili polihaloaupstituirani metil, posebno metil s jednim ili više fluoro atoma, primjerice, difluormetil ili trifluormetil; polihaloC1-4alkil ili polihaloC1-6alkil kao skupina ili dio skupine definiran je kao mono- ili polihalosupstituirani C1-4alkil ili C1-6alkil, primjerice, skupine definirane u halometilu, l,1-difluoro-etilu i slično. U slučaju kada je na alkilnu skupinu vezano više od jednog halogenog atoma unutar definicije polihalometila, polihaloC1-4alkila ili polihaloC1-6alkila, oni mogu biti jednaki ili različiti.
Za pojam heterocikl u definiciji R7 ili R7a podrazumijeva se da uključuje sve moguće izomerne oblike heterocikla, na primjer, pirolil obuhvaća 1H-pirolil i 2H-pirolil.
Karbocikl ili heterocikl u definiciji R7 ili R7a može biti vezan na ostatak molekule formule (I) preko bilo kojeg ugljika ili heteroatoma iz prstena kako je prikladno, ako drugačije nije specificirano. Stoga, na primjer, kada je heterocikl imidazolil, on može biti 1-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil i slično, ili kada je karbocikl naftalenil, on može biti 1-naftalenil, 2-naftalenil i slično.
Kada se bilo koja varijabla (npr. R7, X2) pojavljuje više nego jednom u bilo kojem sastavu, svaka definicija je nezavisna.
Dužine povučene od supstituenata u sisteme prstenova ukazuju da veza može biti na bilo koji prikladni atom iz prstena.
Za terapeutsku uporabu, soli spojeva formule (I) su one u kojima je protuion farmaceutski prihvatljiv. Međutim, soli kiselina i baza koje nisu farmaceutski prihvatljive također mogu naći primjenu, primjerice, u pripravljanju ili pročišćavanju farmaceutski prihvatljivog spoja. Sve soli, bilo farmaceutski prihvatljive ili ne nalaze se unutar dosega predloženog izuma.
Za farmaceutski prihvatljive adicijske soli kako je gore navedeno podrazumijeva se da obuhvaćaju terapeutski aktivne netoksične oblike kiselinskih adicijskih soli koje spojevi formule (I) mogu oblikovati. Potonje se prikladno mogu dobiti obradom bazičnog oblika s takvim prikladnim kiselinama kao što su anorganske kiseline, primjerice halovodične kiseline, npr. klorovodična, brornovodična i slično; sulfatna kiselina; nitratna kiselina; fosfatna kiselina i slično; ili organske kiseline, primjerice, octena, propan, hidroksioctena, 2-hidroksipropan, 2-oksopropan, oksalna, malonska, jantarna, maleinska, fumarna, jabučna, vinska, 2-hidroksi-1,2,3-propantrikarboksilna, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, 4-metilbenzensulfonska, cikloheksansulfaminska, 2-hidroksibenzojeva, 4-amino-2-hidroksibenzojeva i slične kiseline. Obrnuto, oblik soli može se pretvoriti obradom s alkalijama u slobodni bazični oblik.
Spojevi formule (I) koji sadrže kiselinske protone mogu se pretvoriti u njihove terapeutski aktivne netoksične oblike metalnih ili aminskih adicijskih soli obradom s odgovarajućim organskim ili anorganskim bazama. Odgovarajući bazični oblici soli obuhvaćaju, primjerice, amonijeve soli, soli alkalijskih i zemnoalkalijskih metala, npr. litijeve, natrijeve, kalijeve, magnezijeve, kalcijeve soli i slično, soli s organskim bazama, npr. primarni, sekundarni i tercijarni alifatski i aromatski amini kao što je metilamin, etilamin, propilamin, izopropilamin, četiri izomera butilamina, dimetilamin, dietilamin, dietanolamin, dipropilamin, diizopropilamin, di-n-butilamin, pirolidin, piperidin, morfolin, trimetilamin, trietilamin, tripropilamin, kinuklidin, piridin, Jcinolin i izokinolin, benzatin, N-metil-D-glukamin, 2-amino-2-(hidroksimetil)-1,3-propandiol, hidrabaminske soli, i soli s aminokiselinama kao što je, primjerice, arginine, lizin i slično.
Obrnuto, oblik soli može se pretvoriti obradom s kiselinom u slobodni kiselinski oblik.
Pojam adicijska sol također obuhvaća hidratne i solvatne adicijske oblike koje spojevi formule (I) mogu oblikovati. Primjeri takvih oblika su npr. hidrati, alkoholati i slično.
Pojam "kvaterni amin" kako se prethodno rabi definira kvaterne amonijeve soli koje spojevi formule (I) mogu oblikovati reakcijom između bazičnog dušika spoja formule (I) i odgovarajućeg kvaternizirajućeg sredstva, kao što je, primjerice, moguće supstituirani alkilhalid, arilhalid ili arilalkilhalid, npr. metiljodid ili benziljodid. Također se mogu upotrijebiti ostali reaktantni s dobrim izlaznim skupinama, kao što su alkil trifluormetansulfonati, alkil metansulfonati, i alkil p-toluensulfonati. Kvaterni amin ima pozitivno nabijeni dušik.
Farmaceutski prihvatljivi protuioni uključuju kloro, bromo, jodo, trifluoracetat i acetat. Odabrani protuion može se uvesti pomoću ionskih izmjeničnih smola.
Podrazumijeva se da N-oksidni oblici predloženih spojeva obuhvaćaju spojeve formule (I) u kojima je jedan ili nekoliko tercijarnih dušikovih atoma oksidirano u takozvani N-oksid.
Primijetit će se da neki od spojeva formule (I) i njihovi N-oksidi, adicijske soli, kvaterni amini i stereokemijski izomerni oblici mogu sadržavati jedan ili više kiralnih centara i postojati u stereokemijski izomernim oblicima.
Pojam "stereokemijski izomerni oblici" kako se prethodno rabi definira sve moguće stereoizomerne oblike koje spojevi formule (I), njihovi N-oksidi, adicijske soli, kvaterni amini ili fiziološki funkcionalni derivati mogu imati.
Ako drugačije nije spomenuto ili naznačeno, kemijska oznaka spojeva označava smjesu svih mogućih stereokemijski izomernih oblika, spomenute smjese sadrže sve dijastereomere i enantiomere bazične molekularne strukture, i kao što je svaki od pojedinačnih izomernih oblika formule (I) i njihovih N-oksida, soli, solvata ili kvaternih amina u biti čist, tj. pomiješan s manje od 10%, poželjno manje od 5%, naročito manje od 2%, a najpovoljnije manje od 1% ostalih izomera. Stoga, kada je spoj formule (I) primjerice označen s (E), to znači da spoj u biti nema (Z) izomera.
Posebno, stereogenski centri mogu imati R- ili S-konfiguraciju; supstituenti na dvovalentnim cikličkim (djelomično) zasićenim radikalima mogu imati ili cis- ili trans konfiguraciju. Spojevi koji uključuju dvostruke veze mogu imati E (entgegen) ili Z (zusammen)-stereokemiju na spomenutoj dvostrukoj vezi. Pojmovi cis, trans, R, S, E i Z dobro su poznati osobi vičnoj struci.
Očito je da su stereokemijski izomerni oblici spojeva formule (I) nalaze unutar dosega ovog izuma.
Za neke spojeve formule (I), njihove predlijekove, N-okside, soli, solvate, kvaterne amine ili metalne komplekse i intermedijare koji se koriste u njihovom pripravljanju, apsolutna stereokemijska konfiguracija nije eksperimentalno određena.
U tim slučajevima stereoizomerni oblik koji je izoliran prvi označen je kao "A", a drugi kao "B", bez daljnjeg osvrta na stvarnu stereokemijsku konfiguraciju. Međutim, spomenuti "A" i "B" stereoizomerni oblici mogu se nedvosmisleno karakterizirati primjerice njihovom optičkom rotacijom u slučaju "A" i "B" imaju enantiomerni odnos. Osoba vična struci može odrediti apsolutnu konfiguraciju takvih spojeva koristeći u struci poznate postupke kao što je, primjerice, rendgenska difrakcija. U slučaju kada su "A" i "B" steeoizomerne smjese, oni se mogu dalje razdvojiti pri čemu su frakcije izolirane prve označene s "A1" i "B1", a druge kao "A2" i "B2", bez daljnjeg osvrta na stvarnu stereokemijsku konfiguraciju.
Neki od spojeva formule (I) također mogu postojati u svom tautomernom obliku. Za takve oblike, iako nije eksplicitno naznačeno u gornjoj formuli podrazumijeva se da se nalaze unutar dosega predloženog izuma.
Bilo kada se rabi dalje u tekstu, podrazumijeva se da pojam "spojevi formule (I)" također uključuje njihove N-oksidne oblike, soli, kvaterne amine i njihove stereokemijski izomerne oblike. Od posebnog interesa su oni spojevi formule (I) koji su stereokemijski čisti.
Bilo kada se prethodno rabi ili dalje u tekstu da se supstituenti mogu izabrati svaki nezavisno s popisa brojnih definicija, kao što je na primjer, za R9 i R10 , misli se na sve moguće kombinacije koje su kemijski moguće i koje dovode do kemijski stabilnih molekula.
Posebna skupina spojeva su oni spojevi formule (I) u kojima je R3 C1-6alkil supstituiran s barem jednim supstituentom izabranim između cijano, aminokarbonila, NR9R10 ili R7; C1-6alkil supstituiran s barem jednim supstituentom izabranim između cijano, aminokarbonila, NR9R10 ili R7 i pri čemu su 2 vodikova atoma vezana na isti ugljikov atom zamijenjena s C1-4 alkandiilom; C1-6alkil supstituiran s hidroksi i drugim supstituentom izabranim između cijano, aminokarbonila, NR9R10 ili R7; C1-6alkiloksiC1-6alkil supstituiran s barem jednim supstituentom izabranim između cijano, aminokarbonila, NR9R10 ili R7;C2-6alkenil supstituiran s barem jednim supstituentom izabranim između cijano, aminokarbonila, NR9R10 ili R7; C2-6alkinil supstituiran s barem jednim supstituentom izabranim između cijano, aminokarbonila, NR9R10 ili R7; -C(=N-O-R8)-C1-4alkil; R7 ili -X3-R7; R4 je halo, hidroksi, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C1-6alkiloksi, cijano, nitro, polihaloC1-6alkil, polihaloC1-6alkiloksi, aminokarbonil, C1-6alkiloksikarbonil, C1-6alkilkarbonil, formil, amino, mono- ili di (C1-4alkil) amino; R7 je monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski karbocikl ili monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski heterocikl, pri čemu svaki od spomenutih karbocikličkih ili heterocikličkih sistema prstenova može biti supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet svaki je nezavisno izabran između halo, hidroksi, merkapto, C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, aminoC1-6alkil, mono ili di(C1-6alkil)aminoC1-6alkil, C1-6alkilkarbonil, C3-7cikloalkil, C1-6alkiloksi, C1-6alkiloksikarbonil, C1-6alkiltio, cijano, nitro, polihaloC1-6alkil, polihaloC1-6alkiloksi, aminokarbonil, R7a,-X3-R7a ili R7a-C1-4alkil;R7a je monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski karbocikl ili monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski heterocikl, pri čemu se svaki od spomenutih karbocikličkih ili heterocikličkih sistema prstenova može supstituirati s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između halo, hidroksi, merkapto, C1-salkila, hidroksiC1-6alkila, aminoC1-6alkila, mono ili di (C1-6alkil)aminoC1-6alkila, C1-6alkilkarbonila, C3-7cikloalkila, C1-6alkiloksi, C1-6 alkiloksikarbonila, C1-6alkiltio, cijano, nitro, polihaloC1-6 alkila, polihaloC1-6alkiloksi, aminokarbonila; R9 i R10 je svaki nezavisno vodik; hidroksi; C1-6alkil ; C1-6alkiloksi; C1-6alkilkarbonil;C1-6alkiloksikarbonil; amino; mono- ili di(C1-6alkil) amino; mono- ili di (C1-6alkil) aminokarbonil ili R7, pri čemu je svaka od gore spomenutih C1-6alkilnih može i to svaka pojedinačno supstituirati s jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran između hidroksi, C1-6alkiloksi, hidroksiC1-6alkiloksi, karboksila, C1-6alkiloksikarbonila, cijano, amino, imino, mono- ili di(C1-6alkil)amino, polihalometila, polihaloraetiloksi, polihalometiltio, -S(=O)PR6, -NHS (=O)PR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7.
Zanimljivu skupinu spojeva čine oni spojevi formule (I) u kojima -a1=a2-a3=a4- predstavlja dvovalentni radikal formule -CH=CH-CH=CH- (a-1).
Također zanimljivu skupinu spojeva čine oni spojevi formule (I) koji imaju formulu
njihovi N-oksidi, farmaceutski prihvatljive adicijske soli, kvaterni amini ili stereokemijski izomerni oblici, pri čemu su -a1=a2-a3=a4-, -b1=b2-b3=b4-, R1, R2, R3, R4, m i X1 kako su gore definirani;
n' je 0, 1, 2 ili 3 i u slučaju kada je -a1=a2-a3=a4- (a-1), tada n' također može biti 4;
R2' je halo, C1-6-alkil, trihalometil, cijano, aminokarbonil, C1-6alkil supstituiran s čajano ili aminokarbonilom;
uz uvjet da se R2' nalazi na para položaju s obzirom na skupinu NR1.
Drugu zanimljivu skupinu spojeva čine oni spojevi formule (I) koji imaju formulu
njihovi N-oksidi, farmaceutski prihvatljive adicijske soli, kvaterni amini ili stereokemijski izomerni oblici, pri čemu su -b1=b2-b3=b4-, R1, R2, R3, R4, m i X1 kako su gore definirani; n1 je 0, 1, 2, 3 ili 4;
R2' je halo, C1-6-alkil, trihalometil, cijano, amino karboni l, C1-6alkil supstituiran s cijano ili aminokarbonilom;
Daljnju zanimljivu skupinu spojeva čine oni spojevi formule (I) koji imaju formulu
njihovi N-oksidi, farmaceutski prihvatljive adicijske soli, kvaterni amini ili stereokemijski izomerni oblici, pri čemu su R1, R2, R3, R4, i X1 kako su gore definirani;
n' je 0, 1, 2, 3 ili 4;
R2' je halo, C1-6-alkil, trihalometil, trihalometiloksi, cijano, aminokarbonil, C1-6alkil supstituiran s cijano ili aminokarbonilom;
Također su posebni spojevi oni spojevi formule (I), (I'), (I'') ili (I''') za koje se može primijeniti jedan ili gdje je moguće više uvjeta:
a) m je 1, 2 ili 3, posebno 2 ili 3, posebno 2, a još povoljnije je da m iznosi 2, a spomenuta 2 supstituenta R4 nalaze se na položaju 2 i 6 (orto položaj) s obzirom na dio X1;
b) m je 1, 2 ili 3 i R3 se nalazi na položaju 4 (para položaj) s obzirom na dio X1;
c) X1 je -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(-O)-, C1-4-alkandiil, -CHOH-, -S(=O)P-, -X2-C1-4-alkandiil- ili -C1-4-alkandiil-X2-;
d) gdje je primjenjivo n' je 0;
e) gdje je primjenjivo n je l i spomenuti supstituent R2 nalazi se na položaju 4 (para položaj) s obzirom na NR1-povezni dio;
f) R2 je hidroksi, halo, C1-6-alkil moguće supstituiran s cijano ili -C(=O)R6, C3-7-cikloalkil, C2-6-alkenil moguće supstituiran s jednim ili više halogenih atoma ili cijano, C2-6-alkinil moguće supstituiran s jednim ili više halogenih atoma ili cijano, C1-6-alkiloksikarbonil, karboksil, cijano, nitro, amino, imino, mono- ili di(C1-6alkil)amino, polihalometil, polihalometiltio, -S(=O)PR6, -NH-S(=O)PR6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 ili radikal formule
u kojoj je svaki A1 nezavisno N, CH ili CR6; i
A2 je NH, O, S ili NR6;
g) R2' je halo, C1-6alkil, trihalometil, cijano, C1-6-alkil supstituiran s cijano ili aminokarbonilom;
h) R2 je cijano, aminokarbonil ili C1-6-alkil supstituiran s cijano ili aminokarbonilom, posebno cijano;
i) R2' je cijano, aminokarbonil ili C1-6-alkil supstituiran s cijano ili aminokarbonilom, posebno cijano.
Povoljno ostvarenje obuhvaća one spojeve formule (I), (I'), (I") ili (I'") u kojima je R3 NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; C2-6-alkil supstituiran s cijano ili aminokarbonilom; C1-6-alkil supstituiran s NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, -C(=O)-C1-6-alkilom ili R7; C1-6-alkil supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-alkila ili R7; C1-6-alkil supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između cijano, NR9R10, -C(=O)R9R10, -C(=O)-C1-6-alkila ili R7 i pri čemu su 2 atoma vodika vezana na isti ugljikov atom zamijenjena s C1-6-alkandiilom; C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, a drugi supstituent je izabran između cijano, NR9R10,
-C(=O)R9R10, -C(=O)-C1-6-alkila ili R7; C1-6-alkiloksiC1-6-alkil moguće supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između cijano, NR9R10, -C(=O)R9R10, -C(=O)-C1-6-alkila ili R7; C2-6-alkenil supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između halo, cijano, NR9R10, -C(=O)R9R10, -C(=O)-C1-6-alkila ili R7; C2-6-alkinil supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između halo, cijano, NR9R10, -C(=O)R9R10, -C(=O)-C1-6-alkila ili R7; -C (=N-O-R8) -C1-4-alkil; R7 ili -X3-R7; uz R9a predstavlja hidroksi; C1-6-alkil; C1-6-alkiloksi; C1-6-alkilkarbonil; C1-6-alkiloksikarbonil; amino; mono- ili di (C1-6-alkil) amino; mono- ili di (C1-6-alkil) aminokarbonil, -CH(=NR11) ili R7, pri čemu se svaka od gore spomenutih C1-6-alkilnih skupina u definiciji R9a može, i to svaka pojedinačno, supstituirati s jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran između hidroksi, C1-6-alkiloksi, hidroksiC1-6-alkiloksi, karboksila, C1-6-alkiloksikarbonila, cijano, amino, imino, mono- ili di(C1-4-alkil)amino, polihalometila, polihalometiloksi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S (=O)PR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; R9a također se može uzeti zajedno s R10 i oblikovati dvovalentni ili trovalentni radikal formule (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (d-6) ili (d-7) kako je gore definirano.
Daljnju zanimljivu skupinu spojeva čine oni spojevi formule (I), (I'), (I") ili (I"') u kojima je R3 NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; C1-6-alkil supstituiran s NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, -C(=O)-C1-6-alkilom ili R7; C1-6-alkil supstituiran s dva ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-alkila ili R7; C1-6-alkil supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između cijano, NR9R10, -C(=O)R9R10, -C(=O)-C1-6-alkila ili R7 i pri čemu su 2 atoma vodika vezana na isti ugljikov atom zamijenjena s C1-4-alkandiilom; C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, a drugi supstituent je izabran između cijano, NR9R10,
-C(=O)R9R10, -C(=O)-C1-6-alkila ili R7; C1-6-alkiloksiC1-6-alfcil moguće supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između cijano, NR9R10, -C(=O)R9R10, -C(=O)-C1-6-alkila ili R7; C2-6-alkenil supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između halo, cijano, NR9R10, -C(=O)R9R10, -C(=O)-C1-6-alkila ili R7; C2-6-alkinil supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između halo, cijano, NR9R10, -C(=O)R9R10, -C(=O)-C1-6-alkila ili R7; -C(=N-O-R8)-C1-4-alkil; R7 ili -X3-R7; uz R9a predstavlja hidroksi; C1-6-alkil; C1-6-alkiloksi; C1-6-alkilkarbonil; C1-6-alkiloksikarbonil; amino; mono- ili di (C1-6-alkil) amino; mono- ili di (C1-6-alkil)aminokarbonil, -CH(=NR11) ili R7, pri čemu se svaka od gore spomenutih C1-6-alkilnih skupina u definiciji R9a može, i to svaka pojedinačno, supstituirati s jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran između hidroksi, C1-6-alkiloksi, hidroksiC1-6-alkiloksi, karboksila, C1-6-alkiloksikarbonila, cijano, amino, imino, mono- ili di (C1-4-alkil)amino, polihalometila, polihalometiloksi, polihalometiltio, -S(=O)PR6, -NH-S(=O)PR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(-NH)R6, R7; R9a također se može uzeti zajedno s R10 i oblikovati dvovalentni ili trovalentni radikal formule (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (d-6) ili (d-7) kako je gore definirano.
Također zanimljivu skupinu spojeva čine oni spojevi formule (I), (I'), (I'') ili (I''') u kojima je R3 -CH=N-NH-C(=O)-R16; C1-6-alkil supstituiran s NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, -C(=O)-C1-6-alkilom ili R7; C1-6-alkil supstituiran s dva ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-alkila ili R7; C1-6-alkil supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nesavisno izabran između cijano, NR9R10, -C(=O)R9R10, -C(=O)-C1-6-alkila ili R7 i pri čemu su 2 atoma vodika vezana na isti ugljikov atom zamijenjena s C1-4-alkandiilom; C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, a drugi supstituent je izabran između cijano, NR9R10, -C(=O)R9R10, -C(=O)-C1-6-alkila ili R7; C1-6-alkiloksiC1-6-alkil moguće supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između cijano, NR9R10, -C(=O)R9R10, -C(=O)-C1-6-alkila ili R7; C2-6-alkenil supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između halo, cijano, NR9R10, -C(=O)R9R10, -C(=O)-C1-6-alkila ili R7; C2-6-alkinil supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između halo, cijano, NR9R10, -C(=O)R9R10, -C(=O)-C1-6-alkila ili R7; -C(=N-O-R8)-C1-4-alkil; R7 ili -X3-R7; uz R9a kako je gore definirano.
Drugu zanimljivu skupinu spojeva čine oni spojevi formule (I), (I'), (I'') ili (I''') u kojima je R3 NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR15; C1-6-alkil supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-alkila ili R7; C1-6-alkil supstituiran s jednim ili vise supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između cijaho, NR9R10, -C(=O)R9R10, -C(=O)-C1-6-alkila ili R7 i pri čemu su 2 atoma vodika vezana na isti ugljikov atom zamijenjena s C1-4-alkandiilom; C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, a drugi supstituent je izabran između cijano, NR9R10, -C(=O)R9R10, -C(=O)-C1-6-alkila ili R7; C1-6-alkiloksiC1-6-alkil moguće supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između cijano, NR9R10, -C(=O)R9R10, -C(=O)-C1-6-alkila ili R7; C2-6-alkenil supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između halo, cijano, NR9R10, -C(=O)R9R10, -C(=O)-C1-6-alkila ili R7; C2-6-alkinil supstituiran s jednim ili vise supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između halo, cijano, NR9R10, -C(=O)R9R10, -C(=O)-C1-6-alkila ili R7; -C(=N-O-R8)-C1-4alkil; R7 ili -X3-R7.
Također zanimljivi su oni spojevi formule (I), (I'), (I'') ili (I''') u kojima je R3 C1-6-alkil supstituiran s NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, -C(=O)-C1-6-alkilom ili R7; C1-6-alkil supstituiran s dva ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-alkila ili R7; C1-6-alkil supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između cijano, NR9R10, -C(=O)R9R10, -C(=O)-C1-6-alkila ili R7 i pri čemu su 2 atoma vodika vezana na isti ugljikov atom zamijenjena s C1-4-alkandiilom; C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, a drugi supstituent je izabran između cijano, NR9R10, -C(=O)R9R10, -C(=O)-C1-6-alkila ili R7; C1-6-alkiloksiC1-6-alkil moguće supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između cijano, NR9R10, -C(=O)R9R10, -C(=O)-C1-6-alkila ili R7; C2-6-alkenil supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između halo, cijano, NR9R10, -C(=O)R9R10, -C(-O)-C1-6-alkila ili R7; C2-6-alkinil supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između halo, cijano, NR9R10, -C(=O)R9R10, -C(=O)-C1-6-alkila ili R7; -C (=N-O-R8)-C1-4-alkil; R7 ili -X3-R7; uz R9a kako je gore definirano.
Također zanimljivi su oni spojevi formule (I), (I'), (I'') ili (I''') u kojima je R3 C1-6-alkil supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između cijano, NR9R10 ili R7; C2-6-alkenil supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između cijano, NR9R10 ili R7; C1-6-alkiloksiC1-6-alkil supstituiran s cijano; C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, a drugi supstituent je izabran između cijano ili R7; -C(=N-O-R8)-C1-4-alkil; R7 ili -X3-R7.
Drugu zanimljivu skupinu spojeva čine oni spojevi formule (I), (I'), (I'') ili (I''') u kojima je R3 R7.
Još jednu zanimljivu skupinu spojeva čine oni spojevi formule (I), (I'), (I'') ili (I''') u kojima je R3 C1-6-alkil supstituiran s cijano, posebno C2-6-alkil supstituiran s cijano, a naročito etil ili propil supstituiran s cijano; ili C2-6-alkenil supstituiran s cijano. Povoljan je C2-6-alkenil supstituiran s cijano.
Također zanimljivu skupinu spojeva čine oni spojevi formule (I), (I'), (I'') ili (I''') u kojima je R3 C1-6-alkil supstituiran s cijano i R7, ili C2-6-alkenil supstituiran s cijano i R7.
Daljnju zanimljivu skupinu spojeva čine oni spojevi formule (I), (I'), (I'') ili (I''') u kojima je R3 C1-6-alkil supstituiran s R7.
Još jednu zanimljivu skupinu spojeva čine oni spojevi formule (I), (I'), (I'') ili (I''') u kojima je R3 -C(=N-O-R8)-C1-4-alkil.
Također zanimljivu skupinu spojeva čine oni spojevi formule (I), (I'), (I'') ili (I''') u kojima je R3 C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, a drugi supstituent je izabran između cijano ili R7.
Također zanimljivu skupinu spojeva čine oni spojevi formule (I), (I'), (I'') ili (I''') u kojima je R2 ili R2' cijano ili aminokarbonil, a R1 vodik.
Drugu zanimljivu skupinu spojeva čine oni spojevi formule (I), (I'), (I'') ili (I''') u kojima m iznosi 2 ili 3 i X1 je -NR5-, -O-, -C(=O)-, -CH2-, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-, posebno u kojima je k! je -NR^- ili -O-.
Također zanimljivu skupinu spojeva čine oni spojevi formule (I), (I'), (I'') ili (I''') na koje se može primijeniti jedno ili više, poželjno sva sljedeća ograničenja:
a) n je barem l, posebno 1; ili n' je 0;
b) R2 ili R2' je cijano;
c) m je 1, 2 ili 3;
d) R4 je C1-6-alkil, posebno metil; nitro, amino; halo; C1-6-alkiloksi ili R7;
e) R3 je R7, NR13R14, -C(=O)R15, -CH=N-NH-C(=O)R16, -C(=O)NHR13, -C(=O)NR13R14, -C(=N-OR8)-C1-4alkil, C1-6-alkil supstituiran s cijano, C1-6-alkil dvaput supstituiran s cijano, C1-6-alkil supstituiran s NR9R10, C1-6-alkil supstituiran s hidroksi i cijano, C1-6-alkil supstituiran s hidroksi i R7, C1-6-alkiloksi C1-6-alkil, C1-6-alkiloksiC1-6-alkil supstituiran s cijano, C2-6-alkenil dvaput supstituiran s cijano, C2-6-alkenil supstituiran s cijano i R7, C2-6-alkenil supstituiran s cijano i -C(=O)-Cl-6-alkilom, C2-6-alkenil supstituiran s cijano i halo, C2-6-alkenil supstituiran s -C(=O)-NR9R10, C2-6-alkenil supstituiran s halo, C2-6-alkenil dvaput supstituiran s halo ili C2-6-alkenil supstituiran s NR9R10;
f) X3 je -C(=O)-, -CH2-C(=O)-, ili -C(=N-OR8)-C1-4-alkandiil;
g) X1 je NH ili O;
h) R1 je vodik ili C1-4-alkil.
Povoljni spojevi formule (I), (I'), (I'') ili (I''') su spojevi 1, 25, 84, 133, 152, 179, 233, 239, 247, 248 (vidi tablice 3, 4 i 5), njihovi N-oksidi, farmaceutski prihvatljive adicijske soli, Jcvaterni amini i stereokemijski izomerni oblici.
Općenito, spojevi formule (I) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (II) u kojem je W1 prikladna izlazna skupina kao što je, primjerice, halo, triflat, tozilat, metilsulfonil i slično, s intermedijarom formule (III). Ta se reakcija može izvesti na povišenoj temperaturi.
Alternativno, gornja reakcija može se izvesti u prisutnosti prikladnog otapala. Prikladna otapala su primjerice acetonitril, alkohol kao što je na primjer etanol, 2-propanol, 2-propanol-HCl; N,W-dimetilformamid; N,N-dimetilacetamid, 1-metil-2-pirolidinon; 1,4-dioksan, propilenglikol monometileter. Poželjno je da to otapalo bude 2-propanol, 6N HCl u 2-propanolu ili acetonitrilu, posebno acetonitrilu. Može biti prisutan natrijev hidrid.
U ovom i sljedećim pripravljanjima, reakcijski produkti mogu se izolirati iz reakcijskog sredstva i, ako je potrebno, dalje pročistiti prema postupcima koji su općenito poznati u struci kao sto je, na primjer/ ekstrakcija, kristalizacija, destilacija, trituriranje i kromatografija.
Spojevi formule (I) u kojima je R3 R7 predstavljaju monociklički, biciklički ili triciklički aromatski sistem prstenova, spomenuti R3 predstavljen je s R7' i spomenuti spojevi predstavljeni formulom (I-a), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (IV) u kojem W2 predstavlja prikladnu izlaznu skupinu kao što je, primjerice, halo, hidroksi, triflat, tozilat, tiometil, metilsulfonil, trifluormetilsulfonil i slično, s intermedijarom formule (V) u kojem Ra predstavlja boronat ili tri (C1-4-alkil) stanan, kao što je tributilstanan, u prisutnosti prikladnog katalizatora, kao što je primjerice paladijev tetrakis(trifenilfosfin), odgovarajuće soli, kao što je na primjer dinatrijev karbonat, dikalijev karbonat, i Cs2CO3, i odgovarajućeg otapala, kao što je primjerice dioksan, dimetil-eter, toluen ili smjesa alkohola/vode, npr. MeOH/H2O. Ra također može predstavljati halo, kao što je bromo, u kojem slučaju se reakcija izvodi u prisutnosti 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi-1,3,2-dioksaborolana.
