JP4705956B2 - Hivインテグラーゼ阻害剤のカリウム塩 - Google Patents
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Description
(a)HIV感染の治療または予防を要する被験者に対して有効量の化合物Aのカリウム塩を投与することを含む前記被験者におけるHIV感染の治療または予防方法;
(b)AIDSの発症の遅延を要する被験者に対して有効量の化合物Aのカリウム塩を投与することを含む前記被験者におけるAIDSの発症の遅延方法;
(c)AIDSの治療または予防を要する被験者に対して有効量の化合物Aのカリウム塩を投与することを含む前記被験者におけるAIDSの治療または予防方法;
(d)HIVインテグラーゼの阻害を要する被験者に対して有効量の化合物Aのカリウム塩を投与することを含む前記被験者におけるHIVインテグラーゼの阻害方法;
(e)HIV感染の治療または予防を要する被験者に対して有効量の化合物Aのカリウム塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物を投与することを含む前記被験者におけるHIV感染の治療または予防方法;
(f)AIDSの発症の遅延を要する被験者に対して有効量の化合物Aのカリウム塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物を投与することを含む前記被験者におけるAIDSの発症の遅延方法;
(g)AIDSの治療または予防を要する被験者に対して有効量の化合物Aのカリウム塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物を投与することを含む前記被験者におけるAIDSの治療または予防方法;
(h)HIVインテグラーゼの阻害を要する被験者に対して有効量の化合物Aのカリウム塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物を投与することを含む前記被験者におけるHIVインテグラーゼの阻害方法;
(i)化合物Aのカリウム塩をAIDS抗ウイルス剤、免疫調節剤及び抗感染剤からなる群から選択される少なくとも1つの抗HIV剤と組み合わせて投与し、化合物AのK塩及び抗HIV剤の各々を当該組合せを方法において有効とする量で使用する(a)、(b)、(c)または(d)の方法;
(j)化合物Aのカリウム塩をHIVプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤からなる群から選択される少なくとも1つの抗ウイルス剤と組み合わせて投与し、化合物AのK塩及び抗ウイルス剤の各々を方法において当該組合せを有効とする量で使用する(a)、(b)、(c)または(d)の方法;
(k)化合物AのK塩をAIDS抗ウイルス剤、免疫調節剤及び抗感染剤からなる群から選択される少なくとも1つの抗HIV剤と組み合わせて投与し、化合物AのK塩及び抗HIV剤の各々を当該組合せを方法において有効とする量で使用する(e)、(f)、(g)または(h)の方法;
(l)化合物Aのカリウム塩をHIVプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤からなる群から選択される少なくとも1つの抗ウイルス剤と組み合わせて投与し、化合物AのK塩及び抗ウイルス剤の各々を方法において当該組合せを有効とする量で使用する(e)、(f)、(g)または(h)の方法。
(A1−1)カリウム塩基の水溶液を化合物A、水及び第1量のアルコールからなる混合物と混合して、化合物Aの塩基性溶液を形成し、場合によりこの溶液を濾過し、(A1−2)ステップA1−1で形成した溶液に種晶を添加し、場合によりこの種晶添加溶液を第2量のアルコールで希釈し、或いは
(B1−1)化合物A及び第1量のハロゲン化アルカン、ジアルキルエーテル、ジアルコキシアルカン、環状エーテルまたはジエーテル、トリアルキルアミン、第3級アミド、N−アルキルピロリドン、ジアルキルスルホキシド及びアルカンニトリルからなる群から選択される有機溶媒からなる混合物に種晶を添加し、(B1−2)ステップB1−1の種晶添加混合物にカリウム塩基の水溶液を添加し、
(C1)ステップA1−2またはステップB1−2から生じた種晶添加溶液をエージングして、化合物Aの結晶性カリウム塩を得る
ことを含む。
(D1)化合物Aの結晶性K塩をエージングした溶液から回収する
