PL216398B1 - Pochodna pirymidyny i jej zastosowanie oraz kompozycja ją zawierająca i pochodna benzenu - Google Patents

Pochodna pirymidyny i jej zastosowanie oraz kompozycja ją zawierająca i pochodna benzenu

Info

Publication number
PL216398B1
PL216398B1 PL368270A PL36827002A PL216398B1 PL 216398 B1 PL216398 B1 PL 216398B1 PL 368270 A PL368270 A PL 368270A PL 36827002 A PL36827002 A PL 36827002A PL 216398 B1 PL216398 B1 PL 216398B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
mol
solvent
mixture
Prior art date
Application number
PL368270A
Other languages
English (en)
Other versions
PL368270A1 (pl
Inventor
Jerome Emile Georges Guillemont
Patrice Palandjian
Jonge Marc Rene De
Lucien Maria Henricus Koymans
Hendrik Maarten Vinkers
Frederik Frans Desire Daeyaert
Jan Heeres
Aken Koen Jeanne Alfons Van
Paulus Joannes Lewi
Paul Adrian Jan Janssen
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26076978&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL216398(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL368270A1 publication Critical patent/PL368270A1/pl
Publication of PL216398B1 publication Critical patent/PL216398B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/12—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest pochodna pirymidyny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca i pochodna benzenu. Nowe związki wykazują właściwości hamowania replikacji wirusa HIV (wirusa ludzkiego niedoboru odporności). Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie tych związków do wytwarzania leku do zapobiegania zakażeniom wirusem HIV i leczenia tych zakażeń. Natomiast pochodne benzenu stanowią związki pośrednie do wytwarzania pochodnych pirymidyny według wynalazku.
We wcześniejszych doniesieniach zostały ujawnione związki pokrewne strukturalnie obecnym związkom.
W międzynarodowych publikacjach patentowych numer WO 99/50250 oraz numer WO 00/27825 ujawniono podstawione aminopirymidyny, wykazujące właściwości hamowania replikacji wirusa HIV.
W międzynarodowej publikacji patentowej numer WO 97/19065 ujawniono podstawione 2-anilinopirymidyny, użyteczne jako inhibitory kinazy białkowej.
Międzynarodowa publikacja patentowa numer WO 00/62778 dotyczy inhibitorów cyklicznej, białkowej kinazy tyrozynowej.
W międzynarodowej publikacji patentowej numer WO 98/41512 opisano podstawione 2-anilinopirymidyny, użyteczne jako inhibitory kinazy białkowej.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 5,691,364 opisano pochodne benzamidyny oraz ich zastosowanie jako antykoagulantów.
W międzynarodowej publikacji patentowej numer WO 00/78731 opisano pochodne 5-cyjano-2-amino-pirymidyny jako inhibitory kinazy KDR lub FGFr, użyteczne w profilaktyce i leczeniu chorób związanych z rozwojem naczyń.
Związki według wynalazku różnią się od związków wcześniejszych swoją budową, aktywnością farmakologiczną i/lub siłą działania farmakologicznego.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki według wynalazku charakteryzują się ulepszoną zdolnością hamowania replikacji wirusa ludzkiego niedoboru odporności (HIV), szczególnie ulepszoną zdolnością hamowania replikacji szczepów powstających w wyniku mutacji, to jest szczepów, które stały się oporne na znany w tej dziedzinie lek (leki) (szczepy HIV oporne na lek lub oporne na wiele leków).
Przedmiotem wynalazku jest pochodna pirymidyny o wzorze (I'):
w którym m oznacza 1, 2 lub 3;
1
R1 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil;
2'
R2' oznacza grupę cyjanową;
X1 oznacza -NH- lub -O-;
3
R3 oznacza C2-6alkil podstawiony grupą cyjanową lub C2-6alkenyl podstawiony grupą cyjanową;
R4 oznacza atom fluorowca, C1-6alkil, C1-6alkoksyl, grupę nitrową, grupę aminową lub R7;
R7 oznacza furyl;
jej sól addycyjna dopuszczona do stosowania w farmacji lub stereochemiczna postać izomeryczna.
3
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R3 oznacza C2-6alkil podstawiony grupą cyjanową lub C2-6alkenyl podstawiony grupą cyjanową; R4 oznacza atom fluorowca, C1-6alkil, C1-6alkoksyl, grupę nitrową lub grupę aminową.
3
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R3 oznacza etyl podstawiony grupą cyjanową.
3
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R3 oznacza C2-6alkenyl podstawiony grupą cyjanową.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym m oznacza 2.
PL 216 398 B1
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R4 oznacza C1-6alkil. Korzystny jest związek według wynalazku, w którym X1 oznacza NH. Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku o wzorze
w którym
R3 R4
-CH=CH-CN H (E)
-CH=CH-CN H (Z)
-C(CH3)=CH-CN H (E)
-CH=C(CH3)-CN H (E)
-CH=C(CH3)-CN H (Z)
lub o wzorze
w którym
R3 R1
-CH=CH-CN H
-CH=C(CH3)-CN H (E)
-CH=C(CH3)-CN H (Z)
lub o wzorze
w którym
R3 R4a R4b X1
-CH=C(CH3)-CN CH3 Cl -NH
-CH=CH-CN CH3 2-furyl -NH (E)
-CH=C(CH3)-CN CH3 Br -NH
-CH=CH-CN CH3 Br -NH (E)
-CH=CH-CN CH3 Cl -NH (E)
jego sól addycyjna dopuszczona do stosowania w farmacji lub stereochemiczna postać izomeryczna.
PL 216 398 B1
Szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl (E), lub jego sól addycyjna dopuszczona do stosowania w farmacji, a zwłaszcza sól chlorowodorkowa 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (E).
Szczególnie korzystnym związkiem jest 4-[[4-[[4-(2-cyjano-etenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl (E).
Dalszym aspektem wynalazku jest wyżej określony związek o wzorze (I') do zastosowania jako lek.
Innym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonego związku o wzorze (I') do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia zakażenia wirusem HIV (ludzki wirus niedoboru odporności), a zwłaszcza do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia zakażenia lekoopornym wirusem HIV (ludzki wirus niedoboru odporności).
Wynalazek dotyczy także zastosowania związku o wzorze (I') do leczenia zakażenia wirusem HIV (ludzki wirus niedoboru odporności).
Dalszym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca nośnik dopuszczony do stosowania w farmacji oraz składnik aktywny, która według wynalazku zawiera jako składnik aktywny leczniczo skuteczną ilość wyżej określonego związku o wzorze (I').
Korzystna jest kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, w której wyżej określony związek o wzorze (I') jest w formie nanocząsteczek, które zawierają modyfikator powierzchniowy zaadsorbowany na powierzchni w ilości odpowiedniej do utrzymania skutecznego średniego wymiaru cząsteczki poniżej 1000 nm, przy czym modyfikatorem powierzchniowym jest niejonowy lub anionowy środek powierzchniowo czynny.
Dalszym aspektem wynalazku jest pochodna pirymidyny o wzorze (VII-b)
2' 4 w którym to wzorze R1, R2', R4, X1 i m mają wyżej zdefiniowane dla wzoru (I') znaczenie, a W3 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą lub jej sól addycyjna dopuszczona do stosowania w farmacji lub stereochemiczna postać izomeryczna.
Innym aspektem wynalazku jest pochodna benzenu o wzorze (III-b)
w którym to wzorze R4 i X1 mają wyżej zdefiniowane dla wzoru (I') znaczenie lub jej sól addycyjna dopuszczona do stosowania w farmacji lub stereochemiczna postać izomeryczna, a zwłaszcza związek o wzorze
PL 216 398 B1
lub jego stereochemiczna postać izomeryczna. Korzystna jest pochodna benzenu o wzorze
Szczególnie korzystna jest pochodna benzenu o wzorze
lub jego stereochemiczna postać izomeryczna Korzystna jest pochodna benzenu o wzorze
Określenie atom fluorowca jest nazwą ogólną atomów fluoru, chloru, bromu i jodu.
7a
Określenie grupa heterocykliczna, w definicji grup R7 lub R7a, obejmuje wszystkie możliwe postacie izomeryczne grup heterocyklicznych, na przykład określenie piroliz obejmuje 1H-pirolil i 2H-pirolil.
Linie narysowane od podstawników do układów pierścieniowych wskazują, że wiązanie może być przyłączone do dowolnych, odpowiednich atomów węgla.
Do stosowania w lecznictwie, sole związków o wzorze (I) są takimi solami, w których przeciwjon jest dopuszczony do stosowania w farmacji. Jednakże, sole kwasów i zasad które nie są dopuszczone do stosowania w farmacji mogą także znaleźć zastosowanie, na przykład, do wytwarzania lub oczyszczania związków dopuszczonych do stosowania w farmacji. Wszystkie sole, bez względu na to czy są dopuszczone do stosowania w farmacji czy też nie, mieszczą się w zakresie obecnego wynalazku.
Wspomniane powyżej, sole addycyjne dopuszczone do stosowania w farmacji obejmują leczniczo aktywne, nietoksyczne postacie soli addycyjnych z kwasem, które mogą tworzyć związki o wzorze (I'). Te ostatnie, można z łatwością otrzymać w wyniku reakcji postaci zasadowej z takimi odpowiednimi kwasami jak kwasy nieorganiczne, na przykład kwasy fluorowcowodorowe, na przykład kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy i tym podobne; kwas siarkowy; kwas azotowy; kwas fosforowy i tym podobne; albo takie kwasy organiczne jak na przykład kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas 2-hydroksypropionowy, kwas oksopropionowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas 2-hydroksy-1,2,3-propanotrikarboksylowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas 4-metylobenzenosulfonowy, kwas cykloheksanoamidosulfonowy, kwas hydroksybenzoeso6
PL 216 398 B1 wy, kwas 4-amino-2-hydroksybenzoesowy i tym podobne kwasy. Odmiennie, postać soli można przekształcić w reakcji z alkaliami w postać wolnej zasady.
Związki o wzorze (I') zawierające protony kwasowe można przekształcić w ich leczniczo aktywne, nietoksyczne postacie soli addycyjnej z metalem lub aminą, w wyniku reakcji z odpowiednimi zasadami organicznymi i nieorganicznymi. Do odpowiednich postaci soli zasadowych, zalicza się na przykład sole amoniowe, sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, na przykład sole litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia i tym podobne, sole z zasadami organicznymi, na przykład z pierwszo-, drugo- i trzeciorzędowymi aminami aromatycznymi i alifatycznymi, takimi jak na przykład metyloamina, etyloamina, propyloamina, izopropyloamina, cztery izomery butyloaminy, dimetyloamina, dietyloamina, dietanoloamina, dipropyloamina, diizopropyloamina, di-n-butyloamina, pirolidyna, piperydyna, morfolina, trimetyloamina, trietyloamina, tripropyloamina, 1,4-etylenopiperydyna, pirydyna, chinolina oraz izochinolina; sole z benzatyną, N-metylo-D-glukaminą, 2-amino-2-(hydroksymetylo)-1,3-propanodiolem oraz hydrabaminą i sole z aminokwasami, takimi jak na przykład arginina, lizyna i tym podobne. Odmiennie, postać soli można przekształcić w postać wolnego kwasu, w reakcji z kwasem.
Określenie sól addycyjna obejmuje także hydraty i postacie addycyjne z rozpuszczalnikiem, które mogą tworzyć związki o wzorze (I'). Do takich postaci zalicza się na przykład hydraty, alkoholaty i tym podobne.
Związki o wzorze (I') mogą tworzyć czwartorzędowe sole amoniowe w reakcji między zasadowym atomem azotu związku o wzorze (I') i odpowiednim środkiem czwartorzędującym, takim jak, na przykład, ewentualnie podstawiony fluorowcoalkil, fluorowcoaryl lub fluorowcoaryloalkil, na przykład, jodek metylu lub jodek benzylu. Można także zastosować inne reagenty z dobrymi grupami opuszczającymi, takie jak trifluorometanosulfoniany alkilu, metanosulfoniany alkilu i p-toluenosulfoniany alkilu. Amina czwartorzędowa posiada atom azotu z ładunkiem dodatnim. Do przeciwjonów dopuszczonych do stosowania w farmacji zalicza się na przykład chlorek, bromek, jodek, trifluorooctan i octan. Wybrany przeciwjon można utworzyć z użyciem kolumn z żywicą jonowymienną.
Związki o wzorze (I') mogą tworzyć postacie N-tlenkowe, w których jeden lub kilka trzeciorzędowych atomów azotu jest utlenionych do tak zwanego N-tlenku.
Jest oczywiste, że niektóre związki o wzorze (I') i ich sole addycyjne i ich stereochemiczne postacie izomeryczne, mogą zawierać jedno centrum chiralności lub ich większą liczbę i istnieją jako stereochemiczne postacie izomeryczne.
Użyte powyżej i w dalszym ciągu niniejszego opisu określenie „stereochemiczne postacie izomeryczne” definiuje wszystkie możliwe postacie stereochemiczne, które związki o wzorze (I') i ich sole addycyjne lub pochodne fizjologicznie funkcjonalne mogą posiadać. Jeżeli nie wspomniano lub nie wskazano inaczej, nazwa chemiczna związków oznacza mieszaninę wszystkich możliwych stereochemicznych postaci izomerycznych, które to mieszaniny zawierają wszystkie diastereoizomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej, jak również mieszaninę z każdą z pojedynczych postaci izomerycznych o wzorze (I') oraz z ich solami, solwatami, w zasadzie wolnymi, to jest związanymi z mniej niż 10%, korzystnie z mniej niż 5%, szczególnie z mniej niż 2% i najkorzystniej z mniej niż 1% innych izomerów. Tak więc, gdy związek o wzorze (I') jest, na przykład, określony jako izomer (E), oznacza to, że związek jest w zasadzie wolny od izomeru (Z).
W szczególności, centra stereogeniczne mogą posiadać konfigurację R- lub S-; podstawniki na częściowo nasyconych, dwuwartościowych grupach cyklicznych mogą posiadać albo konfigurację cisalbo konfigurację trans-. Związki obejmujące wiązania podwójne mogą posiadać na tym podwójnym wiązaniu konfiguracje stereochemiczną E (entgegen) lub Z (zusammen). Określenia cis-, trans-, R, S, E i Z są dobrze znane specjaliście z tej dziedziny.
Stereochemiczne postacie izomeryczne związków o wzorze (I') mieszczą się oczywiście w zakresie tego wynalazku.
W przypadku związków o wzorze (I'), ich soli, solwatów, jak również półproduktów użytych do ich wytwarzania, nie wyznaczano doświadczalnie ich absolutnej konfiguracji stereochemicznej. W tych przypadkach, postać stereochemiczną wydzielaną w pierwszej kolejności oznacza się jako postać „A” i wydzielaną w drugiej kolejności oznacza się jako postać „B”, bez dodatkowego odniesienia do aktualnej konfiguracji stereochemicznej. Chociaż te postacie stereochemiczne „A” i „B” mogą być jednoznacznie scharakteryzowane, na przykład przez ich skręcalność optyczną, w przypadku „A” i „B” istnieje zależność enancjomeryczna. Specjalista w tej dziedzinie jest w stanie wyznaczyć konfiguracje absolutną takich związków, z wykorzystaniem takich znanych metod jak, na przykład, dyfrakcja promieniowania rentgenowskiego. W tym przypadku, „A” i „B” są mieszaninami stereoizomerycznymi,
PL 216 398 B1 które można dodatkowo rozdzielać i odpowiednio, pierwsze wydzielone frakcje są oznaczone jako „A1” i „B1” oraz drugie frakcje są oznaczone jako „A2” i „B2”, bez dodatkowego odniesienia do aktualnej konfiguracji stereochemicznej.
Niektóre związki o wzorze (I') mogą także istnieć w ich postaciach tautomerycznych.
Gdziekolwiek w dalszym ciągu niniejszego opisu występuje określenie „związki o wzorze (I')”, oznacza to, że obejmuje ono ich sole oraz ich stereochemiczne postacie izomeryczne. Szczególnie interesujące są te związki o wzorze (I'), które są stereochemicznie czyste.
Korzystnymi związkami o wzorze (I') są związki 1, 25, 84, 133, 152, 179, 233, 239, 247, 248 (patrz tabele 3, 4 i 5), ich sole addycyjne dopuszczone do stosowania w farmacji oraz ich stereochemiczne postacie izomeryczne.
Niżej przedstawiono sposoby wytwarzania związku o wzorze (I'), który w poniższych schematach jest przedstawiony wzorem (I), w którym -a1 = a2-a3 = a4- i -b1 = b2-b3 = b4-, w każdym przypadku, oznacza dwuwartościową grupę o wzorze -CH=CH-CH=CH-.
Zwykle, związki o wzorze (I'), przedstawione wzorem (I), można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (II), w którym W1 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak, na przykład, atom fluorowca, trifluorometanosulfonian, tolueno-4-sulfonian, mesylan i tym podobne, z półproduktem o wzorze (III). Reakcję tę można przeprowadzić w podwyższonej temperaturze.
Odmiennie, powyższą reakcję można przeprowadzić w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika. Do odpowiednich rozpuszczalników zalicza się na przykład: acetonitryl; alkohol, taki jak na przykład etanol, 2-propanol, roztwór HCl w 2-propanolu; 1,4-dioksan; eter monometylowy glikolu propylenowego. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest 2-propanol, 6N roztwór HCl w 2-propanolu lub acetonitrylu, szczególnie acetonitryl. Ewentualnie, w środowisku reakcji może być obecny wodorek sodu.
W tej i w poniższych procedurach preparatywnych, ze środowiska reakcji można wydzielać produkty reakcji i w razie potrzeby można je dodatkowo oczyszczać, z zastosowaniem metod ogólnie znanych w tej dziedzinie, takich jak na przykład ekstrakcja, krystalizacja, destylacja, ucieranie na proszek i chromatografia.
Związki o wzorze (I), w którym podstawnik R3 jest podstawnikiem R7 reprezentującym monocy3 kliczny, bicykliczny lub tricykliczny, aromatyczny układ pierścieniowy, który to podstawnik R3 jest reprezentowany przez R7' i które to związki są opisane wzorem (I-a), można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (IV), w którym W2 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak na przykład atom fluorowca, grupa hydroksy, trifluorometanosulfonian, toluenosulfonyl, tiometyl, metylosulfonyl, trifluorometylosulfonyl i tym podobne, z półproduktem o wzorze (V), w którym Ra oznacza estry kwasu boronowego lub wodorek tri(C1-4-alkilo)cyny, taki jak, na przykład, wodorek tributylocyny, w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak, na przykład, tetrakis(trifenylofosfina)pallad, w obecności odpowiedniej soli takiej jak, na przykład, węglan disodu, węglan di potasu i Cs2CO3 oraz w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak, na przykład, dioksan, eter dimetylowy, toluen lub mieszanina alkohol/woda, na przykład metanol/woda. Ra może także oznaczać atom fluorowca, taki jak, na przykład, atom bromu, w którym to przypadku reakcje prowadzi się w obecności 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametylo-2,2'-bi-1,3,2-dioksaborolanu.
PL 216 398 B1
Związki o wzorze (I), w którym podstawnik R3 jest podstawnikiem R7 reprezentującym monocy3 kliczny, bicykliczny lub tricykliczny, aromatyczny układ pierścieniowy, który to podstawnik R3 jest reprezentowany przez podstawnik R7'' i które to związki są opisane wzorem (I-b), można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (IV) z półproduktem o wzorze (VI).
3
Związki o wzorze (I'), w którym R3 oznacza C1-6-alkil podstawiony grupą cyjanową, który to 3 podstawnik R3 jest reprezentowany przez grupę C1-6-alkil-CN i które to związki są opisane wzorem (I-c), można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (VII), w którym W3 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak, na przykład, atom fluorowca, na przykład, atom chloru, z odpowiednim cyjankiem, takim jak, na przykład, cyjanek sodu lub cyjanek potasu, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak, na przykład, N,N-dimetyloformamid lub dimetylosulfotlenek.
Związek o wzorze (I), w którym R3 oznacza C1-6-alkil podstawiony grupą R grupę NR9R10 lub grupę C1-6-alkiloksy ewentualnie podstawioną taką grupą jak CN, R7 lub NR9R10, która to grupa C
1-6-
-alkiloksy jest reprezentowana przez taką grupę jak C1-6-alkiloksy-Q, gdzie Q oznacza grupę R
NR9R10 lub grupę C1-6-alkiloksy ewentualnie podstawioną grupą CN, R7 lub NR9R10 i te związki są określone wzorem (I-d), można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (VII) z półproduktem o wzorze (VIII), ewentualnie w obecności odpowiedniej soli, takiej jak na przykład węglan dipotasu, cyjanek potasu, jodek potasu i w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład acetonitryl.
PL 216 398 B1
Związki o wzorze (I), w którym R3 oznacza -C(=N-O-R8)-C1-4-alkil, które to związki są opisane wzorem (I-e), można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (IX) z półproduktem o wzorze (X), w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład alkohol, na przykład etanol.
(R4)m (R4) <X) (IX) (I-e)
C' C C
Związki o wzorze (I), w którym R3 oznacza grupę o wzorze CRC'=CRC-CN, w którym RC oznacza C' 7 atom wodoru lub C1-4-alkil i RC' oznacza atom wodoru, C1-4-alkil lub R7, z tym zastrzeżeniem, że fragC' C ment CRC'=CRC jest ograniczony do C2-6-alkenylu, które to związki są opisane wzorem (I-f), można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (XI) z reagentem Wittiga lub Horner-Emmonsa o wzorze (XII), w którym Rb- oznacza na przykład (C6H5)3P+-Cl lub (CH3CH2O)2P(=O)-, które to grupy można uważać za odpowiedni prekursor fosforo-ylidu, w obecności odpowiedniej soli, takiej jak na przykład tertbutanolan potasu i w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak, na przykład, tetrahydrofuran.
Przedstawione poniżej związki o wzorze (I-f-1) i (I-f-2) można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (XXXIX) albo jego odpowiedniej soli addycyjnej, w którym to wzorze W5 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, z akrylonitrylem lub akryloamidem, w obecności odpowiedniego katalizatora palladowego, odpowiedniej zasady i odpowiedniego rozpuszczalnika.
PL 216 398 B1
Do odpowiednich grup opuszczających w powyższej reakcji zalicza się na przykład atom fluorowca, trifluorometanosulfonian, toluenosulfonyl, mesyl i tym podobne. Korzystnie, W5 oznacza atom fluorowca, dokładniej atom jodu lub atom bromu.
Jako katalizator palladowy (Pd) można stosować homogeniczny katalizator Pd, taki jak na przykład (CH3COO)2Pd, PdCl2, Pd[P(C6H5)3]4, Pd [P(C6H5)3]2CI2, bis(dibenzylidenoaceton)pallad, kompleksowy związek metalocykliczny palladu i tiometylofenyloglutaroamidu i tym podobne lub heterogeniczny katalizator palladowy, taki jak na przykład pallad na węglu drzewnym, pallad na tlenkach metali, pallad na zeolitach.
Korzystnie, katalizatorem palladowym jest heterogeniczny katalizator Pd, korzystniej pallad na węglu drzewnym (Pd/C). Katalizator Pd/C jest katalizatorem odzyskiwalnym i jest on stabilny oraz względnie tani. Katalizator ten można łatwo wydzielić z mieszaniny reakcyjnej (na drodze filtracji), w celu zmniejszenia ryzyka występowania śladowych ilości Pd w końcowym produkcie. Użycie Pd/C pozwala także uniknąć stosowania ligandów, które są kosztowne, toksyczne i zanieczyszczają syntetyzowane produkty.
Do zasad odpowiednich w powyższej reakcji zalicza się na przykład octan sodu, octan potasu, N,N-dietyloetanoaminę, wodorowęglan sodu, wodorotlenek sodu i tym podobne.
Do rozpuszczalników odpowiednich w powyższej reakcji zalicza się na przykład acetonitryl,
N,N-dimetyloacetamid, ciecz jonową, na przykład [bmim]PF6, N,N-dimetyloformamid, wodę, tetrahydrofuran, dimetylosulfotlenek, 1-metylo-2-pirolidynon i tym podobne.
C C'' C
Związki o wzorze (I), w którym R3 oznacza CRC-CRC''-CN, gdzie RC posiada znaczenie zdefiniowane powyżej oraz RC'' oznacza NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-alkil lub R7, które to związki są opisane wzorem (I-g), można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (XI-a) z półproduktem o wzorze (XIII), w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład alkohol i alkoholan, na przykład metanol i etanolan sodu.
PL 216 398 B1 3
Związki o wzorze (I), w którym R3 * * * oznacza CH=C(CN)-CH2-CN, które to związki są opisane wzorem (I-h), można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (XI-b) z 2-butenodinitrylem, w obecności tributylofosfiny i odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład tetrahydrofuran.
