JP2021066707A - 環状化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】工業的に簡便な環状化合物の製造方法を提供する。【解決手段】芳香族化合物（Ａ）：５員環、６員環および上記５員環または上記６員環と他の６員環との縮合環からなる群から選択される１以上の環構造を有し、環構造中にヘテロ原子を含んでもよく、環構造に結合する１つまたは２つの側鎖を有してもよく、側鎖中に炭素−炭素三重結合を有しない、芳香族化合物またはその塩を、常圧下、パラジウム炭素を触媒として接触水素化することにより、芳香族化合物（Ａ）の環構造中の不飽和結合を還元して還元体（Ｂ）を得る工程を含む、環状化合物の製造方法。【選択図】なし
Description
本発明は、環状化合物の製造方法に関する。
多くの医薬品化合物や天然有機化合物は、５員環、６員環、縮合環等の環構造を分子構造中に含んでいる。たとえば、抗マラリア剤であるメフロキン塩酸塩、抗アレルギー薬であるビラスチンは、分子構造中にピペリジン骨格を有し、タンパク質同化薬およびアンドロゲン受容体作動薬であるナンドロロンシクロヘキシルプロピオン酸エステルは、分子構造中にシクロヘキサン骨格を有する。
環構造を有する化合物の製造方法として、非特許文献１〜３には、芳香族化合物または複素芳香族化合物の還元を用いる技術が記載されている。
非特許文献１には、調製した炭素ナノ線維担持型Ｒｕナノ粒子を触媒として用いた芳香族化合物の水素添加反応に関する技術が記載されている。同文献においては、トルエン等のベンゼン誘導体を基質とし、シクロヘキサン誘導体を生成物とする反応を、温度１００℃、水素圧３０気圧で実施したことが記載されている。
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非特許文献２には、Ｒｈ錯体から調製した特定のナノ粒子触媒を用いて芳香族化合物を接触水素化する技術が記載されており、反応基質としてベンゼン誘導体およびアニリンが記載されている。そして、水素化は、６０℃および１気圧の水素圧力にておこなわれることが記載されている。
また、非特許文献３には、調製したＮｉＰｄＢ−ＰＥＧ（８００）を用いて芳香族化合物を接触水素化する技術が記載されており、水素化は、１５０℃および５ＭＰａの水素圧力にておこなわれることが記載されている。
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Maria L. Buil他６名、Organometallics、２０１０年、２９巻、ｐ．４３７５〜４３８３
Guoyi Bai他５名、ChemCatChem、２０１４年、６号、ｐ．６５５〜６６２
しかし、非特許文献１〜３に記載の製造方法は、いずれも、反応基質に対して、高活性な特定の金属触媒存在下、高圧または高温条件で反応させて目的とする環状化合物へと誘導するものであり、触媒活性の高さへの要求または反応条件が非常に厳しいという点で、改善の余地があった。
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、工業的に簡便な環状化合物の製造方法を提供するものである。
本発明によれば、
以下の芳香族化合物（Ａ）またはその塩を、常圧下、パラジウム炭素を触媒として接触水素化することにより、前記芳香族化合物（Ａ）の環構造中の不飽和結合を還元して還元体（Ｂ）を得る工程を含む、環状化合物の製造方法が提供される。
（Ａ）５員環、６員環および前記５員環または前記６員環と他の６員環との縮合環からなる群から選択される１以上の環構造を有し、前記環構造中にヘテロ原子を含んでもよく、前記環構造に結合する１つまたは２つの側鎖を有してもよく、前記側鎖中に炭素−炭素三重結合を有しない、芳香族化合物
以下の芳香族化合物（Ａ）またはその塩を、常圧下、パラジウム炭素を触媒として接触水素化することにより、前記芳香族化合物（Ａ）の環構造中の不飽和結合を還元して還元体（Ｂ）を得る工程を含む、環状化合物の製造方法が提供される。
（Ａ）５員環、６員環および前記５員環または前記６員環と他の６員環との縮合環からなる群から選択される１以上の環構造を有し、前記環構造中にヘテロ原子を含んでもよく、前記環構造に結合する１つまたは２つの側鎖を有してもよく、前記側鎖中に炭素−炭素三重結合を有しない、芳香族化合物
なお、これらの各構成の任意の組み合わせや、本発明の表現を化合物、方法、用途などの間で変換したものもまた本発明の態様として有効である。
たとえば、本発明によれば、前記本発明における製造方法により得られる前記還元体（Ｂ）が提供される。
また、本発明によれば、前記芳香族化合物（Ａ）またはその塩を、常圧下、パラジウム炭素を触媒として接触水素化することにより、前記芳香族化合物（Ａ）の環構造中の不飽和結合を還元することを含む、還元方法が提供される。
本発明によれば、工業的に簡便な環状化合物の製造方法を提供することができる。
以下、本発明の実施形態を具体例に基づいて説明する。なお、各成分はいずれも単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。また、本明細書において、数値範囲を示す「〜」は、以上、以下を表し、上限値および下限値をいずれも含む。