ことを含む元々上記されており、上記実施態様の各々に記載されている方法が包含される。この実施態様の態様では、結晶性K塩を濾過により回収して結晶性ケーキを得、場合によりこのケーキをステップA1−1で使用したアルコールまたはステップB1−1で使用した有機溶媒と同一または異なる別の有機溶媒で洗浄し、乾燥する。
(A1−1)KOHの水溶液を化合物A、水及び第1量のエタノールからなる混合物と混合して、化合物Aの塩基性溶液を形成し、場合によりこの溶液を濾過し、
(A−2)ステップA1−1で形成した溶液に種晶を添加し、種晶添加溶液を第2量のエタノールで希釈して、希釈した種晶添加溶液を得、
(C1)ステップA1−2の希釈した種晶添加溶液をエージングして、化合物Aの結晶性K塩を得る
ことを含む方法である。
(i)ステップA1−1を約20ないし約50℃(例えば、約20ないし約30℃)の温度で実施する;
(ii)ステップA1−2を約20ないし約50℃(例えば、約20ないし約30℃)の温度で実施する;
(iii)ステップC1を約0ないし約30℃(例えば、約0ないし約20℃または約0ないし約10℃)の温度で実施する;
(iv)ステップA1−1において、塩基性溶液は約70:30ないし約30:70のエタノール/水の容量/容量比を有する;
(v)ステップA1−2において、希釈した種晶添加溶液は少なくとも約80:20のエタノール/水の容量/容量比を有する;
(vi)種晶を化合物Aの全重量に基づいて約0.2ないし約5重量%(または、約1ないし約5重量%)の量で使用する;
(vii)KOHを化合物Aの当量あたり約0.9ないし約1.1当量(例えば、約0.9ないし約0.98当量)の量で使用する;及び
(viii)方法は更に、化合物Aの結晶性K塩を回収する(例えば、エージングした溶液から濾過により結晶性K塩を分離することにより結晶性ケーキを得、場合によりこのケーキを第3量のエタノールで洗浄し、乾燥する)ステップD1を含む。
(B1−1)化合物A及びアセトニトリルからなる溶液に種晶を添加し、
(B1−2)ステップB1−1からの種晶添加溶液にKOHの水溶液を添加し、
(C1)ステップB1−2の溶液をエージングして、化合物Aの結晶性K塩を得る
ことを含む方法である。
(i)ステップB1−1を約20ないし約50℃(例えば、約20ないし約30℃)の温度で実施する;
(ii)ステップB1−2を約20ないし約50℃(例えば、約20ないし約30℃)の温度で実施する;
(iii)ステップC1を約20ないし約50℃(例えば、約20ないし約30℃)の温度で実施する;
(iv)ステップB1−2で得た種晶添加溶液は少なくとも約90:10のアセトニトリル/水の容量/容量比を有する;
(v)種晶を化合物Aの全重量に基づいて約0.2ないし約5重量%(または、約1ないし約5重量%)の量で使用する;
(vi)KOHを化合物Aの当量あたり約0.9ないし約1.1当量(例えば、約0.9ないし約0.98当量)の量で使用する;及び
(vii)方法は更に、化合物Aの結晶性K塩を回収する(例えば、エージングした溶液から濾過により結晶性K塩を分離することにより結晶性ケーキを得、場合によりこのケーキをアセトニトリルで洗浄し、乾燥する)ステップD1を含む。
(A2)(i)化合物A、(a)第1量のジアルキルケトン、ジアルキルエーテル、ジアルコキシアルカン、環状エーテルまたはジエーテル、トリアルキルアミン、第3級アミド、N−アルキルピロリドン、ジアルキルスルホキシド及びアルカンニトリルからなる群から選択される第1溶媒及び(b)第1量のアルコール、アルカン、アルキルカルボン酸のアルキルエステル及び芳香族炭化水素からなる群から選択される第2溶媒からなる供給溶液、及び(ii)カリウムアルコキシド塩基及び第2量の第2溶媒からなる供給混合物を第2量の第1溶媒及び第3量の第2溶媒からなる溶媒混合物中でスラリー化した種晶を含む晶析器に添加して結晶化混合物を得、その際供給溶液及び供給混合物の少なくとも実質部分を晶析器に同時に添加し、
(B2)ステップA2で得た結晶化混合物をエージングして、化合物Aの結晶性カリウム塩を得る
ことを含む。
(i)ステップA2において、カリウムアルコキシド塩基を化合物Aの当量あたり約0.5ないし約1.1当量(または、約0.9ないし約1.1当量または約0.90ないし約1.0当量)の量で使用する;
(ii)ステップA2を約0ないし約60℃(または、約20ないし約50℃、約30ないし約50℃,または約40ないし約45℃)の温度で実施する;
(iii)ステップA2において、供給溶液のすべて及び供給混合物の実質部分が添加されるまで供給溶液及び供給混合物を晶析器に同時に添加した後、残りの供給混合物を添加する;
