JP3363912B2 - 生分解性ポリマーからなる微粒子およびその製法、該微粒子を含有する超音波診断用薬剤および超音波造影剤 - Google Patents
生分解性ポリマーからなる微粒子およびその製法、該微粒子を含有する超音波診断用薬剤および超音波造影剤Info
- Publication number
- JP3363912B2 JP3363912B2 JP03521891A JP3521891A JP3363912B2 JP 3363912 B2 JP3363912 B2 JP 3363912B2 JP 03521891 A JP03521891 A JP 03521891A JP 3521891 A JP3521891 A JP 3521891A JP 3363912 B2 JP3363912 B2 JP 3363912B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fine particles
- acid
- particles according
- gas
- aldehyde
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 10
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 title claims description 48
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 20
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 title claims 3
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 title claims 3
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims abstract description 44
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 40
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 67
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 55
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical class C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- -1 ethylene, propylene Chemical group 0.000 claims description 43
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 29
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 14
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 11
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical group O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 7
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 7
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QJQRNDGUWQVAEV-AAFSJPGBSA-M sodium bisulfite adduct Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C([C@H]1N(C(C2=C3)=O)C=C(C1)/C=C/C(=O)N(C)C)NC2=CC1=C3OCO1 QJQRNDGUWQVAEV-AAFSJPGBSA-M 0.000 claims description 6
- SNKZJIOFVMKAOJ-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1-propanesulfonic acid Natural products NCCCS(O)(=O)=O SNKZJIOFVMKAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentanoic acid Chemical compound [NH3+]CCCCC([O-])=O JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 5
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 5
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 5
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 2-butyne Chemical compound CC#CC XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 4
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 claims description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 claims description 4
- LZXHHNKULPHARO-UHFFFAOYSA-M (3,4-dichlorophenyl)methyl-triphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LZXHHNKULPHARO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- OZXIZRZFGJZWBF-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenoxy)benzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1OC1=C(C)C=C(C)C=C1C OZXIZRZFGJZWBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OYLCUJRJCUXQBQ-UHFFFAOYSA-N 1-hepten-3-one Chemical compound CCCCC(=O)C=C OYLCUJRJCUXQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JLIDVCMBCGBIEY-UHFFFAOYSA-N 1-penten-3-one Chemical compound CCC(=O)C=C JLIDVCMBCGBIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-2-Deoxy-Hexose Chemical compound NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GYCMBHHDWRMZGG-UHFFFAOYSA-N Methylacrylonitrile Chemical compound CC(=C)C#N GYCMBHHDWRMZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 3
- 229910018503 SF6 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N Succinic aldehyde Chemical compound O=CCCC=O PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003926 acrylamides Chemical class 0.000 claims description 3
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001273 butane Substances 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 3
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 3
- MLUCVPSAIODCQM-NSCUHMNNSA-N crotonaldehyde Chemical compound C\C=C\C=O MLUCVPSAIODCQM-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 3
- MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N crotonaldehyde Natural products CC=CC=O MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UACSZOWTRIJIFU-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical class CC(=C)C(=O)OCO UACSZOWTRIJIFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SHOJXDKTYKFBRD-UHFFFAOYSA-N mesityl oxide Natural products CC(C)=CC(C)=O SHOJXDKTYKFBRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 claims description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 3
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 claims description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 3
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- LGXVIGDEPROXKC-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloroethene Chemical group ClC(Cl)=C LGXVIGDEPROXKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZWHANXMMZRUTAY-UHFFFAOYSA-N 2-chloroprop-2-enal Chemical compound ClC(=C)C=O ZWHANXMMZRUTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MHNNAWXXUZQSNM-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-1-ene Chemical compound CCC(C)=C MHNNAWXXUZQSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PPWNCLVNXGCGAF-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbut-1-yne Chemical compound CC(C)(C)C#C PPWNCLVNXGCGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YHQXBTXEYZIYOV-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-1-ene Chemical compound CC(C)C=C YHQXBTXEYZIYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 claims description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910002090 carbon oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 claims description 2
