JP3911734B2 - ニコチン酸アミドの製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ニコチン酸アミドを製造する新規な方法に関する。
【０００２】
人間や動物に対して必須のＢ群ビタミンの一つであるニコチン酸アミドの製造方法は、多数知られている。 本質的に二つの方法が、工業的な重要性を獲得している。 すなわち、アルキルピリジンの硝酸酸化またはアルキルピリジンのアンモキシデーションである。（Ｕllmann の Ｅncyklopadie der technischen Ｃhemie，第４版，Ｖol．23，ｐ.708ff．またはＶol．19，ｐ.602ff．を参照） 硝酸酸化とくに２−メチル−５−エチルピリジンの硝酸酸化は、非常に選択性の高い製造方法であるが、その実施には、高度に訓練された作業員、最適な施設およびノウハウの高い水準が絶対に必要な条件であることから、リスクを含んでいる。 上述の方法は、それゆえに、たとえば上に挙げた必要条件が部分的にしか実現されない地域への技術移転には適しない。
【０００３】
アンモキシデーション、とくに３−ピコリンのアンモキシデーションは、今日までのところ、硝酸酸化のもつ工業的重要性に近づいてきていないが、多数の刊行物が、９０％以上の収率の定量的な転化を記述している。（Ｕllmannの Ｅncyklopadie der technischen Ｃhemie, 第４版，Ｖol．19，ｐ.602ff．を参照） 工業的に使用できる触媒に対する本質的な必要条件は、その転化率や選択性だけではなく、それと同様に、触媒に対して達成できる空間速度（出発物質の量／触媒量／時間＝kg/l・ｈ)やその有効寿命でもある。 とくに後二者の基準については、先行技術で既知のアンモキシデーション触媒は、満足なものではない。
【０００４】
それゆえに、一方で熟達することが比較的簡単な技術に基づき、他方で経済的な製造方法のすべての基準および条件を満たす、工業的に実施できる製造方法を開発することが、本発明の目的である。
【０００５】
この目的は請求項１の方法により達成される。
【０００６】
本発明によれば、その第一工程では、
ａ）２−メチル−１，５−ジアミノペンタンを、３００〜４００℃で０〜１０barゲージ圧の気相において、活性成分として少なくともＡｌおよび（または）Ｓｉの酸化物を含み、表面における酸の中心の塩基の中心に対する比が２以上であって４０ｍ2/ｇ以上の比表面積を有する触媒を通過させることにより３−メチルピペリジンに転化させ、その後直ちに生成物を脱水素触媒を通過させて３−ピコリンに転化させ、第二工程では、
ｂ）３−ピコリンを、アンモニアおよび酸素含有気体の存在下で、２８０〜４００℃において、バナジウム、チタニウム、ジルコニウムおよびモリブデンの酸化物（モル比がＶ2０5：Ｔｉ０2：Ｚｒ０2＝１：１：２〜１：１２：２５）から成り、Ｖ2０5基準で0．５４〜２．６wt％のＭｏＯ3を含むアンモキシデーション触媒を通過させ、最終的に第三工程では、
ｃ）生成した３−シアノピリジンを、ロドコッカス（Rhodococcus）属の微生物を利用して最終生成物に転化する。
【０００７】
第一工程、すなわち２−メチル−１，５−ジアミノペンタンからの３−ピコリンの製造方法は、包括的にＰＣＴ出願 ＷＯ９４／２２８２４ 中に記述されている。
【０００８】
得られた３−ピコリンは、中間精製せずに、直接アンモキシデーションの工程に送ることができる。 しかし、たとえば、蒸留による中間精製は、次工程における触媒寿命に好影響を与えるものであって、好ましい。
【０００９】
第二工程におけるアンモキシデーションは、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＥＰ９５／０１９４５の主題である。
【００１０】
アンモキシデーション触媒として好ましいものは、バナジウム、チタニウム、ジルコニウムおよびモリブデンの酸化物（モル比が Ｖ2Ｏ5：ＴｉＯ2 ：ＺｒＯ2＝１：３：４〜１：８：１６）から成り、Ｖ2 Ｏ5 基準で０．５４〜１．２０wt％のＭｏＯ3 を含む触媒組成を有するものである。
【００１１】
触媒の製造は、前述したＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＥＰ９５／０１９４５中に包括的に記述されている。
【００１２】
酸素含有気体として好ましいものは、空気である。 空気は、酸素が既に不活性気体で希釈されているという利点があるからである。 しかし、酸素の分圧は、窒素または再生利用により得られる酸素を含まないプロセス気体のような不活性気体と混合して、さらに調節することができる。
【００１３】
反応物の３−ピコリン、アンモニアおよび酸素含有気体（Ｏ2 として計算される）は、気体の形態で、そしてモル比１：１：１．５〜１：８．５：６０で、２８０〜４００℃、好ましくは３１０〜３８０℃において、都合よく触媒を通過させることができる。
【００１４】
供給気体の好ましいモル組成は、３−ピコリン、アンモニアおよび酸素含有気体（Ｏ2 として計算される）の比が１：１：１．５〜１：４：２５である。
【００１５】
水は触媒の活性に好影響を与え、３−ピコリンに対するモル比０〜５の間、好ましくは約１．５で、都合よく触媒を通過させる。
【００１６】
第二工程では、触媒に対する３−ピコリンの空間速度が５０〜１５０g/l・ｈで、９９％に至る３−シアノピリジンの収率を達成する。 触媒寿命もまた、少なくとも一年間と、並はずれて高い。
【００１７】
先行技術と比較すると、本発明で行なうアンモキシデーション法は、本発明の方法の構成要素として、工業的反応のすべての基準を満たす方法を開発することを可能にした。
【００１８】
生成した３−シアノピリジンは、直接、または処理たとえば結晶化、抽出または蒸留を行なった後、水溶液の形態で生物的加水分解工程に供給される。 好ましい処理は、３−シアノピリジンを、たとえばトルエンを用いて向流抽出し、続いて真空蒸留することから成る。 使用される溶媒たとえばトルエンは、完全に再生利用することができる。
【００１９】
