JPH05252968A - ６−ヒドロキシピラジンカルボン酸を製造するための微生物学的方法 - Google Patents
６−ヒドロキシピラジンカルボン酸を製造するための微生物学的方法Info
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- JPH05252968A JPH05252968A JP4228579A JP22857992A JPH05252968A JP H05252968 A JPH05252968 A JP H05252968A JP 4228579 A JP4228579 A JP 4228579A JP 22857992 A JP22857992 A JP 22857992A JP H05252968 A JPH05252968 A JP H05252968A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
- C12P17/12—Nitrogen as only ring hetero atom containing a six-membered hetero ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/829—Alcaligenes
Abstract
(57)【要約】
【目的】 ピコリン酸および(または)その塩から、６−
ヒドロキシピラジンカルボン酸および(または)その塩を
製造するための微生物学的方法を提供する。形成された
６−ヒドロキシピラジンカルボン酸は媒体中に蓄積し、
続いて分離される。 【構成】 シュ−ドモナス、ア−スロバクタ−、アルカ
リゲネス、アエロコッカス、バチルスおよびロドトルラ
属の微生物を使用できるが、アルカリゲネス・フエ−カ
リスＤＳＭ６２６９がとくに有用である。
ヒドロキシピラジンカルボン酸および(または)その塩を
製造するための微生物学的方法を提供する。形成された
６−ヒドロキシピラジンカルボン酸は媒体中に蓄積し、
続いて分離される。 【構成】 シュ−ドモナス、ア−スロバクタ−、アルカ
リゲネス、アエロコッカス、バチルスおよびロドトルラ
属の微生物を使用できるが、アルカリゲネス・フエ−カ
リスＤＳＭ６２６９がとくに有用である。
Description
【０００１】本発明は、ピラジンカルボン酸および(ま
たは)その塩を原料として、ピコリン酸および(または)
その塩を利用する微生物により、６−ヒドロキシピラジ
ンカルボン酸および(または)その塩を製造するための新
規な方法に関する。
たは)その塩を原料として、ピコリン酸および(または)
その塩を利用する微生物により、６−ヒドロキシピラジ
ンカルボン酸および(または)その塩を製造するための新
規な方法に関する。
【０００２】６−ヒドロキシピラジンカルボン酸は、た
とえば抗結核剤ピラジンアミド（２−ピラジンカルボン
酸アミド）の構造類似体を製造するため〔Ｒｏｅｍｐｐ
ｓ−Ｃｈｅｍｉｅ−Ｌｅｘｉｋｏｎ（レンプス−ヒェミ
ー−レキシコン），１９８７，５巻，３４１１頁〕、ま
たはアイメリア感染抑制の有効成分である１，６−ジヒ
ドロ−６−オキソ−２−ピラジン−カルボン酸−４−オ
キシドの製造〔Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐａｒａｓ
ｉｆｏｌｏｇｙ（実験寄生虫学），１９８４，５７，５
５〜６１頁〕に使用することができる。
とえば抗結核剤ピラジンアミド（２−ピラジンカルボン
酸アミド）の構造類似体を製造するため〔Ｒｏｅｍｐｐ
ｓ−Ｃｈｅｍｉｅ−Ｌｅｘｉｋｏｎ（レンプス−ヒェミ
ー−レキシコン），１９８７，５巻，３４１１頁〕、ま
たはアイメリア感染抑制の有効成分である１，６−ジヒ
ドロ−６−オキソ−２−ピラジン−カルボン酸−４−オ
キシドの製造〔Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐａｒａｓ
ｉｆｏｌｏｇｙ（実験寄生虫学），１９８４，５７，５
５〜６１頁〕に使用することができる。
【０００３】６−ヒドロキシピラジンカルボン酸を製造
するための三段階の化学的方法としては、たとえば、ピ
ラジンカルボン酸メチルエステル−４−オキシドを原料
とする方法が記載されている〔Ｃ．Ａ． ６６巻，No.