(I-h'), można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (XI-b) z propanodinitrylem, w obecności odpowiedniej zasady, takiego jak na przykład piperydyna i odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład alkohol, na przykład etanol i tym podobne.
3
Związki o wzorze (I), w którym R3 oznacza -CHOH-CH2-CN, które to związki są opisane wzorem (I-i), można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (XI-b) z CH3CN, w obecności odpowiedniego środka usuwającego proton, takiego jak na przykład butylolit, w obecności odpowiedniego substratu dla środka usuwającego proton, takiego jak na przykład N-(metyloetylo)-2-propanoamina i w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład tetrahydrofuran.
C' C C
Związki o wzorze (I), w którym R3 oznacza CRC'=CRC-fluorowiec, gdzie RC oznacza atom wodoC' 7 C' C ru lub C1-4-alkil i RC' oznacza C1-4-alkil lub R7, z tym zastrzeżeniem, że fragment CRC'=CRC grupy jest ograniczony do C2-6-alkenylu, które to związki są opisane wzorem (I-j), można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (XI-b) z reagentem Wittiga lub Hornera-Emmonsa o wzorze (XII'), w którym
PL 216 398 B1
Rb oznacza na przykład (C6H5)3P+ - Cl- lub (CH3CH2-O)2P(=O)-, które to związki można uważać za odpowiednie prekursory ylidu fosforowego, w obecności n-butylolitu i odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład tetrahydrofuran.
C C'' C
Związki o wzorze (I), w którym R3 oznacza CRC =CRC''- fluorowiec, gdzie RC posiada znaczenie zdefiniowane powyżej i RC''' oznacza CN, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6-alkil lub R7, które to związki są opisane wzorem (I-k), można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (XIII-a), w obecności takiego reagenta Hornera-Emmonsa jak przykład (CH3CH2-O)2P(=O)-Cl, n-butylolit, 1,1,1-trimetyloN-(trimetylosililo)silanoamina i odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład tetrahydrofuran.
3
Związki o wzorze (I), w którym R3 oznacza CH=C(Br)2, które to związki są opisane wzorem (I-I), można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (XVIII) z CBr4, w obecności odpowiedniego katalizatora w postaci soli, takiego jak na przykład (CuCl)2 i w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak, na przykład, NH3 oraz odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład dimetylosulfotlenek.
PL 216 398 B1
Związki o wzorze (I-m) można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (XIV) z Cl2C=S, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład dioksan.
Związki o wzorze (I-n) można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (XV) z półproduktem o wzorze (XVI), w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład alkohol lub alkoholan, na przykład etanol lub metanolan sodu.
(XIV) (Ι-η)
Związki o wzorze (I), w którym R3 oznacza C2-6-alkenyl podstawiony grupą C(=O)NR9R10 i ewentualnie podstawiony dodatkowo grupą cyjanową, które to związki są opisane wzorem (I-o), gdzie C2-6-alkenyl' oznacza C2-6_alkenyl ewentualnie podstawiony grupą cyjanową, można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (XXIX) z półproduktem o wzorze (XXX), w obecności hydroksybenzotriazolu i etylodimetyloaminopropylokarbodiimidu i odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład chlorek metylenu lub tetrahydrofuran oraz ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady, takiego jak na przykład N,N-dietyloetanoamina, NH4OH i tym podobne.
Związki o wzorze (I), w którym R3 oznacza -C(=O)NR13R14 lub -C(=O)NHR13, które to związki są opisane wzorem (I-p-1) i (I-p-2), można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (XXXI) z półproduktem o wzorze (XXXII-1) lub (XXXII-2), w obecności hydroksybenzotriazolu i etylodimetyloaminopropylokarbodiimidu oraz w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład chlorek
PL 216 398 B1 metylenu lub tetrahydrofuran i ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady, takiego jak na przykład N,N-dietyloetanoamina.
16
Związki o wzorze (I), w którym R3 oznacza CH=N-NH-C(=O)-R16, które to związki są opisane wzorem (I-q), można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (XI-b) z półproduktem o wzorze (XXXIII), w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład chlorek metylenu i alkohol, taki jak na przykład metanol, etanol i tym podobne.
r16
(XXXIII) <xi-b) (I-q) 3
Związki o wzorze (I), w którym R3 oznacza N(CH3)2, które to związki są opisane wzorem (I-r), można wytworzyć w reakcji metylowania redukcyjnego półproduktu o wzorze (XXXIV) z formaldehydem, w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak na przykład odpowiedni kwas, na przykład kwas octowy i tym podobne, pallad na węglu drzewnym, nikiel Raney'a i w obecności odpowiedniego środka redukującego, takiego jak na przykład cyjanoborowodorek, wodór gazowy oraz w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład acetonitryl.
PL 216 398 B1
3
Związki o wzorze (I), w którym R3 oznacza pirolil, które to związki są opisane wzorem (I-s), można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (XXXIV) z 2,5-dimetoksytetrahydrofuranem, w obecności odpowiedniego kwasu, takiego jak na przykład kwas octowy.
Związki o wzorze (I), w którym R3 oznacza CH=CH-R7, które to związki są opisane wzorem (I-t), można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (XXXV) (gdzie Ph oznacza fenyl) z półproduktem o wzorze (XXXVI), w obecności n-butylolitu i odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład tetrahydrofuran.
Związek o wzorze (I') można ponadto wytworzyć przez przekształcenie każdego związku o wzorze (I) lub (I') w inny związek o wzorze (I') stosując znane w tej dziedzinie reakcje przekształceń grup.
Związki o wzorze (I) można przekształcić w odpowiednie postacie N-tlenkowe, stosując procedury prowadzące do przekształcenia trójwartościowego atomu azotu w jego postać N-tlenkową. Tę reakcję N-utleniania można zwykle przeprowadzić w reakcji substratu o wzorze (I) z odpowiednim nadtlenkiem organicznym lub nieorganicznym. Do odpowiednich nadtlenków nieorganicznych zalicza się na przykład nadtlenek wodoru, nadtlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, na przykład nadtlenek sodu, nadtlenek potasu; do odpowiednich nadtlenków organicznych można zaliczyć nadtlenokwasy, takie jak na przykład kwas nadbenzoesowy lub kwas nadbenzoesowy podstawiony fluorowcem, na przykład kwas 3-chloronadbenzoesowy, kwasy nadtlenoalkanowe, na przykład kwas nadoctowy, alkilowodoronadtlenki, na przykład tert-butylowodoronadtlenek. Do odpowiednich rozpuszczalników zalicza się na przykład wodę, niższe alkohole, na przykład etanol i tym podobne, wę16
PL 216 398 B1 glowodory, na przykład toluen, ketony, na przykład 2-butanon, węglowodory fluorowcowane, na przykład chlorometan oraz mieszaniny takich rozpuszczalników.
3
Na przykład, związek o wzorze (I), w którym R3 zawiera grupę cyjanową, można przekształcić 3 w związek o wzorze (I), w którym R3 zawiera grupę aminokarbonylową, w reakcji z HCOOH, w obecności odpowiedniego kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy. Związek o wzorze (I), w którym 3
R3 zawiera grupę cyjanową, można także dodatkowo przekształcić w związek o wzorze (I), w którym 3
R3 zawiera tetrazolil, w reakcji z azydkiem sodu i w obecności chlorku amonu oraz N,N-dimetyloacetamidu.
3
Związek o wzorze (I), w którym R3 zawiera aminokarbonyl, można przekształcić w związek 3 o wzorze (I), w którym R3 zawiera grupę cyjanową, w obecności odpowiedniego środka odwadniającego. Odwadnianie można przeprowadzić stosując metody dobrze znane specjaliście, takie jakie ujawniono w książce Richarda C. Larocka pod tytułem „Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations”, John Wiley & Sons, Inc, 1999, strony 1983-1985, którą to pozycje literaturową zamieszcza się w niniejszym jako referencję. W książce tej wymienione są różne, odpowiednie reagenty, takie jak na przykład SOCI2, HOSO2NH2, ClSO2NCO, (CH3O)2CNSO2N(C2H5)3, C6H5SO2Cl, chlorek toluenosulfonylu, P2O5, ((C6H5)3PO3SCF3)O3SCF3, ester polifosforanowy, ((C2H5)2-POP(O(C2H5)Et)2, (C2H5O)3PI2, 2-chloro-1,3,2-dioksafosfolan, 2,2,2-trichloro-2,2-dihydro-1,3,2-dioksafosfolan, POCl3, P(C6H5)3, P(NCl2)3, P(N(C2H5)2)3, COCl2, NaCl.AlCl3, ClCOCOCl, ClCO2CH3, Cl3CCOCl, (CF3CO)2O, Cl3CN=CCl2, 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazyna, NaCl.AICI3, HN(Si(CH3)2)3, N(Si(CH3)2)4, LiAlH4 i tym podobne. Wszystkie reagenty wymienione w tej publikacji zamieszcza się w niniejszym jako referencje.
3
Związki o wzorze (I) w którym R3 zawiera C2-6-alkenyl, można przekształcić w związek o wzorze (I) 3 w którym R3 zawiera C1-6-alkil, w wyniku redukcji w obecności odpowiedniego reduktora, takiego jak na przykład wodór gazowy, w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak na przykład pallad na węglu drzewnym i w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład alkohol, na przykład metanol.
16
Związki o wzorze (I) w którym R3 oznacza CH(OH)-R16, można przekształcić w związek o wzo3 16 rze (I) w którym R3 oznacza C(=O)-R16, w wyniku redukcji z zastosowaniem reagenta Jones'a, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład 2-propanon.
Związek o wzorze (I) w którym R3 oznacza C(=O)-CH2-R16a, gdzie R16a oznacza grupę cyjanową lub aminokarbonyl, można przekształcić w związek o wzorze (I) w którym R3 oznacza C(Cl)=CH-R16a, w wyniku reakcji z POCI3.
3
Związki o wzorze (I), w którym R3 oznacza monocykliczną, bicykliczną lub tricykliczną, nasyconą, częściowo nasyconą lub aromatyczną grupę karbocykliczną albo monocykliczną, bicykliczną lub tricykliczną, nasyconą, częściowo nasyconą lub aromatyczną grupę heterocykliczną podstawioną 3 formylem, można przekształcić w związki o wzorze (I), w którym R3 oznacza monocykliczną, bicykliczną lub tricykliczną, nasyconą, częściowo nasyconą lub aromatyczną grupę karbocykliczną albo monocykliczną, bicykliczną lub tricykliczną, nasyconą, częściowo nasyconą lub aromatyczną grupę heterocykliczną podstawioną CH(=N-O-R8), w wyniku reakcji z NH2OR8, w obecności odpowiedniej zasady, takiego jak na przykład wodorotlenek sodu i w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład alkohol, na przykład etanol i tym podobne. Związki o wzorze (I), w którym 3
R3 oznacza monocykliczną, bicykliczną lub tricykliczną, nasyconą, częściowo nasyconą lub aromatyczną grupę karbocykliczną albo monocykliczną, bicykliczną lub tricykliczną, nasyconą, częściowo nasyconą lub aromatyczną grupę heterocykliczną podstawioną CH(=N-O-R8), można przekształcić 3 w związek o wzorze (I), w którym R3 oznacza monocykliczną, bicykliczną lub tricykliczną, nasyconą, częściowo nasyconą lub aromatyczną grupę karbocykliczną albo monocykliczną, bicykliczną lub tricykliczną, nasyconą, częściowo nasyconą lub aromatyczną grupę heterocykliczną podstawioną grupą cyjanową, w reakcji z karbodiimidem i w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład tetrahydrofuran.
Związki o wzorze (I'), w którym R4 oznacza grupę nitrową, można przekształcić w związek o wzorze (I), w którym R4 oznacza grupę aminową, w obecności odpowiedniego reduktora, takiego jak na przykład wodór gazowy i w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak na przykład nikiel Raney'a oraz w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład alkohol, na przykład metanol.
1
Związki o wzorze (I'), w którym R1 oznacza atom wodoru, można przekształcić w związek 1 o wzorze (I), w którym R1 oznacza C1-6-alkil, w reakcji z odpowiednim środkiem alkilującym, takiego
PL 216 398 B1 jak na przykład jodek C1-6-alkilu, w obecności odpowiedniej zasady, takiego jak na przykład wodorek sodu oraz w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład tetrahydrofuran.
Niektóre związki o wzorze (I') oraz niektóre z półproduktów według obecnego wynalazku mogą zawierać asymetryczny atom węgla. Stereochemicznie czyste postacie izomeryczne tych związków oraz tych półproduktów można wytworzyć wykorzystując znane w tej dziedzinie procedury. Na przykład, diastereoizomery można rozdzielać metodami fizycznymi, takimi jak krystalizacja selektywna lub techniki chromatograficzne, na przykład podział w przeciwprądzie i tym podobne metody. Enancjomery można otrzymać z mieszanin racemicznych, najpierw przez przekształcenie tych mieszanin racemicznych z odpowiednimi środkami rozszczepiającymi, takimi jak na przykład kwasy chiralne, do mieszanin soli lub związków diastereoizomerycznych; następnie rozdzielenie fizyczne tych mieszanin soli lub związków diastereoizomerycznych, na przykład na drodze krystalizacji selektywnej lub z wykorzystaniem technik chromatograficznych i tym podobnych metod; i w końcu, przekształcenie rozdzielonych soli lub związków diastereoizomerycznych w odpowiednie enancjomery. Stereochemicznie czyste postacie izomeryczne można także wytworzyć ze stereochemicznie czystych postaci izomerycznych odpowiednich półproduktów i substratów, z tym zastrzeżeniem, że reakcje przeszkadzające (uboczne) zachodzą stereospecyficznie.
W odmiennym sposobie rozdzielania postaci enancjomerycznych związków o wzorze (I') i półproduktów, wykorzystuje się chromatografię cieczową, szczególnie chromatografię cieczową z użyciem chiralnej fazy stacjonarnej.
Niektóre półprodukty i substraty są związkami znanymi i są dostępne w handlu albo można je wytworzyć stosując znane w tej dziedzinie procedury lub niektóre związki o wzorze (I') albo opisane półprodukty można wytworzyć zgodnie z procedurami opisanymi w międzynarodowych publikacjach patentowych numer WO 99/50250 oraz numer WO 00/27825.
Półprodukty o wzorze (II), można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (XVII) ze środkiem wprowadzającym grupę opuszczającą o wzorze (XIX), w którym W1 oznacza grupę opuszczającą i R oznacza pozostały fragment cząsteczki środka wprowadzającego grupę opuszczającą, takiego jak na przykład POCl3.
Półprodukty o wzorze (III), w którym X1 oznacza NH, które to półprodukty są opisane wzorem (Ill-a), można wytworzyć z półproduktu o wzorze (XX), w obecności ZnCl2 oraz w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład alkohol, na przykład etanol.
R3 b3 |=b4 <*4>, (XX) (m-a)
Półprodukty o wzorze (III'-a), jaki przedstawiono poniżej, można wytworzyć z półproduktu 3 o wzorze (XX), w którym R3 oznacza C2-6-alkenyl podstawiony grupą cyjanową, które to półprodukty są opisane wzorem (XX-a), w obecności ZnCl2 i w obecności odpowiedniego C1-4-alkanolu, takiego jak na przykład etanol.
PL 216 398 B1
Półprodukty o wzorze (III-b-1) i (III-b-2), jakie przedstawiono poniżej, można wytworzyć z półproduktu o wzorze (XLI) lub jego odpowiedniej soli addycyjnej z kwasem, w którym to wzorze W6 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, w reakcji z akrylonitrylem lub z akryloamidem, w obecności odpowiedniego katalizatora palladowego oraz odpowiedniej zasady i odpowiedniego rozpuszczalnika.
W powyższych reakcjach, do odpowiednich grup opuszczających zalicza się na przykład atom fluorowca, trifluorometanosulfonian, tolueno-4-sulfonian, mesylan i tym podobne. Korzystnie, W6 oznacza atom fluorowca, korzystniej atom jodu lub atom bromu.
Jako katalizator palladowy (Pd) można stosować homogeniczny katalizator Pd, taki jak na przykład Pd(O(OCH3))2, PdCl2, Pd(P(C6H5)3)4 Pd(P(C6H5)3)2Cl2, bis(dibenzylidenoaceton)pallad, kompleksowy związek metalocykliczny palladu i tiometylofenyloglutaroamidu i tym podobne lub heterogeniczny katalizator palladowy, taki jak na przykład pallad na węglu drzewnym, pallad na tlenkach metali, pallad na zeolitach.
Korzystnie, katalizatorem palladowym jest heterogeniczny katalizator Pd, korzystniej pallad na węglu drzewnym (Pd/C). Katalizator Pd/C jest katalizatorem odzyskiwalnym i jest on stabilny oraz względnie tani. Katalizator ten można łatwo wydzielić z mieszaniny reakcyjnej (na drodze filtracji), w celu zmniejszenia ryzyka występowania śladowych ilości Pd w końcowym produkcie. Użycie Pd/C pozwala także uniknąć stosowania ligandów, takich jak na przykład ligandy fosfonowe, które są kosztowne, toksyczne i zanieczyszczają syntetyzowane produkty.
Do zasad odpowiednich w powyższej reakcji zalicza się na przykład octan sodu, octan potasu, N,N-dietyloetanoaminę, wodorowęglan sodu, wodorotlenek sodu i tym podobne.
PL 216 398 B1
Do rozpuszczalników odpowiednich w powyższej reakcji zalicza się na przykład acetonitryl, N,N-dimetyloacetamid, ciecz jonową, na przykład [bmim]PF6, N,N-dimetyloformamid, wodę, tetrahydrofuran, dimetylosulfotlenek, 1-metylo-2-pirolidynon i tym podobne.
Półprodukty o wzorze (III-b-2) można przekształcić w półprodukty o wzorze (III-b-1), w obecności odpowiedniego środka odwadniającego. Odwadnianie można przeprowadzić stosując metody dobrze znane specjaliście, takie jakie ujawniono w książce Richarda C. Larocka pod tytułem „Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations”, John Wiley & Sons, Inc, 1999, strony 1983-1985, którą to pozycje literaturową zamieszcza się w niniejszym jako referencję. W książce tej wymienione są różne, odpowiednie reagenty, takie jak na przykład SOCl2, HOSO2NH2, ClSO2NCO, (CH3O)2CNSO2N(C2H5)3, C6H5SO2Cl, chlorek toluenosulfonylu, P2O5, ((C6H5)3PO3SCF3)O3SCF3, ester polifosforanowy, ((C2H5)2POP(O(C2H5)Et)2, (C2H5O)3PI2, 2-chloro-1,3,2-dioksafosfolan, 2,2,2-trichloro-2,2-dihydro-1,3,2-dioksafosfolan, POCl3, P(C6H5)3, P(NCl2)3, P(N(C2H5)2)3, COCl2, NaCl.AlCl3, ClCOCOCl, ClCO2CH3, Cl3CCOCl, (CF3CO)2O, Cl3CN=CCl2, 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazyna, NaCl.AlCl3, HN(Si(CH3)2)3, N(Si(CH3)2)4, LiAlH4 i tym podobne. Wszystkie reagenty wymienione w tej publikacji zamieszcza się w niniejszym jako referencje.
C' C C C'
Półprodukty o wzorze (XX), w którym R3 oznacza CRC'=CRC-CN, gdzie RC i RC' posiadają znaczenie zdefiniowane powyżej, które to półprodukty są opisane wzorem (XX-b), można wytworzyć z półproduktu o wzorze (XXI), w wyniku reakcji opisanej powyżej dla wytwarzania związku o wzorze (I-f).
Półprodukty o wzorze (XXI) można wytworzyć w reakcji utleniania półproduktu o wzorze (XXII), w obecności odpowiedniego utleniacza, takiego jak na przykład KMnO4 i w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład chlorek metylenu i tris[2-(2-metoksyetoksy)etylo]amina.
C'
Półprodukty o wzorze (XXI), w którym RC' oznacza atom wodoru, które to półprodukty są opisane wzorem (XXI-a), można także wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (XXIII), w którym W4 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak na przykład atom fluorowca, na przykład atom bromu, z N,N-dimetyloformamidem, w obecności n-butylolitu i w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład tetrahydrofuran.
PL 216 398 B1
C'
Półprodukty o wzorze (XXII), w którym RC' oznacza C1-6-alkil, które to półprodukty są opisane wzorem (XXII-a), można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (XXIII) z półproduktem o wzorze (XXIV), w obecności n-butylolitu i w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład tetrahydrofuran.
Półprodukty o wzorze (XI) można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (XXV) z półproduktem o wzorze (II), ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład 1-metylopirolidyn-2-on lub w obecności odpowiedniego kwasu, takiego jak na przykład kwas chlorowodorowy.
Półprodukty o wzorze (XV) można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (XXVI) z półproduktem o wzorze (II), w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład 1-metylopirolidyn-2-on i wodorek sodu oraz w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład dioksan.
PL 216 398 B1
Półprodukty o wzorze (VII) można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (XVII) ze środkiem wprowadzającym grupę opuszczającą o wzorze (XIX'), takiego jak na przykład SOCl2, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład chlorek metylenu.
Półprodukty o wzorze (XXVII), w którym C1-6-alkil oznacza CH2, które to półprodukty są opisane wzorem (XXVII-a), można wytworzyć w reakcji redukcji półproduktu o wzorze (XV) lub półproduktu o wzorze (XXXI), z odpowiednim środkiem redukującym, takim jak na przykład LiAlH4, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład tetrahydrofuran.
Półprodukty o wzorze (XXVII-a) można przekształcić w półprodukty o wzorze (XXXI) w reakcji z reagentem Jones'a, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład aceton.
PL 216 398 B1
Półprodukty o wzorze (XI-b) można wytworzyć w reakcji utleniania półproduktu o wzorze (XXVII-a), w obecności takiego środka utleniającego jak na przykład MnO2 i odpowiedniego rozpuszczalnika,
Półprodukty o wzorze (XIV) można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (XV) z H2N-NH2, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład alkohol, na przykład etanol i tym
Półprodukty o wzorze (IX) i (XI-a) można poddać reakcji redukcji do półproduktu o wzorze (XXVII'-a) i (XXVII'-b), w obecności odpowiedniego środka redukującego, takiego jak na przykład NaBH4, LiAlH4 lub BuLi oraz w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład tetrahydrofuran lub alkohol, na przykład metanol, etanol i tym podobne.
PL 216 398 B1
Półprodukt o wzorze (XI-b) można przekształcić w półprodukt o wzorze (XXVII'-a) w reakcji z jodkiem C1-4-alkilu, w obecności Mg i odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład eter
Półprodukty o wzorze (XVIII) można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (XI-b) z H2N-NH2, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład alkohol, na przykład etanol i tym podobne.
(XI-b) (XVIII)
Półprodukty o wzorze (XXIX) lub (XXXI) można wytworzyć w reakcji hydrolizy półproduktu o wzorze (XXXVII), w którym C2-6-alkenyl' oznacza C2-6-alkenyl ewentualnie podstawiony grupą cyjanową albo półproduktu o wzorze (XV), w obecności wodnego roztworu odpowiedniego kwasu, takiego jak na przykład 2N roztwór kwasu chlorowodorowego i tym podobne oraz w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład alkohol, na przykład izopropanol i tym podobne.
PL 216 398 B1
Półprodukty o wzorze (XXXVII), w którym C2-6_alkenyl oznacza CH=CH, które to półprodukty są opisane wzorem (XXXVII-a), można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (XI-b) z reagentem Wittiga lub Hornera-Emmons'a o wzorze (XII), w którym Rb oznacza na przykład (C6H5)3P+-Cl lub (CH3CH2-O)2P(=O)-, które to grupy można traktować jako odpowiedni prekursor fosforoylidu, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład tetrahydrofuran.
Ο-c, ,--alkil f 1-0
(R4)m I <*4>
O-C^_g — alkil (XI-b) (XII) (XXXVII-a))
Półprodukty o wzorze (XXXVII), w którym C2-6-alkenyl' oznacza -CH=C(CN)-, które to półprodukty są opisane wzorem (XXXVII-b), można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (XI-b) z NC-CH2-C(=O)O-C1-6-alkil, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład piperydyna i w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład alkohol, na przykład etanol.
(XXXVIII), w obecności wodoru gazowego i odpowiedniego katalizatora, takiego jak na przykład pallad na węglu drzewnym lub nikiel Raney'a oraz w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład alkohol, na przykład metanol i tym podobne.
