JP4817527B2 - ピペリジンの製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、対応するピリジンの環の水素化によるピペリジン製造の改良した方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
ピペリジンは、製薬的に活性な化合物の製造のための中間体である(例えば、欧州特許出願(EP−A)第603 887号及び欧州特許出願(EP−A)第350 733号、特に2頁及び17頁を参照)。それゆえできる限り純粋な形態で入手できなければならない。
【0003】
活性化(activated)ピペリジンは、通常アルコール性溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール又はエリレングリコールモノメチルエーテル中でパラジウム触媒を用いて対応するピペリジンへ水素化される(Heterogenous Catalysis for the Synthetics Chemist,New York 1996、第17章、421−424頁及び欧州特許出願(EP−A)第350 733号、特に65頁及び66頁を参照)。反応混合物は通常、触媒及び溶媒を取り除くことにより後処理(work up)される。このことは、例えば結晶化、蒸留により又はクロマトグラフィーによりピペリジンをさらに精製しなければならないことを生ずる。このようにして、ピペリジン中に含まれる望まれない副生物が取り除かれる。このような精製に関連する費用の他に、さらなる精製の間に起こる生成物の損失も不利益である。それは特に、溶媒の再利用がその中に含まれる不純物のために困難であるためである。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
従って、反応混合物から単離された生成物のさらなる精製を必要としないピペリジンの製造方法がまだ必要である。
【0005】
【課題を解決するための手段】
従って、本発明はパラジウム触媒の存在下での活性化ピリジンの接触水素化(catalytic hydrogenation)によるピペリジンの製造方法であって、使用されるパラジウム触媒が炭素上のパラジウム(palladium−on−carbon)でありそして使用される溶媒が芳香族炭化水素であることを特徴とする方法を提供する。
【0006】
【発明の実施の形態】
本発明の方法で使用するために適当な活性化ピリジンは、例えば式(I)
【0007】
【化1】
【0008】
[式中、
R1は、COOR3、CONH2、CO−NH−COR3又はCOOH基を表し、
又は二つの隣接するR1基は一緒にCO−NR4−CO基を表し、
R2は、直鎖又は分枝のC1−C20アルキル又はハロゲンを表し、
R3は、直鎖又は分枝のC1−C6アルキル、フェニル又はベンジルを表し、
R4は、水素を表し、直鎖又は分枝のC1−C6アルキル、フェニル又はベンジルを表し、
nは、1又は2を表し、そして
mは、0、1又は2を表す]
のこれらのものである。
nが2を表す場合には、二つの同一又は異なる基R1が存在してもよい。同様に、mが2を表す場合には、二つの同一又は異なる基R2が存在してもよい。
好適には、R1はCOO−C1−C4アルキルを表し、又は二つの隣接するR1基は一緒にCO−N(ベンジル)−CO基を表し、R2はC1−C4アルキルを表し、nは1又は2を表しそしてmは0又は1を表す。
【0009】
式(I)の活性化ピリジンが本発明の方法で使用される場合には、式(II)
【0010】
【化2】
【0011】
[式中、使用される記号は式(I)で定義された通りである]
の対応するピペリジンが得られる。
【0012】
本発明で使用される炭素上のパラジウム触媒は、例えば任意の炭素上にパラジウムを1から10重量%で含む触媒であることができる。好適には、触媒はパラジウムを2から8重量%で含む。適当な触媒は市場で入手可能である。
【0013】
例えば、活性化ピリジンのモル当たり0.5から30ミリモルのパラジウムが存在する触媒の量が使用できる。この量は好適には2から15ミリモルである。
【0014】
適当な芳香族炭化水素は、例えばベンゼン、トルエン、キシレン及び他のアルキル芳香族である。トルエンが好適である。活性化ピリジン1モルに基づき、例えば50から5000gの芳香族炭化水素(または混合物の形態で)が使用できる。