本実施形態において、環状化合物の製造方法は、以下の芳香族化合物（Ａ）またはその塩を、常圧下、パラジウム炭素を触媒として接触水素化することにより、芳香族化合物（Ａ）の環構造中の不飽和結合を還元して還元体（Ｂ）を得る工程を含む。
（Ａ）５員環、６員環および上記５員環または上記６員環と他の６員環との縮合環からなる群から選択される１以上の環構造を有し、環構造中にヘテロ原子を含んでもよく、環構造に結合する１つまたは２つの側鎖を有してもよく、側鎖中に炭素−炭素三重結合を有しない、芳香族化合物
芳香族化合物（Ａ）（以下、適宜単に「化合物（Ａ）」ともよぶ。）および還元体（Ｂ）の具体例については後述する。
（Ａ）５員環、６員環および上記５員環または上記６員環と他の６員環との縮合環からなる群から選択される１以上の環構造を有し、環構造中にヘテロ原子を含んでもよく、環構造に結合する１つまたは２つの側鎖を有してもよく、側鎖中に炭素−炭素三重結合を有しない、芳香族化合物
芳香族化合物（Ａ）（以下、適宜単に「化合物（Ａ）」ともよぶ。）および還元体（Ｂ）の具体例については後述する。
還元体（Ｂ）を得る工程においては、化合物（Ａ）またはその塩を出発物質とし、これを常圧下、パラジウム触媒の存在下で水素に接触して還元することにより、還元体（Ｂ）を得る。
ここで、常圧下とは、水素の供給時に生じる微加圧の状態を含み、たとえば０．０９〜０．１３ＭＰａ（０．９ａｔｍ〜１．３ａｔｍ）程度の範囲であり、好ましくは０．０９５〜０．１１ＭＰａ（０．９５ａｔｍ〜１．１ａｔｍ）である。化合物（Ａ）またはその塩を常圧下で接触水素化することにより、工業的に簡便な方法で還元体（Ｂ）を得ることができる。
ここで、常圧下とは、水素の供給時に生じる微加圧の状態を含み、たとえば０．０９〜０．１３ＭＰａ（０．９ａｔｍ〜１．３ａｔｍ）程度の範囲であり、好ましくは０．０９５〜０．１１ＭＰａ（０．９５ａｔｍ〜１．１ａｔｍ）である。化合物（Ａ）またはその塩を常圧下で接触水素化することにより、工業的に簡便な方法で還元体（Ｂ）を得ることができる。
また、工業的に簡便な方法で還元体（Ｂ）を得る観点から、接触水素化における反応温度は、たとえば０℃以上であり、好ましくは１０℃以上、さらに好ましくは１５℃以上であり、また、たとえば６０℃以下であり、好ましくは５０℃以下、さらに好ましくは４０℃以下である。また、同様の観点から、室温（２５℃、以下同じ。）にて接触水素化反応をおこなうことがよりいっそう好ましい。
接触水素化反応に用いる触媒は、具体的には、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）すなわち活性炭等の炭素材料に担持されたパラジウム（Ｐｄ）である。
触媒の使用量は、還元体（Ｂ）の収率を向上する観点から、化合物（Ａ）またはその塩に対してたとえば０．０１モル当量以上であり、好ましくは０．０２モル当量以上、より好ましくは０．０５モル当量以上であり、また、たとえば２モル当量以下であってもよく、好ましくは１モル当量以下、より好ましくは０．８モル当量以下、さらに好ましくは０．５モル当量以下、さらにより好ましくは０．２モル当量以下である。
触媒の使用量は、還元体（Ｂ）の収率を向上する観点から、化合物（Ａ）またはその塩に対してたとえば０．０１モル当量以上であり、好ましくは０．０２モル当量以上、より好ましくは０．０５モル当量以上であり、また、たとえば２モル当量以下であってもよく、好ましくは１モル当量以下、より好ましくは０．８モル当量以下、さらに好ましくは０．５モル当量以下、さらにより好ましくは０．２モル当量以下である。
接触水素化反応は、たとえば反応溶媒中でおこなわれる。
反応溶媒は、反応条件下で安定であり目的とする反応を妨げないものであれば制限はないが、たとえば、メタノール、エタノール等の炭素数１以上５以下のアルコール；
酢酸等の有機酸、塩酸等の無機酸等の酸；
アセトン等の上記以外の有機溶媒；および
水が挙げられる。
反応溶媒は、反応条件下で安定であり目的とする反応を妨げないものであれば制限はないが、たとえば、メタノール、エタノール等の炭素数１以上５以下のアルコール；
酢酸等の有機酸、塩酸等の無機酸等の酸；
アセトン等の上記以外の有機溶媒；および
水が挙げられる。
反応溶媒として、化合物（Ａ）またはその塩が溶解するものを選択することが好ましい。
また、還元体（Ｂ）の収率を向上する観点から、水、酸および炭素数１以上５以下のアルコールからなる群から選択される１種または２種以上を含む反応溶媒中で接触水素化反応をおこなうことが好ましく、酢酸またはメタノール中で接触水素化反応をおこなうことがより好ましい。同様の観点から、反応溶媒は、より好ましくは酸を含み、さらに好ましくは有機酸を含み、さらにより好ましくは酢酸を含み、よりいっそう好ましくは酢酸である。また、反応溶媒が上記アルコールを含むとき、反応溶媒は好ましくはメタノールである。また、反応溶媒が酸を含むとき、反応溶媒は酸の水溶液であってもよい。
また、化合物（Ａ）が環構造中にＮを含むとき、反応溶媒は好ましくは酢酸を含み、より好ましくは酢酸である。
