JPH09163995A - ニコチン酸アミドの製造方法 - Google Patents

ニコチン酸アミドの製造方法

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JPH09163995A
JPH09163995A JP8282146A JP28214696A JPH09163995A JP H09163995 A JPH09163995 A JP H09163995A JP 8282146 A JP8282146 A JP 8282146A JP 28214696 A JP28214696 A JP 28214696A JP H09163995 A JPH09163995 A JP H09163995A
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デェットヴィラー ハンス−ルドルフ
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ニコチン酸アミドを製造するための新規な方
法を提供すること。 【解決手段】 第一工程で、２−メチル−１，５−ジア
ミノペンタンを触媒作用により３−ピコリンに転化し、
３−ピコリンをアンモキシデーションにより３−シアノ
ピリジンに転化し、最終的に３−シアノピリジンを微生
物学的に最終生成物に転化する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ニコチン酸アミド
を製造する新規な方法に関する。
【０００２】人間や動物に対して必須のＢ群ビタミンの
一つであるニコチン酸アミドの製造方法は、多数知られ
ている。 本質的に二つの方法が、工業的な重要性を獲
得している。 すなわち、アルキルピリジンの硝酸酸化
またはアルキルピリジンのアンモキシデーションであ
る。（Ｕllmann の Ｅncyklopadie der technischen Ｃ
hemie，第４版，Ｖol．23，ｐ.708ff．またはＶol．1
9，ｐ.602ff．を参照） 硝酸酸化とくに２−メチル−５−エチルピリジンの硝酸
酸化は、非常に選択性の高い製造方法であるが、その実
施には、高度に訓練された作業員、最適な施設およびノ
ウハウの高い水準が絶対に必要な条件であることから、
リスクを含んでいる。 上述の方法は、それゆえに、た
とえば上に挙げた必要条件が部分的にしか実現されない
地域への技術移転には適しない。
【０００３】アンモキシデーション、とくに３−ピコリ
ンのアンモキシデーションは、今日までのところ、硝酸
酸化のもつ工業的重要性に近づいてきていないが、多数
の刊行物が、９０％以上の収率の定量的な転化を記述し
ている。（Ｕllmannの Ｅncyklopadie der technischen
Ｃhemie, 第４版，Ｖol．19，ｐ.602ff．を参照） 工業的に使用できる触媒に対する本質的な必要条件は、
その転化率や選択性だけではなく、それと同様に、触媒
に対して達成できる空間速度（出発物質の量／触媒量／
時間＝kg/l・ｈ)やその有効寿命でもある。 とくに後二
者の基準については、先行技術で既知のアンモキシデー
ション触媒は、満足なものではない。
【０００４】それゆえに、一方で熟達することが比較的
簡単な技術に基づき、他方で経済的な製造方法のすべて
の基準および条件を満たす、工業的に実施できる製造方
法を開発することが、本発明の目的である。
【０００５】この目的は請求項１の方法により達成され
る。
【０００６】本発明によれば、その第一工程では、 ａ）２−メチル−１，５−ジアミノペンタンを、３００
〜４００℃で０〜１０bar ゲージ圧の気相において、活
性成分として少なくともＡｌおよび（または）Ｓｉの酸
化物を含み、表面における酸の中心の塩基の中心に対す
る比が２以上であって４０ｍ2/ｇ以上の比表面積を有す
る触媒を通過させることにより３−メチルピペリジンに