【0015】
本発明の接触水素化は、例えば20から200℃の範囲の温度で実施できる。50から150℃の範囲の温度、特には60から100℃の範囲の温度が好適である。適当な圧力は、例えば1から200barの範囲の圧力である。3から150barの範囲、特には5から60barの範囲の圧力が好適である。
【0016】
上限に近い温度と圧力を同時に使用することは有利には避けるべきである。そうでなければ溶媒が共に減少する(co−reduced)危険があるからである。
【0017】
接触水素化が行われた後、存在する反応混合物は、例えば濾過により触媒を取り除くことにより、そしてその後、例えば適当な場合には減圧下での蒸留により芳香族炭化水素を取り除くことにより後処理できる。取り除かれた触媒及び取り除かれた芳香族炭化水素の両方とも再利用(recycle)できる。適当な場合には、新しい触媒及び新しい芳香族炭化水素を、再利用された触媒及び再利用された芳香族炭化水素のそれぞれに加えることができる。
【0018】
【発明の効果】
触媒及び芳香族炭化水素の除去の後で、調製されたピペリジンは一般に98%を超える純度で存在する。従ってさらなる精製は必要ない。比較実施例に示されるように、アルコール性溶媒を使用する慣用の手順では、さらなる精製がない場合には単に約94%の純度のピペリジンしか得られない。製薬学(pharmaceutics)のための中間体としてのピペリジンのさらなる使用のためには、本発明で得ることができる純度は決定的に重要である。
【0019】
非極性溶媒中の炭素上のパラジウム触媒を用いる不均一系触媒作用で高い収率及び選択性を得ることができることは、従来の技術文献からは予測できなかったので、本発明に従ってこのような有利な方法が見い出されたことは非常に驚くべきことである。さらに、使用されるピリジンだけでなく、溶媒として使用される芳香族炭化水素もまた水素化され、汚染された生成物だけでなく、またさらに溶媒の損失という結果となるだろうと予測される。しかしながら後者は無視してよい程度である。
【0020】
【実施例】
実施例1 撹拌機、温度センサー及び上昇管(riser tube)を備えた0.7Lの撹拌(stirred)オートクレーブ中で、ピリジン−2、3−ジカルボン酸N−ベンジルイミド163.7g及び5重量%の炭素上のパラジウム6.6gをトルエン256.7g中で懸濁した。オートクレーブを窒素で2回そしてその後水素で2回フラッシュした(flushed)。5barの水素の圧力下、オートクレーブをその後80℃まで加熱し、水素圧力を徐々に50barまで増加し、80℃の反応温度を維持できるようにした。50barに達した後、撹拌を80℃で10時間続けた。オートクレーブをその後冷却し、触媒を反応混合物から濾過により取り除き、トルエンを減圧下で回転減圧蒸発機を用いて取り除いた。これにより純度98.8%(GC面積%)でピペリジン−2、3−ジカルボン酸N−ベンジルイミド170gを得た。
【0021】
実施例2 ピリジン−2、3−ジカルボン酸N−ベンジルイミド181.7gを用いて、10barの圧力での水素化で実施例1を繰り返した。これにより純度98.2%(GC面積%)でピペリジン−2、3−ジカルボン酸N−ベンジルイミド183.2gを得た。
【0022】
実施例3 撹拌機、温度センサー及び上昇管を備えた1.3Lの撹拌オートクレーブ中で、ピリジン−2、3−ジカルボン酸N−ベンジルイミド666g及び5重量%の炭素上のパラジウム28.2gをトルエン959g中で懸濁した。オートクレーブをその後フラッシュし、水素を導入しそしてオートクレーブを実施例1で記載されたように80℃の反応温度で加熱した。実施例1で記載されたように反応混合物の後処理により、純度98.7%(GC面積%)でピペリジン−2、3−ジカルボン酸N−ベンジルイミド618gを得た。
【0023】
実施例4 撹拌機及び温度センサーを備えた0.3Lの撹拌オートクレーブ中で、ピリジン−2、3−ジカルボン酸ジメチル19.52g及び5重量%の炭素上のパラジウム2.25gを最初にトルエン131g中に導入した。オートクレーブを窒素で2回そしてその後水素で2回フラッシュした。その後オートクレーブを80℃まで加熱し、この温度に達した後10barの水素圧を適用し、混合物をこれらの条件下で4時間水素化した。反応混合物を冷却した後、触媒を反応混合物から濾過により分離し、トルエンを減圧下で回転減圧蒸発機を用いて取り除いた。これにより純度98.7%(GC面積%)でシス−ピペリジン−2、3−ジカルボン酸ジメチル19.13gを得た。