ニコチン酸アミドを与えるための基体としての３−シアノピリジンの生物的加水分解は、ロドコッカス ロドクラス（Rhodococcus rhodochrous），ロドコッカス（Rhodococcus）sp.S-6またはロドコッカス エキ（Rhodococcus equi）の種類の微生物を使用し、好ましくはロドコッカス（Rhodococcus）sp.S-6（ＦＥＲＭ ＢＰ−６８７），ロドコッカス（Rhodococcus）J1（ＦＥＲＭ ＢＰ−１４７８）の微生物を使用し、またはロドコッカス エキ（Rhodococcus equi）TG328（ＦＥＲＭ ＢＰ−３７９１）の種類の微生物を使用することにより、都合よく実施できる。とくにこの反応は、ロドコッカス ロドクラス（Rhodococcus rhodochrous）（ＦＥＲＭ ＢＰ−１４７８）種の微生物を使用して行なわれる。ロドコッカス（Rhodococcus）sp.S-6，ロドコッカス ロドクラス（Rhodococcus rhodochrous）J1およびロドコッカス エキ（Rhodococcus equi）TG328の微生物は、文献中に記述されている微生物である。ロドコッカス（Rhodococcus）J1（ＦＥＲＭ ＢＰ−１４７８）はＥＰ−Ｂ３０７９２６中に、ロドコッカス（Rhodococcus）sp.S-6（ＦＥＲＭ ＢＰ−６８７）はＥＰ−Ａ０１８８３１６中に、そしてロドコッカス エキ（Rhodococcus equi）TG328（ＦＥＲＭ ＢＰ−３７９１）はＵＳ−Ａ５２５８３０５中に包括的に記述されている。
【００２０】
また、これらの微生物の機能的に同等な変異体および変種は、この方法に適している。 本発明の目的にとって、「機能的に同等な変異体および変種」とは、もとの微生物と同じ特性および機能を本質的に有する微生物である。 そのような変異体および変種は、たとえば紫外線照射により、偶然に生じる。
【００２１】
ＥＰ−Ｂ３０７９２６中に記述されているように、微生物は通常培養され（成長し）、効果的な酵素は実際の生物学的転換に先立って誘起される。 生物学的転換は、好ましくは、当業技術において常用されているように、固定した微生物細胞を使用して行なう。
【００２２】
生物学的転換は、pH６〜１０、好ましくはpH６．５〜８．５で、都合よく行なわれる。 pHはここで、適当なリン酸塩緩衝液を使用して調節する。
【００２３】
生物学的転換は、５〜５０℃、好ましくは１５〜３０℃で行なわれる。
【００２４】
５〜３０wt％の水溶液として存在させることが有利な３−シアノピリジンの生物的加水分解は、好ましくは生物触媒をそれぞれ含む２〜５箇の反応器を連結した撹拌機つき反応容器から成る反応容器カスケードの中で行なわれる。 とくに好ましいのは、３または４箇の撹拌機つき容器から成るカスケードを使用することである。 水溶液の３−シアノピリジン量は、とくに好ましくは１０〜２０wt％の間で変動する。
【００２５】
５〜３０時間の持続時間の後、ニコチン酸アミドは生成物の流れから、たとえば結晶化により単離される。 好ましくは、反応溶液は、活性炭またはポリスチレン樹脂（たとえばアンバーライト）を通して精製され、ニコチン酸アミドは常用の方法で水相から単離される。
【００２６】
生物的加水分解における転化は、実質的に定量的で、９９．５％以上の純度をもつニコチン酸アミドを与える。
【００２７】
【実施例】
［実施例１ａ］
ＭＰＤＡ（メチルジアミノペンタン）から３−ピコリンへ：
反応容器（１３mmφ）には、Ｐｄ触媒（１％Ｐｄ/Ａｌ2 Ｏ3）４ｇを装入し、その上の部分に、Ｈ−ＺＳＭ−５〔ペンタニル（Ｓｉ／Ａｌ＝１８）５４．５％＋バインダー４５．５％〕３ｇを装入した（出発物質は常に上部から反応容器に入れた)。 反応条件は、温度：３０５〜３２０℃、Ｎ2：１５ml/min、圧力：５barとした。 ３０５〜３２０℃の温度範囲において、そしてＭＨＳＶ(触媒量に対する単位時間あたりの空間速度）０．６ｇ／（ｇ・ｈ）で、３−ピコリンの収率９７％を達成した。 それ以外の生成物は、ＭＰＩ(メチルピペリジン)２．９％が見出されただけであった。 このように、ＭＰＤＡの所望の生成物の完全な転化が起った。 触媒の不活性化は、１０日間以上見られなかった。 キャリヤガスとして、Ｎ2 の代りにＨ2 を使用することもまた可能である。
【００２８】
［実施例１ｂ］
２箇の別々の反応容器および市販のＭＰＤＡを使用する３−ピコリンの製造（第二工程におけるＭＰＩの単離を伴い、ＭＰＤＡから３−ピコリンへ）：
第一工程：反応容器（１３mmφ）に、アンモニウム型(粒子径：０．５〜１mm)のＺＳＭ−５を、３ｇ装入した。 ＭＰＤＡを蒸発させ、Ｎ2 ：１５ml/minのキャリヤガスの流れとともに、５bar の圧力および３３５℃の温度で、触媒を通過させた。 ＭＨＳＶは、毎時間触媒１ｇあたりＭＰＤＡ４．２ｇとした。 使用したＭＰＤＡは、「Ｄｙｔｅｋ Ａ」という商品名でデュポン・デ・ニモアス社から得られる市販品であった。 実験は、２８０時間にわたって続けた。 触媒の不活性化は見られなかった。 生成物を濃縮し、生成したアンモニアは逸出させた。 ＭＰＩの収率は、実質上定量的であった（＞９９．５％）。
【００２９】
第二工程：反応容器に、Ｐｄ−ＭｇＣｌ2／Ａｌ2Ｏ3 脱水素触媒１０ｇを装入した。 第一工程からのＭＰＩは、蒸気の形態で、Ｎ2:１５ml/minのキャリヤガスの流れとともに、１bar の圧力および２８０℃の温度で、触媒を通過させた。ＭＨＳＶは、毎時間触媒１ｇあたりＭＰＩ０．２３ｇとした。 実験は、１９０時間にわたって続けた。 １９０時間後、次の生成物組成が、ガスクロマトグラフィーにより測定された：３−ピコリン９９．３％，ＭＰＩ０．４％。
【００３０】
［実施例１ｃ］
２箇の別々の反応容器および市販のＭＰＤＡを使用する３−ピコリンの製造（第二工程におけるＭＰＩの単離を伴わず、ＭＰＤＡから３−ピコリンへ）：
反応容器（１３mmφ）に、ＮＨ4 −ＺＳＭ−５（粒子径：０．５〜１mm）３ｇを装入した。 ＭＰＤＡを蒸発させ、Ｎ2 ：１５ml/minのキャリヤガスの流れとともに、約１bar の圧力および３２０℃の温度で、触媒を通過させた。 ＭＨＳＶは毎時間ＺＳＭ−５の１ｇあたり、ＭＰＤＡが１〜２ｇとなるようにした。 使用したＭＰＤＡは、「Ｄｙｔｅｋ Ａ」という商品名でデュポン・デ・ニモアス社から得られる市販品であった。 環化反応容器からの生成物は気相に保持し、第二反応容器へ直接導いた。 この反応容器は、Ａｌ2Ｏ3 担体(粒子径：０．３２〜１mm）にのせたＰｄ＋ＭｇＣｌ2 で構成される脱水素触媒１２ｇを含んでいた。 反応条件は、２８０℃および約１bar とした。 脱水素反応容器からの濃縮物は、２２０時間の反応時間の後、３−ピコリン９９．１％およびＭＰＩ ０.９％を含有していた（ガスクロマトグラフィーによる）。 上記の反応時間を経過した後も、二種の触媒の不活性化は認められなかった。