転化させ、その後直ちに生成物を２２０〜４００℃で脱
水素触媒を通過させて３−ピコリンに転化させ、第二工
程では ｂ）３−ピコリンを、アンモニアおよび酸素含有気体の
存在下で、２８０〜４００℃において、バナジウム、チ
タニウム、ジルコニウムおよびモリブデンの酸化物（モ
ル比がＶ2 Ｏ5 ：ＴｉＯ2 ：ＺｒＯ2 ＝１：１：２〜
１：１２：２５）から成り、Ｖ2 Ｏ5 基準で０．５４〜
２．６wt％のＭｏＯ3 を含む、アンモキシデーション触
媒を通過させ、最終的に第三工程では、 ｃ）生成した３−シアノピリジンを、Ｒhodococcus種の
微生物を利用して、最終生成物に転化する。
【０００７】第一工程、すなわち２−メチル−１，５−
ジアミノペンタンからの３−ピコリンの製造方法は、包
括的にＰＣＴ出願 ＷＯ９４／２２８２４ 中に記述され
ている。
【０００８】得られた３−ピコリンは、中間精製せず
に、直接アンモキシデーションの工程に送ることができ
る。 しかし、たとえば、蒸留による中間精製は、次工
程における触媒寿命に好影響を与えるものであって、好
ましい。
【０００９】第二工程におけるアンモキシデーション
は、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＥＰ９５／０１９４５の主題で
ある。
【００１０】アンモキシデーション触媒として好ましい
ものは、バナジウム、チタニウム、ジルコニウムおよび
モリブデンの酸化物（モル比が Ｖ2Ｏ5：ＴｉＯ2 ：Ｚ
ｒＯ2＝１：３：４〜１：８：１６）から成り、Ｖ2 Ｏ5
基準で０．５４〜１．２０wt％のＭｏＯ3 を含む触媒
組成を有するものである。
【００１１】触媒の製造は、前述したＰＣＴ出願ＰＣＴ
／ＥＰ９５／０１９４５中に包括的に記述されている。
【００１２】酸素含有気体として好ましいものは、空気
である。 空気は、酸素が既に不活性気体で希釈されて
いるという利点があるからである。 しかし、酸素の分
圧は、窒素または再生利用により得られる酸素を含まな
いプロセス気体のような不活性気体と混合して、さらに
調節することができる。
【００１３】反応物の３−ピコリン、アンモニアおよび
酸素含有気体（Ｏ2 として計算される）は、気体の形態
で、そしてモル比１：１：１．５〜１：８．５：６０
で、２８０〜４００℃、好ましくは３１０〜３８０℃に
おいて、都合よく触媒を通過させることができる。
【００１４】供給気体の好ましいモル組成は、３−ピコ
リン、アンモニアおよび酸素含有気体（Ｏ2 として計算
される）の比が１：１：１．５〜１：４：２５である。
【００１５】水は触媒の活性に好影響を与え、３−ピコ
リンに対するモル比０〜５の間、好ましくは約１．５
で、都合よく触媒を通過させる。
【００１６】第二工程では、触媒に対する３−ピコリン
の空間速度が５０〜１５０g/l・ｈで、９９％に至る３−
シアノピリジンの収率を達成する。 触媒寿命もまた、
少なくとも一年間と、並はずれて高い。
【００１７】先行技術と比較すると、本発明で行なうア
ンモキシデーション法は、本発明の方法の構成要素とし
て、工業的反応のすべての基準を満たす方法を開発する
ことを可能にした。
【００１８】生成した３−シアノピリジンは、直接、ま
たは処理たとえば結晶化、抽出または蒸留を行なった
後、水溶液の形態で生物的加水分解工程に供給される。
好ましい処理は、３−シアノピリジンを、たとえばト
ルエンを用いて向流抽出し、続いて真空蒸留することか
ら成る。 使用される溶媒たとえばトルエンは、完全に
再生利用することができる。
【００１９】ニコチン酸アミドを与えるための基体とし
ての３−シアノピリジンの生物的加水分解は、Ｒhodoco
ccus rhodochrous，Ｒhodococcus sp. S-6，またはＲho
dococcus equiの種類の微生物を使用し、好ましくは Ｒ
hodococcus sp. S-6（ＦＥＲＭ ＢＰ−６８７)，Ｒhod
