TW409148B - Process for preparing nicotinamide - Google Patents

Description

A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 409148 五、發明説明（1 ) 本發明係關於一種製備於驗酿胺（nicotinamide )的 新程序。 許多程序已知可用於製備菸鹼醯胺，一種人類與動物 所必需的維生素Β群。基本上只有兩種程序達到工業上的 重要性’就是以硝敗乳化燒基吋&定（)或氨 氧化（ammonoxidation )烷基吼淀（參考 uilmann，s Encyklopadie der technischen Chemie, 4th edition, Vol. 23, p. 708 ff或v〇l. 19, p. 602 ff_)。雖然硝酸氧化法，特別是氧 化 2-甲基-5-乙基响途（2-methyl-5-ethylpyridine )，是一種 非常有選擇性的程序，但是它結合了要將需要不可缺少的 先決條件，南度合格的人員，最合適的基礎組織和高標準 的技術減到最小程度的風險。因此上述程序不適合做技術 轉移，例如不適合將技術轉移至上述先決條件只能部份實 現的環境。 氣氧化法’特別疋乱化3-甲基响走（3-picoline )，雖 然許多發表的文獻敘述產率超過90 %的大量轉換.（參考 Ullmann^ Encyklopadie der technischen Chemie, 4th edition, Vol. 19, p. 602 ff·) ’但是在工業上的重要性迄今還未接近 硝酸氧化法。基本上，可適用的工業催化劑的先決條件， 不只是包含其轉換程度和選擇性，而且是通過催化劑時可 達到的容積速率（起始反應物/催化劑體積/時間=公斤公 升小時-1 , kg Ph·1),和催化劑運作的生命週期。在習 知的生產技術中，已知的氨氧化催化劑並不符合上述先決 條件，特別是關於最後兩個標準。 不紙張尺度適用中-國家標準（CNS ) Λ4规格（210 X 公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -β

409148 A7 B7 經濟郜中央標準局貝工消費合作社印裝 五、發明説明（2 ) 所以本發明的目標是發展一種可用於工業生產的製程 ，一方面基於相對上容易控制的技術，另一方面符合所有 經濟的工業生產程序所需的條件標準和要求。 根據申請專利範圍第1項所述的程序，上述的目標是 可被達成的。 根據本發明，在第一階段： a) 氣態的2-甲基-1，5_二氨基戊烷（2-methyl-l，5-diaminopentane )於通過主要成份為含有至少一種的鋁 及/或矽的氧化物催化劑時，在300。〇 400 °C，和0-10 巴（bar )的儀表壓力下被轉換成3-甲基哌咬（3-methylpiperidine )，催化劑表面的酸性中心和驗性中 心的比例大於2 ’和單位表面面積（表面係數，specific surface area )大於40平方公尺/公克，隨後產物於22〇 C- 400 °C被立即通過一脫氫催化劑，並被轉換成3-甲基口比定， 然後在第二階段： b) 3-甲基破淀、氨和含氧氣體，於28(TC-40(TC —起通過 由訊、鈥、锆和鉬氧化物所組成的氨氧化催化劑，五氧 化二釩、二氧化鈦、二氧化锆的莫耳比例從1:1:2 到1 : 12 : 25 ’而三氧化鉬的含量，以五氧化二叙為 依據，其重量百分比從0.54 %到2.6 %，而 最後在第三階段： c) 所產生的3-氰基喻t ( 3-cyanopyridine )以紅球菌屬微 生物的方法被轉換成最終產物。 本纸張尺度適用中國國家梯準（CNS > A4規格（210X_2f兮釐） (锖先閱讀背面之注再填寫本頁) .裝. .tr -派_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（3 ) 第一程序階段’換言之’從2-甲基-1，5-二氨基戊烷製備3_ 甲基劝建’被易於了解地敘述於pCT申請案W0 94/22824 〇 所得的3-甲基咐峻，不需要中間的純化步驟，可以直 接注入氨氧化階段。然而，選擇接受中間的純化步驟，例 如，以蒸餾法做為中間的純化步驟，對於下一階段所使用 的催化劑生命週期有正面的效果。 在第二階段的氨氧化是PCT申請案PCT/EP 95/01945 所敍述的主旨題目。 至於氨氧化催化劑，被選用的催化劑成份包含由釩、 鈦、锆和鉬氧化物所組成，五氧化二釩、二氧化鈦、二氧 化錘的莫耳比例從1 : 3 : 4到1 : 8 : 16,而三氧化翻 的含里，以五氧化一訊為依據，其重量百分比從0.54 %到 催化劑的製備被易於了解地敘述於上述pCT申請案 PCT/EP 95/01945 中。 至於含氧乱體，空氣被選用是因為空氣中含有的氧氣 已被惰性氣體稀釋的優點。然而，氧氣的分壓可以混合惰 性氣體，如亂氣或經回收所得的無氧處理加工氣體，繼續 更進一步地調節。 