(iv)ステップA2において種晶を約1ないし約30重量%(または、約10ないし約25重量%または約15ないし約25重量%)の量で使用する;
(v)ステップB2を約0ないし約60℃(または、約15ないし約50℃または約20ないし約40℃、或いは最初は約30ないし約40℃、その後エージングステップが完了/停止するまで約20ないし約30℃)の温度で実施する;
(vi)ステップA2における結晶化混合物は約80:20ないし約20:80(または、約60:40ないし約20:80)の第1溶媒/第2溶媒の最終溶媒容量比を有する;
(vii)ステップA2において供給溶液及び供給混合物を添加する前に、結晶スラリーは約80:20ないし約20:80(または、約60:40ないし約20:80)の第1溶媒/第2溶媒の結晶スラリー溶媒容量比を有する;及び
(viii)結晶スラリー溶媒容量比は最終溶媒容量比とほぼ同じである。
第1溶媒がアセトン、エチルエーテル、MTBE、THF、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、トリエチルアミン、トリ−n−プロピルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DMF、DMAC、N−メチルピロリドン、N−エチルピロリドン、DMSO、アセトニトリルまたはプロピオニトリルである;
第2溶媒がメタノール、エタノール、イソプロパノール、ヘキサン、ヘプタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、o−キシレン、m−キシレン、p−キシレンまたはエチルベンゼンである;及び
カリウムアルコキシドがKOMeまたはKOEtである;
直前に記載されている実施態様(すなわち、特徴i〜viiiの1つ以上を含む方法)に記載されている方法が含まれる。
(C2)エージングした混合物から化合物Aの結晶性K塩を回収する
ことを含む元々上記されており、上記実施態様の各々に記載されている方法が含まれる。この実施態様の1態様では、結晶性K塩を濾過により回収して結晶性ケーキを得、場合によりこのケーキを第3量の第1溶媒、第2溶媒またはその組合せで洗浄し、乾燥する。
(A2)化合物A、第1量のアセトニトリル及び第1量のエタノールからなる供給溶液;及びカリウムエトキシド及び第2量のエタノールからなる溶液である供給混合物を第2量のアセトニトリル及び第3量のエタノールからなる溶媒混合物中でスラリー化した種晶を含む晶析器に添加して結晶化混合物を得、この際第1及び第2溶液の少なくとも実質部分を晶析器に同時に添加し、
(B2)ステップA2で得た結晶化混合物をエージングして、化合物Aの結晶性カリウム塩を得る
ことを含む方法である。
(i)ステップA2において、カリウムエトキシドを化合物Aの当量あたり約0.5ないし約1.1当量(または、約0.9ないし約1.1当量または約0.90ないし約1.0当量)の量で使用する;
(ii)ステップA2を約0ないし約60℃(または、約20ないし約50℃、約30ないし約50℃または約40ないし約45℃)の温度で実施する;
(iii)ステップA2において、供給溶液のすべて及び供給混合物の実質部分を添加するまで供給溶液及び供給混合物を晶析器に同時に添加し、その後供給混合物の残りを添加する;
(iv)ステップB2を約0ないし約60℃(または、約15ないし約50℃、約20ないし約40℃、或いは約30ないし約40℃、その後完了まで約20ないし約30℃)の温度で実施する;
(v)種晶を約1ないし約30重量%(または、約10ないし約25重量%または約15ないし約25重量%)の量で使用する;
(vi)ステップA2における結晶化混合物は約80:20ないし約20:80(または、約60:40ないし約20:80、約50:50ないし約20:80または約30:70ないし約20:80)のアセトニトリル/エタノールの最終溶媒容量比を有する;
(vii)ステップA2における供給溶液及び供給混合物の添加前、結晶スラリーは最終溶媒容量比とほぼ同じアセトニトリル/エタノールの結晶スラリー溶媒容量比を有する;
(viii)供給溶液及び供給混合物の同時添加中、供給物をカリウムエトキシドの当量/化合物Aの当量を一定比(すなわち、固定比)とする速度で晶析器に添加する;
(ix)ステップA2における供給溶液及び供給混合物の添加時間は約0.5ないし約24時間(または、約8ないし約16時間、例えば約12時間)である;及び
(x)方法は更に化合物Aの結晶性K塩を回収するステップC2を含む(例えば、エージングした溶液から濾過により結晶性K塩を分離することにより結晶性ケーキを得、場合によりこのケーキをエタノールで洗浄し、乾燥する)。