ococcus J1（ＦＥＲＭ ＢＰ−１４７８）の微生物を使
用し、またはＲhodococcus equi TG328（ＦＥＲＭ Ｂ
Ｐ−３７９１)の種類の微生物を使用することにより、
都合よく実施できる。 とくにこの反応は、Ｒhodococc
us rhodochrous（ＦＥＲＭ ＢＰ−１４７８）種の微生
物を使用して行なわれる。 Ｒhodococcus sp. S-6，Ｒ
hodococcus rhodochrous J1 およびＲhodococcus equi
TG328 の微生物は、文献中に記述されている微生物であ
る。 Ｒhodococcus J1（ＦＥＲＭ ＢＰ−１４７８)は
ＥＰ−Ｂ３０７９２６中に、Ｒhodococcus sp. S-6（Ｆ
ＥＲＭ ＢＰ−６８７）はＥＰ−Ａ０１８８３１６中
に、そしてＲhodococcus equi TG328（ＦＥＲＭ ＢＰ
−３７９１)はＵＳ−Ａ５２５８３０５中に包括的に記
述されている。
【００２０】また、これらの微生物の機能的に同等な変
異体および変種は、この方法に適している。 本発明の
目的にとって、「機能的に同等な変異体および変種」と
は、もとの微生物と同じ特性および機能を本質的に有す
る微生物である。 そのような変異体および変種は、た
とえば紫外線照射により、偶然に生じる。
【００２１】ＥＰ−Ｂ３０７９２６中に記述されている
ように、微生物は通常培養され（成長し）、効果的な酵
素は実際の生物学的転換に先立って誘起される。 生物
学的転換は、好ましくは、当業技術において常用されて
いるように、固定した微生物細胞を使用して行なう。
【００２２】生物学的転換は、pH６〜１０、好ましくは
pH６．５〜８．５で、都合よく行なわれる。 pHはここ
で、適当なリン酸塩緩衝液を使用して調節する。
【００２３】生物学的転換は、５〜５０℃、好ましくは
１５〜３０℃で行なわれる。
【００２４】５〜３０wt％の水溶液として存在させるこ
とが有利な３−シアノピリジンの生物的加水分解は、好
ましくは生物触媒をそれぞれ含む２〜５箇の反応器を連
結した撹拌機つき反応容器から成る反応容器カスケード
の中で行なわれる。 とくに好ましいのは、３または４
箇の撹拌機つき容器から成るカスケードを使用すること
である。 水溶液の３−シアノピリジン量は、とくに好
ましくは１０〜２０wt％の間で変動する。
【００２５】５〜３０時間の持続時間の後、ニコチン酸
アミドは生成物の流れから、たとえば結晶化により単離
される。 好ましくは、反応溶液は、活性炭またはポリ
スチレン樹脂（たとえばアンバーライト）を通して精製
され、ニコチン酸アミドは常用の方法で水相から単離さ
れる。
【００２６】生物的加水分解における転化は、実質的に
定量的で、９９．５％以上の純度をもつニコチン酸アミ
ドを与える。
【００２７】
【実施例】
［実施例１ａ］ ＭＰＤＡ（メチルジアミノペンタン）から３−ピコリン
へ：反応容器（１３mmφ）には、Ｐｄ触媒（１％Ｐｄ/
Ａｌ2 Ｏ3）４ｇを装入し、その上の部分に、Ｈ−ＺＳ
Ｍ−５〔ペンタニル（Ｓｉ／Ａｌ＝１８）５４．５％＋
バインダー４５．５％〕３ｇを装入した（出発物質は常
に上部から反応容器に入れた)。 反応条件は、温度：
３０５〜３２０℃、Ｎ2：１５ml/min、圧力：５barとし
た。 ３０５〜３２０℃の温度範囲において、そしてＭ
ＨＳＶ(触媒量に対する単位時間あたりの空間速度）
０．６ｇ／（ｇ・ｈ）で、３−ピコリンの収率９７％を
達成した。 それ以外の生成物は、ＭＰＩ(メチルピペ
リジン)２．９％が見出されただけであった。 このよ
うに、ＭＰＤＡの所望の生成物の完全な転化が起った。
触媒の不活性化は、１０日間以上見られなかった。
キャリヤガスとして、Ｎ2 の代りにＨ2 を使用すること
もまた可能である。
【００２８】［実施例１ｂ］ ２箇の別々の反応容器および市販のＭＰＤＡを使用する
３−ピコリンの製造（第二工程におけるＭＰＩの単離を
伴い、ＭＰＤＡから３−ピコリンへ）： 第一工程：反応容器（１３mmφ）に、アンモニウム型