０９４９９６〕。
するための三段階の化学的方法としては、たとえば、ピ
ラジンカルボン酸メチルエステル−４−オキシドを原料
とする方法が記載されている〔Ｃ．Ａ． ６６巻，No.
０９４９９６〕。
【０００４】６−ヒドロキシピラジンカルボン酸を製造
するための微生物学的方法は、これまで知られていな
い。
するための微生物学的方法は、これまで知られていな
い。
【０００５】本発明の目的は、６−ヒドロキシピラジン
カルボン酸を製造するための、簡単で、経済的で、生態
学的な方法を提供することである。
カルボン酸を製造するための、簡単で、経済的で、生態
学的な方法を提供することである。
【０００６】この目的は、請求項１に記載の新規な方法
により達成される。
により達成される。
【０００７】以下、ピコリン酸、ピラジンカルボン酸お
よび６−ヒドロキシピラジンカルボン酸とは、それらの
塩、たとえばそれらのアルカリ塩またはアンモニウム塩
をも指す。
よび６−ヒドロキシピラジンカルボン酸とは、それらの
塩、たとえばそれらのアルカリ塩またはアンモニウム塩
をも指す。
【０００８】本発明により、ピラジンカルボン酸を基質
として、ピコリン酸を唯一の炭素、窒素およびエネルギ
ーの供給源として成長する微生物により、６−ヒドロキ
シピラジンカルボン酸に転換し、これを培養基中に蓄積
する方法を提案する。
として、ピコリン酸を唯一の炭素、窒素およびエネルギ
ーの供給源として成長する微生物により、６−ヒドロキ
シピラジンカルボン酸に転換し、これを培養基中に蓄積
する方法を提案する。
【０００９】原則的に、この方法には、ピコリン酸を６
−ヒドロキシピコリン酸を経由して分解するすべての微
生物が適している。 これらの微生物は、通常の微生物
学的技術を使用して、たとえば汚泥からピコリン酸を成
長基質として分離することができる。 すでに下記の文
献に記載されているシュ−ドモナス、ア−スロバクタ
ー、アルカリゲネス、アエロコッカス、バチルスまたは
ロドトルラ属の微生物を使用するのが有利である〔Ｏ．
Ｓｈｕｋｌａ（シュクラ）およびＳ．Ｍ．Ｋａｕｌ（カ
ウル），Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ ａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃｓ（インディアン・
ジャ−ナル・．オブ・バイオケミストリー・アンド・バ
イオフィジックス），第１０巻，１７６〜１７８頁；
Ｏ．シュクラら、同書，第１４巻，２９２〜２９５頁，
１９７７ およびＲ．Ｌ．Ｔａｔｅ（テイト）および
Ｊ．Ｃ．Ｅｎｓｉｇｎ（エンサイン），Ｃａｎ．Ｊ．Ｍ
ｉｃｒｏｂｉｏｌ．（カナディアン・ジャ−ナル・オブ
・マイクロバイオロジ−），第２０巻，、６９５〜７０
２頁、１９７４〕。
−ヒドロキシピコリン酸を経由して分解するすべての微
生物が適している。 これらの微生物は、通常の微生物
学的技術を使用して、たとえば汚泥からピコリン酸を成
長基質として分離することができる。 すでに下記の文
献に記載されているシュ−ドモナス、ア−スロバクタ
ー、アルカリゲネス、アエロコッカス、バチルスまたは
ロドトルラ属の微生物を使用するのが有利である〔Ｏ．
Ｓｈｕｋｌａ（シュクラ）およびＳ．Ｍ．Ｋａｕｌ（カ
ウル），Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ ａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃｓ（インディアン・
ジャ−ナル・．オブ・バイオケミストリー・アンド・バ
イオフィジックス），第１０巻，１７６〜１７８頁；
Ｏ．シュクラら、同書，第１４巻，２９２〜２９５頁，