PL 216 398 B1
Półprodukty o wzorze (XXXV) można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (VII-a), w obecności trifenylofosfiny oraz odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład acetonitryl.
Półprodukty o wzorze (XXXIX) można wytworzyć w reakcji o wzorze (XL) z półproduktem o wzorze (Il-a), w którym W5 i W1 posiadają znaczenie zdefiniowane powyżej.
Związki o wzorze (I'), wytworzone w sposób opisany powyżej, można syntetyzować jako mieszaniny postaci stereoizomerycznych, szczególnie w postaci mieszanin racemicznych enancjomerów, które można oddzielać od siebie, stosując znane w tej dziedzinie procedury rozkładu. Związki racemiczne o wzorze (I'), można przekształcić w odpowiednie postacie soli diastereoizomerycznych, w reakcji z odpowiednim kwasem chiralnym. Z kolei, te postacie soli diastereoizomerycznych rozdziela się stosując na przykład krystalizacje selektywną lub frakcjonowaną, po czym wydziela się z nich enancjomery przez działanie alkaliami. W odmiennym sposobie rozdzielania postaci enancjomerycznych związków o wzorze (I), stosuje się chromatografię cieczową z użyciem chiralnej fazy stacjonarnej. Te czyste stereochemiczne postacie izomeryczne można także uzyskać z odpowiednich, czystych, stereochemicznych postaci izomerycznych odpowiednich substratów, z tym zastrzeżeniem, że reakcja zachodzi stereospecyficznie. Korzystnie, jeżeli potrzebny jest określony stereoizomer, to związek powinien być wytwarzany metodami stereospecyficznymi. W tych metodach, powinno się korzystnie stosować substraty enancjomerycznie czyste.
Dla specjalisty w tej dziedzinie jest oczywiste, że w opisanych powyżej procesach, że może zaistnieć potrzeba zablokowania grup funkcyjnych półproduktów przez grupy zabezpieczające.
Do grup funkcyjnych wymagających zabezpieczania, zalicza się grupę hydroksy, grupę aminową i kwas karboksylowy. Do odpowiednich grup zabezpieczających grupę hydroksy zalicza się grupy trialkilosililowe (na przykład tert-butylodimetyIosilil, tert-butylodifenylosilil trimetylosilil), benzyl i tetrahydropiranyl. Do odpowiednich grup zabezpieczających grupę aminową zalicza się tert-butyloksykarbonyl lub benzyloksykarbonyl. Do odpowiednich grup zabezpieczających kwas karboksylowy zalicza się estry C1-6-alkilowe lub benzylowe.
Zabezpieczanie i odbezpieczanie grup funkcyjnych może następować przed reakcją lub po reakcji.
Zastosowanie grup zabezpieczających jest wyczerpująco opisane w „Protective Groups in Organic Chemistry”, Edytor J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) i w „Protective Groups in Organic Synthesis”, wydanie drugie, T. W. Greene i P. G. M. Wutz, Wiley Interscience (1991).
Przedmiotem wynalazku są także nowe związki o wzorze (VII), które można użyć jako półpr odukty w syntezie związków o wzorze (I') i które także wykazują aktywność hamującą replikację wirusa HIV.
PL 216 398 B1
Szczególnie, przedmiotem obecnego wynalazku jest także związek o wzorze:
sól addycyjna dopuszczona do stosowania w farmacji oraz jego stereochemiczna postać izomeryczna, 124 w którym to wzorze: R1, R2, R4, X1, m, n, posiadają znaczenie zdefiniowane powyżej dla związków o wzorze (I'), a ugrupowania -a1 = a2-a3 = a4- i -b1 = b2-b3=b4-, w każdym przypadku, oznaczają ugrupowanie o wzorze -CH=CH-CH=CH- oraz W3 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak, na przykład, atom fluorowca, na przykład, atom chloru i tym podobne.
Przedstawione poniżej związki o wzorze (Ill-b) biorą udział w syntezie związków o wzorze (I). Dlatego też, przedmiotem obecnego wynalazku jest także związek o wzorze (Ill-b):
jego sól addycyjna dopuszczona do stosowania w farmacji oraz jego stereochemiczna postać izomeryczna, w którym to wzorze: R4 o raz Χ1 posiadają znaczenie zdefiniowane powyżej dla związków o wzorze (I').
Korzystnymi związkami o wzorze (Ill-b) są te związki, w których X1 oznacza NH. Korzystniejszymi związkami o wzorze (Ill-b) są te związki, w których X1 oznacza NH oraz C2-6-alkenyl oznacza CH=CH. Najkorzystniejszymi związkami o wzorze (Ill-b) są opisane powyżej związki o wzorze (III-b-1).
Związki o wzorze (I), (I') i (VII), charakteryzują się właściwościami przeciwretrowirusowymi (właściwościami hamowania odwrotnej transkryptazy), szczególnie przeciwko wirusowi ludzkiego niedoboru odporności (HIV), który jest czynnikiem etiologicznym zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS) u ludzi. Wirus HIV zakaża preferencyjnie ludzkie komórki T-4 i niszczy je albo zmienia ich normalne funkcjonowanie, szczególnie w obszarze koordynacji układu immunologicznego. W wyniku tego, pacjent zakażony ma zawsze zmniejszoną liczbę komórek T-4, które ponadto zachowują się nienormalnie. Skutkiem tego, odpornościowy układ obronny jest niezdolny do zwalczania zakażeń oraz nowotworów i w wyniku, pacjent zarażony wirusem HIV zwykle umiera z powodu zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, takich jak zapalenie płuc lub z powodu chorób nowotworowych. Do innych stanów związanych z zakażeniem wirusem HIV zalicza się małopłytkowość, mięsak Kaposiego oraz zakażenia ośrodkowego układu nerwowego charakteryzujące się postępową demielinacją, powodującą demencję i takie symptomy jak postępowa dyzartria, niezborność i dezorientacja. Ponadto, z zakażeniem wirusem HIV związana jest także neuropatia obwodowego układu nerwowego, postępowe, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych (PGL) i zespół zaburzeń związanych z AIDS (ARC).
Związki według obecnego wynalazku wykazują także aktywność przeciw wielolekoopornym szczepom HIV, szczególnie przeciw wielolekoopornym szczepom HIV-1 i dokładniej, związki według obecnego wynalazku wykazują aktywność przeciw szczepom HIV, szczególnie szczepom HIV-1, które charakteryzują się nabytą opornością w stosunku do jednego lub większej ilości znanych w tej dziedzinie nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Znanymi, nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy są nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy inne niż związki
PL 216 398 B1 według obecnego wynalazku i szczególnie, są to nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy dostępne w handlu. Związki według obecnego wynalazku wykazują także małe powinowactwo do ludzkiej glikoproteiny kwasowej a-1; ludzka glikoproteina kwasowa a-1 nie wywiera wpływu lub tylko w niewielkim stopniu oddziałuje na aktywność związków według obecnego wynalazku przeciw wirusowi HIV.
Z powodu ich właściwości przeciwretrowirusowych, szczególnie ich właściwości przeciw wirusowi HIV, zwłaszcza ich aktywności przeciw wirusowi HIV-1, związki o wzorze (I), ich sole addycyjne dopuszczone do stosowania w farmacji oraz ich stereochemiczne postacie izomeryczne są użyteczne w leczeniu osobników zakażonych wirusem HIV i w profilaktyce tych zakażeń. Na ogół, związki według obecnego wynalazku mogą być użyteczne w leczeniu zwierząt ciepłokrwistych zakażonych wirusami, których egzystencja jest zdeterminowana przez odwrotną transkryptazę lub jest od niej zależna. Do stanów którym można zapobiegać albo które można leczyć przy użyciu związków według obecnego wynalazku, szczególnie stanów związanych z wirusem HIV i innymi retrowirusami chorobotwórczymi, zalicza się AIDS, zespół zaburzeń związanych z AIDS (ARC), postępowe, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych (PGL), jak również przewlekłe, spowodowane przez retrowirusy choroby ośrodkowego układu nerwowego, takiego jak na przykład demencja w której mediatorem jest wirus HIV i stwardnienie rozsiane.
Dlatego też, związki według obecnego wynalazku lub ich dowolna podgrupa mogą być zastosowane jako leki przeciw wyżej wymienionym stanom. Zastosowanie jako leku lub sposób leczenia obejmuje podawanie pacjentowi zakażonemu wirusem HIV ilości skutecznej dla zwalczenia stanów związanych z wirusem HIV oraz z innymi retrowirusami chorobotwórczymi, szczególnie z wirusem HIV-1. Szczególnie, związki o wzorze (I') można użyć do wytwarzania leku do leczenia zakażeń wirusem HIV lub do zapobiegania tym zakażeniom.
Mając na względzie użyteczność związków o wzorze (I), przewiduje się sposób leczenia zwierząt ciepłokrwistych, wliczając ludzi, cierpiących z powodu zakażeń wirusowych, szczególnie zakażeń wirusem HIV albo sposób zapobiegania tym zakażeniom u zwierząt ciepłokrwistych, wliczając ludzi. Sposób ten obejmuje podawanie zwierzętom ciepłokrwistym, w tym ludziom, korzystnie podawanie doustne, skutecznej ilości związku o wzorze (I'), jego soli addycyjnej dopuszczonej do stosowania w farmacji albo jego możliwej postaci stereoizomerycznej.
Przedmiotem obecnego wynalazku są także kompozycje do leczenia zakażeń wirusowych, zawierające leczniczo skuteczną ilość związku o wzorze (I') i nośnik lub rozcieńczalnik dopuszczony do stosowania w farmacji.
Ze związków według obecnego wynalazku albo z dowolnej ich podgrupy, można wytwarzać różne postacie farmaceutyczne z przeznaczeniem do podawania leku. Jako przydatne kompozycje można wymienić wszystkie kompozycje, stosowane zwykle do ogólnoustrojowego podawania leków. W celu wytworzenia kompozycji farmaceutycznych według tego wynalazku, skuteczną ilość określonego związku jako składnika aktywnego, ewentualnie w postaci soli addycyjnej, łączy się w jednorodną mieszaninę z nośnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji, który to nośnik może mieć wiele różnych postaci, w zależności od preparatu użytkowego przeznaczonego do podawania. Wskazane jest, aby te kompozycje farmaceutyczne były w jednostkowej postaci dawkowania, nadającej się szczególnie do podawania doustnego, odbytniczego, przezskórnego lub przez wstrzyknięcie pozajelitowe. Na przykład, w przypadku wytwarzania kompozycji w doustnej postaci dawkowania, w przypadku ciekłych preparatów do podawania doustnego takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry, emulsje i roztwory, można stosować zwykłe czynniki farmaceutyczne, takie jak na przykład woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne; lub nośniki stałe takie jak skrobie, cukry, kaolin, rozcieńczalniki, środki poślizgowe, substancje wiążące, środki rozsadzające i tym podobne, w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Z powodu łatwości ich podawania, tabletki i kapsułki reprezentują najkorzystniejsze, doustne jednostkowe postacie dawkowania, w którym to przypadku stosuje się oczywiście stałe nośniki farmaceutyczne. W przypadku kompozycji do podawania pozajelitowego, nośnik powinien zwykle zawierać wodę sterylną, co najmniej w dużej części, jak również może zawierać inne składniki, na przykład dla ułatwienia rozpuszczalności. Na przykład, można wytworzyć takie roztwory do wstrzyknięć w których nośnik zawiera roztwór solanki, roztwór glukozy lub roztwór mieszaniny solanki i glukozy. Można także wytwarzać zawiesiny do wstrzyknięć, w którym to przypadku można stosować odpowiednie nośniki ciekłe, środki rozpraszające i tym podobne. Przedmiotem wynalazku są także stałe postacie użytkowe przeznaczone do przekształcenia, na krótko przed użyciem, w ciekłe postacie użytkowe. W kompozycjach nadających się do podawania przezskórnego, nośnik zawiera ewentualnie
PL 216 398 B1 środek ułatwiający penetrację i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie połączony z odpowiednimi dodatkami innego rodzaju w mniejszych proporcjach, które to dodatki nie powodują znaczących, szkodliwych skutków na skórze. Dodatki te mogą ułatwiać podawanie do skóry i/lub mogą być pomocne przy otrzymywaniu pożądanych kompozycji. Kompozycje te można podawać różnymi drogami, na przykład przezskórnie, miejscowo i jako maść. Związki według obecnego wynalazku można także podawać przez inhalację lub wdmuchiwanie, z zastosowaniem metod i postaci użytkowych stosowanych w tej dziedzinie do podawania w taki sposób. Tak więc, związki według obecnego wynalazku można zwykle podawać do płuc, w postaci roztworu, zawiesiny lub suchego proszku. Do podawania związków według obecnego wynalazku, nadają się dowolne systemy opracowane dla dostarczania roztworów, zawiesin lub suchych proszków drogą doustnej lub donosowej inhalacji albo wdmuchiwania.
Dla ułatwienia rozpuszczalności związków o wzorze (I'), kompozycje mogą zawierać odpowiednie składniki, na przykład cyklodekstryny. Odpowiednimi cyklodekstrynami są α, β i γ-cyklodekstryny lub ich etery oraz etery mieszane, w których jedna grupa hydroksy lub ich większa ilość w jednostkach glukozowych cyklodekstryny jest podstawiona C1-6-alkilem, szczególnie metylem, etylem lub izopropylem, na przykład, bezładnie metylowana β-CD; hydroksyC1-6-alkilem, szczególnie hydroksyetylem, hydroksypropylem lub hydroksybutylem; karboksyC1-6-alkilem, szczególnie karboksymetylem lub karboksyetylem; C1-6-alkilokarbonylem, szczególnie acetylem. Szczególnie godnymi uwagi jako środki kompleksujące i/lub jako środki zwiększające rozpuszczalność są β-CD, bezładnie metylowana β-CD, 2,6-dimetylo-β-CD, 2-hydroksyetylo-β-CD, 2-hydroksyetylo-β-CD, 2-hydroksypropylo^-CD oraz (2-karboksymetoksy)propylo-β-CD, szczególnie 2-hydroksypropylo-β-CD (2-HP-p-CD).
Określenie eter mieszany dotyczy pochodnych cyklodekstryny w których co najmniej dwie grupy hydroksy cyklodekstryny zostały zeteryfikowane różnymi grupami, takimi jak na przykład hydroksypropyl i hydroksyetyl.
Określenie średnie podstawienie molowe (M.S.) jest użyte jako miara średniej liczby moli jednostek alkoksy na mol glukozy. Określenie średni stopień podstawienia (D.S.) odnosi się do średniej liczby podstawionych grup hydroksy na jednostkę glukozową. Wartości M.S. i D.S. można wyznaczyć stosując różne metody analityczne, takie jak magnetyczny rezonans jądrowy (NMR), spektrometria mas (MS) i spektroskopia w podczerwieni (IR). W zależności od zastosowanej metody, dla danej pochodnej cyklodekstryny można otrzymać wartości różniące się nieznacznie. Jak to zmierzono metodą spektrometrii mas, wartości M.S. mieszczą się korzystnie w zakresie od 0,125 do 10, natomiast wartości D.S. mieszczą się korzystnie w zakresie od 0,125 do 3.
Do innych, odpowiednich kompozycji do podawania doustnego lub odbytniczego zalicza się cząstki składające się z dyspersji stałej zawierającej związek o wzorze (I') i jeden lub większą ilość dopuszczonych do stosowania w farmacji polimerów rozpuszczalnych w wodzie.
Określenie „dyspersja stała”, użyte w dalszym ciągu niniejszego opisu, określa układ w stanie stałym (w przeciwieństwie do stanu ciekłego lub gazowego) obejmujący co najmniej dwa składniki, w tym przypadku związek o wzorze (I) i polimer rozpuszczalny w wodzie, przy czym jeden składnik jest rozproszony bardziej lub mniej równomiernie w drugim składniku lub składnikach (w przypadku gdy w dyspersji znajdują się dodatkowe środki pomocnicze dopuszczone do stosowania w farmacji, znane ogólnie w tej dziedzinie, takie jak plastyfikatory, substancje konserwujące i tym podobne). Gdy ta dyspersja składników jest taka, że układ jest jednorodny chemicznie i fizycznie lub całkowicie homogenny albo składa się z jednej fazy, zgodnej z definicją termodynamiczną, to taka dyspersja nosi nazwę „roztwór stały”. Roztwory stałe są korzystnymi układami fizycznymi, ponieważ zawarte w nich składniki są łatwo dostępne biologicznie w organizmie do którego są podawane. Ta korzystna zaleta może być prawdopodobnie wytłumaczona faktem, że te roztwory stałe mogą łatwo tworzyć roztwory ciekłe, w kontakcie z takimi cieczami jak soki żołądkowo-jelitowe. Łatwość rozpuszczania się można przypisać co najmniej w części zjawisku, w którym energia wymagana do rozpuszczenia się składników z roztworu stałego jest mniejsza od energii potrzebnej do rozpuszczenia się składników z krystalicznej lub mikrokrystalicznej fazy stałej.
Określenie „dyspersja stała” obejmuje także dyspersje, które w swojej masie są mniej homogenne niż roztwory stałe. Takie dyspersje nie są jednorodne chemicznie i fizycznie lub zawierają więcej niż jedną fazę. Na przykład, określenie „dyspersja stała” odnosi się także do układu posiadającego domeny lub małe regiony, w których bezpostaciowy, makrokrystaliczny lub krystaliczny związek o wzorze (I') albo bezpostaciowy, makrokrystaliczny lub krystaliczny rozpuszczalny w wodzie polimer lub oba te składniki, są rozproszone bardziej lub mniej równomiernie w innej fazie, zawierającej poliPL 216 398 B1 mer rozpuszczalny w wodzie lub związek o wzorze (I') albo roztwór stały składający się ze związku o wzorze (I') i polimeru rozpuszczalnego w wodzie. Te domeny są regionami wewnątrz dyspersji stałej, charakterystycznie wyróżniającymi się pewnymi cechami fizycznymi, mają małe wymiary i są równomiernie oraz bezładnie rozproszone w całej masie dyspersji stałej.
Istnieją różne metody wytwarzania dyspersji stałych, wliczając w to wytłaczanie stopu, suszenie rozpyłowe i odparowanie roztworu.
Proces odparowania roztworu obejmuje następujące etapy:
a) rozpuszczenie w odpowiednim rozpuszczalniku związku o wzorze (I') i polimeru rozpuszczalnego w wodzie, ewentualnie w podwyższonej temperaturze;
b) ogrzewanie roztworu wytworzonego zgodnie z punktem a), ewentualnie pod próżnią, aż do odparowania rozpuszczalnika.
Roztwór można także wylać na dużą powierzchnię, tak aby utworzyć cienki film i odparować z niego rozpuszczalnik.
W metodzie suszenia rozpyłowego, dwa składniki także rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku i otrzymany roztwór rozpyla się przez dyszę suszarni rozpyłowej i następnie z otrzymanych kropelek odparowuje się rozpuszczalnik w podwyższonych temperaturach.
Preferowaną metodą otrzymywania dyspersji stałych jest proces wytłaczania stopu obejmujący następujące etapy:
a) mieszanie związku o wzorze (I) i odpowiedniego polimeru rozpuszczalnego w wodzie;
b) ewentualne mieszanie składników dodatkowych z tak otrzymaną mieszaniną;
c) ogrzewanie i mieszanie tak otrzymanej mieszaniny aż do uzyskania jednorodnego stopu;
d) tłoczenie tak otrzymanego stopu przez jedną lub większą ilość dysz; oraz
e) chłodzenie stopu aż do jego zestalenia.
Określenia „topić” i „topienie” powinny być interpretowane szeroko. Określenia te nie tylko oznaczają przemianę stanu stałego w stan ciekły lecz mogą także odnosić się do przejścia w stan szklisty lub w stan gumowaty i w stan w którym jest możliwa taka sytuacja, w której jeden składnik mieszaniny jest więcej lub mniej homogenie zatopiony w innym składniku. W szczególnych przypadkach, jeden składnik będzie roztopiony i inny składnik (składniki) będzie rozpuszczony w stopie, tworząc tym samym roztwór, który po schłodzeniu może utworzyć roztwór stały posiadający korzystne właściwości rozpuszczania.
Po wytworzeniu opisanych powyżej dyspersji stałych, otrzymane produkty można ewentualnie zemleć i przesiać.
Produkt w postaci dyspersji stałej można zemleć lub rozdrobnić do wielkości cząstek poniżej
600 μm, korzystnie poniżej 400 μm i najkorzystniej poniżej 125 μm.
Cząstki wytworzone w sposób opisany powyżej można następnie użyć do wytwarzania, tradycyjnymi metodami, takich farmaceutycznych postaci dawkowania jak tabletki i kapsułki.
Jest oczywiste, że specjalista w tej dziedzinie będzie potrafił zoptymalizować parametry w opisanych powyżej metodach wytwarzania dyspersji stałej, takie jak dobór najodpowiedniejszego rozpuszczalnika, temperatura robocza, rodzaj zastosowanego urządzenia, szybkość suszenia rozpyłowego i wydajność wytłaczarki.
Polimery rozpuszczalne w wodzie zawarte w cząsteczkach są polimerami których lepkość pozorna, roztworu wodnego o stężeniu 2% (stężenie masowe) w temperaturze 20°C, mieści się w granicach od 1 do 5000 mPa.s, korzystniej od 1 do 700 mPa.s i najkorzystniej od 1 do 100 mPa.s. Do odpowiednich polimerów rozpuszczalnych w wodzie zalicza się na przykład alkilocelulozy, hydroksyalkilocelulozy, hydroksyalkiloalkilocelulozy, karboksyalkilocelulozy, sole metali alkalicznych karboksyalkiloceluloz, karboksyalkiloalkilocelulozy, estry karboksyalkiloceluloz, skrobie, pektyny, pochodne chityny, di-, oligo- i polisacharydy, takie jak trehaloza, kwas alginowy lub jego sole z metalami alkalicznymi i sole amoniowe, karageniny, galaktomannozy, tragakant, agar-agar, guma arabska, guma ksantanowa, poli(kwasy akrylowe) oraz ich sole, poli(kwasy metakrylowe) oraz ich sole, kopolimery metakrylanowe, poli(alkohol winylowy), poliwinylopirolidon, kopolimery poliwinylopirolidonu z octanem winylu, połączenia poli(alkoholu winylowego) i poliwinylopirolidonu, tlenki polialkilenu i kopolimery tlenku etylenu i tlenku propylenu. Korzystnymi polimerami rozpuszczalnymi w wodzie są hydroksypropylometylocelulozy.
Do wytworzenia wyżej wymienionych cząstek, jako polimer rozpuszczalny w wodzie można także użyć jedną spośród cyklodekstryn lub ich większą ilość, jak to ujawniono w międzynarodowej publikacji patentowej numer WO 97/18839. Do tych cyklodekstryn zalicza się dopuszczone do stosowania
PL 216 398 B1 w farmacji, niepodstawione i podstawione cyklodekstryny znane w tej dziedzinie, dokładniej α-, β- lub γ-cyklodekstryny albo ich pochodne dopuszczone do stosowania w farmacji.
Do podstawionych cyklodekstryn, które można użyć do wytworzenia wyżej opisanych cząstek, zalicza się polietery opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 3,459,731. Dodatkowymi podstawionymi cyklodekstrynami są etery, w których atom wodoru jednej lub większej ilości grup hydroksy cyklodekstryny jest zastąpiony przez C1-6-alkil, hydroksyC1-6-alkil, karboksyC1-6-alkil lub C1-6-alkiloksykarbonyloC1-6-alkil lub ich etery mieszane. Szczególnie, takimi podstawionymi cyklodekstrynami są etery, w których atom wodoru jednej lub większej ilości grup hydroksy cyklodekstryny jest zastąpiony przez C1-3-alkil, hydroksy-C2-4-alkil lub karboksyC1-2-alkil lub dokładniej, jest zastąpiony przez metyl, etyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl, hydroksybutyl, karboksymetyl lub karboksyetyl.
Do przykładów szczególnie przydatnych eterów β-cyklodekstryny, zalicza się na przykład dimetylo-e-cyklodekstrynę, jak to opisał M. Nogradi w Drugs of the Future, tom 9, numer 8, strony 577-578 (1984) oraz polietery, takie jak na przykład hydroksypropylo-β-cyklodekstrynę i hydroksyetylo-βcyklodekstrynę. Takim eterem alkilowym może być eter metylowy o stopniu podstawienia w zakresie od około 0,125 do 3, na przykład od około 0,3 do 2. Taką hydroksypropylocyklodekstrynę można na przykład wytworzyć w reakcji pomiędzy β-cyklodekstryną oraz tlenkiem propylenu i jej wartość M.S. może wynosić w granicach od około 0,125 do 10, na przykład od około 0,3 do 3.