(粒子径：０．５〜１mm)のＺＳＭ−５を、３ｇ装入し
た。 ＭＰＤＡを蒸発させ、Ｎ2 ：１５ml/minのキャリ
ヤガスの流れとともに、５bar の圧力および３３５℃の
温度で、触媒を通過させた。 ＭＨＳＶは、毎時間触媒
１ｇあたりＭＰＤＡ４．２ｇとした。 使用したＭＰＤ
Ａは、「Ｄｙｔｅｋ Ａ」という商品名でデュポン・デ・
ニモアス社から得られる市販品であった。 実験は、２
８０時間にわたって続けた。 触媒の不活性化は見られ
なかった。 生成物を濃縮し、生成したアンモニアは逸
出させた。 ＭＰＩの収率は、実質上定量的であった
（＞９９．５％）。
【００２９】第二工程：反応容器に、Ｐｄ−ＭｇＣｌ2
／Ａｌ2Ｏ3 脱水素触媒１０ｇを装入した。 第一工程
からのＭＰＩは、蒸気の形態で、Ｎ2:１５ml/minのキャ
リヤガスの流れとともに、１bar の圧力および２８０℃
の温度で、触媒を通過させた。ＭＨＳＶは、毎時間触媒
１ｇあたりＭＰＩ０．２３ｇとした。 実験は、１９０
時間にわたって続けた。 １９０時間後、次の生成物組
成が、ガスクロマトグラフィーにより測定された：３−
ピコリン９９．３％，ＭＰＩ０．４％。
【００３０】［実施例１ｃ］ ２箇の別々の反応容器および市販のＭＰＤＡを使用する
３−ピコリンの製造（第二工程におけるＭＰＩの単離を
伴わず、ＭＰＤＡから３−ピコリンへ）：反応容器（１
３mmφ）に、ＮＨ4 −ＺＳＭ−５（粒子径：０．５〜１
mm）３ｇを装入した。 ＭＰＤＡを蒸発させ、Ｎ2 ：１
５ml/minのキャリヤガスの流れとともに、約１bar の圧
力および３２０℃の温度で、触媒を通過させた。 ＭＨ
ＳＶは毎時間ＺＳＭ−５の１ｇあたり、ＭＰＤＡが１〜
２ｇとなるようにした。使用したＭＰＤＡは、「Ｄｙｔ
ｅｋ Ａ」という商品名でデュポン・デ・ニモアス社か
ら得られる市販品であった。 環化反応容器からの生成
物は気相に保持し、第二反応容器へ直接導いた。 この
反応容器は、Ａｌ2Ｏ3 担体(粒子径：０．３２〜１mm）
にのせたＰｄ＋ＭｇＣｌ2 で構成される脱水素触媒１２
ｇを含んでいた。 反応条件は、２８０℃および約１ba
r とした。 脱水素反応容器からの濃縮物は、２２０時
間の反応時間の後、３−ピコリン９９．１％およびＭＰ
Ｉ ０.９％を含有していた（ガスクロマトグラフィーに
よる）。 上記の反応時間を経過した後も、二種の触媒
の不活性化は認められなかった。
【００３１】［実施例１ｄ］ 第二工程における継続的な２−メチル−１，５−ジアミ
ノペンタン（ＭＰＤＡ）から３−ピコリンへ：反応容器
（１３mmφ）に、０．３１５〜１mmの粒子径のＳｉＯ2
／Ａｌ2Ｏ3 細粒(Ｓｉ−ＨＰ−８７−０６９Ｔ，エンゲ
ルハルト社から入手)３ｇを装入した。ＭＰＤＡを蒸発
させ、Ｈ2：１５ml/minのキャリヤガスの流れととも
に、約１barの圧力および反応容器温度３２０℃で触媒
を通過させ、環化させてＭＰＩを生成させた。 使用し
たＭＰＤＡは、「Ｄｙｔｅｋ Ａ」という商品名でデュ
ポン・デ・ニモアス社から得られる市販品であった。
環化反応容器からの生成物を気相に保持し、第二反応容
器へ直接導いた。 この反応容器は、ＷＯ９４／２２８
２４の実施例１８に記載の脱水素触媒（粒子径：０．３
２〜１mm）３ｇを装入してあった。 反応容器の温度は
２８０℃、圧力は１bar とした。 この実験において出
発物質のＭＰＤＡはＭＰＩに転化され、それから下記の
組成の混合物から成る粗生成物(粗３−ＭＰ)に転化され
た：ＭＰＩ ７４．９％、ＭＰＤＡ １３．９％、有機不
純物(主としてメチルシクロペンタジアミン)５．１％お
よび水６．１％。 結果は、関連するＭＨＳＶ（反応容
器１に基づくＭＨＳＶ）とともに、次表にまとめた。