また、還元体（Ｂ）の収率を向上する観点から、水、酸および炭素数１以上５以下のアルコールからなる群から選択される１種または２種以上を含む反応溶媒中で接触水素化反応をおこなうことが好ましく、酢酸またはメタノール中で接触水素化反応をおこなうことがより好ましい。同様の観点から、反応溶媒は、より好ましくは酸を含み、さらに好ましくは有機酸を含み、さらにより好ましくは酢酸を含み、よりいっそう好ましくは酢酸である。また、反応溶媒が上記アルコールを含むとき、反応溶媒は好ましくはメタノールである。また、反応溶媒が酸を含むとき、反応溶媒は酸の水溶液であってもよい。
また、化合物（Ａ）が環構造中にＮを含むとき、反応溶媒は好ましくは酢酸を含み、より好ましくは酢酸である。
反応溶媒の使用量は、化合物（Ａ）またはその塩１ｍｇに対してたとえば０．０１ｍＬ以上１００ｍＬ以下とし、好ましくは０．１ｍＬ以上１０ｍＬ以下とする。
本実施形態においては、パラジウム炭素を用いて常圧下で化合物（Ａ）またはその塩の還元反応をおこなうことにより、簡便な方法で安定的に還元体（Ｂ）を得ることができる。
なお、各工程における詳細な反応条件については、実施例の項において後述する。
なお、各工程における詳細な反応条件については、実施例の項において後述する。
次に、化合物（Ａ）および還元体（Ｂ）について説明する。
（化合物（Ａ））
化合物（Ａ）は、環構造中にヘテロ原子を含んでもよい芳香族化合物である。ヘテロ原子の具体例として、窒素原子および酸素原子が挙げられる。
化合物（Ａ）は、環構造中にヘテロ原子を含んでもよい芳香族化合物である。ヘテロ原子の具体例として、窒素原子および酸素原子が挙げられる。
ここで、本明細書において、「芳香族化合物」は、環構造が炭素原子から構成される芳香族化合物および環構造中にヘテロ原子を含む複素芳香族化合物をいずれも含む。
化合物（Ａ）は、分子構造中に、５員環、６員環および上記５員環または上記６員環と他の６員環との縮合環からなる群から選択される１以上の環構造を含む。還元体（Ｂ）の収率を向上する観点から、化合物（Ａ）は、好ましくは１つまたは２つの上記環構造を有し、より好ましくは１つの上記環構造を有する。
５員環の具体例として、フラン等のヘテロ元素として１つのＯを含む複素５員環；およびピロール等のヘテロ元素として１つのＮを含む複素５員環が挙げられる。
６員環の具体例として、ベンゼン；ピリジン、ジアジン（ピラジン、ピリミジン、ピリダジン）等の分子構造中に１つまたは２つのＮを含む複素６員環が挙げられる。
上記５員環または６員環と他の６員環との縮合環の具体例として、ピリジン、ピリミジンまたはピロールとベンゼンとの縮合環が挙げられ、さらに具体的には、インドール、キノリン、イソキノリン、キナゾリンが挙げられる。
還元体（Ｂ）の収率を向上する観点から、環構造は、好ましくは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、フラン、インドール、キノリンおよびキナゾリンからなる群から選択される。
また、化合物（Ａ）は、環構造に結合する１つまたは２つの側鎖を有してもよい。ここで、側鎖中には炭素−炭素三重結合が含まれない。
側鎖は、具体的には１価の基であり、たとえば、
フルオロ基等のハロゲン；
メチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン化されてもよい炭素数１以上３以下の直鎖アルキル基；
ベンジル基等の炭素数１以上８以下の芳香族アルキル基；
アミノ基；
ヒドロキシ基；
メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の炭素数１以上３以下のアルコキシ基；
カルボキシ基；
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルキル部分の炭素数が１以上３以下のアルコキシカルボニル基；
カルボキサミド基；
ベンゾイル基等の炭素数１以上８以下のアシル基；
−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3基等の炭素−炭素二重結合を含む基が挙げられる。
フルオロ基等のハロゲン；
メチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン化されてもよい炭素数１以上３以下の直鎖アルキル基；
ベンジル基等の炭素数１以上８以下の芳香族アルキル基；
アミノ基；
ヒドロキシ基；
メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の炭素数１以上３以下のアルコキシ基；
カルボキシ基；
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルキル部分の炭素数が１以上３以下のアルコキシカルボニル基；
カルボキサミド基；
ベンゾイル基等の炭素数１以上８以下のアシル基；
−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3基等の炭素−炭素二重結合を含む基が挙げられる。
化合物（Ａ）は、還元体（Ｂ）の収率を向上する観点から、好ましくは１つまたは２つの側鎖を有するベンゼン誘導体、１つまたは２つの側鎖を有してもよいピリジン誘導体、１つの側鎖を有してもよいピリミジン誘導体、インドール、キノリン、キナゾリン、ピロールおよびフランからなる群から選択される化合物である。