(A3)(i)化合物A及び第1量のジアルキルケトン、ジアルキルエーテル、ジアルコキシアルカン、環状エーテルまたはジエーテル、トリアルキルアミン、第3級アミド、N−アルキルピロリドン、ジアルキルスルホキシド及びアルカンニトリルからなる群から選択される水溶解性有機溶媒からなる第1溶液、及び(ii)KOH及び第1量の水からなる第2溶液を第2量の有機溶媒及び第2量の水からなる混合物中でスラリー化した種晶を含む晶析器に添加し、この際第1及び第2溶液の少なくとも実質部分を晶析器に同時に添加し、
(B3)ステップAで得た結晶化混合物をエージングして、化合物Aの結晶性カリウム塩を得る
ことを含む。
(i)
(i−a)有機溶媒はジ−(C1−4アルキル)ケトン、ジアルキルエーテル(ここで、各アルキルは独立してC1−4アルキルである)、2個の(同一または異なる)−O−C1−4アルキル基で置換されているC1−4直鎖状または分岐状アルカン、C4−6環状エーテルまたはジエーテル、トリ−(C1−4)アルキルアミン、N,N−ジ−(C1−4アルキル)−C1−4アルキルアミド、N−(C1−4アルキル)ピロリドン、ジ−(C1−4アルキル)スルホキシドまたはC2−4アルカンニトリルである;
(i−b)有機溶媒はアセトン、THF、DMF、NMP、DMSOまたはアセトニトリルである;または
(i−c)有機溶媒はアセトニトリルである;
(ii)KOHをステップA3において化合物Aの当量あたり約0.5ないし約1.1当量(または、約0.9ないし約1.1当量、約0.90ないし約1.0当量または約0.90ないし約0.99当量)の量で使用する;
(iii)ステップA3を約0ないし約60℃(または、約20ないし約50℃、約30ないし約50℃または約40ないし約45℃)の温度で実施する;
(iv)ステップB3を約0ないし約60℃(または、約15ないし約50℃または約20ないし約40℃)の温度で実施する(或いは、最初約30ないし約40℃の温度で実施し、停止/完了まで約20ないし約30℃で実施する);
(v)種晶を約1ないし約30重量%(または、約10ないし約25重量%または約15ないし約25重量%)の量で使用する;
(vi)ステップA3における結晶化混合物は約50:50ないし約99:1(または、約70:30ないし約98:2、約80:20ないし約97:3または約95:5)の有機溶媒/水の最終溶媒容量比を有する;
(vii)結晶スラリー溶媒容量比は最終溶媒容量比とほぼ同じである;及び
(viii)ステップA3における第1及び第2溶液の同時添加の間、これらの溶液をKOHの当量/化合物Aの当量を一定比(すなわち、固定比)とする速度で晶析器に添加する。
(C3)化合物Aの結晶性K塩をエージングした混合物から回収する
ことを含む元々上記されており、上記実施態様の各々に記載されている方法が含まれる。この実施態様の態様では、結晶性K塩を濾過により回収して結晶性ケーキを得、場合によりこのケーキを第3量の水、有機溶媒またはその組合せで洗浄し、乾燥する。
(A4)化合物Aの結晶形2水和結晶性カリウム塩をアルキルアルコール、ジアルキルケトン及びアルカンニトリルからなる群から選択される溶媒中に含むスラリーを形成し、
(B4)前記スラリーをエージングして、化合物Aの無水結晶形1結晶性カリウム塩を得る
ことを含む。
の化合物と反応させることを含む。
(1)アリールで置換されているC1−6アルキル(ここで、アリールは場合により各々独立してハロ、−NO2、−C1−4アルキルまたは−O−C1−4アルキルである1〜5個の置換基で置換されている)、
(2)C(=O)−C1−4アルキル、
(3)C(=O)−C1−4ハロアルキル、
(4)C(=O)−C1−4アルキレン−アリール(ここで、アリールは場合により各々独立してハロ、−NO2、−C1−4アルキルまたは−O−C1−4アルキルである1〜5個の置換基で置換されている)、
(5)C(=O)−O−C1−4アルキル、
(6)C(=O)−O−(CH2)0−1−CH=CH2、及び
(7)C(=O)−O−C1−4アルキレン−アリール(ここで、アリールは場合により各々独立してハロ、−NO2、−C1−4アルキルまたは−O−C1−4アルキルである1〜5個の置換基で置換されている)
からなる群から選択される元々上記されているかまたは上記実施態様に記載されている通りである。
(1)−CH2−フェニル(ここで、フェニルは場合により各々独立してハロ、−NO2、−C1−4アルキルまたは−O−C1−4アルキルである1〜3個の置換基で置換されている)、
(2)−C(=O)−C1−4アルキル、
(3)−C(=O)−CF3、
(4)−C(=O)−CC13、