反應物3-甲基咐淀、氨氣和含氧氣體（以氧氣為計算 標準）的莫耳比例從1 : 1 : 1.5到1 : 8‘5 : 6〇，於 280 °〇400 °C，較好的溫度為310。〇380 X：,以氣體的形 態有效地通過催化劑。 本紙張尺度適用中®國家標隼（CNS > A4规格（2lOX_2g7公釐） (請先間讀t-面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 經 濟 部 t k 標 準 員 X 消 費 合 作 社 裝 ___409148 五、發明説明（4 ) 〉主入氣體所選用的莫耳組成成份的比例，3-甲基°比这 、氨氣和含氧氣體（以氧氣為計算標準），從1 :〗：15 到 1 : 4 : 25 。 水對於催化劑的活性有正面的影響，而在有效地通過 催化劑時，其相對於3-甲基咐淀的莫耳比例介於〇到5之 間’較佳的莫耳比例約為15。 在第二階段’ 3-甲基定的容積速率以5〇到150公克 公升1小時-1通過催化劑時’ 99 %產率的3-氛基σ祕可被 達成。催化劑的生命週期同樣格外地升高，至少一年。 與過去的技術比較，目前的氨氧化程序，本發明中主 要構成程序，使它可能發展成為一種滿足工業反應所有需 要條件的程序。 所得的3-氰基。比建可以水溶液的形態，直接或經過一 完成步驟後進入生物水解，例如結晶、萃取或蒸餾。選擇 的完成步驟’包含例如以甲苯為溶劑的逆流萃取3-氰基叶匕 啶，和接著的真空蒸餾。所使用的溶劑，例如甲苯，可以 完全被回收。 以3-氰基咐虎為基質的生物水解而產生的菸鹼醯胺， 在於使用紅球菌屬rhodochrous、紅球菌屬Sp. S-6，或紅 球菌屬equi的微生物菌種’而被有效地完成，選擇使用的 微生物菌種為紅球菌屬sp. S-6 (FERMBP-687 )、紅球 菌屬 rhodochrous J1 ( FERM BP-1478 )，或使用紅球菌 屬equi TG328 ( FERM BP-3791 )。尤其，反應是以紅 球菌屬rhodochrous (FERMBP-1478 )微生物菌種的方 本紙張尺度適用中，國家標準（CNS > A4規格（210<号7#釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 408148 A7 ___B7___ 五、發明説明（5 ) 法下完成的。微生物紅球菌屬sp. S-6 、紅球菌屬 rhodochrousJl，和紅球菌屬equiTG328是文獻中被敘述 的微生物菌種。紅球菌屬rhodochrous J1 ( FERM BP-1478)被易於了解地敘述於EP-B 307 926、紅球菌屬sp. S-6 (卩£11]^8?-687)於砂-八0 188 316，而紅球菌屬叫1^ TG328 ( FERM BP-3791 )於 US-A 5 258 305。 這些微生物的功能性相當的變種和突變異種同樣地適 合此程序。為了本發明的目的，“功能彳生相當的變種和突 變異種”基本上是微生物和原來的微生輪有相同的性質和 功能。這些變種和突變異種可在無意中產生，例如以紫外 線照射的方式。 在實際的生物轉換之前，微生物通常先被培養（養殖 )和有效的酵素先被誘發’如敘述於習知技藝EP-B 307 926 。在技術上的慣例，生物轉換的完成是選擇使用被固定的 微生物細胞3 生物轉換被有效的完成於酸驗值範圍從6到1〇，較佳 的酸鹼值範園是從6.5到8.5。酸鹼值是使用合適的磷酸鹽 緩衝劑有效地被設定。 生物轉換可於5到50。(：的溫度下完成，較佳的溫度為 15 到 3〇°〇 選擇3-氰基响定有效地存在於水溶液中的濃度的重量 百分比為5到30 % ’芫成3-氰基破症的生物水解反應的階 梯式反應器，包含從2到5個相連在一起的攪拌反應器， 各別都包含生物催化劑。特別選擇使用的階梯式反應器， 本“从顧中_家.（CNS) A4規格（训公楚） --- Γ--------^---Γ 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 秦 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 409148 A7 _ B7 五、發明説明（6 ) 以3到4個攪拌容器組成。在水溶液中的}氰基。比这特別 適合的含量波動起伏於1〇到2〇 %的重量百分比之間。 經過5到30個小時的滯留時間，菸鹼醯胺可從產物流 中被分離出來，例如使用結晶法。反應溶液選擇以活性碳 或聚苯乙婦樹脂（例如Amberlite )被純化，而菸鹼醯胺 以傳統的方式，從水溶液狀態中被分離出來。 在生物水解中’幾乎完全轉換而得的菸鹼醯胺的純度 超過99.5 %。 實施例： 實施例la MPDA (甲基二氨基戊烷）到3-甲基响定： 一反應器（直俚13公釐）被填充以4公克的鈀催化 劑（1 %鈀/三氧化二鋁）和，在其上有3公克的H-ZSM-5(54.5%的pentasil(石夕/銘=18)+45.5%的 結合劑）。（起始原料始終是從反應器頂部注入。）