【００３１】
［実施例１ｄ］
第二工程における継続的な２−メチル−１，５−ジアミノペンタン（ＭＰＤＡ）から３−ピコリンへ：
反応容器（１３mmφ）に、０．３１５〜１mmの粒子径のＳｉＯ2／Ａｌ2Ｏ3 細粒(Ｓｉ−ＨＰ−８７−０６９Ｔ，エンゲルハルト社から入手)３ｇを装入した。ＭＰＤＡを蒸発させ、Ｈ2：１５ml/minのキャリヤガスの流れとともに、約１barの圧力および反応容器温度３２０℃で触媒を通過させ、環化させてＭＰＩを生成させた。 使用したＭＰＤＡは、「Ｄｙｔｅｋ Ａ」という商品名でデュポン・ デ・ニモアス社から得られる市販品であった。 環化反応容器からの生成物を気相に保持し、第二反応容器へ直接導いた。 この反応容器は、ＷＯ９４／２２８２４の実施例１８に記載の脱水素触媒（粒子径：０．３２〜１mm）３ｇを装入してあった。 反応容器の温度は２８０℃、圧力は１bar とした。 この実験において出発物質のＭＰＤＡはＭＰＩに転化され、それから下記の組成の混合物から成る粗生成物(粗３−ＭＰ)に転化された：ＭＰＩ ７４．９％、ＭＰＤＡ １３．９％、有機不純物(主としてメチルシクロペンタジアミン)５．１％および水６．１％。 結果は、関連するＭＨＳＶ（反応容器１に基づくＭＨＳＶ）とともに、次表にまとめた。
【００３２】
［実施例２ａ］
３−ピコリンから３−シアノピリジンへのアンモキシデーション：
五酸化バナジウム３６．４ｇ、二酸化チタン４８．０ｇ、二酸化ジルコニウム１９７.２ｇおよび三酸化モリブデンをボールミルで粉砕した。 モル比 Ｖ2Ｏ5：ＴｉＯ2：ＺｒＯ2は１：３：８であり、ＭｏＯ3 含有量はＶ2 Ｏ5 基準で１．１５wt％ とした。 混合物を５×５ mmサイズのペレットにした。 ペレットを熱処理(１００〜１２０℃，空気の流れの中で６時間)した。 前処理された触媒６０cm3（８２ｇ）を、管状反応容器(ステンレス製，内径２０mm，長さ１０００mm）の中に装入した。 ３３０℃の触媒床温度で、３−ピコリン、空気およびアンモニアの混合物を、３−ピコリン８４g/l・ｈ（毎時間触媒１リットルあたりのｇ＝g/l・ｈ）、空気２０００リットル；アンモニア９．９２g/l・ｈの供給速度で、触媒を通過させた。 供給気体のモル組成は、３−ピコリン：Ｏ2 ：ＮＨ3＝ １：４０：１．３とした。 従って、３−ピコリン２５．５ｇが、１０時間で触媒を通過した。 転化率は１００％であった。 ３−シアノピリジン２６．８ｇが得られ、これは収率９５．０％に相当する。
【００３３】
［実施例２ｂ］
３−ピコリンから３−シアノピリジンへのアンモキシデーション（多管反応容器中、触媒の追加熱処理を伴わず）
五酸化バナジウム１１．６７kg、メタチタン酸としての酸化チタン２５．１２kg、酸化ジルコニウム６３．２２kgおよび三酸化モリブデン１１２４ｇ（アンモニウムパラモリブデートの形で）を、ボールミルで粉砕した。 モル比Ｖ2Ｏ5：ＴｉＯ2 ：ＺｒＯ2 は１：４：８で、ＭｏＯ3 含有量はＶ2 Ｏ5 基準で１．１３wt％とした。 混合物は６×６mmサイズのペレットにした。 ペレットを熱処理(１００〜１２０℃，空気の流れの中で６時間）した。
【００３４】
７２kg，５３リットルの量を管状反応容器（ステンレス製，内径２１mm，長さ３０００mm，管数５１）の中に入れた。 ３４０℃の触媒床温度で、３−ピコリン、空気、循環された廃ガスおよびアンモニアの混合物を、３−ピコリン３．１kg/h（６０g/l・ｈ）（毎時間触媒１リットルあたりのｇ＝g/l・ｈ）、空気７．６kg/ｈ、廃ガス３．１kg/ｈ、アンモニア０．８４kg/ｈ の供給速度で、触媒を通過させた。 供給気体のモル組成は、３−ピコリン：Ｏ2：ＮＨ3＝１：１．９：１．５とした。 従って、３−ピコリン１８６０kgが、６００時間で触媒を通過した。 ３−シアノピリジン１８８０kgが得られ、これは収率９０．４％に相当する。
【００３５】
［実施例２ｃ］
３−ピコリンから３−シアノピリジンへのアンモニア酸化（単管反応容器中、触媒の追加熱処理を伴い）
実施例２ｂで得られた触媒１３５cm3 、１６０ｇの量を６２０℃で、６時間、空気の流れの中で熱処理した。 続いてそれを管状反応容器（内径２１mm，長さ１０００mm）中に入れた。 ３７５℃の触媒床温度で、３−ピコリン、空気、窒素およびアンモニアの混合物を触媒を通過させた。 供給速度は、３−ピコリン１１g/h（毎時間触媒１リットルあたりピコリン８１ｇに相当)、空気３０リットル/ｈ、窒素２８５リットル/ｈ、アンモニア４g/ｈ、モル比は、３−ピコリン：Ｏ2：ＮＨ3＝１：２：２．６相当とした。 ２４時間後、ピコリン２６４ｇが触媒床を通過した。 転化率は９９％であった。 ３−シアノピリジン２６１ｇが収率８９％で得られた。 ３−シアノピリジンの生産量は８０g/l・ｈであった。
【００３６】
［実施例２ｄ］
３−ピコリンから３−シアノピリジンへのアンモキシデーション（単管反応容器中、より小さいペレットを使用した、より高いピコリン生産量）
３〜４mmサイズのペレットを、実施例２ｂで得た触媒から製造した。 １リットル，１.５kgの量を、管状反応容器(ステンレス製，内径２１mm，長さ３０００mm）に入れた。 ３−ピコリン、空気、窒素およびアンモニアの混合物を、３５３℃の触媒床温度で、触媒を通過させた。 供給速度は、３−ピコリン９６g/h (毎時間触媒１リットルあたりピコリン９６ｇに相当）、空気２１０リットル/ｈ、窒素１３４０リットル/ｈ、アンモニア６０g/hとした。 従って、３−ピコリン２３０５ｇを２４時間で触媒を通過させたことになる。 ３−シアノピリジンの２３８０ｇが得られ、これは収率９０％に相当する。 ３−ピコリンの転化率は９７．５％であった。
【００３７】
ピコリンのアンモキシデーション
例 触媒組成 気体供給速度 3一シアノ
ｇ / 触媒 L/h ピリジン
モル比 ３− 酸素 アンモ 温度 転化率 モル 生産量
V205基準 ピコ または ニア 収率
wt% リン 酸素 g/触媒
V 2 O 5 Ti ０ 2 ZrO 2 MoO 3 混合物 ℃ ％ ％ L/h