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JTHNLKXLWOXOQK-UHFFFAOYSA-N hex-1-en-3-one Chemical compound CCCC(=O)C=C JTHNLKXLWOXOQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N isopropyl chloride Chemical compound CC(C)Cl ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052743 krypton Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N krypton atom Chemical compound [Kr] DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N methacryloyl chloride Chemical compound CC(=C)C(Cl)=O VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PODAMDNJNMAKAZ-UHFFFAOYSA-N penta-2,3-diene Chemical compound CC=C=CC PODAMDNJNMAKAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims 4
- KULQACNMKIDJNN-QTVWNMPRSA-N (2s,3s,4r,5r)-1-aminohexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound NC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO KULQACNMKIDJNN-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GRCDJFHYVYUNHM-UHFFFAOYSA-N bromodifluoromethane Chemical compound FC(F)Br GRCDJFHYVYUNHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims 1
- HGVSZIWPYBQNOR-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,3-diol Chemical compound OCCO.OCCCO HGVSZIWPYBQNOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims 1
- BCDGQXUMWHRQCB-UHFFFAOYSA-N glycine methyl ketone Natural products CC(=O)CN BCDGQXUMWHRQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 claims 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 abstract 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 46
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 14
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 13
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 11
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 9
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 9
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 8
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 7
- PIYNUZCGMLCXKJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,6-dione Chemical compound O=C1COCC(=O)O1 PIYNUZCGMLCXKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- STNJBCKSHOAVAJ-UHFFFAOYSA-N Methacrolein Chemical compound CC(=C)C=O STNJBCKSHOAVAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 6
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 6
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N isothiocyanate group Chemical group [N-]=C=S ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNOYUTZWILESAI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpent-1-en-3-one Chemical compound CC(C)C(=O)C=C SNOYUTZWILESAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQXNEWQGGVUVQA-UHFFFAOYSA-N 8-aminooctanoic acid Chemical compound NCCCCCCCC(O)=O UQXNEWQGGVUVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 2
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 2
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N neopentane Chemical compound CC(C)(C)C CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical group 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide group Chemical group NNC(=O)N DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N thiosemicarbazide group Chemical group NNC(=S)N BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- DDMANTREQZKZNN-UHFFFAOYSA-N (1,1,4-trioxo-2,5-diphenylthiophen-3-yl) 3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1S(=O)(=O)C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C=1OC(=O)CCN1C(=O)C=CC1=O DDMANTREQZKZNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQWBEDSJTMWJAE-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[(2-iodoacetyl)amino]benzoate Chemical compound C1=CC(NC(=O)CI)=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O BQWBEDSJTMWJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KULQACNMKIDJNN-GASJEMHNSA-N (2r,3s,4r,5r)-1-aminohexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound NC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO KULQACNMKIDJNN-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- JCZPMGDSEAFWDY-MGCNEYSASA-N (2r,3s,4s,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanamide Chemical compound NC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO JCZPMGDSEAFWDY-MGCNEYSASA-N 0.000 description 1
- LCTORNIWLGOBPB-DVKNGEFBSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-amino-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound N[C@@]1(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LCTORNIWLGOBPB-DVKNGEFBSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOCCDEMITAIZTP-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamyl alcohol Chemical compound OC\C=C\C1=CC=CC=C1 OOCCDEMITAIZTP-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- RPFLVLIPBDQGAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diisothiocyanatobenzene Chemical group S=C=NC1=CC=CC=C1N=C=S RPFLVLIPBDQGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035437 1,3-propanediol Drugs 0.000 description 1