反應 條件：溫度：305-320 °C，15毫升/分鐘的氮氣’壓力：5 巴a在溫度是305-320 °C的範圍，和在MHSV (質量每小 時容積速率通過催化劑）為0.6公克/(公克•小時），產 率達97 %的3-甲基咐症可被達成，更進一步的產物，發現 只有2.9 %的MPI (甲基〇底啶）。於是，將MPDA (甲基 二氨基戊烷）完全轉換成希望的產物。在十天的週期中’ 沒有觀察到催化劑失去活性。同樣地可以使用氫氣代替氮 氣作為傳遞氣體。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ofyf兮釐） -β (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 409148 A7 B7 五、發明説明（7 ) 實施例lb 使用兩個分別的反應器和商業品的甲基二氨基戊燒製備 3-甲基比淀（以兩階段從甲基二氨基戊垸到3_甲基n比虎， 且包含分離甲基吻滅）： 第一階段：一反應器（直偟13公釐）被填充以銨鹽形 態的3公克的ZSM-5 (顆粒尺寸：0.5-1公釐）。被氣化 的甲基二氨基戊烷，和15毫升/分鐘的氮氣傳遞氣體流， 一起以5巴的壓力和335 °C的溫度通過催化劑。質量每小 時容積速率為每小時4.2公克的曱基二氨基戊烷於每公克 的催化劑。使用的甲基二氨基戊炫，可以從杜邦公司（Du Pont de Nemours )以商品名稱為Dytek A的商業品取得》 此實驗進行280小時。沒有觀察到催化劑失去活性。產物 被凝結後而產生的氨氣可被戌離。甲基旅症的產率幾乎是 完全的（>99.5%)。 第二階段：一反應器（直偟13公釐）被填充以10公 克的鈀-二氯化鎂/三氧化二鋁脫氫催化劑。從第一階段所 得的甲基哌啶以氣體形態，和15毫升/分鐘的氮氣傳遞氣 體流，一起以1巴的壓力和280 °C的溫度通過催化劑。質 量每小時容積速率為每小時0.23公克的甲基旅啶於每公克 的催化劑。沒有觀察到催化劑失去活性。190小時後，所 得產物的組成成份以氣體層析法分析為：99.3%的3-曱基 #，0.4 %的甲基哌啶。

本紙張尺度適用中®國家標準（CNS )八4规格（210X (请先閱讀背面之注意事項鼻填寫本X)， -裝. 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 409148 A7 B7 五、發明説明（B ) 實施例lc 使用兩個分別的反應器和商業品的甲基二氨基戊烷製備 3-甲基咐途（以兩階段從甲基二氨基戊烷到3-甲基咐症， 但不包含分離甲基”底症）： —反應器（直徑13公釐)被填充以3公克的NHLrZSM-5 (顆粒尺寸：0.5-1公釐）。被氣化的甲基二氨基戊烷， 和15愛升/分鐘的氮氣傳遞氣體流，一起以約1巴的壓力 和320乞的溫度通過催化劑。質量每小時容積速率為每小 時1至2公克之間的甲基二氨基戊烷於每公克的ZSM-5。 使用的甲基·一氣基戊燒’可以從杜邦公司（Du Pont de Nemours )以商品名稱為Dytek A.的商業品取得。從環合 反應器所得的產物被保持在氣體形態，並直接地傳輸到第 二個反應器。這反應器含有的12公克組成為鈀和二氯化鎮 在三氧化二鋁的支撐體上的脫氫催化劑（顆粒尺寸： 0.32-1公變）。反應條件為280 °C和約1巴的壓力。經過 220小時的反應時間後，從脫氫反應器所得的凝結物含有 99.1 %的3-甲基咐淀和0.9 %的甲基旅啶（以氣體層析法 分析）。在反應期間並沒有觀察到這兩種催化劑失去活性 〇 實施例Id 以兩階段從2-甲基-1，5-二氨基戊烷（MPDA )連續地到 3-甲基。比*1定* 一反應器（直俚13公釐）被填充以3公克的二氡化矽 本紙張尺度適用中Θ國家標隼（CNS ) A4規格（2!〇_xjg兮釐） ---------輋-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -a

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 409148 A7 B7 五、發明説明（9 ) /三氧化二鋁的小顆粒（Si-HP-87-069 T來自於Engelhard )’其顆粒尺寸為0.315-1公釐《被氣化的2-曱基-1，5-二氨 基戊烷，和15毫升/分鐘的氫氣傳遞氣體流一起，以約1 巴的壓力和320 °C的溫度通過催化劑，並環合形成甲基哌 啶。使用的2-甲基-1，5-二氨基戊烷可以從杜邦公司（Du Pont deNemours )以商品名為Dytek A的商業品取得。從 環合反應器所得的產物被保持在氣體形態並直接傳輸到第 二個反應器。這反應器含有3公克來自W0 94/22 824中 例子18的脫氫催化劑（顆粒尺寸：0.32-1公釐）。反應 器溫度為280 °C ’壓力為1巴。在實驗期間’起始原料2-甲基-1,5-二氨基戊烷被轉換成甲基”朿啶，而後形成粗產物 (3-MPcrude )，混合的粗產物中含有下列的组成成份： 74.9 %的甲基哌啶，13 9 %的2•甲基4,5_二氨基戊烷， 5.1 %的有機不純物（主要是甲基環戊烷二胺， methylcyclopentanediamines )，和 6.1 %的水。結果和使用 的質量每小時容積遂率（依據第一反應器的質量每小時容 積速率）一起列於下面的表格： 0¾ {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁}