２ａ 1 3 8 1.15 84 1667 9.9 330 100 95 89.3
２ｂ 1 4 8 1.13 60 1407 15.8 340 100 90.4 60.7
２ｃ 1 4 8 1.13 81 1944 29.6 375 99 89.0 80.6
２ｄ 1 4 8 1.13 96 1550 60.0 353 97.5 90.0 96.6
[実施例３ａ]
３−シアノピリジンからＮＡの製造
１箇の１．１２５リットル反応容器および２箇の０．３７５リットル反応容器から成るカスケードの中で、３−シアノピリジンの１０％濃度溶液をＮＡに転化させた。出発物質溶液について３０mL/hの処理速度で、シアノピリジンは定量的にＮＡに転化された。第一反応容器は固定した微生物４５ｇ（乾燥重量）を含み、それに続く２箇の第二反応容器は、それぞれ固定した微生物７．５ｇ（乾燥重量）を含んでいた。生物触媒が、全体の実験を通して、それぞれの反応容器中に存在していた。生物触媒はロドコッカス ロドクラス（Rhodococcus rhodochrous）J1種の固定した微生物を含んでいた。
【００３８】
反応は、２５±１℃の温度およびpH８〜８．５で起こった。 pHはリン酸および水酸化ナトリウム溶液を使用して調整した。 この実験においてシアノピリジンの反応は２４００時間にわたって進行し、その間、シアノピリジンを０．０５％以上含む生成物の流れは伴わなかった。 これは、転化率＞９９．５％に相当する。 触媒の活性はこの時間以後失われた。
【００３９】
ＮＡ１４〜１５％を含む生成物溶液を、０．２μｍ滅菌フィルターを通して濾過した。 得られた澄んだ生成物溶液を、次に蒸発乾固させた。 得られた生成物はＮＡを＞９９．７％含み（滴定）、医薬品質に達していた。
【００４０】
[実施例３ｂ]
３−シアノピリジンからＮＡの製造
１箇の１５０リットル反応容器および２箇の４５リットル反応容器から成るカスケードの中で、３−シアノピリジンの１５％濃度溶液をＮＡに転化した。出発物質溶液について２５リットル/ｈの処理速度で、シアノピリジンは定量的にＮＡに転化された。第一反応容器は固定した微生物６kg（乾燥重量）を含み、それに続く２箇の第二反応容器はそれぞれ固定した微生物０．９ｇ（乾燥重量）を含んでいた。生物触媒が、全体の実験を通して、それぞれの反応容器に存在していた。生物触媒はロドコッカス ロドクラス（Rhodococcus rhodochrous）J1種の固定した微生物を含んでいた。
【００４１】
反応は、２４±２℃の温度およびpH７〜８．５で起こった。 pHは、リン酸および水酸化ナトリウム溶液を使用して調整した。 リン酸水素カリウムもまた、緩衝用に使用した（１〜３mg/l）。
【００４２】
この実験において、シアノピリジンの反応は１８００時間にわたって進行し、その間、シアノピリジンを０．１％以上含む生成物の流れは伴わなかった。 これは、転化率＞９９．０％に相当する。 触媒の活性はこの時間以後失われた。
【００４３】
ＮＡ１８〜２０％を含む生成物溶液を、次に、固定床吸着塔（それぞれ容積が１５．７リットル）中で、活性炭０．５〜４％（生成物量基準）およびアンバーライトＸＡＤ２ ０．５〜２％を使用して、連続的に精製した。
【００４４】
追加的に精製されたＮＡ溶液を、次に連続的に濾過した。 生成物溶液が、まずＧＡＦフィルター（孔径１０〜３０μｍ）に、次に滅菌フィルター（孔径０．２μｍ）に、最後に超濾過器（孔径１０，０００〜３０，０００ Dalton)に送られる、三段階の濾過システムを使用した。
【００４５】
濾過された生成物溶液は、流下膜型エバポレータで、ＮＡ６０〜８０％に濃縮した。 生成物から除去された水は、加水分解に循環することができる。 生成物は、統合流動床を持つ噴霧乾燥器（流動噴霧乾燥器）で単離された。 得られた生成物はＮＡを＞９９．７％含み（滴定）、医薬品質に達していた。
【発明の属する技術分野】
本発明は、ニコチン酸アミドを製造する新規な方法に関する。
【０００２】
人間や動物に対して必須のＢ群ビタミンの一つであるニコチン酸アミドの製造方法は、多数知られている。 本質的に二つの方法が、工業的な重要性を獲得している。 すなわち、アルキルピリジンの硝酸酸化またはアルキルピリジンのアンモキシデーションである。（Ｕllmann の Ｅncyklopadie der technischen Ｃhemie，第４版，Ｖol．23，ｐ.708ff．またはＶol．19，ｐ.602ff．を参照） 硝酸酸化とくに２−メチル−５−エチルピリジンの硝酸酸化は、非常に選択性の高い製造方法であるが、その実施には、高度に訓練された作業員、最適な施設およびノウハウの高い水準が絶対に必要な条件であることから、リスクを含んでいる。 上述の方法は、それゆえに、たとえば上に挙げた必要条件が部分的にしか実現されない地域への技術移転には適しない。
【０００３】
アンモキシデーション、とくに３−ピコリンのアンモキシデーションは、今日までのところ、硝酸酸化のもつ工業的重要性に近づいてきていないが、多数の刊行物が、９０％以上の収率の定量的な転化を記述している。（Ｕllmannの Ｅncyklopadie der technischen Ｃhemie, 第４版，Ｖol．19，ｐ.602ff．を参照） 工業的に使用できる触媒に対する本質的な必要条件は、その転化率や選択性だけではなく、それと同様に、触媒に対して達成できる空間速度（出発物質の量／触媒量／時間＝kg/l・ｈ)やその有効寿命でもある。 とくに後二者の基準については、先行技術で既知のアンモキシデーション触媒は、満足なものではない。
【０００４】
それゆえに、一方で熟達することが比較的簡単な技術に基づき、他方で経済的な製造方法のすべての基準および条件を満たす、工業的に実施できる製造方法を開発することが、本発明の目的である。
【０００５】
この目的は請求項１の方法により達成される。
【０００６】
本発明によれば、その第一工程では、
ａ）２−メチル−１，５−ジアミノペンタンを、３００〜４００℃で０〜１０barゲージ圧の気相において、活性成分として少なくともＡｌおよび（または）Ｓｉの酸化物を含み、表面における酸の中心の塩基の中心に対する比が２以上であって４０ｍ2/ｇ以上の比表面積を有する触媒を通過させることにより３−メチルピペリジンに転化させ、その後直ちに生成物を脱水素触媒を通過させて３−ピコリンに転化させ、第二工程では、
