JP4648835B2 - ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの塩またはその溶媒和物の結晶およびそれらの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの塩またはその溶媒和物の結晶およびそれらの製造方法に関する。

特許文献１の実施例３６８に記載されている、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（別名：４−［３−クロロ−４−（Ｎ’−シクロプロピルウレイド）フェノキシ］−７−メトキシキノリン−６−カルボキサミド）は、遊離体として、優れた血管新生阻害作用を示すことが知られている。また、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドは、強いｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害作用を示すことも知られている（非特許文献１、特許文献２）。
しかしながら、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの遊離体と比較して、物性面および動態面において、より優れた性質を有しており、医薬品としての有用性が高い血管新生阻害剤またはｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤の提供が切望されている。

国際公開第０２／３２８７２号パンフレット 国際公開第２００４／０８０４６２号パンフレット ９５ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，ＡＡＣＲ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ），Ｖｏｌｕｍｅ ４５，Ｐａｇｅ １０７０−１０７１，２００４

本発明の目的は、医薬品としての有用性が高い４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの塩またはその溶媒和物の結晶およびそれらの製造方法を提供することにある。

上記目的を達成するために、本発明は
＜１＞ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの塩酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩もしくはエタンスルホン酸塩またはそれらの溶媒和物の結晶；
＜２＞ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩またはその溶媒和物の結晶；
＜３＞ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのエタンスルホン酸塩またはその溶媒和物の結晶；
＜４＞ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶；
＜５＞ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の水和物の結晶；
＜６＞ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩のジメチルスルホキシド和物の結晶；
＜７＞ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の酢酸和物の結晶；
＜８＞ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのエタンスルホン酸塩の結晶；
＜９＞ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのエタンスルホン酸塩のジメチルスルホキシド和物の結晶；
＜１０＞ 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）９．６５°および１８．３７°に回折ピークを有する、＜４＞記載の結晶（Ａ）；
＜１１＞ ^１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルにおいて、化学シフト約１６２．４ｐｐｍ、約１２８．０ｐｐｍ、約１０２．３ｐｐｍおよび約９．９ｐｐｍにピークを有する、＜４＞記載の結晶（Ａ）；
＜１１−１＞ ^１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルにおいて、化学シフト約１６２．４ｐｐｍにピークを有する、＜４＞記載の結晶（Ａ）；
＜１１−２＞ ^１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルにおいて、化学シフト約１２８．０ｐｐｍにピークを有する、＜４＞記載の結晶（Ａ）；
＜１１−３＞ ^１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルにおいて、化学シフト約１０２．３ｐｐｍにピークを有する、＜４＞記載の結晶（Ａ）；
＜１１−４＞ ^１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルにおいて、化学シフト約９．９ｐｐｍにピークを有する、＜４＞記載の結晶（Ａ）；
＜１２＞ 赤外吸収スペクトルにおいて、波数１１６１±１ｃｍ^−１および１０４４±１^−１ｃｍに吸収ピークを有する、＜４＞記載の結晶（Ａ）；
＜１２−１＞ 赤外吸収スペクトルにおいて、波数１１６１±１ｃｍ^−１に吸収ピークを有する、＜４＞記載の結晶（Ａ）；
＜１２−２＞ 赤外吸収スペクトルにおいて、波数１０４４±１ｃｍ^−１に吸収ピークを有する、＜４＞記載の結晶（Ａ）；
＜１３＞ 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）５．７２°および１３．８４°に回折ピークを有する、＜４＞記載の結晶（Ｂ）；
＜１４＞ 赤外吸収スペクトルにおいて、波数１０６８±１ｃｍ^−１および９１８±１ｃｍ^−１に吸収ピークを有する、＜４＞記載の結晶（Ｂ）；
＜１４−１＞ 赤外吸収スペクトルにおいて、波数１０６８±１ｃｍ^−１に吸収ピークを有する、＜４＞記載の結晶（Ｂ）；
＜１４−２＞ 赤外吸収スペクトルにおいて、波数９１８±１ｃｍ^−１に吸収ピークを有する、＜４＞記載の結晶（Ｂ）；
＜１５＞ 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１４．２０°および１７．５９°に回折ピークを有する、＜４＞記載の結晶（Ｃ）；
＜１６＞ ^１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルにおいて、化学シフト約１６０．２ｐｐｍ、約１２６．６ｐｐｍ、約１０５．６ｐｐｍおよび約７．８ｐｐｍにピークを有する、＜４＞記載の結晶（Ｃ）；
＜１６−１＞ ^１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルにおいて、化学シフト約１６０．２ｐｐｍにピークを有する、＜４＞記載の結晶（Ｃ）；
＜１６−２＞ ^１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルにおいて、化学シフト約１２６．６ｐｐｍにピークを有する、＜４＞記載の結晶（Ｃ）；
＜１６−３＞ ^１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルにおいて、化学シフト約１０５．６ｐｐｍにピークを有する、＜４＞記載の結晶（Ｃ）；
＜１６−４＞ ^１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルにおいて、化学シフト約７．８ｐｐｍにピークを有する、＜４＞記載の結晶（Ｃ）；
＜１７＞ 赤外吸収スペクトルにおいて、波数１３２４±１ｃｍ^−１および５７９±１ｃｍ^−１に吸収ピークを有する、＜４＞記載の結晶（Ｃ）；
＜１７−１＞ 赤外吸収スペクトルにおいて、波数１３２４±１ｃｍ^−１に吸収ピークを有する、＜４＞記載の結晶（Ｃ）；
＜１７−２＞ 赤外吸収スペクトルにおいて、波数５７９±１ｃｍ^−１に吸収ピークを有する、＜４＞記載の結晶（Ｃ）；
＜１８＞ 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）８．０２°および１８．１４°に回折ピークを有する、＜５＞記載の結晶（Ｆ）；
＜１９＞ 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）９．３６°および１２．４０°に回折ピークを有する、＜７＞記載の結晶（Ｉ）；
＜２０＞ 赤外吸収スペクトルにおいて、波数１７５０±１ｃｍ^−１および１２２４±１ｃｍ^−１に吸収ピークを有する、＜７＞記載の結晶（Ｉ）；
＜２０−１＞ 赤外吸収スペクトルにおいて、波数１７５０±１ｃｍ^−１に吸収ピークを有する、＜７＞記載の結晶（Ｉ）；
＜２０−２＞ 赤外吸収スペクトルにおいて、波数１２２４±１ｃｍ^−１に吸収ピークを有する、＜７＞記載の結晶（Ｉ）；
＜２１＞ 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１５．７０°および１７．１８°に回折ピークを有する、＜８＞記載の結晶（α）；
＜２２＞ 赤外吸収スペクトルにおいて、波数１３２０±１ｃｍ^−１および９９７±１ｃｍ^−１に吸収ピークを有する、＜８＞記載の結晶（α）；
＜２２−１＞ 赤外吸収スペクトルにおいて、波数１３２０±１ｃｍ^−１に吸収ピークを有する、＜８＞記載の結晶（α）；
＜２２−２＞ 赤外吸収スペクトルにおいて、波数９９７±１ｃｍ^−１に吸収ピークを有する、＜８＞記載の結晶（α）；
＜２３＞ 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）６．４８°および９．５８°に回折ピークを有する、＜８＞記載の結晶（β）；
＜２４＞ 赤外吸収スペクトルにおいて、波数１２８１±１ｃｍ^−１および９８５±１ｃｍ^−１に吸収ピークを有する、＜８＞記載の結晶（β）；
＜２４−１＞ 赤外吸収スペクトルにおいて、波数１２８１±１ｃｍ^−１に吸収ピークを有する、＜８＞記載の結晶（β）；
＜２４−２＞ 赤外吸収スペクトルにおいて、波数９８５±１ｃｍ^−１に吸収ピークを有する、＜８＞記載の結晶（β）；
＜２５＞ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、溶媒およびメタンスルホン酸を混合し、溶解させることを特徴とする、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の結晶（Ａ）の製造方法；
＜２５−１＞ 溶媒がメタノール、エタノールまたは２−プロパノールである＜２５＞記載の製造方法；
＜２６＞ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、溶解させることを特徴とする、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の結晶（Ａ）の製造方法。
＜２６−１＞ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、溶解させた後、貧溶媒を加えることを特徴とする、＜２６＞記載の製造方法；
＜２６−２＞ 貧溶媒がメタノールまたはエタノールである＜２６−１＞記載の製造方法；
＜２７＞ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸の酢酸和物の結晶（Ｉ）を乾燥させて、酢酸を除去することを特徴とする、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の結晶（Ｂ）の製造方法；
＜２８＞ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩のジメチルスルホキシド和物の結晶を加熱することを特徴とする、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）の製造方法；
＜２９＞ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸の酢酸和物の結晶（Ｉ）および溶媒を混合することを特徴とする、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）の製造方法；
＜２９−１＞ 溶媒がメタノール、エタノールまたは２−プロパノールである＜２９＞記載の製造方法；
＜３０＞ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、溶解させることを特徴とする、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）の製造方法；
＜３０−１＞ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、溶解させた後、貧溶媒を加えることを特徴とする、＜３０＞記載の製造方法；
＜３０−２＞ 貧溶媒が２−プロパノールである＜３０−１＞記載の製造方法；
＜３１＞ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸の結晶（Ｂ）を加湿することを特徴とする、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）の製造方法；
＜３２＞ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、溶解させることを特徴とする、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の水和物の結晶（Ｆ）の製造方法；
＜３２−１＞ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、溶解させた後、貧溶媒を加えることを特徴とする、＜３２＞記載の製造方法；
＜３２−２＞ 貧溶媒が酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルである＜３２−１＞記載の製造方法；
＜３３＞ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、溶解させることを特徴とする、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の酢酸和物の結晶（Ｉ）の製造方法。
＜３３−１＞ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、溶解させた後、貧溶媒を加えることを特徴とする、＜３３＞記載の製造方法；
＜３３−２＞ 貧溶媒が１−プロパノール、１−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールである＜３３−１＞記載の製造方法；
＜３４＞ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、溶媒およびエタンスルホン酸を混合し、溶解させることを特徴とする、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩の結晶（α）の製造方法；
＜３４−１＞ 溶媒がジメチルスルホキシドである＜３４＞記載の製造方法；
＜３５＞ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩の結晶（α）、溶媒および水を混合することを特徴とする、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩の結晶（β）の製造方法；
＜３５−１＞ 溶媒がメタノール、エタノールまたは２−プロパノールである＜２７＞記載の製造方法；
＜３６＞ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、酢酸およびエタンスルホン酸を混合し、溶解させることを特徴とする、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩の結晶（β）の製造方法；
＜３６−１＞ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、溶解させた後、貧溶媒および水を加えることを特徴とする、＜３６＞記載の製造方法；
＜３６−２＞ 貧溶媒がエタノールまたは２−プロパノールである＜３６−１＞記載の製造方法；
＜３７＞ ＜１＞〜＜２４−２＞いずれか１記載の結晶を含有する医薬組成物；
＜３８＞ ＜１＞〜＜２４−２＞いずれか１記載の結晶を含有する、血管新生阻害作用が有効な疾患に対する予防または治療剤；
＜３９＞ ＜１＞〜＜２４−２＞いずれか１記載の結晶を含有する血管新生阻害剤；
＜４０＞ ＜１＞〜＜２４−２＞いずれか１記載の結晶を含有する抗腫瘍剤；
＜４１＞ 腫瘍が膵臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍、血液癌または卵巣癌である＜４０＞記載の抗腫瘍剤；
＜４２＞ ＜１＞〜＜２４−２＞いずれか１記載の結晶を含有する血管腫治療剤；
＜４３＞ ＜１＞〜＜２４−２＞いずれか１記載の結晶を含有する癌転移抑制剤；
＜４４＞ ＜１＞〜＜２４−２＞いずれか１記載の結晶を含有する網膜血管新生症治療剤；
＜４５＞ ＜１＞〜＜２４−２＞いずれか１記載の結晶を含有する糖尿病性網膜症治療剤；
＜４６＞ ＜１＞〜＜２４−２＞いずれか１記載の結晶を含有する炎症性疾患治療剤；
＜４７＞ 炎症性疾患が変形性関節炎、リューマチ性関節炎、乾癬または遅延性過敏反応である＜４６＞記載の炎症性疾患治療剤；
＜４８＞ ＜１＞〜＜２４−２＞いずれか１記載の結晶を含有するアテローム性動脈硬化治療剤；
＜４９＞ ＜１＞〜＜２４−２＞いずれか１記載の結晶の薬理学的有効量を患者に投与して、血管新生阻害作用が有効な疾患を予防または治療する方法および
＜５０＞血管新生阻害作用が有効な疾患に対する予防または治療剤の製造のための＜１＞〜＜２４−２＞いずれか１記載の結晶の使用；
を提供する。
また、本発明は
＜５１＞ ＜１＞〜＜２４−２＞いずれか１記載の結晶を含有するｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤；
＜５２＞ ＜１＞〜＜２４−２＞いずれか１記載の結晶を含有するｃ−Ｋｉｔキナーゼを過剰発現する、または変異型ｃ−Ｋｉｔキナーゼを発現する癌を治療する抗癌剤；
＜５３＞ ｃ−Ｋｉｔキナーゼを過剰発現する、または変異型ｃ−Ｋｉｔキナーゼを発現する癌が、急性骨髄性白血病、肥満細胞性白血病、小細胞肺癌、ＧＩＳＴ、睾丸腫瘍、卵巣癌、乳癌、脳腫瘍、神経芽細胞腫または大腸癌である＜５２＞記載の抗癌剤；
＜５４＞ ｃ−Ｋｉｔキナーゼを過剰発現する、あるいは変異型ｃ−Ｋｉｔキナーゼを発現する癌が、急性骨髄性白血病、小細胞肺癌またはＧＩＳＴである＜５２＞記載の抗癌剤；
＜５５＞ 患者から取り出した癌細胞がｃ−Ｋｉｔキナーゼを過剰発現する、あるいは変異型ｃ−Ｋｉｔキナーゼを発現することを確認した後に投与することを特徴とする、＜５２＞〜＜５４＞いずれか１記載の抗癌剤；
＜５６＞ ＜１＞〜＜２４−２＞いずれか１記載の結晶を含有する、肥満細胞症、アレルギーまたは喘息の治療剤；
＜５７＞ ＜１＞〜＜２４−２＞いずれか１記載の結晶の薬理学上有効量を、ｃ−Ｋｉｔキナーゼを過剰発現する、または変異型ｃ−Ｋｉｔキナーゼを発現する癌を患った患者に投与する、癌の治療方法；
＜５８＞ ｃ−Ｋｉｔキナーゼを過剰発現する、または変異型ｃ−Ｋｉｔキナーゼを発現する癌が、急性骨髄性白血病、肥満細胞性白血病、小細胞肺癌、ＧＩＳＴ、睾丸腫瘍、卵巣癌、乳癌、脳腫瘍、神経芽細胞腫または大腸癌である＜５７＞記載の方法；
＜５９＞ ｃ−Ｋｉｔキナーゼを過剰発現する、または変異型ｃ−Ｋｉｔキナーゼを発現する癌が、急性骨髄性白血病、小細胞肺癌またはＧＩＳＴである＜５７＞記載の方法；
＜６０＞ 癌の治療方法であって、
癌を患った患者から癌細胞を取り出す工程と、
当該癌細胞がｃ−Ｋｉｔキナーゼを過剰発現している、または変異型ｃ−Ｋｉｔキナーゼを発現していることを確認する工程と、
＜５１＞記載のｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤の薬理学的有効量を当該患者に投与する工程と、
を含む癌の治療方法；
＜６１＞ 肥満細胞症、アレルギーまたは喘息の治療方法であって、＜５１＞記載のｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤の薬理学上有効量を、前記疾患を患った患者に投与する、治療方法；
＜６２＞ ＜５１＞記載のｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤の薬理学上有効量を、ｃ−Ｋｉｔキナーゼを過剰発現しているまたは変異型ｃ−Ｋｉｔキナーゼを発現している細胞に適用する、ｃ−Ｋｉｔキナーゼ活性を阻害する方法；
＜６３＞ ｃ−Ｋｉｔキナーゼを過剰発現する、または変異型ｃ−Ｋｉｔキナーゼを発現する癌を治療する抗癌剤の製造のための、＜５１＞記載のｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤の使用；
＜６４＞ ｃ−Ｋｉｔキナーゼを過剰発現する、または変異型ｃ−Ｋｉｔキナーゼを発現する癌が、急性骨髄性白血病、肥満細胞性白血病、小細胞肺癌、ＧＩＳＴ、睾丸腫瘍、卵巣癌、乳癌、脳腫瘍、神経芽細胞腫または大腸癌である＜６３＞記載の使用；
＜６５＞ ｃ−Ｋｉｔキナーゼを過剰発現する、または変異型ｃ−Ｋｉｔキナーゼを発現する癌が、急性骨髄性白血病、小細胞肺癌またはＧＩＳＴである＜６３＞記載の使用および
＜６６＞ 肥満細胞症、アレルギーまたは喘息の治療剤の製造のための、＜５１＞記載のｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤の使用
を提供する。