１９７７ およびＲ．Ｌ．Ｔａｔｅ（テイト）および
Ｊ．Ｃ．Ｅｎｓｉｇｎ（エンサイン），Ｃａｎ．Ｊ．Ｍ
ｉｃｒｏｂｉｏｌ．（カナディアン・ジャ−ナル・オブ
・マイクロバイオロジ−），第２０巻，、６９５〜７０
２頁、１９７４〕。
【００１０】この転換は、これらの微生物の混合物によ
っても、純粋分離物によっても、また無菌状態でも非無
菌状態でも実行できる。 本方法には、これらの微生物
の子孫および突然変異体も同様に適している。 好まし
くは、本方法はアルカリゲネス・フエ−カリスＤＳＭ６
２６９ならびにその子孫および突然変異体により実行す
る。
っても、純粋分離物によっても、また無菌状態でも非無
菌状態でも実行できる。 本方法には、これらの微生物
の子孫および突然変異体も同様に適している。 好まし
くは、本方法はアルカリゲネス・フエ−カリスＤＳＭ６
２６９ならびにその子孫および突然変異体により実行す
る。
【００１１】アルカリゲネス・フエ−カリスＤＳＭ６２
６９種の微生物は、１９９０年１２月７日にＤｅｕｔｓ
ｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇ
ａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ
（ドイチェン・ザムルング・フォン・ミクロオルガニズ
メン・ウント・ツェルクルトゥーレン）ＧｍｂＨ、マシ
ェローデヴェーク１ｂ，Ｄ−３３００ ブラウンシュバ
イクに寄託してある。
６９種の微生物は、１９９０年１２月７日にＤｅｕｔｓ
ｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇ
ａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ
（ドイチェン・ザムルング・フォン・ミクロオルガニズ
メン・ウント・ツェルクルトゥーレン）ＧｍｂＨ、マシ
ェローデヴェーク１ｂ，Ｄ−３３００ ブラウンシュバ
イクに寄託してある。
【００１２】通常、本来の転換工程の前に、微生物の育
成（培養）ならびに誘導をピコリン酸により行なう。
好ましくは、培養（育成）および誘導を、唯一の炭素、
窒素およびエネルギーの供給源としてピコリン酸を用い
て行なう。
成（培養）ならびに誘導をピコリン酸により行なう。
好ましくは、培養（育成）および誘導を、唯一の炭素、
窒素およびエネルギーの供給源としてピコリン酸を用い
て行なう。
【００１３】基質（ピラジンカルボン酸）を与える前
に、微生物を通常の分離方法により採取し、新しい媒体
中に再分散させるか、または基質（ピラジンカルボン
酸）を本来の成長培養基中の微生物に直接与えることが
できる。 本方法には、細胞分散物を、６５０ｎｍにお
ける光学密度で１〜１００、好ましくは１０〜３０に調
節するのが有利である。
に、微生物を通常の分離方法により採取し、新しい媒体
中に再分散させるか、または基質（ピラジンカルボン
酸）を本来の成長培養基中の微生物に直接与えることが
できる。 本方法には、細胞分散物を、６５０ｎｍにお
ける光学密度で１〜１００、好ましくは１０〜３０に調
節するのが有利である。
【００１４】媒体としては、培養にも本来の転換工程に
も、この専門分野で一般的な培養基を使用することがで
きる。 好ましくは、表１にその組成を示す培養基を使
用する。
も、この専門分野で一般的な培養基を使用することがで
きる。 好ましくは、表１にその組成を示す培養基を使
用する。
【００１５】基質（ピラジンカルボン酸）は一度に、ま
たは連続的に加えることができる。
たは連続的に加えることができる。
【００１６】基質は、基質の濃度が２０重量％、好まし
くは５重量％を超えないように加えるのが有利である。