Innym rodzajem podstawionych cyklodekstryn są sulfobutylocyklodekstryny.
Proporcja związku o wzorze (I') do polimeru rozpuszczalnego w wodzie, może mieścić się w szerokich granicach. Na przykład, można stosować proporcje w zakresie od 1/100 do 100/1. Bardziej interesujący zakres tych proporcji wynosi od około 1/5 do 5/1.
Ponadto, może być dogodne sporządzanie postaci użytkowych związków o wzorze (I') w formie nanocząstek, które posiadają modyfikator powierzchniowy zaadsorbowany na ich powierzchni, w ilości odpowiedniej do utrzymania efektywnego, średniego wymiaru cząstki poniżej 1000 nm. Jak się uważa, do użytecznych modyfikatorów powierzchniowych zalicza się takie modyfikatory, które fizycznie przylegają do powierzchni związku o wzorze (I) lecz nie wiążą się chemicznie z tym związkiem.
Odpowiednie modyfikatory powierzchniowe można korzystnie wybrać spośród znanych organicznych i nieorganicznych, farmaceutycznych substancji pomocniczych. Do takich substancji pomocniczych zalicza się różne polimery, oligomery o małej masie cząsteczkowej, produkty naturalne i środki powierzchniowo czynne. Do korzystnych modyfikatorów powierzchniowych zalicza się niejonowe i anionowe środki powierzchniowo czynne.
Jeszcze innym, interesującym sposobem sporządzania postaci użytkowych związków o wzorze (I') są kompozycje farmaceutyczne w których związki o wzorze (I') są wprowadzone do polimerów hydrofilowych, którą to mieszaninę stosuje się do wytwarzania powłok na wielu małych kulkach, otrzymując kompozycję którą można z łatwością wytworzyć i która nadaje się do sporządzenia farmaceutycznej postaci dawkowania do podawania doustnego.
Kulki te zawierają centralny, obły lub kulisty rdzeń, warstewkę powłokową składająca się z polimeru hydrofilowego i związku o wzorze (I') i ewentualnie powłokę uszczelniającą.
Materiały nadające się do użycia jako rdzenie kulek są materiałami różnorodnymi, z tym że są one dopuszczone do stosowania w farmacji i posiadają odpowiednie wymiary i odpowiednią zwartość. Do przykładów takich materiałów zalicza się polimery, substancje nieorganiczne, substancje organiczne i sacharydy oraz ich pochodne.
Jest szczególnie korzystne wytworzenie wyżej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w jednostkowej postaci dawkowania, dla łatwego podawania i jednorodności dawkowania. Jak to użyto w niniejszym opisie, jednostkowa postać dawkowania odnosi się do fizycznie odrębnych jednostek nadających się jako dawki jednostkowe, przy czym każda jednostka zawiera wcześniej ustaloną ilość składnika aktywnego, obliczoną dla spowodowania żądanego skutku leczniczego, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Do przykładów takich jednostkowych postaci dawkowania zalicza się tabletki (wliczając w to tabletki nacinane lub powlekane), kapsułki, pigułki, saszetki z proszkiem, opłatki, czopki, roztwory lub zawiesiny do wstrzyknięć i tym podobne oraz ich oddzielne wielokrotności.
Specjaliści zajmujący się leczeniem zakażeń HIV, mogą wyznaczyć skuteczną ilość dzienną w oparciu o zamieszczone w niniejszym opisie wyniki testów. Zwykle przyjmuje się, że skuteczna ilość dzienna powinna wynosić od 0,01 mg/kg do 50 mg/kg masy ciała, korzystniej od 0,1 mg/kg do 10 mg/kg masy ciała. Może okazać się właściwe podawanie wymaganej dawki w postaci dwóch,
PL 216 398 B1 trzech, czterech lub większej ilości podnawek, w odpowiednich przedziałach czasowych w ciągu dnia. Takie podnawki można sporządzić jako jednostkowe postacie dawkowania, zawierające na przykład od 1 mg do 1000 mg, w szczególności od 5 mg do 200 mg składnika aktywnego na jednostkową postać dawkowania.
Dokładne dawkowanie i częstość podawania zależy od użytego, określonego związku o wzorze (I), określonego stanu leczonego, ostrości stanu leczonego, wieku, masy ciała, płci, zasięgu zaburzenia i ogólnego stanu fizycznego określonego pacjenta, jak również od innych leków przyjmowanych przez pacjenta, jak jest to dobrze znane specjalistom. Jest oczywiste ponadto, że tą skuteczną ilość można zmniejszać lub zwiększać w zależności od odpowiedzi leczonego pacjenta i/lub w zależności od oceny lekarza zapisującego związki według tego wynalazku. Dlatego, wymienione powyżej w niniejszym opisie zakresy skutecznej ilości dziennej są tylko podane jako wytyczne i nie można ich traktować jako przeznaczonych do ograniczenia zakresu wynalazku lub jego zastosowania w jakichkolwiek granicach.
Do leczenia zakażeń wirusowych, związki o wzorze (I') według wynalazku można stosować same albo w połączeniu z innymi środkami leczniczymi, takimi jak środki przeciwwirusowe, antybiotyki, immunomodulatory lub szczepionki. Można je stosować same albo w połączeniu z innymi środkami profilaktycznymi, do zapobiegania zakażeniom wirusowym. Związki według obecnego wynalazku można użyć w szczepionkach i w metodach przeznaczonych do zabezpieczania osobników przeciw zakażeniom wirusowym w wydłużonym okresie czasu. W takich szczepionkach, związki można stosować albo same albo razem z innymi związkami według tego wynalazku lub razem z innymi środkami przeciwwirusowymi, w sposób zgodny z tradycyjnym wykorzystaniem inhibitorów odwrotnej transkryptazy w szczepionkach. Tak więc, związki według obecnego wynalazku można łączyć ze zwykle stosowanymi w szczepionkach substancjami pomocniczymi dopuszczonymi do stosowania w farmacji i podawać w ilościach profilaktycznie skutecznych, w celu zabezpieczenia osobników przeciw zakażeniom wirusowym w wydłużonym okresie czasu.
Połączenie związku przeciwwirusowego i związku o wzorze (I') można także użyć jako lek. Tak więc, taki produkt zawiera (a) związek o wzorze (I') oraz (b) inny związek przeciwwirusowy jako preparat łączony, do równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego użycia w leczeniu przeciw wirusowi HIV. W pojedynczym preparacie można łączyć różne leki z nośnikami dopuszczonymi do stosowania w farmacji. Te inne związki przeciwwirusowe mogą być: znanymi związkami przeciwwirusowymi, takimi jak auramina, pentamidyna, tymopentyna, kastanospermina, dekstran (siarczan dekstranu), sól sodowa foskarnetu (synonim - phosphonoformate trisodium); nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, takimi jak, na przykład, zydowudyna (3'-azydo-3'-deoksytymidyna, AZT), didanozyna (2',3'-dideoksyinozyna, ddl), zalcytabina (dideoksycytydyna, ddC) lub lamiwudyna (2',3'-dideoksy-3'-tiacytydyna, 3TC), stawudyna (2',3'-didehydro-3'-deoksytymidyna, d4T), abakawir i tym podobnymi; nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, takimi jak newirapina (11-cyklopropylo-5,11-dihydro-4-metylo-6H-dipirydo[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on), efawirens, delawirdyna, TMC-120, TMC-125 i tym podobnymi; fosfonianowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, takiego jak, na przykład, tenofowir i tym podobne; związkami typu TIBO (tetrahydroimidazo[4,5,1-j,k][1,4]-benzodiazepino-2(1H)-on i -tion), na przykład, (S)-8-chloro-4,5,6,7-tetrahydro-5-metylo-6-(3-metyIo-2-butenylo)-imidazo[4,5,1-/,k][1,4]benzo-diazepino-2(1H)-tion; związkami typu α-APA (a-anilinofenyloacetamid), na przykład, a-[(2-nitrofenylo)amino]-2,6-di-chlorobenzenoacetamid i tym podobne; inhibitorami białek transaktywacyjnych, takimi jak inhibitory TAT, na przykład RO-5-3335 lub inhibitory REV i tym podobnymi; inhibitorami proteaz, takimi jak, na przykład, lopinawir (ABT-378) , nelfinawir, amprenawir, TMC-126, BMS-232632, VX-175 i tym podobnymi; inhibitorami fuzyjnymi, takimi jak, na przykład, T-20, T-1249 i tym podobnymi; antagonistami receptora CXCR4, takimi jak, na przykład, AMD3100 i tym podobnymi; inhibitorami integrazy wirusowej; inhibitorami odwrotnej transkryptazy typu nukleotydowego, takimi jak, na przykład, tenofowir i tym podobnymi; inhibitorami reduktazy rybonukleotydowej, takimi jak, na przykład, hydroksymocznik i tym podobnymi.
Skutek leczniczy związków według wynalazku można spotęgować przez podawanie tych związków razem ze środkami przeciwwirusowymi, które biorą udział w różnych zdarzeniach cyklu życiowego wirusa. Opisane powyżej leczenie skojarzone wywiera efekt synergistyczny w hamowaniu wirusa HIV, ponieważ każdy składnik postaci łączonej działa w różnych miejscach replikacji wirusa HIV. Zastosowanie takich postaci łączonych może pozwolić na zmniejszenie wielkości dawki danego, tradycyjnego środka przeciwwirusowego wymaganej dla żądanego skutku leczniczego lub profilaktycznego, w stosunku do wielkości dawki podawanej w monoterapii. Te postacie łączone mogą zmniejszyć
PL 216 398 B1 lub wyeliminować działania uboczne związane z tradycyjnym leczeniem pojedynczym środkiem przeciwwirusowym, bez równoczesnego zakłócenia aktywności przeciwwirusowej tych środków. Te postacie łączone zmniejszają siłę oporu w porównaniu z siłą oporu do pojedynczych środków leczniczych, minimalizując równocześnie jakąkolwiek towarzyszącą im toksyczność. Te postacie łączone mogą także zwiększyć skuteczność tradycyjnego środka, bez zwiększenia towarzyszącej mu toksyczności.
Związki według wynalazku można także podawać w połączeniu: z immunomodulatorami, takimi jak, na przykład, lewamizol, bropirymina, przeciwciało przeciw ludzkiemu IFN-α, IFN-a, interleukina 2, metionina-enkefalina, dietyloditiokarbaminian, czynnik TNF, naltrekson i tym podobne; z antybiotykami, takimi jak, na przykład, izetionian pentamidyny i tym podobne; ze środkami cholinergicznymi, takimi jak, na przykład, takryna, rywastygmina, donepezyl, galantamina i tym podobne; z blokerami kanału NMDA, takimi jak, na przykład, memantyna; dla zapobiegania lub zwalczania zakażeń i chorób albo objawów chorób związanych z zakażeniami wirusem HIV, takimi jak AIDS i ARC, na przykład, demencja.
Związek o wzorze (I') można także łączyć z innymi związkami o wzorze (I').
Chociaż obecny wynalazek skupia się na zastosowaniu związków według tego wynalazku do leczenia zakażeń wirusem HIV lub do zapobiegania tym zakażeniom, związki według wynalazku można także użyć jako środki hamujące w przypadku innych wirusów, co zależy od podobnych odwrotnych transkryptaz dla obligatoryjnych zdarzeń w ich cyklu życiowym.
Część doświadczalna
W dalszym ciągu niniejszego opisu „DMF” oznacza N,N-dimetylofomamid, „DIPE” oznacza eter diizopropylowy, „THF” oznacza tetrahydrofuran, „DMA” oznacza N,N-dimetyloacetamid, „DMSO” oznacza dimetylosulfotlenek, „DME” oznacza eter dimetylowy, „EtOAc” oznacza octan etylu, „EDCI” oznacza N'-(etylokarboimidoilo)-N,N-dimetylo-1,3-propanodiaminę.
A. Wytwarzanie półproduktów
P r z y k ł a d A1
a) Wytwarzanie półproduktu 1
Do mieszaniny N'-(4-bromo-2,6-dimetylofenylo-N,N-dimetylometanoimidoamidu (0,0078 mola) w THF (20 ml), utrzymywanej w warunkach przepływu azotu, wkroplono w temperaturze -70°C nBuLi (0,012 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze -30°C, po czym schłodzono do temperatury -70°C. Następnie wkroplono mieszaninę DMF (0,078 mol) w THF (30 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze -70°C, po czym doprowadzono do temperatury 0°C, następnie wlano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną rozdzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 1,8 g półproduktu 1.
Mieszaninę (cyjanometylo)fosfonianu dietylu (0,0037 mola) w THF (10 ml), utrzymywanej w warunkach przepływu azotu, schłodzono do temperatury 5°C, po czym dodano porcjami tert-butoksylan potasu (0,0037 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze 5°C i następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodano mieszaninę półproduktu 1 (0,0024 mola) w THF (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, po czym wlano do wody i ekstrahowano przy użyciu CH2CI2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i rozpuszczalnik odparowano. Wydajność: 0,82 g (100%) półproduktu 2.
PL 216 398 B1
c) Wytwarzanie półproduktu 3 i półproduktu 22
Ν
νη2 νη2 półprodukt 3 półprodukt 22
Mieszaninę półproduktu 2 (0,059 mola) i ZnCl2 (0,299 mola) w etanolu (150 ml) mieszano przez 24 godziny, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym wlano do roztworu K2CO3 (10% roztwór w wodzie) i ekstrahowano przy użyciu CH2CI2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (9 g) krystalizowano z DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 0,8 g (6%) półproduktu 22. Filtrat zatężono i rekrystalizowano z DIPE, otrzymując 6 g półproduktu 3.
Postępując odmiennie, półprodukt 3 wytworzono w następujący sposób:
Do roztworu 159 g 4-jodo-2,6-dimetylobenzenoaminy dodano 63,8 g octanu sodu. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w atmosferze azotu. Dodano 7 g zwilżonego palladu na węglu drzewnym (Pd/C 10%) i 64,4 ml akrylonitrylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 130°C i mieszano przez okres nocy. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 0,5 I toluenu i 0,5 I N,N-dimetyloacetamidu. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez warstwę Dicalite i następnie filtr przemyto przy użyciu 0,5 I toluenu. Do mieszaniny dodano wodę (6 I) i następnie całość mieszano przez 30 minut. Warstwy rozdzielono, po czym do warstwy wodnej dodano 1 I toluenu i następnie mieszaninę mieszano przez 30 minut. Warstwy ponownie rozdzielono, po czym połączono oddzielone warstwy organiczne i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 123 g półproduktu 3.
Półprodukt 3 przekształcono w następujący sposób w jego sól kwasu chlorowodorowego:
Do mieszaniny 123 g półproduktu 3 w 630 ml etanolu dodano 1,25 I eteru diizopropylowego. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 60°C i mieszano przez 30 minut, po czym do mieszaniny dodano 120 ml 6N roztworu kwasu chlorowodorowego w 2-propanolu i następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną przefiltrowano i następnie pozostałość przemyto 100 ml 2-propanolu. Otrzymaną pozostałość wysuszono w temperaturze 50°C, pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 103 g (77%) półproduktu 3 w postaci soli kwasu chlorowodorowego (1:1).
Półprodukt 3 (E) wytworzono w następujący sposób: x) Wytwarzanie półproduktu 3a (E)
W 10 ml osuszonego acetonitrylu rozpuszczono 2,00 g (10,0 mola) 4-bromo-2,6-dimetyloaniliny, 1,07 g (1,5 równoważnika) akryloamidu, 224 mg (0,1 równoważnika) Pd(CH3COO)2, 609 mg (0,2 równoważnika) tris(2-metylyfenylo)fosfiny i 1,52 g N,N-dietyloetanoaminy. Mieszaninę przedmuchiwano azotem przez 20 minut i mieszano w temperaturze 70°C przez okres nocy. Mieszaninę rozcieńczono przy użyciu 150 ml chlorku metylenu, przemyto nasyconym, wodnym roztworem NaHCO3, osuszono (nasycony roztwór NaCl, Na2SO4) i przefiltrowano. Rozpuszczalnik odparowano i następnie pozosta34
PL 216 398 B1 łość mieszano w eterze diizopropylowym, po czym przefiltrowano. Wydajność: 1,51 g (79,5%) półproduktu 3a (E).
y) Wytwarzanie półproduktu 3 (E)
Do POCI3 (3 ml), schłodzonego do temperatury 0°C dodano 500 mg (2,63 mmola) półproduktu 3a (E). Po 30 minutach usunięto łaźnię chłodzącą, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez okres nocy, utrzymując temperaturę 20°C. Mieszaninę reakcyjną wkroplono w trakcie energicznego mieszania do 150 ml eteru diizopropylowego. Wytrącony osad odfiltrowano i przemyto eterem diizopropylowym. Pozostałość dodano do mieszaniny 100 ml octanu etylu/100 ml nasyconego, wodnego roztworu NaHCO3 i wymieszano. Warstwę octanu etylu oddzielono, osuszono (nasycony roztwór NaCl, Na2SO4) i przefiltrowano. Rozpuszczalnik odparowano. Wydajność: 380 mg (84%) półproduktu 3 (E).
d) Wytwarzanie półproduktu 4
Mieszaninę 4-bromo-2,6-dimetylobenzenoaminy (0,024 mola) w H2SO4 (30 ml) mieszano w temperaturze -5°C, po czym dodano powoli KNO3 (0,024 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze -5°C, następnie wlano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (0,058 g, 95%) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: cykloheksan/octan etylu; 70/30; 15-40 gm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 4,1 g półproduktu 4.
P r z y k ł a d A1A
Wytwarzanie półproduktu 28
Do mieszaniny estru etylowego kwasu 4-amino-3-metylobenzoesowego [CAS 40800-65-5] (0,029 mola) w CH3CN (50 ml) dodano w temperaturze 60°C 1-chloropirolidyno-2,5-dion (0,032 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano, utrzymując w łagodnym stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym dodano 10% roztwór K2CO3. Mieszaninę ekstrahowano przy użyciu CH2CI2, po czym warstwę organiczną odparowano. Pozostałość (6,6 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: cykloheksan/octan etylu (85/15; 15-40 gm). Czyste frakcje połączono i następnie odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 5,2 g półproduktu 28 (84%).
PL 216 398 B1
P r z y k ł a d A2
Mieszaninę 4-[(1,4-dihydro-4-okso-2-pirymidynylo)amino]benzonitrylu (0,12 mola) w POCI3 (90 ml) mieszano przez 20 minut w atmosferze argonu, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną wylano powoli na 750 ml mieszaniny lód/woda, po czym osad oddzielono na drodze filtracji. Z substancji stałej sporządzono zawiesinę w 500 ml wody, po czym wyregulowano pH zawiesiny do odczynu obojętnego przez dodanie 20% roztworu NaOH. Substancję stałą ponownie wydzielono na drodze filtracji, po czym sporządzono zawiesinę w 200 ml 2-propanonu i dodano 1000 ml CH2CI2. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano aż do całkowitego rozpuszczenia się substancji stałej. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej, warstwę wodną oddzielono, po czym warstwę organiczną osuszono. Podczas usuwania środka suszącego na drodze filtracji, w filtracie wytrącił się biały osad. Po dalszym chłodzeniu filtratu w zamrażarce, mieszaninę przefiltrowano, otrzymując 21,38 g (77,2%) [4-[(4-chloro-2-pirymidynyIo)amino]benzonitrylu (półprodukt 5).
P r z y k ł a d A3
a) Wytwarzanie półproduktu 6
Do mieszaniny N'-(4-bromo-2,6-dimetylofenylo)-N,N-dimetylometanoimidoamidu (0,0157 mola) w THF (50 ml), utrzymywanej w warunkach przepływu azotu, wkroplono w temperaturze -70°C nBuLi (0,024 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze -30°C, po czym schłodzono do temperatury -70°C. Dodano roztwór 2-metylopropanaIu (0,055 mola) w THF (50 ml) i następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze -70°C, po czym doprowadzono do temperatury 0°C, wlano do wody i ekstrahowano przy użyciu CH2CI2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (6,7 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina CH2CI2/CH3OH/NH4OH, 95/5/0,5; 15-40 μm). Dwie frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Frakcja 1: wydajność 1,5 g półproduktu 6 (38%).
b) Wytwarzanie półproduktu 7
Do roztworu półproduktu 6 (0,0048 mola) w CH2CI2 (20 ml) dodano w temperaturze pokojowej tris[2-(2-metoksyetoksy)etylo]aminę (0,0193 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez okres nocy w temperaturze pokojowej, po czym przefiltrowano przez celit i przemyto przy użyciu CH2CI2. Warstwę organiczną przemyto przy użyciu 10% roztworu K2CO3, następnie rozdzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 1,2 g (100%) półproduktu 7.
c) Wytwarzanie półproduktu 8
Mieszaninę półproduktu 7 (0,0043 mola) i ZnCl2 (0,017 mola) w etanolu (20 ml) mieszano przez okres nocy, po czym wlano do wody i ekstrahowano przy użyciu mieszaniny CH2CI2/CH3OH. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,94 g (82%) półproduktu 8.
PL 216 398 B1 d-1) Wytwarzanie półproduktu 9
Mieszaninę półproduktu 8 (0,0049 mola) I półproduktu 5 (0,0025 mola) mieszano przez 2 godziny w temperaturze 150°C i wprowadzono do mieszaniny 10% roztwór K2CO3/CH2CI2/CH3OH. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (1,3 g) krystalizowano z DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Warstwę macierzystą oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina CH2CI2/CH3OH 98,5/1,5; 15-40 μm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,21 g półproduktu 9.
d-2) Wytwarzanie półproduktu 29
Mieszaninę półproduktu 28 (0,023 mola) i półproduktu 5 (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A2) (0,025 mola) w 3N roztworze HCl (10 ml) mieszano w temperaturze 105°C, po czym doprowadzono do temperatury pokojowej i następnie przefiltrowano. Wytrącony osad przemyto przy użyciu DIPE i wysuszono. Wyd aj n ość: 8,4 g półproduktu 29 (96%).
d-3) Wytwarzanie półproduktu 30
Mieszaninę estru etylowego kwasu 4-amino-3-chlorobenzoesowego [CAS 82765-44-4] (0,02 mola) i półproduktu 5 (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A2) (0,0243 mola) w 1-metylopirolidyn-2-onie (40 ml) mieszano przez 2 godziny w temperaturze 180°C, po czym wlano do wody i ekstrahowano trzy razy octanem etylu (80 ml). Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (10 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2, 100; 15-30 μm). Dwie frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Wyd aj n ość: 1,7 g F1 i 1 g F2. Frakcję F2 wprowadzono do octanu etylu. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 0,95 g półproduktu 30 (12%).
e-1) Wytwarzanie półproduktu 17
Do mieszaniny półproduktu 9 wzorze (0,0001 mola) w etanolu (7 atmosferze przepływającego azotu i w temperaturze 5°C, dodano w mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze na lód i ekstrahowano przy użyciu CH2CI2. Warstwę organiczną (MgSO4), przefiltrowano
PL 216 398 B1 i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość z DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 0,044 g.
e-2) Wytwarzanie półproduktu 32
Do mieszaniny półproduktu 31 o wzorze ° , (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A4a) w THF (25 ml), utrzymywanej w atmosferze przepływającego azotu, dodano w temperaturze -78°C 1,6M roztwór BuLi (0,009 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut w temperaturze -78°C, po czym mieszaninę doprowadzono do temperatury pokojowej i mieszano przez 3 godziny. Dodano wodę i następnie mieszaninę ekstrahowano przy użyciu CH2CI2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (1,28 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1; 15-40 gm). Trzy frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,189 g frakcji 1, 0,14 g frakcji 2 I 0,5 g frakcji 3 (48%). Frakcję 3 oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kromasilu (eluent: mieszanina CH2Cl2/octan etylu 80/20; 10 gm). Dwie frakcje (F1, F2) połączono i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,25 g F1 (24%) i 0,1 g F2. Frakcję F1 krystalizowano z eteru dietylowego. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 0,21 g półproduktu 32 (20%).
e-3) Wytwarzanie półproduktu 34
Roztwór jodku metylomagnezu (roztwór 1,0M w eterze dietylowym) (0,6 ml) dodano do roztworu
półproduktu 33 o wzorze ° (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A5.a) (0,0006 mola) w THF (3 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny i następnie dodano wodę. Mieszaninę przefiltrowano przez celit i dodano wodę. Następnie, mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, po czym warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (0,05 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina CH2Cl2/CH3OH, 96/4; 15-40 gm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,015 g półproduktu 34 (7,2%).