Spojevi formule (I) u kojima je R3 R7 predstavljaju monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni sistem prstenova, spomenuti R3 predstavljen je s R7" i spomenuti spojevi predstavljeni formulom (I-b), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (IV) s intermedijarom formule (VI).
Spojevi formule (I) u kojima R3 predstavlja C1-6-alkil supstituiran s cijano, spomenuti R3 predstavljen je s C1-6-alkil-CN i spomenuti spojevi predstavljeni formulom (I-c), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (VII) u kojem W3 predstavlja prikladnu izlaznu skupinu, kao Što je primjerice halo, npr. kloro, s odgovarajućom cijanidnom soli, kao što je primjerice natrijev cijanid, u prisutnosti odgovarajućeg otapala, kao što je na primjer N,N-dimetilformamid ili dimetilsulfoksid.
Spojevi formule (I) u kojima R3 predstavlja C1-6-alkil supstituiran s R7; NR9R10 ili C1-6-alkiloksi moguće supstituiran s CN, R7 ili NR9R10, spomenuti R3 predstavljen je s C1-6-alkil-Q, pri čemu Q predstavlja R7; NR9R10 ili C1-6-alkiloksi moguće supstituiran s CN, R7 ili NR9R10 te spomenuti spojevi predstavljeni formulom (I-d), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (VII) s intermedijarom formule (VIII), moguće u prisutnosti odgovarajuće soli, kao što je primjerice dikalijev karbonat, kalijev cijanid, kalijev jodid, i odgovarajućeg otapala, kao što je na primjer acetonitril.
Spojevi formule (I) u kojima R3 predstavlja -C(=N-O-R8)-C1-4-alkil, spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-e), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (IX) s intermedijarom formule (X) u prisutnosti odgovarajućeg otapala, kao što je alkohol, npr. etanol.
Spojevi formule (I) u kojima R3 predstavlja CRc'=CRc-CN pri čemu Rc predstavlja vodik ili C1-4alkil, a Rc predstavlja vodik, C1-4 alkil ili R7, uz uvjet da je CRc'=CRc ograničen na C2-6alkenil, spomenuti spojevi predstavljeni formulom (I-f), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XI) s Wittigovim ili Horner-Emmonsovim reagensom formule (XII), u kojem Rb-predstavlja na primjer (fenil)3P+-Cl- ili (CH3CH2-O)2P(=O)-, koji se može smatrati kao prikladni prethodnik fosforova ilida, u prisutnosti odgovarajuće soli, kao što je na primjer kalijev tert.-butoksid, u odgovarajućem otapalu kao što je primjerice tetrahidrofurari.
Spojevi formule (I-f-1) i (I-f-2) kako je prikazano ispod mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXXIX) ili njihove odgovarajuće adicijske soli, pri čemu Ws predstavlja prikladnu izlaznu skupinu, s akrilonitrilom ili akrilamidom u prisutnosti odgovarajućeg paladijevog katalizatora, odgovarajuće baze i odgovarajućeg otapala.
Prikladne izlazne skupine u gornjoj reakciji su primjerice, halo, triflat, tozilat, mezilat i slično. Poželjno je da W5 bude halo, a posebno jodo ili bromo.
Paladijev (Pd) katalizator može biti homogeni Pd katalizator, kao što je na primjer Pd(Oac)2, PdCl2, Pd(PPH3)2Cl2, bis(dibenziliden-aceton)paladij, paladij tiometilfenil glutaramid metalacikl i slično, ili heterogeni Pd katalizator, kao što je primjerice paladij na drvenom ugljenu, paladij na metalnim oksidima, paladij na zeolitima. Poželjno je da paladijev katalizator bude heterogeni Pd katalizator, posebno Pd na drvenom ugljenu (Pd/C). Pd/C je takav katalizator koji se može vratiti u početno stanje, stabilan je i relativno jeftin. Može se jednostavno odvojiti (filtracijom) iz reakcijske smjese smanjujući pri tom rizik od tragova Pd u konačnom produktu. Uporaba Pd/C također uklanja potrebu za ligandima, kao što su primjerice fosfinski ligandi, koji su skupi, toksični i zagađivači sintetiziranih produkata. Prikladne baze u gornjoj reakciji su, primjerice, natrijev acetat, kalijev acetat, N,N-dietiletanamin, natrijev hidrogenkarbonat, natrijev hidroksid i slično.
Odgovarajuća otapala u gornjoj reakciji su na primjer acetonitril, N,N-dimetilacetamid, ionska tekućina npr. [bmim] PF6, N,N-dimetilformamid, voda, tetrahidrofuran, dimetilsulfoksid, 1-metil-2-pirolidinon i slično.
Spojevi formule (I) u kojima R3 predstavlja CRc=CRc"-CN s tim da je Rc kako je gore definirano, a Rc" predstavlja NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-alkil ili R7, spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-g), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XI-a) s intermedijarom formule (XIII) u prisutnosti odgovarajućeg otapala, kao što je primjerice alkohol i alkoholat, npr. metanol i natrijev etanolat.
Spojevi formule (I) u kojima R3 predstavlja CH=C(CN)-CH2CN, spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-h), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XI-b) s 2-butendinitrilom u prisutnosti tributilfosfina i odgovarajućeg otapala, kao što je primjerice tetrahidrofuran.
Spojevi formule (I) u kojima R3 predstavlja CH=C(CN)2, spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-h'), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XI-b) s propandinitrilom u prisutnosti odgovarajuće baze, kao što je na primjer piperidin, i odgovarajućeg otapala, kao što je na primjer alkohol, npr. etanol i slično.
Spojevi formule (I) u kojima R3 predstavlja -CHOH-CH2-CN, spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-i), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XI-b) s CH3-CN u prisutnosti odgovarajućeg sredstva za uklanjanje protona, kao što je primjerice butillitij, u prisutnosti odgovarajuće podloge za sredstvo za uklanjanje protona, na primjer N-(1-metiletil)-2-propanamina, i u prisutnosti odgovarajućeg otapala, kao što je tetrahidrofuran.
Spojevi formule (I) u kojima R3 predstavlja CRc'=CRc-halo pri čemu Rc predstavlja vodik ili C1-4-alkil i Rc' predstavlja vodik, C1-4-alkil ili R7 uz uvjet da je CRc'=CRc ograničen na C2-6-alkenil, spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-j), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XI) s Wittigovim ili Horner-Emmonsovim reagensom formule (XII'), pri čemu Rb predstavlja primjerice (fenil)3P+-Cl- ili (CH3CH2-O)2P(=O)-, koji se može smatrati prikladnim prethodnikom fosforova ilida, u prisutnosti nBuLi, i odgovarajućeg otapala, kao što je primjerice tetrahidrofuran.
Spojevi formule (I) u kojima R predstavlja CRc =CRc-halo pri čemu je Rc kako je prethodno definirano, a Rc"' predstavlja CN, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C (=O)-C1-6alkil ili R7, spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-k), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XI-a) s intermedijarom formule (XIII-a) u prisutnosti Horner-Emmonsovog reagensa kao što je primjerice (CH3CH2-O)2P(=O)-Cl, nBuLi, 1,1,1-trimetil-N-(trimetilsilil)-silanamin, i odgovarajućeg otapala, kao što je primjerice tetrahidrofuran.
Spojevi formule (I) u kojima R3 predstavlja CH=C(Br)2, spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-1), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XVIII) s CBr4, u prisutnosti odgovarajuće soli-katalizatora, kao što je primjerice (CuCl)2, i u prisutnosti odgovarajuće baze, kao što je na primjer NH3, i odgovarajućeg otapala, kao što je na primjer dimetilsulfoksid.
Spojevi formule (I-m) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XIV) s Cl2C=S u prisutnosti odgovarajućeg otapala, kao što je primjerice dioksan.
Spojevi formule (I-n) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XV) s intermedijarom formule (XVI) u prisutnosti odgovarajućeg otapala, kao što je primjerice alkohol ili alkoholat, npr. etanol ili natrijev metanolat.
Spojevi formule (I) u kojima R3 predstavlja C2-6alkenil supstituiran s C(=O)NR9R10 i moguće dalje supstituiran s cijano, spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-o) pri čemu C2-6alkenil' predstavlja C2-6alkenil moguće supstituiran s cijano, mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXIX) s intermedijarom formule (XXX) u prisutnosti hidroksibenzotriazola i etildirαetilaminopropil karbodiimida i odgovarajućeg otapala, kao što je primjerice metilen-klorid ili tetrahidrofuran, i moguće u prisutnosti odgovarajuće baze, kao što je primjerice N,N-dietiletanamin, NH4OH i slično.
Spojevi formule (I) u kojima R3 predstavlja -C(=O)NR13R14 ili -C(=O)NHR13, spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-p-1) i (I-p-2) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXXI) s intermedijarom formule (XXXII-1) ili (XXXII-2) u prisutnosti hidroksibenzotriazola i etildimetilaminopropil karbodiimida i odgovarajućeg otapala, kao što je primjerice metilen-klorid ili tetrahidrofuran, i moguće u prisutnosti odgovarajuće baze, kao što je primjerice N,N-dietiletanamin.
Spojevi formule (I) u kojima R3 predstavlja CH=N-NH-C(=O)-R16, spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-q), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XI-b) s intermedijarom formule (XXXIII) u prisutnosti odgovarajućeg otapala, kao što je primjerice metilen-klorid i alkohola, npr. metanola, etanola i slično.
Spojevi formule (I) u kojima R3 predstavlja N(CH3)2, spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-r), mogu se pripraviti reduktivnim metiliranjem intermedijara formule (XXXIV) s formaldehidom u prisutnosti odgovarajućeg katalizatora, kao što je primjerice odgovarajuća kiselina, tj. octene kiseline i slično, paladija na drvenom ugljenu, Raney-Nickel-a, i u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva, kao što je na primjer natrijev cijanoborohidrid ili H2, i odgovarajućeg otapala, kao što je na primjer acetonitril.
Spojevi formule(I) u kojima R3 predstavlja pirolil, spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-s), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXXIV) s 2,5-dimetoksitetrahidrofuranom u prisutnosti odgovarajuće kiseline, kao što je primjerice octena kiselina.
Spojevi formule(I) u kojima R3 CH=CH-R7, spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-t), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXXV) (Ph znači fenil) s intermedijarom formule (XXXVI) u prisutnosti nBuLi i odgovarajućeg otapala, kao što je primjerice tetrahidrofuran.
Spojevi formule (I) mogu se dalje pripraviti pretvaranjem spojeva formule (I) jednog u drugi prema u struci poznatim reakcijama transformacije skupina.
Spojevi formule (I) mogu se pretvoriti u odgovarajuće oblike N-oksida slijedeći u struci poznate procedure pretvaranja trovalentnog dušika u njegov N-oksidni oblik. Spomenuta reakcija N-oksidacije može se općenito izvesti reakcijom početnog materijala formule (I) s odgovarajućim organskim ili anorganskim peroksidom. Odgovarajući anorganski peroksidi obuhvaćaju, primjerice, vodikov peroksid, perokside alkalijskih ili zemnoalkalijskih metala, npr. natrijev peroksid, kalijev peroksid; odgovarajući organski peroksidi mogu obuhvaćati peroksi kiseline kao što je, primjerice, benzenkarboperoksi kiselinu ili halo supstituiranu benzenkarboperoksi kiselinu, npr. 3-klorobenzenkarboperoksi kiselina, peroksoalkan kiseline, npr. peroksooctena kiselina, alkilhidroperoksidi, npr. tert.butil hidroperoksid. Odgovarajuća otapala su, primjerice, voda, niži alkoholi, npr. etanol i slično, ugljikovodici, npr. toluen, ketoni, npr. 2-butanon, halogenirani ugljikovodici, npr. diklorometan, i smjese takvih otapala.
Na primjer, spoj formule (I) u kojem R3 uključuje cijano, može se pretvoriti u spoj formule (I) u kojem R3 uključuje aminokarbonil, reakcijom s HCOOH, u prisutnosti odgovarajuće kiseline, kao što je klorovodična kiselina. Spoj formule (I) u kojem R3 uključuje cijano, također se može dalje pretvoriti u spoj formule (I) u kojem R3 uključuje tetrazolil, reakcijom s natrijevim azidom u prisutnosti amonijeva klorida i N,N-dimetilacetamida.
Spojevi formule (I) u kojima R3 uključuje aminokarbonil, mogu se pretvoriti u spoj formule (I) u kojima R3 uključuje cijano, u prisutnosti odgovarajućeg dehidracijskog sredstva. Dehidracija se može izvesti prema postupcima koji su dobro poznati osobama vičnim struci, kao Što su oni izneseni u "Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations", Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Ine, 1999, str. 1983-1985, koja je ovdje uključena referencom. U spomenutoj referenci nabrojeni su različiti prikladni reagensi, kao što je primjerice SOCl2, HOSO2NH2, ClSO2NCO, MeO2CNSO2NEt3, PhSO2Cl, TsCl, P2O5, (PH3PO3SCF3)O3SCF3, polifosfat-ester, (EtO)2POP(OEt)2, (EtO)3PI2, 2-kloro-1,3,2-dioksafosfolan, 2,2,2-trikloro-2,2-dihidro-1,3,2-dioksafosfolan, POCl3, PPH3, P(NCl2)3, P(NEt2)3, COCl2, NaCl·AlCl3, C1COCOCl, ClCO2Me, Cl3CCOCl, (CF3CO)2O, C13CN=CCl2, 2,4,6-trikloro-1,3,5-triazin, NaCl·AlCl3, HN(SiMe2)3, N(SiMe2)4, LiAlH4 i slično. Svi reagensi napisani u spomenutoj publikaciji uključeni su ovdje referencom.
Spojevi formule (I) u kojoj R3 obuhvaća C2-6alkenil mogu se pretvoriti u spoj formule (I) u kojem R3 obuhvaća C1-6alkil redukcijom u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva, kao što je H2, u prisutnosti odgovarajućeg katalizatora, kao što je na primjer paladij na drvenom ugljenu, i u prisutnosti odgovarajućeg otapala, kao što je primjerice alkohol, npr. metanol.
Spojevi formule (I) u kojima R3 predstavlja CH(OH)-R16, mogu se pretvoriti u spojeve formule (I) u kojima R3 predstavlja C(=O)-R16 reakcijom Jones-ovog reagensa u prisutnosti odgovarajućeg otapala, kao što je primjerice 2-propanon.
Spoj formule (I) u kojem R3 predstavlja C(=O)-CH2-R16a, u kojem R16a predstavlja cijano ili aminokarbonil, može se pretvoriti u spoj formule (I) u kojem R3 predstavlja C(Cl)=CH-R16a reakcijom s POCl3.
Spojevi formule (I) u kojima R3 predstavlja monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski karbocikl ili monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski heterocikl supstituiran s formilom mogu se pretvoriti u spojeve formule (I) u kojima R3 predstavlja monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski karbocikl ili monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski heterocikl supstituiran s CH(=N-O-R8) reakcijom s NH2OR8 u prisutnosti odgovarajuće baze, kao što je primjerice natrijev hidroksid i odgovarajućeg otapala, kao što je primjerice alkohol, npr. etanol i slično. Spojevi formule (I) u kojima R3 predstavlja monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski karbocikl ili monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski heteroclkl supstituiran s CH(=N-O-R8) mogu se pretvoriti u spoj formule (I) u kojem R3 predstavlja monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski karbocikl ili monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski heterocikl supstituiran s CN reakcijom s karbodiimidom u prisutnosti odgovarajućeg otapala, kao što je primjerice tetrahidrofuran.
Spojevi formule (I) u kojima R4 predstavlja nitro, mogu se pretvoriti u spoj formule (I) u kojima je R4 amino, u prisutnosti odgovarajućeg reakcijskog sredstva, kao što je primjerice Hz, u prisutnosti odgovarajućeg katalizatora, kao što je primjerice Raney Nickel, i u prisutnosti odgovarajućeg otapala, kao što je primjerice alkohol, npr. metanol.
Spojevi formule (I) u kojima je R1 vodik, mogu se pretvoriti u spoj formule (I) u kojem je R1 C1-6alkil, reakcijom s odgovarajućim alkilacijskim sredstvom, kao što je na primjer jodo-C1-6alkil, u prisutnosti odgovarajuće baze, kao što je na primjer natrijev hidrid, i odgovarajućeg otapala, kao što je na primjer tetrahidrofuran.
Neki od spojeva formule (I) i neki od intermedijara u predloženom izumu mogu sadržavati asimetrični ugljikov atom. Čisti stereokemijski izomerni oblici spomenutih spojeva i spomenutih intermedijara mogu se dobiti primjenom procedura koje su poznate u struci. Na primjer, dijastereomeri se mogu odvojiti fizičkim postupcima kao što je selektivna kristalizacija ili kromatografskim tehnikama, npr. protustrujnom raspodjelom, tekućinskom krornatografijom i sličnim postupcima. Enantiomeri se mogu dobiti iz racemskih smjesa prvo pretvaranjem spomenutih racemskih smjesa s odgovarajućim sredstvima za razlučivanje kao što su, na primjer, kiralne kiseline, u smjese dijastereomernih soli ili spojeva; zatim fizičkim odvajanjem spomenutih smjesa dijastereomernih soli ili spojeva, primjerice, selektivnom kristalizacijom ili kromatografskim tehnikama, npr. tekućinskom kromatografijom i sličnim postupcima; i konačno pretvaranjem spomenutih odvojenih dijastereomernih soli ili spojeva u odgovarajuće enantiomere. Čisti stereokemijski izomerni oblici također se mogu dobiti iz čistih stereokemijski izomernih oblika odgovarajućih intermedijara i početnih materijala, uz uvjet da se međureakcije događaju stereospecifično.
Alternativni način odvajanja enantiomernih oblika spojeva formule (I) i intermedijara uključuje tekućinsku kromatografiju, posebno tekućinsku kromatografiju pomoću kiralne stacionarne faze.
Neki od intermedijara i početnih materijala su poznati spojevi i mogu biti dostupni na tržištu ili se mogu pripraviti prema u struci poznatim procedurama ili neki od spojeva formule (I) ili opisanih intermedijara mogu se pripraviti prema procedurama opisanim u W0 99/50250 i W0 00/27825.
Intermedijari formule (II) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara (XVII) sa sredstvom za uvođenje izlazne skupine formule (XIX) u kojem Wi predstavlja izlaznu skupinu, a R predstavlja ostatak sredstva za uvođenje izlazne skupine, kao što je primjerice POCl3.
Intermedijari formule (III) u kojima X: predstavlja NH, spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (III-a), mogu se pripraviti iz intermedijara formule (XX) u prisutnosti ZnCl2 i u prisutnosti odgovarajućeg otapala, kao što je primjerice alkohol, na primjer etanol.
Intermedijari formule (III'-a) kako je prikazano ispod mogu se pripraviti iz intermedijara formule (XX) u kojima R3 predstavlja C2-ealkenil supstituiran s CN, spomenuti intermedijar predstavljen je formulom (XX-a), u prisutnosti ZnCl2 i u prisutnosti odgovarajućeg C1-4alkil-OH, kao što je na primjer etanol.
Intermedijari formule (III-b-1) i (III-b-2) kako je prikazano ispod reakcijom intermedijara formule (XLI) ili njegove odgovarajuće kiselinske adicijske soli, pri čemu W6 predstavlja odgovarajuću izlaznu skupinu, s akrilonitrilom ili akrilamidom u prisutnosti odgovarajućeg paladijeva katalizatora, odgovarajuće baze i odgovarajućeg otapala.
Odgovarajuće izlazne skupine u gornjoj reakciji su primjerice halo, triflat, tozilat, mezilat i slično. Poželjno je da W6 bude halo, još povoljnije jodo ili bromo.
Paladijev (Pd) katalizator može biti homogeni Pd katalizator, kao što je na primjer Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(PPH3)2Cl2, bis(dibenziliden-aceton)paladij, paladij tiometilfenil glutaramid metalacikl i slično, ili heterogeni Pd katalizator, kao što je primjerice paladij na drvenom ugljenu, paladij na metalnim oksidima, paladij na zeolitima. Poželjno je da paladijev katalizator bude heterogeni Pd katalizator, posebno Pd na drvenom ugljenu (Pd/C). Pd/C je takav katalizator koji se može vratiti u početno stanje, stabilan je i relativno jeftin. Može se jednostavno odvojiti (filtracijom) iz reakcijske smjese smanjujući pri tom rizik od tragova Pd u konačnom produktu. Uporaba Pd/C također uklanja potrebu za ligandima, kao što su primjerice fosfinski ligandi, koji su skupi, toksični i zagađivači sintetiziranih produkata.
Prikladne baze u gornjoj reakciji su, primjerice, natrijev acetat, kalijev acetat, N,N-dietiletanamin, natrijev hidrogenkarbonat, natrijev hidroksid i slično.
Odgovarajuća otapala u gornjoj reakciji su na primjer acetonitril, N,N-dimetilacetamid, ionska tekućina npr. [bmim] PF6, N,N-dimetilformamid, voda, tetrahidrofuran, dimetilsulfoksid, 1-metil-2-pirolidinon i slično.
Intermedijari formule (III-b-2) mogu se pretvoriti u intermedijar formule (III-b-1) u prisutnosti odgovarajućeg dehidracijskog sredstva. Dehidracija se može izvesti prema postupcima koji su dobro poznati osobi vičnoj struci, kao što su oni izneseni u "Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations", Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Ine, 1999, str 1983-1985, koja je ovdje uključena referencom. U spomenutoj referenci nabrojeni su različiti prikladni reagensi, kao Sto je primjerice SOCl2, HOSO2NH2, ClSO2NCO, MeO2CNSO2NEt3, PhSO2Cl, TsCl, P2O5, (PH3PO3SCF3)O3SCF3, polifosfat-ester, (EtO)2POP (OEt)2, (EtO)3PI2, 2-kloro-1,3,2-dioksafosfolan, 2,2,2-trikloro-2,2-dihidro-1,3,2-dioksafosfolan, POCl3, PPH3, P(NCl2)3, P(NEt2)3, COCl2, NaCl·AlCl3, ClCOCOCl, ClCO2Me, ClaCCOCl, (CF3CO)2O, Cl3CN=CCl2, 2,4, 6-trikloro-1,3,5-triazin, NaCl·AlCl3, HN(SiMe2)3, N(SiMe2)4, LiAlH4 i slično. Svi reagensi napisani u spomenutoj publikaciji uključeni su ovdje referencom.
Intermedijari formule (XX) u kojima R3 predstavlja CRc'=CRc-CN s Rc i Rc' kako je gore opisano, spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (XX-b), mogu se pripraviti iz intermedijara formule (XXI) gore opisanom reakcijom za pripravljanje spoja formule (I-f).
Intermedijari formule (XXI) mogu se pripraviti oksidacijom intermedijara formule (XXII) u prisutnosti odgovarajućeg oksidacijskog sredstva, kao što je primjerice KMnO4, u prisutnosti odgovarajućeg otapala, kao što je na primjer metilen-klorid i tris[2-(2-metoksietoksi)etil]amin.
Intermedijari formule (XXI) u kojima je Rc' H, spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (XXI-a), također se mogu pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXIII) pri čemu W4 predstavlja odgovarajuću izlaznu skupinu, kao što je halo, npr. bromo, s N,N-dimetilformamidom u prisutnosti nBuLi i u prisutnosti odgovarajućeg otapala, kao što je primjerice tetrahidrofuran.
Intermedijari formule (XXII) u kojima R predstavlja C1-4alkil, spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (XXII-a), mogu pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXIII) s intermedijarom formule (XXIV) u prisutnosti nBuLi i u prisutnosti odgovarajućeg otapala, kao što je na primjer tetrahidrofuran.
Intennedijari formule (XI) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXV) s intermedijarom formule (II), moguće u prisutnosti odgovarajuće baze, kao što je primjerice l-metil-pirolidin-2-on, ili odgovarajuće kiseline, kao što je primjerice klorovodična kiselina.
Intermedijari formule (XV) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXVI) s intermedijarom formule (II) u prisutnosti odgovarajuće baze, kao što je primjerice 1-metil-pirolidin-2-on i natrijev hidrid i odgovarajućeg otapala, kao što je na primjer dioksan.
Intermedijari formule (VII) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXVII) i sredstva za uvođenje izlazne skupine (XIX'), kao što je na primjer SOCl2, u prisutnosti odgovarajućeg otapala/ kao što je primjerice metilen-klorid.
Intermedijari formule (XXVII) u kojima C1-6-alkil predstavlja CH2, spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (XXVII-a), mogu se pripraviti redukcijom intermedijara formule (XV) ili formule (XXXI) s odgovarajućim redukcijskim sredstvom, kao što je na primjer LiAlH4, u prisutnosti odgovarajućeg otapala, kao što je na primjer tetrahidrofuran.
Intermedijari formule (XXVII-a) mogu se pretvoriti u intermedijar formule (XXXI) reakcijom s Jonesovim reagensom u prisutnosti odgovarajućeg otapala, kao što je na primjer aceton.
Intermedijari formule (XI-b) mogu se pripraviti oksidacijom intermedijara formule (XXVII-a) u prisutnosti odgovarajućeg oksidacijskog sredstva, kao što je primjerice MnO2, i odgovarajućeg otapala, kao što je na primjer metilen-chloride, N,N-dimetilformamid.
Intermedijari formule (XIV) mogu se pripraviti reakcijom (XV) s H2N-NH2 u prisutnosti odgovarajućeg otapala, kao što je primjerice alkohol, npr. etanol i slično.
Intermedijari formule (IX) i (XI-a) mogu se reducirati u intermedijar formule (XXVII'-a) i (XXVII'-b) u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva, kao Što je primjerice NaBH4, LiAlH4 ili BuLi i odgovarajućeg otapala, kao što je primjerice tetrahidrofuran ili alkohol, npr. metanol, etanol i slično.
Intermedijar formule (XI-b) može se pretvoriti u intermedijar formule (XXVII'-a) reakcijom s C1-4alkil-jodidom u prisutnosti Mg i odgovarajućeg otapala, kao što je primjerice dietileter i tetrahidrofuran.
Intermedijari formule (XVIII) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XI-b) s H2N-NH2 u prisutnosti odgovarajućeg otapala, kao što je na primjer alkohol, npr. etanol i slično.
Intermedijari formule (XXIX) ili (XXXI) mogu se pripraviti hidrolizom intermedijara formule (XXXVII) pri čemu C2-6alkenil' predstavlja C2-6alkenil moguće supstituiran s cijano, ili intermedijara formule (XV) u prisutnosti odgovarajuće vodene otopine kiseline, kao što je primjerice klorovodična kiselina 2N i slično, i u prisutnosti odgovarajućeg otapala, kao što je na primjer alkohol, npr. izopropanol i slično.
Intermedijari formule (XXXVII) u kojima je C2-6alkenil CH=CH, spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (XXXVII-a), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara (XI-b) s Wittigovim ili Horner-Emmonsoviin reagensom formule (XII"), u kojem Rb predstavlja (fenil)3P+-Cl- ili (CH3CH2-O)2P(=O)-, koji se može smatrati prikladnim prethodnikom fosforova ilida, u prisutnosti odgovarajućeg otapala, kao što je primjerice tetrahidrofuran.
Intermedijari formule (XXXVII) u kojima C2-6alkenil' -CH=C(CN)-, spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (XXXVII-b), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XI-b) s NC-CH2-C(=O)O-C1-6alkil, u prisutnosti odgovarajuće baze, kao što je primjerice piperidin, i odgovarajućeg otapala, kao što je na primjer alkohol, npr. etanol.
Intermedijari formule (XXXIV) mogu se pripraviti redukcijom intermedijara formule (XXXVIII) u prisutnosti hs i odgovarajućeg katalizatora, kao što je primjerice paladij na drvenom ugljenu ili Raney-Nickel, i u prisutnosti odgovarajućeg otapala, kao što je na primjer alkohol, npr. metanol i slično.
Intermedijari formule (XXXV) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (VII-a) u prisutnosti trifenilfosfina i odgovarajućeg otapala, kao što je primjerice acetonitril.
Intermedijari formule (XXXIX) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XL) s intermedijarom formule (II-a) pri čemu su W5 i W1 kako je gore definirano.