ここで、ベンゼン誘導体の側鎖は、独立して、好ましくはメチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン化されてもよい炭素数１以上３以下の直鎖アルキル基；
アミノ基；
ヒドロキシ基；
カルボキサミド基；および
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルキル部分の炭素数が１以上３以下のアルコキシカルボニル基からなる群から選択される基であり、より好ましくはメチル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキサミド基またはメトキシカルボニル基である。
ここで、ベンゼン誘導体の側鎖は、独立して、好ましくはメチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン化されてもよい炭素数１以上３以下の直鎖アルキル基；
アミノ基；
ヒドロキシ基；
カルボキサミド基；および
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルキル部分の炭素数が１以上３以下のアルコキシカルボニル基からなる群から選択される基であり、より好ましくはメチル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキサミド基またはメトキシカルボニル基である。
ピリジン誘導体の側鎖は、独立して、好ましくはフルオロ基等のハロゲン；
メチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン化されてもよい炭素数１以上３以下の直鎖アルキル基；
ベンジル基等の炭素数１以上８以下の芳香族アルキル基；
アミノ基；
ヒドロキシ基；
メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の炭素数１以上３以下のアルコキシ基；
ベンゾイル基等の炭素数１以上８以下のアシル基；および
−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3基等の炭素−炭素二重結合を含む基からなる群から選択される基であり、より好ましくはフルオロ基、メチル基、ベンジル基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、ベンゾイル基または−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3基である。
また、ピリミジン誘導体の側鎖は、好ましくはアミノ基である。
メチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン化されてもよい炭素数１以上３以下の直鎖アルキル基；
ベンジル基等の炭素数１以上８以下の芳香族アルキル基；
アミノ基；
ヒドロキシ基；
メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の炭素数１以上３以下のアルコキシ基；
ベンゾイル基等の炭素数１以上８以下のアシル基；および
−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3基等の炭素−炭素二重結合を含む基からなる群から選択される基であり、より好ましくはフルオロ基、メチル基、ベンジル基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、ベンゾイル基または−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3基である。
また、ピリミジン誘導体の側鎖は、好ましくはアミノ基である。
本実施形態において、化合物（Ａ）の塩を出発物質とするとき、塩として、たとえば塩酸塩が挙げられる。
また化合物（Ａ）は、好ましくは下記一般式（１）または（２）に示される化合物である。
（上記一般式（１）中、Ｘ1はＣＨまたはＮであり、Ｙ1は、Ｘ1がＣＨであるときＣＲ2であり、Ｘ1がＮであるときＣＲ2またはＮである。Ｒ1〜Ｒ5は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ基または有機基である。）
一般式（１）において、Ｘ1がＣＨであるとき、Ｙ1はＣＲ2であり、Ｒ3〜Ｒ5は好ましくはＨであり、Ｒ1およびＲ2は、好ましくは、独立して、水素、ハロゲン化されていてもよい炭素数１以上３以下の炭化水素基、ヒドロキシ基、−ＮＨ2基、−ＣＯＮＨ2基、あるいは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6基（Ｒ6は炭素数１以上３以下の炭化水素基である。）である。ここで、Ｘ1がＣＨであり、Ｙ1がＣＲ2であり、Ｒ3〜Ｒ5がいずれもＨであるとき、Ｒ1およびＲ2の両方が水素ではないことが好ましい。
また、Ｘ1がＣＨ、Ｙ1はＣＲ2であるとき、Ｒ3〜Ｒ5がいずれもＨであって、Ｒ1およびＲ2は、Ｒ1およびＲ2に隣接する炭素原子とともに、異種原子としてＮを含む複素芳香環を形成していてもよい。かかる複素芳香環は好ましくは５員環または６員環であり、また、複素芳香環中に含まれる窒素原子数は好ましくは１または２である。