PL 216 398 B1
a) Wytwarzanie półproduktu 10
P r z y k ł a d A4
Mieszaninę 3,5-dimetylo-4-hydroksybenzoesanu etylu (0,0025 mola) w 1,4-dioksanie (2,5 ml), utrzymywanego w atmosferze przepływającego azotu, mieszano w temperaturze pokojowej, po czym dodano wodorek sodu (0,0033 mol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 minuty i następnie dodano półprodukt 5 (0,0028 mola). Mieszaninę mieszano przez 10 minut, po czym dodano 1-metylo-2-pirolidynon (2,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin w temperaturze 150°C i następnie wlano do wody, po czym ekstrahowano przy użyciu mieszaniny CH2CI2/CH3OH. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (1,7 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina CH2CI2/CH3OH, 92/8; 15-40 μm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,7 g półproduktu 10 (70%).
b-1) Wytwarzanie półproduktu 11 nn
Do zawiesiny LiAIH4 (0,001 mola) w THF (5 ml), utrzymywanej w atmosferze przepływającego azotu, wkroplono w temperaturze 5°C roztwór półproduktu 10 (0,0005 mola) w THF (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 0°C, po czym wlano do wody (0,5 ml) i dodano CH2CI2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kromasilu (eluent: od CH2CI2 100 do mieszaniny CH2CI2/CH3OH 99/1; 5 μm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (0,1 g) krystalizowano z eteru dietylowego. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 0,043 g półproduktu 11 (24%).
PL 216 398 B1 b-2) Wytwarzanie półproduktu 37
Do mieszaniny półproduktu 29 (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A3.d-2) (0,0098 mola) w THF (100 ml), utrzymywanej w atmosferze przepływającego azotu, wkroplono w temperaturze 5°C LiAlH4 (0,0196 mola, 0,75 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez okres nocy w temperaturze pokojowej, wlano do octanu etylu i następnie do wody, po czym przefiltrowano przez celit. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 3,4 g. Te frakcję oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kromasilu (eluent: mieszanina CH2CI2/CH3OH/NH4OH, 97/3/0,1; 15-40 μm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 1 g (27%). Tę frakcję krystalizowano z mieszaniny DIPE/CH3CN. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 0,03 g półproduktu 37.
c) Wytwarzanie półproduktu 12
Mieszaninę półproduktu 11 (0,0043 mol) w CH2Cl2 (50 ml) mieszano w temperaturze 0°C i następnie wkroplono SOCl2 (0,0206 mol). Mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny woda lodowa/K2CO3 i następnie mieszano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 1,5 g półproduktu 12 (98%).
d) Wytwarzanie półproduktu 55
Do mieszaniny półproduktu 19 (patrz tabela 1) (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A4.b-1) (0,0028 mola) w acetonie (50 ml) dodano reagent Jones'a (0,0084 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, następnie wlano do wody i zalkalizowano przy użyciu NaHCO3. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 1,39 g. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina
PL 216 398 B1
CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 85/15/1 po czym CH3OH, 100). Czyste frakcje krystalizowano z mieszaniny izopropanol/DIPE. Wydajność: 0,071 g półproduktu 55.
P r z y k ł a d A5
a) Wytwarzanie półproduktu 13
Mieszaninę półproduktu 19 (patrz tabela 1) (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A4.b-1) (0,0037 mola) i MnO2 (0,0185 mola) w CH2CI2 (100 ml) mieszano przez okres nocy w temperaturze pokojowej, po czym przefiltrowano przez celit. Filtrat odparowano. Wydajność: 1,3 g półproduktu 13.
b) Wytwarzanie półproduktu 21
Mieszaninę półproduktu 13 (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A5.a) (0,0029 mola) i H2N-NH2.H2O (0,0058 mola) w etanolu (10 ml) mieszano przez okres nocy w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano do sucha. Wydajność: 0,53 g półproduktu 21.
P r z y k ł a d A6
Wytwarzanie półproduktu 14
PL 216 398 B1
Do mieszaniny półproduktu o wzorze N (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A3.d-1) (0,0005 mola) w etanolu (10 ml) dodano hydrazynę (0,0077 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez okres nocy, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Dodano hydrazynę (0,028 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez okres nocy, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Wydajność: 0,28 g półproduktu 14.
P r z y k ł a d A7
a) Wytwarzanie półproduktu 23
w przykładzie A3.d-1) (0,0056 mola) w 3N roztworze HCl (60 ml) i izopropanolu (15 ml) mieszano przez okres nocy utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Wytrącony osad odfiltrowano, przemyto wodą, wprowadzono do DIPE i wysuszono. Wydajność: 2,3 g półproduktu 23 (100%).
b) Wytwarzanie półproduktu 56
PL 216 398 B1
Mieszaninę półproduktu 10 (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A4.a) (0,0012 mola) w 3N roztworze HCl (26 ml) i izopropanolu (4 ml) mieszano przez 12 godzin utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym rozpuszczalnik odparowano do sucha. Pozostałość wprowadzono do acetonu i następnie odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość wprowadzono do eteru etylowego. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 0,4 g (78,5%). Tę frakcję mieszano przez 20 minut w temperaturze 60°C. Wydajność: 0,19 g. Tę frakcję krystalizowano z mieszaniny woda/2-propanon. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 0,12 g półproduktu 56 (26%).
P r z y k ł a d A8
a) Wytwarzanie półproduktu 24
Mieszaninę półproduktu 31 (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A4.a) (0,0005 mola) i estru etylowego kwasu (trifenylofosforanylideno)octowego [CAS 1099-45-2] (0,0006 mola) w THF (5 ml) mieszano przez 48 godzin w temperaturze 80°C, po czym wlano do wody i ekstrahowano przy użyciu CH2CI2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (0,4 g) krystalizowano z DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 0,08 g (33%). Tę frakcję krystalizowano z mieszaniny DIPE/CH3CN. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: półprodukt 24 (33%).
b) Wytwarzanie półproduktu 25
Piperydynę (0,0011 mola) dodawano przez 30 minut w temperaturze pokojowej i następnie dodano półprodukt 31 (wytworzony w sposób opisany w przykładzie A4.a) (0,0005 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym wlano do wody i ekstrahowano przy użyciu CH2CI2. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Pozostałość (0,2 g) krystalizowano z mieszaniny CH3CN/DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 0,048 g półproduktu 25 (19%) (t.t. 222°C).
PL 216 398 B1
P r z y k ł a d A9
Wytwarzanie półproduktu 26
sany w przykładzie A3.d-1) (0,0011 mola) i Pd/C (0,2 g) w metanolu (30 ml) poddano 2 godzinnemu uwodornieniu pod ciśnieniem 1 bara (0,1 MPa), po czym przefiltrowano przez celit. Celit przemyto metanolem i następnie filtrat odparowano do sucha. Pozostałość (0,3 g) krystalizowano z mieszaniny 2-propanon/CH3OH/eter diletylowy. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 0,07 g frakcji 1. Frakcję 1 oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kromasilu (eluent: mieszanina CH2CI2/CH3OH 99,5/0,5; 5 μm). Połączono 3 frakcje (F1, F2 i F3), po czym odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,0516 g F1, 0,1 g F2 i 0,15 g F3. Frakcję F1 wprowadzono do eteru dietylowego. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 0,028 g półproduktu 26 (8%) (t.t. 272°C).
P r z y k ł a d A10
Wytwarzanie półproduktu 27
sany w przykładzie A4.c) ((0,0005 mola) i trifenylofosfiny (0,0005 mola) w CH3CN (10 ml) mieszano przez okres weekendu, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano do sucha i następnie pozostałość wprowadzono do eteru dietylowego. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 0,34 g półproduktu 27 (94%).
PL 216 398 B1
P r z y k ł a d A11
Wytwarzanie półproduktu 58
Mieszaninę 4-bromo-2,6-dimetylobenzenoaminy (0,013 mola) i półproduktu 5 (0,013 mola) mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 150°C. Mieszaninę reakcyjną wlano do 10% wodnego roztworu K2CO3 i ekstrahowano mieszaniną CH2CI2/CH3OH (95/5). Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z eteru diizopropylowego, po czym wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 2,3 g (45%). Warstwę macierzystą oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina CH2CI2/CH3OH-NH4OH, 98,5/1,5; 15-40 μm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,90 g (17%). Ogólna wydajność półproduktu 5 wynosiła 3,2 g (62%).
W podobny sposób wytworzono półprodukt 59.
Póiprodukt 59
W tabelach 1 i 2 wymieniono półprodukty które znajdują zastosowanie w wytwarzaniu związków według obecnego wynalazku.
T a b e l a 1
Numer półproduktu Numer przykładu X1 R3 R4a R4b Dane fizyczne
1 2 3 4 5 6 7
11 A4.b-1 O -CH2-OH CH3 CH3
12 A4.c O -CH2-CI CH3 CH3
16 A3.e NH -CH(OH)-CH3 CH3 CH3
17 A3.e NH -CH(OH)-CH(CH3)2 CH3 CH3
18 A3.e NH -CH(OH)-CH2-CH3 CH3 CH3
19 A4.b-1 NH -CH2-OH CH3 CH3
15 A4.c NH -CH2-Cl CH3 CH3
PL 216 398 B1 cd. tabeli 1
1 2 3 4 5 6 7
24 A8.a O -CH=CH-C(=O)-O-C2H5 CH3 CH3 t.t. 180°C; (E)
25 A8.b O NC O-C2Hs CH3 CH3 t.t. 222°C; (A)
35 A3.d-1 NH -CH=CH-C(=O)-O-C2H5 CH3 CH3 t.t. 200°C; (E)
23 A7.a NH -CH=CH-COOH CH3 CH3
34 A3.e-3 NH -CH(OH)-CHa CH3 H t.t. 182°C
36 A4.b-1 NH -CH2-OH CH3 H t.t. 210°C
37 A4.b-2 NH -CH2-OH Cl CH3
38 A4.b-1 NH -CH2-OH Cl H t.t. 226°C
39 A3.e-1 O -CH(OH)-CHa CH3 H t.t. 160°C
40 A4.b-1 S -CH2-OH CH3 CH3 t.t. 173°C
41 A4.b-1 NH -CH2-OH Br H t.t. 234°C
32 A3.e-2 O -CH(OH)-CH3 CH3 CH3 t.t. 193°C
42 A4.b-1 NH -CH2-OH Br CH3 t.t. 250°C
43 A4.b-1 NH -CH2-OH OH H t.t. 124°C
44 A4.b-1 NH -CH2-OH H H t.t. 215°C
45 A4.b-1 NH -CH2-OH O-CH3 H
46 A4.b-1 NH -CH2-OH CF3 H t.t. 194°C
47 A4.c NH -CH2-Cl Cl CH3
48 A4.c NH -CH2-Cl Cl H
49 A3.c-1 O -CH2-OH CH3 H
50 A4.c O -CH2-Cl CH3 H
51 A4.b-1 NH -CH2-OH C(CH3)3 H
52 A4.c NH -CH2-Cl CH3 H
53 A4.b-1 NH -CH2-OH 2-furanyl CH3
54 A4.c NH -CH2-Cl Br CH3
57 A7.b O -CH=CH-COOH CH3 CH3
PL 216 398 B1
Numer półproduktu Numer przykładu X1 R3 Dane fizyczne
20 A3.e NH -CHOH-CH3
B. Wytwarzanie związków końcowych P r z y k ł a d B1
Wytwarzanie związku 1
Mieszaninę półproduktu 3 (0,034 mola) i półproduktu 5 (0,0174 mola) mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 150°C i następnie wprowadzono do mieszaniny 10% roztwór K2CO3/CH2Cl2/CH3OH. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (10 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina CH2Cl2/octan etylu, 80/20; 15-40 μm). Frakcję 1 krystalizowano z izopropanolu. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 1,3 g 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (E) (związek 1) (20%).
P r z y k ł a d B1A
Wytworzono także związek 1 stosując następującą procedurę:
W atmosferze azotu sporządzono mieszaninę 93,9 g (0,45 mola) chlorowodorku półproduktu 3 (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A1.c) i 109 g (0,4725 mola) półproduktu 5 w 1,8 I acetonitrylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 69 godzin, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym pozostawiono do schłodzenia do temperatury 55°C. Mieszaninę przefiltrowano, po czym pozostałość przemyto 200 ml acetonitrylu i następnie suszono przez okres nocy pod obniżonym ciśnieniem, w temperaturze 50°C. Otrzymaną substancję stałą w ilości 144,6 g (0,3666 mola) wprowadzono do 10% wodnego roztworu K2CO3. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej i następnie przefiltrowano. Otrzymaną pozostałość przemyto dwa razy wodą, po czym wysuszono pod obniżonym ciśnieniem, w temperaturze 50°C. Pozostałość wprowadzono do 6,55 I izopropanolu, po czym mieszaninę ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, następnie mieszano przez okres nocy i przefiltrowano w temperaturze pokojowej. Pozostałość wysuszono pod obniżonym ciśnieniem, w temperaturze 50°C. Wydajność: 113,2 g (68,6%) 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (E) (związek 1).
P r z y k ł a d B1B
Postępując odmiennie, wytworzono także związek 1 stosując następującą procedurę: a) Mieszaninę półproduktu 58 (0,00021 mola), wytworzonego w sposób opisany w przykładzie
A11, akrylonitrylu (CH2=CH-CN) (0,00213 mola), Pd(CH3COO)2 (0,000043 mola), N,N-dietyloetanoaminy (0,000043 mola) i tris(2-metylofenylo)fosfiny (0,00021 mola) w CH3CN (7 ml) mieszano przez okres nocy w zamkniętym naczyniu, w temperaturze 150°C. Dodano wodę, po czym mieszaninę ekstrahowano przy użyciu CH2CI2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (0,15 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina CH2Cl2/octan etylu 80/20; 15-40 μm). Frakcję 1 wydzielono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 0,045 g 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]PL 216 398 B1 amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (E/Z = 80/20). Substancję stałą krystalizowano z eteru dietylowego, otrzymując 0,035 g 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (E) (związek 1) (55%).
b) Do kolby o pojemności 100 ml, utrzymywanej w atmosferze azotu, wprowadzono 4,41 g (10 mmoli) półproduktu 59 i 15 ml N,N-dimetyloacetamidu. Do tej mieszaniny dodano 0,98 g octanu sodu (12 mmoli), 107 mg (0,1 mmola Pd) 10% Pd/C (w stanie wilgotnym) i 1 ml (15 mmoli) akrylonitrylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 140°C, kontrolując postęp reakcji metodą chromatografii cieczowej. W wyniku reakcji otrzymano 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl (E/Z=80/20), który można przekształcić w 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl (E) w sposób opisany powyżej w przykładzie B1B.a
P r z y k ł a d B2
a) Wytwarzanie związku 2
sób opisany w przykładzie A3.d-1) (0,0002 mola), kwasu 2-benzofuranyloboronowego (0,0005 mola), Pd[P(C6H5)3]4 (0,00002 mola) i Na2CO3 (0,0007 mola) w DME (3 ml), mieszano przez 3 godziny w zamkniętej rurce, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Dodano wodę i następnie mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (0,126 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina CH2CI2/CH3OH, 98/2; 15-40 μm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,011 g związku 2 (10%).
b) Wytwarzanie związku 3
sób opisany w przykładzie A3.d-1) (0,0002 mola), tributylo-2-furanylocyny (0,0005 mola) i Pd[P(C6H5)3]4 (0,00001 mola) w dioksanie (5 ml), mieszano w temperaturze 80°C, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (0,126 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina CH2CI2/CH3OH, 98/2; 15-40 μm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (0,025 g) krystalizowano z DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,021 g związku 3 (22%).
PL 216 398 B1
c) Wytwarzanie związku 104
73183-34-3] (0.0055 mola), Pd[P(C6H5)3]4 (0,29 g) i K2CO3 (2,8 g, 0,02 mola) w toluenie (100 ml) i mieszaninie etanol/woda (od 5 do 10 ml) mieszano przez okres weekendu, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Dodano 5-bromofurano-2-karboaldehyd (0,0055 mola) i K2CO3 (1,4 g, 0,01 mola), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez okres nocy, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną (2,25 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina CH2CI2/CH3OH od 100/0 do 99/1; 15-40 μm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,135 g związku 104 (6%).
P r z y k ł a d B3
Wytwarzanie związku 4
Mieszaninę półproduktu 15 (patrz tabela 1) (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A4.c) (0,0005 mola) i NaCN (0,0011 mola) w DMF (5 ml) mieszano przez okres nocy w temperaturze 80°C, po czym wlano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (0,15 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kromasilu (eluent: mieszanina CH2Cl2/CH3OH, 99/1; 10 μm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (0,02 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na preparacie hypersil (eluent: mieszanina acetonitryl/woda, 52/48; 8 μm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,02 g związku 4 (10%).
PL 216 398 B1
P r z y k ł a d B4
a) Wytwarzanie związku 5
Mieszaninę półproduktu o wzorze (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A3.d) (0,0006 mola) i tiomorfoliny (0,5 g) mieszano przez 48 godzin w temperaturze 120°C, po czym wprowadzono do CH2CI2 i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (0,44 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kromasilu (eluent: mieszanina CH2CI2/CH3OH, 99/1; 10 gm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,06 g (20%). Tę frakcję krystalizowano z mieszaniny eter dietylowy/2-propanon. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 0,035 g związku 5.
b) Wytwarzanie związku 6
Mieszaninę półproduktu 15 (patrz tabela 1) (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A4.c) (0,000137 mola), N,N,N'-trimetylo-1,2-etanodiaminy (2 równoważniki, 0,000275 mola) i K2CO3 (2 równoważniki, 0,000275 mola) w CH3CN (q.s.) mieszano przez 12 godzin w temperaturze 80°C. Dodano wodę, po czym mieszaninę ekstrahowano przy użyciu CH2CI2. Rozpuszczalnik użyty do ekstrakcji odparowano i następnie pozostałość oczyszczono metodą chromatograficzną. Frakcje produktu połączono i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,006 g związku 6 (10,16%).
PL 216 398 B1
c) Wytwarzanie związku 7
Mieszaninę półproduktu 15 (patrz tabela 1) (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A4.c) (0,0005 mola) w 3-hydroksypropanonitrylu (2 ml) mieszano przez okres nocy, po czym wlano do wody i ekstrahowano przy użyciu CH2CI2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1; 15-40 μm). Wydzielono dwie frakcje (F1 i F2) i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,034 g F1 i 0,514 g F2. Frakcję 2 przemyto 3N roztworem HCl i ekstrahowano przy użyciu CH2CI2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 0,039 g związku 7 (18%).
d) Wytwarzanie związku 105
Mieszaninę półproduktu 50 (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A4.c) (0,001 mola), KCN (0,0011 mola) i KI (0,00005 mola) w etanolu (15 ml) mieszano przez 4 godziny, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną i następnie odparowano rozpuszczalnik do sucha. Pozostałość wprowadzono do mieszaniny CH2Cl2/woda. Mieszaninę ekstrahowano przy użyciu CH2CI2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (0,31 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kromasilu (eluent: mieszanina cykloheksan/octan etylu, 70/30; 10 μm). Wydzielono trzy frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,044 g frakcji 1, 0,11 g frakcji 2 i 0,055 g frakcji 3. Frakcję 3 krystalizowano z DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 0,046 g związku 105 (12%) (t.t. 140°C).
P r z y k ł a d B5
a) Wytwarzanie związku 8
PL 216 398 B1
Mieszaninę półproduktu 9 (0,0001 mola) i hydroksyloaminy (0,0002 mola) w etanolu (7 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, następnie wlano do 10% roztworu K2CO3 i ekstrahowano przy użyciu CH2CI2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (0,1 g) krystalizowano z mieszaniny DIPE/CH3CN. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 0,026 g związku 8.
b) Wytwarzanie związku 9
Mieszaninę półproduktu 9 (0,0002 mola) i O-metylohydroksyloaminy (0,0003 mola) w etanolu (10 ml) mieszano przez okres nocy w temperaturze pokojowej, po czym wlano do wody i ekstrahowano przy użyciu CH2CI2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (0,13 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kromasilu (eluent: mieszanina cykloheksan/izopropanol/NH4OH; 5 μm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (0,06 g) krystalizowano z DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 0,036 g związku 9 (34%).
P r z y k ł a d B6
a) Wytwarzanie związku 1 i związku 10
Mieszaninę chlorku (cyjanometylo)trifenylofosfoniowego (0,0022 mola) i tert-butanolanu potasu (0,0022 mola) w THF (7 ml), utrzymywaną w atmosferze przepływającego azotu, mieszano przez 30 minut w temperaturze 5°C. Następnie dodano mieszaninę półproduktu 13 (0,0015 mola) w THF (7 ml), po czym mieszaninę mieszano w ciemności przez 8 godzin, wlano do wody i ekstrahowano przy użyciu CH2CI2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (1,4 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina toluen/izopropanol/NH4OH 96/4/0,1; 15-40 μm. Wydzielono dwie frakcje (F1 i F2) i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,165 g F1 (E/Z = 32/68) (30%) i 0,225 g F2 (E/Z = 90/10) (41%). Frakcję F2 krystalizowano z mieszaniny CH3CN/eter dietylowy. Wydajność: 0,036 g związku 1 (7%). Frakcję F1 oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kromasilu (eluent: mieszanina toluen/izopropanol, 98/2; 5 μm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,029 g związku 10 (5%).
b) Wytwarzanie związku 11 (Z) i związku 103 (E)
PL 216 398 B1
Do mieszaniny estru dietylowego kwasu (1-cyjanoetylo)fosfonowego (0,0196 mola) w THF (25 ml), utrzymywanej w atmosferze przepływającego azotu, dodano porcjami w temperaturze 5°C tert-butoksylan potasu (0,0196 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze 5°C i następnie przez dalsze 30 minut w temperaturze pokojowej. Dodano roztwór półproduktu 13 (0,0130 mola) w THF (25 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez okres nocy w temperaturze pokojowej, po czym wlano do wody i ekstrahowano przy użyciu CH2CI2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (5,8 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina toluen/izopropanol/NH4OH 92/8/0,5; 15-40 μm). Wydzielono cztery frakcje (F1, F2, F3 i F4) i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,21 g F1 (mieszanina Z/E = 90/10), 0,836 g F2 (mieszanina Z/E = 57/43), 0,9 g F3 i 0,87 g F4. Frakcję F3 krystalizowano z mieszaniny DIPE/izopropanol, otrzymując 0,7 g związku 11 (14%). Frakcję F4 krystalizowano z mieszaniny DIPE/izopropanol, otrzymując 0,67 g związku 103 (13%).
c) Wytwarzanie związku 12 i związku 13
Do mieszaniny estru dietylowego kwasu (cyjanometylo)fosfonowego (0,0005 mola) w THF (20 ml), utrzymywanej w atmosferze przepływającego azotu, dodano porcjami w temperaturze 5°C ferf-butoksylan potasu (0,0008 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej
przez 30 minut. Następnie, wkroplono roztwór półproduktu o wzorze (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A3.d-1) (0,0005 mol) w THF (4 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, po czym wlano do wody i ekstrahowano przy użyciu CH2CI2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,3 g. Tę frakcję oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kromasilu (eluent: mieszanina CH2CI2/CH3OH, 99/1; 5 μm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,21 g. Tę frakcję oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kroma silu (eluent: cykloheksan/octan etylu 50/50; 10 μm). Wydzielono dwie frakcje (F1 i F2) i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,04 g F1 i 0,047 g F2. Frakcję F1 suszono przez 2 godziny w temperaturze 70°C. Wydajność: 0,038 g związku 13 (18%). Frakcję F2 suszono przez 2 godziny w temperaturze 70°C. Yield: 0,041 g związku 12 (20%).
PL 216 398 B1
d) Wytwarzanie związku 14
Do mieszaniny estru dietylowego kwasu (cyjanometylo)fosfonowego (0,0013 mola) w THF (10 ml), utrzymywanej w atmosferze przepływającego azotu, dodano porcjami w temperaturze 50°C tert-butoksylan potasu (0,0013 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze
50°C. Następnie dodano mieszaninę półproduktu o wzorze N (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A3.d-1) (0,0009 mola) w THF (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, po czym wlano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (0,17 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kromasilu (eluent: od CH2CI2, 100 do mieszaniny CH2CI2/CH3OH, 99/1; 5 μm). Wydzielono dwie frakcje (F1 i F2) i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,054 g F1 i 0,05 g F2. Frakcję F1 krystalizowano z mieszaniny DIPE/CH3CN. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 0,046 g związku 14 (12%).
e) Wytwarzanie związku 15
Do mieszaniny półproduktu 13 (0,000146 mola) w CH3OH (1 ml) dodano 4-fluorobenzenoacetonitryl (1,2 równoważnika, 0,000175 ml), po czym dodano w temperaturze pokojowej roztwór metanolanu sodu w metanolu (1,2 równoważnika, 0,000175 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze 60°C, po czym wlano do mieszaniny wody z lodem i ekstrahowano przy użyciu CH2CI2. Odparowano rozpuszczalnik i następnie pozostałość oczyszczono metodą chro54
PL 216 398 B1 matograficzną. Frakcje produktu połączono i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,009 g związku 15 (13,42%).
f) Wytwarzanie związku 106
Mieszaninę półproduktu 13 (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A5.a) i piperydyny (0,0005 mola) w etanolu (5 ml) mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Dodano 4,4-dimetylo-3-oksopentanonitryl (0,0011 mola), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez okres nocy w temperaturze pokojowej, następnie wlano do wody i ekstrahowano przy użyciu CH2CI2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (0,3 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kromasilu (eluent: mieszanina CH2CI2/CH3OH, 99/1; 10 gm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (0,2 g) krystalizowano z DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 0,141 g związku 106 (54%) (t.t. 193°C).