Spojevi formule (I) kako su pripravljeni u gore opisanim procesima mogu se sintetizirati kao smjesa stereoizomernih oblika/ posebno u obliku racemskih smjesa enantiomera koji se međusobno mogu odvojiti slijedeći u struci poznate procedure odvajanja. Racemski spojevi formule (I) mogu se pretvoriti u odgovarajuće dijastereomerne oblike soli reakcijom s odgovarajućom kiralnom kiselinom. Spomenuti dijastereomerni oblici soli dalje su odvojeni, na primjer, selektivnom ili frakcijskom kristalizacijom, a enantiomeri oslobođeni iz njih pomoću alkalija. Alternativni način odvajanja enantiomernih oblika spojeva formule (I) uključuje tekućinsku kromatografiju pomoću kiralne stacionarne faze. Spomenuti čisti stereokemijski izomerni oblici također se mogu dobiti iz odgovarajućih čistih stereokemijski izomernih oblika odgovarajućih početnih materijala, uz uvjet da se reakcija događa stereospecifično. Posebno ako je poželjan određeni stereoizomer, spomenuti spoj će se sintetizirati stereospecifičnim postupcima pripravljanja. Ti postupci će povoljno koristiti enantiomerno čiste početne materijale.
Osobe vične struci smatrat će povoljnim da će u gore opisanim procesima funkcionalne skupine intermedijarnih spojeva možda trebati blokirati zaštitnim skupinama.
Funkcionalne skupine koje je poželjno zaštititi uključuju hidroksi, amino i karboksilnu kiselinu. Odgovarajuće zaštitne skupine za hidroksi uključuju trialkilsililne skupine (npr. tert-butildimetilsilil, tart-butildifenilsilil ili trimetilsilil), benzil i tetrahidropiranil. Odgovarajuće zaštitne skupine za amino uključuju tert-butiloksikarbonil ili benziloksikarbonil. Prikladne zaštitne skupine za karboksilnu kiselinu uključuje C1-6alkil ili benzil estere.
Protektiranje i deprotektiranje funkcionalnih skupina može se izvesti prije ili nakon reakcijskog koraka.
Uporaba zaštitnih skupina potpuno je opisana u 'Protective Groups in Organic Chemistry', urednika J W FMcOmie, Plenum Press (1973), i 'Protective Groups in Organic Synthesis' 2. izdanje, T W Greene & P G M Wutz, Wiley Interscience (1991). Predloženi izum također razmatra nove spojeve formule (VII), (XXVII), (XXIX) i (XXXVII) koji se mogu upotrijebiti kao intermedijari u sintezi spojeva formule (I) i koji također mogu djelovati kao inhibitori replikacije HIV-a.
Posebno, predloženi izum također se odnosi na spoj formule
njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljivu adicijsku sol, kvaterni amin i stereokemijski izomerni oblik, pri čemu su R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4- i -b1=b2-b3=b4- kako je gore definirano za spojeve formule (I) i W3 predstavlja odgovarajuću izlaznu skupinu kao što je primjerice halo, npr. kloro i slično.
Predloženi izum također se odnosi na spoj formule
njegov AT-oksid, farmaceutski prihvatljivu adicijsku sol, kvaterni amin i stereokemijski izomerni oblik, pri čemu su R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4- i -b1=b2-b3=b4- kako je gore definirano za spojeve formule (I).
Predloženi izum također se odnosi na spoj formule
njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljivu adicijsku sol, kvaterni amin i stereokemijski izomerni oblik, pri čemu su R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4- i -b1=b2-b3=b4- kako je gore definirano za spojeve formule (I) i C2-6alkenil' predstavlja C2-6alkenil moguće supstituiran s cijano.
Predloženi izum također se odnosi na spoj formule
njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljivu adicijsku sol, kvaterni amin i stereokemijski izomerni oblik, pri čemu su R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4- i -b1=b2-b3=b4- kako je gore definirano za spojeve formule (I) i C2-6ealkenil' predstavlja C2-6alkenil moguće supstituiran s cijano.
Spojevi formule (m-b) kako su ispod prikazani sudjeluju u sintezi spojeva formule (I).
Prema tome, predloženi izum također se odnosi na spoj formule (III-b)
njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljivu adicijsku sol, kvaterni amin i stereokemijski izomerni oblik, pri čemu su R4 i X1 kako je gore definirano za spojeve formule (I). Povoljni spojevi formule (III-b) su oni spojevi u kojima X1 predstavlja NH. Još povoljniji spojevi formule (III-b) su oni spojevi u kojima X: predstavlja NH, a C2-6alkenil predstavlja CH=CH. Najpovoljniji spojevi formule (III-b) su oni spojevi formule (III-b-1) kako je gore opisano.
Spojevi formule (I), (I'), (I"), (I"'), (VII), (XXVII), (XXIX) i (XXXVII) imaju antiretrovirusna svojstva (svojstva inhibiranja reversne transkriptaze), posebno protiv Virusa Humane Imunodeficijencije (HIV), koji je uzročno sredstvo Sindroma Stečene Imunodeficijencije (AIDS) u ljudi. Virus HIV prvenstveno napada humane T-4 stanice i razara ih ili mijenja njihovu normalnu funkciju posebno koordinaciju imunološkog sustava. Kao rezultat, broj T-4 stanica u zaraženog pacijenta je u stalnom padu, a one se povrh svega ponašaju abnormalno. Prema tome, imunološki obrambeni sustav je nesposoban boriti se s infekcijama i neoplazmama te subjekt zaražen s HIV-om obično umire od oportunističkih infekcija kao što je upala pluća, ili od karcinoma. Ostala stanja povezana s infekcijom HIV-om uključuju trombocitopeniju, Kapozijev sarkom i infekcije središnjeg živčanog sustava karakterizirane progresivnom demijelinacijom, što rezultira demencijom i simptomima kao što je, progresivna disartrija, ataksija i dezorjentacija. Infekcija HIV-om je dalje povezana s perifernom neuropatijom, progresivnom generaliziranom limfadenopatijom (PGL) i kompleksom povezanim s AIDS-om (ARC).
Predloženi spojevi također pokazuju aktivnost protiv sojeva otpornih na lijekove, posebno na sojeve HIV-1 otporne na lijekove, a naročito predloženi spojevi pokazuju aktivnost protiv sojeva HIV-a, posebno sojeva HIV-1, koji su stekli otpornost na jedan ili više u struci poznatih nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze. U struci poznati nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze su oni nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze osim predloženih spojeva/ a posebno tržišno dostupni nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze. Predloženi spojevi također imaju mali ili nikakav afinitet vezanja na humani α-1 kiselinski glikoprotein; humani α-1 kiselinski glikoprotein uopće ne utječe ili samo slabo utječe na antiHIV djelovanje predloženih spojeva.
Zbog njihovih antiretrovirusnih svojstava/ posebno njihovih anti-HIV svojstava, posebno njihovog anti-HIV-1 djelovanja, spojevi formule (I), njihovi N-oksidi, farmaceutski prihvatljive adicijske soli, kvaterni amini i stereokemijski izomerni oblici korisni su u liječenju pojedinaca zaraženih s HIV-om te za profilaksu tih infekcija. Općenito, spojevi iz predloženog izuma mogu biti korisni u liječenju toplokrvnih životinja inficiranih virusima čija je egzistencija posredovana, ili ovisi o enzimu reverzne transkriptaze. Stanja koja se mogu spriječiti ili liječiti sa spojevima iz predloženog izuma, posebno stanja povezana s HIV-om i ostalim patogenim retrovirusima, uključuju AIDS, kompleks povezan s AIDS-om (ARC), progresivnu generaliziranu limfadenopatiju (PGL)t kao i kronične bolesti središnjeg živčanog sustava uzrokovane retrovirusima, kao što je, primjerice demencija posredovana HIV-om i multipla skleroza.
Spojevi iz predloženog izuma ili bilo koja njihova podskupina mogu se stoga upotrijebiti kao lijekovi protiv gore spomenutih stanja. Spomenuta primjena kao lijeka ili postupak liječenja obuhvaća davanje subjektima zaraženim HIV-om količine djelotvorne za suzbijanje stanja povezanih s HIV-om i ostalim patogenim retrovirusima, naročito HIV-1. Posebno, spojevi formule (I) mogu se upotrijebiti u proizvodnji lijeka za liječenje ili sprječavanje infekcija HIV-om.
U pogledu korisnosti spojeva formule (I), dan je postupak liječenja ili postupak sprječavanja virusnih infekcija, posebno infekcija HIV-om, u toplokrvnih životinja, uključujući ljude. Spomenuti postupak obuhvaća davanje, poželjno oralno davanje, djelotvorne doze spoja formule (I), njegovog N-oksida, farmaceutski prihvatljive adicijske soli, kvaternog amina i stereokemijski izomernog oblika, toplokrvnim životinjama, uključujući ljude.
Predloženi izum također donosi pripravke za liječenje virusnih infekcija koji obuhvaćaju terapeutski djelotvornu količinu spoja formule (I) i farmaceutski prihvatljiv prijenosnik ili razrjeđivač.
Spojevi iz predloženog izuma ili bilo koja njihova podskupina mogu se formulirati u različite farmaceutske oblike za davanje. Kao prikladni pripravci mogu se navesti svi pripravci koji se obično koriste za sistemsko davanje lijekova. Za pripravljanje farmaceutskih pripravaka iz ovog izuma/ djelotvorna količina određenog spoja, moguće u obliku adicijske soli, kao aktivni sastojak kombinira se temeljito pomiješana s farmaceutski prihvatljivim prijenosnikom, koji prijenosnik može poprimiti široki raspon oblika ovisno o obliku željenog pripravka za davanje. Ti farmaceutski pripravci poželjni su u jediničnom obliku doze prikladnom, posebno, za oralno davanje, rektalno, perkutano, ili parenteralnom injekcijom. Primjerice, prilikom pripravljanja pripravaka za oralni oblik doziranja, može se upotrijebiti bilo koje od uobičajenih farmaceutskih sredstava kao što je primjerice, voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično u slučaju oralnih tekućih pripravaka kao što su suspenzije, sirupi, eliksiri, emulzije i otopine; ili kruti prijenosnici kao što su škrobovi, šećeri, kaolin, razrjeđivači, lubrikanti, veziva, sredstva za razgradnju i slično u slučaju prašaka/ pilula, kapsula, i tableta.
Zbog njihove jednostavnosti davanja, tablete i kapsule predstavljaju najpovoljnije oblike za oralno jedinično davanje, u kojem se slučaju očito koriste kruti farmaceutski prijenosnici. Za parenteralne pripravke, prijenosnik će obično uključiti sterilnu vodu, barem u velikoj mjeri, iako se mogu uključiti ostali sastojci, primjerice, za pospješenje topljivosti. Na primjer, mogu se pripraviti injekcijske otopine u kojima prijenosnik obuhvaća slanu otopinu, otopinu glukoze ili smjesu slane otopine i otopine glukoze. Također se mogu pripraviti injekcijske suspenzije, u kojem slučaju se mogu upotrijebiti odgovarajući tekući prijenosnici, suspenzijska sredstva i slično. Također su uključeni kruti oblici pripravaka, a namjera je da se neposredno prije uporabe pretvore u tekuće oblike pripravaka. U pripravcima prikladnim za perkutano davanje, prijenosnik može uključivati sredstvo za poboljšanje prodiranja i/ili odgovarajuće sredstvo za vlaženje, moguće u kombinaciji s odgovarajućim dodacima bilo koje prirode u manjim omjerima, koji dodaci ne dovode do značajnog štetnog učinka na koži. Spomenuti dodaci mogu olakšati davanje na kožu i/ili mogu biti korisni za pripravljanje željenih pripravaka. Ti pripravci mogu se davati na razne načine, npr. transdermalnim flasterom, kao spot-gn, kao mast.
Spojevi iz predloženog izuma također se mogu davati inhalacijom ili insuflacijom postupcima i formulacijama koje se koriste u struci za takvo davanje. Prema tome, općenito spojevi iz predloženog izuma mogu se davati u pluća u obliku otopine, suspenzije ili suhog praha. Bilo koji sistem razvijen za davanje otopina, suspenzija ili suhih prašaka oralnom ili nazalnom inhalacijom ili insuflacijom prikladan je za davanje predloženih spojeva.
Kako bi se pospješila topljivost spojeva formule (I), u pripravke se mogu uključiti odgovarajući sastojci, npr. ciklodekstrini. Prikladni ciklodekstrini su α-, β-, γ-ciklodekstrini ili njihovi eteri ili miješani eteri pri čemu je jedna ili više hidroksi skupina anhidroglukoze supstituirana s C1-6alkilom, posebno metilom, etilom ili izopropilom, npr. nasumce metilirani β-CD; hidroksiC1-6alkil, posebno hidroksietil, hidroksipropil ili hidroksibutil; karboksiC1-6alkil, posebno karboksimetil ili karboksietil; C1-6alkilkarbonil, posebno acetil. Naročito vrijedni pažnje kao kompleksanti i/ili solubilizatori su β-CD, nasumce metilirani β-CD, 2,6-dimetil-β-CD, 2-hidroksietil-β-CD, 2-hidroksietil-β-CD, 2-hidroksipropil-β-CD i (2-karboksimetoksi)propil-β-CD, a posebno 2-hidroksipropil-β-CD (2-HP-β-CD).
Pojam miješani eter označava derivate ciklodekstrina u kojima su barem dvije ciklodekstrinske hidroksi skupine eterificirane s različitim skupinama kao što su, na primjer, hidroksipropil i hidroksietil.
Prosječna molarna supstitucija (M.S.) koristi se kao mjera prosječnog broja molova alkoksi jedinica po molu anhidroglukoze. Prosječni stupanj supstitucije (D,S.) odnosi se na broj supstituiranih hidroksila po jedinici anhidroglukoze.
Vrijednost M.S. i D.S. može se odrediti različitim analitičkim tehnikama kao što je nuklearna magnetska rezonancija (NMR), masena spektrometrija (MS) i infracrvena spektroskopija (IR). Ovisno o korištenoj tehnici, za jedan ciklodekstrinski derivat mogu se dobiti malo različite vrijednosti. Poželjno je, mjereno masenom spektrometrijom, da M.S. bude u rasponu od . 0.125 do 10 i D.S. u rasponu od 0.125 do 3.
Ostali prikladni pripravci za oralno ili rektalno davanje uključuju čestice koje se sastoje od krute disperzije koja obuhvaća spoj formule (I) i jedan ili više odgovarajućih farmaceutski prihvatljivih polimera topljivih u vodi.
Pojam "kruta disperzija" kako se rabi dalje u tekstu definira sistem u krutom stanju {nasuprot tekućem ili plinovitom stanju) koji uključuje barem dvije komponente, u slučaju spoja formule (I) i polimera topljivog u vodi, u kojem je jedna komponenta raspršena više ili manje pravilno duž druge komponente ili komponenata (u slučaju da su uključena dodatna farmaceutski prihvatljiva formulacijska sredstva, koja su općenito poznata u struci, kao što su plastifikatori, konzervansi i slično). Kada je spomenuta disperzija komponenata takva da je sistem kemijski i fizički jednoličan ili homogen ili se sastoji od jedne faze kako je definirano u termodinamici, takva kruta disperzija nazvat će se "čvrsta otopina". Čvrste otopine su povoljni fizički sistemi jer su komponente u njima obično lagano biodostupne organizmima kojima se daju. Ta se prednost vjerojatno može ustanoviti jednostavnošću s kojom spomenute čvrste otopine mogu oblikovati tekuće otopine kada dođu u dodir s tekućim medijem kao što su gastrointestinalni sokovi. Lakoća otapanja može se pripisati, barem djelomično činjenici da je energija potrebna za otapanje komponenata iz čvrste otopine manja nego ona potrebna za otapanje komponenata iz kristalne ili mikrokristalne krute faze.
Pojam "kruta disperzija" također obuhvaća disperzije koje su manje homogene nego čvrste otopine. Takve disperzije nisu kemijski i fizički jednolične ili se sastoje od više od jedne faze. Na primjer, pojam "kruta disperzija" također se odnosi na sistem koji ima domene ili mala područja u kojima su amorfni, mikrokristalni ili kristalni spoj formule (l), ili amorfni, mikrokristalni ili kristaln polimer topljiv u vodi, ili oba, dispergirani više ili manje pravilno u drugoj fazi koja obuhvaća polimer topljiv u vodi, ili spoj formule (I), ili čvrstu otopinu koja obuhvaća spoj formule (I) i polimer topljiv u vodi. Spomenute domene su područja unutar krute disperzije koja se jasno razlikuju nekim fizičkim svojstvom, mala u veličini, i pravilno i nasumce raspoređena duž krute disperzije.
Za pripravljanje krutih disperzija postoje različite tehnike uključujući ekstruziju taljevine, sušenje raspršivanjem i uparavanje iz otopine.
Proces uparavanja iz otopine obuhvaća sljedeće korake:
a) otapanje spoja formule (I) i polimera topljivog u vodi u odgovarajućem otapalu, moguće na povišenim temperaturama;
b) zagrijavanje otopine nastale pod a), moguće u vakuumu, sve do uparavanja otapala. Otopina se također može izliti na veliku površinu kao da se oblikuje tanki film, uparavajući odatle otapalo.
U tehnici isušivanja raspršivanjem, dvije komponente također su otopljene u odgovarajućem otapalu, rezultirajuća otopina zatim raspršena kroz otvor naprave za isušivanje raspršivanjem, a zatim slijedi uparavanje otapala iz rezultirajućih kapljica na povišenim temperaturama.
Povoljna tehnika za pripravljanje krutih disperzija je proces ekstruzije taljevine koji obuhvaća sljedeće korake:
a) miješanje spoja formule (I) i odgovarajućeg polimera topljivog u vodi,
b) moguće miksanje dodataka s tako dobivenom smjesom,
c) zagrijavanje i miješanje tako dobivene smjese sve dok se ne dobije homogena taljevina,
d) propuštanje tako dobivene taljevine kroz jedan ili više otvora; i
e) hlađenje taljevine sve do očvršćivanja.
Pojmovi "taljevina" i "taljenje" imaju široko tumačenje. Ti pojmovi ne znače samo promjenu iz krutog stanja u tekuće stanje, nego se također odnose na prijelaz iz staklastog stanja ili gumastog stanja/ i u kojem je moguće za jednu komponentu smjese uslojiti se više ili manje homogeno u drugu.
U posebnim slučajevima, jedna komponenta će se rastaliti, a druga komponenta(e) otopiti u taljevini oblikujući tako otopinu, koja hlađenjem ima povoljna svojstva otapanja.
Nakon pripravljanja krutih disperzija kako je gore opisano, dobiveni produkti mogu se mljeti ili sijati.
Produkt krute disperzije može se mljeti ili usitniti na čestice veličine manje od 600 um, poželjno manje od 400 μm, a najpovoljnije manje od 125 um.
Čestice pripravljene kako je gore opisano mogu se zatim formulirati uobičajenim tehnikama u farmaceutske oblike doziranja kao što su tablete i kapsule. Smatrat će se da osoba vična struci može optimizirati parametre gore opisanih tehnika pripravljanja krute disperzije, kao što je najprikladnije otapalo, radna temperatura, vrsta aparata koji se koristi, brzina isušivanja raspršivanjem, brzina propuštanja u ekstruderu taljevine.
Polimeri topljivi u vodi u česticama su polimeri koji, kada su otopljeni na 20°C u vodenoj otopini u 2 % (w/v), imaju dinamičku viskoznost, od l do 5000 mPa.s još povoljnije od l do 700 mPa. s, a najpovoljnije od l do 100 mPa.s. Na primjer, prikladni polimeri topljivi u vodi uključuju alkilceluloze, hidroksialkilceluloze, hidroksialkilalkilceluloze, karboksialkilceluloze, soli karboksialkilceluloza s alkalijskim metalima, karboksialkilalkilceluloze, estere karboksialkilceluloza, škrobove, pektine, derivate hitina, di-, oligo- i polisaharide kao sto je trehaloza, alginička kiselina ili njezine soli s alkalijskim metalima i amonijakom, carrageenans, galactomannans, tragacanth, agar-agar, gumi arabika, guar gumi i xanthan gumi, poliakrilne kiseline i njihove soli, polimetakrilne kiseline i njihove soli, kopolimeri metakrilata, polivinilalkohol, polivinilpirolidon, kopolimeri polivinilpirolidona s vinil-acetatom, kombinacije polivinilalkohola i polivinilpirolidona, polialkilen-oksidi i kopolimeri etilen-oksida i propilen-oksida. Povoljni poliiαeri topljivi u vodi su hidroksipropil metilceluloze.
Kao polimer topljiv u vodi u pripravljanju gore spomenutih čestica također se mogu upotrijebiti ciklodekstrini kako je izneseno u W0 97/18839. Spomenuti ciklodekstrini uključuju farmaceutski prihvatljive nesupstituirane i supstituirane ciklodekstrine koji su poznati u struci, posebno α, β ili γ ciklodekstrine ili njihove farmaceutski prihvatljive derivate. Supstituirani ciklodekstrini koji se mogu upotrijebiti za pripravljanje gore opisanih čestica uključuju polietere opisane u U.S. Patentu 3,459/731. Dalje supstituirani ciklodekstrini su eteri u kojima je vodik jedne ili više cilodekstrinskih hidroksi skupina zamijenjen s C1-6alkilom, hidroksiC1-6alkilom, karboksiC1-6alkilom ili C1-5alkiloksikarbonilC1-6alkilom ili njihovi miješani eteri. Posebno, tako supstituirani ciklodekstrini su eteri u kojima je vodik jedne ili više ciklodekstrinskih hidroksi skupina zamijenjen s C1-3alkiloin, hidroksiC2-4alkilom ili karboksiC1-2 alkilom ili naročito metilom, etilom, hidroksietiloirt, hidroksipropilom, hidroksibutilom, karboksimetilom ili karboksietilom.
Od posebne koristi su β-ciklodekstrin eteri, npr. dimetil-β-ciklodekstrin kako je opisano u Drugs of the Future, Sv. 9, Br. 8, str. 577-578, M. Nogradi (1984) i polieteri, npr. hidroksipropil β-ciklodekstrin i hidroksietil β-ciklodekstrin. Takav alkil-eter može biti metil-eter sa stupnjem supstitucije od oko 0.125 do 3, npr. oko 0.3 do 2. Takav se hidroksipropil ciklodekstrin može na primjer oblikovati reakcijom između β-ciklodekstrina i propilen-oksida i može imati vrijednost MS od oko 0.125 do 10, npr. oko 0.3 do 3.
Drugi tip supstituiranih ciklodekstrina su sulfobutil ciklodekstrini.
Omjer spoja formule (I) i polimera topljivog u vodi može jako varirati. Primjerice, mogu se primijeniti omjeri od 1/100 do 100/1. Zanimljivi omjeri spoja formule (I) i ciklodekstrina nalaze se u rasponu od 1/10 do 10/1. Još zanimljiviji omjeri nalaze se u rasponu od 1/5 do 5/1.
Može biti dalje prikladno formulirati spojeve formule (I) u oblik nanočestica koje imaju modifikator površine apsorbiran na njihovoj površini u količini dovoljnoj za održavanje efektivne prosječne veličine čestica manje od 1000 nm.
Korisnim modifikatorima površine smatraju se oni koji fizički prianjaju na površinu spoja formule (I)n, ali se kemijski ne vežu sa spomenutim spojem.
Prikladni modifikatori površine mogu se povoljno odabrati između poznatih organskih i anorganskih farmaceutskih ekscipijensa. Takvi ekscipijensi uključuju različite polimere, oligomere male molekulske mase, prirodne produkte i surfaktante. Povoljni modifikatori površine uključuju neionske i anionske surfaktante.
Još jedan zanimljiv način formuliranja spojeva formule (I) obuhvaća farmaceutski pripravak u kojem su spojevi formule (I) uključeni u hidrofilne polimere i nanošenjem te smjese kao film obloge preko puno malih zrna dobiva se pripravak koji se prikladno može proizvesti i koji je prikladan za pripravljanje farmaceutskih oblika doziranja za oralno davanje.
Spomenuta zrna obuhvaćaju središnju, zaobljenu ili sferifinu jezgru, film oblogu hidrofilnog polimera i spoj formule (I) i moguće sloj za pričvršćivanje obloge.
Materijali prikladni za upotrebu kao jezgre u zrnima su raznovrsni, uz uvjet da su spomenuti materijali farmaceutski prihvatljivi i da su odgovarajućih dimenzija i čvrstoće. Primjeri takvih materijala su polimeri, anorganske tvari, organske tvari, i saharidi, i njihovi derivati.
Naročito je povoljno formulirati gore spomenute farmaceutske pripravke u jediničnom obliku doziranja zbog jednostavnosti davanja i jednoličnosti doziranja.
Jedinični oblik doziranja kako se ovdje rabi odnosi se na fizički razdvojene jedinice prikladne kao jedinične doze, od kojih svaka sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka, izračunatu kako bi se proizveo željeni terapeutski učinak, zajedno sa potrebnim farmaceutskim prijenosnikom. Primjeri takvih jediničnih oblika doziranja su tablete (uključujući zarezane ili obložene tablete), kapsule, pilule, paketići praška, vafli, supozitoriji, injekcijske otopine ili suspenzije i slično te njihova odijeljene višestruka pakiranja.
Stručnjaci za liječenje infekcije HIV-om mogu iz ovdje iznesenih rezultata testiranja odrediti djelotvornu dnevnu dozu.
Općenito, smatra se da bi djelotvorna dnevna doza bila od 0.01 mg/kg do 50 mg/kg tjelesne mase, još povoljnije od 0.1 mg/kg do 10 mg/kg tjelesne mase. Moglo bi biti prikladno davati potrebnu dozu kao dvije, tri, četiri ili više poddoza u odgovarajućim intervalima tijekom dana. Spomenute poddoze mogu se formulirati kao jedinični oblici doziranja, primjerice, koji sadrže l do 1000 mg, a posebno 5 do 200 mg aktivnog sastojka po jediničnom obliku doziranja.
Točno doziranje te učestalost davanja ovisi o određenom spoju formule (I) koji je upotrijebljen/ stanju koje se liječi, ozbiljnosti stanja koje se liječi, dobi, masi i općem fizičkom stanju određenog pacijenta kao i drugim lijekovima koje pojedinac može uzimati, kao što je dobro poznato osobama vičnim struci. Nadalje, očigledno je da se spomenuta djelotvorna dnevna doza može sniziti ili povećati ovisno o odgovoru liječenog subjekta i/ili ovisno o procjeni liječnika koji propisuje spojeve iz ovog izuma. Prema tome su gore spomenuti rasponi djelotvorne dnevne doze samo smjernice i nije im svrha ograničiti doseg ili primjenu izuma u bilo kojoj mjeri.
Predloženi spojevi formule (mogu se upotrijebiti sami ili u kombinaciji s ostalim terapeutskim sredstvima, kao što su antivirotici, antibiotici, imunomodulatori ili cjepiva za liječenje virusnih infekcija. Oni se također mogu upotrijebiti sami ili u kombinaciji s ostalim profilaktičkim sredstvima za sprječavanje virusnih infekcija. Predloženi spojevi mogu se upotrijebiti u cjepivima i postupcima zaštite pojedinaca protiv virusnih infekcija tijekom duljeg vremena. Spojevi se u takvim cjepivima mogu upotrijebiti bilo sami ili zajedno s ostalim spojevima ovog izuma ili zajedno s ostalim antivirusnim sredstvima na način sukladan s uobičajenom primjenom inhibitora reverzne transkriptaze u cjepivima. Prema tome, predloženi spojevi mogu se kombinirati s farmaceutski prihvatljivim dodacima koji se uobičajeno koriste u cjepivima i davati u profilaktički djelotvornim količinama kako bi se pojedinci dulje vrijeme zaštitili od infekcije HIV-om.
Također, kao lijek se može upotrijebiti kombinacija antiretrovirusnog spoja i spoja formule (I). Prema tome, predloženi izum također se odnosi na produkt koji sadrži (a) spoj formule (I), i (b) drugi antiretrovirusni spoj, kao kombinirani pripravak za istovremenu, odvojenu ili sekvericijalnu primjenu u anti-HIV liječenju. Različiti lijekovi mogu se kombinirati u jednom pripravku zajedno s farmaceutski prihvatljivim prijenosnicima. Spomenuti ostali antiretrovirusni spojevi mogu biti poznati antiretrivirusni spojevi kao što je suramin, pentamidin, timopentin, kastanospermin, dekstran (dekstran-sulfat), foskarnet-natrij (trinatrij-fosfonoformat); nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze, npr. zidovudin (3'-azido-3'-deoksitimidin, AZT), didanosin (2',3'-dideoksinosin; ddI), zalcitabin (dideoksicitidin, ddC) ili lamivudin (2'-3'-dideoksi-3'-tiacitidin, 3TC), stavudin (2',3'-didehidro-3'-deoksitimidin, d4T), abakavir i slično; nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze kao što je nevirapin (11-ciklopropil-5,11-dihidro-4-metil-6H-dipirido [3,2-b : 2',3'-e] [1,4] diazepin-6-on), efavirenz, delavirdin, TMC-120, TMC-125 i slično; fosfonatni inhibitori reverzne transkriptaze, npr. tenofovir i slično; spojevi TIBO (tetrahidroimidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepin-2(IH)-one i tion)-tipa npr. (S)-8-kloro-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)-imidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(IH)-tion; spojevi α-APA (α -anilino fenilacetamid) tipa npr. α [(2-nitrofenil)amino]-2,6-diklorobenzen-acetamid i slično; inhibitori trans-aktivacijskih proteina, kao što su TAT-inhibitori, npr. inhibitori RO-5-3335, ili REV, i slično; inhibitori proteaze npr. indinavir, ritonavir, sakvinavir, lopinavir (AET-378), nelfinavir, amprenavir, TMC-126, BMS-232632, VX-175 i slično; inhibitori fuzije, npr. T-20, T-1249 i slično; antagoniste receptora za CXCR4, npr. AND-3100 i slično; inhibitori virusne integraze; inhibitori nukleotidu slične reverzne transkriptaze, npr. tenofovir i slično; inhibitori ribonukleotidne reduktaze, npr. hidroksiurea i slično.