【0024】
比較実施例1 (溶媒:イソプロパノール)
トルエンの代わりにイソプロパノール261.7gを使用する以外は、実施例2を繰り返した。これにより純度94%(GC面積%)でピペリジン−2、3−ジカルボン酸N−ベンジルイミド185.7gを得た。
【0025】
比較実施例2 (溶媒:エチレングリコールモノメチルエーテル)
トルエンの代わりに同じ量のエチレングリコールモノメチルエーテルを使用する以外は、実施例1を繰り返した。これにより純度94.8%(GC面積%)でピペリジン−2、3−ジカルボン酸N−ベンジルイミド171.1gを得た。
【0026】
本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。
【0027】
1. パラジウム触媒の存在下での活性化ピリジンの接触水素化によるピペリジンの製造方法であって、使用されるパラジウム触媒が炭素上のパラジウムでありそして使用される溶媒が芳香族炭化水素であることを特徴とする方法。
【0028】
2. 使用される活性化ピリジンが、式(I)
【0029】
【化3】
【0030】
[式中、
R1は、COOR3、CONH2、CO−NH−COR3又はCOOH基を表すか、又は二つの隣接するR1基は一緒にCO-NR4−CO基を表し、
R2は、直鎖又は分枝のC1-C20アルキル又はハロゲンを表し、
R3は、直鎖又は分枝のC1-C6アルキル、フェニル又はベンジルを表し、
R4は、水素を表し、直鎖又は分枝のC1-C6アルキル、フェニル又はベンジルを表し、
nは、1又は2を表し、そして
mは、0、1又は2を表す]
で示されるものであり、
式(II)
【0031】
【化4】
【0032】
[式中、使用される記号は式(I)で定義された通りである]
の対応するピペリジンを与えることを特徴とする、上記1に記載の方法。
【0033】
3. 式(I)及び(II)において、R1がCOO−C1−C4アルキルを表すか又は二つの隣接するR1基が一緒にCO−N(ベンジル)−CO基を表し、R2はC1−C4アルキルを表し、nは1又は2を表しそしてmは0又は1を表すことを特徴とする、上記2に記載の方法。
【0034】
4. 炭素上のパラジウム触媒が、パラジウムを1から10重量%含んで使用されることを特徴とする、上記1から3のいずれか一つに記載の方法。
【0035】
5. 使用されるピリジンの1モル当たり0.5から30ミリモルのパラジウムが存在する触媒の量が使用されることを特徴とする、上記1から4のいずれか一つに記載の方法。
【0036】
6. 使用される芳香族炭化水素が、ベンゼン、トルエン、キシレン又は他のアルキル芳香族であることを特徴とする、上記1から5のいずれか一つに記載の方法。
【0037】
7. 20から200℃の範囲の温度で実施されることを特徴とする、上記1から6のいずれか一つに記載の方法。
【0038】
8. 1から200barの範囲の圧力で実施されることを特徴とする、上記1から7のいずれか一つに記載の方法。
Claims (1)
- パラジウム触媒の存在下での式(I)
R 1 は、COOR 3 、CONH 2 、CO−NH−COR 3 又はCOOH基を表し、又は二つの隣接するR1基は一緒にCO−NR 4 −CO基を表し、
R 2 は、直鎖又は分枝のC 1 −C 20 アルキル又はハロゲンを表し、
R 3 は、直鎖又は分枝のC 1 −C 6 アルキル、フェニル又はベンジルを表し、
R 4 は、水素を表し、直鎖又は分枝のC 1 −C 6 アルキル、フェニル又はベンジルを表し、
nは、1又は2を表し、そして
mは、0、1又は2を表す]
で示される活性化ピリジンの接触水素化による式(II)
で示されるピペリジンを製造する方法であって、使用されるパラジウム触媒が炭素上のパラジウムでありそして使用される溶媒が芳香族炭化水素であることを特徴とする方法。
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