P r z y k ł a d B7
Wytwarzanie związku 16
Mieszaninę półproduktu 14 (0,00005 mola) i dichlorku tiokarbonylu (0,001 mola) w dioksanie (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej, po czym dodano wodę i ekstrahowano przy użyciu CH2CI2. Tę frakcję oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina CH2CI2/CH3OH/NH4OH, 90/10/0,1; 15-40 gm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,027 g związku 16 (95,6%).
PL 216 398 B1
Wytwarzanie związku 17
P r z y k ł a d B8
Mieszaninę metanolanu sodu (0,001 mola) i 2-(dimetyloamino)-N-hydroksyetanoimidoamidu (0,001 mola) w etanolu (10 ml) mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie doda-
no półprodukt o wzorze (wytworzony w sposób opisany w przykładzie A3.d-1) (0,0005 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez okres nocy, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Dodano wodę i ekstrahowano mieszaninę przy użyciu CH2CI2. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,1; 15-40 μm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,07 g związku 17 (31%).
P r z y k ł a d B9
Wytwarzanie związku 18
Do mieszaniny diizopropyloaminy (0,0038 mola) w THF (5 ml), utrzymywanej w atmosferze przepływającego azotu, wkroplono w temperaturze -70°C n-butylolit (0,0038 mola). Mieszaninę doprowadzono do temperatury -20°C, po czym mieszano przez 30 minut i schłodzono ponownie do temperatury -70°C. Następnie wkroplono roztwór CH3CN (0,0038 mola) w THF (6 ml). Mieszaninę doprowadzono do temperatury -20°C, mieszano przez 1 godzinę i schłodzono ponownie do temperatury -70°C. Dodano półprodukt 13 (0,0009 mola) w THF (1 ml), następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny i w temperaturze -30°C wylano na lód, po czym ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (0,433 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina CH2CI2/CH3OH, 98/2; 35-70 μm). Połączono dwie frakcje i odparowano rozpuszczalnik.
PL 216 398 B1
Wydajność: 0,056 g F1 i 0,23 g F2 (78%). Frakcję F1 krystalizowano z mieszaniny DIPE/CH3CN. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 0,036 g związku 18.
P r z y k ł a d B9A
a) Wytwarzanie związku 107
Do mieszaniny półproduktu 13 (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A5.a) (0,0008 mola) w THF (10 ml), utrzymywanej w atmosferze przepływającego azotu, wkroplono w temperaturze -70°C n-butylolit (0,0026 mol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze -70°C. Następnie wkroplono roztwór chlorku (chlorometylo)trifenylofosfoniowego (0,0026 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez okres nocy w temperaturze pokojowej, po czym wlano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (0,7 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kromasilu (eluent: mieszanina CH2CI2/CH3OH 99/1; 10 μm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (0,155 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na C18 (eluent: mieszanina CH3CN/octan amonu 0,5%, 60/40). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (0,051 g) krystalizowano DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 0,029 g związku 107 (9%), (t.t. 250°C).
b) Wytwarzanie związku 108 i związku 109
(Z) (£)
Związek 108 Związek 109
Do mieszaniny chlorku (chlorometylo)trifenylofosfoniowego (0,00261 mola) w THF (10 ml), utrzymywanej w atmosferze przepływającego azotu, wkroplono w temperaturze -70°C nBuLi [1,6 M] (0,00261 mola). Mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym wkroplono roztwór półproduktu 31 (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A4.a) (0,00087 mola) w THF (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez okres nocy w temperaturze pokojowej, następnie wlano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (1,1 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1; 15-40 μm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (0,3 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na hypersilu C18 (eluent: mieszanina CH3OH/0,5% roztwór octanu amonu, 70/30). Wydzielono dwie
PL 216 398 B1 frakcje (F1 i F2) i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,097 g F1 i 0, 085 g F2. Frakcję F1 krystalizowano z DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 0,045 g związku 108 (14%) (t.t. 165°C). Frakcję F2 krystalizowano z DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 0,049 g związku 109 (15%) (t.t. 250°C).
c) Wytwarzanie związku 110
Do mieszaniny 1,1,1,3,3,3-heksametylodisilazanu (HN(TMS)2) (0,0017 mola) w THF (6 ml) wkroplono w temperaturze -70°C nBuLi [1,6 M] (1,1 ml, 0,0017 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze -70°C, po czym dodano cyjanek fluorometylu (0,0017 mol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut i następnie dodano chlorofosforan dietylu (0,0017 mol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w temperaturze -70°C, po czym wkroplono nBuLi [1,6 M] (1,1 ml, 0,0017 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano 30 minut i następnie dodano półprodukt 31 (wytworzony w sposób opisany w przykładzie A4.a) (0,0008 mola) w THF (4 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez okres nocy w temperaturze pokojowej, po czym wlano do wody i ekstrahowano przy użyciu CH2CI2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (0,5 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina CH2Cl2/octan etylu, 95/5; 15-40 μm). Cztery frakcje (F1, F2, F3 i F4) połączono i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,026 g związku 110 (8%) (t.t. 254°C).
d) Wytwarzanie związku 111
Do mieszaniny półproduktu 21 (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A5.b) (0,0014 mola) w DMSO (1 ml) dodano roztwór (CuCl)2 (0,00015 mola) w wodnym roztworze amoniaku (500 μ^. Następnie, w temperaturze 0°C dodano roztwór CBr4 (0,0044 mola) w DMSO (1,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez okres nocy, po czym wylano na lód i przefiltrowano. Warstwę organiczną przemyto przy użyciu CH2CI2, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (2,73 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina CH2CI2/CH3OH od 100/0 do 99/1; 15-40 μm). Wydzielono dwie frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,007 g frakcji 1 i 0,11 g frakcji 2. Frakcję 2 krystalizowano z DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 0,075 g związku 111 (t.t. 223°C).
PL 216 398 B1
P r z y k ł a d B9B
a) Wytwarzanie związku 112
Mieszaninę półproduktu 23 (0,0005 mol), 1-hydroksybenzotriazolu (0,0007 mola) i EDCI (0,0007 mola) mieszano w CH2CI2 (10 ml) i THF (2 ml) i następnie dodano roztwór NH(CH3)2.HCl (0,0006 mola) i trietyloaminę (0,0005 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, po czym dodano wodę. Mieszaninę ekstrahowano przy użyciu CH2CI2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kromasilu (eluent: mieszanina CH2CI2/CH3OH od 100/0 do 90/10; 5 μm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,124 g (58%). Tę frakcję oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kromasilu (eluent: mieszanina CH2CI2/CH3OH 99/1; 5 μm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,045 g związku 112 (21%) (t.t. >264°C).
b) Wytwarzanie związku 113
Mieszaninę półproduktu 57 (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A7.b) (0,0002 mola), 1-hydroksybenzotriazolu (0,0003 mola) i EDCI (0,0003 mola) mieszano w CH2CI2 (10 ml), po czym dodano N-metylo-1-butanoaminę [CAS 110-68-9] (0,0002 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej i następnie dodano wodę. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano przy użyciu CH2CI2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,149 g. Tę frakcję oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kromasilu (eluent: mieszanina CH2Cl2/CH3OH od 100/0 do 90/10; 5 μm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,065 g. Tę frakcję wprowadzono do DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 0,035 g związku 113 (30%) (t.t. 212°C).
PL 216 398 B1
c) Wytwarzanie związku 114
Mieszaninę półproduktu 23 (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A7.a) (0,0005 mola), 1-hydroksybenzotriazolu (0,0007 mola) i EDCI (0,0007 mola) mieszano w CH2Cl2 (10 ml) i THF (2 ml). Następnie dodano 3-(metyloamino)propanonitryl (0,0006 mola), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kromasilu (eluent: mieszanina CH2Cl2/CH3OH od 100/0 do 90/10; 5 μm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,068 g. Tę frakcję krystalizowano z DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 0,032 g związku 114 (14%) (t.t. 168°C).
d) Wytwarzanie związku 115
noważniki, 0,000390 mola) w THF (5 ml) i trietyloaminie (0,054 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Następnie dodano EDCI (2 równoważniki, 0,000390 mola) i 1-hydroksybenzotriazol (2 równoważnik, 0,000390 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej i wprowadzono do wody. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Produkt wydzielono i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej. Wydajność: 0,026 g związku 115 (17,92%).
PL 216 398 B1
P r z y k ł a d B9C
Wytwarzanie związku 116
Mieszaninę półproduktu 13 (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A5.a) (0,000291 mola) i hydrazydu kwasu izonikotynowego (2,5 równoważnika, 0,000728 mola) w etanolu (1 ml) i CH2Cl2 (2 ml) mieszano przez 12 godzin, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano do sucha, po czym pozostałość oczyszczono metodą chromatograficzną. Wydajność: 0,033 g związku 116 (24,50%).
P r z y k ł a d B9D
a) Wytwarzanie związku 117
Do roztworu półproduktu 26 (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A9) (0,0008 mola) w formaldehydzie (0,5 ml) i CH3CN (20 ml), utrzymywanego w atmosferze przepływającego azotu, dodano cyjanoborowodorek sodu (0,0024 mol). Dodano kwas octowy (0,5 ml), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, następnie wlano do wody i ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (0,3 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żywicy hypersol (eluent: mieszanina CH2Cl2/CH3OH, 97/3; 5 gm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,08 g (28%). Tę frakcję krystalizowano z mieszaniny 2-propanon/eter dietylowy. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 0,012 g związku 117 (5%) (t.t. 132°C).
PL 216 398 B1
b) Wytwarzanie związku 118
w przykładzie A9) (0,0015 mola) i tetrahydro-2,5-dimetoksyfuranu (0,0077 mola) w kwasie octowym (10 ml) mieszano przez 1 godzinę, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym wylano na mieszaninę wody z lodem i K2CO3, po czym ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina cykloheksan/octan etylu, 95/5; 15-40 μm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,23 g. Tę frakcję krystalizowano z mieszaniny DIPE/eter dietylowy. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 0,075 g. Tę frakcję ponownie krystalizowano z mieszaniny DIPE/eter dietylowy. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 0,027 g związku 118 (5%).
P r z y k ł a d B9E
a) Wytwarzanie związku 119
Do mieszaniny but-2-enodinitrylu (0,0015 mola) w THF (8 ml) dodano tributylofosfinę (0,0015 mola), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, utrzymując w stanie wrzenia pod
PL 216 398 B1
chłodnicą zwrotną. Następnie dodano półprodukt o wzorze tworzony w sposób opisany w przykładzie A5.a) (0,0005 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez okres nocy, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym dodano wodę i całość ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (0,618 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kromasilu (eluent: CH2Cl2, 100; 10 μm). Dwie frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,03 g związku 119 (13%).
b) Wytwarzanie związku 120
Do mieszaniny propanodinitrylu (0,004 mola) i piperydyny (0,004 mola) w etanolu (10 ml) dodano półprodukt 13 (wytworzony w sposób opisany w przykładzie A5.a) (0,002 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i następnie odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość wprowadzono do CH2Cl2 i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15-40 μm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,6 g związku 120.
P r z y k ł a d B9F
Wytwarzanie związku 122
Do mieszaniny półproduktu 27 (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A10) (0,0004 mola) w THF (10 ml), utrzymywanego w atmosferze przepływającego azotu, wkroplono w temperaturze -78°C nBuLi [1,6 M] (0,0016 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -78°C przez 1 godzinę, następnie doprowadzono do temperatury pokojowej, mieszano przez 30 minut i ponownie schłodzono do temperatury -78°C i dodano roztwór 2-pirydynokarboaldehydu (0,0004 mola) w THF (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym wylano
PL 216 398 B1 na lód i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (0,32 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1; 10 μm). Dwie frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,021 g związku 122 (10,4%) (t.t. 120°C).
P r z y k ł a d B10
Wytwarzanie związku 20
Do mieszaniny związku 19 (patrz tabela 3) (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie B1) (0,0014 mola) w CH3OH (15 ml), utrzymywanego w atmosferze przepływającego azotu i w temperaturze 5°C, dodano porcjami, NaBH4 (0,0015 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 5°C, po czym wlano do wody i ekstrahowano przy użyciu CH2CI2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (0,15 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina CH2Cl2/CH3OH, 99/1; 10 μm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (0,068 g, 12%) krystalizowano z DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 0,032 g związku 20.
P r z y k ł a d B11
Wytwarzanie związku 21
S
Mieszaninę związku 2 (patrz tabela 3) (0,0002 mola), kwasu 3-tienyloboronowego (0,0005 mola), Pd[P(C6H5)3]4 (0,00002 mola) i Na2CO3 (0,0007 mola) w DME (3 ml) mieszano przez 3 godziny w zamkniętej rurce. Dodano wodę, po czym mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina CH2Cl2/CH3OH, 98/2; 15-40 μm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,04 g związku 21 (40%).
P r z y k ł a d B12
Wytwarzanie związku 23
PL 216 398 B1
Mieszaninę związku 22 (patrz tabela 3) (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie B4.a) (0,0002 mola) i niklu Raney'a (0,1 g) w CH3OH (10 ml) mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej, utrzymując w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 2 barów (0,2 MPa), po czym przefiltrowano przez celit. Celit przemyto metanolem i następnie filtrat odparowano. Wydajność: (0,48 g). Tę frakcję oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kromasilu (eluent: mieszanina CH2Cl2/CH3OH 99/1; 15-40 μm). Wydzielono dwie frakcje (F1 i F2) i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,13 g F1 i 0,13 g F2. Frakcje F2 krystalizowano z eteru dietylowego. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 0,09 g związku 23 (20%).
P r z y k ł a d B13
Wytwarzanie związku 24
Mieszaninę związku 1 (0,0004 mola) i Pd/C (0,07 g) w CH3OH (10 ml) uwodorniano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, utrzymując w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 3 barów (0,3 MPa), po czym przefiltrowano przez celit, przemyto przy użyciu CH2Cl2 i odparowano rozpuszczalnik do sucha. Pozostałość krystalizowano z DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Pozostałość (0,7 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kromasilu (eluent: mieszanina CH2Cl2/CH3OH, od 100/0 do 99/1; 5 μm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 0,04 g związku 24 (27%).
P r z y k ł a d B14
Wytwarzanie związku 26
Do mieszaniny związku 25 (patrz tabela 4) (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie B6.c) (0,0004 mola) w THF (30 ml) dodano w temperaturze pokojowej NaH 60% (0,0004 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i następnie dodano roztwór jodometanu (0,0004 mola) w THF (30 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze 60°C, po czym schłodzono, następnie wlano do wody i ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (0,12 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kromasilu (eluent: mieszanina CH2Cl2/CH3OH, 99/1; 10 μm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,049 g związku 26 (32%).
PL 216 398 B1
P r z y k ł a d B15
a) Wytwarzanie związku 123
Do mieszaniny związku 18 (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie B9) (0,0029 mol) w 2-propanonie (20 ml), utrzymywanej w atmosferze przepływającego azotu i w temperaturze 5°C, dodano reagent Jones'a (0,0056 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze 5°C, po czym wlano do wody, zalkalizowano przy użyciu NaHCO3 i ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (1,5 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 98/2/0,1; 15-40 μm). Wydzielono dwie frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,122 g F1 (11%) i 0,19 g F2 (17%). Frakcję F2 krystalizowano z DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 0,034 g związku 123 (t.t. 150°C).
b) Wytwarzanie związku 124
Mieszaninę związku 123 (0,0005 mola) w POCl3 (1,5 ml) mieszano przez 24 godziny w temperaturze 80°C, następnie wylano na lód i 10% roztwór K2CO3, po czym ekstrahowano mieszaniną CH2Cl2/CH3OH. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (0,14 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kromasilu (eluent: mieszanina CH2CI2/CH3OH, 99/1; 10 μm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,026 g związku 124.
PL 216 398 B1
a) Wytwarzanie związku 125
P r z y k ł a d B16
Do mieszaniny związku 104 (patrz tabela 3) (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie B2.c) (0,0003 mola) i NH2OH, HCl (0,0004 mola) w etanolu (10 ml) wkroplono w temperaturze 50°C 5N roztwór NaOH (2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze 50°C. Odparowano dwie trzecie mieszaniny. Mieszaninę wlano do wody i ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2. Warstwę organiczną przemyto przy użyciu 10% roztworu K2CO3, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,21 g związku 125.
b) Wytwarzanie związku 126
Do mieszaniny związku 125 (0,0003 mola) w THF (20 ml) dodano 1,1'-karbonylodiimidazol (0,0012 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez okres nocy, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym wlano do wody i ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (0,17 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kromasilu (eluent: mieszanina CH2CI2/CH3OH, 98/2; 10 μm). Wydzielono dwie frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 0,035 g frakcji 1 i 0,05 g frakcji 2. Obie frakcje zmieszano i krystalizowano z eteru dietylowego. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 0,05 g związku 126 (38%) (t.t. >260°C).
PL 216 398 B1
P r z y k ł a d B17
Wytwarzanie związku 253
a) Do kolby pojemności 100 ml załadowano w atmosferze azotu 2,53 ml acetonitrylu, 0,056 g (0,253 mmola) octanu palladu i 0,154 g (0,506 mmola) tris(2-metylofenylo)fosfiny i następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1 g (2,53 mmola) półproduktu 58, 0,51 ml (3,8 mmola) N,N-dietyloetanoaminy i 0,36 g (5,06 mmola) akryloamidu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 5 dni, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną 80°C, otrzymując 28% związku 253.
b) Do kolby pojemności 100 ml załadowano w atmosferze azotu 0,8 g (4,33 mmola; 1 równoważnik) półproduktu 3a (E), 1 g (4,33 mmola; 1 równoważnik) półproduktu 5 i 16 ml 2-propanolu. Do tej mieszaniny dodano 0,72 ml 6N roztworu HCl w 2-propanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 72 godziny, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną i następnie schłodzono, otrzymując chlorowodorek związku 253, to jest związek 254.
Związek 254 można przekształcić w wolną zasadę, stosując metody znane w tej dziedzinie (patrz także przykład B1A).
Związek 253 można przekształcić w związek 1, stosując metodę opisaną powyżej w przykładzie
A1.c.
W poniższych tabelach 3, 4 i 5 wymieniono związki o wzorze (I'), oraz związki, które mogą być cennymi związkami wyjściowymi do wytwarzania związków według wynalazku. Zamieszczone w tych tabelach związki wytworzono w sposób opisany w jednym z powyższych przykładów wymienionych w kolumnie „Numer przykładu”.
T a b e l a 3
Numer związku Numer przykładu R3 R4 Dane fizyczne t.t. °C/(MH+)*
1 2 3 4 5
2 B2.a 2-benzofuranyl H t.t. >240
21 B11 3-tienyl H t.t. 220
3 B2.b 2-tienyl H t.t. 228
28 B2.a 2-tienyl H t.t. 235
29 B2.a Fenyl H t.t. 230
1 B1/B6.a -CH=CH-CN H t.t. 245, (E)
PL 216 398 B1 cd. tabeli 3
1 2 3 4 5
30 B2.a 2,4-dichlorofenyl H (460)
31 B2.a 2-benzo[d]tienyl H (448)
32 B2.a 1-naftalenyl H (442)
33 B2.a 3-chlorofenyl H (426)
34 B2.a 3-acetylofenyl H (434)
35 B2.a 3-metylofenyl H (406)
36 B2.a 2-naftalenyl H (442)
37 B2.a 4-chlorofenyl H (426)
38 B2. a 4-metoksyfenyl H (422)
39 B2.a 4-metylotiofenyl H (438)
40 B2.a AZAch2°h H
19 B1 To H t.t. 220
8 B5.a -C(=N-OH)-CH(CH3)2 H t.t. 156
20 B10 OH H t.t. 205
27 B1 yo H t.t. 193
41 B10 H t.t. 200
42 B5.a y^o zN '-' HO H t.t. 155
43 B4.b H t.t. 110
44 B5.b yo H3c-oz H t.t. 110
45 B5.a -C(=N-OH)-CH3 H t.t. 135
PL 216 398 B1 cd. tabeli 3
1 2 3 4 5
9 B5.b -C(=N-O-CH3)-CH(CH3)2 H t.t. 185
46 B5.b cr H t.t. 164
47 B4.b -CH2-N(CH2-CH3)2 H t.t. 150
48 B4.b λ \_y H t.t. 85
15 B6.e CN H (461)
49 B6.e CN λΛγ) s H (449)
50 B6.e '-Tyj H (487)
51 B6.e CN H (493)
52 B6.e CN H (473)
53 B6.e CN H (443)
54 B6.e CN CH, H (446)
55 B6.e CN H (449)
56 B6.e CN H (521)
57 B6.e CN CH3 H (457)
PL 216 398 B1 cd. tabeli 3
1 2 3 4 5
6 B4.b -CH2-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH3)2 H (430)
58 B4.b z ch3 H (506)
59 B4.b vA~A-CH, ' \_/ 3 H (428)
60 B4.b 0 v''\ / CJ=h’ H (532)
61 B4.b Α/Ό H (504)
62 B4.b H (503)
63 B4.b H (472)
64 B4.b V X_ H (491)
65 B4.b -CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CH2-CH3 H (415)
66 B4.b X _^N-CHj H (442)
67 B4.b h3c H (410)
68 B4.b -CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CH3 H (401)
69 B4.b H (399)
70 B4.b H (396)
PL 216 398 B1 cd. tabeli 3
1 2 3 4 5
71 B4.b -CH2-N(CH2-CH2-O-CH3)2 H (461)
72 B4.b Y^ęj^O^CH3 H (485)
73 B4.b ch3 H (456)
74 B4.b f \ N=\ AAi H (492)
75 B4.b -CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CN H (412)
76 B4.b ZCH3 Ό o M ch3 H (443)
77 B4.b γγ) H (397)
78 B4.b λ 1_1 H (417)
79 B4.b H (464)
80 B4.b -CH2-NH-CH2-CH2-N(CH2-CH3)2 H t.t. 105
81 B1 OH Ja H t.t. 240
82 B10 Ja H t.t. 170
24 B13 -CH2-CH2-CN H t.t. 208
83 B8 H t.t. >208
14 B6.4 Nx Aji H t.t. 158
PL 216 398 B1 cd. tabeli 3
1 2 3 4 5
84 B6.c -C(CH3)=CH-CH H t.t. 224°C (E)
18 B9 -CH(OH)-CH2-CN H t.t. 252°C
85 B4.b Br υΆν v 1=1 H (474)
86 B4.b H (473)
87 B4.b ^OH H (426)
88 B4.b CH, x 1=1 H (424)
89 B4.b Y^N^M x\ H (446)
90 B4.b H (397)
91 B4.b Η_Οα^_^γ CHg Y^hAh x 1=1 H (438)
92 B4.b / 1-1 H (438)
93 B4.b ch3 γΑ· 1 1=1 H (410)
94 B4.b γ^Ν'·Ν<γ'α’3 H (410)
PL 216 398 B1 cd. tabeli 3
1 2 3 4 5
95 B4.b Cl h3c H (478)
96 B4.b iSy H (473)
103 B6.b -CH=C(CHa)-CN H t.t. 201 °C (E)
11 B6.b -CH=C(CHa)-CN H t.t. 246°C (Z)
10 B6.a -CH=CH-CN H t.t. 258°C (Z)
4 B3 -CH2-CN H
17 B8 o—ft ch3 H t.t. 110°C
97 B8 'TT-· H t.t. 240°C
16 B7 ¥ ił N-N H t.t. >250°C
7 B4.c -CH2-O-CH2-CH2-CN H t.t. >260
5 B4.a 4-tiomorfolinyl -NO2 t.t. 268
98 B4.a 4-morfolinyl -NO2 t.t. 210
22 B4.a 1-piperydynyI -NO2 t.t. 252
23 B12 1-piperydynyl -NH2 t.t. 262
12 B6.c H -C(CHa)=CH-CN (E) (381)
13 B6.c H -C(CHa)=CH-CN (Z) (381)
127 B1 -N(CH3)2 H t.t. 228°C
123 B15.a -C(=O)-CH2-CN H t.t. 150°C
116 B9.c H (463)
PL 216 398 B1 cd. tabeli 3
1 2 3 4 5
128 B9.c χλ V o H (480)
129 B9.c H (452)
130 B9.c -CH=N-NH-C(=O)-CH3 H (400)
131 B9.c -CH=N-NH-C(=O)-CH2-CN H (425)
132 B9.c v-V·' H (468)
115 B9B.d -C(=O)-NH-CH3 H (373)
134 B9B.d -C(=O)-N(CH3)2 H (387)
135 B9B.d -C(=O)-N(CH3)-CH2-CH3 H (401)
136 B9B.d -C(=O)-N(CH2-CH3)2 H (415)
137 B9B.d -C(=O)-NH-CH2-CH3 H (387)
138 B9B.d -C(=O)-NH-CH2-CN H (398)
139 B9B.d -C(=O)-N(CH3)-CH2-CN H (412)
140 B9B.d -C(=O)-NH-CH2-C=CH H (397)
141 B9B.d -C(=O)-NH-CH2-CH-CH2 H (399)
142 B9B.d -C(=O)-NH-CH-(CH3)2 H (401)
143 B1 -N[CH2-CH(CH3)2]2 H t.t. 238°C
144 B13 -CH2-CN(CN)2 H t.t. 160°C
106 B6.f -CH=C(CN)-C(=O)-C(CH3)3 H (E) t.t. 193°C
145 B9F /=N H (E) t.t. 229°C
146 B9f H (Z) t.t. 258°C
147 B9E.a -CH=C(CN)-CH2-CN H (Z/E = 88/12) (406)
148 B6.c -C(CH2-CH3)=CH-CN H (E) t.t. 173°C
149 B6.c -C(CH(CH3)2)=CH-CN H (E) t.t. 132°C
150 B6.c -C(CH(CH3)2=CH-CN H (Z) t.t. 132°C
151 B6.b -CH=C(CH3)-CN H (Z) t.t. 246°C
PL 216 398 B1 cd. tabeli 3
1 2 3 4 5
152 B6.b -CH=C(CH3)-CN H (E) t.t. 201 °C
153 B13 -CH-CH(CH3)-CN H t.t. 187°C
124 B15.b -C(Cl)=CH-CN H
154 B9B.a -CH=CH-C(=O)-N(CH3)-CH2-CN H (E)
112 B9B.a -CH=CH-C(=O)-N(CH3)2 H (E) t.t. >264°C
155 B9B.c Λ o H (E) t.t. 156°C
156 B9B.c A O O H (E) t.t. .168°C
157 B9B.c 0 H (E) t.t. >265°C
158 B9B.c -CH=CH-C(=O)-N(CH3)-CH2-CH3 H (E) t.t. >260°C
114 B9B.c -CH=CH-C(=O)-N(CH3)-(CH2)2-CN H (E) t.t. 168°C
159 B9B.c -CH=CH-C(=O)-N(CH2-CH3)2 H (E) t.t. 249°C
160 B6.b -C(CH3)=C(CH3)-CN H (E)
107 B9A.a -CH=CH-Cl H (Z) t.t. 250°C
161 B9A.a -CH=CH-Br H (Z) t.t. 248°C
111 B9A.d -CH=C(Br)2 H t.t. 223°C
122 B9F H (E) t.t. 120°C
162 B9F H (E)
163 B9F H t.t. 128°C
164 B9FF H t.t. 104°C
125 B16.a H
PL 216 398 B1 cd. tabeli 3
1 2 3 4 5
104 B2.c 0 'sy H
165 B9F H t.t. 112°C
166 B9F A*· H t.t. 194°C
167 B9F H t.t. 191 °C
126 B16.b A.z°VCN vy H t.t.>260°C
168 B4.c -CH2-0-CH2-CH3 H t.t. 201 °C
117 B9D.a H -N(CH3)2 t.t. 132°C
120 B9E.b -CH=C(CN)2 H -
253 B17.a/b -CH-CH-C(=O)NH2 H (E)
254 B17.b -CH-CH-C(=O)NH2 H (E) HCl
*) (MH+) oznacza masę protonowanego związku, którą wyznaczono przy użyciu spekrofotometru MicroMass, wyposażonego w sondę elektrosprejową z analizatorem kwadrupolowym.