起始原料 質量每小時 甲基 甲基 進行時間 失去活性 容積速率 [小時] [甲基减％ /小時] [公升/小時] 氣體層析 — _面積％ Dytek A 2.1 99.7 — 71 0 _ 本紙張尺及通州中孕國家榇準（CNS ) M規格（21〇 409148 A7 B7 五、發明説明（10) " ---— 一 3.15 99.6 0.2 48 It 4.2 98.6 1.4 甲基《比症 4.1 95.2 3.8 TO 一 92 " 3.52 98.6 0.6 3-MP crude 4.2 '. 93.9 1.5 170 〇 〇 0.01: 2 經濟部中央摞準局員工消費合作社印装 實施例如 3-甲基。比症的氨氧化到3-氰基咐ί定： 36,4公克的五氧化二鈒’彻公克的二氧化蘇 197.2公克的二氧化锆和0.42公克的三氧化相，在—球子 研磨器中被研磨。五氧化二釩··二氧化鈦：二氧化鲒的$ 耳比例為1 : 3 : 8，而三氧化鉬的含量為丨15 %的重3 百分比，以五氧化一叙為依據45混合物形成的球片尺寸j 5 X 5公釐。這些球片經過一道熱處理（為時6小時1〇( 120 °C的空氣流）。上述事先處理過的60立方公分（8 公克）的催化劑，被放置於一管狀反應器中（不銹鋼，p 徑20公釐，長度1000公釐）^在330 t的催化劑床溫# ，3-甲基4b走、空氣和氨氣的混合物的注入速率（公克^ 公升的催化劑每小時=公克公升_1小時_1 ’ ^ 克公升小時甲基咖t，2000公升的空氣，9.92 -i 克公升1小時1的氨氣通過催化劑ΰ注入氣體的莫耳組成¥ 份為3-甲基曲走：氧氣：氨氣=1 : 40 : 1.3。依據此j 份，在10小時之間，25.5公克的3-甲基咐淀通過催化濟 本紙張纽ϋ??®家標準(CNS)A4C^(21〇xap^) --------Γ 裝-- (請先閲讀背面之+注意事項再填寫本頁)

11T 紙 409148 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（11) 。轉換率為100 %。得到26.8公克的3-氰基咐喊，相當於 95,0 %的產率。 實施例2b 3-甲基定的氨氧化到3-氰基^•比症（在一多管反應器中， 但不包含額外的催化劑熱處理）： 11.67公斤的五氧化二釩，25.12公厅的鈦氧化物（以 偏鈦酸的形式，metatitanic acid )，63.22公斤的锆氧化 物和1124公克的三氧化鉬（以仲鉬酸銨的形式， ammonium paramolybdate )在一球形研磨器中被研磨。五 氧化二釩：二氧化鈦··二氧化锆的莫耳比例為1 : 4 : 8 ’而三氧化鉬的含量為1.13 %的重量百分比，以五氧化二 釩為依據。混合物形成的球片尺寸為6 X 6公釐。這些球 片經過一道熱處理（為時6小時100-120 °C的空氣流）。 數量為（72公斤’ 53公升）的催化劑被放置於管狀 反應器中（不銹鋼’内徑21公釐，長度3000公變·，管數 為51 )。在340 °C的催化劑床溫度，3-甲基咐峻、空氣、 再循環的廢氣和氨氣的混合物的注入速率（公克每公升的 催化劑每小時=公克公升-1小時-1，g丨-化-1)為31公斤小 時]的3-曱基吻定（60公克公升-1小時·ι )，7.6公斤小 時1的空氣’ 67.0公斤小時-1的廢氣，〇 84公斤小時4的 氨氣通過催化劑。注入氣體的莫耳組成成份為3-甲基咐j定 :氧氣：氨氣=1 : 1.9 : 1.5。依據此成份，在600小時 之間，1860公斤的3-甲基咐淀通過催化劑。得到1880公 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 -線. 經濟部中夬標準局員工消費合作社印裝 409148 五、發明説明（u) 斤的3-氰基》tet，相當於90.4 %的產率。 實施例2c 3-甲基。比隹:的氨氧化到3-氰基p比咬（在一單管反應器中且 包含額外的催化劑熱處理）： 數量為（135立方公分，160公克）從實施例2b所 得的催化劑’經過為時6小時620 °C的空氣流的熱處理。 這催化劑接著被放置於一管狀反應器中（内徑21公釐，長 度1000公釐）。在375 °C的催化劑床溫度，3-甲基咐淀、 空氣、氮氣和氨氣的混合物通過催化劑。於注入速率為11 公克小時1的3-甲基响定（相當於每小時81公克甲基这 於每公升的催化劑），30公升小時4的空氣，285公升 小時_1的氮氣’ 4公克小時·1的氨氣，相當於莫耳比例為 3-甲基被淀：氧氣：氨氣=1 : 2 : 2.6。24小時之後， 264公克的甲基响定通過催化劑床。