Davanje spojeva iz predloženog izuma s ostalim antivirusnim sredstvima kojima su cilj različiti dijelovi životnog ciklusa virusa, može pojačati njihov terapeutski učinak. Kombinacije terapija kako su gore opisane izvode sinergijski učinak u inhibiranju replikacije HIV-a, jer svaka komponenta iz kombinacije djeluje na drugi dio replikacije HIV-a. Primjena takvih kombinacija može smanjiti dozu danog uobičajenog antiretrovirusnog sredstva koja bi bila potrebna za željeni terapeutski ili profilaktički učinak u odnosu na slučaj kada se to sredstvo daje kao monoterapija. Te kombinacije mogu smanjiti ili ukloniti nuspojave uobičajene jedne antiretrovisrune terapije dok ne utječu na antivirusno djelovanje sredstava. Te kombinacije smanjuju mogućnost rezistencije na terapije jednim sredstvom, dok smanjuju bilo koju toksičnost s tim u vezi. Te kombinacije također mogu povećati djelotvornost uobičajenog sredstva bez povećanja s njim povezane toksičnosti.
Spojevi iz predloženog izuma također se mogu davati u kombinaciji s imunomodulacijskim sredstvima, npr. levamisolom, bropiriminom, anti-humananim interferon alfa protutijelom, interferonom alfa, interleukinom 2, metionin enkefalinom, dietilditiokarbamatom, tumor nekrotizirajućim faktorom, naltreksonom i slično; antibioticima, npr. pentamidin izetioratom i slično; kolinergičkim sredstvima, npr. takrinom, rivastigminom, donepezilom, galantaminom i slično; blokatorima NMDA kanala, npr. memantinom kako bi se spriječila ili pobijedila infekcija i bolesti ili simptomi bolesti povezani s infekcijama HIV-om, kao što je AIDS i ARC, npr. demencija. Spoj formule (I) također se može kombinirati s drugim spojem formule (I).
Premda je predloženi izum usredotočen na uporabu predloženih spojeva za sprječavanje ili liječenje infekcija HIV-om/ predloženi spojevi također se mogu upotrijebiti kao inhibicijska sredstva za ostale viruse čiji životni ciklusi ovise o sličnim reverznim transkriptazama
Svrha sljedećih primjera je ilustrirati izum.
Eksperimentalni dio
Od sada pa nadalje,"DMF" definira se kao N,N-dimetilformamid, "DIPE" kao diizopropil-eter, "THF" definiran je kao tetrahidrofuran, "DMA" definiran je kao N,N-dimetilacetamid, "DMSO" definiran je kao dimetilsulfoksid, "DME" definiran je kao dimetil-eter, "EtOAc" definiran je kao etilacetat, "EDCI" definiran je kao N'-(etilkarbonimidolil)-N,N-dimetil-1,3-propandiamin.
A. Pripravljanje intermedijarnih spojeva
Primjer A1
a) Pripravljanje intermedijara 1
Smjesi N'-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-N,N-dimetilmetanimidamida (0.0078 mol) u THF (20 ml) dodan je kap po kap nBuLi (0.012 mol) na -70°C u struji N2. Smjesa je miješana na -30°C 30 minuta, zatim ohlađena do -70°C. Dodana je kap po kap smjesa DMF (0.078 mol) u THF (30 ml). Smjesa je miješana na –70°C 2 sata, zatim dovedena do 0°C, .izlivena u H2O te ekstrahirana s etil-acetatom. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Donos: 1.8 g intermedijara 1.
b) Pripravljanje intermedijara 2
Smjesa dietil(cijanometil)fosfonata (0.0037 mol) u THF (10 ml) ohlađena je do 5°C u struji N2. U obrocima je dodan kalijev tert.-butoksid (0.0037 mol). Smjesa je miješana na 5°C 30 minuta, zatim miješana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Dodana je smjesa intermedijara l (0.0024 mol) u THF (10 ml). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi l sat, zatim izlivena u H2O i ekstrahirana s CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno.
Donos: 0.82 g (100%) intermedijara 2. c) Pripravljanje intermedijara 3 i intermedijara 22
Smjesa intermedijara 2 (0.059 mol) i ZnCl2 (0.299 mol) u etanolu (150 ml) miješana je i refluksirana 24 sata, zatim izlivena u otopinu K2CO3 (10% u vodi) i ekstrahirana s CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak (9 g) je kristaliziran iz DIPE. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: 0.8 g (6%) intermedijara 22.
Filtrat je koncentriran i rekristaliziran iz DIPE čime je dobiveno 6 g intermedijara 3.
Alternativno, intermedijar 3 također je pripravljen kako slijedi;
Otopini 159 g 4-jodo-2,6-dimetil-benzenamina dodano je 63.8 g natrijeva acetata. Reakcijska smjesa držana je u atmosferi dušika. Dodano je 7 g vlažnog paladija na drvenom ugljenu (Pd/C 10 %) i 64.4 ml akrilonitrila. Reakcijska smjesa zagrijavana je do 130°C i miješana preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, dodano :je 0.5 l toluena i 0.5 l N,N-dimetilacetamida. Reakcijska smjesa profiltrirana je preko Dicalite, a filter ispran s 0.5 l toluena. Smjesi koja je miješana 30 minuta dodana je voda (6 1). Slojevi su odvojeni. U vodeni sloj dodana je l l toluena te je smjesa miješana 30 minuta. Slojevi su ponovo odvojeni. Odvojeni organski slojevi su skupljeni, a otapalo upareno, dajući 123 g intermedijara 3.
Intermedijar 3 pretvoren je u svoju klorovodičnu sol kako slijedi:
Smjesi 123 g intermedijara 3 u 630 ml etanola dodano je 1,25 l diizopropil-etera. Reakcijska smjesa držana je u atmosferi dušika. Smjesa je zagrijavana do 60°C i miješana 30 minuta. Dodano je 120 ml 6 N otopine klorovodične kiseline u 2-propanolu te je smjesa miješana 30 minuta. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcijska smjesa je profiltrirana, a ostatak ispran sa 100 ml 2-propanola. Rezultirajući ostatak je isušen pod smanjenim tlakom na 50°C. Donos: 103 g (77 %) klorovodične soli (1:1) intermedijara 3.
Intermedijar 3 (E) pripravljen je kako slijedi:
x) Pripravljanje intermedijara 3a (E)
U 10 ml suhog acetonitrila, otopljeno je 2.00 g (10.0 mol) 4-bromo-2,6-dimetilanilina, 1.07 g (1.5 ekv.) akrilamida, 224 mg (0.1 ekv.) Pd(OAc)2, 609 mg (0.2 ekv) tris(2-metilfenil) fosfina i 1.52 g N,N-dietiletanamina. Na smjesu je puštan N2 20 minuta te je miješana preko noći na 70°C. Smjesa je razrjeđena s 150 ml metilen-klorida, isprana sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, isušena (zas. NaCl, Na2SO4) i profiltrirana. Otapalo je upareno, a ostatak miješan u diizopropil-eteru, a zatim filtriran. Donos; 1.51 g (79.5%) intermedijara 3a(E).
y) Pripravljanje intermedijara 3(E)
POCl3 (3 ml) ohlađen je do 0°C te je dodano 500 mg (2.63 itimol) intermedijara 3a (E). Nakon 30 minuta, kupelj za hlađenje je uklonjena i smjesa miješana preko noći na 20°C. Smjesa je dodana kap po kap u 150 ml diizopropil-etera uz snažno miješanje. Talog je profiltriran i ispran s diizopropil-eterom. Ostatak je dodan u 100 ml etil-acetata/100 ml zasićene vodene otopine NaHCO3 i miješan. Etil-acetatni sloj je odvojen, isuešn (zas. NaCl, Na2SO4) i profiltriran. Otapalo je upareno. Donos: 380 mg (84 %) intermedijara 3(E).
d) Pripravljanje intermedijara 4
Smjesa 4-bromo-2,6-dimetilben2enamina (0.024 mol) u H2SO4 (30 ml) miješana je na -5°C. Polagano je dodan KNO3 (0.024 mol). Smjesa je miješana na -5°C 30 minuta, izlivena u H2O i ekstrahirana s etil-acetatom. Organski sloj je ispran s H2O, odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak (0.058 g, 95%) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: cikloheksan/etil-acetat; 70/30; 15-40 μm). Čiste frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 4.1 g intermedijara 4.
Primjer A1A
Pripravljanje intermedijara 28
l-kloro-pirolidin-2,5-dion (0.032 mol) dodan je na 60°C smjesi etil-estera 4-amino-3-metil-benzojeve kiseline [CAS 40800-65-5] (0.029 mol) u CH2CN (50 ml). Smjesa je miješana i polagano refluksirana. Dodan je 10% K2CO3. Smjesa je ekstrahirana s CH2Cl2. Organski sloj je uparen. Ostatak (6.6 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: cikloheksan/EtOAc 85/15; 15-40 um). Čiste frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 5.2 g intermedijara 28 (84%).
Primjer A2
Smjesa 4-[(1,4-dihidro-4-okso-2-pirimidinil)amino]benzonitrila (0.12 mol) u POCl3 (90 ml) miješana je i refluksirana u argonu 20 minuta. Reakcijska smjesa polagano je izlivena na 750 ml leda/vode, a krutina otopljena filtracijom. Krutina je suspendirana u 500 ml vode, a pH suspenzije podešen do neutralnog dodavanjem 20% otopine NaOH. Krutina je ponovo odvojena filtracijom, suspendirana u 200 ml 2-propanona te je dodano 1000 ml CH2Cl2. Smjesa je zagrijavana sve dok se čitava krutina nije otopila. Nakon hlađenja do sobne temperature, vodeni sloj je odvojen, a organski sloj isušen. Tijekom uklanjanja sredstva za isušivanje filtracijom, u filtratu se oblikovala bijela krutina. Daljnjim hlađenjem filtrata u zamrzivaču, a zatim filtracijom, dobiveno je 21.38 g (77.2%) [4-[(4-kloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrila (interm. 5).
Primjer A3
a) Pripravljanje intermedijara 6
Smjesi N'-(4-bromo-2, 6-dimetilfenil)-N,N-dimetilmetanimidamida (0.0157 mol) u THF (50 ml) dodan je kap po kap nBuLi (0.024 mol) na -70°C u struji N2. Smjesa je miješana na -30°C 30 minuta, zatim ohlađena do -70°C. Dodana je otopina 2-metilpropanala (0.055 mol) u THF (50 ml). Smjesa je miješana na -70°C 2 sata, zatim dovedena do 0°C, izlivena u H2O i ekstrahirana s CH2Cl2- Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak (6.7 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OHINH4OH 95/5/0.5; 15-40 um). Dvije frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Frakcija 1: donos: 1.5 g intermedijara 6 (38%).
b) Pripravljanje intermedijara 7
Otopini intermedijara 6 (0.0048 mol) u CH2Cl2 (20 ml) dodan je tris[2-(2-metoksietoksi)etil]amin (0.0193 mol) na sobnoj temperaturi. U obrocima je dodan KMnO4 (0.0193 mol). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim profiltrirana preko dijatomejske zemlje (celite) i isprana s CH2Cl2. Organski sloj je ispran s 10% K2CO3, odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Donos: 1.2 g (100%) intermedijara 7.
c) Pripravljanje intermedijara 8
Smjesa intermedijara 7 (0.0043 mol) i ZnCl2 (0.017 mol) u etanolu (20 ml) miješana je i refluksirana preko noći, izlivena u H2O te ekstrahirana s CH2Cl2/CH3OH. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Donos: 0.94 g (82%) intermedijara 8.
d-1) Pripravljanje intermedijara 9
Smjesa intermedijara 8 (0.0049 mol) i intermedijara 5 (0.0025 mol) miješana je na 150°C 2 sata i umiješana u K2CO3 10%/CH2Cl2/CH3OH. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak (1.3 g) je kristaliziran iz DIPE. Talog je odfiltriran i isušen. Matifini sloj je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 98.5/1.5; 15-40 μm). Čiste frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 0.21 g intermedijara 9.
d-2) Pripravljanje intermedijara 29
Smjesa intermedijara 28 (0.023 mol) i intermedijara 5 (pripravljenog prema A2) (0.025 mol) u HCl 3N (10 ml) miješana je na 105°C zatim dovedena do sobne temperature i profiltrirana. Talog je ispran s DIPE i isušen. Donos: 8.4 g intermedijara 29 (96%)
d-3) Pripravljanje intermedijara 30
Smjesa etil-estera 4-amino-3-kloro-benzojeve kiseline [CAS 82765-44-4] (0.02 mol) i intermedijara 5 (pripravljenog prema A2) (0.0243 mol) u l-metil-pirolidin-2-onu (40 ml) miješana je na 180°C 2 sata, zatim izlivena u H2O te triput ekstrahirana s EtOAc (80 ml). Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4) profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak (10 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2 100; 5-30 μm). Dvije frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 1.7 g F1 i l g F2. F2 umiješan u dietil-eter. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: 0.95 g intermedijara 30 (12%).
e-1) Pripravljanje intermedijara 17
NaBH4 (0.0001 mol) u obrocima je dodan na 5°C smjesi intermedijara 9 (0.0001 mol) u etanolu (7 ml) u struji N2. Smjesa je miješana na 5 C l sat, izlivena na led te ekstrahirana s CHSC12. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak (0.1 g) je kristaliziran iz DIPE. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: 0.044 g intermedijara 17.
e-2) Pripravljanje intermedijara 32
BuLi 1.6 M (0.009 mol) dodan je na -78°C smjesi
(intermedijar 31) (pripravljen prema A4a) (0.0029 mol) u THF (25 ml) u struji N2. Smjesa je miješana na -78°C 10 minuta, zatim dovedena do sobne temperature te miješana 3 sata. Dodana je H2O. Smjesa je ekstrahirana s CH2Cl2. Organski sloj je odvojen/ isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak (1.28 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1; 15-40 um). Tri frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 0.189 g frakcije 1, 0.14 g frakcije 2 i 0.5 g frakcije 3 (48%). Frakcija 3 je pročišćen kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: CH2Cl2/EtOAc 80/20; 10 um). Dvije frakcije (F1, F2) su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 0.25 g Fl(24%) i 0.1 g F2. F1 je kristalizirala iz dietil-etera. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: 0.21 g intermedijara 32 (20%).
e-3) Pripravijanje intermedijara 34
Otopina metilmagnezijeva jodida (1.0 M otopina u dietileteru)
(0. 6ml) dodana je otopini intermedijara 33
(pripravljenog prema A5.a) (0.0006 mol) u THF (3 ml). Smjesa je miješana 2 sata. Dodana je H2O. Smjesa je profiltrirana preko celite. Dodana je H2O. Smjesa je ekstrahirana s EtOAc. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak (0.05 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 96/4; 15-40 um). Čiste frakcije su skupljene/ a otapalo upareno. Donos: 0.015 g intermedijara 34 (7.2%).
Primjer A4
a) Pripravljanje intermedijara 10
Smjesa etil 3,5-dimetil-4-hidroksi benzoata (0.0025 mol) u 1,4-dioksanu (2.5 ml) miješana je na sobnoj temperaturi u struji N2. Dodan je natrijev-hidrid (0.0033 mol). Smjesa je miješana 2 minute. Dodan je intermedijar 5 (0.0028 mol). Smjesa je miješana 10 minuta. Dodan je l-metil-2-pirolidinon (2.5 ml). Smjesa je miješana na 150°C 12 sati, izlivena H2O te ekstrahirana s CH2Cl2/CH3OH. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak (1.7 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 92/8; 15-40 um). Čiste frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 0.7 g intermedijara 10 (70%).
b-1) Pripravljanje intermedijara 11
Otopina intermedijara 10 (0.0005 mol) u THE (5 ml) dodana je kap po kap na 0°C suspenziji LiAlH4 (0.001 mol) u THF (5 ml) u struji N2. Smjesa je miješana na 0°C l sat i izlivena u H2O (0.5 ml). Dodan je CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: CH2Cl2 100 do CH2Cl2/CH3OH 99/1; 5 um). Čiste frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Ostatak (0.1 g) je kristaliziran iz dietiletera. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: 0.043 g intermedijara 11(24%).
b-2) Pripravljanje intermedijara 37
LiAlH4 (0.0196 mol, 0.75 g) dodan je u obrocima na 5°C smjesi intermedijara 29 (pripravljenog premao A3d-2) (0.0098 mol) u THF (100 ml) u struji N2. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći, izlivena u EtOAc, zatim u H2O te profiltrirana preko celite. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Donos: 3.4 g. Ta frakcija je pročišćen kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1; 15-40 um). Čiste frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Donos l g (27%). Ta je frakcija kristalizirana iz DIPE/CH3CN. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: 0.03 g intermedijara 37.
c) Pripravljanje intermedijara 12
Smjesa intermedijara 11 (0.0043 mol) u CH2Cl2 (50 ml) miješana je na 0°C, Kap po kap dodan je SOCl2 (0.0206 mol). Smjesa je izlivena u ledenu vodu/K2CO3. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 5 minuta. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Donos; 1.5 g intermedijara 12 (98%).
d) Pripravljanje intermedijara 55
Jonesov reagens (0.0084 mol) dodan je smjesi intermedijara 19 (vidi tablicu 1) (pripravljenog prema A4b-1) (0.0028 mol) u acetonu (50 ml). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 2 sata zatim izlivena u H2O i zalužena s NaHCO3. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: 1.39 g. Ostatak (0.1 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 85/15/1 zatim CH3OH 100). Čista frakcija je kristalizirala iz izopropanola/DIPE. Donos: 0.071 g intermedijara 55.
Primjer A5
a) Pripravljanje intermedijara 13
Smjesa intermedijara 19 (vidi tablicu 1) (pripravljenog prema A4.b-l) (0.0037 mol) i MnO2 (0.0185 mol) U CH2Cl2 (100 ml) miješana je na sobnoj temperaturi preko noći, zatim profiltrirana preko celite. Filtrat je uparen. Donos: 1.3 g intermedijara 13.
b) Pripravljanje intermedijara 21
Smjesa intermedijara 13 (pripravljenog prema A5.a) (0.0029 mol) i H2N-NH2, H2O (0.0058 mol) u EtOH (10 ml) miješana je na sobnoj temperaturi preko noći. Otapalo je upareno do suhog. Donos: 0.53 g intermedijara 21.
Primjer A6
Pripravljanje intermedijara 14
Hidrazin (0.0077 mol) dodan je smjesi (pripravljenog prema A3.d-l) (0.0005 mol) u EtOH (10 ml). Smjesa je miješana i refluksirana preko noći. Dodan je hidrazin (0.028 mol). Smjesa je miješana i refluksirana preko noći. Donos: 0.28 g intermedijara 14.
Primjer A7
a) Pripravljanje intermedijara 23
Smjesa intermedijara 35' (pripravljenog prema A3.d-1) (0.0056 mol) u HCl 3N (60 ml) i iPrOH (15 ml) miješana je i refluksirana preko noći. Talog je profiltriran, ispran s H2O, umiješan u DIPE i isušen. Donos: 2.3 g intermedijara 23 (100%).
b) Pripravljanje intermedijara 56
Smjesa intermedijara 10 (pripravljenog prema A4.a) (0.0012 mol) u HCl 3N (26 ml) i iPrOH (4 ml) miješana je i refluksirana 12 sati. Otapalo je upareno do suhog. Ostatak je umiješan u (CH3)2CO. Otapalo je upareno. Ostatak je umiješan u dietileteru. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: 0.4 g (78.5%). Ta je frakcija miješana na 60°C 20 minuta. Donos: 0.19 g. Ta je frakcija kristalizirana iz H2O/2-propanona. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: 0.12 g intermedijara 56 (26%).
Primjer A8
a) Pripravljanje intermedijara 24
Smjesa intermedijara 31 (pripravljenog prema A4.a) (0.0005 mol) i etil-estera (trifenilfosforaniliden)octene kiseline [CAS 1099-45-2] (0.0006 mol u THF (5 ml) miješana je na 80°C 48 sati, izlivena u H20 te ekstrahirana s CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak (0.4 g) je kristaliziran iz DIPE. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: 0.08 g (33%). Ta je frakcija kristalizirana iz DIPE/CH3CN. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: intermedijar 24 (33%).
b) Pripravljanje intermedijara 25
Na sobnoj temperaturi 30 minuta dodavan je piperidin (0.0011 mol). Dodan je intermedijar 31 (pripravljen prema A4.a) (0.0005 mol). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi l sat, izlivena u H2O i ekstrahirana s CH2Cl2. Talog je odfiltriran i isušen. Ostatak (0.2 g) je kristaliziran iz CH3CN/DIPE. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: 0.048 g intermedijara 25 (19%) (tt. 222°C).
Primjer A9
Pripravljanje intermedijara 26
Smjesa (pripravljenog prema A3.d-l) (0.0011 mol) i Pd/C (0.2 g) u metanolu (30 ml) hidrogenirana je na sobnoj temperaturi 2 sata pod tlakom od jednog bara, zatim profiltrirana preko celite. Celite je isprana s CH3OH. Filtrat je uparen do suhog. Ostatak (0,3 g) je kristaliziran iz 2-propanona/CH3OH/dietiletera. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: 0.07 g frakcije 1. Frakcija 1 pročišćena je kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: CH2Cl2/CH3OH 99,5/0.5; 5 um). Tri frakcije 9F1, F2, F3) su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 0.0516 g F1, 0.1g F2 i 0.15 g F3. F1 je umiješana u dietileter. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: 0.028 g intermedijara 26 (8%) (tt. 272°C).
Primjer A10
Pripravljanje intermedijara 27
Smjesa (pripravljenog prema A4.c) (0.0005
mol) i trifenilfosfina (0.0005 mol) u CH3CN (10 ml) miješana je i refluksirana preko vikenda. Otapalo je upareno do suhog. Ostatak je umiješan u dietileter. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: 0.34 g intermedijara 27 (94%).
Primjer A11
Pripravljanje intermedijara 58
Smjesa 4-bromo-2,6-dimetilbenzenamina (0.013 mol) i intermedijara 5 (0.013 mol) miješana je na 150°C l sat. Smjesa je izlivena u 10% vodenu otopinu K2CO3 i ekstrahirana s CH2Cl2/MeOH (95/5). Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak je kristaliziran iz diizopropil-etera. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: 2.3 g (45%). Matični sloj je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH-NH4OH 98.5/1.5; 15-40 μm). Čiste frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 0.90 g (17%). Ukupni donos intermedijara 5 bio je: 3.2 g (62%).
Analogno je pripravljen intermedijar 59.
Tablice 1 i 2 navode intennedijare koji sudjeluju u pripravljanju spojeva iz predloženog izuma.
Tablica 1
Tablica 2
B. Pripravljanje konačnih spojeva
Primjer B1
Pripravljanje spoja l
Smjesa intermedijara 3 (0.034 mol) i intermedijara 5 (0.0174 mol) miješana je na 150°C l umiješana je u K2CO310%/CH2Cl2/CH3OH. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak (10 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/etil-acetat 80/20; 15-40 μm). Frakcija l kristalizirana je iz iPrOH. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: 1.3 g 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2, 6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila {E} (spoj 1) (20%).
Primjer B1A
Spoj l također je pripravljen kako slijedi: Smjesa 93.9 g (0. 45 mol) klorovodične soli intermedijara 3 (pripravljenog prema primjeru Alc), i 109 g (0.4725 mol) intermedijara 5 u 1.8 l acetonitrila pripravljena je u atmosferi dušika. Smjesa je miješana i refluksirana 69 sati, zatim ostavljena da se ohladi do 55°C. Smjesa je profiltrirana, a ostatak ispran s 200 ml acetonitrila, a zatim isušena pod smanjenim tlakom na 50°C preko noći. 144,6 g (0.3666 mol) dobivene krutine stavljeno je u 11 10% vodene otopine K2CO3. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi, a zatim profiltrirana. Dobiveni talog dvaput je ispran s vodom, a zatim isušen na 50°C pod smanjenim tlakom. Talog je stavljen u 6.55 l izopropanola, a smjesa refluksirana, zatim miješana preko noći i profiltrirana na sobnoj temperaturi. Ostatak je isušen na 50°C pod smanjenim tlakom. Donos: 113.2 g (68.6 %) 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (E) (spoj 1).
Primjer B1B
Alternativno, spoj l također je pripravljen kako slijedi:
a) Smjesa intermedijara 58 (0.00021 mol), pripravljenog prema primjeru A11, akrilonitrila (CH2=CH-CN) (0.00213 mol), Pd(OAc)2 (0.000043 mol)/ N,N-dietiletanamina (0.000043 mol) i tris(2-metilfenil)fosfina (0.00021 mol) u CH3CN (7ml) miješana je u zataljenoj posudi na 150°C preko noći. Dodana je H2O. Smjesa je ekstrahirana s CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak (0.15 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens; CH2Cl2/etil-acetat 80/20; 15-40 um).
Skupljena je frakcija l, a otapalo upareno, dajući 0.045 g 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (E/Z=80/20). Krutina je kristalizirana iz dietiletera. Donos: 0.035 g 4-[[4-[[4{2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino] benzonitrila (E) (spoj 1) (55%).
b) 4/41g (10 mmol) intermedijara 59 i 15 ml N,N dimetilacetamida stavljena je u tikvicu od 100 ml u atmosferi dušika. U tu smjesu dodano je 0,98 g natrijeva acetata (12 mmol), 107 mg (0,1 mmol Pd) Pd/C 10% (mokrog) i l ml (15 mmol) akrilonitrila. Smjesa je zagrijavana na 140°C, a razvoj reakcije praćen je tekućinskom kromatografijom. Reakcija je dala 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (E/Z=80/20) koji se može pretvoriti u 4-[[4-[[4-(2-cijanofenil)-2,6-dimetilfenil] amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (E) kako je gore opisano u primjeru B1Ba).
Primjer B2
a) Pripravljanje spoja 2
Smjesa (pripravljenog prema A3.d-1)(0.0002 mol), 2-benzofuranilborne kiseline (0.0005 mol), Pd(PPH3)4, (0.00002 mol) i Na2CO3 (0.0007 mol) u DME (3 ml) miješana je i refluksirana u zataljenoj cjevčici 3 sata. Dodana je H2O. Smjesa je ekstrahirana s etil-acetatom. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak (0.126 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15-40 um). Čiste frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 0.011 g spoja 2 (10%).
b) Pripravljanje spoja 3
Smjesa (pripravljenog prema A3.d-1)(0.0002 mol), tributil-2-furanilstanana (0.0005 mol) i Pd(PPH3)4 (0.00001 mol) u dioksanu (5 ml) miješana je na 80°C. Otapalo je upareno. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15-40 μm). čiste frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Ostatak (0.025 g) je kristaliziran iz DIPE. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: 0.021 g spoja 3 (22%).
c) Pripravljanje spoja 104
Smjesa [pripravljenog prema A3.d)(0.005
mol), [CAS 73183-34-3] (0.0055 mol), Pd(PPH3)4 i (0.29 g) i K2CO3 (2.8 g, 0.02 mol) u toluenu (100 ml) i etanola/vode (5 do 10 ml) miješana je i refluksirana preko vikenda. Dodani su 5-bromo-furan-2-karbaldehid (0.0055 mol) i K2CO3 (1.4 g, 0.01 mol). Smjesa je miješana i refluksirana preko noći. Smjesa (2.25 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko sillkagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 100/0 do 99/1; 15-40 um). Čiste frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 0.135 g spoja 104 (6%).
Primjer B3
Pripravljanje spoja 4
Smjesa intermedijara 15 (vidi tablicu 1) (pripravljenog prema A4.c) (0.0005 mol) i NaCN (0.0011 mol) u DMF (5 ml) miješana je na 80°C preko noći, izlivena u H20 te ekstrahirana s etil-acetatom. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak (0.15 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 10 um). Čiste frakcije su skupljene, a otapalo upareno.
Ostatak (0.024 g) je'pročišćen kolonskom kromatografijom preko hipersila (eluens: acetonitril/H2O 52/48; 8 μm). Čiste frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 0.02 g spoja 4 (10%).
Primjer B4
a) Pripravljanje spoja 5
Smjesa (pripravljenog prema A3.d) (0.0006 mol) i tiomorfolina (0. 5 g) miješana je na 120°C 48 sati, umiješana u CH2Cl2 i otapalo upareno. Ostatak (0.44 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 10 um). čiste frakcije su skupljene/ a otapalo upareno. Donos: 0.06 g (20%), Ta je frakcija kristalizirana iz dietiletera/2-propanona. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: 0.035 g spoja 5.
b) Pripravljanje spoja 6