本発明に係る、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（以下、カルボキサミド）の塩またはその溶媒和物の結晶は、物性面（特に溶解速度）および動態面（特にバイオアベイラビリティ（ＢＡ））において優れた性質を有し、血管新生阻害剤またはｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤として極めて有用である。

図１は、ビーグル犬における薬物動態試験において、カルボキサミドの遊離体の結晶、カルボキサミドの臭化水素酸塩の結晶およびカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶（Ａ）を投与した場合の、時間と血中濃度の関係を表す図である。 図２は、製造例１で得られたカルボキサミドの遊離体の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図３は、実施例１で得られたカルボキサミドの塩酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図４は、実施例２で得られたカルボキサミドの臭化水素酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図５は、実施例３で得られたカルボキサミドのｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図６は、実施例４で得られたカルボキサミドの硫酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図７は、実施例５で得られたカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶（Ａ）の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図８は、実施例６で得られたカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶（Ｂ）の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図９は、実施例７で得られたカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図１０は、実施例９で得られたカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の水和物の結晶（Ｆ）の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図１１は、実施例１０で得られたカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の酢酸和物の結晶（Ｉ）の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図１２は、実施例１１で得られたカルボキサミドのエタンスルホン酸塩の結晶（α）の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図１３は、実施例１２で得られたカルボキサミドのエタンスルホン酸塩の結晶（β）の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図１４は、実施例５で得られたカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶（Ａ）の^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを表す図である。 図１５は、実施例７で得られたカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）の^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを表す図である。 図１６は、実施例５で得られたカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶（Ａ）の赤外吸収スペクトルを表す図である。 図１７は、実施例６で得られたカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶（Ｂ）の赤外吸収スペクトルを表す図である。 図１８は、実施例７で得られたカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）の赤外吸収スペクトルを表す図である。 図１９は、実施例１０で得られたカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の酢酸和物の結晶（Ｉ）の赤外吸収スペクトルを表す図である。 図２０は、実施例１１で得られたカルボキサミドのエタンスルホン酸塩の結晶（α）の赤外吸収スペクトルを表す図である。 図２１は、実施例１２で得られたカルボキサミドのエタンスルホン酸塩の結晶（β）の赤外吸収スペクトルを表す図である。

以下に、本発明の内容について詳細に説明する。

本発明に係る、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（以下、カルボキサミド）の塩としては、例えばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、リン酸塩等が挙げられる。

本発明に係る、カルボキサミドの塩は、常法（例えば、カルボキサミドおよび対応する酸を、溶媒の存在下または非存在下、適当な比率で混合すること）により製造することができる。

なお、カルボキサミドは、国際公開第０２／３２８７２号パンフレットに記載の方法のほか、以下の製造例１〜３に記載の方法で製造することもできる。

本発明に係る、カルボキサミドの塩の溶媒和物としては、例えば水和物、ジメチルスルホキシド和物、酢酸和物、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド和物等が挙げられる。

一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は±０．２°の範囲内で誤差が生じうるから、上記回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末Ｘ線回折における回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、回折角度が±０．２°の誤差範囲内で一致する結晶も本発明に含まれる。