通常は、ピラジンカルボン酸および(または)その塩
を、静止細胞により、６−ヒドロキシピラジンカルボン
酸および(または)その塩に転換する。
くは５重量％を超えないように加えるのが有利である。
通常は、ピラジンカルボン酸および(または)その塩
を、静止細胞により、６−ヒドロキシピラジンカルボン
酸および(または)その塩に転換する。
【００１７】転換は、好気条件下で、ｐＨ値４〜１０、
好ましくはｐＨ値６〜８で行なうのが有利である。
好ましくはｐＨ値６〜８で行なうのが有利である。
【００１８】温度は、１０〜６０℃、好ましくは１５〜
４５℃が有利である。
４５℃が有利である。
【００１９】通常の転換期間４〜１００時間の後、当業
者には一般的な処理方法により生成物を得ることができ
る。
者には一般的な処理方法により生成物を得ることができ
る。
【００２０】たとえば、生成物を難溶性の塩の形で分離
することができる。 これには、形成された６−ヒドロ
キシピラジンカルボン酸に塩化バリウムのような塩を加
えることにより、難溶性のジ−６−ヒドロキシピラジン
カルボン酸−バリウム塩が形成され、沈殿する。 一般
的に、６−ヒドロキシピラジンカルボン酸の難溶性の塩
を沈殿させるには、アルカリ土類金属塩および銅および
銀のような銅族金属の塩が適している。
することができる。 これには、形成された６−ヒドロ
キシピラジンカルボン酸に塩化バリウムのような塩を加
えることにより、難溶性のジ−６−ヒドロキシピラジン
カルボン酸−バリウム塩が形成され、沈殿する。 一般
的に、６−ヒドロキシピラジンカルボン酸の難溶性の塩
を沈殿させるには、アルカリ土類金属塩および銅および
銀のような銅族金属の塩が適している。
【００２１】
【実施例１】バイオマスの培養 アルカリゲネス・フエ−カリス ＤＳＭ６２６９を、発酵
装置中の鉱物塩培養基（表１）中で、ピコリン酸ナトリ
ウムを連続的に加えながら（０．６ｇ／ｌ／ｈ）、ｐＨ
７．０、温度３０℃で、６５０ｎｍにおける光学密度が
１０になるまで培養した。
装置中の鉱物塩培養基（表１）中で、ピコリン酸ナトリ
ウムを連続的に加えながら（０．６ｇ／ｌ／ｈ）、ｐＨ
７．０、温度３０℃で、６５０ｎｍにおける光学密度が
１０になるまで培養した。
【００２２】生物変換 続いて、細胞を遠心分離し、０．４モル（５８．８７
ｇ）のピラジンカルボン酸のナトリウム塩を含む、ｐＨ
７．０の、２リットルの溶液中に再分散させた。６５０
ｎｍにおける光学密度は２０になった。 好気条件下、
ｐＨ７．０および温度３０℃で、１６時間の培養期間の
後、ＵＶ分光分析により遊離物は確認されなかった。
続いて細胞を遠心分離した。
ｇ）のピラジンカルボン酸のナトリウム塩を含む、ｐＨ
７．０の、２リットルの溶液中に再分散させた。６５０
ｎｍにおける光学密度は２０になった。 好気条件下、
ｐＨ７．０および温度３０℃で、１６時間の培養期間の
後、ＵＶ分光分析により遊離物は確認されなかった。
続いて細胞を遠心分離した。
【００２３】生成物の分離 上澄みを回転蒸発装置で２００ｍｌに濃縮し、０℃に冷
却した。 形成された結晶を濾別し、乾燥させた。 全
体で、投入したピラジンカルボン酸のナトリウム塩に対
して８５％の収量に相当する、０．３４モル（５５．５
２ｇ）の６−ヒドロキシピラジンカルボン酸のナトリウ
ム塩が分離された。
却した。 形成された結晶を濾別し、乾燥させた。 全
体で、投入したピラジンカルボン酸のナトリウム塩に対
して８５％の収量に相当する、０．３４モル（５５．５
２ｇ）の６−ヒドロキシピラジンカルボン酸のナトリウ
ム塩が分離された。
【００２４】
【実施例２】実施例１と同様にしてバイオマスの培養お
よび生物変換を行なった。
よび生物変換を行なった。