【００３２】 表 出発物質 ＭＨＳＶ ＰＩＣ ＭＰＩ 運転時間 不活性度 ［ｌ／ｈ］ GC % 面積比 ［ｈ］ ［PIC %/h］ Ｄytek Ａ ２．１ ９９．７ − ７１ ０ Ｄytek Ａ ３．１５ ９９．６ ０．２ ２５ ０ Ｄytek Ａ ４．２ ９８．６ １．４ ４８ ０ ＭＰＩ ４．１ ９５．２ ３．８ ３ − ＭＰＩ ３．５２ ９８．６ ０．６ ９２ ０ 粗３−ＭＰ ４．２ ９３．９ １．５ １７０ ０．０１７２ ［実施例２ａ］ ３−ピコリンから３−シアノピリジンへのアンモキシデ
ーション：五酸化バナジウム３６．４ｇ、二酸化チタン
４８．０ｇ、二酸化ジルコニウム１９７.２ｇおよび三
酸化モリブデンをボールミルで粉砕した。 モル比 Ｖ2
Ｏ5：ＴｉＯ2：ＺｒＯ2は１：３：８であり、ＭｏＯ3
含有量はＶ2 Ｏ5 基準で１．１５wt％ とした。 混合
物を５×５ mmサイズのペレットにした。 ペレットを
熱処理(１００〜１２０℃，空気の流れの中で６時間)し
た。 前処理された触媒６０cm3（８２ｇ）を、管状反
応容器(ステンレス製，内径２０mm，長さ１０００mm）
の中に装入した。 ３３０℃の触媒床温度で、３−ピコ
リン、空気およびアンモニアの混合物を、３−ピコリン
８４g/l・ｈ（毎時間触媒１リットルあたりのｇ＝g/l・
ｈ）、空気２０００リットル；アンモニア９．９２g/l・
ｈの供給速度で、触媒を通過させた。 供給気体のモル
組成は、３−ピコリン：Ｏ2 ：ＮＨ3＝１：４０：１．
３とした。 従って、３−ピコリン２５．５ｇが、１０
時間で触媒を通過した。 転化率は１００％であった。
３−シアノピリジン２６．８ｇが得られ、これは収率
９５．０％に相当する。
【００３３】［実施例２ｂ］ ３−ピコリンから３−シアノピリジンへのアンモキシデ
ーション（多管反応容器中、触媒の追加熱処理を伴わ
ず） 五酸化バナジウム１１．６７kg、メタチタン酸としての
酸化チタン２５．１２kg、酸化ジルコニウム６３．２２
kgおよび三酸化モリブデン１１２４ｇ（アンモニウムパ
ラモリブデートの形で）を、ボールミルで粉砕した。
モル比Ｖ2Ｏ5：ＴｉＯ2 ：ＺｒＯ2 は１：４：８で、Ｍ
ｏＯ3 含有量はＶ2 Ｏ5 基準で１．１３wt％とした。
混合物は６×６mmサイズのペレットにした。 ペレット
を熱処理(１００〜１２０℃，空気の流れの中で６時
間）した。
【００３４】７２kg，５３リットルの量を管状反応容器
（ステンレス製，内径２１mm，長さ３０００mm，管数５
１）の中に入れた。 ３４０℃の触媒床温度で、３−ピ
コリン、空気、循環された廃ガスおよびアンモニアの混
合物を、３−ピコリン３．１kg/h（６０g/l・ｈ）（毎時
間触媒１リットルあたりのｇ＝g/l・ｈ）、空気７．６kg
/ｈ、廃ガス３．１kg/ｈ、アンモニア０．８４kg/ｈ の
供給速度で、触媒を通過させた。 供給気体のモル組成
は、３−ピコリン：Ｏ2：ＮＨ3＝１：１．９：１．５と
した。 従って、３−ピコリン１８６０kgが、６００時
間で触媒を通過した。 ３−シアノピリジン１８８０kg
が得られ、これは収率９０．４％に相当する。
【００３５】［実施例２ｃ］ ３−ピコリンから３−シアノピリジンへのアンモニア酸
化（単管反応容器中、触媒の追加熱処理を伴い） 実施例２ｂで得られた触媒１３５cm3 、１６０ｇの量を
６２０℃で、６時間、空気の流れの中で熱処理した。
続いてそれを管状反応容器（内径２１mm，長さ１０００
mm）中に入れた。 ３７５℃の触媒床温度で、３−ピコ
リン、空気、窒素およびアンモニアの混合物を触媒を通
過させた。 供給速度は、３−ピコリン１１g/h（毎時
間触媒１リットルあたりピコリン８１ｇに相当)、空気
３０リットル/ｈ、窒素２８５リットル/ｈ、アンモニア
４g/ｈ、モル比は、３−ピコリン：Ｏ2：ＮＨ3＝１：
２：２．６相当とした。 ２４時間後、ピコリン２６４
ｇが触媒床を通過した。 転化率は９９％であった。
３−シアノピリジン２６１ｇが収率８９％で得られた。
３−シアノピリジンの生産量は８０g/l・ｈであった。
【００３６】［実施例２ｄ］ ３−ピコリンから３−シアノピリジンへのアンモキシデ