轉換率為99 %。得到 261公克的3-氰基咖旋，換言之，89 %的產率。3-氰基。比 症的產量為80公克公升1小時1。 實施例2d 3-甲基峨淀的氨氧化到3_氰基。比咬（在一單管反應器中且 包含較小的球片和較高的甲基峨虎產量）： 從實施例2b所得的催化劑而形成的球片尺寸介於3-4公釐。數量為（1公升，1.5公斤）的催化劑被放置於一 管狀反應器中（不銹鋼，内徑21公釐，長度3000公釐） 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210^^9%釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本育) 裝' 訂 409148 A7 B7 五、發明説明（l3) 。3-甲基咐淀、空氣、氮氣和氨氣的混合物’在353 °C的 催化劑床溫度下通過催化劑。注入速率為96公克小時-1 的3-甲基咐症（相當於每小時96公克甲基吨喊於每公升的 催化劑），210公升小時_1的空氣，1340公升小時的氮 氣，60公克小時_1的氨氣。依據此成份’在24小時之間 ，2305公克的3-甲基冲喊通過催化劑床。得到2380公克 的3-氰基被虎，相當於90 %的產率。3-甲基咐淀的轉換率 為 97.5 %。 (請先閱讀背面之注項其填寫本萸) -裝- ir 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中P國家標準（CNS ) A4規格（釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 409148 a? B7 五、發明説明（14 )

3-氰基 產量 公克/公升 催化劑/小時 89.3 60.7 I 80.6 96.6 莫耳產率％ <Ti ON 90.4 I 89.0 90.0 轉換 % 100 100 o ON 97.5 溫度 °C j 330 340 tn cn m m 氣體注入量公克/公升催化劑/小時 1 氨氣 OS ON 15.8 29.6 60.0 空氣或混合空氣 1667 1407 1944 1550 3-甲基啦旋 寸 00 s v〇 ON 催化劑成份 . 1 重量％ 依據五氡 化二釩 三氧化鉬 m 1.13 莫耳數 二氧化錯 00 00 00 00 二氧化鈦 ΓΛ 寸 ^r 五氧化二釩 1—· — — 實施例 fri CS υ XJ ---------------IT------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210^2^^翁） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂 409148 A7 _B7_ 五、發明説明（15) 實施例3a 從3-氰基吻滅製備菸鹼醯胺： 在一含有一個1.125公升反應器和兩個0.375公升反應 器的階梯式的反應器中，10 %強度的3-氰基咐歧溶液被 轉換成菸鹼醯胺。在起始原料溶液的注入速率為300毫升 /小時，氰基ΰt被完全地轉換成If驗驢胺;在第一個反應 器含有45公克（乾重）.被固定的微生物，而其它兩個下 一步的反應器各含有7.5公克（乾重）被固定的微生物。 在整個實驗中，生物催化劑保持在個別的反應器中。生物 催化劑含有的被固定的微生物菌種為紅球菌屬 rhodochrous J1 〇 反應發生於溫度為25 ± 1 °C和酸鹼值為8到8.5之 下。酸驗值是以鱗酸和氫氧化納溶液加以設定。在此實驗 ，氰基峨淀的反應進行2400小時後，產物流中氰基ntb定的 含量不超過0.05 %，相當於> 99.5 %的轉換。此時，催化 劑的活性被完全地消耗。 含有14 %到15 %於驗酿胺的產物溶液，被一個0.2 μΐΏ 的消毒殺菌過濾器過濾。所得的清澈產物溶液接著被蒸發 到乾。所得的產物含有> 99.7 %的菸鹼醯胺（以滴定分析 )相當於藥品的品質。 實施例3b 從3_氰基桃咬製備菸鹼醯胺： 在一含有一個150公升反應器和兩個45公升反應器的 本紙張尺度適用中，國家標準（CNS ) A4規格（210X^楚） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 409148 Α7 _ Β7 五、發明説明（I6) 階梯式的反應器中，15 %強度的3-氰基„比这溶液被轉換 成於鹼醯胺。在起始原料溶液的注入速率為25公升/小時 ，氰基咐淀被冗全地轉換成於驗龜胺；在第一個反應器含 有6公斤（乾重）被固定的微生物，而其它兩個下一步的 反應器各含有0.9公斤（乾重）被固定的微生物6在整個 實驗中，生物催化劑保持在個別的反應器中。生物催化劑 包含的被固定的微生物菌種為紅球菌屬rh〇d〇chr〇usJ1。 反應發生於溫度為24 ±2 °C和酸鹼值為7到8.5之 下。酸鹼值是以鱗酸和氫氧化納溶液加以設定，二氫磷酸 鉀同樣地也被用來做為緩衝設定酸鹼值（1_3毫克/公升） 〇 在此實驗’氰基咐淀的反應進行1800小時後，產物流 中氰基响途的含量不超過0.1 %，相當於> 99.0 %的轉換 。