ｂ）３−ピコリンを、アンモニアおよび酸素含有気体の存在下で、２８０〜４００℃において、バナジウム、チタニウム、ジルコニウムおよびモリブデンの酸化物（モル比がＶ2０5：Ｔｉ０2：Ｚｒ０2＝１：１：２〜１：１２：２５）から成り、Ｖ2０5基準で0．５４〜２．６wt％のＭｏＯ3を含むアンモキシデーション触媒を通過させ、最終的に第三工程では、
ｃ）生成した３−シアノピリジンを、ロドコッカス（Rhodococcus）属の微生物を利用して最終生成物に転化する。
【０００７】
第一工程、すなわち２−メチル−１，５−ジアミノペンタンからの３−ピコリンの製造方法は、包括的にＰＣＴ出願 ＷＯ９４／２２８２４ 中に記述されている。
【０００８】
得られた３−ピコリンは、中間精製せずに、直接アンモキシデーションの工程に送ることができる。 しかし、たとえば、蒸留による中間精製は、次工程における触媒寿命に好影響を与えるものであって、好ましい。
【０００９】
第二工程におけるアンモキシデーションは、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＥＰ９５／０１９４５の主題である。
【００１０】
アンモキシデーション触媒として好ましいものは、バナジウム、チタニウム、ジルコニウムおよびモリブデンの酸化物（モル比が Ｖ2Ｏ5：ＴｉＯ2 ：ＺｒＯ2＝１：３：４〜１：８：１６）から成り、Ｖ2 Ｏ5 基準で０．５４〜１．２０wt％のＭｏＯ3 を含む触媒組成を有するものである。
【００１１】
触媒の製造は、前述したＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＥＰ９５／０１９４５中に包括的に記述されている。
【００１２】
酸素含有気体として好ましいものは、空気である。 空気は、酸素が既に不活性気体で希釈されているという利点があるからである。 しかし、酸素の分圧は、窒素または再生利用により得られる酸素を含まないプロセス気体のような不活性気体と混合して、さらに調節することができる。
【００１３】
反応物の３−ピコリン、アンモニアおよび酸素含有気体（Ｏ2 として計算される）は、気体の形態で、そしてモル比１：１：１．５〜１：８．５：６０で、２８０〜４００℃、好ましくは３１０〜３８０℃において、都合よく触媒を通過させることができる。
【００１４】
供給気体の好ましいモル組成は、３−ピコリン、アンモニアおよび酸素含有気体（Ｏ2 として計算される）の比が１：１：１．５〜１：４：２５である。
【００１５】
水は触媒の活性に好影響を与え、３−ピコリンに対するモル比０〜５の間、好ましくは約１．５で、都合よく触媒を通過させる。
【００１６】
第二工程では、触媒に対する３−ピコリンの空間速度が５０〜１５０g/l・ｈで、９９％に至る３−シアノピリジンの収率を達成する。 触媒寿命もまた、少なくとも一年間と、並はずれて高い。
【００１７】
先行技術と比較すると、本発明で行なうアンモキシデーション法は、本発明の方法の構成要素として、工業的反応のすべての基準を満たす方法を開発することを可能にした。
【００１８】
生成した３−シアノピリジンは、直接、または処理たとえば結晶化、抽出または蒸留を行なった後、水溶液の形態で生物的加水分解工程に供給される。 好ましい処理は、３−シアノピリジンを、たとえばトルエンを用いて向流抽出し、続いて真空蒸留することから成る。 使用される溶媒たとえばトルエンは、完全に再生利用することができる。
【００１９】
ニコチン酸アミドを与えるための基体としての３−シアノピリジンの生物的加水分解は、ロドコッカス ロドクラス（Rhodococcus rhodochrous），ロドコッカス（Rhodococcus）sp.S-6またはロドコッカス エキ（Rhodococcus equi）の種類の微生物を使用し、好ましくはロドコッカス（Rhodococcus）sp.S-6（ＦＥＲＭ ＢＰ−６８７），ロドコッカス（Rhodococcus）J1（ＦＥＲＭ ＢＰ−１４７８）の微生物を使用し、またはロドコッカス エキ（Rhodococcus equi）TG328（ＦＥＲＭ ＢＰ−３７９１）の種類の微生物を使用することにより、都合よく実施できる。とくにこの反応は、ロドコッカス ロドクラス（Rhodococcus rhodochrous）（ＦＥＲＭ ＢＰ−１４７８）種の微生物を使用して行なわれる。ロドコッカス（Rhodococcus）sp.S-6，ロドコッカス ロドクラス（Rhodococcus rhodochrous）J1およびロドコッカス エキ（Rhodococcus equi）TG328の微生物は、文献中に記述されている微生物である。ロドコッカス（Rhodococcus）J1（ＦＥＲＭ ＢＰ−１４７８）はＥＰ−Ｂ３０７９２６中に、ロドコッカス（Rhodococcus）sp.S-6（ＦＥＲＭ ＢＰ−６８７）はＥＰ−Ａ０１８８３１６中に、そしてロドコッカス エキ（Rhodococcus equi）TG328（ＦＥＲＭ ＢＰ−３７９１）はＵＳ−Ａ５２５８３０５中に包括的に記述されている。
【００２０】
また、これらの微生物の機能的に同等な変異体および変種は、この方法に適している。 本発明の目的にとって、「機能的に同等な変異体および変種」とは、もとの微生物と同じ特性および機能を本質的に有する微生物である。 そのような変異体および変種は、たとえば紫外線照射により、偶然に生じる。
【００２１】
ＥＰ−Ｂ３０７９２６中に記述されているように、微生物は通常培養され（成長し）、効果的な酵素は実際の生物学的転換に先立って誘起される。 生物学的転換は、好ましくは、当業技術において常用されているように、固定した微生物細胞を使用して行なう。
【００２２】
生物学的転換は、pH６〜１０、好ましくはpH６．５〜８．５で、都合よく行なわれる。 pHはここで、適当なリン酸塩緩衝液を使用して調節する。
【００２３】
生物学的転換は、５〜５０℃、好ましくは１５〜３０℃で行なわれる。
【００２４】
５〜３０wt％の水溶液として存在させることが有利な３−シアノピリジンの生物的加水分解は、好ましくは生物触媒をそれぞれ含む２〜５箇の反応器を連結した撹拌機つき反応容器から成る反応容器カスケードの中で行なわれる。 とくに好ましいのは、３または４箇の撹拌機つき容器から成るカスケードを使用することである。 水溶液の３−シアノピリジン量は、とくに好ましくは１０〜２０wt％の間で変動する。