ーション（単管反応容器中、より小さいペレットを使用
した、より高いピコリン生産量） ３〜４mmサイズのペレットを、実施例２ｂで得た触媒か
ら製造した。 １リットル，１.５kgの量を、管状反応
容器(ステンレス製，内径２１mm，長さ３０００mm）に
入れた。 ３−ピコリン、空気、窒素およびアンモニア
の混合物を、３５３℃の触媒床温度で、触媒を通過させ
た。 供給速度は、３−ピコリン９６g/h(毎時間触媒１
リットルあたりピコリン９６ｇに相当）、空気２１０リ
ットル/ｈ、窒素１３４０リットル/ｈ、アンモニア６０
g/hとした。 従って、３−ピコリン２３０５ｇを２４
時間で触媒を通過させたことになる。 ３−シアノピリ
ジンの２３８０ｇが得られ、これは収率９０％に相当す
る。 ３−ピコリンの転化率は９７．５％であった。
【００３７】 ピコリンのアンモキシデーション 例 触 媒 組 成 気体供給速度 ３−シアノ g/触媒l/h ピリジン モル比 V2O5 ３− 酸素 アンモ 温度 転化率 モル 生産量 基準 ピコ または ニア 収率 wt% リン 酸素 g/触媒 V2O5 TiO2 ZrO2 MoO3 混合物 ℃ ％ ％ l/h 2a 1 3 8 1.15 84 1667 9.9 330 100 95 89.3 2b 1 4 8 1.13 60 1407 15.8 340 100 90.4 60.7 2c 1 4 8 1.13 81 1944 29.6 375 99 89.0 80.6 2d 1 4 8 1.13 96 1550 60.0 353 97.5 90.0 96.6 ［実施例３ａ］ ３−シアノピリジンからＮＡの製造 １箇の１．１２５リットル反応容器および２箇の０．３
７５リットル反応容器から成るカスケードの中で、３−
シアノピリジンの１０％濃度溶液をＮＡに転化させた。
出発物質溶液について３０ml/hの処理速度で、シアノ
ピリジンは定量的にＮＡに転化された。 第一反応容器
は固定した微生物４５ｇ（乾燥重量）を含み、それに続
く２箇の第二反応容器は、それぞれ固定した微生物７．
５ｇ（乾燥重量）を含んでいた。 生物触媒が、全体の
実験を通して、それぞれの反応容器中に存在していた。
生物触媒はＲhodococcus rhodochrous J1 種の固定し
た微生物を含んでいた。
【００３８】反応は、２５±１℃の温度およびpH８〜
８．５で起こった。 pHはリン酸および水酸化ナトリウ
ム溶液を使用して調整した。 この実験においてシアノ
ピリジンの反応は２４００時間にわたって進行し、その
間、シアノピリジンを０．０５％以上含む生成物の流れ
は伴わなかった。 これは、転化率＞９９．５％に相当
する。 触媒の活性はこの時間以後失われた。
【００３９】ＮＡ１４〜１５％を含む生成物溶液を、
０．２μｍ滅菌フィルターを通して濾過した。 得られ
た澄んだ生成物溶液を、次に蒸発乾固させた。 得られ
た生成物はＮＡを＞９９．７％含み（滴定）、医薬品質
に達していた。
【００４０】［実施例３ｂ］ ３−シアノピリジンからＮＡの製造 １箇の１５０リットル反応容器および２箇の４５リット
ル反応容器から成るカスケードの中で、３−シアノピリ
ジンの１５％濃度溶液をＮＡに転化した。 出発物質溶
液について２５リットル／ｈの処理速度で、シアノピリ
ジンは定量的にＮＡに転化された。 第一反応容器は固
定した微生物６kg（乾燥重量）を含み、それに続く２箇
の第二反応容器はそれぞれ固定した微生物０．９ｇ（乾
燥重量）を含んでいた。 生物触媒が、全体の実験を通
して、それぞれの反応容器に存在していた。 生物触媒
はＲhodococcus rhodochrous J1 種の固定した微生物を
含んでいた。
【００４１】反応は、２４±２℃の温度およびpH７〜
８．５で起こった。 pHは、リン酸および水酸化ナトリ
ウム溶液を使用して調整した。 リン酸水素カリウムも
また、緩衝用に使用した（１〜３mg/l）。
【００４２】この実験において、シアノピリジンの反応