此時，催化劑的活性被完全地消耗。 含有18 %到20 %菸鹼醯胺的產物溶液，隨後在一連 續的固定床的吸收物（容積各為15.7公升）中被純化，被 使用的吸收物含有從0,5到4 %的活性碳（依據產物的數 量），和從 0.5 到 2 %的 Amberlite XAD2。 額外純化的菸鹼醯胺隨後被連續地加以過濾。三個階 段的過濾系統被使用於過濾，在其中產物溶液首先被注一 個GAF過濾器（細孔尺寸10-30 μπι )，隨後注入一個消 毒殺菌過滤器（細孔尺寸0·2 μΐΏ )，而最後注入一個超 濾過濾器（ultrafiltration，細孔尺寸從10000到30000道 爾頓，Dalton )。 本紙張尺度適用中®國家標车（CNS > Μ規格（21〇35^：董） l·-------卜袭-- C讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) '、1T. 本 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 409148 A7 _ B7 五、發明説明（I?) 過濾後的產物溶液，在一個墜膜蒸發器（faiHng_fllm evaporator )中，被濃縮至含有6〇到8〇 %的菸鹼醯胺。從 產物除去的水可再循環到生物水解。產物在一個整合流體 化床的噴霧乾燥器中被分離（流體化喷霧乾燥器， fluidized spray dryer ) ° 所得的產物含有> 99.7 %秘祕胺（以滴定分析) 相當於藥品的品質。 本紙張尺度逋用中g國家標準（CNS ) A4规格（2!〇3 公釐） 、ve (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

1. A8 B8 C8 窠8S113648號專利蚩申請專利範圍倏正本 1. 一種菸鹼醯胺之製備方法，其特徵為，在第一階段： a) 氣態之2-曱基-1，5-二氨基戊烷，於通過主要成份為含 有至少一種鋁及/或矽的氧化物催化劑時，在攝氏 300度至攝氏400度及0巴至10巴的儀表壓力下， 被轉換成3-甲基派啶，催化劑表面之酸性中心與鹼性 中心的比例由2皇100，及單位表去面積（表南係數 )由每公克40到400平方公尺，隨後3-甲基派啶於 攝氏220度至攝氏400度被立即通過一脫氫催化劑並 轉換成3-甲基破啶；然後在第二階段： b) 3-甲基毗啶、氨及含氧氣體之3-甲基毗啶、氨及含氧 氣體之莫耳比例由1 : 1 : 1.5至1 : 4 : 25，於攝氏 280度至攝氏400度通過由釩、鈦、锆及翻氧化物所 組成之氨氧化催化劑，五氧化二訊、二氧化欽、二氧 化锆之莫耳比例由1 : 1 : 2至1 : 12 : 25，而三氧化 鉬的含量，以五氧化二釩為依據，其重量百分比由百 分之0.54至百分之2.6，而最後在第三階段： c) 所產生之3-氰基蟪啶，其酸鹼值範園由6至1〇、溫 度由攝氏5度至攝氏‘50度，以紅球菌屬微生物的方 法被轉換成最終產物，即為菸鹼醯胺。 2. 根據申請專利範園第1項所述之製備方法’其中，在第 一階段使用之脫氫催化劑，為一在支撐體上之貴金屬催 化劑。 3. 根據申請專利範圍第1項所述之製備方法’其中，使用 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -23- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝------訂------l!^s 經濟部智M財產局員工消費合作杜印製 A8 B8 C8 窠8S113648號專利蚩申請專利範圍倏正本 1. 一種菸鹼醯胺之製備方法，其特徵為，在第一階段： a) 氣態之2-曱基-1，5-二氨基戊烷，於通過主要成份為含 有至少一種鋁及/或矽的氧化物催化劑時，在攝氏 300度至攝氏400度及0巴至10巴的儀表壓力下， 被轉換成3-甲基派啶，催化劑表面之酸性中心與鹼性 中心的比例由2皇100，及單位表去面積（表南係數 )由每公克40到400平方公尺，隨後3-甲基派啶於 攝氏220度至攝氏400度被立即通過一脫氫催化劑並 轉換成3-甲基破啶；然後在第二階段： b) 3-甲基毗啶、氨及含氧氣體之3-甲基毗啶、氨及含氧 氣體之莫耳比例由1 : 1 : 1.5至1 : 4 : 25，於攝氏 280度至攝氏400度通過由釩、鈦、锆及翻氧化物所 組成之氨氧化催化劑，五氧化二訊、二氧化欽、二氧 化锆之莫耳比例由1 : 1 : 2至1 : 12 : 25，而三氧化 鉬的含量，以五氧化二釩為依據，其重量百分比由百 分之0.54至百分之2.6，而最後在第三階段： c) 所產生之3-氰基蟪啶，其酸鹼值範園由6至1〇、溫 度由攝氏5度至攝氏‘50度，以紅球菌屬微生物的方 法被轉換成最終產物，即為菸鹼醯胺。 2. 根據申請專利範園第1項所述之製備方法’其中，在第 一階段使用之脫氫催化劑，為一在支撐體上之貴金屬催 化劑。 3. 