本明細書において、「回折角度（２θ±０．２°）９．６５°および１８．３７°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）９．４５°〜９．８５°および１８．１７°〜１８．５７°に回折ピークを有する」ということを意味し、「回折角度（２θ±０．２°）５．７２°および１３．８４°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）５．５２°〜５．９２°および１３．６４°〜１４．０４°に回折ピークを有する」ということを意味し、「回折角度（２θ±０．２°）１４．２０°および１７．５９°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）１４．００°〜１４．４０°および１７．３９°〜１７．７９°に回折ピークを有する」ということを意味し、「回折角度（２θ±０．２°）８．０２°および１８．１４°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）７．８２°〜８．２２°および１７．９４°〜１８．３４°に回折ピークを有する」ということを意味し、「回折角度（２θ±０．２°）９．３６°および１２．４０°に回折ピークを有する」「回折角度（２θ）９．１６°〜９．５６°および１２．２０°〜１２．６０°に回折ピークを有する」ということを意味し、「回折角度（２θ±０．２°）１５．７０°および１７．１８°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）１５．５０°〜１５．９０°および１６．９８°〜１７．３８°に回折ピークを有する」ということを意味し、「回折角度（２θ±０．２°）６．４８°および９．５８°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）６．２８°〜６．６８°および９．３８°〜９．７８°に回折ピークを有する」ということを意味する。

本明細書において、「化学シフト約１６２．４ｐｐｍにピークを有する」とは、「通常の測定条件にて^１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトル（以下、^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル）測定を行い、化学シフト１６２．４ｐｐｍと実質的に同等なピークを有する」ことを意味し、「化学シフト約１２８．０ｐｐｍにピークを有する」とは、「通常の測定条件にて^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル測定を行い、化学シフト１２８．０ｐｐｍと実質的に同等なピークを有する」ことを意味し、「化学シフト約１０２．３ｐｐｍにピークを有する」とは、「通常の測定条件にて^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル測定を行い、化学シフト１０２．３ｐｐｍと実質的に同等なピークを有する」ことを意味し、「化学シフト約９．９ｐｐｍにピークを有する」とは、「通常の測定条件にて^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル測定を行い、化学シフト９．９ｐｐｍと実質的に同等なピークを有する」ことを意味する。

本明細書において、「化学シフト約１６０．２ｐｐｍにピークを有する」とは、「通常の測定条件にて^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル測定を行い、化学シフト１６０．２ｐｐｍと実質的に同等なピークを有する」ことを意味し、「化学シフト約１２６．６ｐｐｍにピークを有する」とは、「通常の測定条件にて^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル測定を行い、化学シフト１２６．６ｐｐｍと実質的に同等なピークを有する」ことを意味し、「化学シフト約１０５．６ｐｐｍにピークを有する」とは、「通常の測定条件にて^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル測定を行い、化学シフト１０５．６ｐｐｍと実質的に同等なピークを有する」ことを意味し、「化学シフト約７．８ｐｐｍにピークを有する」とは、「通常の測定条件にて^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル測定を行い、化学シフト７．８ｐｐｍと実質的に同等なピークを有する」ことを意味する。

本明細書において、「波数１１６１±１ｃｍ^−１に吸収ピークを有する」とは、「波数１１６０〜１１６２ｃｍ^−１に吸収ピークを有する」ということを意味し、「波数１０４４±１ｃｍ^−１に吸収ピークを有する」とは、「波数１０４３〜１０４５ｃｍ^−１に吸収ピークを有する」ということを意味する。

本明細書において、「波数１０６８±１ｃｍ^−１に吸収ピークを有する」とは、「波数１０６７〜１０６９ｃｍ^−１に吸収ピークを有する」ということを意味し、「波数９１８±１ｃｍ^−１に吸収ピークを有する」とは、「波数９１７〜９１９ｃｍ^−１に吸収ピークを有する」ということを意味する。

本明細書において、「波数１３２４±１ｃｍ^−１に吸収ピークを有する」とは、「波数１３２３〜１３２５ｃｍ^−１に吸収ピークを有する」ということを意味し、「波数５７９±１ｃｍ^−１に吸収ピークを有する」とは、「波数５７８〜５８０ｃｍ^−１に吸収ピークを有する」ということを意味する。

本明細書において、「波数１７５０±１ｃｍ^−１に吸収ピークを有する」とは、「波数１７４９〜１７５１ｃｍ^−１に吸収ピークを有する」ということを意味し、「波数１２２４±１ｃｍ^−１に吸収ピークを有する」とは、「波数１２２３〜１２２５ｃｍ^−１に吸収ピークを有する」ということを意味する。

本明細書において、「波数１３２０±１ｃｍ^−１に吸収ピークを有する」とは、「波数１３１９〜１３２１ｃｍ^−１に吸収ピークを有する」ということを意味し、「波数９９７±１ｃｍ^−１に吸収ピークを有する」とは、「波数９９６〜９９８ｃｍ^−１に吸収ピークを有する」ということを意味する。

本明細書において、「波数１２８１±１ｃｍ^−１に吸収ピークを有する」とは、「波数１２８０〜１２８２ｃｍ^−１に吸収ピークを有する」ということを意味し、「波数９８５±１ｃｍ^−１に吸収ピークを有する」とは、「波数９８４〜９８６ｃｍ^−１に吸収ピークを有する」ということを意味する。

［一般製造方法］
本発明に係る、カルボキサミドの塩またはその溶媒和物の結晶の製造方法を以下に詳述する。

１．塩酸塩または臭化水素酸塩の結晶の製造方法
カルボキサミドおよび溶媒を混合し、カルボキサミドを溶解させた後、塩酸または臭化水素酸を加えることで、塩酸塩または臭化水素酸塩の結晶を製造することができる。
より詳細には、例えば、カルボキサミドおよび溶媒を混合し、加熱してカルボキサミドを溶解させた後、塩酸または臭化水素酸を加え、この溶液を室温まで徐冷することで、塩酸塩または臭化水素酸塩の結晶を製造することができる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール類を用いることができ、好ましくはエタノールである。また、場合によりアルコール類に水を添加して用いてもよい。
溶媒量は特に制限されないが、好ましくは基質の１０〜３０倍量、より好ましくは２０倍量用いる。
塩酸または臭化水素酸の量は、基質に対して１．０当量〜１．５当量用いることができ、好ましくは１．１当量用いる。
加熱温度は特に制限されないが、好ましくは６０℃〜還流温度であり、より好ましくは還流温度である。
加熱温度から室温までの徐冷は、１０分〜２４時間で行うことができる。

２．ｐ−トルエンスルホン酸塩または硫酸塩の結晶の製造方法
カルボキサミド、溶媒およびｐ−トルエンスルホン酸または硫酸を混合し、カルボキサミドを溶解させることで、ｐ−トルエンスルホン酸塩または硫酸塩の結晶を製造することができる。
より詳細には、例えば、カルボキサミド、溶媒およびｐ−トルエンスルホン酸または硫酸を混合し、加熱してカルボキサミドを溶解させた後、この溶液を室温まで徐冷することで、ｐ−トルエンスルホン酸塩または硫酸塩の結晶を製造することができる。
溶媒としては、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等を用いることができ、好ましくはジメチルスルホキシドである。
溶媒量は特に制限されないが、好ましくは基質の１０〜３０倍量、より好ましくは２０倍量用いる。
ｐ−トルエンスルホン酸または硫酸の量は、基質に対して１．０当量〜１．５当量用いることができ、好ましくは１．２当量用いる。
加熱温度は特に制限されないが、好ましくは６０℃〜還流温度であり、より好ましくは７０℃〜１００℃であり、さらに好ましくは８０℃である。
加熱温度から室温までの徐冷は、１０分〜２４時間で行うことができる。

３．メタンスルホン酸塩の結晶（Ａ）の製造方法
（製法１）
カルボキサミド、溶媒およびメタンスルホン酸を混合し、カルボキサミドを溶解させることで、メタンスルホン酸塩の結晶（Ａ）を製造することができる。
より詳細には、例えば、カルボキサミド、溶媒およびメタンスルホン酸を混合し、加熱してカルボキサミドを溶解させた後、この溶液を室温まで徐冷することで、メタンスルホン酸塩の結晶（Ａ）を製造することができる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等を用いることができ、好ましくはメタノールである。
溶媒量は特に制限されないが、好ましくは基質の１０〜３０倍量、より好ましくは２０倍量用いる。
メタンスルホン酸の量は、基質に対して１．０当量〜１．５当量用いることができ、好ましくは１．２当量用いる。
加熱温度は特に制限されないが、好ましくは６０℃〜還流温度であり、より好ましくは７０℃〜８０℃である。
加熱温度から室温までの徐冷は、１時間〜２４時間で行うことができ、好ましくは３時間から１２時間である。
（製法２）
カルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、カルボキサミドを溶解させることで、メタンスルホン酸塩の結晶（Ａ）を製造することができる。
より詳細には、例えば、カルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、加熱してカルボキサミドを溶解させた後、貧溶媒を加え、この溶液を室温まで徐冷することで、メタンスルホン酸塩の結晶（Ａ）を製造することができる。なお、貧溶媒とともにメタンスルホン酸塩の結晶（Ａ）の種結晶を添加するのが好ましい。
酢酸の量は特に制限されないが、好ましくは基質の５〜２０倍量、より好ましくは１０倍量用いる。
メタンスルホン酸の量は、基質に対して１．０当量〜２．５当量用いることができ、好ましくは１．４当量〜２．２当量用いる。
貧溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等を用いることができ、好ましくはエタノールである。
貧溶媒の量は特に制限されないが、好ましくは基質の１０〜３０倍量、より好ましくは２０倍量用いる。また、貧溶媒は一度に、または２〜４回に分けて加えることもでき、好ましくは２回に分けて加える。この場合、初回に加える溶媒量および２回目に加える溶媒量の容積比としては、１：１〜３：１であり、好ましくは３：２である。
加熱温度は特に制限されないが、好ましくは５０℃〜還流温度であり、より好ましくは５０℃である。
加熱温度から室温までの徐冷は、１０分〜６時間で行うことができ、好ましくは１時間から２時間である。

４．メタンスルホン酸塩の結晶（Ｂ）の製造方法
メタンスルホン酸塩の酢酸和物の結晶（Ｉ）を通風乾燥させること等の方法で酢酸を除去することで、メタンスルホン酸塩の結晶（Ｂ）を製造することができる。