(5)−C(=O)−CH2−フェニル(ここで、フェニルは場合により各々独立してハロ、−NO2、−C1−4アルキルまたは−O−C1−4アルキルである1〜3個の置換基で置換されている)、
(6)−C(=O)−O−C1−4アルキル、
(7)−C(=O)−O−CH2−CH=CH2、及び
(8)−C(=O)−O−CH2−フェニル(ここで、フェニルは場合により各々独立してハロ、−NO2、−C1−4アルキルまたは−O−C1−4アルキルである1〜3個の置換基で置換されている)
からなる群から選択される。
(i)マグネシウム塩基はMgH2またはMg(O−C1−3アルキル)2である(または、Mg(OMe)2である);
(ii)極性非プロトン性溶媒はN,N−ジ−(C1−3アルキル)−C1−3アルキルアミド、N−(C1−3アルキル)ピロリドンまたはジ−(C1−3アルキル)スルホキシドである(例えば、溶媒はDMF、DMAC、N−メチルピロリドン、N−エチルピロリドンまたはDMSOである;または溶媒はDMSOである);
(iii)反応を約0ないし約100℃(または、約20ないし約60℃)の温度で実施する;
(iv)ハロゲン化メチルは塩化メチル、臭化メチルまたはヨウ化メチル(または、ヨウ化メチル)である;
(v)ハロゲン化メチルを化合物S−Aの当量あたり約1ないし約5当量(または、約3ないし約5当量)の量で使用する;
(vi)マグネシウム塩基を化合物S−Aの当量あたり約1ないし約5当量(または、約1.5ないし約2当量)使用する;及び
(vii)Wはベンジル、アセチル、Boc、Cbz、Alloc、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、p−ブロモベンジルオキシカルボニル、p−クロロベンジルオキシカルボニルまたは2,4−ジクロロベンジルオキシカルボニルである(または、化合物S−Aが化合物eであり、化合物Q−Aが化合物fであるようにWはCbzである)。
AIDS = 後天性免疫不全症候群、
ARC = AIDS関連複合症候群、
AUC = 血漿濃度対最終サンプリングまでの時間(例えば、24時間)をプロットした曲線下面積、
Bz = ベンゾイル、
Cmax = 最大血漿濃度、
DIEA = ジイソプロピルエチルアミン、
DMAC = N,N−ジメチルアセトアミド、
DMADC= ジメチルアセチレンジカルボキシレート、
DME = 1,2−ジメトキシエタン、
DMF = N,N−ジメチルホルムアミド、
DMSC = ジメチルスルホキシド、
DSC = 示差走査熱量測定、
Eq. = 当量、
EtOAc= 酢酸エチル、
EtOH = エタノール、
HIV = ヒト免疫不全ウイルス、
HPLC = 高速液体クロマトグラフィー、
i−Pr = イソプロピル、
IPA = イソプロピルアルコール、
KF = 水に対するカールフィッシャー滴定、
KOEt = カリウムエトキシド、
LC = 液体クロマトグラフィー、
LCAP = LC面積%、
LCWP = LC重量%、
Me = メチル、
MeCN = アセトニトリル、
MeOH = メタノール、
MSA = メタンスルホン酸、
MTBE = メチル−t−ブチルエーテル、
MW = 分子量、
NMM = N−メチルモルホリン、
NMP = N−メチルピロリドン、
NMR = 核磁気共鳴、
t−Bu =tert−ブチル、
TG = 熱重量分析、
THE = テトラヒドロフラン、
XRPD = X線粉末回折。
ステップ1:ストレッカーアミン形成
A部:オキサジアゾールK塩の製造
アセトニトリル(50mL)及び無水化合物A(5.8g,97.4重量%)を室温で撹拌機を備え、窒素入り口(すなわち、結晶化を窒素下で実施)を備えたジャケット付き125mL容量の丸底フラスコに装入した。固体が完全に溶解するまで生じたスラリーを45℃で撹拌した。次いで、化合物Aの結晶形1結晶性K塩(0.184g,理論K塩に対して3重量%)を種として溶液に装入した。次いで、バッチを45℃で維持しながら、30%(w/v)水性KOH溶液(0.98当量,2.33mL,0.0125モル)を以下の装入プロフィール:
5時間かけて0.466mL,0.0932mL/時(20モル%)
7時間かけて1.864mL,0.2663mL/時(80モル%)
に従って添加した
生じたスラリーを20℃に冷却し、母液中の化合物Aの濃度が4g/L未満と測定されるまで20℃でエージングした。バッチを濾過し、ケーキをMeCN(3×12mL)で洗浄した後、存在するMeCN及び水の量が熱重量分析で測定して1重量%未満であったと測定されるまで少量の窒素で掃流しながら減圧下45℃で乾燥した。化合物AのK塩をHPLC分析により>99 A%で得た。
