KR100290444B1 - 미생물을 이용한 5-히드록시피라진카본산 및 그의 염의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 3-시안피리딘을 소모하여 증식하는 미생물을 사용하여 2-시안피라진으로부터 5-히드록시피라진카본산 및/또는 그 염을 제조하는 방법에 관한 것으로, 간단하고 경제적이면서 생태학적인 5-히드록시피라진카본산의 제조방법이다.
5-히드록시피라진카본산은 의약품의 제조를 위한 중간생성물로서 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 3-시안피리딘을 소모하는 미생물을 사용하여 2-시안피라진으로부터 5-히드록시피라진카본산 및/또는 그 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
이하에서 5-히드록시피라진카본산이라 함은 예를들어 그의 알칼리염이나 암모늄염과 같은 그의 염도 포함하는 것을 의미한다.
5-히드록시피라진카본산은 의약품의 제조를 위한 중간생성물로서 사용될 수 있으며, 그 예로는 세포정지기능을 갖는 피라진-뉴클레오티드 유도체를 들 수 있다((M. Bobek, J. Heterocyclic Chem. 1991, 28, S. 1131).
5-히드록시피라진카본산이 개와 사람의 신진대사중에 피라진아미드로부터 피라진카본산을 거쳐 형성된다는 것은 공지되어 있다(J. Phamacol. Exp. Ther., 1972, 180(2), 411-434).
5-히드록시피라진카본산을 제조하기 위해 미생물을 사용하는 방법은 EP-A 0 519 512로부터 공지되어 있다. 이 방법에서는 니코틴산을 소모하는 미생물을 이용하여 피라진카본산으로부터 5-히드록시피라진카본산을 제조한다. 그러나, 이 방법의 경우 추출물인 피라진카본산을 입수하기가 화학적으로 곤란하다는 중요한 문제점이 있다.
그러므로, 본 발명의 목적은 간단하고 경제적이면서 생태학적인 5-히드록시피라진카본산의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적은 특허청구의 범위 제1항에 따른 신규한 방법에 의하여 해결된다.
본 발명에 따르면, 유일한 탄소원, 질소원 및 에너지원인 3-시안피리딘을 소모하여 증식하는 미생물을 사용하여 배양기인 2-시안피라진을 5-히드록시피라진카본산으로 전환시키며, 5-히드록시피라진카본산은 매체내에서 축적된다.
원칙적으로 상기 방법에는, 유일한 탄소원, 질소원 및 에너지원인 3-시안피리딘을 소모하여 증식할 수 있고 그것을 6-히드록시피리딘카본산-유도체를 거쳐 분해시키는 모든 미생물이 사용될 수 있다. “유일한 탄소원, 질소원 및 에너지원인 3-시안피리딘으로 증식하는 미생물”이란 개념은 멸균되어 있거나 멸균되지 아니한 발효조건하에 투입될 수 있는 미생물들로 그들의 혼합물 뿐만아니라 그 미생물들의 순수유리물도 포함한다.
변환은 아그로박테리움종 DSM 6336이나 그 진화체와 돌연변이체의 미생물에 의해 수행되는 것이 바람직하다. 이들은 독일 미생물 및 세포배양물수탁게엠베하(DSM)(D-3300 브라운슈바이크 마셰로더베크 1b)에 1991년 2월 7일자 기호 DSM 6336으로 기탁되어 있다.
[아그로박테리움종(DSM 6336)의 학술적 표현]
일반적으로 미생물들은 그 고유의 변환이 이루어지기 전에 배양되어 그의 유효한 효소가 유발된다.
배양 및 효소유발은 유일한 탄소원, 질소원 및 에너지원인 3-시안피리딘에 의해 이루어지는 것이 바람직하다.
그런다음 배양기(2-시안피라진)를 공급하기 이전에 미생물을 통상의 분리방법에 의해 수득하여 신선한 매체내에 재현탁해 두거나 또는 본래의 증식매체내에 존재하고 있는 미생물에 배양기(2-시안피라진)를 직접 공급할 수도 있다.
고유의 처리를 행하기 위해서는 세포현탁액을 그 광학적 밀도가 650nm일 때 1 내지 100으로, 바람직하게 10 내지 40으로 조절되는 것이 유리하다.
매체로서는 배양을 위해서 뿐만아니라 그 고유의 변환을 위해서도 당업계에서 일반적인 것들을 사용할 수 있다.
배양기(2-시안피라진)는 일회만으로 또는 연속적으로 공급할 수 있다.
배양기공급시 배양기의 농도는 20중량%, 바람직하게는 8중량%를 초과하지 않는 것이 유리하다. 2-시안피라진으로부터 5-히드록시피라진카본산으로의 변환은 일반적으로 휴지상태의 세포에 의하여 이루어진다.
변환은 pH 4∼10에서, 바람직하게는 pH 6∼8에서 이루어지는 것이 바람직하다.
온도는 10∼60℃, 바람직하게는 15∼45℃가 유리하다.
4 내지 100시간의 통상적인 변환시간이후에, 생성물은 무세포용제의 산성화에 의해 침전되어 전문가에게 일반적인 처리방법에 의하여 수득될 수 있다.
이하 실시예를 들어 본 발명은 상세히 설명한다.
[실시예]
아그로박테리움종 DSM 6336을 무기염매체(표 1)내에 0.1%(w/v)의 3-시안피리딘을 공급하면서 30℃의 온도에서 300㎖ 삼각플라스크내에 투입시켰다. 36시간의 발육후에 세포들을 원심분리하여 3-시안피리딘이 없는 동일한 매체내에서 세척하였다. 그런 다음 650nm에서 광학적 밀도가 10인 세포현탁액 25㎖를 279mg(2.83m몰)의 2-시안피라진과 혼합하고 16시간동안 교반하에 효소를 유발시켰다. 이 유발시간이 지난 후에는 UV스펙트럼에서 출발물질이 전혀 확인되지 않았다. 이어서, 세포들을 원심분리하여 상층액을 회전기화기에서 5배 농축하고 진한 HCl로 pH 2.0까지 산성화시켰다. 침전된 5-히드록시피라진카본산을 여과하여 건조시켰다. 전체적으로 307mg(2.21m몰)의 생성물을 분리할 수 있었으며, 이것은 78%의 수득률에 해당한다.
1H-NMR-스펙트럼(D2O)에서 불순물이 전혀 인지되지 않았다.
[표 1]
Claims (4)
- 미생물을 사용한 5-히드록시피라진카본산 및/또는 그 염의 제조방법에 있어서, 유일한 탄소원, 질소원 및 에너지원인 3-시안피리딘을 소모하여 증식하는 아그로박테리움종 DSM 6336을 사용하여 배양기인 2-시안피라진을 5-히드록시피라진카본산 및/또는 그 염으로 변환시키며, 이때 상기 5-히드록시피라진카본산은 매체내에서 축적되는 것을 특징으로 하는 5-히드록시피라진카본산 및/또는 그 염의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 미생물의 작용효소는 3-시안피리딘에 의하여 유발되는 것을 특징으로 하는 5-히드록시피라진카본산 및/또는그 염의 제조방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 변환은 배양기의 단일회 혹은 연속적인 공급하에 수행되며 상기 배양기의 농도는 20중량%를 초과하지 아니하는 것을 특징으로 하는 5-히드록시피라진카본산 및/또는 그 염의 제조방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, pH 4~10, 온도 10∼60℃의 온도에서 행하여지는 것을 특징으로 하는 5-히드록시피라진카본산 및/또는 그 염의 제조방법.
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