５．メタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）の製造方法
（製法１）
メタンスルホン酸塩のジメチルスルホキシド和物の結晶を加熱し、室温まで徐冷することで、メタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）を製造することができる。
本製法は、溶媒存在下または非存在下で実施することができる。
溶媒を用いる場合、該溶媒としては、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル等を用いることができ、好ましくは酢酸ｎ−ブチルである。
加熱温度は特に制限されないが、好ましくは７０℃〜還流温度であり、より好ましくは還流温度である。
（製法２）
メタンスルホン酸塩の酢酸和物の結晶（Ｉ）および溶媒を混合し、攪拌することで、メタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）を製造することができる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類を用いることができ、好ましくはエタノールである。
攪拌温度は特に制限されないが、好ましくは２０℃〜６０℃であり、より好ましくは４０℃である。
（製法３）
カルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、カルボキサミドを溶解させることで、メタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）を製造することができる。
より詳細には、例えば、カルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、加熱してカルボキサミドを溶解させた後、貧溶媒として２−プロパノールを加え、この溶液を１５℃付近まで徐冷することで、メタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）を製造することができる。なお、貧溶媒とともにメタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）の種結晶を添加し、さらに析出速度を速めるため、酢酸イソプロピルを添加するのが好ましい。
酢酸の量は特に制限されないが、好ましくは基質の５〜１０倍量、より好ましくは７〜８倍量用いる。
メタンスルホン酸の量は、基質に対して１．０当量〜１．５当量用いることができ、好ましくは１．２当量用いる。
貧溶媒の量は特に制限されないが、好ましくは基質の２〜１０倍量、より好ましくは４〜５倍量用いる。
酢酸イソプロピルを添加する場合、その量は特に限定されないが、好ましくは基質の２〜１０倍量、より好ましくは５倍量用いる。
加熱温度は特に制限されないが、好ましくは４０℃である。
加熱温度から１５℃付近までの徐冷は、１０分〜６時間で行うことができ、好ましくは１時間から２時間である。
（製法４）
カルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、カルボキサミドを溶解させることで、メタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）を製造することができる。
より詳細には、例えば、カルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、室温（または３０℃付近）でカルボキサミドを溶解させた後、貧溶媒として２−プロパノールを加え、この溶液を１５℃付近まで徐冷し、析出した結晶を濾取し、さらに該結晶および溶媒を混合し、攪拌することで、メタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）を製造することができる。なお、貧溶媒とともにメタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）の種結晶を添加するのが好ましい。
酢酸の量は特に制限されないが、好ましくは基質の５〜２０倍量、より好ましくは１０倍量用いる。
メタンスルホン酸の量は、基質に対して１．０当量〜２．５当量用いることができ、好ましくは１．８当量〜２．２当量用いる。
貧溶媒の量は特に制限されないが、好ましくは基質の１０〜３０倍量、より好ましくは２０倍量用いる。
室温（または３０℃付近）から１５℃付近までの徐冷は、１０分〜４時間で行うことができ、好ましくは３０分から２時間である。
濾取した結晶と混合する溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類を用いることができ、好ましくはエタノールである。
（製法５）
メタンスルホン酸の結晶（Ｂ）を加湿することで、メタンスルホン酸の結晶（Ｃ）を製造することができる。

６．メタンスルホン酸塩のジメチルスルホキシド和物の結晶の製造方法
カルボキサミド、ジメチルスルホキシドおよびメタンスルホン酸を混合し、加熱してカルボキサミドを溶解させた後、貧溶媒を加え、この溶液を１５℃付近まで徐冷することで、メタンスルホン酸塩のジメチルスルホキシド和物の結晶を製造することができる。なお、貧溶媒とともにメタンスルホン酸塩の結晶（Ａ）の種結晶を添加するのが好ましい。
ジメチルスルホキシドの量は特に制限されないが、好ましくは基質の５〜２０倍量、より好ましくは８〜１０倍量用いる。
メタンスルホン酸の量は、基質に対して１．０当量〜４．０当量用いることができ、好ましくは１．２当量〜３．５当量用いる。
貧溶媒としては、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、１−プロパノール、２−プロパノール等を用いることができ、好ましくは酢酸エチル、２−プロパノールである。
貧溶媒の量は特に制限されないが、好ましくは基質の１０〜３０倍量、より好ましくは２０倍量用いる。また、貧溶媒は一度に、または２〜４回に分けて加えることもでき、好ましくは２回に分けて加える。この場合、初回に加える溶媒量および２回目に加える溶媒量の容積比としては、１：１〜１：５であり、好ましくは１：４である。
加熱温度は特に制限されないが、好ましくは５０℃〜１００℃であり、より好ましくは６０℃〜８０℃である。
加熱温度から１５℃付近までの徐冷は、１０分〜６時間で行うことができ、好ましくは１時間から２時間である。

７．メタンスルホン酸塩の水和物の結晶（Ｆ）の製造方法
カルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、カルボキサミドを溶解させることで、メタンスルホン酸塩の水和物の結晶（Ｆ）を製造することができる。
より詳細には、例えば、カルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、加熱してカルボキサミドを溶解させた後、貧溶媒を加え、この溶液を室温まで徐冷することで、メタンスルホン酸塩の水和物の結晶（Ｆ）を製造することができる。なお、貧溶媒とともにメタンスルホン酸塩の結晶（Ａ）の種結晶を添加するのが好ましい。
酢酸の量は特に制限されないが、好ましくは基質の５〜２０倍量、より好ましくは１０倍量用いる。
メタンスルホン酸の量は、基質に対して１．０当量〜２．０当量用いることができ、好ましくは１．３当量〜１．６当量用いる。
貧溶媒としては、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルを用いることができ、好ましくは酢酸エチルである。
貧溶媒の量は特に制限されないが、好ましくは基質の１０〜３０倍量、より好ましくは２０倍量用いる。また、貧溶媒は一度に、または２〜４回に分けて加えることもでき、好ましくは２回に分けて加える。この場合、初回に加える溶媒量および２回目に加える溶媒量の容積比としては、１：１〜１：５であり、好ましくは１：３である。
加熱温度は特に制限されないが、好ましくは４０℃〜６０℃であり、より好ましくは５０℃である。
加熱温度から室温までの徐冷は、１０分〜６時間で行うことができ、好ましくは２時間から４時間である。

８．メタンスルホン酸塩の酢酸和物の結晶（Ｉ）の製造方法
カルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、カルボキサミドを溶解させることで、メタンスルホン酸塩の酢酸和物の結晶（Ｉ）を製造することができる。
より詳細には、例えば、カルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、加熱してカルボキサミドを溶解させた後、貧溶媒を加え、この溶液を室温まで徐冷することで、メタンスルホン酸塩の酢酸和物の結晶（Ｉ）を製造することができる。なお、貧溶媒とともにメタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）の種結晶を添加し、さらに析出速度を速めるため、酢酸イソプロピルを添加するのが好ましい。
酢酸の量は特に制限されないが、好ましくは基質の５〜１０倍量、より好ましくは７〜８倍量用いる。
メタンスルホン酸の量は、基質に対して１．０当量〜１．５当量用いることができ、好ましくは１．２当量用いる。
貧溶媒としては、例えば１−プロパノール、１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等を用いることができ、好ましくは１−プロパノールである。
貧溶媒の量は特に制限されないが、好ましくは基質の５〜２０倍量、より好ましくは８〜１０倍量用いる。また、貧溶媒は一度に、または２〜４回に分けて加えることもでき、好ましくは２回に分けて加える。この場合、初回に加える溶媒量および２回目に加える溶媒量の容積比としては、１：１〜１：５であり、好ましくは１：３．５である。
酢酸イソプロピルを添加する場合、その量は特に限定されないが、好ましくは基質の２〜１０倍量、より好ましくは５倍量用いる。
加熱温度は特に制限されないが、好ましくは４０℃である。
加熱温度から室温までの徐冷は、１０分〜６時間で行うことができ、好ましくは１時間から２時間である。

９．エタンスルホン酸塩の結晶（α）の製造方法
カルボキサミド、溶媒およびエタンスルホン酸を混合し、カルボキサミドを溶解させることで、エタンスルホン酸塩の結晶（α）を製造することができる。
より詳細には、例えば、カルボキサミド、溶媒およびエタンスルホン酸を混合し、加熱してカルボキサミドを溶解させた後、貧溶媒を加え、この溶液を室温まで冷却することで、エタンスルホン酸塩の結晶（α）を製造することができる。
溶媒としては、例えばジメチルスルホキシド等を用いることができる。
溶媒量は特に制限されないが、好ましくは基質の５〜２０倍量、より好ましくは１０倍量用いる。
エタンスルホン酸の量は、基質に対して１．０当量〜１．５当量用いることができ、好ましくは１．２当量用いる。
貧溶媒としては、例えば酢酸エチル等を用いることができる。
貧溶媒の量は特に制限されないが、好ましくは基質の５〜２０倍量、より好ましくは１０倍量用いる。
加熱温度は特に制限されないが、好ましくは５０℃〜７０℃であり、より好ましくは６０℃である。
加熱温度から室温までの冷却は、５分〜２時間で行うことができ、好ましくは５分から１．５時間である。