A:製造
エタノール(147mL)、水(147mL)及び化合物A(HPLCにより97.9gアッセイ)を撹拌機、滴下漏斗、窒素注入口(すなわち、製造は窒素下で実施)及び熱電対を備えた1L容量の丸底フラスコに装入した。懸濁液に21℃で10分間かけて水性KOH(45%w/w,0.98当量,18.5mL,216ミリモル)を添加した。生じた懸濁液を0.5時間撹拌すると、固体の大部分は溶解し、その後バッチを直接撹拌機、滴下漏斗、窒素注入口及び熱電対を備えた5L容量の丸底フラスコに1μmフィルターを介して濾過した。1Lフラスコを1:1(v/v) 水/EtOH(48mL)で濯ぎ、濯ぎ液を5L容量の晶析器に濾過して入れた。濾過溶液に室温で化合物Aの結晶性結晶形1K塩(200mg)を添加した後、1時間エージングして、優れた結晶床を形成し、その後懸濁液を20℃で1.5時間かけてEtOH(1.57L)で希釈した。次いで、バッチを約4℃に冷却し、母液中の化合物Aの濃度が4.7g/Lと測定されるまでエージングした。バッチを濾過し、晶析器をEtOH(50mL)を用いてフィルターに濯ぎ、ケーキをEtOH(4×100mL)で洗浄した後、NMRにより存在するEtOHの量がカリウム塩に対して約0.4モル%となるまで真空下窒素テントを用いて乾燥した。化合物Aのカリウム塩を88% 収率(HPLCにより91.5gアッセイ、HPLC分析により99面積%)で得た。
Aに記載されているように製造したK塩のXRPDパターンは、Philips Analytical X’ Pert Pro X線粉末回折計において約12分かけて2.5°から40°2θへの連続走査(すなわち、40秒/ステップで0.02°ステップサイズ)、2RPSステージ回転及び測角走査軸を用いて作成した。ソースとして銅K−アルファ1(Kα1)及びK−アルファ2(Kα2)線を用いた。実験は周囲条件下で実施した。XRPDパターンを図1に示す。2θ値及び対応の格子間間隔は以下のものを含む。
化合物A(45g)を35℃で50:50(v/v) EtOH:MeCN(434mL)中に溶解して、濃度96g/Lの溶液を調製した。KOEtのEtOH溶液(38g,24重量% KOEt)をEtOH(342g)と混合して、エトキシドをエタノール中に含む2.4重量%溶液を調製した。K塩(9.1g)を70:30 エタノール:アセトニトリル(177mL)に添加することにより種子床(化合物Aの結晶形1結晶性K塩)を調製し、その後種子をIKAモデルT50湿式ミルを用いて30分間湿式粉砕して、約48,600粒子数(すなわち、1〜500μmの粒子サイズ)及び10.4μmの平均粒子サイズを有する結晶床を作成した。
固体KOH(47.9mg)及び化合物A(402.4mg)をアセトン(8mL)に添加し、沈澱が形成されるまで生じた溶液をFisher Scientific超音波モデルFS3 OHを用いて40kHzで数分間音波処理した。次いで、サンプルを乾燥するまで吸引濾過した。
化合物A(1当量)をMeCN(0.05モル)中に含む溶液にKOH(1当量)の標準0.5N水溶液を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。生じた溶液を−78℃浴で冷凍させ、凍結乾燥して、非晶質カリウム塩を得た。次いで、非晶質塩の一部を熱EtOH(0.034M)中に溶解し、数分以内に材料は晶出した。混合物を室温で15分間放置した後、濾過し、乾燥して、結晶性カリウム塩を得た。第1バッチの1H NMR(300MHz,d6−DMSO):11.70−11.20(1H,br.s),9.751H,s),7.33(2H,dd,J=8.8,5.8Hz),7.12(2H,t,J=8.8Hz),4.44(2H,d,5.8Hz),3.40(3H,s),2.56(3H,s),1.70(6H,s)。
Claims (29)
- 更に、窒素下密閉カップにおいて10℃/分の加熱速度で得た示差走査熱量測定曲線が279℃のピーク温度を有する1つの吸熱を示すことを特徴とする請求項1に記載の化合物Aの無水カリウム塩の結晶。
- 銅Kα線を用いて得たX線粉末回折パターンが5.9°、12.5°、20.0°、20.6°及び25.6°の2θ値を含むことを特徴とする請求項1に記載の化合物Aの無水カリウム塩の結晶。
- 更に、窒素下密閉カップにおいて10℃/分の加熱速度で得た示差走査熱量測定曲線が279℃のピーク温度を有する1つの吸熱を示すことを特徴とする請求項3に記載の化合物Aの無水カリウム塩の結晶。