Smjesa intermedijara 15 (vidi tablicu 1) (pripravljenog prema A4.c) (0.000137 mol), N,N,N'-trimetil-l,2-etandiamina (2 ekv., 0.000275 mol) i K2CO3 (2 ekv., 0.000275 mol) u CH3CN (q.s.) miješana je na 80°C 12 sati. Dodana je H2O. Smjesa je ekstrahirana s CH2Cl2. Otapalo ekstrakta je upareno. Ostatak je pročišćen kromatografijom. Frakcije produkta su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 0.006 g spoja 6 (10.16%).
c) Pripravljanje spoja 7
Smjesa intermedijara 15 (vidi tablicu 1) (pripravljenog prema A4.c) (0.0005 mol) u 3-hidroksi-propannitrilu (2 ml) miješana je preko noći, izlivena u H2O i ekstrahirana s CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1; 15-40 um). Dvije frakcije (F1, F2) su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 0.034 g F1 i 0.514 g F2. F2 je isprana s HCl 3N i ekstrahirana s CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak je kristaliziran iz DIPE. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: 0.039 g spoja 7 (18%).
d) Pripravljanje spoja 105
Smjesa intermedijara 50 (pripravljenog prema A4c) (0.001 mol), KCN (0.0011 mol) i KI (0.00005 mol) u EtOH (15 ml) miješana je i refluksirana 4 sata. Otapalo je upareno do suhog. Ostatak je umiješan u CH2Cl2/H2O. Smjesa je ekstrahirana s CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak (0.31 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: cikloheksan/EtOAc 70/30; 10 um). Tri frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 0.044 g frakcije 1, 0.11 g frakcije 2 i 0.055 g frakcije 3. Frakcija 3 je kristalizirana iz DIPE. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: 0.046 g spoja 105 (12%) (tt. 140°C).
Primjer B5
a) Pripravljanje spoja 8
Smjesa intermedijara 9 (0.0001 mol) i hidroksilamina (0.0002 mol) u EtOH (7 ml) miješana je na sobnoj temperaturi 3 sata, izlivena u 10% K2CO3 i ekstrahirana s CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak (0.1 g) je kristaliziran iz DIPE/CH3CN. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: 0.026 g spoja 8.
b) Pripravljanje spoja 9
Smjesa intermedijara 9 (0.0002 mol) i O-metilhidroksilamina (0.0003 mol) u EtOH (10 ml) miješana je na sobnoj temperaturi preko noći, izlivena u H2O te ekstrahirana s CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak (0.13 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: cikloheksan/iPrOH /NH4OH; 5 um). Čiste frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Ostatak (0.06 g) je kristaliziran iz DIPE. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: 0.036 g spoja 9 (34%).
Primjer B6
a) Pripravljanje spoja 1 i 10
Smjesa (cijanometil)trifenilfosfonij-klorida (0.0022 mol) i kalijeva tert.-butoksida (0.0022 mol) u THF (7 ml) miješana je na 5°C 30 minuta u struji N2, zatim miješana na 5°C 30 minuta. Dodana je smjesa intermedijara 13 (0.0015 mol) u THF (7 ml). Smjesa je miješana 8 sati u tami, izlivena u H2O i ekstrahirana s CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak (1.4 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: toluen/iPrOHOH/NH4OH 96/4/0.1; 15-40 um). Dvije frakcije (F1, F2) su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 0.165 g F1 (E/Z=32/68)(30%) i 0.225 g F2 (E/Z=90/10) (41%). F2 je kristalizirana iz CH3CN/dietiletera. Donos: 0.036 g spoja 1 (7%). F1 je pročišćena kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: toluen/iPrOH 98/2; 5 μm). Čiste frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 0.029 g spoja 10 (5%).
b) Pripravljanje spoja 11 (Z) i spoja 103 (E)
Kalijev tert-terbutoksid (0.0196 mol) dodan je u obrocima na 5°C smjesi dietil-estera (1-cijanoetil)-fosfonske kiseline (0.0196 mol) u THF (25 ml) u struji N2. Smjesa je miješana na 5°C 30 minuta, zatim na sobnoj temperaturi 30 minuta. Dodana je otopina intermedijara 13 (0.0130 mol) u THF (25 ml). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći, izlivena u H2O i ekstrahirana s CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak (5.8 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: toluen/iPrOH/NH4OH 92/8/0.5; 15-40 um). Četiri frakcije (F1, F2, F3, F4) su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 0.21 g F1 (smjesa Z/E=90/10), 0.836 g F2 (smjesa Z/E=57/43), 0.9 g F3 i 0.87 g F4. F3 je kristalizirala iz DIPE/iPrOH čime je dobiveno 0.7 g spoja 11 (14%). F4 je kristalizirala iz DIPE/iPrOH čime je dobiveno 0.67 g spoja 103 (13%).
c) Pripravljanje spoja 12 i 13
Kalijev tert.-butoksid (0.0008 mol) u obrocima je dodan na 5°C smjesi dietil-estera(cijanometil)fosfonske kiseline (0.0005 mol) u THF (20 ml) u struji N2. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Dodana je kap po kap otopina
(pripravljenog prema A3.d-l) (0.0005 mol) u THF (4 ini). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 4 sata, izlivena u H2O te ekstrahirana s CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Donos: 0.3 g. Ta je frakcija pročišćena kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 5 μm). Čiste frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 0.21 g. Ta je frakcija pročišćena kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: cikloheksan/etil-acetat 50/50; 10 um). Dvije frakcije (F1, F2) su skupijene, a otapalo upareno. Donos: 0.04 g Fl i 0.047 g F2. F1 je sušena na 70°C 2 sata. Donos: 0.038 g spoja 13 (18%). F2 je sušena 70°C 2 sata. Donos: 0.041 g spoja 12 (20%).
d) Pripravljanje spoja 14
Kalijev tert.-butoksid (0.0013 mol) dodan je na 5°C smjesi dietil-estera(cijanometil)fosfonske kiseline (0.0013 mol) u THF (10 ml) u struji N2. Smjesa je miješana na 5°C 30 minuta.
Dodana je smjesa (pripravljenog prema A3.d-1) (0.0009 mol) u THF (10 ml). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 4 sata, izlivena u H2O te ekstrahirana s etil-acetatom. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak (0.17 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: CH2Cl2 100 do CH2Cl2/CH3OH 99/1; 5 μm). Dvije frakcije (F1, F2) su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 0.054 g F1 i 0.05 g F2. F1 je kristalizirana iz DIPE/CH3CN. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: 0.046 g spoja 14 (12%).
e) Pripravljanje spoja 15
4-Fluorbenzenacetonitril (1.2 ekv., 0.000175 ml) dodan je smjesi intermedijara 13 (0.000146 mol) u CH3OH (1 ml). Na sobnoj temperaturi dodan je NaOCH3/CH3OH (1.2 ekv., 0.000175 mol). Smjesa je miješana na 60°C 2 sata, zatim izlivena u ledenu vodu te ekstrahirana s CH2Cl2. Otapalo je upareno. Ostatak je pročišćen kromatografijom. Frakcije produkta su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 0.009 g spoja 15 (13.42%).
f) Pripravljanje spoja 106
Smjesa intermedijara 13 (pripravljenog prema A5.a) (0.0005 mol) i piperidina (0.0005 mol) u etanolu (5ml) miješana je na sobnoj temperaturi 30 minuta. Dodan je 4,4-dimetil-3-okso-pentannitril (0.0011 mol). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći, izlivena u H2O i ekstrahirana s CH2Cl2. Organski sloj je odvojen/ isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak (0.3 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 10 um). Čiste frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Ostatak (0.2 g) je kristaliziran iz DIPE. Talog je odfiltriran i iusšen. Donos: 0.141 g spoja 106 (54%) (tt. 193°C).
Primjer B7
Pripravljanje spoj a 16
Smjesa intermedijara 14 (0.00005 mol) i karbonotionskog diklorida (0.001 mol) u dioksanu (10 ml) miješana je na sobnoj temperaturi. Dodana je H2O. Smjesa je ekstrahirana s CH2Cl2. Ta je frakcija pročišćena kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.1; 15-40 μm). Čiste frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 0.027 g spoja 16 (95.6%).
Primjer B8
Pripravljanje spoja 17
Smjesa NaOCH3 (0.001 mol) i 2-(dimetilanuno)-N-liidroksi-etanimidamida (0.001 mol) u EtOH (10 ml) miješana je na sobnoj
temperaturi 30 minuta. Dodan je (pripravljen prema A3.d-l)(0.0005 mol). Smjesa je miješana i refluksirana preko noći. Dodana je H2O. Smjesa je ekstrahirana s CH2Cl2. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1; 15-40 μm). Čiste frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 0.07 g spoja 17 (31%).
Primjer B9
Pripravljanje spoja 18
nBuLi (0.0038 mol) dodan je kap po kap na -70°C smjesi iPr2NH (0.0038 mol) u THF (5 ml) u struji N2. Smjesa je dovedena do -20°C, miješana 30 minuta i ponovo ohlađena do -70°C. Dodana je kap po kap otopina CH3CN (0.0038 mol) u THF (6 ml). Smjesa je dovedena do -20°C, miješana l sat, ponovo ohlađena do -70°C. Dodana je smjesa intermedijara 13 (0.0009 mol) u THF (1 ml). Smjesa je miješana 2 sata, izlivena na led na -30°C i ekstrahirana s etil-acetatom. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak (0.433 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 35-70 μm). Dvije frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 0.056 g F1 i 0.23 g F2 (78%). F1 je kristalizirala iz DIPE/CH3CN. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: 0.036 g spoja 18.
Primjer B9A
a) Pripravljanje spoja 107
nBuLi[1,6] (0.0026 mol) dodan je kap po kap na -70°C smjesi intermedijara 13 (pripravljenog prema A5.a) (0.0008 mol) u THF (10 ml) u struji ns. Smjesa je miješana na -70°C 30 minuta. Dodana je kap po kap otopina (klorometil)trifenilfosfonij klorida (0.0026 mol) u THF (5 ml). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći, izlivena u H2O i ekstrahirana s EtOAc. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak (0.7 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 10 um). Čiste frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Ostatak (0.155 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko C18 (eluens: CH3CN/NH4Ac 0.5% 60/40). Čiste frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Ostatak (0.051 g) je kristalizirao iz DIPE. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: 0.029 g spoja 107 (9%). (tt. 250°C)
b) Pripravljanje spoja 108 i 109
nBuLi [1.6] (0.0026 mol) dodan je kap po kap na -70°C smjesi (klorometil)trifenilfosfonij klorida (0.00261 mol) u THF (10 ml) u struji N2. Smjesa je miješana 30 minuta. Dodana je kap po kap otopina intermedijara 31 (pripravljenog prema A4.a) (0.00087 mol) u THF (5 ml). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim izlivena u H2O te ekstrahirana s EtOAc. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak (1.1 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1; 15-40 um). Čiste frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Ostatak (0.3 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko hipersilC18 (eluens: CH3OH/NH4Ac 0.5% 70/30). Dvije frakcije (F1, F2) su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 0.097 g F1 i 0.085 g F2. F1 je kristalizirala iz DIPE. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: 0.045 g spoja 108 (14%) (tt. 165°C). F2 je kristalizirala iz DIPE. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: 0.049 g spoja 109 (15%) (tt. 200°C).
c) Pripravljanje spoja 110
nBuLi[1.6] (1.1 ml, 0.0017 mol) dodan je kap po kap na -70°C smjesi 1,1,1,3, 3,3-heksametildisilazana (HN(TMS)2) (0.0017 mol) u THF (6 ml). Smjesa je miješana na -70°C 30 minuta. Dodan je cijanofluormetil (0.0017 mol). Smjesa je miješana 30 minuta. Dodan je dietil-ester fosforokloridne kiseline (0.0017 mol). Smjesa je miješana na -70°C 15 minuta. Dodan je kap po kap nBuLi[1.6] (1.1 ml, 0.0017 mol). Smjesa je miješana 30 minuta. Dodana je otopina intermedijara 31 (pripravljenog prema A4.a) (0.0008 mol) u THF (4ml). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći, izlivena u H2O i ekstrahirana s CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak (0.5 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/EtOAc 95/5; 15-40 um). Četiri frakcije (F1, F2, F3, F4) su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 0.026 g spoja 110 (8%) (tt. 254°C).
d) Pripravljanje spoja 111
Otopina (CuCl)2 (0.00015 mol) u vodenoj otopini NH3 (500 μl) dodana je smjesi intermedijara 21 (pripravljenog prema A5.b) (0.0014 mol) u DMSO (1 ml). Dodana je otopina CBr4 (0.0044 mol) u DMSO (1.5 ml) na 0°C. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći, izlivena na led i profiltrirana. Organski sloj je ispran s CH2Cl2, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak (2.73 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 100/0 do 99/1; 15-40 um). Dvije frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 0.007 g frakcije l i 0.11 g frakcije 2. Frakcija 2 kristalizirala je iz DIPE. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: 0.075 g spoja 111 (tt. 223°C).
Primjer B9B
a) Pripravljanje spoj a 112
Miješana je smjesa intermedijara 23 (0.0005 mol), 1-hidroksibenzotriazola (0.0007 mol) i EDCI (0.0007 mol) u CH2Cl2 (10 ml) i THF (2 ml). Dodana je otopina NH(CH3)2.HCl (0.0006 mol) i Et3N (0.0005 mol). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 12 sati. Dodana je voda H2O. Smjesa je ekstrahirana s CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: CH2Cl2/CH3OH 100/0 do 90/10; 5 um). Čiste frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 0.124 g(58%). Ta je frakcija pročišćena kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 5 um). Čiste frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 0.045 g spoja 112 (21%) (tt. > 264°C).
b) Pripravljanje spoja 113
Miješana je smjesa intermedijara 57 (pripravljenog prema A7.b) (0.0002 mol), 1-hidroksibenzotriazola (0.0003 mol) i EDCI (0.0003 mol) u CH2Cl2 (10 ml). Dodan je tt-metil-1-butanamin [CAS 110-68-9] (0.0002 mol). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 12 sati. Dodana je H2O. Smjesa je ekstrahirana s CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Donos: 0.149 g. Ta je frakcija pročišćena kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: CH2Cl2/CH3OH 100/0 do 90/10; 5 um). Čiste frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 0.065 g. Ta je frakcija umiješana u DIPE. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: 0.035 g spoja 113 (30%) (tt. 212°C).
c) Pripravljanje spoja 114
Miješana je smjesa intermedijara 23 (pripravljenog prema A7.a) (0.0005 mol), 1-hidroksibenzotriazola (0.0007 mol) i EDCI (0.0007 mol) u CH2Cl2 (10 ml) i THF (2 ml). Dodan je 3-(metilamino)propannitril (0.0006 mol). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 12 sati. Dodana je H2O. Smjesa je ekstrahirana s CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: CH2Cl2/CH3OH 100/0 do 90/10; 5 um). Čiste frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 0.068 g. Ta je frakcija kristalizirala iz DIPE. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: 0.032 g spoja 114 (14%) (tt. 168°C).
d) Pripravljanje spoja 115
Smjesa (0.000195 mol) i metilamina (2 ekv., 0.000390 mol) u THF (5 ml) i Et3N (0.054 ml) miješana je na sobnoj temperaturi. Dodani su EDCI (2 ekv., 0.000390 mol) i 1-hidroksi-benzotriazol (2 ekv., 0.000390 mol). Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 12 sati i umiješana u H2O. Organski sloj je odvojen, isušen, profiltriran, a otapalo upareno. Produkt je izoliran i pročišćen kolonskom kromatografijom. Donos: 0.026 g spoja 115 (17.92%).
Primjer B9C
Pripravljanje spoja 116
Smjesa intermedijara 13 (pripravljenog prema A5.a) (0.000291 mol) hidrazida izonikotinske kiseline (2.5 ekv., 0.000728 mol) u etanolu (1 ml) i CH2Cl2 (2 ml) miješana je i refluksirana 12 sati. Otapalo je upareno do suhog. Ostatak je pročišćen kromatografijom. Donos; 0.033 g spoja 116 (24.50%).
Primjer B9D
a) Pripravljanje spoj a 117
Natrijev cijanoborohidrid (0.0024 mol) dodan je na sobnoj temperaturi otopini intermedijara 26 (pripravljenog prema A9) (0.0008 mol) u formaldehidu (0.5 ml) i CH3CN (20 ml) u struji N2. Dodana je octena kiselina (0.5 ml). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 2 sata, izlivena u H2O/K2CO3 10% i ekstrahirana s CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak (0.3 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko hipersola (eluens: CH2Cl2/CH3OH 97/3; μm). Čiste frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 0.08 g (28%). Ta je frakcija kristalizirala iz propanona/dietiletera. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: 0.012 g spoja 117 (5%) (tt. 132°C).
b) Pripravljanje spoja 118
Smjesa (A9) (0.0015 mol) i tetrahidro-2,5-dimetoksifurana (0.0077 mol) u octenoj kiselini (10 ml) miješana je i refluksirana l sat, zatim izlivena u ledenu vodu i K2CO3 te ekstrahirana s CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak (1 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: cikloheksan/EtOAc 95/5; 15-40 um). Čiste frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 0.23 g. Ta je frakcija kristalizirala iz DIPE/dietiletera. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: 0.075 g. Ta je frakcija ponovo kristalizirala iz DIPE/dietiletera. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: 0.027 g spoja 118 (5%).
Primjer B9E
a) Pripravljanje spoj a 119
Tributilfosfin (0.0015 mol) dodan je smjesi but-2-endinitrila (0.0015 mol) u THE (8 ml). Smjesa je miješana i refluksirana 2 sata.
Dodan je (pripravljen prema A5.a) (0.0005 mol). Smjesa je miješana i refluksirana preko noći. Dodana je H2O. Smjesa je ekstrahirana s CH2Cl2. Organski sloj je odvojen/ isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak (0.618 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: CH2Cl2 100; 10 μm). Dvije frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 0.03 g spoja 119 (13%).
b) Pripravljanje spoja 120
Intermedijar 13 (pripravljen prema A5.a) (0.002 mol) dodan je smjesi propandinitrila (0.004 mol) i piperidina (0.004 mol) u etanolu (10 ml). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 5 minuta. Otapalo je upareno. Ostatak je umiješan u CH2Cl2 i pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15-40 μm). Čiste frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 0.6 g spoja 120.
Primjer B9F
Pripravljanje spoja 122
nBuLi [1.6 M] (0.0016 mol) dodan je kap po kap na -78°C smjesi intermedijara 27 (pripravljenog prema A10) (0.0004 mol) u THF (10 ml) u struji N2. Smjesa je miješana na -78°C l sat, zatim dovedena do sobne temperature, miješana 30 minuta i ohlađena do -78°C. Dodana je otopina 2-piridinkarboksaldehida (0.0004 mol) u THF (10 ml). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 2 sata, izlivena na led te ekstrahirana s EtOAc. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak (0.32 g) je pročišćen kolonskom kromatografijora preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1; 10 μm). Dvije frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 0.021 g spoja 122 (10.4%) (tt. 120°C).
Primjer B10
Pripravljanje spoja 20
NaBH4 (0.0015 mol) u obrocima je dodan na 5°C smjesi spoja 19 (vidi tablicu 3) (pripravljenog prema B1) (0.0014 mol) u CH3OH (15 ml) u struji N2. Smjesa je miješana na 5°C l sat, izlivena u H2O te ekstrahirana s CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak (0.15 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 10 μm). Čiste frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Ostatak (0.068 g, 12%) je kristaliziran iz DIPE. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: 0.032 g spoja 20.
Primjer B11
Pripravljanje spoja 21
Smjesa spoja 2 (vidi tablicu 3) (0.0002 mol), 3-tienilborne kiseline (0.0005 mol), Pd(PPH3)4 (0.00002 mol) i Na2CO3 (0.0007 mol) u DME (3 ml) miješana je i refluksirana u zataljenoj cjevčici 3 sata. Dodana je H2O. Smjesa je ekstrahirana s etil-acetatom. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens; CH2Cl2/CH:,OH 98/2; 15-40 μm). Čiste frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 0.04 g spoja 21 (40%).
Primjer B12
Pripravljanje spoja 23
Smjesa spoja 22 (vidi tablicu 3) (pripravljenog prema B4.a) (0.0002 mol) i Raney Nickela (0.1 g) u CH3OH (10 ml) miješana je na sobnoj temperaturi 15 minuta pod tlakom H2 od 2 bara, zatim profiltrirana preko celite. Celite je isprana s CH3OH. Filtrat je uparen. Donos: 0.48 g. Ta je frakcija pročišćena kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 15-40 um). Dvije frakcije (F1, F2) su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 0.13 g F1 i 0.13 g F2. F2 je kristalizirala iz dietiletera. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: 0.09 g spoja 23 (20%).
Primjer B13
Pripravljanje spoja 24
Smjesa spoja l (0.0004 mol) i Pd/C (0.07 g) u CH3OH (10 ml) hidrogenirana je na sobnoj temperaturi 5 sati pod tlakom H2 od 3 bara, zatim profiltrirana preko celite, isprana s CH2Cl2, a otapalo upareno do suhog. Ostatak je kristaliziran iz DIPE. Talog je odfiltriran i isušen. Ostatak (0.7 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: CH2Cl2/CH3OH 100/0 do 99/1; 5 um). Čiste frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Ostatak (0.06 g) je kristaliziran iz DIPE. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: 0.04 g spoja 24 (27%).
Primjer B14
Pripravljanje spoja 26
NaH 60% (0.0004 mol) dodan je na sobnoj temperaturi smjesi spoja 25 (vidi tablicu 4) (pripravljenog prema B6.c) (0.0004 mol) u THF (30 ml). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi l sat. Dodana je otopina ICH3 (0.0004 mol) u THF (30 ml). Smjesa je miješana na 60°C 2 sata, zatim ohlađena, izlivena u H2O te ekstrahirana s CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak (0.12 g) pročišćen kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 10 um). Čiste frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 0.049 g spoja 26 (32%).
Primjer B15
a) Pripravljanje spoja 123
Jonesov reagens (0.0056 mol) dodan je na 5°C smjesi spoja 18 (pripravljenog prema B9) {0.0029 mol) u 2-propanonu (20 ml) u struji N2. Smjesa je miješana na 5°C 2 sata, zatim izlivena u H2O, zalužena s NaHCO3 te ekstrahirana s CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak (1.5 g) pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens; CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1; 15-40 μm) Dvije frakcije (F1, F2) su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 0.122 g F1(11%) i 0.19 g F2(17%). F2 je kristalizirala iz DIPE. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: 0.034 g spoja 123 (tt. 150°C).
a) Pripravljanje spoja 124
Smjesa spoja 123 (0.0005 mol) u POCl3 (1.5 ml) miješana je na 80°C 24 sata, izlivena na led i 10% K2CO3 te ekstrahirana s CH2Cl/CH3OH. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak (0.14 g) pročišćen kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 10 um). Čiste frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 0.026 g spoja 124.
Primjer B16
a) Pripravljanje spoja 125
NaOH 5N (2 ml) dodan je kap po kap na 50°C smjesi spoja 104 (vidi tablicu 3) (pripravljenog prema B2.c) (0.0003 mol) i NH2OH, HCl (0.0004 mol) u etanolu (10 ml). Smjesa je miješana na 50°C 2 sata. Dvije trećine smjese je upareno. Smjesa je izlivena u H2O te ekstrahirana s CH2Cl2. Organski sloj je ispran s 10% K2CO3, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Donos: 0.21 g spoja 125.
b) Pripravljanje spoj a 126
1,1'-karbonildiimiđazol (0.0012 mol) dodan je smjesi spoja 125 (0.0003 mol) u THF (20 ml). Smjesa je miješana i refluksirana preko noći, izlivena u H20 te ekstrahirana s CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4), profiltriran, a otapalo upareno. Ostatak (0.17 g) je pročišćen kolonskom kromatografijom preko kromasila (eluens: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 10 μm). Dvije frakcije su skupljene, a otapalo upareno. Donos: 0.035 g frakcije l i 0.05 g frakcije 2. Obje frakcije su pomiješane i kristalizirane iz dietiletera. Talog je odfiltriran i isušen. Donos: 0.05 g spoja 126 (38%) (tt.> 260°C).
Primjer B17
Pripravljanje spoja 253
a) 2.53 ml acetonitrila, 0.056 g (0.253 mmol) Pd(OAc)2 i 0.154 g (0.506 mmol) tris(2-metilfenil)fosfina stavljeno je u tikvicu od 100 ml flask u atmosferi dušika te je smjesa miješana 10 minuta. Smjesi je dodano l g (2.53 mmol) intermedijara 58, 0.51 ml (3.8 mmol) N,N-dietiletanamina i 0.36 g (5.06 mmol) akrilamida. Smjesa je zagrijavana na refluksu (80°C) 5 dana dajući 28% spoja 253.
b) U tikvicu od 100 ml flask u atmosferi N2 uvedeno je 0,8g (4,33 mmol; 1 ekv.) intermedijara 3a (E), Ig (4,33 mmol; ekv.) intermedijara 5 i 16 ml 2-propanola. U tu smjesu dodano je 0,72 ml HCl 6N u 2-propanolu. Smjesa je miješana na refluksu 72 sata, a zatim ohlađena dajući klorovodičnu sol spoja 253, tj. spoj 254.
Spoj 254 može se pretvoriti u svoju slobodnu bazu prema u struci poznatim postupcima (vidi također primjer B1A).
Spoj 253 može se pretvoriti u spoj l prema postupku opisanom iznad u primjeru Alc)y).
U sljedećim tablicama 3, 4 l 5 navedeni su spojevi formule (I) kako su pripravljeni prema gornjim primjerima (Br. pr.).
Tablica 3
*(MH+) definira masu protoniranog spoja; ona je određena s MicroMass spektrometrom opremljenim s elektronskom sondom s kvadripolarnim analizatorom. ;Tablica 4: ;;;;;;*(MH+) definira masu protoniranog spoja; ona je određena s MicroMass spektrometrom opremljenim s elektronskom sondom s kvadripolarnim analizatorom.
Tablica 5:
C. Farmakološki primjer
Primjenom sljedećeg testa ispitana je farmakološka aktivnost predloženih spojeva.
Za in vitro procjenu anti-HIV sredstava primijenjena je brza, osjetljiva i automatizirana procedura ispitivanja. Kao ciljna stanična linija poslužila je T4-stanična linija, MT-4 transformirana s HIV-1, koja se prethodno pokazala (Koyanagi et al. Int. J. Cancer, 36, 445-451, 1985) visoko osjetljivom i popustljivom prema infekciji HIV-om. Kao krajnja točka upotrijebljena je inhibicija citopatičnog učinka induciraneg HIV-om. Vitalnost i HIV-om i lažno inficiranh stanica vrednovana je spektrofotometrijski in situ redukcijom 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolij bromida (MTT). 50% citotoksična koncentracija (CC50 u M) definirana je kao koncentracija spoja koji je smanjio apsorbancu uzorka lažno inficiranih kontrolnih stanica za 50%. Postotak zaštite postignute sa spojem u stanicama inficiranim HIV-om izračunat je sljedećom formulom:
izraženo u %
pri čemu je (ODT)HIV optička gustoća mjerena s danom koncentracijom testnog spoja u stanicama inficiranim HIV-om; (ODC)HIV je optička gustoća mjerena na kontrolnim, neobrađenim stanicama inficiranim HIV-om; (ODC)MOK je optička gustoća mjerena na kontrolnim, neobrađenim, lažno inficiranim stanicama; sve vrijednosti optičkih gustoća određene su pri 540 nm. Doza koja postiže 50% zaštite prema gornjoj formuli definirana je kao koncentracija za 50% inhibiciju (IC50 u M). Omjer CC50 i IC50 definiran je kao indeks selektivnosti (SI).
U tablici 6 navedene su vrijednosti pIC50 (-logIC50), pCC50 (-logCC50) i pSI (pCC50-pIC50) za spojeve formule (I). Na primjer, spoj s vrijednosšću IC50 od 10-9M, tj. pIC50=9, i vrijednošću CC50 od 10-5M, tj. pCC50=5, ima SI od 10-5/10-9M = 10.000, tj. pSI od 5-9 =-4.
Tablica 6