１０．エタンスルホン酸塩の結晶（Ｂ）の製造方法
（製法１）
エタンスルホン酸塩の結晶（α）に溶媒および水を加え、室温で攪拌させることで、エタンスルホン酸塩の結晶（β）を製造することができる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等を用いることができ、好ましくはエタノールである。
溶媒量は特に制限されないが、好ましくは基質の５〜２０倍量、より好ましくは１０倍量用いる。
水の量は特に制限されないが、好ましくはエタノールの１／１０〜１／２、より好ましくは１／６用いる。
（製法２）
カルボキサミド、酢酸およびエタンスルホン酸を混合し、カルボキサミドを溶解させることで、エタンスルホン酸塩の結晶（β）を製造することができる。
より詳細には、例えば、カルボキサミド、酢酸およびエタンスルホン酸を混合し、加熱してカルボキサミドを溶解させた後、貧溶媒および水を加え、この溶液を０℃まで冷却することで、エタンスルホン酸塩の結晶（β）を製造することができる。なお、貧溶媒とともにエタンスルホン酸塩の結晶（β）の種結晶を添加するのが好ましい。
酢酸の量は特に制限されないが、好ましくは基質の２．５〜１０倍量、より好ましくは５倍量用いる。
エタンスルホン酸の量は、基質に対して１．０当量〜１．５当量用いることができ、好ましくは１．２当量用いる。
貧溶媒としては、例えばエタノール、２−プロパノール等を用いることができ、好ましくは２−プロパノールである。
貧溶媒の量は特に制限されないが、好ましくは基質の１０〜４０倍量、より好ましくは３０倍量用いる。また、貧溶媒は一度に、または２〜４回に分けて加えることもでき、好ましくは２回に分けて加える。この場合、初回に加える溶媒量および２回目に加える溶媒量の容積比としては、１：１〜１：５であり、好ましくは１：１．５〜１：２である。
水の量は特に制限されないが、好ましくは貧溶媒の１／１０〜１／３０、より好ましくは１／２０用いる。
加熱温度は特に制限されないが、好ましくは５０℃〜７０℃であり、より好ましくは６０℃である。
加熱温度から０℃までの冷却は、１０分〜６時間で行うことができ、好ましくは２時間から４時間である。

１１．エタンスルホン酸塩のジメチルスルホキシド和物の結晶の製造方法
カルボキサミド、ジメチルスルホキシドおよびエタンスルホン酸を混合し、加熱してカルボキサミドを溶解させた後、貧溶媒を加え、この溶液を０℃まで冷却することで、エタンスルホン酸塩のジメチルスルホキシド和物の結晶を製造することができる。なお、貧溶媒とともにエタンスルホン酸塩の結晶（β）の種結晶を添加するのが好ましい。
ジメチルスルホキシドの量は特に制限されないが、好ましくは基質の５〜２０倍量、より好ましくは１０倍量用いる。
エタンスルホン酸の量は、基質に対して１．０当量〜１．５当量用いることができ、好ましくは１．２当量用いる。
貧溶媒としては、例えば酢酸エチル等を用いることができる。
貧溶媒の量は特に制限されないが、好ましくは基質の５〜２０倍量、より好ましくは１０倍量用いる。また、貧溶媒は一度に、または２〜４回に分けて加えることもでき、好ましくは２回に分けて加える。この場合、初回に加える溶媒量および２回目に加える溶媒量の容積比としては、１：１〜３：１であり、好ましくは３：２である。
加熱温度は特に制限されないが、好ましくは５０℃〜７０℃であり、より好ましくは６０℃である。
加熱温度から０℃までの冷却は、１０分〜６時間で行うことができ、好ましくは１時間から２時間である。

本発明の結晶を医薬として使用する場合、通常、本発明の結晶と適当な添加剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、前記は、本発明の結晶を原体のまま医薬として使用することを否定するものではない。
上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。
上記賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等を挙げることができ、
上記結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができ、
上記滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げることができ、
上記崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。
上記着色剤としては、例えば、三ニ酸化鉄、黄色三ニ酸化鉄、カルミン、カラメル、β−カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができ、
上記矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等を挙げることができ、
上記乳化剤または界面活性剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができ、
上記溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド等を挙げることができ、
上記懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができ、
上記等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール等を挙げることができ、
上記緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液を挙げることができ、
上記防腐剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることができ、
上記抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等を挙げることができる。
また、上記製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤のような経口剤；坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤を挙げることができる。
上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。
上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。

本発明の結晶を医薬として使用する場合、その使用量は症状、年齢、投与形態により異なるが、通常成人に、１００μｇ乃至１０ｇを１日に１回投与または数回に分けて使用する。

本発明の結晶は、血管新生阻害剤として極めて有用であり、血管新生阻害作用が有効な疾患に対する予防または治療剤、血管新生阻害剤、抗腫瘍剤、血管腫治療剤、癌転移抑制剤、網膜血管新生症治療剤、糖尿病性網膜症治療剤、炎症性疾患治療剤、変形性関節炎、リューマチ性関節炎、乾癬または遅延性過敏反応からなる炎症性疾患治療剤、アテローム性動脈硬化症治療剤として有用である。

なお、本発明の結晶を抗腫瘍剤として用いる場合、腫瘍として、例えば膵臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍、血液癌または卵巣癌が挙げられ、特に胃癌、大腸癌、前立腺癌、肺癌または腎癌が好ましい。

また、本発明の結晶は、強いｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害活性を示し、ｃ−Ｋｉｔキナーゼの活性化により悪性化した癌（急性骨髄性白血病、肥満細胞性白血病、小細胞肺癌、ＧＩＳＴ、睾丸腫瘍、卵巣癌、乳癌、脳腫瘍、神経芽細胞腫または大腸癌）に対する抗癌剤として有用である。さらに、本発明の結晶は、ｃ−Ｋｉｔキナーゼが原因と考えられるＭａｓｔｃｙｔｏｓｉｓ、アレルギー、喘息などの疾患に対する治療剤としても有効である。

以下に、本発明の理解を更に容易にするために実施例を掲げるが、本発明はこれに限定されるものでないことは言うまでもない。

製造例１．４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの製造（１）
国際公開第０２／３２８７２号パンフレットに記載の、フェニル Ｎ−（４−（６−カルバモイル−７−メトキシ−４−キノリル）オキシ−２−クロロフェニル）カルバメート（１７．５ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下にて反応液にシクロプロピルアミン（６．５３ｍＬ、９４．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を水（１．７５Ｌ）に加え、攪拌した。析出した粗結晶を濾取して、水洗後、７０℃で５０分間乾燥した。得られた粗結晶にエタノール（３００ｍＬ）を加え、約３０分間加熱還流して溶解させ、その後、攪拌下にて一晩かけて室温まで徐冷した。析出した結晶を濾取した後、吸引乾燥し、さらに７０℃で８時間乾燥して、標記結晶（１２．９１ｇ、８０．２％）を得た。

製造例２．４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの製造（２）

（１）フェニル Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）カーバメートの製造

４−アミノ−３−クロロフェノール（２３．７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に懸濁し、氷冷下ピリジン（２３．４ｍＬ）を加えた後、２０℃以下でクロロギ酸フェニル（２３．２ｍＬ）を滴下した。室温にて３０分間攪拌の後、水（４００ｍＬ）、酢酸エチル（３００ｍＬ）、６Ｎ−ＨＣｌ（４８ｍＬ）を加え攪拌の後、有機層を分離した。有機層を１０％食塩水（２００ｍＬ）で２回洗浄の後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することにより標記化合物４６ｇを固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：５．１２（１ｈ，ｂｒ ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．１８−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）

（２）１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−シクロプロピルウレアの製造

フェニル Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）カーバメートを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、氷冷下シクロプロピルアミン（２２．７ｍＬ）を加え、室温にて終夜攪拌した。水（４００ｍＬ）、酢酸エチル（３００ｍＬ）、６Ｎ−ＨＣｌ（５５ｍＬ）を加えて攪拌の後、有機層を分離した。有機層を１０％食塩水（２００ｍＬ）で２回洗浄の後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して得られるプリズム晶をヘプタンで洗浄濾過し、標記化合物２２．８ｇを得た。（４−アミノ−３−クロロフェノールからの収率７７％）
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．７２−０．７７（２Ｈ，ｍ），０．８７−０．９５（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．６５（１Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．６０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．２４−７．３０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）

（３）４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの製造
ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に、７−メトキシ−４−クロロキノリン−６−カルボキサミド（０．９８３ｇ）、１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−シクロプロピルウレア（１．１３ｇ）および炭酸セシウム（２．７１ｇ）を加え、７０℃にて２３時間加熱攪拌した。反応液を室温に戻した後、水（５０ｍＬ）を加え、生じた結晶を濾取することで標記化合物１．５６ｇを得た。（収率８８％）

製造例３．４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの製造（３）
窒素雰囲気下、反応容器に７−メトキシ−４−クロロキノリン−６−カルボキサミド（５．００ｋｇ、２１．１３ｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（５５．０５ｋｇ）、１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−シクロプロピルウレア（５．７５ｋｇ、２５．３５ｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（２．８５ｋｇ、２５．３５ｍｏｌ）を順次投入した。その後、２０℃で３０分攪拌し、その後、２．５時間かけて温度を６５℃まで上昇させた。同温度で１９時間攪拌した後、３３％（ｖ／ｖ）アセトン水（５．０Ｌ）および水（１０．０Ｌ）を３．５時間かけて滴下した。滴下終了後、６０℃で２時間攪拌し、３３％（ｖ／ｖ）アセトン水（２０．０Ｌ）および水（４０．０Ｌ）を５５℃以上で１時間かけて滴下した。４０℃で１６時間攪拌した後、析出した結晶を窒素圧式ろ過器を用いてろ取し、３３％（ｖ／ｖ）アセトン水（３３．３Ｌ）、水（６６．７Ｌ）およびアセトン（５０．０Ｌ）で順次結晶を洗浄した。得られた結晶をコニカル式減圧乾燥機を用いて、６０℃で２２時間乾燥し、標記化合物７．７８ｋｇを得た。（収率９６．３％）

なお、上記製造例１〜３で得られた４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの^１Ｈ−ＮＭＲの化学シフト値は、いずれも国際公開第０２／３２８７２号パンフレットに記載の、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの^１Ｈ−ＮＭＲの化学シフト値と一致した。

実施例１．４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド 塩酸塩の結晶
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（８５４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１７ｍＬ）に懸濁させて攪拌し、外温１００℃の油浴を用いて還流下、２Ｎ塩酸（１．１ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を反応液に滴下した。懸濁液が溶液に変化したことを確認後、油浴の加熱を止め、室温まで油浴につけた状態で徐冷し、反応液を一晩攪拌した。反応液にエタノール（８．６ｍＬ）を加えた後、結晶をろ取し、エタノール（４．３ｍＬｘ２）で洗浄し、ろ紙上で通気乾燥（１．５時間）後、７０℃にて温風乾燥（２３時間）し、標記結晶（７８６．１ｍｇ，８５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：０．３０−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．６０−０．７０（２Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｍ），４．０６（３Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．２９−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）