- (A1−1)カリウム塩基の水溶液を化合物A、水及びC1−4アルキルアルコールからなる混合物と混合して、化合物Aの塩基性溶液を形成し、及び場合により前記溶液を濾過し、ならびに(A1−2)ステップA1−1で形成した溶液に種晶を添加し、及び場合により種晶添加溶液をアルコールで希釈し、及び
(C1)ステップA1−2から生じた種晶添加溶液をエージングして、化合物Aのカリウム塩の結晶を得ることを含む請求項1に記載の化合物Aのカリウム塩の結晶の製造方法。 - (B1−1)化合物A及びアセトニトリル、プロピオニトリル、THF、DMF、DMAC、N−メチルピロリドン、及びN−エチルピロリドンなる群から選択される有機溶媒からなる混合物に種晶を添加し、ならびに(B1−2)ステップB1−1の種晶添加混合物にカリウム塩基の水溶液を添加し、及び
(C1)ステップB1−2から生じた種晶添加溶液をエージングして、化合物Aのカリウム塩の結晶を得ることを含む請求項1に記載の化合物Aのカリウム塩の結晶の製造方法。 - ステップA1−1で使用するカリウム塩基は水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムまたはカリウムアルコキシドを含む請求項5に記載の方法。
- ステップA1−1においてカリウム塩基は化合物Aの当量あたり0.1ないし3当量の量で使用する請求項5に記載の方法。
- ステップA1−1及びA1−2をそれぞれ0ないし60℃の温度で実施する請求項5に記載の方法。
- ステップB1−2で使用するカリウム塩基は水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムまたはカリウムアルコキシドを含む請求項6に記載の方法。
- ステップB1−2においてカリウム塩基は化合物Aの当量あたり0.1ないし3当量の量で使用する請求項6に記載の方法。
- ステップB1−1及びB1−2をそれぞれ0ないし60℃の温度で実施する請求項6に記載の方法。
- ステップA1−1で形成される塩基性溶液は80:20ないし20:80のアルコール/水の容量/容量比を有する請求項5に記載の方法。
- 種晶添加溶液をステップA1−2で場合により希釈した時、希釈した種晶添加溶液は少なくとも60:40の溶媒アルコール/水の容量/容量比を有する請求項5に記載の方法。
- ステップB1−2から生じた溶液は少なくとも70:30の有機溶媒/水の容量/容量比を有する請求項6に記載の方法。
- (A1−1)KOHの水溶液を化合物A、水及びエタノールからなる混合物と混合して、化合物の塩基性溶液を形成し、場合により前記溶液を濾過し;
(A1−2)ステップA1−1で形成した溶液に種晶を添加し、種晶添加溶液をエタノールで希釈して、希釈した種晶添加溶液を得;
(C1)ステップA1−2の希釈した種晶添加溶液をエージングして、化合物Aのカリウム塩の結晶を得ることを含む請求項5に記載の方法。 - ステップA1−1を20ないし30℃の温度で実施し;
ステップA1−2を20ないし30℃の温度で実施し;
ステップC1を0ないし20℃の温度で実施し;
ステップA1−1において塩基性溶液は70:30ないし30:70のエタノール/水の容量/容量比を有し;
ステップA1−2において希釈した種晶添加溶液は少なくとも80:20のエタノール/水の容量/容量比を有し;
種晶を化合物Aの全重量に基づいて1ないし5重量%の量で使用し;及び
KOHを化合物Aの当量あたり0.9ないし1.1当量の量で使用する;
請求項16に記載の方法。 - (B1−1)化合物A及びアセトニトリルからなる溶液に種晶を添加し;
(B1−2)ステップB1−1で形成した種晶添加溶液にKOHの水溶液を添加し;
(C1)ステップB1−2の溶液をエージングして、化合物Aのカリウム塩の結晶を得ることを含む請求項6に記載の方法。 - ステップB1−1を20ないし30℃の温度で実施し;
ステップB1−2を20ないし30℃の温度で実施し;
ステップC1を20ないし30℃の温度で実施し;
ステップB1−2で得た種晶添加溶液は少なくとも90:10のアセトニトリル/水の容量/容量比を有し;
種晶を化合物Aの全重量に基づいて1ないし5重量%の量で使用し;
KOHを化合物Aの当量あたり0.9ないし1.1当量で使用する請求項18に記載の方法。 - (A2)
(i)化合物Aと、
(a)アセトン、エチルエーテル、MTBE、THF、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、トリエチルアミン、トリ−n−プロピルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DMF、DMAC、N−メチルピロリドン、N−エチルピロリドン、DMSO、アセトニトリル、及びプロピオニトリルからなる群から選択される第1溶媒と、