【００２５】生成物の分離 細胞を遠心分離した後、上澄みに塩化バリウム二水和物
（０．２５モル、６１ｇ）を加えた。 沈殿物を濾別
し、乾燥させた。 全体で、投入したピラジンカルボン
酸のナトリウム塩に対して９０％の収量に相当する、
０．１８モル（７４．７ｇ）のジ−６−ヒドロキシピラ
ジンカルボン酸のバリウム塩が分離された。
（０．２５モル、６１ｇ）を加えた。 沈殿物を濾別
し、乾燥させた。 全体で、投入したピラジンカルボン
酸のナトリウム塩に対して９０％の収量に相当する、
０．１８モル（７４．７ｇ）のジ−６−ヒドロキシピラ
ジンカルボン酸のバリウム塩が分離された。
【００２６】表１： 鉱物塩培養基の組成 − ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ ０．８ ｇ／ｌ − ＣａＣｌ2 ０．１６ｇ／ｌ − Ｎａ2ＳＯ4 ０．２５ｇ／ｌ − ＫＨ2ＰＯ4 ０．４ ｇ／ｌ − Ｎａ2ＨＰＯ4 ０．９ ｇ／ｌ − ＳＬＦ １ｍｌ／ｌ − ＦｅＥＤＴＡ １５ｍｌ／ｌ 鉱物塩培養基中の微量成分（ＳＬＦ）の組成 − ＫＯＨ １５ ｇ／ｌ − ＥＤＴＡＮａ2・２Ｈ2Ｏ １００ ｇ／ｌ − ＺｎＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ９ ｇ／ｌ − ＭｎＣｌ2・４Ｈ2Ｏ ４ ｇ／ｌ − Ｈ3ＢＯ3 ２．７ ｇ／ｌ − ＣｏＣｌ2・６Ｈ2Ｏ １．８ ｇ／ｌ − ＣｕＣｌ2・２Ｈ2Ｏ １．５ ｇ／ｌ − ＮｉＣｌ2・６Ｈ2Ｏ ０．１８ｇ／ｌ − Ｎａ2ＭｏＯ4・２Ｈ2Ｏ ０．２ ｇ／ｌ ＦｅＥＤＴＡの組成 − ＥＤＴＡ Ｎａ2・２Ｈ2Ｏ ５ ｇ／ｌ − ＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ２ ｇ／ｌ （溶液のｐＨは７．０に調節した）
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｐ 17/12 Ｃ１２Ｒ 1:06） (Ｃ１２Ｐ 17/12 Ｃ１２Ｒ 1:07） (Ｃ１２Ｐ 17/12 Ｃ１２Ｒ 1:01） (Ｃ１２Ｐ 17/12 Ｃ１２Ｒ 1:645）
Claims (6)
- 【請求項１】 ６−ヒドロキシピラジンカルボン酸およ
び(または)その塩を製造するための微生物学的方法にお
いて、ピコリン酸および(または)その塩を唯一の炭素、
窒素およびエネルギーの供給源として成長する微生物に
より、基質としてのピラジンカルボン酸および(または)
その塩を６−ヒドロキシピラジンカルボン酸および(ま
たは)その塩に転換し、その転換物を培養基中に蓄積さ
せることを特徴とする方法。 - 【請求項２】 転換を、シュ−ドモナスおよび(または)
ア−スロバクターおよび(または)バチルスおよび(また
は)アルカリゲネスおよび(または)アエロコッカスおよ
び(または)ロドトルラ属の微生物により行なうことを特
徴とする請求項１の方法。 - 【請求項３】 転換を、アルカリゲネス・フエ−カリス
ＤＳＭ６２６９種の微生物またはそれらの子孫および突
然変異体により行なうことを特徴とする請求項１または
２の方法。 - 【請求項４】 基質濃度が２０重量％を超えないよう
に、基質を一度に、または連続的に加えながら転換を行
なうことを特徴とする請求項１ないし３のいずれかの方
法。 - 【請求項５】 転換を、好気性条件下で、ｐＨ４〜１
０、温度１０〜６０℃で行なうことを特徴とする請求項
１ないし４のいずれかの方法。 - 【請求項６】 ６−ヒドロキシピラジンカルボン酸を難
溶性の塩の形で分離することを特徴とする請求項１ない
し５のいずれかの方法。
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