JP4261915B2 - アルキル−ｎ−（３−ジメチルアミノ）アルキルカルバメートの調製方法 - Google Patents

Description

本発明は、アルキル−Ｎ−（３−ジメチルアミノ）アルキルカルバメートの調製方法に関する。

アルキル−Ｎ−（３−ジメチルアミノ）アルキルカルバメート及びその塩は、抗真菌剤として使用され得る（ＧＢ１２１２７０８、ＺＡ６８５１７２、ＤＥ１５６７１６９、ＤＥ１６４３０４０を参照。）。

Ｎ−プロピル−３−（ジメチルアミノ）ｎ−プロピルカルバメートは、周知の抗真菌活性成分であり、通常は塩酸塩として販売されている。本化合物は、通常、３−（ジメチルアミノ）ｎ−プロピルアミンとｎ−プロピルクロロホルメートを、トルエン及びエーテルを含む不活性溶媒中で反応させることにより調製される。

本発明者らは、今、多様な温度で、水、不活性有機溶媒又はそれらの混合物を共に含む、アルコールもしくはアルコールの混合物中で反応を行うことを特徴とする新規方法を見出した。

従って、本発明は、脂肪族（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコール中でアルキル−クロロホルメートを反応させることを含むアルキル−Ｎ−（３−ジメチルアミノ）アルキルカルバメートの調製方法を提供するものである。

好ましくは、本発明の方法は、ｎ−プロピルクロロホルメートを脂肪族（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコール中で反応させることによるＮ−プロピル−３−（ジメチルアミノ）ｎ−プロピルカルバメートの調製のために用いられる。

本発明の方法を用いることにより、非常に高い収量が得られる広範囲の温度での操作が可能となる。

アルコールが、ｎ−プロピルクロロホルメートと、特に３−（ジメチルアミノ）ｎ−プロピルアミン又はｎ−プロピル−３−（ジメチルアミノ）ｎ−プロピルカルバメートそのものといった酸受容体の存在下で反応するであろうと予想されることから、本反応がこのような高い収量で進行するという事実は驚くべきことである（例として、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，第４版，（１９８３），Ｅ４，６８頁を参照。）。

しかしながら、ｎ−プロピルクロロホルメートに関しては、本方法を用いることにより９５％の収量が得られ、及び、アミンによって収量はさらに高くなり得る（最大９７％）。

結論として、本発明は、不活性溶媒又は水中で行われる方法（ＤＥ１６４３０４０、ＤＥ１５６７１６９、ＧＢ１２１２７０８、ＺＡ６８５１７２を参照。）又は他の標準的なカルバメート方法（例として、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，第４版，（１９８３），８，段落１３８ｆｆ、及び、Ｅ４，段落１４９ｆｆを参照。）と比較して、高い収量のｎ−プロピル−３−（ジメチルアミノ）ｎ−プロピルカルバメートをもたらす。

本発明の方法のさらなる利点は、さらなる酸受容体が必要とされないことである。

他の利点は、反応を、−２０℃からアルコールの沸点まで及びさらに高く、一般的に２００℃までという広範囲の温度で行うことができることである。

好ましい温度は、約−２０℃から約１１０℃であり、特に好ましい温度は、約−２０℃から約９７℃である。これらの温度及びその結果として反応速度は、一般的に、不活性溶媒、水又はそれらの混合物のみを用いる他の方法（例として、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，第４版，（１９８３），８，段落１３８ｆｆ、及び、Ｅ４，段落１４９ｆｆ）よりも著しく高い。

多くの場合、より高い温度を用いるときに選択性は減少する傾向にあり、トルエンの例においては、６５℃より高い温度でｎ−プロピルクロロホルメートの分解は著しく増加し、多量の二酸化炭素及びｎ−プロピルクロライドをもたらす。他の文献の例（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，第４版，１１／１，段落９８５ｆ、及び、Ｅ４，段落１５３ｆ）においては、この分解はより低い温度においても主反応である。

本発明者らの方法において、両化合物の収量が８５℃を超える温度でも安定に保たれ、及び、ｎ−プロピル−クロロホルメートの分解が通常、非常に限定されることは、驚くべきことである。