根據申請專利範圍第1項所述之製備方法’其中，使用 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -23- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝------訂------l!^s 經濟部智M財產局員工消費合作杜印製 A8 B8 C8 D8 409148 六、申請專利範圍 之氨氧化催化劑，係由釩、鈦、锆及鉬氧化物所組成的 催化劑，五氧化二釩、二氧化鈦、二氧化锆之莫耳比例 由1:3:4至1:8: 16,而三氧化鉬的含量’以五氧化 二釩為依據，其重量百分比由百分之〇·54至百分之1.20 〇 4. 根據申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，在第 二階段中，3-甲基破啶、氨及含氧氣體（以氧氣為計算 標準）之莫耳比例由1 : 1 : I·5至1 : 8.5 : 60 ’在攝氏 310度至攝氏380度中通過催化劑。 5. 根據申請專利範園第4項所述之製備方法，其中，3-甲 基戒啶、氨及含氧氣體（以氧氣為計算標準）之莫耳比 例，由1 : 1 ·· 10至1 : 4 : 60 ’在攝氏310度至攝氏380 中通過催化劑。 6. 根據申請專利範圍第1項所述之製備方法’其中，在第 三階段中之微生物反應，係使用微生物菌種為紅球菌屬 rhodochrous 〇 7. 根據申請專利拜園第6項所述之製備方法，其中，所使 ί 用者係固定之微生物菌種紅球菌屬rhodochrous。 8. 根據申請專利範園第6項所述之製備方法，其中，在第 三階段中之微生物反應，係在酸鹼值由6至10、及溫度 由攝氏5度至攝氏50度中完成。 9. 根據申請專利範圍第6項所述之製備方法，其中，在第 三階段中之微生物反應，係在一含有2至5個連接之攪 拌反應器的階梯式皮應器中完成。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -24 - <請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) · I I I I I--I--— — — — — — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 409148 六、申請專利範圍 之氨氧化催化劑，係由釩、鈦、锆及鉬氧化物所組成的 催化劑，五氧化二釩、二氧化鈦、二氧化锆之莫耳比例 由1:3:4至1:8: 16,而三氧化鉬的含量’以五氧化 二釩為依據，其重量百分比由百分之〇·54至百分之1.20 〇 4. 根據申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，在第 二階段中，3-甲基破啶、氨及含氧氣體（以氧氣為計算 標準）之莫耳比例由1 : 1 : I·5至1 : 8.5 : 60 ’在攝氏 310度至攝氏380度中通過催化劑。 5. 根據申請專利範園第4項所述之製備方法，其中，3-甲 基戒啶、氨及含氧氣體（以氧氣為計算標準）之莫耳比 例，由1 : 1 ·· 10至1 : 4 : 60 ’在攝氏310度至攝氏380 中通過催化劑。 6. 根據申請專利範圍第1項所述之製備方法’其中，在第 三階段中之微生物反應，係使用微生物菌種為紅球菌屬 rhodochrous 〇 7. 根據申請專利拜園第6項所述之製備方法，其中，所使 ί 用者係固定之微生物菌種紅球菌屬rhodochrous。 8. 根據申請專利範園第6項所述之製備方法，其中，在第 三階段中之微生物反應，係在酸鹼值由6至10、及溫度 由攝氏5度至攝氏50度中完成。 9. 根據申請專利範圍第6項所述之製備方法，其中，在第 三階段中之微生物反應，係在一含有2至5個連接之攪 拌反應器的階梯式皮應器中完成。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -24 - <請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) · I I I I I--I--— — — — — — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8B8C8D8 409148 六、申請專鄉範圍 10.根據申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，3_甲 基毗啶、氨及含氧氣體之3-甲基毗啶、氨及含氧氣體之 莫耳比例由1 : 1 : 1.5至1 : 4 : 25，於攝氏280度至攝 氏400度通過由釩、鈦、锆和鉬氧化物所组成的氨氧化 催化劑，其五氧化二釩、二氧化鈦、二氧化锆之莫耳比 例由1 : 1 : 2至1 : 12 : 25，而三氧化之的含量，以五 氧化二訊為依據’其重量百分比由百分之0.54至百分之 2‘6所產生的3-氰基呲啶，其酸鹼值範圍由6至1〇、溫 度由攝氏5度到至攝氏〇度，以紅球菌屬微生物之方法 被轉換成最終產物，即為菸鹼龜胺》 η·根據申請專利範圍第ίο項所述之製備方法，其中，使 用之氨氧化催化劑’為由釩、欽、锆及鉬氧化物所組成 之催化劑，五氧化二釩、二氧化鈦、二氧化锆之莫耳比 例由1 : 3 : 4至1 : 8 : 16，而三氧化鉬的含量，以五氧 化二釩為依據，其重量百分比由百分之0.54至百分之 1_20。 