【００２５】
５〜３０時間の持続時間の後、ニコチン酸アミドは生成物の流れから、たとえば結晶化により単離される。 好ましくは、反応溶液は、活性炭またはポリスチレン樹脂（たとえばアンバーライト）を通して精製され、ニコチン酸アミドは常用の方法で水相から単離される。
【００２６】
生物的加水分解における転化は、実質的に定量的で、９９．５％以上の純度をもつニコチン酸アミドを与える。
【００２７】
【実施例】
［実施例１ａ］
ＭＰＤＡ（メチルジアミノペンタン）から３−ピコリンへ：
反応容器（１３mmφ）には、Ｐｄ触媒（１％Ｐｄ/Ａｌ2 Ｏ3）４ｇを装入し、その上の部分に、Ｈ−ＺＳＭ−５〔ペンタニル（Ｓｉ／Ａｌ＝１８）５４．５％＋バインダー４５．５％〕３ｇを装入した（出発物質は常に上部から反応容器に入れた)。 反応条件は、温度：３０５〜３２０℃、Ｎ2：１５ml/min、圧力：５barとした。 ３０５〜３２０℃の温度範囲において、そしてＭＨＳＶ(触媒量に対する単位時間あたりの空間速度）０．６ｇ／（ｇ・ｈ）で、３−ピコリンの収率９７％を達成した。 それ以外の生成物は、ＭＰＩ(メチルピペリジン)２．９％が見出されただけであった。 このように、ＭＰＤＡの所望の生成物の完全な転化が起った。 触媒の不活性化は、１０日間以上見られなかった。 キャリヤガスとして、Ｎ2 の代りにＨ2 を使用することもまた可能である。
【００２８】
［実施例１ｂ］
２箇の別々の反応容器および市販のＭＰＤＡを使用する３−ピコリンの製造（第二工程におけるＭＰＩの単離を伴い、ＭＰＤＡから３−ピコリンへ）：
第一工程：反応容器（１３mmφ）に、アンモニウム型(粒子径：０．５〜１mm)のＺＳＭ−５を、３ｇ装入した。 ＭＰＤＡを蒸発させ、Ｎ2 ：１５ml/minのキャリヤガスの流れとともに、５bar の圧力および３３５℃の温度で、触媒を通過させた。 ＭＨＳＶは、毎時間触媒１ｇあたりＭＰＤＡ４．２ｇとした。 使用したＭＰＤＡは、「Ｄｙｔｅｋ Ａ」という商品名でデュポン・デ・ニモアス社から得られる市販品であった。 実験は、２８０時間にわたって続けた。 触媒の不活性化は見られなかった。 生成物を濃縮し、生成したアンモニアは逸出させた。 ＭＰＩの収率は、実質上定量的であった（＞９９．５％）。
【００２９】
第二工程：反応容器に、Ｐｄ−ＭｇＣｌ2／Ａｌ2Ｏ3 脱水素触媒１０ｇを装入した。 第一工程からのＭＰＩは、蒸気の形態で、Ｎ2:１５ml/minのキャリヤガスの流れとともに、１bar の圧力および２８０℃の温度で、触媒を通過させた。ＭＨＳＶは、毎時間触媒１ｇあたりＭＰＩ０．２３ｇとした。 実験は、１９０時間にわたって続けた。 １９０時間後、次の生成物組成が、ガスクロマトグラフィーにより測定された：３−ピコリン９９．３％，ＭＰＩ０．４％。
【００３０】
［実施例１ｃ］
２箇の別々の反応容器および市販のＭＰＤＡを使用する３−ピコリンの製造（第二工程におけるＭＰＩの単離を伴わず、ＭＰＤＡから３−ピコリンへ）：
反応容器（１３mmφ）に、ＮＨ4 −ＺＳＭ−５（粒子径：０．５〜１mm）３ｇを装入した。 ＭＰＤＡを蒸発させ、Ｎ2 ：１５ml/minのキャリヤガスの流れとともに、約１bar の圧力および３２０℃の温度で、触媒を通過させた。 ＭＨＳＶは毎時間ＺＳＭ−５の１ｇあたり、ＭＰＤＡが１〜２ｇとなるようにした。 使用したＭＰＤＡは、「Ｄｙｔｅｋ Ａ」という商品名でデュポン・デ・ニモアス社から得られる市販品であった。 環化反応容器からの生成物は気相に保持し、第二反応容器へ直接導いた。 この反応容器は、Ａｌ2Ｏ3 担体(粒子径：０．３２〜１mm）にのせたＰｄ＋ＭｇＣｌ2 で構成される脱水素触媒１２ｇを含んでいた。 反応条件は、２８０℃および約１bar とした。 脱水素反応容器からの濃縮物は、２２０時間の反応時間の後、３−ピコリン９９．１％およびＭＰＩ ０.９％を含有していた（ガスクロマトグラフィーによる）。 上記の反応時間を経過した後も、二種の触媒の不活性化は認められなかった。
【００３１】
［実施例１ｄ］
第二工程における継続的な２−メチル−１，５−ジアミノペンタン（ＭＰＤＡ）から３−ピコリンへ：
反応容器（１３mmφ）に、０．３１５〜１mmの粒子径のＳｉＯ2／Ａｌ2Ｏ3 細粒(Ｓｉ−ＨＰ−８７−０６９Ｔ，エンゲルハルト社から入手)３ｇを装入した。ＭＰＤＡを蒸発させ、Ｈ2：１５ml/minのキャリヤガスの流れとともに、約１barの圧力および反応容器温度３２０℃で触媒を通過させ、環化させてＭＰＩを生成させた。 使用したＭＰＤＡは、「Ｄｙｔｅｋ Ａ」という商品名でデュポン・ デ・ニモアス社から得られる市販品であった。 環化反応容器からの生成物を気相に保持し、第二反応容器へ直接導いた。 この反応容器は、ＷＯ９４／２２８２４の実施例１８に記載の脱水素触媒（粒子径：０．３２〜１mm）３ｇを装入してあった。 反応容器の温度は２８０℃、圧力は１bar とした。 この実験において出発物質のＭＰＤＡはＭＰＩに転化され、それから下記の組成の混合物から成る粗生成物(粗３−ＭＰ)に転化された：ＭＰＩ ７４．９％、ＭＰＤＡ １３．９％、有機不純物(主としてメチルシクロペンタジアミン)５．１％および水６．１％。 結果は、関連するＭＨＳＶ（反応容器１に基づくＭＨＳＶ）とともに、次表にまとめた。
【００３２】
３−ピコリンから３−シアノピリジンへのアンモキシデーション：
五酸化バナジウム３６．４ｇ、二酸化チタン４８．０ｇ、二酸化ジルコニウム１９７.２ｇおよび三酸化モリブデンをボールミルで粉砕した。 モル比 Ｖ2Ｏ5：ＴｉＯ2：ＺｒＯ2は１：３：８であり、ＭｏＯ3 含有量はＶ2 Ｏ5 基準で１．１５wt％ とした。 混合物を５×５ mmサイズのペレットにした。 ペレットを熱処理(１００〜１２０℃，空気の流れの中で６時間)した。 前処理された触媒６０cm3（８２ｇ）を、管状反応容器(ステンレス製，内径２０mm，長さ１０００mm）の中に装入した。 ３３０℃の触媒床温度で、３−ピコリン、空気およびアンモニアの混合物を、３−ピコリン８４g/l・ｈ（毎時間触媒１リットルあたりのｇ＝g/l・ｈ）、空気２０００リットル；アンモニア９．９２g/l・ｈの供給速度で、触媒を通過させた。 供給気体のモル組成は、３−ピコリン：Ｏ2 ：ＮＨ3＝ １：４０：１．３とした。 従って、３−ピコリン２５．５ｇが、１０時間で触媒を通過した。 転化率は１００％であった。 ３−シアノピリジン２６．８ｇが得られ、これは収率９５．０％に相当する。