実施例２．４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メ トキシ−６−キノリンカルボキサミド 臭化水素酸塩の結晶
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（５００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に懸濁させて攪拌し、外温１００℃の油浴を用いて還流下、１Ｎ臭化水素酸水溶液（１．３ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を反応液に滴下した。反応液に水（２．０ｍＬ）を徐々に加えて溶液とした後、油浴の加熱を止め、室温まで油浴につけた状態で徐冷し、反応液を一晩攪拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール（２．５ｍＬｘ２）で洗浄し、ろ紙上で通気乾燥（１５分間）後、１００℃にて温風乾燥（２２時間）し、標記結晶（４８３．７ｍｇ，８１％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：０．４０−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．６０−０．７０（２Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｍ），４．０９（３Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）

実施例３．４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド ｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（１５０ｍｇ，０．３５１ｍｍｍｏｌ）に、室温でジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８０ｍｇ，０．４２２ｍｍｏｌ）を加えた。一旦溶液となったが、すぐに結晶が析出したため、８０℃で反応液にジメチルスルホキシド（２．２５ｍＬ）を加え、結晶を溶解させた。この溶液を室温まで徐冷し、そのまま１４時間攪拌した。析出した結晶を濾取した後、６０℃で乾燥し、標記結晶（１７７ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：０．３９（２Ｈ，ｍ），０．６３（２Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．５４（１Ｈ，ｍ），４．０４（３Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．３Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）

実施例４．４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メ トキシ−６−キノリンカルボキサミド 硫酸塩の結晶
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（１５０ｍｇ，０．３５１ｍｍｍｏｌ）に、室温でジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）および硫酸（２３μＬ，０．４２２ｍｍｏｌ）を加えた。一旦溶液となったが、すぐに結晶が析出したため、８０℃で反応液にジメチルスルホキシド（２．２５ｍＬ）を加え、結晶を溶解させた。この溶液を室温まで徐冷し、そのまま１６時間攪拌した。析出した結晶を濾取した後、６０℃で乾燥し、標記結晶（１７４ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：０．３９（２Ｈ，ｍ），０．６３（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｍ），４．０４（３Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）

実施例５．４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の結晶（Ａ）
（製法１）
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（７００ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）をメタノール（１４ｍＬ）およびメタンスルホン酸（１４３μＬ，１．９７ｍｍｏｌ）の混合溶液に７０℃で溶解させた。４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの溶解を確認した後、５．５時間かけて反応液を室温まで冷却し、さらに室温で１８．５時間攪拌し、結晶を濾取した。得られた結晶を６０℃で乾燥し、標記結晶（６４７ｍｇ）を得た。
（製法２）
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（６００ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を、酢酸（６ｍＬ）およびメタンスルホン酸（２００μＬ，３．０８ｍｍｏｌ）の混合溶液に５０℃で溶解させた。４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの溶解を確認した後、エタノール（７．２ｍＬ）および４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の種結晶（Ａ）（１２ｍｇ）を反応液に順次加え、さらにエタノール（４．８ｍＬ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、反応液を４０℃で１時間、室温で９時間攪拌し、結晶を濾取した。得られた結晶を６０℃で乾燥し、標記結晶（５４５ｍｇ）を得た。

実施例６．４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の結晶（Ｂ）
実施例１０で得られた４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩 酢酸和物の結晶（Ｉ）（２５０ｍｇ）を３０℃で３時間、４０℃で１６時間通風乾燥し、標記結晶（２４０ｍｇ）を得た。

実施例７．４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）
（製法１）
実施例８の（製法１）で得られた４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩 ジメチルスルホキシド和物の結晶（６００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）に、酢酸ｎ−ブチル（１２ｍＬ）を加え、反応液を１１５℃で１０時間攪拌し、さらに室温で１．５時間攪拌後、結晶を濾取した。６０℃で乾燥後、標記結晶（５０３ｍｇ）を得た。
（製法２）
実施例１０で得られた４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩 酢酸和物の結晶（Ｉ）（１．２８ｇ）にエタノール（６．４ｍＬ）を加え、４０℃で溶解させ、同温度で反応液を３６時間攪拌した。析出した結晶を濾取した後、５０℃で乾燥し、標記結晶（０．８７ｇ）を得た。
（製法３）
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（２．００ｇ，４．６９ｍｍｏｌ）を酢酸（１４ｍＬ）とメタンスルホン酸（０．３７ｍＬ，５．６２ｍｍｏｌ）の混合溶液に加え、４０℃で溶解させた。溶解を確認した後、反応液に２−プロパノール（９ｍＬ）および４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の種結晶（Ｃ）（１００ｍｇ）を順次加えた後、反応液を２０分攪拌し、さらに酢酸イソプロピル（１０ｍＬ）を３０分かけて滴下した。酢酸イソプロピルの滴下終了後、反応液を１．５時間攪拌し、さらに１５℃で１４時間攪拌した。析出した結晶を濾取した後、６０℃で乾燥し、標記結晶（２．２２ｇ）を得た。
（製法４）
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（１．２８ｇ，３ｍｍｏｌ）および酢酸（１２．８ｍｌ）を混合し、この懸濁液にメタンスルホン酸（０．４０８ｍｌ，６．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌して溶解させた。反応液を浴温度３０℃にて加熱し、２−プロパノール（７．７ｍｌ）を添加した。４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の種結晶（Ｃ）を加え、更に２−プロパノールを１．２８ｍｌずつ１４回に分け、４４分かけて添加した。温浴を除去し、室温にて１０分間攪拌した後に、水浴にて５分間攪拌し、さらに少量の氷を加えた水浴にて２５分間攪拌した（内温１７．６℃）。得られた結晶を濾取し、２−プロパノール（１０ｍｌ）にて洗浄した。濾取後に得られた結晶を、エタノール（６．４ｍｌ）中で室温にて１時間攪拌した。得られた結晶を濾取した後、エタノール（４ｍｌ）にて洗浄し、６０℃にて乾燥し、標記結晶（１０６８ｍｇ）を得た。

実施例８．４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩 ジメチルスルホキシド和物の結晶
（製法１）
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（７００ｍｇ，１．６４０ｍｍｏｌ）に、室温でジメチルスルホキシド（７ｍＬ）を加え、８０℃で溶解させた。６０℃でメタンスルホン酸（１４３μＬ，１．９７ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（１．４ｍＬ）および４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の種結晶（Ａ）を反応液に順次加え、さらに酢酸エチル（５．６ｍＬ）を４５分かけて滴下した。酢酸エチルの滴下終了１５分後、反応液を１時間かけて室温まで冷却し、同温度で１８時間攪拌した。析出した結晶を濾取した後、６０℃で乾燥し、標記結晶（７４６ｍｇ）を得た。
（製法２）
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（８５４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）に、室温でジメチルスルホキシド（６．８ｍＬ）を加え、６０℃で溶解させた。同温度でメタンスルホン酸（３８９μＬ，６ｍｍｏｌ）および４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の種結晶（Ａ）を反応液に順次加え、２−プロパノール（６．８ｍＬ）を３０分かけて滴下した。２−プロパノールの滴下終了後、反応液を２時間かけて１５℃まで冷却し、同温度で３０分攪拌した。析出した結晶を濾取した後、６０℃で乾燥し、標記結晶（１０９５ｍｇ）を得た。
（製法３）
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（８５４ｍｇ，２ｍｍｍｏｌ）に、室温でジメチルスルホキシド（６．８ｍＬ）を加え、６２℃で溶解させた。同温度でメタンスルホン酸（４５４μＬ，７ｍｍｏｌ）および４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の種結晶（Ａ）を反応液に順次加え、２−プロパノール（１３．６ｍＬ）を１時間かけて滴下した。２−プロパノールの滴下終了後、反応液を２時間かけて１５℃まで冷却し、同温度で３０分攪拌した。析出した結晶を濾取した後、６０℃で乾燥し、標記結晶（１０８２ｍｇ）を得た。

実施例９．４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩 水和物の結晶（Ｆ）
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（１５０ｍｇ，０．３５１ｍｍｏｌ）を、酢酸（１．５ｍＬ）およびメタンスルホン酸（３１μＬ，０．４２２ｍｍｏｌ）の混合溶液に５０℃で溶解させた。溶解を確認した後、酢酸エチル（０．６ｍＬ）および実施例５の（製法１）で得られた４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の結晶（Ａ）を反応液に順次加え、さらに酢酸エチル（１．８ｍＬ）を２時間かけて滴下した。酢酸エチルの滴下終了後、反応液を５０℃で３０分攪拌し、次いで室温で７．５時間攪拌した。析出した結晶を濾取した後、６０℃で乾燥し、標記結晶（１７６ｍｇ）を得た。

実施例１０．４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩 酢酸和物の結晶（Ｉ）
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（２．００ｇ，４．６９ｍｍｏｌ）を、酢酸（１４ｍＬ）およびメタンスルホン酸（０．３６ｍＬ，５．６２ｍｍｏｌ）の混合溶液に４０℃で溶解させた。溶解を確認した後、１−プロパノール（４ｍＬ）および４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の種結晶（Ｃ）（１００ｍｇ）を反応液に順次加え、さらに１−プロパノール（１４ｍＬ）および酢酸イソプロピル（１０ｍＬ）を１時間かけて滴下した。滴下終了後、反応液を４０℃で１時間攪拌し、さらに２５℃で４０分攪拌した。析出した結晶を濾取し、標記結晶（２．６１ｇ）を得た。

なお、メタンスルホン酸塩の^１Ｈ−ＮＭＲの化学シフト値は以下のとおりである。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：０．４４（２Ｈ，ｍ），０．６７（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．５９（１Ｈ，ｍ），４．０９（３Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｓ），８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）

実施例１１．４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩の結晶（α）
（製法１）
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（１５０ｍｇ，０．３５１ｍｍｏｌ）に、室温でジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）およびエタンスルホン酸（３４μＬ，０．４２２ｍｍｏｌ）を加え溶解させた。６０℃で、反応液に酢酸エチル（１．５ｍＬ）を１．５時間かけて滴下し、酢酸エチルの滴下を終了して３０分経過後から、１．５時間かけて反応液を室温まで冷却し、さらに室温で７時間攪拌した。析出した結晶を濾取した後、６０℃で乾燥し、標記結晶（１７６ｍｇ）を得た。
（製法２）
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（２．００ｇ，４．６８５ｍｍｏｌ）に、室温でエタノール（４０ｍＬ）およびエタンスルホン酸（４５９μＬ，５．６２２ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で溶解させた。反応液を、２２℃の浴温度にて冷却し、反応液に４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩の種結晶（α）を加えた。さらに反応液を７時間攪拌し、析出した結晶を濾取した後、７０℃で乾燥し、標記結晶（１．５５ｇ）を得た。