- VFPKIWATTACVJR-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)propan-2-one Chemical compound CN(C)CC(C)=O VFPKIWATTACVJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAAXYLYXYLKHJZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(1-hydroxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-carbonyl)phenyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1N(O)C(=O)CC1C(=O)C1=CC=CC(N2C(C=CC2=O)=O)=C1 WAAXYLYXYLKHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIYPCWKHSODVAP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)benzoyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)C1=CC=CC(N2C(C=CC2=O)=O)=C1 DIYPCWKHSODVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOORTMKYJOOIHM-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-4-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)phenyl]butanoic acid Chemical compound O=C1CCC(=O)N1C(C(=O)O)CCC(C=C1)=CC=C1N1C(=O)C=CC1=O SOORTMKYJOOIHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSAHLZNUYKVLSL-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;2-ethenylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=CC=N1.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C PSAHLZNUYKVLSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCASXYBKJHWFMY-NSCUHMNNSA-N 2-Buten-1-ol Chemical compound C\C=C\CO WCASXYBKJHWFMY-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 2-vinylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=CC=N1 KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CORXEUSRKLNMDW-UHFFFAOYSA-N 3-[[1-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-2h-pyridin-2-yl]disulfanyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCSSC1C=CC=CN1N1C(=O)CCC1=O CORXEUSRKLNMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-M 4-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010015133 Galactose oxidase Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical group O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001744 Polyaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 229920002396 Polyurea Polymers 0.000 description 1
- 101000762440 Pseudophryne guentheri Bombesin-like peptide L Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- OOCCDEMITAIZTP-UHFFFAOYSA-N allylic benzylic alcohol Natural products OCC=CC1=CC=CC=C1 OOCCDEMITAIZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940039407 aniline Drugs 0.000 description 1
- 238000010539 anionic addition polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010538 cationic polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- AZSZCFSOHXEJQE-UHFFFAOYSA-N dibromodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Br)Br AZSZCFSOHXEJQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007323 disproportionation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000000408 embryogenic effect Effects 0.000 description 1
- JJJFUHOGVZWXNQ-UHFFFAOYSA-N enbucrilate Chemical compound CCCCOC(=O)C(=C)C#N JJJFUHOGVZWXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010048 enbucrilate Drugs 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- WCASXYBKJHWFMY-UHFFFAOYSA-N gamma-methylallyl alcohol Natural products CC=CCO WCASXYBKJHWFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical group CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXLPXWSKPNOQLE-UHFFFAOYSA-N methylpentynol Chemical compound CCC(C)(O)C#C QXLPXWSKPNOQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N ortho-methoxybenzoic acid Natural products COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- UIUWNILCHFBLEQ-UHFFFAOYSA-N pent-3-enoic acid Chemical group CC=CCC(O)=O UIUWNILCHFBLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- QMOLOYHRWXFQRZ-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;propan-1-amine Chemical compound CCCN.OP(O)(O)=O QMOLOYHRWXFQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003228 poly(4-vinyl pyridine) Polymers 0.000 description 1
- 229920000075 poly(4-vinylpyridine) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJVZDOGVDJCCCR-UHFFFAOYSA-M potassium periodate Chemical compound [K+].[O-]I(=O)(=O)=O FJVZDOGVDJCCCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003492 pulmonary vein Anatomy 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000000779 thoracic wall Anatomy 0.000 description 1
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G6/00—Condensation polymers of aldehydes or ketones only
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/225—Microparticles, microcapsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5094—Microcapsules containing magnetic carrier material, e.g. ferrite for drug targeting
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
- Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
- Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
- Y10T428/2985—Solid-walled microcapsule from synthetic polymer
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
- Y10T428/2991—Coated
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、新規の微粒子、該微粒
子を含有する薬剤、同薬剤を超音波診断法で使用するこ
と及び前記微粒子ならびに薬剤の製造方法に関する。
子を含有する薬剤、同薬剤を超音波診断法で使用するこ
と及び前記微粒子ならびに薬剤の製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】微細気泡を含有する溶液の末梢注射によ
って、心臓エコー造影が達成されうることは公知である
(Roelandt J. Ultrasound Med. Biol. 8:471〜492、1
982)。このような気泡は、生理学的適合性溶液中で例
えば振盪、撹拌によって又は二酸化炭素を加えることに
よって得られる。しかし該気泡は数及び大きさに関して
均一でなく、不十分にしか再現され得ない。また該気泡
は一般には安定ではなく、従ってその寿命は短い。該気
泡の平均直径は大抵赤血球の大きさを越えているので、
肺臓毛細管通過も次に続く器官(左心、肝臓、腎臓又は
脾臓)の造影も不可能である。さらに該気泡は定量化に
関しても不適である、それというのも該気泡によって得
られた超音波エコーは、相互に分離できない幾つかのプ
ロセス、すなわち気泡形成、合体及び崩壊等から構成さ
れるからである。すなわち例えば、このような超音波造
影剤を用いて心筋層における造影の経過を測定すること
により通過時間に関する情報を得ることはできない。
って、心臓エコー造影が達成されうることは公知である
(Roelandt J. Ultrasound Med. Biol. 8:471〜492、1
982)。このような気泡は、生理学的適合性溶液中で例
えば振盪、撹拌によって又は二酸化炭素を加えることに
よって得られる。しかし該気泡は数及び大きさに関して
均一でなく、不十分にしか再現され得ない。また該気泡