Claims (19)

1. Spoj, naznačen time, da je formule njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljivu adicijsku sol, kvaterni amin ili stereokemijski izomerni oblik, u kojem -a1=a2-a3=a4- predstavlja dvovalentni radikal formule -CH=CH-CH=CH- (a-1); -N=CH-CH=CH- (a-2); -N=CH-N=CH- (a-3); -N=CH-CH=N- (a-4); -N=N-CH=CH- (a-5); -b1=b2-b3=b4- predstavlja dvovalentni radikal formule -CH=CH-CH=CH- (b-1); -N=CH-CH=CH- (b-2); -N=CH-N=CH- (b-3); -N=CH-CH=N- (b-4); -N=N-CH=CH- (b-5); n je 0, 1, 2, 3 ili 4 i u slučaju kada je -a1=a2-a3=a4- (a-1), tada n može također biti 5; m je 1, 2, 3 i u slučaju kada je -b1=b2-b3b4- (b-1), tada m također može biti 4; R1 je vodik; aril; formil; C1-6alkilkarbonil; C1-6alkil; C1-6alkiloksikarbonil; C1-6alkil supstituiran s formilom, C1-6alkilkarbonilom, C1-6alkiloksikarbonilom, C1-6alkilkarboniloksi; C1-6alkiloksiC1-6alkilkarbonil supstituiran s C1-6alkiloksikarbonilom; svaki R2 je nezavisno hidroksi, halo, C1-6alkil moguće supstituiran s cijano ili -C(=O)R6, C3-7cikloalkil, C2-6alkenil moguće supstituiran s jednim ili više halogenih atoma ili cijano, C2-6alkinil moguće supstituiran s jednim ili više halogenih atoma ili cijano, C1-6alkiloksikarbonil, karboksil, cijano, nitro, amino, mono- ili di (C1-6alkil) amino, polihalometil, polihalometiltio,-S (=O)PR6, -NH-S(=O)PR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 ili radikal formule u kojem je svaki A1 nezavisno N, CH ili CR6; i A2 je NH, O, S ili NR6; X1 je -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, C1-4alkandiil, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-, -X2-C1-4alkandiil ili -C1-6alkandiil-X2-; X2 je -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-; R3 je NHR13; NR13R14; -C (=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; C1-6alkil supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C (=O)-C1-6alkila ili R7; C1-6alkil supstituiran s jednim ili vise supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkila ili R7 i u kojem su 2 vodikova atoma vezana na isti ugljikov atom zamijenjena s C1-4alkandiilom; C1-6alkil supstituiran s hidroksi, a drugi supstituent je izabran između cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkila ili R7; C1-6alkiloksiC1-6alkil moguće supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkila ili R7; C2-6alkenil supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između halo, cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkila ili R7; C2-6alkinil supstituiran s jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između halo, cijano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkila ili R7; -C(=N-O-R8)-C1-4alkil; R7 ili -X3-R7; X3 je -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-, -X2-C1-4alkandiil-X2a, -C1-4alkandiil-X2b-C1-4-alkandiil, -C(=N-OR8) -C1-4alkandiil-; s tim da je X2a -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-; i s tim da je X2b -NH-NH-, -N=N-, -C(=O)-, -S-, R4 je halo, hidroksi, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C1-6alkiloksi, cijano, nitro, polihaloC1-6alkil, polihaloC1-6alkiloksi, aminokarbonil, C1-6alkiloksikarbonil, C1-6alkilkarbonil, formil, amino, mono- ili di (C1-4alkil) amino ili R7; R5 je vodik; aril; formil; C1-6alkilkarbonil; C1-6alkil; C1-6alkiloksikarbonil; C1-6alkil supstituiran s formilom, C1-6alkilkarbonilom, C1-6alkiloksikarbonilom ili C1-6alkilkarboniloksi; C1-6alkiloksiC1-6alkilkarbonil supstituiran s C1-6alkiloksikarbonilom; R6 je C1-4alkil, amino, mono- ili di (C1-4alkil) amino ili polihaloC1-4alkil; R7 je monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski karbocikl ili monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski heterocikl, u kojem karbociklički ili heterociklički prstenovi mogu biti supstituirani s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između halo, hidroksi, merkapto, C1-6alkila, hidroksiC1-6alkila, aminoC1-6alkila, mono ili di (C1-6alkil) aminoC1-6alkila, formila, C1-6alkilkarbonila, C3-7cikloalkila, C1-5alkiloksi, C1-galkiloksikarbonila, C1-6alkiltio, cijano, nitro, polihaloC1-galkila, polihaloC1-6alkiloksi, aminokarbonila, -CH(=N-O-R8), R7a, -X3-R7a ili R7a-C1-4alkila; R7a je monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski karbocikl ili monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski heterocikl, u kojem karbociklički ili heterociklički prstenovi mogu biti supstituirani s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između halo, hidroksi, merkapto, C1-6alkila, hidroksiC1-6alkila, aminoC1-6alkila, mono ili di (C1-6alkil)aminoC1-6alkila, formila, C1-6alkilkarbonila, C3-7cikloalkila, C1-6alkiloksi, C1-6alkiloksikarbonila, C1-6alkiltio, cijano, nitro, polihaloC1-6alkila, polihaloC1-6alkiloksi, aminokarbonila, -CH(=N-O-R8); R8 je vodik, C1-4alkil, aril ili arilC1-4alkil; R9 i R10 svaki nezavisno je vodik; hidroksi; C1-6alkil; C1-6alkiloksi; C1-6alkilkarbonil; C1-6alkiloksikarbonil; amino; mono- ili di (C1-6alkil) amino; mono- ili di (C1-6alkil)aminokarbonil; -CH(=NR11) ili R7, pri čemu svaka od gore spomenutih C1-6alkilnih skupina može biti i to svaka posebno supstituirana s jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran između hidroksi, C1-6alkiloksi, hidroksiC1-6alkiloksi, karboksila, C1-6alkiloksikarbonila, cijano, amino, imino, mono- ili di (C1-6alkil) amino, polihalometila, polihalometiloksi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)PR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; ili R9 i R10 mogu se uzeti zajedno kako bi oblikovali dvovalentni ili trovalentni radikal formule -CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1) -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2) -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3) -CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4) -CH2-CH2-NR12-CH2-CH2- (d-5) -CH2-CH=CH-CH2- (d-6) =CH-CH=CH-CH=CH- (d-7) R11 je cijano; C1-4alkil moguće supstituiran s C1-4alikiloksi, cijano, amino, mono- ili di (C1-4alkil) amino ili aminokarbonilom; C1-4alkilkarbonil; C1-4alkiloksikarbonil; aminokarbonil; mono- ili di (C1-4alkil) aminokarbonil; R12 je vodik ili C1-4alkil; R13 i R14 je svaki nezavisno C1-6alkil moguće supstituiran s cijano ili aminokarbonilom, C2-6alkenil moguće supstituiran s cijano ili aminokarbonilom, C2-6alkinil moguće supstituiran s cijano ili aminokarbonilom; R15 je C1-6alkil supstituiran s cijano ili aminokarbonilom; R16 je C1-6alkil moguće supstituiran s cijano ili aminokarbonilom, ili R7; p je l ili 2; aril je fenil ili fenil supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između halo, hidroksi, merkapto, C1-6alkila, hidroksi C1-6alkila, aminoC1-6alkila, mono ili di (C1-6alkil) aminoC1-6alkila, C1-6alkilkarbonila, C3-7cikloalkila, C1-6alkiloksi, C1-6alkiloksikarbonila, C1-6alkiltio, cijano, nitro, polihaloC1-6alkila, polihaloC1-6alkiloksi, aminokarbonila, R7 ili -X3-R7.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je R3 C1-6alkil supstituiran s barem jednim supstituentom izabranim između cijano, aminokarbonila, NR9R10 ili R7; C1-6alkil supstituiran s barem jednim supstituentom izabranim između cijano, aminokarbonila, NR9R10 ili R7 i pri čemu su 2 vodikova atoma vezana na isti ugljikov atom zamijenjena s C1-4 alkandiilom; C1-6alkil supstituiran s hidroksi i drugim supstituentom izabranim između cijano, andnokarbonila, NR9R10 ili R7; C1-6alkiloksiC1-6alkil supstituiran s barem jednim supstituentom izabranim između cijano, aminokarbonila, NR9R10 ili R7; C2-6alkenil supstituiran s barem jednim supstituentom izabranim između cijano, aminokarbonila, NR9R10 ili R7, C2-6alkinil supstituiran s barem jednim supstituentom izabranim između cijano, aminokarbonila, NR9R10 ili R7; -C(=N-O-R8)-C1-4alkil; R7 ili -X3-R7; R4 je halo, hidroksi, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C1-6alkiloksi, cijano, nitro, polihaloC1-6alkil, polihaloC1-6alkiloksi, aminokarbonil, C1-6alkiloksikarbonil, C1-6alkilkarbonil, formil, amino, mono-ili di (C1-4alkil) amino; R7 je monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski karbocikl ili monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski heterocikl, pri čemu svaki od spomenutih karbocikličkih ili heterocikličkih sistema prstenova može biti supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet svaki je nezavisno izabran između halo, hidroksi, merkapto, C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, aminoC1-6alkil, mono ili di(C1-6alkil) aminoC1-6alkil, C1-6alkilkarbonil, C3-7cikloalkil, C1-6alkiloksi, C1-6alkiloksikarbonil, C1-6alkiltio, cijano, nitro, polihaloC1-6alkil, polihaloC1-6alkiloksi, aminokarbonil, R7a, -X3-R7a ili R7a-C1-4alkil; R7a je monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski karbocikl ili monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski heterocikl, pri čemu se svaki od spomenutih karbocikličkih ili heterocikličkih sistema prstenova može supstituirati s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između halo, hidroksi, merkapto, C1-6alkila, hidroksiC1-6alkila, aminoC1-6alkila, mono ili di (C1-6alkil)aminoC1-6alkila, C1-6alkilkarbonila, C3-7Cikloalkila, C1-6alkiloksi, C1-6 lkiloksikarbonila, C1-6alkiltio, cijano, nitro, polihaloC1-6alkila, polihaloC1-6alkiloksi, aminokarbonila; R9 i R10 je svaki nezavisno vodik; hidroksi; C1-6alkil; C1-6alkiloksi; C1-6alkilkarbonil; C1-6alkiloksikarbonil; amino; mono- ili di(C1-6alkil)amino; mono- ili di (C1-6alkil) aminokarbonil ili R7, pri čemu je svaka od gore spomenutih C1-6alkilnih može i to svaka pojedinačno supstituirati s jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran između hidroksi, C1-6alkiloksi, hidroksiC1-6alkiloksi, karboksila, C1-6alkiloksikarbonila, cijano, amino, imino, mono- ili di (C1-4alkil)amino, polihalometila, polihalometiloksi, polihalometiltio, -S(=O)PR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7.
3. Spoj prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da ima formulu pri čemu su -a1=a2-a3=a4-, b1=b2-b3=b4-, R1, R2, R3, R4, m i X: kako su definirani u zahtjevu 1; n' je 0, 1, 2 ili 3 i u slučaju kada je -a1=a2-a3=a4- (a-1), tada n' također može biti 4; R2' je halo, C1-6-alkil, trihalometil, trihalometiloksi, cijano, aminokarbonil, C1-6alkil supstituiran s cijano ili aminokarbonilom; uz uvjet da se R2' nalazi na para položaju s obzirom na skupinu NR1.
4. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 3, naznačen time, da ima formulu pri čemu su -b1=b2-b3=b4-, R1, R2, R3, R4, m i X1 kako su definirani u zahtjevu 1; n' i R2' kako su definirani u zahtjevu 3.
5. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 4, naznačen time, da ima formulu pri čemu su R1, R2, R3, R4 i X1 kako su definirani u zahtjevu 1; n' i R2' kako su definirani u zahtjevu 3.
6. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 3 do 5, naznačen time, da je R2' cijano, amino karbonil ili C1-6-alkil supstituiran s cijano ili aminokarbonilom.
7. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 6, naznačen time, da je za uporabu kao lijek.
8. Uporaba spoja kako je definiran u bilo kojem od zahtjeva 1 do 6, naznačena time, da je za proizvodnju lijeka za sprječavanje ili liječenje infekcije HIV-om (Virusom Humane Imunodeficijenicije).
9. Uporaba spoja prema zahtjevu 8, naznačena tima, da je za proizvodnju lijeka za sprječavanje ili liječenje infekcije HIV-om koja je otporna na lijekove.
10. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da uključuje farmaceutski prihvatljiv prijenosnik i kao aktivnu tvar terapeutski djelotvornu količinu spoja kako je iskazan u bilo kojem od zahtjeva 1 do 6.
11. Proces pripravljanja farmaceutskog pripravka prema zahtjevu 10, naznačen time, da se terapeutski djelotvorna količina spoja kako je iskazan u bilo kojem od zahtjeva 1 do 6 temeljito pomiješa s farmaceutski prihvatljivim prijenosnikom.
12. Proces pripravljanja spoja kako je iskazan u zahtjevu 1, naznačen time, obuhvaća a) reakciju intermedijara formule (II) s intermedijarom formule (III) pri čemu je W1 odgovarajuća izlazna skupina, a R1, R2, R3, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3-=a4-, i -b1=b2-b3=b4- kako su definirani u zahtjevu 1; b) reakciju intermedijara formule (IV) s intermedijarom formule (V) u prisutnosti odgovarajućeg katalizatora, odgovarajuće soli i odgovarajućeg otapala pri čemu je W2 odgovarajuća izlazna skupina, a R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3-=a4-, i -b1=b2-b3=b4- kako su definirani u zahtjevu 1 i R7' predstavlja monociklički, biciklički ili triciklički aromatski sistem prstenova, a Ra predstavlja boronat ili tri (C1-4alkil) stanan; c) reakciju intermedijara formule (IV) s intermedijarom formule (VI) pri čemu je W2 odgovarajuća izlazna skupina, a R1, R2, R', X1, m, n, -a1=a2-a3=a4-, i -b1=b2-b3=b4- kako su definirani u zahtjevu 1 i R7" predstavlja monociklički, biciklički ili triciklički zasićeni sistem prstenova; d) reakciju intermedijara formule (VII) s odgovarajućom cijanidnom soli u prisutnosti odgovarajućeg otapala pri čemu je W3 odgovarajuća izlazna skupina, a R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4-, i -b1=b2-b3=b4- kako su definirani u zahtjevu 1; e) reakciju intermedijara formule (VII) s intermedijarom formule (VIII) moguće u prisutnosti odgovarajuće soli i odgovarajućeg otapala pri čemu je W3 odgovarajuća izlazna skupina, a R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4-, i -b1=b2-b3=b4- kako su definirani u zahtjevu 1 i Q predstavlja R7; NR9R10 ili C1-6alkil moguće supstituiran s CN, R7 ili NR9R10, f) reakciju intermedijara formule (IX) s intermedijarom formule (X) u prisutnosti odgovarajućeg otapala pri čemu su R1, R2, R4, R8, X1 m, n, -a1=a2-a3-=a4-, i -b1=b2-b3=b4- kako su definirani u zahtjevu 1; g) reakciju intermedijara formule (XI) s Wittigovim ili Horner-Emmonsovim reagensom formule (XII) koji je prikladan prethodnik fosforova ilida u prisutnosti odgovarajuće soli ili odgovarajućeg otapala pri čemu su R1, R2, R3, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4-, i -b1=b2-b3=b4- kako su definirani u zahtjevu 1, Rc predstavlja vodik ili C1-4alkil, Rc' predstavlja vodik, C1-4alkil ili R7, uz uvjet da je CRC'=CRC ograničeno na C2-6alkenil, i Rb predstavlja (fenil)3P+-Cl- ili (CH3CH2-O)2P (=O); h) reakciju intermedijara formule (XI) s intermedijarom formule (XIII) u prisutnosti odgovarajućeg otapala pri čemu su R1, R2, R4, R7, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4-, i -b1=b2-b3=b4- kako su definirani u zahtjevu 1, a Rc predstavlja vodik ili C1-4alkil; Rc' predstavlja NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6allcil ili R7; i) reakciju intermedijara formule (XI-b) s 2-buten dinitrilom u prisutnosti tributilfosfina i odgovarajućeg otapala pri čemu su R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4-, i -b1=b2-b3=b4- kako su definirani u zahtjevu 1; j) reakciju intermedijara formule (XI-b) s propan dinitrilom u prisutnosti odgovarajuće baze i odgovarajućeg otapala k) reakciju intermedijara formule (XI-b) s CH3-CN u prisutnosti odgovarajućeg sredstva za uklanjanje protona, odgovarajuće podloge za sredstvo za uklanjanje protona i u prisutnosti odgovarajućeg otapala pri čemu su R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4-, i -b1=b2-b3=b4- kako su definirani u zahtjevu 1; l) reakciju intermedijara formule (XI) s Wittigovim ili Horner-Emmonsovim reagensom formule (XII') koji je prikladan prethodnik fosforova ilida u prisutnosti nBuLi i odgovarajućeg otapala pri čemu su R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4-, i -b1=b2-b3=b4- kako su definirani u zahtjevu 1, Rc predstavlja vodik ili C1-4-alkil, Rc' predstavlja vodik, C1-4-alkil ili R7 uz uvjet da je CRC'=CRC ograničen na C2-6-alkenil, a Rb predstavlja (fenil)3P+-Cl- ili (CH3CH2-O)2P(=O)-; m) reakciju intermedijara formule (XI-a) s intermedijarom formule (XIII') u prisutnosti odgovarajućeg Horner-Emmonsovog reagensa, nBuLi, l,1,1-trimetil-N-(trimetilsilil)-silanamina, i odgovarajućeg otapala pri čemu su R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4-, i -b1=b2-b3=b4- kako su definirani u zahtjevu 1, Rc predstavlja vodik ili C1-4-alkil, Rc" predstavlja CN, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkil ili R7; n) reakciju intermedijara formule (XVIII s CBr4 u prisutnosti odgovarajuće katalitičke soli, odgovarajuće baze i odgovarajućeg otapala. o) reakciju intermedijara formule (XIV) s Cl2C=S u prisutnosti odgovarajućeg otapala pri čemu su R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4-, i -b1=b2-b3=b4- kako su definirani u zahtjevu 1; p) reakciju intermedijara formule (XV) s intermedijarom formule (XVI) u prisutnosti odgovarajućeg otapala pri čemu su R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4-, i -b1=b2-b3=b4- kako su definirani u zahtjevu 1; q) reakciju intermedijara formule (XXIX) s intermedijarom formule (XXX) u prisutnosti hidroksibenzotriazola i etildimetilaminopropil karbodiimida, odgovarajućeg otapala i moguće u prisutnosti baze pri čemu su R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4-, i -b1=b2-b3=b4- kako su definirani u zahtjevu 1, a C2-6alkenil' predstavlja C2-6alkenil moguće supstituiran s cijano; r) reakciju intermedijara formule (XXXI) s intermedijarom formule (XXXII-1) ili (XXXII-2) u prisutnosti hidroksibenzotriazola i etildimetilaminopropil karbodiimida i odgovarajućeg otapala, i moguće u prisutnosti odgovarajuće baze pri čemu su R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4-, i -b1=b2-b3=b4- kako su definirani u zahtjevu 1; s) reakciju intermedijara formule (XI-b) s intermedijarom formule (XXXIII) u prisutnosti odgovarajućeg otapala pri čemu su R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4-, i -b1=b2-b3=b4- kako su definirani u zahtjevu 1; t) reduktivno metiliranje intermedijara formule (XXXIV) s formaldehidom u prisutnosti odgovarajućeg katalizatora, odgovarajućeg redukcijskog sredstva i odgovarajućeg otapala pri čemu su R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4-, i -b1=b2-b3=b4- kako su definirani u zahtjevu 1; u) reakciju intermedijara formule (XXXIV) s 2,5-dimetoksitetrahidrofuranom u prisutnosti odgovarajuće kiseline pri čemu su R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4-, i -b1=b2-b3=b4- kako su definirani u zahtjevu 1; v) reakciju intermedijara formule (XXXV) s intermedijarom formule (XXXVI) u prisutnosti nBuLi i odgovarajućeg otapala pri čemu su R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4-, i -b1=b2-b3=b4- kako su definirani u zahtjevu 1; i ako se želi, pretvaranje spojeva formule (I) jedan u drugi slijedeći u struci poznate reakcije transformacija; i nadalje, ako se želi, pretvaranje spojeva formule (I) u terapeutski aktivnu netoksičnu kiselinsku adicijsku sol obradom s kiselinom, ili obrnuto, pretvaranje oblika kiselinske adicijske soli u slobodnu bazu obradom s alkalijama; i, ako se želi, pripravljanje njihovih stereokemijski izomernih oblika, N-oksidnih oblika ili kvaternih amina.
13. Produkt, naznačen time, da (a) sadrži spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 6, i (b) drugi antiretrovirusni spoj, kao kombinirani pripravak za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primjenu u liječenju infekcije HIV-om.
14. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da obuhvaća farmaceutski prihvatljiv prijenosnik i kao aktivna sredstva (a) spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 6, i (b) drugi antiretrovirusni spoj.
15. Spoj, naznačen time, da je formule njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljiva adicijska sol, kvaterni amin i stereokemijski izomerni oblik, pri čemu su R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4-, i -b1=b2-b3=b4- kako je definirano u zahtjevu 1, a W3 je odgovarajuća izlazna skupina.
16. Spoj, naznačen time, da je formule njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljiva adicijska sol, kvaterni amin i stereokemijski izomerni oblik, pri čemu su R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4-, i -b1=b2-b3=b4- kako je definirano u zahtjevu 1.
17. Spoj, naznačen time, da je formule njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljiva adicijska sol, kvaterni amin i stereokemijski izomerni oblik, pri čemu su R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4-, i -b1=b2-b3=b4- kako je definirano u zahtjevu 1, a C2-6alkenil' predstavlja C2-6alkenil moguće supstituiran s cijano.
18. Spoj, naznačen time, da je formule njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljiva adicijska sol, kvaterni amin i stereokemijski izomerni oblik, pri čemu su R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4-, i -b1=b2-b3=b4- kako je definirano u zahtjevu 1, C2-6alkenil' predstavlja C2-6alkenil moguće supstituiran s cijano.
19. Spoj, naznačen time, da je formule njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljiva adicijska sol, kvaterni amin i stereokemijski izomerni oblik, pri čemu su R4 i X1 kako je definirano u zahtjevu 1.
HRP20192051AA 2001-08-13 2002-08-09 Derivati pirimidina koji inhibiraju hiv HRP20192051B1 (hr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01203090 2001-08-13
EP02077748 2002-06-10
PCT/EP2002/008953 WO2003016306A1 (en) 2001-08-13 2002-08-09 Hiv inhibiting pyrimidines derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HRP20192051A2 true HRP20192051A2 (hr) 2020-03-06
HRP20192051B1 HRP20192051B1 (hr) 2022-05-27