【００３３】
［実施例２ｂ］
３−ピコリンから３−シアノピリジンへのアンモキシデーション（多管反応容器中、触媒の追加熱処理を伴わず）
五酸化バナジウム１１．６７kg、メタチタン酸としての酸化チタン２５．１２kg、酸化ジルコニウム６３．２２kgおよび三酸化モリブデン１１２４ｇ（アンモニウムパラモリブデートの形で）を、ボールミルで粉砕した。 モル比Ｖ2Ｏ5：ＴｉＯ2 ：ＺｒＯ2 は１：４：８で、ＭｏＯ3 含有量はＶ2 Ｏ5 基準で１．１３wt％とした。 混合物は６×６mmサイズのペレットにした。 ペレットを熱処理(１００〜１２０℃，空気の流れの中で６時間）した。
【００３４】
７２kg，５３リットルの量を管状反応容器（ステンレス製，内径２１mm，長さ３０００mm，管数５１）の中に入れた。 ３４０℃の触媒床温度で、３−ピコリン、空気、循環された廃ガスおよびアンモニアの混合物を、３−ピコリン３．１kg/h（６０g/l・ｈ）（毎時間触媒１リットルあたりのｇ＝g/l・ｈ）、空気７．６kg/ｈ、廃ガス３．１kg/ｈ、アンモニア０．８４kg/ｈ の供給速度で、触媒を通過させた。 供給気体のモル組成は、３−ピコリン：Ｏ2：ＮＨ3＝１：１．９：１．５とした。 従って、３−ピコリン１８６０kgが、６００時間で触媒を通過した。 ３−シアノピリジン１８８０kgが得られ、これは収率９０．４％に相当する。
【００３５】
［実施例２ｃ］
３−ピコリンから３−シアノピリジンへのアンモニア酸化（単管反応容器中、触媒の追加熱処理を伴い）
実施例２ｂで得られた触媒１３５cm3 、１６０ｇの量を６２０℃で、６時間、空気の流れの中で熱処理した。 続いてそれを管状反応容器（内径２１mm，長さ１０００mm）中に入れた。 ３７５℃の触媒床温度で、３−ピコリン、空気、窒素およびアンモニアの混合物を触媒を通過させた。 供給速度は、３−ピコリン１１g/h（毎時間触媒１リットルあたりピコリン８１ｇに相当)、空気３０リットル/ｈ、窒素２８５リットル/ｈ、アンモニア４g/ｈ、モル比は、３−ピコリン：Ｏ2：ＮＨ3＝１：２：２．６相当とした。 ２４時間後、ピコリン２６４ｇが触媒床を通過した。 転化率は９９％であった。 ３−シアノピリジン２６１ｇが収率８９％で得られた。 ３−シアノピリジンの生産量は８０g/l・ｈであった。
【００３６】
［実施例２ｄ］
３−ピコリンから３−シアノピリジンへのアンモキシデーション（単管反応容器中、より小さいペレットを使用した、より高いピコリン生産量）
３〜４mmサイズのペレットを、実施例２ｂで得た触媒から製造した。 １リットル，１.５kgの量を、管状反応容器(ステンレス製，内径２１mm，長さ３０００mm）に入れた。 ３−ピコリン、空気、窒素およびアンモニアの混合物を、３５３℃の触媒床温度で、触媒を通過させた。 供給速度は、３−ピコリン９６g/h (毎時間触媒１リットルあたりピコリン９６ｇに相当）、空気２１０リットル/ｈ、窒素１３４０リットル/ｈ、アンモニア６０g/hとした。 従って、３−ピコリン２３０５ｇを２４時間で触媒を通過させたことになる。 ３−シアノピリジンの２３８０ｇが得られ、これは収率９０％に相当する。 ３−ピコリンの転化率は９７．５％であった。
【００３７】
ピコリンのアンモキシデーション
例 触媒組成 気体供給速度 3一シアノ
ｇ / 触媒 L/h ピリジン
モル比 ３− 酸素 アンモ 温度 転化率 モル 生産量
V205基準 ピコ または ニア 収率
wt% リン 酸素 g/触媒
V 2 O 5 Ti ０ 2 ZrO 2 MoO 3 混合物 ℃ ％ ％ L/h
２ａ 1 3 8 1.15 84 1667 9.9 330 100 95 89.3
２ｂ 1 4 8 1.13 60 1407 15.8 340 100 90.4 60.7
２ｃ 1 4 8 1.13 81 1944 29.6 375 99 89.0 80.6
２ｄ 1 4 8 1.13 96 1550 60.0 353 97.5 90.0 96.6
[実施例３ａ]
３−シアノピリジンからＮＡの製造
１箇の１．１２５リットル反応容器および２箇の０．３７５リットル反応容器から成るカスケードの中で、３−シアノピリジンの１０％濃度溶液をＮＡに転化させた。出発物質溶液について３０mL/hの処理速度で、シアノピリジンは定量的にＮＡに転化された。第一反応容器は固定した微生物４５ｇ（乾燥重量）を含み、それに続く２箇の第二反応容器は、それぞれ固定した微生物７．５ｇ（乾燥重量）を含んでいた。生物触媒が、全体の実験を通して、それぞれの反応容器中に存在していた。生物触媒はロドコッカス ロドクラス（Rhodococcus rhodochrous）J1種の固定した微生物を含んでいた。
【００３８】
反応は、２５±１℃の温度およびpH８〜８．５で起こった。 pHはリン酸および水酸化ナトリウム溶液を使用して調整した。 この実験においてシアノピリジンの反応は２４００時間にわたって進行し、その間、シアノピリジンを０．０５％以上含む生成物の流れは伴わなかった。 これは、転化率＞９９．５％に相当する。 触媒の活性はこの時間以後失われた。
【００３９】
ＮＡ１４〜１５％を含む生成物溶液を、０．２μｍ滅菌フィルターを通して濾過した。 得られた澄んだ生成物溶液を、次に蒸発乾固させた。 得られた生成物はＮＡを＞９９．７％含み（滴定）、医薬品質に達していた。
【００４０】
[実施例３ｂ]
３−シアノピリジンからＮＡの製造
１箇の１５０リットル反応容器および２箇の４５リットル反応容器から成るカスケードの中で、３−シアノピリジンの１５％濃度溶液をＮＡに転化した。出発物質溶液について２５リットル/ｈの処理速度で、シアノピリジンは定量的にＮＡに転化された。第一反応容器は固定した微生物６kg（乾燥重量）を含み、それに続く２箇の第二反応容器はそれぞれ固定した微生物０．９ｇ（乾燥重量）を含んでいた。生物触媒が、全体の実験を通して、それぞれの反応容器に存在していた。生物触媒はロドコッカス ロドクラス（Rhodococcus rhodochrous）J1種の固定した微生物を含んでいた。
【００４１】