は一般には安定ではなく、従ってその寿命は短い。該気
泡の平均直径は大抵赤血球の大きさを越えているので、
肺臓毛細管通過も次に続く器官(左心、肝臓、腎臓又は
脾臓)の造影も不可能である。さらに該気泡は定量化に
関しても不適である、それというのも該気泡によって得
られた超音波エコーは、相互に分離できない幾つかのプ
ロセス、すなわち気泡形成、合体及び崩壊等から構成さ
れるからである。すなわち例えば、このような超音波造
影剤を用いて心筋層における造影の経過を測定すること
により通過時間に関する情報を得ることはできない。
【0003】EP0131540には、糖による気泡の
安定化が記載されている。これによって成程造影効果の
再現性及び均質性は改善されるけれども、これらの気泡
は肺通過に耐えることはできない。
安定化が記載されている。これによって成程造影効果の
再現性及び均質性は改善されるけれども、これらの気泡
は肺通過に耐えることはできない。
【0004】EP0122624及び同0123235
には、糖、糖アルコール及び塩の気泡安定化効果が界面
活性剤の添加によって改善されることが記載されてい
る。この超音波造影剤の場合には肺臓毛細管通過性及び
動脈血管枝及び種々の器官、例えば肺臓又は脾臓の造影
の可能性が与えられている。しかしこの場合には造影効
果は血管腔に限定されている、それというのも小気泡は
組織細胞によって吸収されないからである。
には、糖、糖アルコール及び塩の気泡安定化効果が界面
活性剤の添加によって改善されることが記載されてい
る。この超音波造影剤の場合には肺臓毛細管通過性及び
動脈血管枝及び種々の器官、例えば肺臓又は脾臓の造影
の可能性が与えられている。しかしこの場合には造影効
果は血管腔に限定されている、それというのも小気泡は
組織細胞によって吸収されないからである。
【0005】従来公知の超音波造影剤は、体内で比較的
長い時間不変のままではいない。従って静脈内投与によ
る選択的増量又は定量化による十分な信号強度を有する
器官造影は不可能である。
長い時間不変のままではいない。従って静脈内投与によ
る選択的増量又は定量化による十分な信号強度を有する
器官造影は不可能である。
【0006】例えば超音波造影剤としての空気のような
ガスのカプセル化は、西独国特許出願公開第38039
72号明細書に記載されている。ここで使用された被膜
材料は、生分解性合成材料、特にシアンアクリレート及
びポリラクチドから成る。
ガスのカプセル化は、西独国特許出願公開第38039
72号明細書に記載されている。ここで使用された被膜
材料は、生分解性合成材料、特にシアンアクリレート及
びポリラクチドから成る。
【0007】しかしこの場合の微粒子は、特に大規模の
場合及びそれらの粒子の後処理に難点があって製造が困
難である。特に粒子の広範囲の粒径分布は欠点である。
場合及びそれらの粒子の後処理に難点があって製造が困
難である。特に粒子の広範囲の粒径分布は欠点である。
【0008】
【発明が解決しようとする課題】従って前記欠点を有し
ない超音波造影剤を供給するという課題が生じた。
ない超音波造影剤を供給するという課題が生じた。
【0009】
【課題を解決するための手段】前記課題は本発明によ
り、すなわち本発明による微粒子の製造によって解決さ
れる。
り、すなわち本発明による微粒子の製造によって解決さ
れる。
【0010】本発明による微粒子は生分解性ポリマーか
ら成り、該ポリマーは所望ならば共重合性添加物及び/
又は架橋剤を含有する重合性アルデヒド、場合により界
面活性剤又は界面活性剤混合物、遊離形又は結合形のガ
ス及び/又は易揮発性液体、結合剤、場合により該結合
剤により結合された生物分子又は高分子ならびに場合に
より診断的又は治療的有効成分から構成されていること
を特徴としている。
ら成り、該ポリマーは所望ならば共重合性添加物及び/
又は架橋剤を含有する重合性アルデヒド、場合により界
面活性剤又は界面活性剤混合物、遊離形又は結合形のガ
ス及び/又は易揮発性液体、結合剤、場合により該結合
剤により結合された生物分子又は高分子ならびに場合に
より診断的又は治療的有効成分から構成されていること
を特徴としている。
【0011】該微粒子の構成に主として関与される重合
アルデヒドは下記の重合性アルデヒドから選択する: I. α,β−不飽和アルデヒド、例えばアクロレイ
ン、クロトンアルデヒド、プロピオンアルデヒド、 II. α−置換アクロレイン誘導体、例えばα−メチ
ルアクロレイン、α−クロロアクロレイン、α−フェニ
ルアクロレイン、α−エチルアクロレイン、α−イソプ
ロピルアクロレイン、α−n−ブチルアクロレイン、α
−n−プロピルアクロレイン、 III. ジアルデヒド、例えばグルタルアルデヒド、
スクシンアルデヒド又はそれらの誘導体又はこれらの化
合物と共重合性添加物、例えばα−置換アクロレイン、
β−置換アクロレイン、エチルシアンアクリレート、メ
チルシアンアクリレート、ブチルシアンアクリレート、
ヘキシルシアンアクリレート、メチルメタクリレート、
ビニルアルコール、アクリル酸、メタクリル酸、アクリ
ル酸クロリド、メタクリル酸クロリド、アクリロニトリ
ル、メタクリロニトリル、アクリルアミド、置換アクリ
ルアミド、ヒドロキシメチルメタクリレート、メシチル
オキシド、ジメチルアミノエチルメタクリレート−2−
ビニルピリジン、N−ビニル−2−ピロリジノンとの混
合物。
アルデヒドは下記の重合性アルデヒドから選択する: I. α,β−不飽和アルデヒド、例えばアクロレイ
ン、クロトンアルデヒド、プロピオンアルデヒド、 II. α−置換アクロレイン誘導体、例えばα−メチ
ルアクロレイン、α−クロロアクロレイン、α−フェニ
ルアクロレイン、α−エチルアクロレイン、α−イソプ
ロピルアクロレイン、α−n−ブチルアクロレイン、α
−n−プロピルアクロレイン、 III. ジアルデヒド、例えばグルタルアルデヒド、
スクシンアルデヒド又はそれらの誘導体又はこれらの化
合物と共重合性添加物、例えばα−置換アクロレイン、
β−置換アクロレイン、エチルシアンアクリレート、メ
チルシアンアクリレート、ブチルシアンアクリレート、
ヘキシルシアンアクリレート、メチルメタクリレート、
ビニルアルコール、アクリル酸、メタクリル酸、アクリ
ル酸クロリド、メタクリル酸クロリド、アクリロニトリ
ル、メタクリロニトリル、アクリルアミド、置換アクリ
ルアミド、ヒドロキシメチルメタクリレート、メシチル
オキシド、ジメチルアミノエチルメタクリレート−2−
ビニルピリジン、N−ビニル−2−ピロリジノンとの混
合物。
【0012】この場合アクロレイン及びグルタルアルデ
ヒドが好ましい。
ヒドが好ましい。
【0013】場合により微粒子の構成に関与される界面
活性剤は、イオン性又は非イオン界面活性剤、例えば下
記のものから選択する: ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキ
シプロピレン−コポリマーすなわちプルロニック(Pl
uronic)F68 (R) 、プルロニックF108 (R) 、
プルロニックF127 (R) 、ポリエチレングリコール、
エチレンジアミンのポリオキシエチレン−ポリオキシプ
ロピレン−コポリマーすなわちポロクサミン(Polo
xamin)908(R) 、ポリオキシエチレン−ポリオ
キシプロピレン−コポリマーすなわちポロクサマー(P
oloxamer)407 (R) 、カルボン酸塩、例えば
オレイン酸ナトリウム、ポリオキシエチレン脂肪酸エス
テル、例えばポリオキシエチレンステアレート、ナトリ
ウムジオクチルスルホスクシネート、ポリグルタルアル
デヒド亜硫酸水素ナトリウム−付加物、ポリアクロレイ
ン−亜硫酸水素ナトリウム−付加物、ポリビニルスルホ
ン酸、これらの界面活性剤は単独で又は混合物の形で使
用してもよい。
活性剤は、イオン性又は非イオン界面活性剤、例えば下
記のものから選択する: ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキ
シプロピレン−コポリマーすなわちプルロニック(Pl
uronic)F68 (R) 、プルロニックF108 (R) 、
プルロニックF127 (R) 、ポリエチレングリコール、
エチレンジアミンのポリオキシエチレン−ポリオキシプ
ロピレン−コポリマーすなわちポロクサミン(Polo
xamin)908(R) 、ポリオキシエチレン−ポリオ
キシプロピレン−コポリマーすなわちポロクサマー(P
oloxamer)407 (R) 、カルボン酸塩、例えば
オレイン酸ナトリウム、ポリオキシエチレン脂肪酸エス
テル、例えばポリオキシエチレンステアレート、ナトリ
ウムジオクチルスルホスクシネート、ポリグルタルアル
デヒド亜硫酸水素ナトリウム−付加物、ポリアクロレイ
ン−亜硫酸水素ナトリウム−付加物、ポリビニルスルホ
ン酸、これらの界面活性剤は単独で又は混合物の形で使
用してもよい。
【0014】前記界面活性剤のうち次のものが好まし
い:ポリグルタルアルデヒド亜硫酸ナトリウム−付加
物、ポリアクロレイン−亜硫酸水素ナトリウム−付加
物、プルロニックF68、プルロニックF108及びプ
ルロニックF127。
い:ポリグルタルアルデヒド亜硫酸ナトリウム−付加
物、ポリアクロレイン−亜硫酸水素ナトリウム−付加
物、プルロニックF68、プルロニックF108及びプ
ルロニックF127。
【0015】該微粒子の構成のために使用される重合性
アルデヒドが界面活性を有する場合には、界面活性剤の
使用を断念してもよい。このようなアルデヒドの例とし
てはグルタルアルデヒドが挙げられる。
アルデヒドが界面活性を有する場合には、界面活性剤の
使用を断念してもよい。このようなアルデヒドの例とし
てはグルタルアルデヒドが挙げられる。
【0016】微粒子中に遊離の形又は結合された形で含
有されたガス及び易揮発性液体(この場合好ましくは6
0℃未満の沸点を有する液体である)としては、特に以
下のものが適当である: アンモニア、空気、稀ガス及び稀ガス混合物(ヘリウ
ム、ネオン、アルゴン、キセノン、クリプトン)、硫黄
ハロゲン化物、例えば硫黄六弗化物、窒素、酸化炭素、
酸素、水素、炭化水素又はそれらの混合物、例えばメタ
ン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ネオペンタ
ン、イソペンタン、シクロペンタン、エチレン、プロピ
レン、アセチレン、3,3−ジメチル−1−ブチン、
2,3−ペンタジエン、2−メチル−2−ブテン、2−
メチル−1,3−ブタジエン、2−ブチン、2−メチル
−1−ブテン、3−メチル−1−ブテン、ハロゲン化炭
化水素又はそれらの混合物、例えば塩化メチレン、1,
1−ジクロロエチレン、イソプロピルクロリド、ジブロ
ムジフルオルメタン、ブロムメタン、エーテル、例えば
ジメチルエーテル、ジエチルエーテル又は弗素化エーテ
ル、又は例えばジメチルアミノアセトン、プロピレンオ
キシド、N−エチルメチルアミン、N−エチルジメチル
アミン、フランのような化合物。
有されたガス及び易揮発性液体(この場合好ましくは6
0℃未満の沸点を有する液体である)としては、特に以
下のものが適当である: アンモニア、空気、稀ガス及び稀ガス混合物(ヘリウ
ム、ネオン、アルゴン、キセノン、クリプトン)、硫黄
ハロゲン化物、例えば硫黄六弗化物、窒素、酸化炭素、
酸素、水素、炭化水素又はそれらの混合物、例えばメタ
ン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ネオペンタ
ン、イソペンタン、シクロペンタン、エチレン、プロピ
レン、アセチレン、3,3−ジメチル−1−ブチン、
2,3−ペンタジエン、2−メチル−2−ブテン、2−
メチル−1,3−ブタジエン、2−ブチン、2−メチル
−1−ブテン、3−メチル−1−ブテン、ハロゲン化炭
化水素又はそれらの混合物、例えば塩化メチレン、1,
1−ジクロロエチレン、イソプロピルクロリド、ジブロ
ムジフルオルメタン、ブロムメタン、エーテル、例えば
ジメチルエーテル、ジエチルエーテル又は弗素化エーテ
ル、又は例えばジメチルアミノアセトン、プロピレンオ
キシド、N−エチルメチルアミン、N−エチルジメチル
アミン、フランのような化合物。
【0017】特に空気、アルゴン、キセノン、硫黄六弗
化物、プロパン、ブタン及びフランが好ましい。
化物、プロパン、ブタン及びフランが好ましい。
【0018】微粒子の構成に関与せる結合剤としては就
中以下のものが適当である: I. アミノ基を有する化合物、例えばヒドロキシアミ