実施例１２．４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩の結晶（β）
（製法１）
実施例１１で得られた４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩の結晶（α）（１９８ｍｇ）にエタノール（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加え、室温で反応液を３時間攪拌した。結晶を濾取した後、６０℃で乾燥し、標記結晶（８９ｍｇ）を得た。
（製法２）
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（１５０ｍｇ，０．３５１ｍｍｍｏｌ）に、室温で酢酸（０．７５ｍＬ）およびエタンスルホン酸（３４μＬ，０．４２２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で溶解させた。水（０．２２５ｍＬ）、２−プロパノール（２ｍＬ）、実施例１２の（製法１）で得られた４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩の結晶（β）および２−プロパノール（２．５ｍＬ）を反応液に順次加えた後、反応液を２．５時間かけて０℃まで冷却し、３０分攪拌した。析出した結晶を濾取した後、６０℃で乾燥し、標記結晶（１３９ｍｇ）を得た。

実施例１３．４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩 ジメチルスルホキシド和物の結晶
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（４００ｍｇ，０．９３７ｍｍｍｏｌ）に、室温でジメチルスルホキシド（４ｍＬ）を加え、６０℃で溶解させた。エタンスルホン酸（９２μＬ，１．１２４ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（２．４ｍＬ）および実施例１２の（製法１）で得られた４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩の結晶（β）を反応液に順次加え、６０℃で２０分攪拌した。さらに反応液に酢酸エチル（１．６ｍＬ）を加え、反応液を一旦８０℃に加熱し、１．５時間かけて０℃まで冷却した。析出した結晶を濾取した後、６０℃で乾燥し、標記結晶（５２３ｍｇ）を得た。

なお、エタンスルホン酸塩の^１Ｈ−ＮＭＲの化学シフト値は以下のとおりである。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：０．４３（２Ｈ，ｍ），０．６６（２Ｈ，ｍ），１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ）

試験例１．溶解速度測定試験
［方法］
カルボキサミドの遊離体の結晶（製造例１で得られたもの）、カルボキサミドの塩酸塩の結晶（実施例１で得られたもの）、カルボキサミドの臭化水素酸塩の結晶（実施例２で得られたもの）、カルボキサミドのメタンスルホン酸塩（以下、メシル酸塩）の結晶（Ａ）（実施例５で得られたもの）、カルボキサミドのメシル酸塩の結晶（Ｃ）（実施例７で得られたもの）およびエタンスルホン酸塩（以下、エシル酸塩）の結晶（β）（実施例１２で得られたもの）の溶解速度を、回転ディスク法（Ｊ．Ｈ．Ｗｏｏｄら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｏｃ．，５４，１０６８（１９５５）を参照）により以下の条件にて測定した。なお、溶解速度は溶解初期における時間と濃度との関係に直線性が保たれている範囲に基いて算出した。
（回転ディスク法の条件）
溶媒：第１４改正日本薬局方の一般試験法（崩壊試験法）に記載された第２液（ｐＨ６．８、５００ｍＬ）
温度：３７℃
ディスクの回転速度：５０ｒｐｍ
ディスクにおける溶媒と接する粉体の面積：１ｃｍ^２
サンプリング量：約１ｍＬ
（ＨＰＬＣの条件）
カラム：Ｃａｄｅｎｚａ ＣＤ−１８（インタクト株式会社製；内径４．６ｍｍ、カラム長１００ｍｍ、粒子径３μｍ）
カラム温度：４０℃
流速：１．０ｍＬ／分
移動相：
Ａ液 Ｈ_２Ｏ：ＣＨ_３ＣＮ：ＨＣｌＯ_４＝９９０：１０：１（ｖ／ｖ／ｖ）
Ｂ液 ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ：ＨＣｌＯ_４＝９００：１００：１（ｖ／ｖ／ｖ）
Ｂ液の濃度：２０％
注入量：１００μＬ
検出：紫外吸光光度計（測定波長：２５２ｎｍ）
オートサンプラー温度：２５℃
［結果］
溶解速度を表１に示す。

いずれの塩の結晶においても、遊離体の結晶と比較して溶解速度が大きく上昇した。特に、メシル酸塩の結晶およびエシル酸塩の結晶については、溶解速度の増加が顕著であった。

試験例２．ビーグル犬における薬物動態試験
［方法］
カルボキサミドの遊離体の結晶（製造例１で得られたもの）、カルボキサミドの臭化水素酸塩の結晶（実施例２で得られたもの）およびカルボキサミドのメシル酸塩の結晶（Ａ）（実施例５で得られたもの）を乳鉢内で粉砕した後、ゼラチンカプセルに封入し、ビーグル犬に経口投与した（ｎ＝３）。投与後、１０ｍＬの水をさらに経口投与した。なお、投与量は、遊離体として３ｍｇ／ｋｇとなるように設定し、ビーグル犬は投与前日から絶食とし、投与８時間後から給餌を再開した。
また、バイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出するため、単回静脈内投与試験を行った。
具体的には、カルボキサミドの遊離体の結晶を１０％ジメチルスルホキシド／５０％ポリエチレングリコール４００／４０％０．１Ｍ塩酸水溶液に溶解させ、前腕橈側皮静脈より静脈内投与した。
血漿中におけるカルボキサミドの濃度は、前腕橈側皮静脈より血液を採取し、ＨＰＬＣ−ＵＶ法により測定した。また、前記濃度をもとに、モーメント法により薬物動態パラメーターを各個体ごとに算出した。さらに、算出されたパラメーターをもとに、その平均値および標準誤差を算出した。
［結果］
薬物動態の各パラメータを表２に、時間と血漿中濃度の関係を図１に示す。

いずれの塩の結晶においても、遊離体の結晶と比較して最大血漿中濃度およびＢＡが大きく上昇した。

試験例３．吸湿性評価および固体安定性評価
［方法］
カルボキサミドのメシル酸塩の結晶（Ａ）（実施例５で得られたもの）、カルボキサミドのメシル酸塩の結晶（Ｃ）（実施例７で得られたもの）、カルボキサミドのメシル酸塩の酢酸和物の結晶（Ｉ）（実施例１０で得られたもの）およびカルボキサミドのエシル酸塩の結晶（Ｂ）（実施例１２で得られたもの）の吸湿性および固体安定性を、以下の保存条件にて測定した。
１．吸湿性保存条件（期間：１週間）
ａ−１．２５℃、相対湿度７５％
ｂ−１．２５℃、相対湿度９３％
２．固体安定性保存条件（期間：２週間）
ａ−２．−２０℃（密閉）
ｂ−２．２５℃、光照射（１０００ルクス；ただしアルミ箔で遮光、密閉）
ｃ−２．２５℃、光照射（１０００ルクス、密閉）
ｄ−２．４０℃、相対湿度７５％
ｅ−２．６０℃（密閉；ただし、メシル酸塩の酢酸和物の結晶（Ｉ）についてはわずかに開放）
３．ＨＰＬＣによる不純物量の測定法
保存後、各結晶に水およびメタノールの混液（３：１）を加えて最終濃度が０．１ｍｇ／ｍＬになるように調製し、試料溶液とした。
試料溶液について、以下に示す測定条件でＨＰＬＣ法により試験を行い、溶出されるピーク面積を測定し、相対面積法により総不純物量を求めた。（０．０５％以上の不純物をカウントした。）
（総不純物量の算出式）
個々の不純物量（％）＝（個々の不純物のピーク面積）×１００／｛（カルボキサミドのピーク面積）＋（個々の不純物のピーク面積の合計）｝
総不純物量（％）＝個々の不純物量の合計
（ＨＰＬＣ測定条件）
カラム：Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ ＲＰ−１８ＧＰ（関東化学株式会社製；内径４．６ｍｍ、カラム長１５０ｍｍ、粒子径３μｍ）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
流速：１．０ｍＬ／分
移動相：
Ａ液 Ｈ_２Ｏ：ＣＨ_３ＣＮ：ＨＣｌＯ_４＝９９０：１０：１（ｖ／ｖ／ｖ）
Ｂ液 ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ：ＨＣｌＯ_４＝９００：１００：１（ｖ／ｖ／ｖ）
グラジエント条件

注入量：１０μＬ
検出：紫外吸光光度計（測定波長：２５２ｎｍ）
オートサンプラー温度：１０℃付近の一定温度
４．粉末Ｘ線回折
第１４改正日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法（Ｂ−６１４〜６１９）に従い、以下の測定条件で行った。
使用装置：ＲＩＮＴ−２０００（理学電機株式会社製）
使用Ｘ線：ＣｕＫα線
モノクロメーター：湾曲結晶モノクロメーター
ゴニオメーター：縦型ゴニオメーター
カウンター：シンチレーションカウンター
管電圧：４０ｋＶ
管電流：２００ｍＡ
スキャンスピード：５°／分
走査軸：２θ／θ
走査範囲：２θ＝５°〜４０°
発散スリット：０．５°
散乱スリット：０．５°
受光スリット：０．３ｍｍ
５．水分含量測定
第１４改正日本薬局方の一般試験法に記載された水分測定法（Ｂ−３１８〜３３１）に従い、各結晶６〜１０ｍｇを用いて行った。
［結果］
吸湿性評価の結果を表４〜表７に示す。

メシル酸塩の結晶（Ａ）、メシル酸塩の結晶（Ｃ）およびエシル酸塩の結晶（β）に関しては、水分含量に顕著な変化はなく、吸湿性は認められなかった。また、外観の顕著な変化および結晶転移は認められなかった。
一方、メシル酸塩の酢酸和物の結晶（Ｉ）に関しては、水分含量の減少が認められるとともに、メシル酸塩の結晶（Ｃ）への転移が認められた。
固体安定性評価の結果を表８〜表１１に示す。