また、Ｘ1がＣＨ、Ｙ1はＣＲ2であるとき、Ｒ3〜Ｒ5がいずれもＨであって、Ｒ1およびＲ2は、Ｒ1およびＲ2に隣接する炭素原子とともに、異種原子としてＮを含む複素芳香環を形成していてもよい。かかる複素芳香環は好ましくは５員環または６員環であり、また、複素芳香環中に含まれる窒素原子数は好ましくは１または２である。
一般式（１）において、Ｘ1がＮ、Ｙ1がＮであるとき、Ｒ1は好ましくはＨまたは−ＮＨ2基であり、Ｒ3〜Ｒ5は好ましくはＨである。
また、Ｘ1がＮ、Ｙ1がＮであるとき、Ｒ1およびＲ3がＨであって、Ｒ4およびＲ5が、Ｒ4およびＲ5に隣接する炭素原子とともにベンゼン環を形成していることも好ましい。
また、Ｘ1がＮ、Ｙ1がＮであるとき、Ｒ1およびＲ3がＨであって、Ｒ4およびＲ5が、Ｒ4およびＲ5に隣接する炭素原子とともにベンゼン環を形成していることも好ましい。
一般式（１）において、Ｘ1がＮ、Ｙ1がＣＲ2であるとき、好ましくはＲ1〜Ｒ5のすべてまたはＲ1〜Ｒ5のうちのいずれか４つがＨである。このうち、Ｒ1〜Ｒ5のうちのいずれか４つがＨであるとき、残りの１つは、好ましくはハロゲン、ハロゲン化されていてもよい炭素数１以上３以下の炭化水素基、ヒドロキシ基、炭素数１以上３以下のアルコキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7基（Ｒ7は炭素数１以上６以下の脂肪族炭化水素基またはフェニル基である。）、あるいは、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3基である。
また、Ｘ1がＮ、Ｙ1がＣＲ2であるとき、Ｒ2およびＲ4が炭素数１以上３以下の炭化水素基であり、Ｒ1、Ｒ3およびＲ5がいずれもＨであることも好ましい。
また、Ｘ1がＮ、Ｙ1がＣＲ2であるとき、Ｒ1〜Ｒ3がいずれもＨであって、Ｒ4およびＲ5は、Ｒ4およびＲに隣接する炭素原子とともにベンゼン環を形成していてもよい。
また、Ｘ1がＮ、Ｙ1がＣＲ2であるとき、Ｒ2およびＲ4が炭素数１以上３以下の炭化水素基であり、Ｒ1、Ｒ3およびＲ5がいずれもＨであることも好ましい。
また、Ｘ1がＮ、Ｙ1がＣＲ2であるとき、Ｒ1〜Ｒ3がいずれもＨであって、Ｒ4およびＲ5は、Ｒ4およびＲに隣接する炭素原子とともにベンゼン環を形成していてもよい。
（上記一般式（２）中、ＺはＯまたはＮＨである。）
（還元体（Ｂ））
還元体（Ｂ）は、化合物（Ａ）の構造中の１または２以上の不飽和結合が還元された構造の化合物である。ここで、化合物（Ａ）の環構造が２以上の不飽和結合を有するとき、還元体（Ｂ）において、すべての不飽和結合が還元されていてもよいし、一部の不飽和結合が還元されていてもよい。
６員環を有する化合物では、たとえば化合物（Ａ）がベンゼン誘導体であるとき、還元体（Ｂ）は、好ましくはシクロヘキサン誘導体であり、化合物（Ａ）がピリジン誘導体であるとき、還元体（Ｂ）は、好ましくはピペリジン誘導体である。
５員環を有する化合物では、たとえば化合物（Ａ）がピロールであるとき、還元体（Ｂ）は好ましくはピロリジンであり、化合物（Ａ）がフランであるとき、還元体（Ｂ）は好ましくはテトラヒドロフランである。
また、複素環を有する化合物では、たとえば化合物（Ａ）がインドール、キノリンおよびキナゾリンであるとき、それぞれ、化合物（Ｂ）は、好ましくはオクタヒドロ−１Ｈ−インドール、デカヒドロキノリンおよび３，４−ジヒドロキナゾリンである。
還元体（Ｂ）は、化合物（Ａ）の構造中の１または２以上の不飽和結合が還元された構造の化合物である。ここで、化合物（Ａ）の環構造が２以上の不飽和結合を有するとき、還元体（Ｂ）において、すべての不飽和結合が還元されていてもよいし、一部の不飽和結合が還元されていてもよい。
６員環を有する化合物では、たとえば化合物（Ａ）がベンゼン誘導体であるとき、還元体（Ｂ）は、好ましくはシクロヘキサン誘導体であり、化合物（Ａ）がピリジン誘導体であるとき、還元体（Ｂ）は、好ましくはピペリジン誘導体である。
５員環を有する化合物では、たとえば化合物（Ａ）がピロールであるとき、還元体（Ｂ）は好ましくはピロリジンであり、化合物（Ａ）がフランであるとき、還元体（Ｂ）は好ましくはテトラヒドロフランである。
また、複素環を有する化合物では、たとえば化合物（Ａ）がインドール、キノリンおよびキナゾリンであるとき、それぞれ、化合物（Ｂ）は、好ましくはオクタヒドロ−１Ｈ−インドール、デカヒドロキノリンおよび３，４−ジヒドロキナゾリンである。
還元体（Ｂ）の側鎖は、化合物（Ａ）と同一であってもよいし、化合物（Ａ）の側鎖の一部が酸化または還元されたものであってもよい。
たとえば、化合物（Ａ）が２−ベンゾイルピリジンであるとき、還元体（Ｂ）は好ましくは２−ベンジルピペリジンである。
また、化合物（Ａ）が２−ヒドロキシピリジンおよび２−メトキシピリジンであるとき、還元体（Ｂ）はいずれも好ましくはピペリジン−２−オンである。
また、化合物（Ａ）の側鎖がフルオロ基等のハロゲンであるとき、水素化反応においてかかる側鎖が脱離し、還元体（Ｂ）がハロゲン側鎖を有しない化合物であってもよい。たとえば化合物（Ａ）が３−フルオロピリジンであるとき、還元体（Ｂ）は好ましくはピペリジンである。
たとえば、化合物（Ａ）が２−ベンゾイルピリジンであるとき、還元体（Ｂ）は好ましくは２−ベンジルピペリジンである。