ン、ブチルアミン、アリルアミン、エタノールアミン、
トリスヒドロキシメチルアミノメタン、3−アミノ−1
−プロパンスルホン酸、5−アミノバレリアン酸、8−
アミノオクタン酸、D−グルコサミンヒドロクロリド、
アミノガラクトース、アミノソルビット、アミノマンニ
ット、ジエチルアミノエチルアミン、アニリン、スルホ
ニル酸アミド、コリン、N−メチルグルカミン、ピペラ
ジン、1,6−ヘキサンジアミン、尿素、ヒドラジン、
グリシン、アラニン、リシン、セリン、バリン、ロイシ
ン、ペプチド、タンパク質、アルブミン、ヒト血清アル
ブミン、ポリリシン、ゼラチン、ポリグリコールアミ
ン、アミノポリアルコール、アミノ基を有するデキスト
ランスルフェート、N−アミノポリエチレングリコール
(HO−PEG−NH2)、N,N′−ジアミノポリエ
チレングリコール(NH2−PEG−NH2)、抗体、免
疫グロブリン、 II. 酸基を有する化合物、例えばカルボン酸:酢
酸、プロピオン酸、酪酸、バレリアン酸、カプロン酸、
カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、
パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール
酸、リノレン酸、シクロヘキサンカルボン酸、フェニル
酢酸、ベンゾール酢酸、クロル安息香酸、ブロム安息香
酸、ニトロ安息香酸、オルト−フタル酸、メタ−フタル
酸、パラ−フタル酸、サリチル酸、ヒドロキシ安息香
酸、アミノ安息香酸、メトキシ安息香酸、式:
中以下のものが適当である: I. アミノ基を有する化合物、例えばヒドロキシアミ
ン、ブチルアミン、アリルアミン、エタノールアミン、
トリスヒドロキシメチルアミノメタン、3−アミノ−1
−プロパンスルホン酸、5−アミノバレリアン酸、8−
アミノオクタン酸、D−グルコサミンヒドロクロリド、
アミノガラクトース、アミノソルビット、アミノマンニ
ット、ジエチルアミノエチルアミン、アニリン、スルホ
ニル酸アミド、コリン、N−メチルグルカミン、ピペラ
ジン、1,6−ヘキサンジアミン、尿素、ヒドラジン、
グリシン、アラニン、リシン、セリン、バリン、ロイシ
ン、ペプチド、タンパク質、アルブミン、ヒト血清アル
ブミン、ポリリシン、ゼラチン、ポリグリコールアミ
ン、アミノポリアルコール、アミノ基を有するデキスト
ランスルフェート、N−アミノポリエチレングリコール
(HO−PEG−NH2)、N,N′−ジアミノポリエ
チレングリコール(NH2−PEG−NH2)、抗体、免
疫グロブリン、 II. 酸基を有する化合物、例えばカルボン酸:酢
酸、プロピオン酸、酪酸、バレリアン酸、カプロン酸、
カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、
パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール
酸、リノレン酸、シクロヘキサンカルボン酸、フェニル
酢酸、ベンゾール酢酸、クロル安息香酸、ブロム安息香
酸、ニトロ安息香酸、オルト−フタル酸、メタ−フタル
酸、パラ−フタル酸、サリチル酸、ヒドロキシ安息香
酸、アミノ安息香酸、メトキシ安息香酸、式:
【0019】
【化2】
【0020】で示されるPEG−リンカー−アスパラギ
ン酸、PEG−リンカー−グルタミン酸、PEG−リン
カー−DTPA、PEG−リンカー−EDTA III. ヒドロキシ基を有する化合物、例えばアルコ
ール:メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノ
ール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オ
クタノール、デカノール、ドデカノール、テトラデカノ
ール、ヘキサデカノール、オクタデカノール、イソプロ
ピルアルコール、イソブチルアルコール、イソペンチル
アルコール、シクロペンタノール、シクロヘキサノー
ル、クロチルアルコール、ベンジルアルコール、フェニ
ルアルコール、ジフェニルメタノール、トリフェニルメ
タノール、桂皮アルコール、エチレングリコール、1,
3−プロパンジオール、グリセリン、ペンタエリトッ
ト、 IV. 重合性物質、すなわちα,β−不飽和アルデヒ
ド、例えばアクロレイン、クロトンアルデヒド、プロピ
オンアルデヒド、α−置換アクロレイン誘導体、例えば
α−メチルアクロレイン、α−クロルアクロレイン、α
−フェニルアクロレイン、α−エチルアクロレイン、α
−イソプロピルアクロレイン、α−n−ブチルアクロレ
イン、α−n−プロピルアクロレイン、ジアルデヒド、
例えばグルタルアルデヒド、スクシンアルデヒド又はそ
れらの誘導体又はこれらの化合物を共重合性添加物: 例えばα−置換アクロレイン、β−置換アクロレイン、
エチルシアンアクリレート、メチルシアンアクリレー
ト、ブチルシアンアクリレート、ヘキシルシアンアクリ
レート、メチルメタクリレート、ビニルアルコール、ア
クリル酸、メタクリル酸、アクリル酸クロリド、アクリ
ロニトリル、メタクリロニトリル、アクリルアミド、置
換アクリルアミド、ヒドロキシメチルメタクリレート、
メシチルオキシド、ジメチルアミノエチルメタクリレー
ト−2−ビニルピリジン、N−ビニル−2−ピロリジノ
ンとの混合物。
ン酸、PEG−リンカー−グルタミン酸、PEG−リン
カー−DTPA、PEG−リンカー−EDTA III. ヒドロキシ基を有する化合物、例えばアルコ
ール:メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノ
ール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オ
クタノール、デカノール、ドデカノール、テトラデカノ
ール、ヘキサデカノール、オクタデカノール、イソプロ
ピルアルコール、イソブチルアルコール、イソペンチル
アルコール、シクロペンタノール、シクロヘキサノー
ル、クロチルアルコール、ベンジルアルコール、フェニ
ルアルコール、ジフェニルメタノール、トリフェニルメ
タノール、桂皮アルコール、エチレングリコール、1,
3−プロパンジオール、グリセリン、ペンタエリトッ
ト、 IV. 重合性物質、すなわちα,β−不飽和アルデヒ
ド、例えばアクロレイン、クロトンアルデヒド、プロピ
オンアルデヒド、α−置換アクロレイン誘導体、例えば
α−メチルアクロレイン、α−クロルアクロレイン、α
−フェニルアクロレイン、α−エチルアクロレイン、α
−イソプロピルアクロレイン、α−n−ブチルアクロレ
イン、α−n−プロピルアクロレイン、ジアルデヒド、
例えばグルタルアルデヒド、スクシンアルデヒド又はそ
れらの誘導体又はこれらの化合物を共重合性添加物: 例えばα−置換アクロレイン、β−置換アクロレイン、
エチルシアンアクリレート、メチルシアンアクリレー
ト、ブチルシアンアクリレート、ヘキシルシアンアクリ
レート、メチルメタクリレート、ビニルアルコール、ア
クリル酸、メタクリル酸、アクリル酸クロリド、アクリ
ロニトリル、メタクリロニトリル、アクリルアミド、置
換アクリルアミド、ヒドロキシメチルメタクリレート、
メシチルオキシド、ジメチルアミノエチルメタクリレー
ト−2−ビニルピリジン、N−ビニル−2−ピロリジノ
ンとの混合物。
【0021】特に以下のものが好ましい:ヒドロキシル
アミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、3−ア
ミノ−1−プロパンスルホン酸、D−グルコサミンヒド
ロクロリド、アミノマンニット、尿素、ヒトアルブミ
ン、ヒドラジン、タンパク質、ポリグリコールアミン、
アミノポリアルコール例えばHO−PEG−NH2又は
NH2−PEG−NH2又は酸基を有する化合物例えばP
EG−リンカー−アスパラギン酸、PEG−リンカー−
グルタミン酸、PEG−リンカー−DTPA、及びPE
G−リンカー−EDTA。この際ポリエチレングリコー
ル(PEG)の分子量は最高100,000d、好まし
くは40,000d未満である。
アミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、3−ア
ミノ−1−プロパンスルホン酸、D−グルコサミンヒド
ロクロリド、アミノマンニット、尿素、ヒトアルブミ
ン、ヒドラジン、タンパク質、ポリグリコールアミン、
アミノポリアルコール例えばHO−PEG−NH2又は
NH2−PEG−NH2又は酸基を有する化合物例えばP
EG−リンカー−アスパラギン酸、PEG−リンカー−
グルタミン酸、PEG−リンカー−DTPA、及びPE
G−リンカー−EDTA。この際ポリエチレングリコー
ル(PEG)の分子量は最高100,000d、好まし
くは40,000d未満である。
【0022】I.で記載した結合剤は、そのアミノ基を
介して、重合されたアルデヒド及び場合により界面活性
剤から構成された微粒子の表面上に存在するホルミル基
に縮合されている。
介して、重合されたアルデヒド及び場合により界面活性
剤から構成された微粒子の表面上に存在するホルミル基
に縮合されている。
【0023】同様に、他のモノマーに重合されているI
V.で記載したモノマーもホルミル基を介して結合され
ている。
V.で記載したモノマーもホルミル基を介して結合され
ている。
【0024】これに対してII.及びIII.で記載し
た酸及びアルコールは、アルデヒド官能基の前変化後に
始めて微粒子に結合されている。
た酸及びアルコールは、アルデヒド官能基の前変化後に
始めて微粒子に結合されている。
【0025】これらの結合剤を介して結合された適当な
生物分子又は高分子、例えば酵素、デキストラン、免疫
グロブリン、モノクロナール抗体(以下に詳述)の選択
によって、意外に高い組織及び器官特異性を有する本発
明の微粒子が得られる。
生物分子又は高分子、例えば酵素、デキストラン、免疫
グロブリン、モノクロナール抗体(以下に詳述)の選択
によって、意外に高い組織及び器官特異性を有する本発
明の微粒子が得られる。
【0026】本発明の微粒子は、場合によっては腫瘍の
診断及び治療のための診断的又は治療的有効成分、例え
ばドクソルビシン(Doxorubicin)、アクチ
ノマイシン(Actinomycin)、磁鉄鉱、マイ
トマイシン(Mitomycin)C、トリアムシノロ
ン(Triamcinolon)を含有する。
診断及び治療のための診断的又は治療的有効成分、例え
ばドクソルビシン(Doxorubicin)、アクチ
ノマイシン(Actinomycin)、磁鉄鉱、マイ
トマイシン(Mitomycin)C、トリアムシノロ
ン(Triamcinolon)を含有する。
【0027】本発明の微粒子は前記の所望の特性を有し
ている。該微粒子は簡素にして、高収率で製造すること
ができる。製造のスケールアップも微粒子の精製と同様
に難点はない。
ている。該微粒子は簡素にして、高収率で製造すること
ができる。製造のスケールアップも微粒子の精製と同様
に難点はない。
【0028】該微粒子は、狭い粒度分布(単分散)を有
する。この際粒子の粒度を出発物質の使用濃度に応じて
大きな範囲に亙って変えることができる(以下に詳
述)。また分子量も製造条件(例えばpH値)を制御す
ることによって大きな範囲で変えることができる。
する。この際粒子の粒度を出発物質の使用濃度に応じて
大きな範囲に亙って変えることができる(以下に詳
述)。また分子量も製造条件(例えばpH値)を制御す
ることによって大きな範囲で変えることができる。
【0029】他の利点は、微粒子を合成するための反応
が多くの手段、例えばpHの変化によるアニオン重合、
例えば鉄塩を用いるカチオン重合、紫外線を用いかつイ
オン化放射線によるラジカル重合によって惹起されうる
ことである。
が多くの手段、例えばpHの変化によるアニオン重合、
例えば鉄塩を用いるカチオン重合、紫外線を用いかつイ
オン化放射線によるラジカル重合によって惹起されうる
ことである。
【0030】微粒子の製造のために可能な広い温度範囲
(−5〜+80℃)は、ガス及び易揮発性液体が極めて
異なっていても最適収率に関する簡単な実験制御を許
す。
(−5〜+80℃)は、ガス及び易揮発性液体が極めて
異なっていても最適収率に関する簡単な実験制御を許
す。
【0031】該微粒子は、化学反応によって他の分子と
共有結合されうる遊離アルデヒド基を有する。この結合
の可能性は、反響性に影響を与えることなく粒子表面の
特性を意識的に変化させることを許す。適当な分子の選