Family

ID=26076978

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRP20192051AA HRP20192051B1 (hr) 2001-08-13 2002-08-09 Derivati pirimidina koji inhibiraju hiv
HRP20040096AA HRP20040096B1 (hr) 2001-08-13 2004-01-29 Derivati pirimidina koji inhibiraju hiv
HRP20120265A HRP20120265B1 (hr) 2001-08-13 2012-03-23 Derivati pirimidina koji inhibiraju hiv

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRP20040096AA HRP20040096B1 (hr) 2001-08-13 2004-01-29 Derivati pirimidina koji inhibiraju hiv
HRP20120265A HRP20120265B1 (hr) 2001-08-13 2012-03-23 Derivati pirimidina koji inhibiraju hiv

Country Status (38)

Country Link
US (8) US7125879B2 (hr)
EP (3) EP1419152B1 (hr)
JP (4) JP2005507380A (hr)
KR (2) KR100969273B1 (hr)
CN (2) CN101816658B (hr)
AP (1) AP1610A (hr)
AR (1) AR036387A1 (hr)
AT (1) ATE517891T1 (hr)
AU (1) AU2002329238C1 (hr)
BE (3) BE2012C020I2 (hr)
BR (3) BRPI0211909B8 (hr)
CA (1) CA2452217C (hr)
CY (3) CY1112331T1 (hr)
DE (1) DE122012000038I1 (hr)
DK (2) DK3808743T3 (hr)
EA (1) EA006656B1 (hr)
EG (1) EG24684A (hr)
ES (3) ES2799408T3 (hr)
FR (3) FR12C0035I2 (hr)
HK (2) HK1070066A1 (hr)
HR (3) HRP20192051B1 (hr)
HU (5) HU230192B1 (hr)
IL (2) IL160328A0 (hr)
JO (1) JO3429B1 (hr)
LT (2) LT3808743T (hr)
LU (2) LU92001I2 (hr)
MX (1) MXPA04001401A (hr)
MY (1) MY189572A (hr)
NO (3) NO327639B1 (hr)
NZ (1) NZ530951A (hr)
OA (1) OA12652A (hr)
PA (1) PA8552901A1 (hr)
PL (2) PL216398B1 (hr)
PT (1) PT1419152E (hr)
SI (2) SI3808743T1 (hr)
UA (1) UA78221C2 (hr)
WO (1) WO2003016306A1 (hr)
ZA (1) ZA200401159B (hr)