反応は、２４±２℃の温度およびpH７〜８．５で起こった。 pHは、リン酸および水酸化ナトリウム溶液を使用して調整した。 リン酸水素カリウムもまた、緩衝用に使用した（１〜３mg/l）。
【００４２】
この実験において、シアノピリジンの反応は１８００時間にわたって進行し、その間、シアノピリジンを０．１％以上含む生成物の流れは伴わなかった。 これは、転化率＞９９．０％に相当する。 触媒の活性はこの時間以後失われた。
【００４３】
ＮＡ１８〜２０％を含む生成物溶液を、次に、固定床吸着塔（それぞれ容積が１５．７リットル）中で、活性炭０．５〜４％（生成物量基準）およびアンバーライトＸＡＤ２ ０．５〜２％を使用して、連続的に精製した。
【００４４】
追加的に精製されたＮＡ溶液を、次に連続的に濾過した。 生成物溶液が、まずＧＡＦフィルター（孔径１０〜３０μｍ）に、次に滅菌フィルター（孔径０．２μｍ）に、最後に超濾過器（孔径１０，０００〜３０，０００ Dalton)に送られる、三段階の濾過システムを使用した。
【００４５】
濾過された生成物溶液は、流下膜型エバポレータで、ＮＡ６０〜８０％に濃縮した。 生成物から除去された水は、加水分解に循環することができる。 生成物は、統合流動床を持つ噴霧乾燥器（流動噴霧乾燥器）で単離された。 得られた生成物はＮＡを＞９９．７％含み（滴定）、医薬品質に達していた。
Claims (17)
- ニコチン酸アミドの製造方法であって、第一工程で、
ａ）２−メチル−１，５−ジアミノペンタンを、３００〜４００℃で０〜１０barゲージ圧の気相において、活性成分として少なくともＡｌおよび（または）Ｓｉの酸化物を含み、表面における酸の中心の塩基の中心に対する比が２以上であって４０ｍ2/ｇ以上の比表面積を有する触媒を通過させることにより３−メチルピペリジンに転化させ、その後直ちに生成物を脱水素触媒を通過させて３−ピコリンに転化させ、第二工程では、
ｂ）３−ピコリンを、アンモニアおよび酸素含有気体の存在下で、２８０〜４００℃において、バナジウム、チタニウム、ジルコニウムおよびモリブデンの酸化物（モル比がＶ2０5：Ｔｉ０2：Ｚｒ０2＝１：１：２〜１：１２：２５）から成り、Ｖ2０5基準で0．５４〜２．６wt％のＭｏＯ3を含むアンモキシデーション触媒を通過させ、最終的に第三工程では、
ｃ）生成した３−シアノピリジンを、ロドコッカス（Rhodococcus）属の微生物を利用して最終生成物に転化することを特徴とする製造方法。 - 第一工程で使用する脱水素触媒が、担体に担持された貴金属触媒であることを特徴とする請求項１の製造方法。
- 使用するアンモキシデーション触媒が、バナジウム、チタニウム、ジルコニウムおよびモリブデンの酸化物（モル比がＶ2０5：Ｔｉ０2：Ｚｒ０2＝１：３：４〜１：８：１６）から成り、Ｖ2０5基準で０．５４〜１．２０wt％のＭｏＯ3を含む触媒組成を有することを特徴とする請求項１または２の製造方法。
- 第二工程で、３−ピコリン、アンモニアおよび酸素含有気体（Ｏ2として計算される）を、モル比１：１：１．５〜１：８．５：６０で、３１０〜３８０℃において触媒を通過させることを特徴とする請求項１ないし３のいずれかの製造方法。
- ３−ピコリン、アンモニアおよび酸素含有気体（Ｏ2として計算される）を、モル比１：１：１０〜１：４：６０で、３１０〜３８０℃において触媒を通過させることを特徴とする請求項４の製造方法。
- 第三工程における微生物学的反応を、ロドコッカス ロドクラス（Rhodococcus rhodochrous）種の微生物、または機能的に同等な変異体および変種を使用することにより行なうことを特徴とする請求項１ないし５のいずれかの製造方法。
- ロドコッカス ロドクラス（Rhodococcus rhodochrous）種の固定した微生物を使用することを特徴とする請求項６の製造方法。
- 第三工程における微生物学的反応を、ｐＨ６〜１０および５〜５０℃の温度で行なうことを特徴とする請求項１ないし７のいずれかの製造方法。
- 第三工程における微生物学的反応を、２〜５箇の連結した、撹拌機つきの反応容器から構成される反応容器カスケード中で行なうことを特徴とする請求項１ないし８のいずれかの製造方法。
- ニコチン酸アミドの製造方法であって、３−ピコリンを、アンモニアおよび酸素含有気体の存在下で、２８０〜４００℃で、バナジウム、チタニウム、ジルコニウムおよびモリブデンの酸化物（モル比がＶ2０5：Ｔｉ０2：Ｚｒ０2＝１：１：２〜１：１２：２５）から成り、Ｖ2０5基準で０．５４〜２．６wt％のＭｏＯ3を含むアンモキシデーション触媒を通過させ、生成した３−シアノピリジンを次に、ロドコッカス（Rhodococcus）属の微生物を利用して最終生成物に転化することを特徴とする製造方法。
- 使用するアンモキシデーション触媒が、バナジウム、チタニウム、ジルコニウムおよびモリブデンの酸化物（モル比がＶ2０5：Ｔｉ０2：Ｚｒ０2＝１：３：４〜１：８：１６）から成り、Ｖ2０5基準で０．５４〜１．２０wt％のＭｏＯ3を含む触媒組成を有することを特徴とする請求項１０の製造方法。
- ３−ピコリン、アンモニアおよび酸素含有気体（Ｏ2として計算される）を、モル比１：１：１．５〜１：８．５：６０で、３１０〜３８０℃において触媒を通過させることを特徴とする請求項１０または１１の製造方法。
- ３−ピコリン、アンモニアおよび酸素含有気体（Ｏ2として計算される）を、モル比１：１：１０〜１：４：６０で触媒を通過させることを特徴とする請求項１２の製造方法。
- 微生物学的反応を、ロドコッカス ロドクラス（Rhodococcus rhodochrous）種の微生物またはそれらと機能的に同等な変異体および変種を利用して行なうことを特徴とする請求項１０ないし１３の製造方法。
- ロドコッカス ロドクラス（Rhodococcus rhodochrous）種の固定した微生物を使用することを特徴とする請求項１４の製造方法。
- 微生物学的反応を、ｐＨ６〜１０で、５〜５０℃の温度において行なうことを特徴とする請求項１０ないし１５のいずれかの製造方法。
- 微生物学的反応を、２〜５箇の連結した、撹拌機つきの反応容器から構成される反応容器カスケードの中で行なうことを特徴とする請求項１０ないし１６のいずれかの製造方法。
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