択によってコロイド安定性に影響を及ぼすことができ
る。これによって特に、コロイド系に関してしばしば発
生する凝集現象が妨止される。これはまた、安定な製剤
の開発にとって極めて有利である。
共有結合されうる遊離アルデヒド基を有する。この結合
の可能性は、反響性に影響を与えることなく粒子表面の
特性を意識的に変化させることを許す。適当な分子の選
択によってコロイド安定性に影響を及ぼすことができ
る。これによって特に、コロイド系に関してしばしば発
生する凝集現象が妨止される。これはまた、安定な製剤
の開発にとって極めて有利である。
【0032】コロイド安定性に対する影響と共に、粒子
表面を、薬剤標的化が可能であるように変化させること
もできる。この変化は、高い組織及び器官特性をもたら
す適当な生物分子又は高分子(例えばモノクロナール抗
体)を結合することによって(G.Gregoriadis, G.Poste
“Targeting of Drugs”, Plenum Press 1988,NewYor
k)又は分子(例えば界面活性剤)の吸着によって粒子
の表面特性に影響を与えることによって行なわれる。
表面を、薬剤標的化が可能であるように変化させること
もできる。この変化は、高い組織及び器官特性をもたら
す適当な生物分子又は高分子(例えばモノクロナール抗
体)を結合することによって(G.Gregoriadis, G.Poste
“Targeting of Drugs”, Plenum Press 1988,NewYor
k)又は分子(例えば界面活性剤)の吸着によって粒子
の表面特性に影響を与えることによって行なわれる。
【0033】前記分子の選択及び微粒子の粒度に依存し
て腫瘍内/上における及び例えば肺、肝臓、脾臓及び骨
髄内の粒子の増量が達成されうる。骨髄内の増量は特
に、小粒子(<100nm)を例えばポロクサマー(P
oloxamer)407で被覆することによって達成
される。粒子が例えばポロクサミン(Poloxami
n)908で被覆してある場合には、RES系はこれら
の粒子によって包含され、該粒子は血液循環中に存在し
ている(血液貯留剤)。
て腫瘍内/上における及び例えば肺、肝臓、脾臓及び骨
髄内の粒子の増量が達成されうる。骨髄内の増量は特
に、小粒子(<100nm)を例えばポロクサマー(P
oloxamer)407で被覆することによって達成
される。粒子が例えばポロクサミン(Poloxami
n)908で被覆してある場合には、RES系はこれら
の粒子によって包含され、該粒子は血液循環中に存在し
ている(血液貯留剤)。
【0034】腫瘍内/上の粒子の増量は抗体に結合され
た粒子によって達成することができる。
た粒子によって達成することができる。
【0035】有効な標的化はまた、磁鉄鉱を含有する粒
子を用いて行なうこともできる。外部から印加される磁
界によって粒子は血管内系の所望の位置に増量される。
これによって例えば血管内の流動状態を検査することが
できる。
子を用いて行なうこともできる。外部から印加される磁
界によって粒子は血管内系の所望の位置に増量される。
これによって例えば血管内の流動状態を検査することが
できる。
【0036】また磁鉄鉱を含有する粒子を用いて、外部
から適用された交番磁界によって局部的に高い温度をつ
くることができる。これは、例えば腫瘍を破壊するため
に治療的に利用することができる(高熱療法)。交番磁
界を使用する他に超音場も使用することができる。この
場合にも局部的に著しく温度が上昇する。
から適用された交番磁界によって局部的に高い温度をつ
くることができる。これは、例えば腫瘍を破壊するため
に治療的に利用することができる(高熱療法)。交番磁
界を使用する他に超音場も使用することができる。この
場合にも局部的に著しく温度が上昇する。
【0037】本発明による微粒子の製造は、界面活性剤
0〜40% w/v、好ましくは0.01〜10% w
/v、診断的又は治療的有効成分0〜10% w/v及
びガス又は易揮発性液体を含有する水性溶液を、温度−
5°〜+80℃、好ましくは0〜40℃、pH値7〜1
4、好ましくは9〜13での1分〜24時間、好ましく
は1〜10時間以内の混合下にかつ場合によってはガス
の導入下に、反応混合物に対して0.1〜50% w/
v、好ましくは3〜20% w/vの濃度までの共重合
性アルデヒド及び反応混合物に対して0〜20% w/
v、好ましくは1〜5% w/vの濃度の共重合性添加
物、反応混合物に対して0〜5% w/v、好ましくは
0.1〜1% w/vの架橋剤と反応させ、次にこのよ
うにして得られた微粒子を、場合によっては洗浄後に、
3日までの、好ましくは2日までの撹拌下に温度0〜6
0℃、好ましくは5〜30℃でpH値3〜9、好ましく
は5〜8で、アルデヒド量に対して等モル量までの結合
剤及び全容量に対して0〜20% w/v、好ましくは
0.01〜10% w/vの界面活性剤を含有する水性
溶液と反応させ、このものを場合によっては、所望の場
合には洗浄後に、生物分子又は高分子に結合させること
によって行なわれる。
0〜40% w/v、好ましくは0.01〜10% w
/v、診断的又は治療的有効成分0〜10% w/v及
びガス又は易揮発性液体を含有する水性溶液を、温度−
5°〜+80℃、好ましくは0〜40℃、pH値7〜1
4、好ましくは9〜13での1分〜24時間、好ましく
は1〜10時間以内の混合下にかつ場合によってはガス
の導入下に、反応混合物に対して0.1〜50% w/
v、好ましくは3〜20% w/vの濃度までの共重合
性アルデヒド及び反応混合物に対して0〜20% w/
v、好ましくは1〜5% w/vの濃度の共重合性添加
物、反応混合物に対して0〜5% w/v、好ましくは
0.1〜1% w/vの架橋剤と反応させ、次にこのよ
うにして得られた微粒子を、場合によっては洗浄後に、
3日までの、好ましくは2日までの撹拌下に温度0〜6
0℃、好ましくは5〜30℃でpH値3〜9、好ましく
は5〜8で、アルデヒド量に対して等モル量までの結合
剤及び全容量に対して0〜20% w/v、好ましくは
0.01〜10% w/vの界面活性剤を含有する水性
溶液と反応させ、このものを場合によっては、所望の場
合には洗浄後に、生物分子又は高分子に結合させること
によって行なわれる。
【0038】第一の反応段階後に得られるポリマーアル
デヒド粒子は、表面上にアルデヒド基を有している。こ
れらのアルデヒド基によって、アルデヒドにとって代表
的な反応が行なわれうる[R.C.Schulz, K
olloidzeitschrift und Zei
tschrift fuer Polymere,18
2(1〜2),99(1961);Lehrbuch
der organischen Chemie “O
rgnikum”,VEB Verlag der W
issenschaften, Berlin, 19
84]。これによって、粒子表面上に表面特性を変化さ
せる分子を結合することができる。
デヒド粒子は、表面上にアルデヒド基を有している。こ
れらのアルデヒド基によって、アルデヒドにとって代表
的な反応が行なわれうる[R.C.Schulz, K
olloidzeitschrift und Zei
tschrift fuer Polymere,18
2(1〜2),99(1961);Lehrbuch
der organischen Chemie “O
rgnikum”,VEB Verlag der W
issenschaften, Berlin, 19
84]。これによって、粒子表面上に表面特性を変化さ
せる分子を結合することができる。
【0039】アルデヒド基の可能な反応の例:
アルコールを生成する還元;酸を生成する酸化;オキシ
ム化:イミン生成、場合により次に水素化を行ない、場
合により次にN−アルキル化を行なう;ヒドラゾン生
成、場合により次に水素化を行なう;メルカプタール
化;アセタール化;NaOHによる不均化(カニツアロ
反応);アルドール縮合。
ム化:イミン生成、場合により次に水素化を行ない、場
合により次にN−アルキル化を行なう;ヒドラゾン生
成、場合により次に水素化を行なう;メルカプタール
化;アセタール化;NaOHによる不均化(カニツアロ
反応);アルドール縮合。
【0040】第一反応段階で生成された粒子へのアミノ
基含有分子の結合は、アルデヒド基との反応によって行
なわれる。この場合例えば次の実験条件を選択する:ポ
リアクロレイン粒子1000mgを蒸留水50ml中で
懸濁する。この粒子懸濁液に反応すべき物質5000m
gを加え、室温で撹拌する。反応速度に応じて撹拌しな
ければならない:48時間までの遅い反応速度の場合。
次に粒子懸濁液を透析する(カットオフ10000
d)。
基含有分子の結合は、アルデヒド基との反応によって行
なわれる。この場合例えば次の実験条件を選択する:ポ
リアクロレイン粒子1000mgを蒸留水50ml中で
懸濁する。この粒子懸濁液に反応すべき物質5000m
gを加え、室温で撹拌する。反応速度に応じて撹拌しな
ければならない:48時間までの遅い反応速度の場合。
次に粒子懸濁液を透析する(カットオフ10000
d)。
【0041】例えば前記反応によって導入された置換基
が、(場合により中間的に保護された)官能基を有する
場合には、これらの基は当業者に周知の方法により生物
分子又は高分子に結合するために適当な反応基に変えて
もよい。有利なこの種の基は、例えばマレインイミドベ
ンゾイル基、3−スルホマレインイミドベンゾイル基、
4−(マレインイミドメチル)−シクロヘキシルカルボ
ニル基、4−[3−スルホ−(マレインイミド−メチ
ル)−シクロヘキシル−カルボニル基、4−(p−マレ
インイミドフェニル)−ブチリル基、3−(2−ピリジ
ル−ジチオ)プロピオニル基、メタクリロイル−(ペン
タメチレン)−アミド基、ブロムアセチル基、ヨードア
セチル基、3−ヨードプロピル基、2−ブロムエチル
基、3−メルカプトプロピル基、2−メルカプトエチル
基、フェニレンイソチオシアネート基、3−アミノプロ
ピル基、ベンジルエステル基、エチルエステル基、t−
ブチルエステル基、アミノ基、1C〜6C−アルキルア
ミノ基、アミノカルボニル基、ヒドラジノ基、ヒドラジ
ノカルボニル基、マレインイミド基、メタクリルアミド
基、メタクリロイルヒドラジノカルボニル基、マレイン
イミドアミドカルボニル基、ハロゲン、メルカプト基、
ヒドラジノトリメチレンヒドラジノカルボニル基、アミ
ドジメチレンアミドカルボニル基、ブロムカルボニル
基、フェニレンジアゾニウム基、イソチオシアネート
基、セミカルバジド基、チオセミカルバジド基、イソシ
アネート基である。
が、(場合により中間的に保護された)官能基を有する
場合には、これらの基は当業者に周知の方法により生物
分子又は高分子に結合するために適当な反応基に変えて
もよい。有利なこの種の基は、例えばマレインイミドベ
ンゾイル基、3−スルホマレインイミドベンゾイル基、
4−(マレインイミドメチル)−シクロヘキシルカルボ
ニル基、4−[3−スルホ−(マレインイミド−メチ
ル)−シクロヘキシル−カルボニル基、4−(p−マレ
インイミドフェニル)−ブチリル基、3−(2−ピリジ
ル−ジチオ)プロピオニル基、メタクリロイル−(ペン
タメチレン)−アミド基、ブロムアセチル基、ヨードア
セチル基、3−ヨードプロピル基、2−ブロムエチル
基、3−メルカプトプロピル基、2−メルカプトエチル
基、フェニレンイソチオシアネート基、3−アミノプロ
ピル基、ベンジルエステル基、エチルエステル基、t−
ブチルエステル基、アミノ基、1C〜6C−アルキルア
ミノ基、アミノカルボニル基、ヒドラジノ基、ヒドラジ
ノカルボニル基、マレインイミド基、メタクリルアミド
基、メタクリロイルヒドラジノカルボニル基、マレイン
イミドアミドカルボニル基、ハロゲン、メルカプト基、
ヒドラジノトリメチレンヒドラジノカルボニル基、アミ
ドジメチレンアミドカルボニル基、ブロムカルボニル
基、フェニレンジアゾニウム基、イソチオシアネート
基、セミカルバジド基、チオセミカルバジド基、イソシ
アネート基である。
【0042】アミノ基は、例えば文献公知の方法(例え
ば二相系においてチオホスゲンを用いる:S.Scha
rma,Synthesis 1978,803,D.
K.Johnson, J.Med.Chem. 19
89,Vol.32,236)によりイソチオシアネー
ト基に変えることができる。
ば二相系においてチオホスゲンを用いる:S.Scha
rma,Synthesis 1978,803,D.