メシル酸塩の結晶（Ａ）、メシル酸塩の結晶（Ｃ）およびエシル酸塩の結晶（β）に関しては、水分含量および外観の顕著な変化および結晶転移は認められなかった。
一方、メシル酸塩の結晶（Ｉ）に関しては、密閉条件下では総不純物量、水分含量および外観の顕著な変化および結晶転移は見られなかった。しかしながら、４０℃、相対湿度７５％条件下で保存した試料では水分含量の減少が認められるとともに、メシル酸塩の結晶（Ｃ）への転移が認められた。また、６０℃でわずかに開放させた試料では水分含量の減少が認められるとともに、メシル酸塩の結晶（Ｂ）への転移が認められた。

試験例４．メシル酸塩の結晶（Ｂ）（実施例６で得られたもの）の調湿粉末Ｘ線回折
［方法］
粉末Ｘ線回折は試験例３の４．（粉末Ｘ線回折）と同様の測定条件で行った。なお、調湿は湿度発生装置ＨＵＭ−１Ａ（理学電機株式会社製）を用いて、室温下において、順次３％、３０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％および８５％に調整した。
［結果］
相対湿度３％〜７０％ではメシル酸塩の結晶（Ｂ）の状態で結晶転移は認められなかったが、相対湿度７５％および８０％でメシル酸塩の結晶（Ｂ）およびメシル酸塩の結晶（Ｃ）の混合物となり、メシル酸塩の結晶（Ｃ）への転移が観測された。相対湿度８５％で全てメシル酸塩の結晶（Ｃ）に転移した。

試験例５．メシル酸塩のジメチルスルホキシド和物（実施例８の（製法１）で得られたもの）結晶の昇温粉末Ｘ線回折
［方法］
粉末Ｘ線回折は試験例３の４．（粉末Ｘ線回折）と同様の測定条件で行った。なお、昇温は以下の条件で行った。
温度コントローラー：ＰＣＴ−２０（理学電機株式会社製）
昇温速度：２℃／分
測定温度：３０℃、４０℃、６０℃、８０℃、１２０℃、１４０℃、１８０℃、２００℃、２０５℃、２１０℃および２１５℃
［結果］
３０℃〜８０℃では結晶転移は認められなかったが、１２０℃以上の温度でメシル酸塩の結晶（Ｃ）への転移が認められた。

（粉末Ｘ線回折測定）
製造例１、実施例１、２、３、４、５、６、７、９、１０、１１および１２で得られた結晶について、第１４改正日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法（Ｂ−６１４〜６１９）に従い、以下の測定条件で行った。
使用装置：ＲＩＮＴ−２０００（理学電機株式会社製）
使用Ｘ線：ＣｕＫα線
モノクロメーター：湾曲結晶モノクロメーター
ゴニオメーター：縦型ゴニオメーター
カウンター：シンチレーションカウンター
管電圧：４０ｋＶ
管電流：２００ｍＡ
スキャンスピード：５°／分（製造例１で得られた遊離体の結晶、実施例１で得られた塩酸塩の結晶、実施例２で得られた臭化水素酸塩の結晶および実施例１０で得られたメシル酸塩の酢酸和物の結晶（Ｉ）については、２°／分）
走査軸：２θ／θ
走査範囲：２θ＝５°〜４０°
発散スリット：０．５°
散乱スリット：０．５°
受光スリット：０．３ｍｍ

製造例１、実施例１、２、３、４、５、６、７、９、１０、１１および１２で得られた各結晶の粉末Ｘ線回折パターンをそれぞれ図２〜図１３に示し、製造例１、実施例５、６、７、９、１０、１１および１２で得られた各結晶の回折角（２θ）のピークおよび強度をそれぞれ表１２〜表１９に示した。

（^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルの測定）
実施例５および７で得られた結晶の^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルの測定を、以下の測定条件で行った。
使用装置：ＣＭＸ−３００（Ｃｈｅｍａｇｎｅｔｉｃｓ）
測定温度：室温（２２℃）
基準物質：ポリ（ジメチルシロキサン）（内部基準：１．５６ｐｐｍ）
測定核：^１３Ｃ（７５．４９７７９１ＭＨｚ）
パルス繰り返し時間：２５秒
パルスモード：ＴＯＳＳ測定

実施例５および７で得られた各結晶の^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルをそれぞれ図１４および図１５に示し、化学シフトをそれぞれ表２０および表２１に示した。

（赤外吸収スペクトルの測定）
実施例５、６、７、１０、１１および１２で得られた結晶の赤外吸収スペクトル測定は、第１４改正日本薬局方の一般試験法に記載された赤外吸収スペクトル測定法（ＡＴＲ法）に従い、ＦＴ−ＩＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ−Ｏｎｅ（パーキンエルマージャパン社製）を用いて、測定範囲４０００〜４００ｃｍ^−１、分解能４ｃｍ^−１で行った。

実施例５、６、７、１０、１１および１２で得られた各結晶の赤外吸収スペクトルをそれぞれ図１６〜図２１に示し、吸収ピークの波数（ｃｍ^−１）および透過率（％Ｔ）をそれぞれ表２２〜表２７に示した。

（医薬組成物の製造）
１ｍｇ錠
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）（以下、結晶（Ｃ））２４ｇと無水軽質ケイ酸（ゲル化防止剤、商品名ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００、日本アエロジル株式会社）１９２ｇを２０Ｌスーパーミキサーで混合後、さらにＤ−マンニトール（賦形剤、東和化成工業株式会社）１２３６ｇ、結晶セルロース（賦形剤、商品名アビセルＰＨ１０１、旭化成工業株式会社）７２０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）７２ｇを加えて混合した。その後、無水エタノールを適量添加し結晶（Ｃ）を含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機（６０℃）で乾燥後、パワーミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤、商品名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．）１２０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ ＬＰ）３６ｇを２０Ｌタンブラーミキサーに入れて混合後、打錠機で製錠し、１錠あたり総質量１００ｍｇの錠剤を得た。さらに錠剤コーティング機で、コーティング液として１０％オパドライイエロー（ＯＰＡＤＲＹ ０３Ｆ４２０６９ ＹＥＬＬＯＷ、日本カラコン株式会社）水溶液を用いて、錠剤にコーティングし、１錠あたり総質量１０５ｍｇのコーティング錠を得た。

１０ｍｇ錠
結晶（Ｃ）６０ｇと無水軽質ケイ酸（ゲル化防止剤、商品名ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００、日本アエロジル株式会社）１９２ｇを２０Ｌスーパーミキサーで混合後、さらにＤ−マンニトール（賦形剤、東和化成工業株式会社）１２００ｇ、結晶セルロース（賦形剤、商品名アビセルＰＨ１０１、旭化成工業株式会社）７２０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）７２ｇを加えて混合した。その後、無水エタノールを適量添加し結晶（Ｃ）を含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機（６０℃）で乾燥後、パワーミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤、商品名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．）１２０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ ＬＰ）３６ｇを２０Ｌタンブラーミキサーに入れて混合後、打錠機で製錠し、１錠あたり総質量４００ｍｇの錠剤を得た。さらに錠剤コーティング機で、コーティング液として１０％オパドライイエロー（ＯＰＡＤＲＹ ０３Ｆ４２０６９ ＹＥＬＬＯＷ、日本カラコン株式会社）水溶液を用いて、錠剤にコーティングし、１錠あたり総質量４１１ｍｇのコーティング錠を得た。

１００ｍｇ錠
結晶（Ｃ）３１．４ｇと無水軽質ケイ酸（ゲル化防止剤、商品名ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００、日本アエロジル株式会社）４ｇを１Ｌスーパーミキサーで混合後、さらに、無水リン酸水素カルシウム（賦形剤、協和化学工業株式会社）４０．１ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ−２１）、信越化学工業株式会社）１０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）３ｇを加えて混合した。その後、無水エタノールを適量添加し結晶（Ｃ）を含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機（６０℃）で乾燥後、パワーミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤、商品名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．）１０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ ＬＰ）１．５ｇを混合後、打錠機で製錠し、１錠あたり総質量４００ｍｇの錠剤を得た。

本発明に係る、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの塩およびその溶媒和物ならびにそれらの結晶は、物性面および体内動態面において優れた性質を有し、血管新生阻害剤またはｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤として極めて有用である。

Claims (20)

1. 粉末Ｘ線回折において、下記表に示す回折角度（２θ±０．２°）に回折ピークを有する、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶（Ａ）。
   

   
2. 図７に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶（Ａ）。
3. ^１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルにおいて、下記表に示す化学シフトにピークを有する、請求項１または２記載の４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶（Ａ）。
   

   
4. 赤外吸収スペクトルにおいて、下記表に示す波数に吸収ピークを有する、請求項１または２記載の４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶（Ａ）。
   

   
5. 粉末Ｘ線回折において、下記表に示す回折角度（２θ±０．２°）に回折ピークを有する、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）。
   

   
6. 図９に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）。
7. ^１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルにおいて、下記表に示す化学シフトにピークを有する、請求項５または６記載の４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）。
   

   
8. 赤外吸収スペクトルにおいて、下記表に示す波数に吸収ピークを有する、請求項５または６記載の４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）。
   

   
9. 図４に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの臭化水素酸塩の結晶。
10. ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、溶媒およびメタンスルホン酸を混合し、溶解させることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の結晶（Ａ）の製造方法。
11. ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、溶解させることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の結晶（Ａ）の製造方法。
12. 粉末Ｘ線回折において、下記表に示す回折角度（２θ±０．２°）に回折ピークを有する４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸の酢酸和物の結晶（Ｉ）および溶媒を混合することを特徴とする、請求項５〜８のいずれか１項記載の４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）の製造方法。
    

    
13. ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、溶解させることを特徴とする、請求項５〜８のいずれか１項記載の４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）の製造方法。
14. 粉末Ｘ線回折において、下記表に示す回折角度（２θ±０．２°）に回折ピークを有する４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸の結晶（Ｂ）を加湿することを特徴とする、請求項５〜８のいずれか１項記載の４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）の製造方法。
    

    
15. 請求項１〜４いずれか１項記載の結晶を含有する血管新生阻害剤。
16. 請求項１〜４いずれか１項記載の結晶を含有する抗腫瘍剤。
17. 請求項５〜８いずれか１項記載の結晶を含有する血管新生阻害剤。
18. 請求項５〜８いずれか１項記載の結晶を含有する抗腫瘍剤。
19. 請求項９記載の結晶を含有する血管新生阻害剤。
20. 請求項９記載の結晶を含有する抗腫瘍剤。

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