本発明に従って使用されるアルコールは、（Ｃ_１−Ｃ_６）−、好ましくは（Ｃ_１−Ｃ_４）−脂肪族アルコールである。さらに好ましいアルコールは、プロパノール、特に再生形でもあるｎ−プロパノールである。好ましくは最大３０重量％の水又は不活性有機溶媒又はそれらの混合物を共に含む、１又は２以上のこのようなアルコールの混合物を用いることもまた好ましい。不活性有機溶媒の例は、例えばＴＨＦ又はメチルｔ−ブチルエーテルといったトルエン及びエーテルを含む。

本発明の方法において、試薬は、化学量論的に又は最大５０％、好ましくは最大１０％のモル過剰で使用され得る。

ｎ−プロピルクロロホルメートに対する３−（ジメチルアミノ）ｎ−プロピルアミンのモル比率は、一般的に１：０．７５〜１．５、好ましくは１：０．９５〜１．１である。

本発明の方法は、いくつかの他の特性によって、経済的及び環境的に有利である。

ｎ−プロパノールのようなアルコールは、エーテル又はジクロロメタン又は他の不活性溶媒と比較して、環境的及び技術的に問題のない溶媒である。再蒸留されたアルコールが使用され得る。

本反応は、高濃度で行なうことができる。

高い反応温度での発熱を容易に制御することができる。

反応中、気体の発生はほとんど無く、及び廃棄される水は無い。

本発明を以下の実施例において説明する。

３−（ジメチルアミノ）ｎ−プロピルアミン（１８４．４ｇ）を、再生ｎ−プロパノール（４４３．５ｇ）に、２０〜４０℃で滴下して添加した。Ｎ−プロピルクロロホルメート（２２７．３ｇ）を、３０〜４０分間をかけて滴下して添加した。温度は直ちに上昇し、及び温度を８０〜８５℃に維持するようにフラスコを簡単に冷却した。ｎ−プロパノールを蒸留して除いた後（これは後に再利用する）、残留物は、３−（ジメチルアミノ）ｎ−プロピルアミンを基準にして収量９７％のｎ−プロピル−３−（ジメチルアミノ）ｎ−プロピルカルバメート塩酸塩である。これは、反応がトルエンを用いて行われる場合より４％高い。

収量は、反応がトルエンを用いて行われる場合より少なくとも１６％高く、ｎ−プロピルクロロホルメートを基準にして９５％であった。

トルエン方法の例：
ｎ−プロピルクロロホルメート（１８０ｇ）を、トルエン（６５０ｇ）に２０〜４０℃で滴下して添加した。３−（ジメチルアミノ）ｎ−プロピルアミン（１２５ｇ）を、３０〜４０分間をかけて滴下して添加した。温度は直ちに上昇し、及び温度を５５〜６０℃に維持するようにフラスコを冷却した。反応混合物を４０〜４５℃に冷却して、水を添加した。層が分離した後、粗ｎ−プロピル−３−（ジメチルアミノ）ｎ−プロピルカルバメート溶液を蒸留し、ｎ−プロピル−３−（ジメチルアミノ）ｎ−プロピルカルバメート塩酸塩を、３−（ジメチルアミノ）ｎ−プロピルアミンを基準にして９３％の収量で得た。

収量は、ｎ−プロピルクロロホルメートを基準にして７９％であった。

Claims (6)

1. 最大３０重量％の水又は不活性有機溶媒又はそれらの混合物を含む脂肪族（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコール又は該アルコールの１又は２以上の混合物中で、アルキル−クロロホルメートと３−（ジメチルアミノ）ｎ−プロピルアミンを反応させることを含む、アルキル−Ｎ−（３−ジメチルアミノ）ｎ−プロピルカルバメートの調製方法。
2. ｎ−プロピルクロロホルメートを用いることによる、ｎ−プロピル３−（ジメチルアミノ）ｎ−プロピルカルバメートの調製のための請求項１に記載の方法。
3. ｎ−プロパノール又は再生ｎ−プロパノールが溶媒である、請求項２に記載の方法。
4. 約−２０℃から約１１０℃の温度範囲で反応を行なう、請求項１から３に記載の方法。
5. 両方の試薬が化学量論的に又は最大５０％のモル過剰でのいずれかで使用され得る、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
6. ｎ−プロピルクロロホルメートが好ましくは最大１０％のモル過剰で使用される、請求項１から５のいずれかに記載の方法。