K.Johnson, J.Med.Chem. 19
89,Vol.32,236)によりイソチオシアネー
ト基に変えることができる。
【0043】アミノ官能基とハロゲン酢酸ハロゲン化物
との反応によってα−ハロゲンアセトアミド基が形成さ
れ(JACS 1969,Vol.90,4508;C
hem.Pharm.Bull.29(11),12
8,1981)、同基は例えばイソチオシアネートと同
様に生物分子及び高分子への結合のために適当である。
との反応によってα−ハロゲンアセトアミド基が形成さ
れ(JACS 1969,Vol.90,4508;C
hem.Pharm.Bull.29(11),12
8,1981)、同基は例えばイソチオシアネートと同
様に生物分子及び高分子への結合のために適当である。
【0044】生物分子又は高分子への結合のために適当
な官能基に変えられうる置換基としては、就中、ヒドロ
キシ基、ニトロベンジル基、最高20個までの炭素原子
を有するヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基
及びチオアルキル基が適当である。前記置換基は、当業
者に周知の文献的方法[Chem.Pharm.Bul
l.33,674(1985),Compendium
of Org. Synthesis Vol.1〜
5,Wiley and Sons,Inc.,Hou
ben−Weyl, Methoden der or
ganischen Chemie,Band VII
I, Georg Thieme Verlag,St
uttgart,J. Biochem. 92,14
13,(1982)]により、所望の置換基(例えば官
能基としてアミノ基、ヒドラジノ基、ヒドラジノカルボ
ニル基、エポキシド基、無水物基、メタクリロイルヒド
ラジノカルボニル基、マレインイミドカルボニル基、ハ
ロゲン、ハロゲノカルボニル基、メルカプト基、イソチ
オシアネート基を有する)に変えられ、ニトロベンジル
基の場合には先づ接触水素化(例えばP.N.Ryla
nder,Catalytic Hydrogenat
ion over Platinum Metals,
Academic Press 1967)を行なって
アミノベンジル誘導体を生成させなければならない。
な官能基に変えられうる置換基としては、就中、ヒドロ
キシ基、ニトロベンジル基、最高20個までの炭素原子
を有するヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基
及びチオアルキル基が適当である。前記置換基は、当業
者に周知の文献的方法[Chem.Pharm.Bul
l.33,674(1985),Compendium
of Org. Synthesis Vol.1〜
5,Wiley and Sons,Inc.,Hou
ben−Weyl, Methoden der or
ganischen Chemie,Band VII
I, Georg Thieme Verlag,St
uttgart,J. Biochem. 92,14
13,(1982)]により、所望の置換基(例えば官
能基としてアミノ基、ヒドラジノ基、ヒドラジノカルボ
ニル基、エポキシド基、無水物基、メタクリロイルヒド
ラジノカルボニル基、マレインイミドカルボニル基、ハ
ロゲン、ハロゲノカルボニル基、メルカプト基、イソチ
オシアネート基を有する)に変えられ、ニトロベンジル
基の場合には先づ接触水素化(例えばP.N.Ryla
nder,Catalytic Hydrogenat
ion over Platinum Metals,
Academic Press 1967)を行なって
アミノベンジル誘導体を生成させなければならない。
【0045】芳香族基又は脂肪族基に結合されたヒドロ
キシ基又はアミノ基を変換させるための例は、適当な溶
剤例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はジ
メチルスルホキシド、二相水性系例えば水/ジクロルメ
タン中で、酸受容体例えば水酸化ナトリウム、水素化ナ
トリウム又はアルカリ又はアルカリ土類炭酸塩例えば炭
酸ナトリウム、−マグネシウム、−カリウム、−カルシ
ウム又はポリ−(4−ビニルピリジン)レイレックス
(Reillex:登録商標)の存在で、0℃とその都
度の溶剤の沸点との間の温度、好ましくは20〜60℃
の温度で行なう、一般式I:Nf−L−Fu[式中Nf
は核離脱基例えばCl、Br、I、CH3C6H4SO3又
はCF3SO3を表わし、Lは20個までの炭素原子を有
する脂肪族、芳香族、芳香脂肪族の枝分れ、直鎖又は環
状炭化水素基を表わし、Fuは場合により保護された形
の所望の官能基を表わす]で示される化合物との反応で
ある。
キシ基又はアミノ基を変換させるための例は、適当な溶
剤例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はジ
メチルスルホキシド、二相水性系例えば水/ジクロルメ
タン中で、酸受容体例えば水酸化ナトリウム、水素化ナ
トリウム又はアルカリ又はアルカリ土類炭酸塩例えば炭
酸ナトリウム、−マグネシウム、−カリウム、−カルシ
ウム又はポリ−(4−ビニルピリジン)レイレックス
(Reillex:登録商標)の存在で、0℃とその都
度の溶剤の沸点との間の温度、好ましくは20〜60℃
の温度で行なう、一般式I:Nf−L−Fu[式中Nf
は核離脱基例えばCl、Br、I、CH3C6H4SO3又
はCF3SO3を表わし、Lは20個までの炭素原子を有
する脂肪族、芳香族、芳香脂肪族の枝分れ、直鎖又は環
状炭化水素基を表わし、Fuは場合により保護された形
の所望の官能基を表わす]で示される化合物との反応で
ある。
【0046】一般式Iの化合物の例としては次のものが
挙げられる:
挙げられる:
【0047】
【化3】
【0048】カルボキシ基の変換は、例えばカルボジイ
ミド法(Fieser,Reagents for O
rganic Syntheses 10,142)に
より、混合無水物を介して[Org.Prep.Pro
c.Int.7,215(1975)]又は活性化エス
テルを介して(Adv.Org.Chem.Part
B,472)行なうことができる。
ミド法(Fieser,Reagents for O
rganic Syntheses 10,142)に
より、混合無水物を介して[Org.Prep.Pro
c.Int.7,215(1975)]又は活性化エス
テルを介して(Adv.Org.Chem.Part
B,472)行なうことができる。
【0049】また、このようにして得られた結合剤を有
する微粒子は、被検器官又は器官部分で特に増量される
ことが知られている生物分子又は高分子に結合されてい
てもよい。このような分子は、例えば酵素、ホルモン、
多糖類例えばデキストラン又はデンプン、ポルフイリ
ン、ブレオマイシン、インシュリン、プロスタグランジ
ン、ステロイドホルモン、アミノ糖類、アミノ酸、ペプ
チド例えばポリリシン、タンパク質(例えば免疫グロブ
リン、モノクロナール抗体、レクチン)、脂質(またリ
ポソームの形の脂質)及びDNAまたはRNA型のヌク
レオチドである。特に、アルブミン例えばヒト血清アル
ブミン、抗体例えば腫瘍結合抗原に対して特異的なモノ
クロナール抗体又はアンチミオシンとの複合体が好まし
い。また生物学的高分子の代りに適当な合成ポリマー、
例えばポリエチレンイミン、ポリアミド、ポリ尿素、ポ
リエーテル例えばポリエチレングリコール、及びポリチ
オ尿素が結合されてもよい。これから形成された薬剤
は、例えば腫瘍及び梗塞の診断法ならびに腫瘍治療で使
用するのに適している。モノクロナール抗体(例えばN
ature 256,495,1975)は、ポリクロ
ナール抗体と比べて次の利点を有する:モノクロナール
抗体は抗原決定因子に対して特異的であり、限定された
結合親和性を有し、均質であり(従って同抗体の純粋造
影が著しく容易になる)かつ細胞培地で多量に得られ
る。例えば腫瘍造影の場合には、例えば胃腸管、肺、肝
臓、膀胱、生殖線のヒト腫瘍及び黒色腫に特異的であり
[Cancer Treatment Repts.
68, 317,(1984),Bio Sci 3
4,150,(1984)]又は癌胚形成抗原(CE
A)、ヒト絨毛性腺刺戟ホルモン(β−HCG)又は他
の腫瘍発生抗原例えば糖タンパク質に向けられている、
モノクロナール抗体又はその断片Fab及びF(a
b′)2がそのまま適当である[New Engl.