また、化合物（Ａ）が２−ヒドロキシピリジンおよび２−メトキシピリジンであるとき、還元体（Ｂ）はいずれも好ましくはピペリジン−２−オンである。
また、化合物（Ａ）の側鎖がフルオロ基等のハロゲンであるとき、水素化反応においてかかる側鎖が脱離し、還元体（Ｂ）がハロゲン側鎖を有しない化合物であってもよい。たとえば化合物（Ａ）が３−フルオロピリジンであるとき、還元体（Ｂ）は好ましくはピペリジンである。
還元体（Ｂ）は、その収率を向上する観点から、好ましくは１つまたは２つの上記側鎖を有するシクロヘキサン誘導体、１つまたは２つの上記側鎖を有してもよいピペリジンまたはその誘導体、１つの上記側鎖を有してもよい１，４，５，６−テトラヒドロピリミジンまたはその誘導体、オクタヒドロ−１Ｈ−インドール、デカヒドロキノリン、３，４−ジヒドロキナゾリン、ピロリジンおよびテトラヒドロフランからなる群から選択される化合物である。
また還元体（Ｂ）は、好ましくは下記一般式（３）または（４）に示される化合物である。
（上記一般式（３）中、Ｘ2はＣＨ2、ＮＨまたはＮであり、Ｙ2は、Ｘ1がＣＨ2であるときＣＨＲ12であり、Ｘ2がＮであるときＣＨＲ12またはＮＨである。Ｒ11は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、＝Ｏ基、アミノ基または有機基である。Ｒ12〜Ｒ15は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ基または有機基である。破線はπ結合の存在または不存在を示す。）
一般式（３）中、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、具体的には、それぞれ、一般式（１）におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5と同じであるか、あるいは、一般式（１）におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の一部が酸化または還元された基である。また、一般式（３）中、実線と点線で表された結合は、具体的には単結合または二重結合を表す。
たとえば、一般式（１）において、Ｒ1〜Ｒ5のいずれかが−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3基であるとき、一般式（３）において対応するＲ11〜Ｒ15が−Ｃ−Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3基であってもよい。
また、一般式（１）において、Ｒ1がヒドロキシ基または炭素数１以上３以下のアルコキシ基であるとき、一般式（３）においてＲ11が＝Ｏ基であってもよい。
また、一般式（１）において、Ｒ1〜Ｒ5のいずれかがハロゲンであるとき、一般式（３）において対応するＲ11〜Ｒ15がＨであってもよい。
また、一般式（１）において、Ｒ1〜Ｒ5のいずれかが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7基であるとき、一般式（３）において対応するＲ11〜Ｒ15が−ＣＨ2−Ｒ7基であってもよい。
たとえば、一般式（１）において、Ｒ1〜Ｒ5のいずれかが−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3基であるとき、一般式（３）において対応するＲ11〜Ｒ15が−Ｃ−Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3基であってもよい。
また、一般式（１）において、Ｒ1がヒドロキシ基または炭素数１以上３以下のアルコキシ基であるとき、一般式（３）においてＲ11が＝Ｏ基であってもよい。
また、一般式（１）において、Ｒ1〜Ｒ5のいずれかがハロゲンであるとき、一般式（３）において対応するＲ11〜Ｒ15がＨであってもよい。
また、一般式（１）において、Ｒ1〜Ｒ5のいずれかが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7基であるとき、一般式（３）において対応するＲ11〜Ｒ15が−ＣＨ2−Ｒ7基であってもよい。
（上記一般式（４）中、Ｚは、上記一般式（２）におけるＺと同じである。）
還元体（Ｂ）は塩であってもよく、塩の具体例として塩酸塩が挙げられる。また、還元体が側鎖にアミノ基を有するとき、塩として、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；酢酸塩等の有機酸塩が挙げられる。還元体を塩とすることにより、たとえば水溶性を高めることができる。
本実施形態においては、パラジウム炭素を触媒とする常圧下での接触水素化により化合物（Ａ）またはその塩を還元体（Ｂ）に変換するため、還元体（Ｂ）を工業的に簡便な方法で得ることができる。
たとえば、本実施形態においては、化合物（Ａ）またはその塩を還元体（Ｂ）に変換する工程を、入手容易性に優れる触媒を用いるとともに、圧力容器等を用いることなく常圧下でおこなうことができるため、従来の環状化合物の製造方法に比べて装置構成を簡素化することができ、操作性にも優れており、また、経済的である。また、還元体（Ｂ）を簡便に得ることも可能となる。