T a b e l a 4
Numer związku Numer przykładu R3 R1 Dane fizyczne t.t. °C/(MH+)*
1 2 3 4 5
25 B6.c -CHOH-CN H t.t. 256°C
99 B3 -CH2-CN H t.t. 184°C
100 B4.b -CH2-N(CH2-CH3)2 H t.t. 172°C
102 B13 -CH2-CH2-CN H t.t. 224°C
101 B4.b -CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CN H t.t. 196°C
26 B14 -CH=CH-CN CH3 t.t. 195°C
169 B9B.d -C(O)-N(CH2-CH3)2 H t.t. 172°C
PL 216 398 B1 cd. tabeli 4
1 2 3 4 5
170 B4.b -CH2-N(CH3)-CH2-CN H
171 B4.b H (398)
172 B2.a HO' H t.t. 158°C
173 B4.b -CH2-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH3) 2 H t.t. 196°C
174 B4.b -CH2-N(CH3)-CH=N-CN H t.t. 254°C
175 B14 2-furanyl CH3 t.t. 178°C
118 B9D.b H 164°C
176 B14 CH3 t.t. 188°C
177 B9A.a -CH=CH-Br H (Z) t.t. 169°C
110 B9A.c -CH=C(F)-CN H (E) t.t. 254°C
178 B6.b -CH=C(CH3)-CN H (Z)
179 B6.b -CH=C(CH3)-CN H (E)
180 B9B.b ch3 z=x Ay-Ay o H (E)
181 B9B.c -CH=CH-C(=O)-NH-cyklopropyl H (E) (426)
182 B9B.c -CH=CH-C(=O)-NH-CH2-CH2-N(CH3)2 H (E) (427)
183 B9B.c -CH=CH-C(=O)-NH-CH2-CH2-CH2-O-CH3 H (E) (458)
184 B9B.c -CH=CH-C(=O)-NH-CH2-CH(CH3)2 H (E) (442)
185 B9B.c -CH=CH-C(=O)-NH-CH2-CH2-CH2-CN H (E) (439)
186 B9B.c J H Aro H (E) (468)
187 B9B.c -CH=CH-C(=O)-NH-CH2-CH2-CH2- -N(CH3)2 H (E) (471)
188 B9B.c -CH=CH-C(=O)-NH-(CH2)3-O-CH2-CH3 H (E) (472)
189 B9B.c -CH=CH-C(=O)-NH-CH2-CH3 H (E) (414)
190 B9B.c -CH=CH-C(=O)-NH-CH2-CH2-O-CH3 H (E) (444)
PL 216 398 B1 cd. tabeli 4
1 2 3 4 5
191 B9B.c -CH=CH-C(=O)-NH-CH(CH3)2 H (E) (428)
192 B4.b |/CH3 H (E) (491)
193 B4.b 1 y— S H (E) (444)
194 B4.b -CH=CH-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CN H (E) (439)
195 B4.b H (E) (483)
196 B4.b -CH=CH-CH2-N(CH2-CH2-O-CH3)2 H (E) (488)
197 B4.b CH3 H (E) (476)
198 B4.b -CH=CH-CH2-N(CH3) -CH2-CH2-CH3 H (E) (428)
199 B4.b -CH=CH-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH2-H3)2 H (E) (485)
200 B4.b -CH=CH-CH2-N(CH2-CH3)-CH3 H (E) (414)
201 B4.b -CH=CH-CH2-N(CH2-CH2-CH3)2 H (E) (456)
202 B4.b -CH=CH-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CH2-CH3 H (E) (442)
203 B4.b 7.. ’··> . t H (E) (438)
204 B4.b f 0 \_/ H (E) (442)
205 B4.b r xCH3 H (E) (455)
206 B4.b -CH=CH-CH2-N(benzyl)-CH2-CH2-N(CH3)2 H (E) (433)
207 B4.b -CH=CH-CH2-N(CH3)2 H (E) (457)
208 B4.b -CH=CH-CH2-N(izopropyl)2 H (E) (456)
121 B9B.b -CH=CH-C(=O)-NH2 H (E)
PL 216 398 B1 cd. tabeli 4
1 2 3 4 5
209 B9B.b A 1,7, o H (E) t.t. 116°C
210 B9B.b CH, J 1 0 H (E) t.t. 254°C
211 B9B.b -CH=CH-C(=O)-N(CH3)-CH2-CH2-OH H (E) t.t. 222°C
212 B9B.a -CH=CH-C(=O)-N(CH3)-CH2-CN H (E) t.t. 198°C
213 B6.c -C(CH3)=CH-CN H (E)
214 B9B.c -CH=CH-C(=O)-N(CH3)-CH2-CH2-CN H (E) t.t. 204°C
215 B9B.c -CH=CH-C(=O)-N(CH3)-CH2-CH3 H (E) t.t. 211 °C
216 B9B.c X 0 7 o H (E) t.t. 246°C
217 B9B.c -CH=CH-C(=O)-N(CH2-CH3)2 H (E) t.t. 226°C
218 B9B.c o H (E) t.t. 196°C
219 B9B.a -CH=CH-C(=O)-N(CH3)2 H (E) t.t. 225°C
220 B9E -CH=C(CN)-CH2-CN H (E) t.t. 195°C
109 B9A.b -CH=CH-Cl H (E) t.t. 200°C
108 B9A.b -CH=CH-Cl H (E) t.t. 165°C
221 B9B.a -CH=CH-C(=O)-NH-CH3 H (E) t.t. 260°C
222 B9B.b -CH=CH-C(=O)-N(CH2-CH2-O-CH3)2 H (E) t.t. 158°C
223 B9B.b S o H (E) t.t. 208°C
224 B9B.b ch3 0 H (E) t.t. 208°C
113 B9B.b -CH=CH-C(O)-N(CH3)-CH2-CH2-CH2-CH3 H (E) t.t. 212°C
225 B4.b -CH2-N(CH2-CH2-CN)2 H t.t. 154°C
226 B2.a 2-furanylyl H t.t. 162°C
*) (MH+) oznacza masę protonowanego związku, którą wyznaczono przy użyciu spekrofotometru MicroMass, wyposażonego w sondę elektrosprejową z analizatorem kwadrupolowym.
PL 216 398 B1
Numer związku Numer przykładu R3 R4a R4b X1 Dane fizyczne t.t. °C
1 2 3 4 5 6 7
227 B13 -CH2-CH2-CN CH3 H -NH t.t. 186°C
228 B4.b -CH2-N(CH3)-CH2-CN CH3 H -NH t.t. 138°C
229 B6.b -CH=C(CHs)-CN CH3 H -NH t.t. 190°C
230 B6.c -CH=CH-CN CH3 H -O- (E) t.t. 254°C
231 B6.b -CH=C(CHs)-CN CH3 H -O- t.t. 150°C
232 B6.c -C(CHs)=CH-CN CH3 H -O- (E) t.t. 234°C
105 B4.d -CH2-O-CH2-CH3 CH3 H -O- t.t. 140°C
233 B6.b -CH-C(CH3)-CN CH3 Cl -NH t.t. 214°C
234 B13 -CH2-CH2-CN CH3 H -O- t.t. 199°C
235 B13 -CH(CH3)-CH2-CN CH3 H -O- t.t. 195°C
236 B13 -CH2-CH(CH3)-CN CH3 H -O- t.t. 161°C
237 B6.c -CH=CH-CN CH3 H -NH (E) t.t. >208°C
238 B3 -CH2-CN CH3 Cl -NH t.t. 184°C
239 B6.c -CH=CH-CN CH3 2-furanyl -NH (E) t.t. 208°C
119 B9E -CH=C(CN)-CH2-CN CH3 2-furanyl -NH
240 B9F CH3 Cl -NH t.t. 248°C Z/E 50/50
241 B4.b CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CN CH3 Br -NH t.t. 148°C
242 B1 -CH=CH-CN H izopropyl -NH (E) 30% - (Z) 70%
243 B4.b -CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CN CH3 Cl -NH t.t. 85°C
244 B6.c -CH=CH-CN H Br -NH (E) t.t. 270°C
245 B6.c -CH=CH-CN H -OCH3 -NH (E) t.t. 258°C
246 B6.b -C(CH3)=C(CH3)-CN CH3 H -O- (E) t.t. 214°C
247 B6.b -CH=C(CH3)-CN CH3 Br -NH t.t. 212°C
248 B6.c -CH=CH-CN CH3 Br -NH (E) t.t. 250°C
PL 216 398 B1 cd. tabeli 5
1 2 3 4 5 6 7
249 B6.b -CH=C(CH3)-CN H -OCH3 -NH t.t. 166°C
250 B6.b -CH=C(CH3)-CN H Br -NH t.t. 186°C
251 B13 -CH2-CH2-CN H -OCH3 -NH t.t. 228°C
252 B4.c -CH2-O-CH2-CH2-CN H Cl -NH t.t. 168°C
133 B6.c -CH=CN-CN CH3 Cl -NH (E) t.t. 258°C
C. Przykład farmakologiczny
Aktywność farmakologiczną związków według obecnego wynalazku zbadano z zastosowaniem poniższego testu.
Do oceny in vitro środków przeciw wirusowi HIV zastosowano szybką, czułą i zautomatyzowaną procedurę badawczą. Jako linia komórek docelowych służyła linia komórek T4 transformowana wirusem HIV-1, linia MT-4, która wcześniej została opisana (Koyanagi i inni, Int. J. Cancer, 36, 1985, strony 445-451) jako w wysokim stopniu wrażliwa na zakażenie wirusem HIV i tolerancyjna wobec wirusa HIV. Jako punktu końcowego użyto hamowanie efektu cytopatycznego wywołanego wirusem HIV. Zdolność do przeżycia zarówno komórek zakażonych wirusem HIV jak i komórek zakażonych fikcyjnie, oceniano spektrofotometrycznie na drodze redukcji in situ bromkiem 3-(4,5-dimetylotiazol-2-ilo)-2,5-dimetylotetrazoliowego (MTT). Molowe, 50% stężenie cytotoksyczne (CC50) zdefiniowano jako stężenie związku który zmniejsza o 50% absorbancję fikcyjnie zakażonej próbki kontrolnej (MOCK). Osiągnięty przez związki procent ochrony w komórkach zakażonych wirusem HIV, obliczono na podstawie poniższego wzoru:
(ODt)hiv ~ (ODc)hiv (ODc)mock _ (ODc)hiv ść ż gdzie :
(ODT)HIV oznacza gęstość optyczną przy danym stężeniu badanego związku, mierzoną z komórkami zakażonych wirusem HIV; (ODc)HIV oznacza gęstość optyczną mierzoną dla kontrolnych, nieleczonych komórek zakażonych wirusem HIV; (ODc)MOCK oznacza gęstość optyczną mierzoną dla kontrolnych, nieleczonych komórek zakażonych fikcyjnie; przy czym wszystkie wartości gęstości optycznej wyznaczano przy 540 nm. Dawki osiągające 50% zabezpieczenia zgodnie z powyższym wzorem, zostały zdefiniowane jako stężenie (wyrażone w molach) hamujące o 50% (wyrażone w molach) (IC50). Stosunek CC50 do IC50 zdefiniowano jako indeks selektywności (SI).
W tabeli 6 umieszczono wartości pIC50 (-logIC50), pCC50 (-logCC50) i pSI (pCC50 - pIC50) dla związków o wzorze (I). Na przykład, związek którego wartość IC50 wynosi 10-9 M, to znaczy że wartość pIC50 = 9 i którego wartość CC50 wynosi 10-5 M, to znaczy że wartość pCC50 = 5, ma wartość SI równą 10-5M/10-9M = 10000, to znaczy że jego wartość pSI wynosi 5-9 = -4.
T a b e l a 6
Numer związku plC50 (M) PCC50 (M) pIS
1 2 3 4
21 8,4 4,9 -3,5
3 8,4 5,5 -2,9
1 9,4 5,0 -4,4
34 8,0 4,8 -3,2
19 8,4 4,8 -3,6
45 8,7 5,0 -3,8
49 8,0 4,8 -3,2
PL 216 398 B1 cd. tabeli 6
1 2 3 4
70 8,1 4,8 -3,3
75 9,0 5,0 -4,0
78 8,4 4,9 -3,5
79 8,0 5,3 -2,7
84 9,0 4,5 -4,5
18 8,8 4,9 -4,0
25 9 4 -5
24 9,1 5,7 -3,4
81 9,1 5,6 -3,5
11 9,2 5,7 -3,5
10 9,2 6,3 -2,9
174 8,8 5,3 -3,5
227 9,5 <4,0 <-5,5
144 8,6 6,4 -2,2
229 8,8 <4,0 <-4,8
118 8,4 4,1 <-4,1
177 8,3 <4,0 <-4,3
106 7,7 5,2 -2,5
145 8,7 5,3 -3,4
147 9,4 5,7 -3,7
148 8,8 4,9 -3,9
230 9,2 <4,0 <-5,2
231 9,2 <4,0 <-5,2
232 8,4 <4,0 <-4,4
105 7,2 <4,0 <-3,2
110 8,6 4,3 -4,3
233 9,3 5,7 -3,6
234 8,7 <4,0 <-4,7
235 9,3 <4,0 <-5,3
236 8,8 <4,0 <-4,8
149 9,1 5,3 -3,8
150 8,8 4,8 -4,0
237 8,9 <4,0 <-4,9
PL 216 398 B1 cd. tabeli 6
1 2 3 4
151 9,1 5,5 -3,6
152 9,1 4,8 -4,3
178 8,8 5,7 -3,1
179 8,9 <4,0 <-4,9
153 9,2 6,3 -2,9
124 8,5 4,7 -3,8
238 9,5 5,6 -3,9
112 9,1 4,9 -4,2
244 9,2 4 -5,2
209 8,6 4,9 -3,7
210 8,3 4,8 -3,5
155 8,8 6,3 -2,5
156 7,7 5,1 -2,6
158 8 5,5 -2,5
212 9,1 5 -4,1
114 8,6 5,1 -3,5
213 9 4,8 -4,2
214 8,6 5,1 -3,5
215 9,1 5,5 -3,6
216 8,2 5 -3,6
219 9,1 5 -4,1
245 8,8 4 -4,8
146 8,4 5,4 -3
247 9,2 6,2 -3
248 9,3 5,7 -3,5
249 8,5 4 -4,5
42 9 6,3 -2,7
251 8,9 5 -3,9
133 9,2 4 -5,2
9 8,8 4,8 -4
239 8,9 5 -3,9
241 9,4 5,3 -4,1
126 8,4 4,9 -3,5
PL 216 398 B1

Claims (8)

1. Pochodna pirymidyny o wzorze (I') w którym m oznacza 1, 2 lub 3;
1
R1 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil;
2'
R2' oznacza grupę cyjanową;
X1 oznacza -NH- lub -O-;
3
R3 oznacza C2-6alkil podstawiony grupą cyjanową lub C2-6-alkenyl podstawiony grupą cyjanową; R4 oznacza atom fluorowca, C1-6alkil, C1-6alkoksyl, grupę nitrową, grupę aminową lub R7;
R7 oznacza furyl;
jej sól addycyjna dopuszczona do stosowania w farmacji lub stereochemiczna postać izomeryczna.
3
2. Związek według zastrz. 1, w którym R3 oznacza C2-6alkil podstawiony grupą cyjanową lub C2-6alkenyl podstawiony grupą cyjanową; R4 oznacza atom fluorowca, C1-6alkil, C1-6alkoksyl, grupę nitrową lub grupę aminową.
3
3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R3 oznacza etyl podstawiony grupą cyjanową.
3
4. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R3 oznacza C2-6alkenyl podstawiony grupą cyjanową.
5. Związek według zastrz. 1-4, w którym m oznacza 2.
6. Związek według zastrz. 1-5, w którym R4 oznacza C1-6alkil.
7. Związek według zastrz. 1-6, w którym Χ1 oznacza NH.
8. Związek według zastrz. 1 o wzorze
PL368270A 2001-08-13 2002-08-09 Pochodna pirymidyny i jej zastosowanie oraz kompozycja ją zawierająca i pochodna benzenu PL216398B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01203090 2001-08-13
EP02077748 2002-06-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL368270A1 PL368270A1 (pl) 2005-03-21
PL216398B1 true PL216398B1 (pl) 2014-03-31

Family

ID=26076978

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL402388A PL402388A1 (pl) 2001-08-13 2002-08-09 Pochodna pirymidyny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna ja zawierajaca
PL368270A PL216398B1 (pl) 2001-08-13 2002-08-09 Pochodna pirymidyny i jej zastosowanie oraz kompozycja ją zawierająca i pochodna benzenu

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL402388A PL402388A1 (pl) 2001-08-13 2002-08-09 Pochodna pirymidyny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna ja zawierajaca

Country Status (38)

Country Link
US (8) US7125879B2 (pl)
EP (3) EP2298761B1 (pl)
JP (4) JP2005507380A (pl)
KR (2) KR100969273B1 (pl)
CN (2) CN101816658B (pl)
AP (1) AP1610A (pl)
AR (1) AR036387A1 (pl)
AT (1) ATE517891T1 (pl)
AU (1) AU2002329238C1 (pl)
BE (3) BE2012C020I2 (pl)
BR (3) BR122015023612B8 (pl)
CA (1) CA2452217C (pl)
CY (3) CY1112331T1 (pl)
DE (1) DE122012000038I1 (pl)
DK (2) DK1419152T3 (pl)
EA (1) EA006656B1 (pl)
EG (1) EG24684A (pl)
ES (3) ES2368996T3 (pl)
FR (3) FR12C0035I2 (pl)
HK (2) HK1070066A1 (pl)
HR (3) HRP20192051B1 (pl)
HU (5) HU230192B1 (pl)
IL (2) IL160328A0 (pl)
JO (1) JO3429B1 (pl)
LT (2) LT3808743T (pl)
LU (2) LU92001I2 (pl)
MX (1) MXPA04001401A (pl)
MY (1) MY189572A (pl)
NO (3) NO327639B1 (pl)
NZ (1) NZ530951A (pl)
OA (1) OA12652A (pl)
PA (1) PA8552901A1 (pl)
PL (2) PL402388A1 (pl)
PT (1) PT1419152E (pl)
SI (2) SI3808743T1 (pl)
UA (1) UA78221C2 (pl)
WO (1) WO2003016306A1 (pl)
ZA (1) ZA200401159B (pl)

Families Citing this family (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US8101629B2 (en) * 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
US7638522B2 (en) * 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
MY169670A (en) * 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
PL213783B1 (pl) 2002-03-13 2013-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Podstawiona pochodna piperydyny lub piperazyny, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna
AR039540A1 (es) 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
SG176311A1 (en) 2002-07-29 2011-12-29 Rigel Pharmaceuticals Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
BR0313545B1 (pt) * 2002-08-09 2021-07-27 Janssen Pharmaceutica Nv processos para a preparação de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila
JP2006508997A (ja) * 2002-11-28 2006-03-16 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト Ｃｈｋ−、Ｐｄｋ−およびＡｋｔ−阻害性ピリミジン、それらの製造および薬剤としての使用
EA010379B1 (ru) 2003-02-07 2008-08-29 Янссен Фармацевтика Н.В. Ингибирующие вич 1,2,4-триазины
CA2513527C (en) * 2003-02-07 2012-08-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrimidine derivatives for the prevention of hiv infection
CL2004000303A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.