12. 根據申請專利範圍第10項所述之製備方法，其中，3_ 甲基毗啶、氨及含氧氣體（以氧氣為計算標準）之莫耳 比例由1 : 1 : 1.5至1 : 8.5 : 60，在攝氏310度至攝氏 380度中通過催化劑。 13. 根據申請專利範圍第12項所述之製備方法，其中，3-甲基口比啶、氨及含氧氣體（以氧氣為計算標準)之莫 耳比例由1 : 1 : 10至1 : 4 : 60通過催化劑。 14. 根據申請專利範圍第10項所述之製備方法，其中，微 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 釐） <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝 * n n If n 1] n ^-OJi n n I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8B8C8D8 409148 六、申請專鄉範圍 10.根據申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，3_甲 基毗啶、氨及含氧氣體之3-甲基毗啶、氨及含氧氣體之 莫耳比例由1 : 1 : 1.5至1 : 4 : 25，於攝氏280度至攝 氏400度通過由釩、鈦、锆和鉬氧化物所组成的氨氧化 催化劑，其五氧化二釩、二氧化鈦、二氧化锆之莫耳比 例由1 : 1 : 2至1 : 12 : 25，而三氧化之的含量，以五 氧化二訊為依據’其重量百分比由百分之0.54至百分之 2‘6所產生的3-氰基呲啶，其酸鹼值範圍由6至1〇、溫 度由攝氏5度到至攝氏〇度，以紅球菌屬微生物之方法 被轉換成最終產物，即為菸鹼龜胺》 η·根據申請專利範圍第ίο項所述之製備方法，其中，使 用之氨氧化催化劑’為由釩、欽、锆及鉬氧化物所組成 之催化劑，五氧化二釩、二氧化鈦、二氧化锆之莫耳比 例由1 : 3 : 4至1 : 8 : 16，而三氧化鉬的含量，以五氧 化二釩為依據，其重量百分比由百分之0.54至百分之 1_20。 12. 根據申請專利範圍第10項所述之製備方法，其中，3_ 甲基毗啶、氨及含氧氣體（以氧氣為計算標準）之莫耳 比例由1 : 1 : 1.5至1 : 8.5 : 60，在攝氏310度至攝氏 380度中通過催化劑。 13. 根據申請專利範圍第12項所述之製備方法，其中，3-甲基口比啶、氨及含氧氣體（以氧氣為計算標準)之莫 耳比例由1 : 1 : 10至1 : 4 : 60通過催化劑。 14. 根據申請專利範圍第10項所述之製備方法，其中，微 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 釐） <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝 * n n If n 1] n ^-OJi n n I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8888 ABCD 409148 六、申請專利範圍 生物反應在使用微生物菌種為紅球菌屬rhodochrous。 15. 根據申請專利範圍第Η項所述之製備方法，其中’所 使用者係固定的微生物菌種紅球菌屬rhodochrous。 16. 根據申請專利範圍第14項所述之製備方法，其中，微 生物反應係在酸鹼值由6至10、及溫度由攝氏5度至攝 氏50度中完成。 17. 根據申請專利範圍第14項所述之製備方法，其中，微 生物反應係在一含有2至5個連接之攪拌反應器的階梯 式反應器中完成。 (諝先閲讀背面之沒意事項再填寫本頁) 、裝 ----訂·------—_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   8888 ABCD 409148 六、申請專利範圍 生物反應在使用微生物菌種為紅球菌屬rhodochrous。 15. 根據申請專利範圍第Η項所述之製備方法，其中’所 使用者係固定的微生物菌種紅球菌屬rhodochrous。 16. 根據申請專利範圍第14項所述之製備方法，其中，微 生物反應係在酸鹼值由6至10、及溫度由攝氏5度至攝 氏50度中完成。 17. 根據申請專利範圍第14項所述之製備方法，其中，微 生物反應係在一含有2至5個連接之攪拌反應器的階梯 式反應器中完成。 (諝先閲讀背面之沒意事項再填寫本頁) 、裝 ----訂·------—_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製