は１８００時間にわたって進行し、その間、シアノピリ
ジンを０．１％以上含む生成物の流れは伴わなかった。
これは、転化率＞９９．０％に相当する。 触媒の活
性はこの時間以後失われた。
【００４３】ＮＡ１８〜２０％を含む生成物溶液を、次
に、固定床吸着塔（それぞれ容積が１５．７リットル）
中で、活性炭０．５〜４％（生成物量基準）およびアン
バーライトＸＡＤ２ ０．５〜２％を使用して、連続的
に精製した。
【００４４】追加的に精製されたＮＡ溶液を、次に連続
的に濾過した。 生成物溶液が、まずＧＡＦフィルター
（孔径１０〜３０μｍ）に、次に滅菌フィルター（孔径
０．２μｍ）に、最後に超濾過器（孔径１０，０００〜
３０，０００ Dalton)に送られる、三段階の濾過システ
ムを使用した。
【００４５】濾過された生成物溶液は、流下膜型エバポ
レータで、ＮＡ６０〜８０％に濃縮した。 生成物から
除去された水は、加水分解に循環することができる。
生成物は、統合流動床を持つ噴霧乾燥器（流動噴霧乾燥
器）で単離された。 得られた生成物はＮＡを＞９９．
７％含み（滴定）、医薬品質に達していた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ルーカス ウティガー スイス国 カントン・ヴァリス ターメン ターマーシュトラーセ 71 (72)発明者 マークス ローナー チェコ国 コウリム スポヨヴァチ 556 (72)発明者 ハンス−ルドルフ デェットヴィラー スイス国 カントン・ヴァリス ブリック −グリス ヘンガート 15 (72)発明者 ローデリック ジョン チャック スイス国 カントン・ヴァリス ブリック −グリス イェズイッテンヴェク 162

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ニコチン酸アミドの製造方法であって、
    第一工程で、 ａ）２−メチル−１，５−ジアミノペンタンを、３００
    〜４００℃で０〜１０bar ゲージ圧の気相において、活
    性成分として少なくともＡｌおよび（または）Ｓｉの酸
    化物を含み、表面における酸の中心の塩基の中心に対す
    る比が２以上であって４０ｍ2/ｇ以上の比表面積を有す
    る触媒を通過させることにより３−メチルピペリジンに
    転化させ、その後直ちに生成物を脱水素触媒を通過させ
    て３−ピコリンに転化させ、第二工程では、 ｂ）３−ピコリンを、アンモニアおよび酸素含有気体の
    存在下で、２８０〜４００℃において、バナジウム、チ
    タニウム、ジルコニウムおよびモリブデンの酸化物（モ
    ル比がＶ2 Ｏ5 ：ＴｉＯ2 ：ＺｒＯ2 ＝１：１：２〜
    １：１２：２５）から成り、Ｖ2 Ｏ5 基準で０．５４〜
    ２．６wt％のＭｏＯ3 を含むアンモキシデーション触媒
    を通過させ、最終的に第三工程では、 ｃ）生成した３−シアノピリジンを、Ｒhodococcus種の
    微生物を利用して最終生成物に転化することを特徴とす
    る製造方法。
  2. 【請求項２】 第一工程で使用する脱水素触媒が担体に
    担持された貴金属触媒であることを特徴とする請求項１
    の製造方法。
  3. 【請求項３】 使用するアンモキシデーション触媒が、
    バナジウム、チタニウム、ジルコニウムおよびモリブデ
    ンの酸化物（モル比が Ｖ2Ｏ5 ：ＴｉＯ2 ：ＺｒＯ2 ＝
    １：３：４〜１：８：１６）から成り、Ｖ2Ｏ5基準で
    ０．５４〜１．２０wt％のＭｏＯ3 を含む触媒組成を有
    することを特徴とする請求項１または２の製造方法。
  4. 【請求項４】 第二工程で、３−ピコリン、アンモニア
    および酸素含有気体（Ｏ2 として計算される）を、モル
    比１：１：１．５〜１：８．５：６０で、３１０〜３８
    ０℃において触媒を通過させることを特徴とする請求項