ES2667668T3 (es) 2003-07-17 2018-05-14 Janssen Sciences Ireland Uc Procedimiento para preparar partículas que contienen un antiviral
CN102358738A (zh) 2003-07-30 2012-02-22 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途
JP4607879B2 (ja) * 2003-08-15 2011-01-05 ノバルティス アーゲー 新生物疾患、炎症および免疫障害の処置に有用な２，４−ピリミジンジアミン
TWI365744B (en) * 2003-09-03 2012-06-11 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
EA009734B1 (ru) * 2003-09-25 2008-02-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные пурина, ингибирующие репликацию вич
NZ552865A (en) 2004-07-28 2009-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CA2575002C (en) 2004-08-10 2015-01-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv inhibiting 1,2,4-triazin-6-one derivatives
EP2402011B1 (en) 2004-08-25 2012-11-14 Ardea Biosciences, Inc. S-triazolyl alpha-mercaptoacetanilides as inhibitors of HIV reverse transcriptase
WO2007050087A1 (en) 2004-08-25 2007-05-03 Ardea Biosciences, Inc. N[S(4-aryl-triazol-3-yl)α -mercaptoacetyl]-p-amino benozoic acids AS HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS
CN101056673A (zh) * 2004-09-02 2007-10-17 詹森药业有限公司 4－[[4－[[4－(2－氰基乙烯基)－2,6－二甲基苯基]氨基]－2－嘧啶基]氨基]苄腈的盐酸盐
AU2005279157B2 (en) * 2004-09-02 2011-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Fumarate of 4-[[4-[[4- (2-cyanoethenyl) -2,6-dimethylphenyl]amino)-2-pyrimidinyl)amino]benzonitrile
PL1632232T6 (pl) * 2004-09-02 2022-06-27 Janssen Pharmaceutica Nv Sól 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu
MX2007002594A (es) * 2004-09-02 2007-04-25 Janssen Pharmaceutica Nv Fumarato de 4-((4-((4- (2-cianoetenil)-2, 6-dimetilfenil) amino)-2-pirimidinil) amino) benzonitrilo.
SI1632232T1 (sl) * 2004-09-02 2011-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Sol 4((4((4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil)amino)-2-pirimidinil)amino) benzonitrila
EP1804799B1 (en) 2004-09-20 2013-08-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
AU2005286728A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase
CA2580856A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
US7777036B2 (en) 2004-09-20 2010-08-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
MX2007003325A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores estearoil-coa-desaturasa.
AU2005286731A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
AU2005286793A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes
WO2006035068A2 (en) * 2004-09-30 2006-04-06 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 5-carbo- or heterocyclic substituted pyrimidines
MX2007003796A (es) * 2004-09-30 2007-04-25 Tibotec Pharm Ltd Pirimidinas 5-sustituidas inhibidoras del virus de inmunodeficiencia humana.
RU2405778C2 (ru) 2004-09-30 2010-12-10 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. 5-гетероциклилпиримидины, ингибирующие вич
WO2006068770A1 (en) 2004-11-24 2006-06-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
CA2591948C (en) 2005-01-19 2013-11-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7906511B2 (en) 2005-03-31 2011-03-15 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic compound having pyrimidinylalkylthio group
TWI457136B (zh) * 2005-04-04 2014-10-21 Tibotec Pharm Ltd Ｈｉｖ-感染之預防
ATE541848T1 (de) 2005-05-05 2012-02-15 Ardea Biosciences Inc Diaryl-purin, azapurine und deazapurine als nichtnukleoside reverse-transkriptase-inhibitoren zur behandlung von hiv
DK1888537T3 (da) * 2005-05-26 2013-12-09 Janssen R & D Ireland Fremgangsmåde til fremstilling af 4[(1,6-dihydro-6-oxo-2-pyrimidinyl)amino]benzonitril
EP2029138A1 (en) 2005-06-03 2009-03-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
ES2651349T3 (es) 2005-06-08 2018-01-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta JAK
CA2630717C (en) 2006-01-19 2015-02-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
TWI458483B (zh) * 2006-01-20 2014-11-01 Tibotec Pharm Ltd Ｈｉｖ感染之長期治療
CA2645958C (en) 2006-03-30 2014-11-04 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 5-amido substituted pyrimidines
BRPI0709266B8 (pt) 2006-03-30 2021-05-25 Janssen R & D Ireland 5-(hidroximetileno e aminometileno) pirimidinas substituídas e composição farmacêutica que as compreende
UA97641C2 (en) * 2006-06-23 2012-03-12 Тиботек Фармасьютикелз Лтд. Aqueous suspensions of tmc278
AU2014200819B2 (en) * 2006-06-23 2016-05-26 Janssen Sciences Ireland Uc Aqueous suspensions of TMC278
AU2016219555B2 (en) * 2006-06-23 2017-08-10 Janssen Sciences Ireland Uc Aqueous suspensions of TMC278
WO2008058285A2 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Ardea Biosciences, Inc. 4-cyanophenylamino-substituted bicyclic heterocyclic compounds as hiv inhibitors
UA100846C2 (uk) 2006-12-08 2013-02-11 Айерем Елелсі Сполуки та композиція як інгібітори протеїнкінази
WO2008071587A2 (en) * 2006-12-13 2008-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(piperidin-4-yl)-4-phenoxy- or phenylamino-pyrimidine derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CA2674178C (en) 2006-12-29 2015-11-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 6-substituted pyrimidines
AU2007341228B2 (en) 2006-12-29 2013-04-18 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 5,6-substituted pyrimidines
NZ578744A (en) 2007-01-31 2012-02-24 Vertex Pharma 2-aminopyridine derivatives useful as kinase inhibitors
AR065720A1 (es) * 2007-03-14 2009-06-24 Tibotec Pharm Ltd Polvos para reconstitucion que comprenden rilpivirina dispersos en ciertos polimeros. uso. proceso.
DK2146779T3 (en) 2007-04-18 2016-11-28 Pfizer Prod Inc Sulfonylamid derivatives to treat abnormal cell growth.
ES2542153T3 (es) 2007-05-30 2015-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa
KR101294731B1 (ko) * 2007-06-04 2013-08-16 삼성디스플레이 주식회사 어레이 기판, 이를 갖는 표시패널 및 이의 제조방법
DK2175857T3 (da) * 2007-07-12 2013-12-02 Janssen R & D Ireland Krystallinsk form af (e) 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2.6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril
CN101407476B (zh) * 2007-10-12 2012-07-18 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 作为非核苷类hiv逆转录酶抑制剂的间二芳烃-多取代苯胺类化合物、其制备方法及用途
SI2217577T1 (sl) 2007-11-27 2014-11-28 Ardea Biosciences, Inc. Nove spojine in sestavki ter metode uporabe
WO2009079412A2 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Ardea Biosciences Inc. Reverse transcriptase inhibitors
NZ624345A (en) 2008-06-27 2016-07-29 Celgene Avilomics Res Inc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2010011768A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
US8569337B2 (en) 2008-07-23 2013-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
CA2731451A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridine kinase inhibitors
MX2011001319A (es) 2008-08-06 2011-04-05 Vertex Pharma Inhibidores de aminopiridina cinasa.
WO2010040275A1 (zh) * 2008-10-09 2010-04-15 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 作为非核苷类hiv逆转录酶抑制剂的2-（4-取代苯胺基）多取代吡啶类化合物、其制备方法及用途
CN101717364B (zh) * 2008-10-09 2014-08-13 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 作为hiv逆转录酶抑制剂的吡啶类化合物及其制备方法和用途
EP2181991A1 (en) 2008-10-28 2010-05-05 LEK Pharmaceuticals D.D. Novel salts of sunitinib
EP2186809A1 (en) * 2008-11-13 2010-05-19 LEK Pharmaceuticals D.D. New crystal form of sunitinib malate
SG172398A1 (en) 2008-12-24 2011-07-28 Tibotec Pharm Ltd Implantable devices for treating hiv
EP2440559B1 (en) 2009-05-05 2018-01-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Egfr inhibitors and methods of treating disorders
CN102459259A (zh) 2009-05-06 2012-05-16 沃泰克斯药物股份有限公司 吡唑并吡啶类
US9067932B2 (en) 2010-01-27 2015-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridine kinase inhibitors
WO2011094290A1 (en) 2010-01-27 2011-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyrimidine kinase inhibitors
AU2011209649A1 (en) 2010-01-27 2012-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyrazine kinase inhibitors
ES2688925T3 (es) * 2010-01-27 2018-11-07 Viiv Healthcare Company Tratamiento antiviral
EP2536696A1 (en) 2010-02-18 2012-12-26 Concert Pharmaceuticals Inc. Pyrimidine derivatives
US8367315B2 (en) 2010-03-05 2013-02-05 Adan Rios Inactivation of reverse transcriptases by azido-diarylpyrimidines
CN105566229A (zh) 2010-08-10 2016-05-11 西建阿维拉米斯研究公司 Btk抑制剂的苯磺酸盐及其用途和制备方法
US9238629B2 (en) 2010-11-01 2016-01-19 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2012061299A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Avila Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
US8796255B2 (en) 2010-11-10 2014-08-05 Celgene Avilomics Research, Inc Mutant-selective EGFR inhibitors and uses thereof
KR101923103B1 (ko) 2010-11-19 2018-11-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 릴피비린 hcl 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트를 포함하는 치료 조성물
WO2012125993A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid state forms of rilpivirine base, and rilipivirine salts
US9126949B2 (en) 2011-04-25 2015-09-08 Hetero Research Foundation Process for rilpivirine
PL2750677T4 (pl) 2011-08-30 2017-12-29 Chdi Foundation, Inc. Inhibitory 3-monooksygenazy kinureninowej, kompozycje farmaceutyczne i sposoby ich stosowania
WO2013038425A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Hetero Research Foundation Rilpivirine hydrochloride
CA2853498A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a bruton's tyrosine kinase disease or disorder
EP2628732A1 (en) 2012-02-20 2013-08-21 Sandoz AG Novel crystalline form of rilpivirine hydrochloride
WO2013087794A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Sandoz Ag Polymorph of rilpivirine hydrochloride and its use as antiviral
EP2604593A1 (en) 2011-12-14 2013-06-19 Sandoz AG Polymorph of Rilpivirine hydrochloride and its use as antiviral
WO2013138495A1 (en) 2012-03-15 2013-09-19 Celgene Avilomics Research, Inc. Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
SI2825042T1 (sl) 2012-03-15 2019-01-31 Celgene Car Llc Soli inhibitorja kinaze receptorja faktorja epidermalne rasti
WO2013153161A2 (en) 2012-04-11 2013-10-17 Sandoz Ag Novel polymorph of rilpivirine hydrochloride
WO2013153162A1 (en) 2012-04-11 2013-10-17 Sandoz Ag Polymorph of rilpivirine hydrochloride
WO2013179105A1 (en) * 2012-06-01 2013-12-05 Laurus Labs Private Limited Improved process for preparation of rilpivirine and pharmaceutically acceptable salts thereof
US9139535B2 (en) * 2012-07-12 2015-09-22 Hetero Research Foundation Process for rilpivirine using novel intermediate
WO2014072419A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Universiteit Antwerpen Novel anti-hiv compounds
US9126950B2 (en) 2012-12-21 2015-09-08 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2014124230A2 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Celgene Avilomics Research, Inc. Erk inhibitors and uses thereof
US9914709B2 (en) 2013-06-21 2018-03-13 Yale University Compositions and methods of treating HIV-1 infections using same
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
EP3169684B1 (en) * 2014-07-17 2019-06-26 CHDI Foundation, Inc. Combination of kmo inhibitor 6-(3-chloro-4-cyclopropoxyphenyl)pyrimidine-4-carboxylic acid with antiviral agent for treating hiv related neurological disorders
DK3179858T3 (da) 2014-08-13 2019-07-22 Celgene Car Llc Forme og sammensætninger af en ERK-inhibitor
EA201790495A1 (ru) 2014-09-26 2017-09-29 Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (№2) Лимитед Фармацевтические композиции длительного действия
CZ201532A3 (cs) 2015-01-21 2015-02-25 Zentiva, K.S. Způsob výroby vysoce čistého Rilpivirinu a jeho solí
CN104926829A (zh) * 2015-06-08 2015-09-23 山东大学 一种噻吩并嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
SI4070787T1 (sl) 2015-06-30 2023-07-31 Gilead Sciences, Inc. Farmacevtske formulacije
CZ2015579A3 (cs) 2015-08-27 2017-03-08 Zentiva, K.S. Krystalická forma A Rilpivirin Adipátu a způsob její přípravy
CN106187916B (zh) * 2016-07-04 2018-08-21 宜昌人福药业有限责任公司 一种有效去除利匹韦林异构体的方法
DK3528791T3 (da) 2016-10-24 2024-01-29 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Dispergible sammensætninger
CN106749203B (zh) * 2016-11-28 2020-04-10 洛阳聚慧医药科技有限公司 一种嘧啶类杂环化合物、嘧啶类杂环化合物盐以及制备方法和应用
CN106588696B (zh) * 2016-12-08 2018-12-25 西北师范大学 一种反式α,β-不饱和腈类化合物的制备方法
CN106905244B (zh) * 2017-02-27 2019-08-16 武汉工程大学 二芳基嘧啶-二酮酸类杂合型hiv-1抑制剂及其制备方法
JP7337174B2 (ja) 2018-09-18 2023-09-01 ニカング セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｓｒｃホモロジー－２ホスファターゼ阻害剤としての三置換ヘテロアリール誘導体
CN109293581B (zh) * 2018-09-21 2020-03-27 宜昌人福药业有限责任公司 一种制备盐酸利匹韦林异构体z和杂质x的方法及杂质x作为杀虫剂在农业中的应用
WO2020084142A1 (en) 2018-10-25 2020-04-30 Minakem Process for the preparation of rilpivirine
JP2022538338A (ja) * 2019-07-03 2022-09-01 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー リルピビリンを用いて小児患者におけるｈｉｖを治療する方法
CN110526873B (zh) * 2019-08-15 2022-09-16 复旦大学 氰乙烯基取代的苯并二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和用途
WO2021104487A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Aptorum Therapeutics Limited Composition including rilpivirine and use thereof for treating tumors or cancer
CN111004215B (zh) * 2019-12-22 2022-08-09 华北理工大学 2,4-取代嘧啶类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
CN111217833B (zh) * 2020-02-21 2021-03-16 山东大学 噻吩并[2,3-d]嘧啶类HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用
WO2022000019A1 (en) * 2020-06-30 2022-01-06 University Of South Australia New therapeutic use of rilpivirine
CN112010810B (zh) * 2020-09-09 2024-01-30 瑞阳制药股份有限公司 一锅法制备高纯度利匹韦林中间体的方法
CN112028836B (zh) * 2020-09-09 2021-12-07 山东大学 一种含有六元氮杂环的二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法与应用
WO2022079739A1 (en) 2020-10-14 2022-04-21 Cipla Limited Fixed dose compositions of cabotegravir and rilpivirine
WO2022109555A1 (en) 2020-11-17 2022-05-27 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Treatment or prevention of hiv infection
CN112546969B (zh) * 2020-12-07 2022-12-23 安徽贝克制药股份有限公司 催化加氢连续生产装置和利托那韦中间体的制备方法
CN112778214A (zh) * 2021-01-13 2021-05-11 安徽贝克联合制药有限公司 用于合成利匹韦林的中间体、其合成方法和利匹韦林的合成方法
CN113105394A (zh) * 2021-03-08 2021-07-13 复旦大学 一种含芳杂环结构的联苯二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
CN113461666A (zh) * 2021-05-06 2021-10-01 复旦大学 含芳杂环结构的联苯二芳基甲基嘧啶衍生物及其制备方法
CN113845515A (zh) * 2021-09-03 2021-12-28 复旦大学 一种含芳杂环结构的二甲基联苯二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
TW202333725A (zh) 2021-11-17 2023-09-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 溶出測試
TW202406551A (zh) 2022-04-22 2024-02-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 冷凍乾燥組成物(一)
WO2023203258A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Liquid compositions
WO2023222754A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Rilpivirine for use in the treatment or prevention of hiv infection
WO2023222755A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Treatment or prevention of hiv infection
CN115490642A (zh) * 2022-09-21 2022-12-20 山东大学 一种含醚键的二芳基嘧啶类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US3953398A (en) * 1970-07-20 1976-04-27 The Goodyear Tire & Rubber Company Age resistant polymeric compositions
JPS5490121A (en) * 1977-11-28 1979-07-17 Boettcher Barry Neutral copper bonded body and antiinflaming agent
JPS63159316A (ja) * 1977-11-28 1988-07-02 アルキユサル　インコーポレーテツド　ピーテイワイ　リミテツド 中性銅結合体を含む抗炎症組成物
JPS5879920A (ja) * 1981-11-09 1983-05-13 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 血小板凝集阻害剤
GB9012592D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
US5318780A (en) * 1991-10-30 1994-06-07 Mediventures Inc. Medical uses of in situ formed gels
US5691364A (en) 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
SK67298A3 (en) 1995-11-23 1998-11-04 Janssen Pharmaceutica Nv Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion
TW429256B (en) 1995-12-27 2001-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(benzimidazolyl- and imidazopyridinyl)-piperidine derivatives
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6982091B2 (en) * 2001-08-29 2006-01-03 Umd, Inc. Vaginal delivery of chemotherapeutic agents and inhibitors of membrane efflux systems for cancer therapy
JP3990808B2 (ja) * 1998-03-26 2007-10-17 Ｔｄｋ株式会社 非水電解質電池用電極の製造方法
SI0945443T1 (en) 1998-03-27 2003-08-31 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV inhibiting pyrimidine derivatives
EP0945447A1 (en) * 1998-03-27 1999-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of HIV infections
BRPI9909191B8 (pt) * 1998-03-27 2021-07-06 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de pirimidina inibidores do hiv, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
JP2000035628A (ja) * 1998-07-16 2000-02-02 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
ES2274634T3 (es) * 1998-08-29 2007-05-16 Astrazeneca Ab Compuestos de pirimidina.
NZ511116A (en) 1998-11-10 2003-08-29 Janssen Pharmaceutica Nv HIV replication inhibiting pyrimidines
SK12582001A3 (sk) 1999-03-09 2002-02-05 Pharmacia & Upjohn Company 4-Oxo-4,7-dihydro-tieno[2,3-b] pyridín-5-karboxamidy ako antivírusové prostriedky, spôsob ich prípravy, medziprodukty a farmaceutická kompozícia
MXPA01010292A (es) 1999-04-15 2002-10-23 Squibb Bristol Myers Co Inhibidores ciclicos de la proteina tirosina cinasa.
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
IL148801A0 (en) * 1999-09-24 2002-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral compositions
DE19945982A1 (de) 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
CA2400447C (en) 2000-02-17 2008-04-22 Amgen Inc. Kinase inhibitors
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
AU783981C (en) 2000-05-08 2007-05-03 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV replication inhibitors
US7034019B2 (en) 2000-05-08 2006-04-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
US6596729B2 (en) 2000-07-20 2003-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic-2-pyridone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
PL364658A1 (pl) 2001-03-02 2004-12-13 Smithkline Beecham Corporation Benzofenony jako inhibitory odwrotnej transkryptazy
DE60223790D1 (de) * 2001-03-29 2008-01-10 Vertex Pharma Hemmer von c-jun-terminal kinase (jnk) und andere protein kinase
US8101629B2 (en) * 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
DE60318035T2 (de) * 2002-05-03 2008-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Polymermikroemulsionen
BR0313545B1 (pt) 2002-08-09 2021-07-27 Janssen Pharmaceutica Nv processos para a preparação de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila
WO2004050068A1 (en) * 2002-11-29 2004-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
CA2513527C (en) * 2003-02-07 2012-08-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrimidine derivatives for the prevention of hiv infection
WO2011103559A1 (en) * 2010-02-22 2011-08-25 Nektar Therapeutics Oligomer modified diaromatic substituted compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US20170320835A1 (en) 2017-11-09
BR122015023612B8 (pt) 2021-05-25
HUP0401346A3 (en) 2009-03-02
BR0211909A (pt) 2004-08-24
EA200400304A1 (ru) 2004-08-26
JO3429B1 (ar) 2019-10-20
CY1112331T1 (el) 2015-08-05
KR20070101409A (ko) 2007-10-16
US20120076835A1 (en) 2012-03-29
SI3808743T1 (sl) 2022-09-30
BR122015023612B1 (pt) 2021-01-19
BE2012C020I2 (pl) 2021-07-19
US20040198739A1 (en) 2004-10-07
JP5247661B2 (ja) 2013-07-24
CN101816658B (zh) 2014-08-27
CY2012012I2 (el) 2015-08-05
BR122015032641B1 (pt) 2022-03-03
HUP0401346A2 (hu) 2004-12-28
HRP20192051A2 (hr) 2020-03-06
EP3808743B1 (en) 2022-07-20
HRP20120265A2 (hr) 2012-05-31
AP2004002993A0 (en) 2004-03-31
CA2452217C (en) 2009-06-16
EP1419152A1 (en) 2004-05-19
UA78221C2 (uk) 2007-03-15
NO337142B1 (no) 2016-02-01
HRP20192051B1 (hr) 2022-05-27
ZA200401159B (en) 2005-07-27
NO2012010I1 (no) 2012-06-18
BE2012C022I2 (pl) 2022-01-12
JP5539927B2 (ja) 2014-07-02
LTC3808743I2 (pl) 2023-04-25
WO2003016306A1 (en) 2003-02-27
HUS2200038I1 (hu) 2022-08-28
HRP20040096B1 (hr) 2013-06-30
BRPI0211909B1 (pt) 2018-05-29
LT3808743T (lt) 2022-08-10
AU2002329238C1 (en) 2008-08-28
CY2012013I2 (el) 2015-08-05
NO20083770L (no) 2004-03-12
CN1541215A (zh) 2004-10-27
MY189572A (en) 2022-02-17
FR22C1036I1 (fr) 2022-09-09
FR12C0036I1 (pl) 2012-06-29
SI1419152T1 (sl) 2011-11-30
EG24684A (en) 2010-05-05
LU92008I2 (fr) 2012-07-24
ATE517891T1 (de) 2011-08-15
US10370340B2 (en) 2019-08-06
US8080551B2 (en) 2011-12-20
ES2923581T3 (es) 2022-09-28
CN100509801C (zh) 2009-07-08
ES2799408T3 (es) 2020-12-17
IL160328A (en) 2011-01-31
HRP20040096A2 (en) 2004-06-30
DE122012000038I1 (de) 2012-09-20
FR12C0035I1 (pl) 2012-06-22
BRPI0211909B8 (pt) 2021-05-25
HK1070066A1 (en) 2005-06-10
NO20040633L (no) 2004-03-12
CN101816658A (zh) 2010-09-01
CY2012013I1 (el) 2015-08-05
NZ530951A (en) 2005-10-28
OA12652A (en) 2006-06-15
PL402388A1 (pl) 2013-04-02
EP2298761A1 (en) 2011-03-23
JP2011225589A (ja) 2011-11-10
US9981919B2 (en) 2018-05-29
ES2368996T3 (es) 2011-11-24
EP1419152B1 (en) 2011-07-27
CA2452217A1 (en) 2003-02-27
HU230192B1 (hu) 2015-09-28
HU231274B1 (hu) 2022-07-28
MXPA04001401A (es) 2004-05-27
NO327639B1 (no) 2009-09-07
US20140343006A1 (en) 2014-11-20
US9580392B2 (en) 2017-02-28
AP1610A (en) 2006-05-08
BE2022C531I2 (pl) 2022-08-09
DK3808743T3 (da) 2022-08-01
EP3808743A1 (en) 2021-04-21
AU2002329238B2 (en) 2008-01-24
EA006656B1 (ru) 2006-02-24
PT1419152E (pt) 2011-10-11
US20170121292A1 (en) 2017-05-04
IL160328A0 (en) 2004-07-25
US20180244632A1 (en) 2018-08-30
KR100817453B1 (ko) 2008-03-27
US20060252764A1 (en) 2006-11-09
US20190322628A1 (en) 2019-10-24
NO2012010I2 (no) 2013-09-02
JP2010077140A (ja) 2010-04-08
AR036387A1 (es) 2004-09-08
US7125879B2 (en) 2006-10-24
CY2012012I1 (el) 2015-08-05
HUS1500051I1 (hu) 2018-05-28
LU92001I2 (fr) 2012-07-16
JP2005507380A (ja) 2005-03-17
JP2011236221A (ja) 2011-11-24
FR12C0035I2 (fr) 2016-02-12
JP4838396B2 (ja) 2011-12-14
KR100969273B1 (ko) 2010-08-20
PA8552901A1 (es) 2003-02-28
PL368270A1 (pl) 2005-03-21
HK1145449A1 (en) 2011-04-21
FR12C0036I2 (fr) 2016-05-06
US10611732B2 (en) 2020-04-07
HRP20120265B1 (hr) 2019-11-29
HUS1500055I1 (hu) 2016-03-29
DK1419152T3 (da) 2011-10-24
LTPA2022515I1 (pl) 2022-08-25
EP2298761B1 (en) 2020-03-25
KR20040023645A (ko) 2004-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL216398B1 (pl) Pochodna pirymidyny i jej zastosowanie oraz kompozycja ją zawierająca i pochodna benzenu
JP5230050B2 (ja) Ｈｉｖ複製阻害剤
ES2371923T3 (es) 5-heterociclil-pirimidinas que inhiben el vih.
EP1797047B1 (en) Hiv inhibiting 5-substituted pyrimidines
AU2002329238A1 (en) HIV inhibiting pyrimidines derivatives
PL204427B1 (pl) Hamująca replikację wirusa HIV pochodna pirymidyny, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification