JP3319628B2 - ５−ヒドロキシピラジンカルボン酸を製造するための微生物学的方法 - Google Patents
５−ヒドロキシピラジンカルボン酸を製造するための微生物学的方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、２−シアノピラジンを原料とし
て、３−シアノピリジンを利用する微生物により、５−
ヒドロキシピラジンカルボン酸および（または）それら
の塩を製造するための新規な方法に関する。
て、３−シアノピリジンを利用する微生物により、５−
ヒドロキシピラジンカルボン酸および（または）それら
の塩を製造するための新規な方法に関する。
【０００２】以下、５−ヒドロキシピラジンカルボン酸
とは、それらの塩、たとえばそれらのアルカリ塩または
アンモニウム塩をも含むものとする。
とは、それらの塩、たとえばそれらのアルカリ塩または
アンモニウム塩をも含むものとする。
【０００３】５−ヒドロキシピラジンカルボン酸は、た
とえば医薬製造のための、代表的には抗腫瘍効果を有す
るピラジン−ヌクレオシド類似体を製造するための中間
体として使用できる［Ｍ．ボベック，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ
ｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１９９１，２８，１１３１
頁］。
とえば医薬製造のための、代表的には抗腫瘍効果を有す
るピラジン−ヌクレオシド類似体を製造するための中間
体として使用できる［Ｍ．ボベック，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ
ｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１９９１，２８，１１３１
頁］。
【０００４】５−ヒドロキシピラジンカルボン酸は、犬
および人間の代謝においてピラジンアミドからピラジン
カルボン酸を経由して形成されることが知られている
［Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９
７２，１８０（２），４１１〜４３４］。
および人間の代謝においてピラジンアミドからピラジン
カルボン酸を経由して形成されることが知られている
［Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９
７２，１８０（２），４１１〜４３４］。
【０００５】５−ヒドロ−ピラジンカルボン酸を製造す
るための微生物学的方法は、ＥＰ−Ａ０５１９５１２に
より既知である。 この方法では、ピラジンカルボン酸
を原料として、ニコチン酸を利用する微生物により５−
ヒドロキシピラジンカルボン酸を製造している。
るための微生物学的方法は、ＥＰ−Ａ０５１９５１２に
より既知である。 この方法では、ピラジンカルボン酸
を原料として、ニコチン酸を利用する微生物により５−
ヒドロキシピラジンカルボン酸を製造している。
【０００６】この方法の大きな欠点は、原料であるピラ
ジンカルボン酸を化学的に得るのが困難なことである。
ジンカルボン酸を化学的に得るのが困難なことである。
【０００７】本発明の目的は、５−ヒドロキシピラジン
カルボン酸を製造するための、簡単で、経済的であると
ともに、生態学的な方法を提供することである。
カルボン酸を製造するための、簡単で、経済的であると
ともに、生態学的な方法を提供することである。
【０００８】この目的は、請求項１による新規な方法に
より達成される。
より達成される。
【０００９】本発明により、２−シアノピラジンを基質
として用い、３−シアノピリジンを唯一の炭素、窒素お
よびエネルギーの供給源として成長する微生物により、
５−ヒドロキシピラジンカルボン酸に変換し、これを培
養基中に蓄積する方法を提案する。 原則的に、この方
法には、３−シアノピリジンを唯一の炭素、窒素および
エネルギーの供給源として成長し、これを対応する６−
ヒドロキシピリジンカルボン酸誘導体を経由して分解す
ることができる、すべての微生物が適している。 「３
−シアノピリジンを唯一の炭素、窒素およびエネルギー
の供給源として成長する微生物」とは、滅菌または非滅
菌発酵条件下で使用できる、微生物の混合物ならびにこ
れらの微生物の純粋分離体を含む。
として用い、３−シアノピリジンを唯一の炭素、窒素お
よびエネルギーの供給源として成長する微生物により、
５−ヒドロキシピラジンカルボン酸に変換し、これを培
養基中に蓄積する方法を提案する。 原則的に、この方
法には、３−シアノピリジンを唯一の炭素、窒素および
エネルギーの供給源として成長し、これを対応する６−
ヒドロキシピリジンカルボン酸誘導体を経由して分解す
ることができる、すべての微生物が適している。 「３
−シアノピリジンを唯一の炭素、窒素およびエネルギー
の供給源として成長する微生物」とは、滅菌または非滅
菌発酵条件下で使用できる、微生物の混合物ならびにこ
れらの微生物の純粋分離体を含む。
【００１０】この変換は、アグロバクテリウム・ｓｐ．
ＤＳＭ６３３６種の微生物、またはそれらの子孫および
突然変異体により実行するのが有利である。 これらの
微生物は、１９９１年２月７日にドイチェン・ザムルン
グ・フュア・ミクロオルガニズメン・ウント・ツェルク
ルトゥーレン ＧｍｂＨ（ＤＳＭ），マシェローデヴェ
ーク１ｂ，Ｄ−３３００ ブラウンシュバイクに、ＤＳ
Ｍ６３３６の番号で寄託してある。
ＤＳＭ６３３６種の微生物、またはそれらの子孫および
突然変異体により実行するのが有利である。 これらの
微生物は、１９９１年２月７日にドイチェン・ザムルン
グ・フュア・ミクロオルガニズメン・ウント・ツェルク
ルトゥーレン ＧｍｂＨ（ＤＳＭ），マシェローデヴェ
ーク１ｂ，Ｄ−３３００ ブラウンシュバイクに、ＤＳ
Ｍ６３３６の番号で寄託してある。
【００１１】アグロバクテリウム（ＤＳＭ６３３６）の
科学的データ： 細胞形状 棒状 幅 μｍ ０．６〜０．８ 長さ μｍ １．５〜３．０ 移動性 ＋ グラム−反応 − ３％ＫＯＨによる分解 ＋ アミノペプチダーゼ（Ｃｅｒｎｉ） ＋ 胞子 − オキシダーゼ ＋ カタラーゼ ＋ 成長 けん気性 − ３７／４１℃ ＋／− ｐＨ５．６ − マック−コンキー 寒天 ＋ ＳＳ−寒天 − セトリミド寒天 − ２％ＮａＣｌ ＋ 色素 − 非散乱 − 散乱 − 蛍光発生 − ピオシアニン − 酸発生（ＯＦ試験） グルコース好気性 − グルコースけん気性 − グルコースからのガス発生 − 酸発生（ＡＳＳ） グルコース ＋ フルクトース ＋ キシロース ＋ ｍ−エリトリトール ＋ メレチトース − アラビノース ＋ サッカロース − セロビオース ＋ トレハロース − ラムノース ＋ ズルシット − ソルビトール ＋ グリセロール ＋ Ｌ−アラビノース ＋ フルクトース ＋ グルコース ＋ マンノース ＋ マルトース ＋ キシロース ＋ サッカロース ＋ ソルボース − マンニット ＋ ２−ケトグルコン酸塩 − Ｎ−アセチルグルコサミン ＋ Ｌ−セリン − ヒドロキシ酪酸 − Ｌ−リシン ＋ Ｌ−オルニチン ＋ ＡＤＨ − ＡＤＣ − ＯＮＰＧ − ＶＰ − インドール − ＮＯ3からＮＯ2 ＋ 脱窒 ＋ フェニルアラニンデスアミナーゼｋ．Ｗ． レシチナーゼ − ウレアーゼ ＋ シモンズクエン酸塩 − マロン酸塩 − ケトラクトース − 加水分解： デンプン − ゼラチン − カゼイン − ＤＮＡ − ツイーン８０ − エスクリン ＋ リトマスミルクのアルカリ化 − 成長ホルモン需要 − 基質利用 酢酸塩 ＋ アジピン酸塩 − カプリン酸塩 − クエン酸塩 − グリコール酸塩 − 乳酸塩 ＋ レブリン酸塩 − リンゴ酸塩 ＋ マロン酸塩 − フェニル酢酸塩 − スベリン酸塩 − 通常、本発明の変換工程の前に、微生物を育成（培養）
し、それらの活性酵素を誘導する。
科学的データ： 細胞形状 棒状 幅 μｍ ０．６〜０．８ 長さ μｍ １．５〜３．０ 移動性 ＋ グラム−反応 − ３％ＫＯＨによる分解 ＋ アミノペプチダーゼ（Ｃｅｒｎｉ） ＋ 胞子 − オキシダーゼ ＋ カタラーゼ ＋ 成長 けん気性 − ３７／４１℃ ＋／− ｐＨ５．６ − マック−コンキー 寒天 ＋ ＳＳ−寒天 − セトリミド寒天 − ２％ＮａＣｌ ＋ 色素 − 非散乱 − 散乱 − 蛍光発生 − ピオシアニン − 酸発生（ＯＦ試験） グルコース好気性 − グルコースけん気性 − グルコースからのガス発生 − 酸発生（ＡＳＳ） グルコース ＋ フルクトース ＋ キシロース ＋ ｍ−エリトリトール ＋ メレチトース − アラビノース ＋ サッカロース − セロビオース ＋ トレハロース − ラムノース ＋ ズルシット − ソルビトール ＋ グリセロール ＋ Ｌ−アラビノース ＋ フルクトース ＋ グルコース ＋ マンノース ＋ マルトース ＋ キシロース ＋ サッカロース ＋ ソルボース − マンニット ＋ ２−ケトグルコン酸塩 − Ｎ−アセチルグルコサミン ＋ Ｌ−セリン − ヒドロキシ酪酸 − Ｌ−リシン ＋ Ｌ−オルニチン ＋ ＡＤＨ − ＡＤＣ − ＯＮＰＧ − ＶＰ − インドール − ＮＯ3からＮＯ2 ＋ 脱窒 ＋ フェニルアラニンデスアミナーゼｋ．Ｗ． レシチナーゼ − ウレアーゼ ＋ シモンズクエン酸塩 − マロン酸塩 − ケトラクトース − 加水分解： デンプン − ゼラチン − カゼイン − ＤＮＡ − ツイーン８０ − エスクリン ＋ リトマスミルクのアルカリ化 − 成長ホルモン需要 − 基質利用 酢酸塩 ＋ アジピン酸塩 − カプリン酸塩 − クエン酸塩 − グリコール酸塩 − 乳酸塩 ＋ レブリン酸塩 − リンゴ酸塩 ＋ マロン酸塩 − フェニル酢酸塩 − スベリン酸塩 − 通常、本発明の変換工程の前に、微生物を育成（培養）
し、それらの活性酵素を誘導する。
【００１２】好ましくは、培養（育成）および誘導を、
唯一の炭素、窒素およびエネルギーの供給源として３−
シアノピリジンを用いて行なう。
唯一の炭素、窒素およびエネルギーの供給源として３−
シアノピリジンを用いて行なう。
【００１３】基質(２−シアノピラジン)を与える前に、
微生物を通常の分離方法により収穫し、新しい媒体中に
再分散させることもできるし、基質(２−シアノピラジ
ン)を本来の成長培養基中の微生物に直接与えることも
できる。 本発明の方法には、細胞分散物を、６５０ｎ
ｍにおける光学密度にして１〜１００、好ましくは１０
〜４０に調節するのが有利である。
微生物を通常の分離方法により収穫し、新しい媒体中に
再分散させることもできるし、基質(２−シアノピラジ
ン)を本来の成長培養基中の微生物に直接与えることも
できる。 本発明の方法には、細胞分散物を、６５０ｎ
ｍにおける光学密度にして１〜１００、好ましくは１０
〜４０に調節するのが有利である。
【００１４】媒体としては、培養にも本発明の変換工程
にも、この専門分野で一般的な培養基を使用することが
できる。
にも、この専門分野で一般的な培養基を使用することが
できる。
【００１５】基質（２−シアノピラジン）は一度に、ま
たは連続的に加えることができる。
たは連続的に加えることができる。
【００１６】基質は、基質の濃度が２０重量％、好まし
くは８重量％を超えないように加えるのが有利である。
通常、２−シアノピラジンの５−ヒドロキシピラジン
カルボン酸への変換は、静止細胞で行なう。
くは８重量％を超えないように加えるのが有利である。
通常、２−シアノピラジンの５−ヒドロキシピラジン
カルボン酸への変換は、静止細胞で行なう。
【００１７】変換は、ｐＨ値４〜１０、好ましくはｐＨ
値６〜８で行なうのが有利である。
値６〜８で行なうのが有利である。
【００１８】温度は、１０〜６０℃、好ましくは１５〜
４５℃が有利である。
４５℃が有利である。
【００１９】通常の変換期間４〜１００時間の後、細胞
を除いた溶液を酸性化して生成物を沈殿させ、当業者に
は一般的な処理方法により得ることができる。
を除いた溶液を酸性化して生成物を沈殿させ、当業者に
は一般的な処理方法により得ることができる。
【００２０】
【実施例１】アグロバクテリウム・ｓｐ．ＤＳＭ６３３
６を、３００ｍｌの三角フラスコ中の鉱物塩培養基（表
１）内で、３−シアノピリジン０．１％（ｗ／ｖ）を加
え、温度３０℃で培養した。 ３６時間の成長後、細胞
を遠心分離し、３−シアノピリジンを含まない同じ媒体
中で洗浄した。 次いで、６５０ｎｍにおける光学密度
が１０である細胞分散液２５ｍｌに２−シアノピラジン
２９７ｍｇ（２．８３ｍｍｏｌ）を加え、振とう装置で
１６時間培養した。 この培養期間の後、ＵＶ分光分析
により原料はもはや確認されなかった。 続いて細胞を
遠心分離し、上澄みを回転蒸発装置で５倍に濃縮し、濃
ＨＣｌでｐＨ２．０に酸性化した。 沈殿した５−ヒド
ロキシピラジンカルボン酸を濾別し、乾燥させた。 全
体で、７８％の収率に相当する３０７ｍｇ（２．２１ｍ
ｍｏｌ）の生成物が分離された。1Ｈ−ＮＭＲスペクト
ル（Ｄ2Ｏ）により不純物は確認されなかった。
６を、３００ｍｌの三角フラスコ中の鉱物塩培養基（表
１）内で、３−シアノピリジン０．１％（ｗ／ｖ）を加
え、温度３０℃で培養した。 ３６時間の成長後、細胞
を遠心分離し、３−シアノピリジンを含まない同じ媒体
中で洗浄した。 次いで、６５０ｎｍにおける光学密度
が１０である細胞分散液２５ｍｌに２−シアノピラジン
２９７ｍｇ（２．８３ｍｍｏｌ）を加え、振とう装置で
１６時間培養した。 この培養期間の後、ＵＶ分光分析
により原料はもはや確認されなかった。 続いて細胞を
遠心分離し、上澄みを回転蒸発装置で５倍に濃縮し、濃
ＨＣｌでｐＨ２．０に酸性化した。 沈殿した５−ヒド
ロキシピラジンカルボン酸を濾別し、乾燥させた。 全
体で、７８％の収率に相当する３０７ｍｇ（２．２１ｍ
ｍｏｌ）の生成物が分離された。1Ｈ−ＮＭＲスペクト
ル（Ｄ2Ｏ）により不純物は確認されなかった。
【００２１】 表１ Ａ＋Ｎ培養基成分 濃度（ｍｇ／ｌ） （ＮＨ4）2ＳＯ4 ２０００ Ｎａ2ＨＰＯ4 ２０００ ＫＨ2ＰＯ4 １０００ ＮａＣｌ ３０００ ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ ４００ ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ １４．５ ＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ ０．８ 塩酸ピリドキサール １０／１０3 リボフラビン ５／１０3 ニコチン酸アミド ５／１０3 塩酸チアミン ２／１０3 ビオチン ２／１０3 パントテン酸 ５／１０3 ｐ−アミノ安息香酸塩 ５／１０3 葉酸 ２／１０3 ビタミンＢ１２ ５／１０3 ＺｎＳＯ4・７Ｈ2Ｏ １００／１０3 ＭｎＣｌ2・４Ｈ2Ｏ ９０／１０3 Ｈ3ＢＯ3 ３００／１０3 ＣｏＣｌ2・６Ｈ2Ｏ ２００／１０3 ＣｕＣｌ2・２Ｈ2Ｏ １０／１０3 ＮｉＣｌ2・６Ｈ2Ｏ ２０／１０3 Ｎａ2ＭｏＯ4・２Ｈ2Ｏ ３０／１０3 ＥＤＴＡＮａ2・２Ｈ2Ｏ ５／１０3 ＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ２／１０3 （溶液のｐＨは７．０に調節した。）
Claims (5)
- 【請求項１】 ５−ヒドロキシピラジンカルボン酸およ
び/またはその塩を製造するための微生物学的方法にお
いて、３−シアノピリジンを唯一の炭素、窒素およびエ
ネルギーの供給源として成長し、且つ３−シアノピリジ
ンを対応する６−ヒドロキシピリジンカルボン酸誘導体
を経由して分解する微生物であって、アグロバクテリウ
ム属に属する微生物により、基質としての２−シアノピ
ラジンを５−ヒドロキシピラジンカルボン酸および/ま
たはその塩に変換し、その変換物を培養基中に蓄積させ
ることを特徴とする方法。 - 【請求項２】 請求項１に記載の方法であって、３−シ
アノピリジンを唯一の炭素、窒素およびエネルギーの供
給源として成長し、且つ３−シアノピリジンを対応する
６−ヒドロキシピリジンカルボン酸誘導体を経由して分
解するアグロバクテリウム・ｓｐ．ＤＳＭ６３３６種の
微生物により、または前記微生物の子孫もしくは突然変
異体であって前記性質を保持するものにより、変換を行
うことを特徴とする方法。 - 【請求項３】 微生物の活性酵素を３−シアノピリジン
で誘導することを特徴とする請求項１または２に記載の
方法。 - 【請求項４】 基質濃度が２０重量％を超えないよう
に、基質を１度に、または連続的に加えながら変換を行
なうことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記
載の方法。 - 【請求項５】 変換を、ｐＨ４〜１０、温度１０〜６０
℃で行なうことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１
項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH2150/92-6 | 1992-07-08 | ||
| CH215092 | 1992-07-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06153973A JPH06153973A (ja) | 1994-06-03 |
| JP3319628B2 true JP3319628B2 (ja) | 2002-09-03 |
Family
ID=4227055
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16276393A Expired - Fee Related JP3319628B2 (ja) | 1992-07-08 | 1993-06-30 | ５−ヒドロキシピラジンカルボン酸を製造するための微生物学的方法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0578137B1 (ja) |