    １ないし３のいずれかの製造方法。
  5. 【請求項５】 ３−ピコリン、アンモニアおよび酸素含
    有気体（Ｏ2 として計算される）を、モル比１：１：１
    ０〜１：４：６０で、３１０〜３８０℃において触媒を
    通過させることを特徴とする請求項４の製造方法。
  6. 【請求項６】 第三工程における微生物学的反応を、Ｒ
    hodococcus rhodochrous種の微生物、または機能的に同
    等な変異体および変種を使用することにより行なうこと
    を特徴とする請求項１ないし５のいずれかの製造方法。
  7. 【請求項７】 Ｒhodococcus rhodochrous種の固定した
    微生物を使用することを特徴とする請求項６の製造方
    法。
  8. 【請求項８】 第三工程における微生物学的反応を、ｐ
    Ｈ６〜１０および５〜５０℃の温度で行なうことを特徴
    とする請求項１ないし７のいずれかの製造方法。
  9. 【請求項９】 第三工程における微生物学的反応を、２
    〜５箇の連結した、撹拌機つきの反応容器から構成され
    る反応容器カスケード中で行なうことを特徴とする請求
    項１ないし８のいずれかの製造方法。
  10. 【請求項１０】 ニコチン酸アミドの製造方法であっ
    て、３−ピコリンを、アンモニアおよび酸素含有気体の
    存在下で、２８０〜４００℃で、バナジウム、チタニウ
    ム、ジルコニウムおよびモリブデンの酸化物（モル比が
    Ｖ2 Ｏ5 ：ＴｉＯ2 ：ＺｒＯ2 ＝１：１：２〜１：１
    ２：２５）から成り、Ｖ2 Ｏ5 基準で０．５４〜２．６
    wt％のＭｏＯ3 を含むアンモキシデーション触媒を通過
    させ、生成した３−シアノピリジンを次に、Ｒhodococc
    us種の微生物を利用して最終生成物に転化することを特
    徴とする製造方法。
  11. 【請求項１１】 使用するアンモキシデーション触媒
    が、バナジウム、チタニウム、ジルコニウムおよびモリ
    ブデンの酸化物（モル比がＶ2Ｏ5 ：ＴｉＯ2：ＺｒＯ2
    ＝１：３：４〜１：８：１６）から成り、Ｖ2Ｏ5 基準
    で０．５４〜１．２０wt％のＭｏＯ3 を含む触媒組成を
    有することを特徴とする請求項１０の製造方法。
  12. 【請求項１２】 ３−ピコリン、アンモニアおよび酸素
    含有気体（Ｏ2 として計算される）を、モル比１：１：
    １．５〜１：８．５：６０で、３１０〜３８０℃におい
    て触媒を通過させることを特徴とする請求項１０または
    １１の製造方法。
  13. 【請求項１３】 ３−ピコリン、アンモニアおよび酸素
    含有気体（Ｏ2 として計算される）を、モル比１：１：
    １０〜１：４：６０で、触媒を通過させることを特徴と
    する請求項１２の製造方法。
  14. 【請求項１４】 微生物学的反応を、Ｒhodococcus rho
    dochrous種の微生物、またはそれらと機能的に同等な変
    異体および変種を利用して行なうことを特徴とする請求
    項１０ないし１３の製造方法。
  15. 【請求項１５】 Ｒhodococcus rhodochrous種の固定し
    た微生物を使用することを特徴とする請求項１４の製造
    方法。
  16. 【請求項１６】 微生物学的反応を、pH６〜１０で、５
    〜５０℃の温度において行なうことを特徴とする請求項
    １０ないし１５のいずれかの製造方法。
  17. 【請求項１７】 微生物学的反応を、２〜５箇の連結し
    た、撹拌機つきの反応容器から構成される反応容器カス
    ケードの中で行なうことを特徴とする請求項１０ないし
    １６のいずれかの製造方法。
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