たとえば、本実施形態においては、化合物（Ａ）またはその塩を還元体（Ｂ）に変換する工程を、入手容易性に優れる触媒を用いるとともに、圧力容器等を用いることなく常圧下でおこなうことができるため、従来の環状化合物の製造方法に比べて装置構成を簡素化することができ、操作性にも優れており、また、経済的である。また、還元体（Ｂ）を簡便に得ることも可能となる。
本実施例にて用いた試薬、分析装置等は以下の通りである。
（試薬）
すべての試薬を製造業者より入手し、記載のない場合にはさらに精製することなく用いた。
（試薬）
すべての試薬を製造業者より入手し、記載のない場合にはさらに精製することなく用いた。
（分析）
1Hスペクトル測定には、JEOL JNM-EXC 300 スペクトロメータ (日本電子社製、300 MHz)を用いた。1H NMRデータは、以下のように示す：化学シフト (δ, ppm)、積分値、多重度 (s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet)、帰属。
1Hスペクトル測定には、JEOL JNM-EXC 300 スペクトロメータ (日本電子社製、300 MHz)を用いた。1H NMRデータは、以下のように示す：化学シフト (δ, ppm)、積分値、多重度 (s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet)、帰属。
（条件Ａ〜Ｃ）
以下の例において、反応、解析および収率の計算は以下の条件でおこなった。
条件Ａ：entry７、８、２０、２１および２２
条件Ｂ：entry１、２、３、４、５、６、１０、１１、１２、１４、１５、１６および２３
条件Ｃ：entry９、１３、１７、１８、１９
以下の例において、反応、解析および収率の計算は以下の条件でおこなった。
条件Ａ：entry７、８、２０、２１および２２
条件Ｂ：entry１、２、３、４、５、６、１０、１１、１２、１４、１５、１６および２３
条件Ｃ：entry９、１３、１７、１８、１９
（条件Ａ）
Entry７（表１）では、ピロール（17.2 μL, 248.3 μmol, 1 eq）の酢酸 (1.24 mL）溶液に10% Pd/C (26.4 mg, 24.8 μmol, 0.1 eq) を添加して、バルーン圧の下で水素化してピロリジンを製造した。室温中で１５時間撹拌後、反応混合物に99.5% ジオキサン (21.4 μL, 248.9 μmol) を添加し、これをＮＭＲ収率計算の初期標準とした。反応収率は７７％と計算された; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ3.23 (4H, t, H2/5), 1.95 (4H, m, H3/4)。
Entry７（表１）では、ピロール（17.2 μL, 248.3 μmol, 1 eq）の酢酸 (1.24 mL）溶液に10% Pd/C (26.4 mg, 24.8 μmol, 0.1 eq) を添加して、バルーン圧の下で水素化してピロリジンを製造した。室温中で１５時間撹拌後、反応混合物に99.5% ジオキサン (21.4 μL, 248.9 μmol) を添加し、これをＮＭＲ収率計算の初期標準とした。反応収率は７７％と計算された; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ3.23 (4H, t, H2/5), 1.95 (4H, m, H3/4)。
（条件Ｂ）
Entry１（表１）では、ピリジン (20.0 μL, 248.3 μmol, 1 eq) の酢酸 (1.24 mL）溶液に 10% Pd/C (26.4 mg, 24.8 μmol, 0.1 eq) を添加して、バルーン圧の下で水素化した。室温中で１５時間撹拌後、反応混合物をCeliteにて濾別し、MeOHで溶出した。濾液に1N HCl (273 μL, 1.1 eq) を加えて真空下で濃縮した。濾液よりピペリジン塩酸塩 (30.2 mg, 248.3 μmol, quant.) を無色結晶として得た; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ3.13 (4H, t, H2/6), 1.79 (4H, m, H3/5), 1.70 (2H, m, 4H) 。
Entry１（表１）では、ピリジン (20.0 μL, 248.3 μmol, 1 eq) の酢酸 (1.24 mL）溶液に 10% Pd/C (26.4 mg, 24.8 μmol, 0.1 eq) を添加して、バルーン圧の下で水素化した。室温中で１５時間撹拌後、反応混合物をCeliteにて濾別し、MeOHで溶出した。濾液に1N HCl (273 μL, 1.1 eq) を加えて真空下で濃縮した。濾液よりピペリジン塩酸塩 (30.2 mg, 248.3 μmol, quant.) を無色結晶として得た; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ3.13 (4H, t, H2/6), 1.79 (4H, m, H3/5), 1.70 (2H, m, 4H) 。
（条件Ｃ）