(b)メタノール、エタノール、イソプロパノール、ヘキサン、ヘプタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、o−キシレン、m−キシレン、p−キシレン、及びエチルベンゼンからなる群から選択される第2溶媒と、
からなる供給溶液と、
(ii)カリウムアルコキシド塩基と、
前記第2溶媒と、
からなる供給混合物と、を
前記第1溶媒及び第2溶媒からなる溶媒混合物中でスラリー化した種晶を含む晶析器に添加して、結晶化混合物を得、この際前記した供給溶液及び供給混合物の少なくとも実質部分を晶析器に同時に添加すること、並びに
(B2)
ステップA2で得た結晶化混合物をエージングして、化合物Aのカリウム塩の結晶を得ることを含む請求項1に記載の化合物Aのカリウム塩の結晶の製造方法。 - ステップA2においてカリウム塩基を化合物Aの当量あたり0.5ないし1.1当量の量で使用し;
ステップA2を0ないし60℃の温度で実施し;
種晶をステップA2において1ないし30重量%の量で使用し;
ステップB2を0ないし60℃の温度で実施し;
ステップA2における結晶化混合物は80:20ないし20:80の第1溶媒/第2溶媒の最終溶媒容量比を有し;
ステップA2において供給溶液及び供給混合物を添加する前に、結晶スラリーは80:20ないし20:80の第1溶媒/第2溶媒の結晶スラリー溶媒容量比を有する請求項20に記載の方法。 - 第1溶媒はアセトン、THF、DMF、NMP、DMSO、またはアセトニトリルであり;
第2溶媒はエタノール、ヘプタン、酢酸エチル、またはトルエンであり;及び
カリウムアルコキシドはKOMeまたはKOEtである請求項21に記載の方法。 - 供給溶液及び供給混合物を同時添加している間、これらの溶液をアルコキシド塩基の当量/化合物Aの当量を一定比とする速度で晶析器に添加する請求項21に記載の方法。
- (A2)化合物A、アセトニトリル及びエタノールからなる供給溶液及びカリウムエトキシド及びエタノールからなる溶液である供給混合物をアセトニトリル及びエタノールからなる溶媒混合物中でスラリー化した種晶を含む晶析器に添加して結晶化混合物を得、この際前記した供給溶液及び供給混合物の少なくとも実質部分を晶析器に同時に添加し、及び
(B2)ステップA2で得た結晶化混合物をエージングして、化合物Aのカリウム塩の結晶を得ることを含む請求項20に記載の方法。 - ステップA2においてカリウムエトキシドを化合物Aの当量あたり0.9ないし1.1当量の量で使用し;
ステップA2を20ないし30℃の温度で実施し;
ステップB2を最初30ないし40℃の温度、次いで完了まで20ないし30℃で実施し;
種晶を10ないし25重量%の量で使用し;及び
ステップA2における結晶化混合物は80:20ないし20:80のアセトニトリル/エタノールの最終溶媒容量比を有する請求項24に記載の方法。 - ステップA2において供給溶液及び供給混合物を添加する前に、結晶スラリーは最終溶媒容量比と同じアセトニトリル/エタノールの結晶スラリー溶媒容量比を有する請求項25に記載の方法。
- 供給溶液及び供給混合物を同時添加している間、これらの供給物をカリウムエトキシドの当量/化合物Aの当量を一定比とする速度で晶析器に添加する請求項26に記載の方法。
- (A3)(i)化合物A及びアセトン、THF、DMF、NMP、DMSO、及びアセトニトリルからなる群から選択される水溶解性有機溶媒からなる供給溶液及び(ii)KOH及び水からなる供給混合物を、有機溶媒及び水からなる混合物中でスラリー化した種晶を含む晶析器に添加し、この際前記した供給溶液及び供給混合物の少なくとも実質部分を晶析器に同時に添加し、
(B3)ステップAで得た結晶化混合物をエージングして、化合物Aのカリウム塩の結晶を得ることを含む請求項1に記載の化合物Aのカリウム塩の結晶の製造方法。 - (A4)銅K α 線を用いて得たX線粉末回折パターンが7.9°、13.8°及び24.5°の2θ値の値を含むことを特徴とする化合物Aの水和カリウム塩の結晶をC1−4アルキルアルコール、アセトン及びアセトニトリルからなる群から選択される溶媒中に含むスラリーを形成し;及び
(B4)スラリーをエージングして、化合物Aの無水カリウム塩の結晶を得る
請求項1に記載の化合物Aの無水カリウム塩の結晶の製造方法。
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