| JP (1) | JP3319628B2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| CN112625960B (zh) * | 2020-12-28 | 2022-10-25 | 山东大学 | 一株土壤杆菌dp3、其菌剂及在制备生物肥料领域的应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4800162A (en) * | 1987-04-01 | 1989-01-24 | Sepracor, Inc. | Method for resolution of steroisomers in multiphase and extractive membrane reactors |
| FI922125A (fi) * | 1991-06-21 | 1992-12-22 | Lonza Ag | Mikrobidogiskt foerfarande foer framstaellning av 5-hydroxipyrazinkarboxylsyra |
| MX9204902A (es) * | 1991-08-30 | 1993-05-01 | Lonza Ag | Procedimiento microbiologico para la preparacion de acido 6-hidroxipirazincarboxilico. |
-
1993
- 1993-06-30 JP JP16276393A patent/JP3319628B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-01 EP EP93110549A patent/EP0578137B1/de not_active Expired - Lifetime
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- 1993-07-01 US US08/084,462 patent/US5352592A/en not_active Expired - Lifetime
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- 1993-07-05 CA CA002099857A patent/CA2099857C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-07 CZ CZ931358A patent/CZ279769B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-07-08 KR KR1019930012829A patent/KR100290444B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-07-30 TW TW082106127A patent/TW241305B/zh active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| CA2099857C (en) | 2003-05-06 |
| EP0578137B1 (de) | 1996-10-16 |
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| TW241305B (ja) | 1995-02-21 |
| KR940002360A (ko) | 1994-02-17 |
| JPH06153973A (ja) | 1994-06-03 |
| CZ279769B6 (cs) | 1995-06-14 |
| CA2099857A1 (en) | 1994-01-09 |
| DE59304167D1 (de) | 1996-11-21 |
| KR100290444B1 (ko) | 2001-06-01 |
| ATE144285T1 (de) | 1996-11-15 |
| ES2092730T3 (es) | 1996-12-01 |
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