Entry１３（表２）では、２−ヒドロキシピリジン(23.6 mg, 248.3 μmol, 1 eq) の酢酸 (1.24 mL) 溶液に 10% Pd/C (26.4 mg, 24.8 μmol, 0.1 eq) を添加して、バルーン圧の下で水素化した。室温中で１５時間撹拌後、反応混合物をCeliteにて濾別し、MeOHで溶出した。濾液よりピペリジン−２−オン(24.6 mg, 248.3 μmol, quant.) を無色結晶として得た; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ6.55-6.13 (1H, m, NH), 3.30 (2H, m), 2.35 (2H, m), 1.79-1.77 (2H, m)。
Entry１３（表２）では、２−ヒドロキシピリジン(23.6 mg, 248.3 μmol, 1 eq) の酢酸 (1.24 mL) 溶液に 10% Pd/C (26.4 mg, 24.8 μmol, 0.1 eq) を添加して、バルーン圧の下で水素化した。室温中で１５時間撹拌後、反応混合物をCeliteにて濾別し、MeOHで溶出した。濾液よりピペリジン−２−オン(24.6 mg, 248.3 μmol, quant.) を無色結晶として得た; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ6.55-6.13 (1H, m, NH), 3.30 (2H, m), 2.35 (2H, m), 1.79-1.77 (2H, m)。
（実施例１）
本実施例では、ピリジンを原料として、条件Ｂによりピペリジンを合成した。生成物の収率を表１に示す（entry１）。
本実施例では、ピリジンを原料として、条件Ｂによりピペリジンを合成した。生成物の収率を表１に示す（entry１）。
（実施例２〜２３）
表１〜表３に記載の条件に従って、芳香族化合物（Ａ）を還元体（Ｂ）に変換した。各例（entry）において、出発物質および条件を表１〜表３に記載のものとした他は、条件Ａ〜Ｃのうち、前述のとおり各例にて用いたものに準じて反応をおこなった。生成物の収率を表１〜表３にあわせて示す（entry２〜２３）。
表１〜表３に記載の条件に従って、芳香族化合物（Ａ）を還元体（Ｂ）に変換した。各例（entry）において、出発物質および条件を表１〜表３に記載のものとした他は、条件Ａ〜Ｃのうち、前述のとおり各例にて用いたものに準じて反応をおこなった。生成物の収率を表１〜表３にあわせて示す（entry２〜２３）。
本明細書において、以下の略語を用いた。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ａｃ：アセチル
Ｓ．Ｍ．：出発物質
ｒｔ：室温
ｈ：時間
ｑｕａｎｔ．：定量的収率
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ａｃ：アセチル
Ｓ．Ｍ．：出発物質
ｒｔ：室温
ｈ：時間
ｑｕａｎｔ．：定量的収率
Claims (6)
- 以下の芳香族化合物（Ａ）またはその塩を、常圧下、パラジウム炭素を触媒として接触水素化することにより、前記芳香族化合物（Ａ）の環構造中の不飽和結合を還元して還元体（Ｂ）を得る工程を含む、環状化合物の製造方法。
（Ａ）５員環、６員環および前記５員環または前記６員環と他の６員環との縮合環からなる群から選択される１以上の環構造を有し、前記環構造中にヘテロ原子を含んでもよく、前記環構造に結合する１つまたは２つの側鎖を有してもよく、前記側鎖中に炭素−炭素三重結合を有しない、芳香族化合物 - 前記接触水素化を０℃以上６０℃以下の温度でおこなう、請求項１に記載の製造方法。
- 還元体（Ｂ）を得る前記工程において、前記芳香族化合物（Ａ）に対して０．０１モル当量以上１モル当量以下の前記触媒の存在下で前記接触水素化をおこなう、請求項１または２に記載の製造方法。
- 還元体（Ｂ）を得る前記工程において、水、酸および炭素数１以上５以下のアルコールからなる群から選択される１種または２種以上を含む反応溶媒中で前記接触水素化をおこなう、請求項１乃至３いずれか１項に記載の製造方法。
- 前記芳香族化合物（Ａ）が、１つまたは２つの前記側鎖を有するベンゼン誘導体、１つまたは２つの前記側鎖を有してもよいピリジンまたはその誘導体、１つの前記側鎖を有してもよいピリミジンまたはその誘導体、インドール、キノリン、キナゾリン、ピロールおよびフランからなる群から選択される化合物である、請求項１乃至４いずれか１項に記載の製造方法。
- 前記還元体（Ｂ）が、１つまたは２つの前記側鎖を有するシクロヘキサン誘導体、１つまたは２つの前記側鎖を有してもよいピペリジンまたはその誘導体、１つの前記側鎖を有してもよい１，４，５，６−テトラヒドロピリミジンまたはその誘導体、オクタヒドロ−１Ｈ−インドール、デカヒドロキノリン、３，４−ジヒドロキナゾリン、ピロリジンおよびテトラヒドロフランからなる群から選択される化合物である、請求項１乃至５いずれか１項に記載の製造方法。
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-
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