Families Citing this family (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7638522B2 (en) * 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
MY169670A (en) * 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
JO3429B1 (ar) * 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US8101629B2 (en) 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
EA007272B1 (ru) 2002-03-13 2006-08-25 Янссен Фармацевтика Н. В. Новые ингибиторы гистондеацетилазы
AR039540A1 (es) 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
MXPA05001096A (es) 2002-07-29 2005-11-23 Rigel Pharmaceuticals Inc Metodos para tratamiento o prevencion de enfermedades autoinmunes con compuestos de 2,4-diamino-pirimidina.
CN102702111B (zh) 2002-08-09 2014-12-17 詹森药业有限公司 制备4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈的方法
CN1717396A (zh) * 2002-11-28 2006-01-04 舍林股份公司 Chk－、Pdk－和Akt－抑制嘧啶,其制备及作为药物的用途
MXPA05008364A (es) * 2003-02-07 2005-11-04 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de pirimidina para la prevencion de una infeccion por vih.
EP1597242B1 (en) * 2003-02-07 2008-07-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv inhibiting 1,2,4-triazines
CL2004000306A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidina sustituidas con indano; proceso para su preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; combinacion farmaceutica; y su uso para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad infecciosa.
BRPI0412734A (pt) 2003-07-17 2006-09-26 Tibotec Pharm Ltd processo para preparação de partìculas que contêm um antiviral
US8178671B2 (en) 2003-07-30 2012-05-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2, 4-pyrimidinediamine compounds
SI1660458T1 (sl) * 2003-08-15 2012-05-31 Novartis Ag pirimidindiamini uporabni pri zdravljenju neoplastičnih bolezni vnetnih motenj in motenj imunskega sistema
TWI365744B (en) * 2003-09-03 2012-06-11 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
EP1668011B1 (en) * 2003-09-25 2011-03-02 Janssen Pharmaceutica NV Hiv replication inhibiting purine derivatives
SG156687A1 (en) 2004-07-28 2009-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CN101035773B (zh) 2004-08-10 2012-06-06 詹森药业有限公司 抑制hiv的1,2,4-三嗪-6-酮衍生物
MX2007002236A (es) 2004-08-25 2007-07-09 Ardea Biosciences Inc S-triazolil-alfa-mercaptoacetanilidas como inhibidores de transcriptasa inversa de virus de inmunodeficiencia humana.
WO2007050087A1 (en) 2004-08-25 2007-05-03 Ardea Biosciences, Inc. N[S(4-aryl-triazol-3-yl)α -mercaptoacetyl]-p-amino benozoic acids AS HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS
BRPI0514861A (pt) * 2004-09-02 2008-06-24 Janssen Pharmaceutica Nv furamato de 4-((4-((4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil)amino)-2-pirimidi nil)amino)benzonitrila
CN101068597B (zh) * 2004-09-02 2012-04-18 詹森药业有限公司 4-((4-((4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苄腈的富马酸盐
KR101284361B1 (ko) * 2004-09-02 2013-07-15 얀센 파마슈티카 엔.브이. 4-((4-((4-(2-시아노에텐일)-2,6-디메틸페닐)아미노-2-피리미딘일)아미노)벤조니트릴의 하이드로클로라이드
EP1789139B1 (en) * 2004-09-02 2012-03-21 Janssen Pharmaceutica NV Fumarate of 4-((4-((4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl amino -2-pyrimidinyl amino benzonitrile
JP4912309B2 (ja) * 2004-09-02 2012-04-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリルの塩酸塩
JP5043668B2 (ja) 2004-09-20 2012-10-10 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
BRPI0515500A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados piridazina para inibição de estearoil-coa-desaturase
BRPI0515489A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e sua utilização como inibidores de estearoil-coa desaturase
AU2005329423A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
AR051092A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa
EP1799668A1 (en) 2004-09-20 2007-06-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase
US7919496B2 (en) 2004-09-20 2011-04-05 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes
MX2007003796A (es) 2004-09-30 2007-04-25 Tibotec Pharm Ltd Pirimidinas 5-sustituidas inhibidoras del virus de inmunodeficiencia humana.
CA2577467C (en) 2004-09-30 2013-05-28 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 5-heterocyclyl pyrimidines
RU2403244C2 (ru) * 2004-09-30 2010-11-10 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Вич-ингибирующие 5-карбо- или гетероциклические замещенные пиримидины
WO2006068770A1 (en) 2004-11-24 2006-06-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
DE602006010979D1 (de) 2005-01-19 2010-01-21 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
ES2548729T3 (es) 2005-03-31 2015-10-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nuevo compuesto cíclico que tiene grupo pirimidinilalquiltio
TW201414495A (zh) * 2005-04-04 2014-04-16 Tibotec Pharm Ltd Ｈｉｖ-感染之預防
CA2607021C (en) 2005-05-05 2013-10-29 Ardea Biosciences, Inc. Diaryl-purines, -azapurines and -deazapurines as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors for treatment of hiv
CA2609716C (en) * 2005-05-26 2014-10-14 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Process for preparing 4-[(1,6-dihydro-6-oxo-2-pyrimidinyl)amino]benzonitrile
CN101208089A (zh) 2005-06-03 2008-06-25 泽农医药公司 氨基噻唑衍生物作为人硬酯酰-CoA去饱和酶抑制剂
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
EP1904457B1 (en) 2005-06-08 2017-09-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
JP5247470B2 (ja) 2006-01-19 2013-07-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしてのピリジン及びピリミジン誘導体
PL1981506T6 (pl) 2006-01-20 2021-07-12 Janssen Sciences Ireland Uc Długoterminowe leczenie zakażenia HIV z zastosowaniem TCM278
EP2004641B1 (en) 2006-03-30 2010-09-29 Tibotec Pharmaceuticals Hiv inhibiting 5-(hydroxymethylene and aminomethylene) substituted pyrimidines
RU2480464C2 (ru) 2006-03-30 2013-04-27 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. 5-амидо-замещенные пиримидины, ингибирующие вич
AU2014200819B2 (en) * 2006-06-23 2016-05-26 Janssen Sciences Ireland Uc Aqueous suspensions of TMC278
CA2654115C (en) * 2006-06-23 2015-12-22 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Aqueous suspensions of tmc278
AU2016219555B2 (en) * 2006-06-23 2017-08-10 Janssen Sciences Ireland Uc Aqueous suspensions of TMC278
CA2668997C (en) 2006-11-09 2012-10-09 Ardea Biosciences, Inc. 4-cyanophenylamino-substituted bicyclic heterocyclic compounds as hiv inhibitors
EP3012249A1 (en) 2006-12-08 2016-04-27 Novartis AG Compounds and composition as protein kinase inhibitors
RU2469032C2 (ru) * 2006-12-13 2012-12-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 2-(пиперидин-4-ил)-4-фенокси- или фениламинопиримидина в качестве ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы
BRPI0722079B8 (pt) 2006-12-29 2021-05-25 Janssen R & D Ireland pirimidinas 5,6-substituídas inibidoras de hiv e composição farmacêutica que as compreende
JP5185283B2 (ja) 2006-12-29 2013-04-17 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖ阻害６−置換ピリミジン
JP2010518014A (ja) * 2007-01-31 2010-05-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤として有用な２−アミノピリジン誘導体
CL2008000746A1 (es) * 2007-03-14 2008-09-22 Tibotec Pharm Ltd Composicion farmaceutica en solucion que comprende tmc278 y un polimero soluble en agua; proceso de preparacion de dicha composicion; y uso de un polvo que comprende tmc278 para tratar sida.
EA016679B1 (ru) * 2007-04-18 2012-06-29 Пфайзер Продактс Инк. Сульфониламидные производные для лечения аномального роста клеток
EP2155692B1 (en) 2007-05-30 2015-06-17 F. Hoffmann-La Roche AG Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
KR101294731B1 (ko) * 2007-06-04 2013-08-16 삼성디스플레이 주식회사 어레이 기판, 이를 갖는 표시패널 및 이의 제조방법
EP2175857B1 (en) 2007-07-12 2013-09-11 Janssen R&D Ireland Crystalline form of (e) 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
CN101407476B (zh) * 2007-10-12 2012-07-18 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 作为非核苷类hiv逆转录酶抑制剂的间二芳烃-多取代苯胺类化合物、其制备方法及用途
TWI415840B (zh) 2007-11-27 2013-11-21 Ardea Biosciences Inc 新穎化合物、組合物及使用方法
EP2220091B1 (en) 2007-12-14 2012-07-25 Ardea Biosciences, Inc. Reverse transcriptase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
ES2711249T3 (es) 2008-06-27 2019-04-30 Celgene Car Llc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8569337B2 (en) 2008-07-23 2013-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
WO2010011768A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
NZ590784A (en) 2008-07-23 2012-12-21 Vertex Pharma Pyrazolopyridine kinase inhibitors
MX2011001319A (es) * 2008-08-06 2011-04-05 Vertex Pharma Inhibidores de aminopiridina cinasa.
EP2351739B1 (en) 2008-10-09 2013-07-31 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China 2-(4-substituted phenylamino) polysubstituted pyridine compounds as the inhibitors of non-nucleoside hiv reverse transcriptase, praparation methods and uses thereof
CN101717364B (zh) * 2008-10-09 2014-08-13 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 作为hiv逆转录酶抑制剂的吡啶类化合物及其制备方法和用途
EP2181991A1 (en) 2008-10-28 2010-05-05 LEK Pharmaceuticals D.D. Novel salts of sunitinib
EP2186809A1 (en) 2008-11-13 2010-05-19 LEK Pharmaceuticals D.D. New crystal form of sunitinib malate
EP2381961B1 (en) 2008-12-24 2016-09-14 Janssen Sciences Ireland UC Implantable devices for treating hiv
KR101705158B1 (ko) 2009-05-05 2017-02-09 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. Ｅｇｆｒ 억제제 및 질환 치료방법
JP5627675B2 (ja) 2009-05-06 2014-11-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ピラゾロピリジン
CA2787315A1 (en) 2010-01-27 2011-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridine kinase inhibitors
AU2011209649A1 (en) 2010-01-27 2012-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyrazine kinase inhibitors
DK3494972T3 (da) 2010-01-27 2024-01-29 Viiv Healthcare Co Kombinationer af dolutegravir og lamivudin til behandling af HIV-infektion
AU2011209651A1 (en) 2010-01-27 2012-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyrimidine kinase inhibitors
WO2011103457A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Concert Pharmaceuticals Inc. Pyrimidine derivatives
US8367315B2 (en) * 2010-03-05 2013-02-05 Adan Rios Inactivation of reverse transcriptases by azido-diarylpyrimidines
KR20130099040A (ko) 2010-08-10 2013-09-05 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 Ｂｔｋ 억제제의 베실레이트 염
ES2635713T3 (es) 2010-11-01 2017-10-04 Celgene Car Llc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
NZ609957A (en) 2010-11-01 2015-08-28 Celgene Avilomics Res Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
JP5957003B2 (ja) 2010-11-10 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド 変異体選択的ｅｇｆｒ阻害剤およびその使用
TWI556840B (zh) 2010-11-19 2016-11-11 吉李德科學股份有限公司 治療用組成物
WO2012125993A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid state forms of rilpivirine base, and rilipivirine salts
US9126949B2 (en) 2011-04-25 2015-09-08 Hetero Research Foundation Process for rilpivirine
PT2750677T (pt) 2011-08-30 2017-07-03 Chdi Foundation Inc Inibidores de quinurenina-3-monooxigenase, composições farmacêuticas e métodos de utilização dos mesmos
ES2680146T3 (es) * 2011-09-16 2018-09-04 Hetero Research Foundation Hidrocloruro de rilpivirina
JP2014532658A (ja) 2011-10-28 2014-12-08 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ブルトン型チロシンキナーゼ疾患または障害を治療する方法
EP2628732A1 (en) 2012-02-20 2013-08-21 Sandoz AG Novel crystalline form of rilpivirine hydrochloride
WO2013087794A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Sandoz Ag Polymorph of rilpivirine hydrochloride and its use as antiviral
EP2604593A1 (en) 2011-12-14 2013-06-19 Sandoz AG Polymorph of Rilpivirine hydrochloride and its use as antiviral
SG10201700799WA (en) 2012-03-15 2017-02-27 Celgene Avilomics Res Inc Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
ES2880109T3 (es) 2012-03-15 2021-11-23 Celgene Car Llc Formas sólidas de un inhibidor de la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico
WO2013153162A1 (en) 2012-04-11 2013-10-17 Sandoz Ag Polymorph of rilpivirine hydrochloride
WO2013153161A2 (en) 2012-04-11 2013-10-17 Sandoz Ag Novel polymorph of rilpivirine hydrochloride
WO2013179105A1 (en) * 2012-06-01 2013-12-05 Laurus Labs Private Limited Improved process for preparation of rilpivirine and pharmaceutically acceptable salts thereof
US9139535B2 (en) * 2012-07-12 2015-09-22 Hetero Research Foundation Process for rilpivirine using novel intermediate
WO2014072419A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Universiteit Antwerpen Novel anti-hiv compounds
EP2935226A4 (en) 2012-12-21 2016-11-02 Celgene Avilomics Res Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2014124230A2 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Celgene Avilomics Research, Inc. Erk inhibitors and uses thereof
US9914709B2 (en) 2013-06-21 2018-03-13 Yale University Compositions and methods of treating HIV-1 infections using same
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
UA120856C2 (uk) * 2014-07-17 2020-02-25 Кхді Фаундейшн, Інк. Способи та композиції для лікування розладів, пов'язаних з віл
EP3179858B1 (en) 2014-08-13 2019-05-15 Celgene Car Llc Forms and compositions of an erk inhibitor
CN106999425A (zh) 2014-09-26 2017-08-01 葛兰素史克知识产权第二有限公司 长效药物组合物
CZ201532A3 (cs) 2015-01-21 2015-02-25 Zentiva, K.S. Způsob výroby vysoce čistého Rilpivirinu a jeho solí
CN104926829A (zh) * 2015-06-08 2015-09-23 山东大学 一种噻吩并嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
PT3607939T (pt) 2015-06-30 2022-09-12 Gilead Sciences Inc Formulações farmacêuticas compreendendo tenofovir e emtricitabina
CZ2015579A3 (cs) 2015-08-27 2017-03-08 Zentiva, K.S. Krystalická forma A Rilpivirin Adipátu a způsob její přípravy
CN106187916B (zh) * 2016-07-04 2018-08-21 宜昌人福药业有限责任公司 一种有效去除利匹韦林异构体的方法
RS65159B1 (sr) 2016-10-24 2024-02-29 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Disperzibilni sastavi
CN106749203B (zh) * 2016-11-28 2020-04-10 洛阳聚慧医药科技有限公司 一种嘧啶类杂环化合物、嘧啶类杂环化合物盐以及制备方法和应用
CN106588696B (zh) * 2016-12-08 2018-12-25 西北师范大学 一种反式α,β-不饱和腈类化合物的制备方法
CN106905244B (zh) * 2017-02-27 2019-08-16 武汉工程大学 二芳基嘧啶-二酮酸类杂合型hiv-1抑制剂及其制备方法
CA3113234A1 (en) 2018-09-18 2020-03-26 Nikang Therapeutics, Inc. Tri-substituted heteroaryl derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors
CN109293581B (zh) * 2018-09-21 2020-03-27 宜昌人福药业有限责任公司 一种制备盐酸利匹韦林异构体z和杂质x的方法及杂质x作为杀虫剂在农业中的应用
WO2020084142A1 (en) 2018-10-25 2020-04-30 Minakem Process for the preparation of rilpivirine
US20210000823A1 (en) * 2019-07-03 2021-01-07 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Methods of treating hiv
CN110526873B (zh) * 2019-08-15 2022-09-16 复旦大学 氰乙烯基取代的苯并二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和用途
US11166952B2 (en) 2019-11-29 2021-11-09 Aptorum Therapeutics Limited Composition including rilpivirine and method for treating tumors or cancer
CN111004215B (zh) * 2019-12-22 2022-08-09 华北理工大学 2,4-取代嘧啶类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
CN111217833B (zh) * 2020-02-21 2021-03-16 山东大学 噻吩并[2,3-d]嘧啶类HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用
AU2021302678A1 (en) * 2020-06-30 2023-02-09 University Of South Australia New therapeutic use of Rilpivirine
CN112010810B (zh) * 2020-09-09 2024-01-30 瑞阳制药股份有限公司 一锅法制备高纯度利匹韦林中间体的方法
CN112028836B (zh) * 2020-09-09 2021-12-07 山东大学 一种含有六元氮杂环的二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法与应用
WO2022079739A1 (en) 2020-10-14 2022-04-21 Cipla Limited Fixed dose compositions of cabotegravir and rilpivirine
TW202233192A (zh) 2020-11-17 2022-09-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 Hiv感染之治療或預防
CN112546969B (zh) * 2020-12-07 2022-12-23 安徽贝克制药股份有限公司 催化加氢连续生产装置和利托那韦中间体的制备方法
CN112778214A (zh) * 2021-01-13 2021-05-11 安徽贝克联合制药有限公司 用于合成利匹韦林的中间体、其合成方法和利匹韦林的合成方法
CN113105394A (zh) * 2021-03-08 2021-07-13 复旦大学 一种含芳杂环结构的联苯二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
CN113461666A (zh) * 2021-05-06 2021-10-01 复旦大学 含芳杂环结构的联苯二芳基甲基嘧啶衍生物及其制备方法
CN113845515A (zh) * 2021-09-03 2021-12-28 复旦大学 一种含芳杂环结构的二甲基联苯二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
CA3234763A1 (en) 2021-11-17 2023-05-25 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Dissolution test
TW202406551A (zh) 2022-04-22 2024-02-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 冷凍乾燥組成物(一)
WO2023203258A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Liquid compositions
WO2023222754A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Rilpivirine for use in the treatment or prevention of hiv infection
WO2023222755A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Treatment or prevention of hiv infection
CN115490642A (zh) * 2022-09-21 2022-12-20 山东大学 一种含醚键的二芳基嘧啶类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US3953398A (en) * 1970-07-20 1976-04-27 The Goodyear Tire & Rubber Company Age resistant polymeric compositions
JPS63159316A (ja) * 1977-11-28 1988-07-02 アルキユサル　インコーポレーテツド　ピーテイワイ　リミテツド 中性銅結合体を含む抗炎症組成物
EP0002341B1 (en) * 1977-11-28 1982-01-20 Barry Boettcher Complexes of bivalent copper, methods of preparation thereof and compositions containing said complexes
JPS5879920A (ja) * 1981-11-09 1983-05-13 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 血小板凝集阻害剤
GB9012592D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
US5318780A (en) * 1991-10-30 1994-06-07 Mediventures Inc. Medical uses of in situ formed gels
US5691364A (en) 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
NZ322907A (en) 1995-11-23 1998-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion
TW429256B (en) 1995-12-27 2001-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(benzimidazolyl- and imidazopyridinyl)-piperidine derivatives
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP3990808B2 (ja) * 1998-03-26 2007-10-17 Ｔｄｋ株式会社 非水電解質電池用電極の製造方法
ES2361146T3 (es) * 1998-03-27 2011-06-14 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de la piramidina inhibitatoria de vih.
EP0945447A1 (en) * 1998-03-27 1999-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of HIV infections
SK287996B6 (sk) 1998-03-27 2012-09-03 Janssen Pharmaceutica N. V. Pyrimide compound, pharmaceutical composition the compound is comprised, method for preparation thereof, combination and product containing the composition and use of the pyrimide compound
JP2000035628A (ja) * 1998-07-16 2000-02-02 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
DE69933680T2 (de) * 1998-08-29 2007-08-23 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
HU230394B1 (hu) 1998-11-10 2016-04-28 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV-vírus szaporodását gátló pirimidin-származékok
ES2184705T3 (es) 1999-03-09 2003-04-16 Upjohn Co 4-oxo-4,7-dihidro-tieno(2,3-b)piridina-5-carboxamidas como agentes antivirales.
IL144910A0 (en) 1999-04-15 2002-06-30 Bristol Myers Squibb Co Cyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE19945982A1 (de) 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
AU775360B2 (en) * 1999-09-24 2004-07-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiviral compositions
CA2400447C (en) * 2000-02-17 2008-04-22 Amgen Inc. Kinase inhibitors
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
AU782948B2 (en) 2000-05-08 2005-09-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
EP1282606B1 (en) 2000-05-08 2015-04-22 Janssen Pharmaceutica NV Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
US6596729B2 (en) * 2000-07-20 2003-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic-2-pyridone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
PL364658A1 (en) 2001-03-02 2004-12-13 Smithkline Beecham Corporation Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
MXPA03008888A (es) * 2001-03-29 2005-03-07 Vertex Pharma Inhibidores de n-terminal c-jun cinasas (jnk) y otras proteinas cinasas.
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
US8101629B2 (en) * 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
JO3429B1 (ar) * 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
CA2457526A1 (en) * 2001-08-29 2003-03-13 Umd, Inc. Vaginal delivery of chemotherapeutic agents and inhibitors of membrane efflux systems for cancer therapy
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US20060034797A1 (en) * 2002-05-03 2006-02-16 Arien Albertina M E Polymeric micromulsions
CN102702111B (zh) 2002-08-09 2014-12-17 詹森药业有限公司 制备4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈的方法
AU2002350719A1 (en) * 2002-11-29 2004-06-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
MXPA05008364A (es) * 2003-02-07 2005-11-04 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de pirimidina para la prevencion de una infeccion por vih.
US9226970B2 (en) * 2010-02-22 2016-01-05 Nektar Therapeutics Oligomer modified diaromatic substituted compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002329238C1 (en) 2008-08-28
US9981919B2 (en) 2018-05-29
US20170121292A1 (en) 2017-05-04
ES2368996T3 (es) 2011-11-24
OA12652A (en) 2006-06-15
PL368270A1 (en) 2005-03-21
US20140343006A1 (en) 2014-11-20
US20060252764A1 (en) 2006-11-09
LT3808743T (lt) 2022-08-10
BR122015032641B1 (pt) 2022-03-03
LU92008I2 (fr) 2012-07-24
CY2012012I2 (el) 2015-08-05
EP3808743B1 (en) 2022-07-20
BE2012C022I2 (hr) 2022-01-12
HUP0401346A2 (hu) 2004-12-28
CN100509801C (zh) 2009-07-08
HRP20120265A2 (hr) 2012-05-31
BR122015023612B1 (pt) 2021-01-19
JP2005507380A (ja) 2005-03-17
LTPA2022515I1 (hr) 2022-08-25
FR12C0035I1 (hr) 2012-06-22
EA200400304A1 (ru) 2004-08-26
EP2298761B1 (en) 2020-03-25
EG24684A (en) 2010-05-05
BRPI0211909B1 (pt) 2018-05-29
EP1419152A1 (en) 2004-05-19
CY2012012I1 (el) 2015-08-05
MXPA04001401A (es) 2004-05-27
CA2452217A1 (en) 2003-02-27
ES2799408T3 (es) 2020-12-17
EP1419152B1 (en) 2011-07-27
PT1419152E (pt) 2011-10-11
US10611732B2 (en) 2020-04-07
KR20040023645A (ko) 2004-03-18
NZ530951A (en) 2005-10-28
CY2012013I2 (el) 2015-08-05
US20120076835A1 (en) 2012-03-29
HK1145449A1 (en) 2011-04-21
JP2010077140A (ja) 2010-04-08
HK1070066A1 (en) 2005-06-10
AR036387A1 (es) 2004-09-08
LTC3808743I2 (hr) 2023-04-25
NO2012010I1 (no) 2012-06-18
KR20070101409A (ko) 2007-10-16
UA78221C2 (uk) 2007-03-15
DK3808743T3 (da) 2022-08-01
HRP20120265B1 (hr) 2019-11-29
NO2012010I2 (no) 2013-09-02
BE2012C020I2 (hr) 2021-07-19
KR100969273B1 (ko) 2010-08-20
FR12C0035I2 (fr) 2016-02-12
US7125879B2 (en) 2006-10-24
JO3429B1 (ar) 2019-10-20
US20190322628A1 (en) 2019-10-24
LU92001I2 (fr) 2012-07-16
HUS2200038I1 (hu) 2022-08-28
JP5539927B2 (ja) 2014-07-02
EP3808743A1 (en) 2021-04-21
FR22C1036I1 (fr) 2022-09-09
BR0211909A (pt) 2004-08-24
CY1112331T1 (el) 2015-08-05
CN101816658A (zh) 2010-09-01
HU230192B1 (hu) 2015-09-28
JP2011225589A (ja) 2011-11-10
US20180244632A1 (en) 2018-08-30
AP2004002993A0 (en) 2004-03-31
ES2923581T3 (es) 2022-09-28
HUP0401346A3 (en) 2009-03-02
CY2012013I1 (el) 2015-08-05
US9580392B2 (en) 2017-02-28
US20170320835A1 (en) 2017-11-09
IL160328A0 (en) 2004-07-25
NO20040633L (no) 2004-03-12
NO327639B1 (no) 2009-09-07
HRP20040096A2 (en) 2004-06-30
FR12C0036I2 (fr) 2016-05-06
JP5247661B2 (ja) 2013-07-24
NO20083770L (no) 2004-03-12
BR122015023612B8 (pt) 2021-05-25
JP4838396B2 (ja) 2011-12-14
NO337142B1 (no) 2016-02-01
BE2022C531I2 (hr) 2022-08-09
DK1419152T3 (da) 2011-10-24
WO2003016306A1 (en) 2003-02-27
DE122012000038I1 (de) 2012-09-20
MY189572A (en) 2022-02-17
HUS1500055I1 (hu) 2016-03-29
HRP20192051B1 (hr) 2022-05-27
CA2452217C (en) 2009-06-16
CN101816658B (zh) 2014-08-27
KR100817453B1 (ko) 2008-03-27
HRP20040096B1 (hr) 2013-06-30
SI3808743T1 (sl) 2022-09-30
SI1419152T1 (sl) 2011-11-30
US8080551B2 (en) 2011-12-20
BRPI0211909B8 (pt) 2021-05-25
US10370340B2 (en) 2019-08-06
ATE517891T1 (de) 2011-08-15
ZA200401159B (en) 2005-07-27
HUS1500051I1 (hu) 2018-05-28
PL216398B1 (pl) 2014-03-31
IL160328A (en) 2011-01-31
PA8552901A1 (es) 2003-02-28
AP1610A (en) 2006-05-08
AU2002329238B2 (en) 2008-01-24
EA006656B1 (ru) 2006-02-24
EP2298761A1 (en) 2011-03-23
HU231274B1 (hu) 2022-07-28
JP2011236221A (ja) 2011-11-24
US20040198739A1 (en) 2004-10-07
CN1541215A (zh) 2004-10-27
PL402388A1 (pl) 2013-04-02
FR12C0036I1 (hr) 2012-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20192051A2 (hr) Derivati pirimidina koji inhibiraju hiv
AU2002329238A1 (en) HIV inhibiting pyrimidines derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20191113

Year of fee payment: 18

AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20200730

Year of fee payment: 19

ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20210806

Year of fee payment: 20

B1PR Patent granted
PB20 Patent expired after termination of 20 years

Effective date: 20220809