J. Med. 298,1384,(1973),U
S−P4,331,647]。特にアンチミオシン、抗
−インシュリン−抗体及び抗−フイブリン−抗体が適当
である(US−P4,036,945)。
する微粒子は、被検器官又は器官部分で特に増量される
ことが知られている生物分子又は高分子に結合されてい
てもよい。このような分子は、例えば酵素、ホルモン、
多糖類例えばデキストラン又はデンプン、ポルフイリ
ン、ブレオマイシン、インシュリン、プロスタグランジ
ン、ステロイドホルモン、アミノ糖類、アミノ酸、ペプ
チド例えばポリリシン、タンパク質(例えば免疫グロブ
リン、モノクロナール抗体、レクチン)、脂質(またリ
ポソームの形の脂質)及びDNAまたはRNA型のヌク
レオチドである。特に、アルブミン例えばヒト血清アル
ブミン、抗体例えば腫瘍結合抗原に対して特異的なモノ
クロナール抗体又はアンチミオシンとの複合体が好まし
い。また生物学的高分子の代りに適当な合成ポリマー、
例えばポリエチレンイミン、ポリアミド、ポリ尿素、ポ
リエーテル例えばポリエチレングリコール、及びポリチ
オ尿素が結合されてもよい。これから形成された薬剤
は、例えば腫瘍及び梗塞の診断法ならびに腫瘍治療で使
用するのに適している。モノクロナール抗体(例えばN
ature 256,495,1975)は、ポリクロ
ナール抗体と比べて次の利点を有する:モノクロナール
抗体は抗原決定因子に対して特異的であり、限定された
結合親和性を有し、均質であり(従って同抗体の純粋造
影が著しく容易になる)かつ細胞培地で多量に得られ
る。例えば腫瘍造影の場合には、例えば胃腸管、肺、肝
臓、膀胱、生殖線のヒト腫瘍及び黒色腫に特異的であり
[Cancer Treatment Repts.
68, 317,(1984),Bio Sci 3
4,150,(1984)]又は癌胚形成抗原(CE
A)、ヒト絨毛性腺刺戟ホルモン(β−HCG)又は他
の腫瘍発生抗原例えば糖タンパク質に向けられている、
モノクロナール抗体又はその断片Fab及びF(a
b′)2がそのまま適当である[New Engl.
J. Med. 298,1384,(1973),U
S−P4,331,647]。特にアンチミオシン、抗
−インシュリン−抗体及び抗−フイブリン−抗体が適当
である(US−P4,036,945)。
【0050】結腸癌は、微粒子−抗体17−1A(Ce
ntocor,USA)との複合体を用いて診断的に検
出することができる。
ntocor,USA)との複合体を用いて診断的に検
出することができる。
【0051】抗体−複合体の場合には、微粒子への抗体
の結合は、抗原に対する抗体の結合親和性及び結合特異
性の損失又は減少を生じない。これは、糖タンパク質の
Fc部分及びFab又はF(ab′)2−断片における
炭水化物部分への結合によって又は抗体及び抗体断片の
硫黄原子への結合によって行なわれうる。
の結合は、抗原に対する抗体の結合親和性及び結合特異
性の損失又は減少を生じない。これは、糖タンパク質の
Fc部分及びFab又はF(ab′)2−断片における
炭水化物部分への結合によって又は抗体及び抗体断片の
硫黄原子への結合によって行なわれうる。
【0052】第一の場合には、糖単位の酸化的分解を行
なって結合可能のホルミル基を形成しなければならな
い。この酸化は、化学的方法では、酸化剤例えば過沃素
酸、メタ過沃素酸ナトリウム又はメタ過沃素酸カリウム
を用いて、文献公知の方法(例えばJ. Histoc
hem and Cytochem. 22,108
4,1974)により、1〜100mg/ml、好まし
くは1〜20mg/mlの濃度及び0.001〜10m
Mol、好ましくは1〜10mMolの酸化剤の濃度の
水溶液中で、約4〜8のpH範囲、0〜37℃の温度及
び15分〜24時間の反応時間で行なうことができる。
また酵素的方法では、該酸化は、例えばガラクトースオ
キシダーゼを用いて、10〜100単位/mlの酵素濃
度、1〜20mg/mlの基質濃度で、5〜8のpH
値、1〜8時間の反応時間及び20〜40℃の温度で行
なってもよい(例えばJ.Biol.Chem.23
4,445,1959)。
なって結合可能のホルミル基を形成しなければならな
い。この酸化は、化学的方法では、酸化剤例えば過沃素
酸、メタ過沃素酸ナトリウム又はメタ過沃素酸カリウム
を用いて、文献公知の方法(例えばJ. Histoc
hem and Cytochem. 22,108
4,1974)により、1〜100mg/ml、好まし
くは1〜20mg/mlの濃度及び0.001〜10m
Mol、好ましくは1〜10mMolの酸化剤の濃度の
水溶液中で、約4〜8のpH範囲、0〜37℃の温度及
び15分〜24時間の反応時間で行なうことができる。
また酵素的方法では、該酸化は、例えばガラクトースオ
キシダーゼを用いて、10〜100単位/mlの酵素濃
度、1〜20mg/mlの基質濃度で、5〜8のpH
値、1〜8時間の反応時間及び20〜40℃の温度で行
なってもよい(例えばJ.Biol.Chem.23
4,445,1959)。
【0053】酸化によって形成されたアルデヒドには、
適当な官能基、例えばヒドラジン、ヒドラジド、ヒドロ
キシルアミン、フェニルヒドラジン、セミカルバジド及
びチオセミカルバジドを有する微粒子を、0〜37℃の
反応温度、1〜65時間の反応時間、約5.5〜8のp
H値、0.5〜20mg/mlの抗体濃度及び錯形成体
/抗体アルデヒドのモル比=1:1〜1000:1での
反応によって結合させる。この複合体の次の安定化は、
例えばナトリウム硼素水素化物又はナトリウムシアノ硼
素水素化物を用いる二重結合の還元によって行なう。こ
の際還元剤は10〜100倍の過剰で使用する(例えば
J.Biol.Chem.254,4359,197
9)。
適当な官能基、例えばヒドラジン、ヒドラジド、ヒドロ
キシルアミン、フェニルヒドラジン、セミカルバジド及
びチオセミカルバジドを有する微粒子を、0〜37℃の
反応温度、1〜65時間の反応時間、約5.5〜8のp
H値、0.5〜20mg/mlの抗体濃度及び錯形成体
/抗体アルデヒドのモル比=1:1〜1000:1での
反応によって結合させる。この複合体の次の安定化は、
例えばナトリウム硼素水素化物又はナトリウムシアノ硼
素水素化物を用いる二重結合の還元によって行なう。こ
の際還元剤は10〜100倍の過剰で使用する(例えば
J.Biol.Chem.254,4359,197
9)。
【0054】抗体−複合体の形成の第二の手段は免疫グ
ロブリン分子のジスルフイド結合の用心深い還元から出
発する。つまりこの場合には抗体分子のH鎖の間の不安
定なジスルフイド結合は分解されるけれども、抗原に結
合している領域のS−S結合は完全なままなので、抗体
の結合親和性及び特異性の減少は事実上起らない(Bi
ochem.18,2226,1979,Handbo
ok of Experimental Immuno
logy, Vol. 1,Second Editi
on, Blackwell Scientific
Publications, London 197
3,Chapter 10)。次にH鎖内領域の前記遊
離スルフイドリル基は、0〜37℃で約4〜7のpH値
及び3〜72時間の反応時間で、抗体の抗原結合領域に
影響を及ぼさない共有結合の形成下に、核微粒子の適当
な官能基と反応される。適応な反応基としては例えば次
のものが挙げられる:ハロゲンアルキル基、ハロゲンア
セチル基、p−安息香酸第二水銀基、イソチオシアネー
ト基、チオール基、エポキシド基及びミハエル付加反応
(例えばJ.Amer.Chem.Soc.101,3
097,1979)を受けさせることのできる基、例え
ばマレインイミド基、メタクリロ基。
ロブリン分子のジスルフイド結合の用心深い還元から出
発する。つまりこの場合には抗体分子のH鎖の間の不安
定なジスルフイド結合は分解されるけれども、抗原に結
合している領域のS−S結合は完全なままなので、抗体
の結合親和性及び特異性の減少は事実上起らない(Bi
ochem.18,2226,1979,Handbo
ok of Experimental Immuno
logy, Vol. 1,Second Editi
on, Blackwell Scientific
Publications, London 197
3,Chapter 10)。次にH鎖内領域の前記遊
離スルフイドリル基は、0〜37℃で約4〜7のpH値
及び3〜72時間の反応時間で、抗体の抗原結合領域に
影響を及ぼさない共有結合の形成下に、核微粒子の適当
な官能基と反応される。適応な反応基としては例えば次
のものが挙げられる:ハロゲンアルキル基、ハロゲンア
セチル基、p−安息香酸第二水銀基、イソチオシアネー
ト基、チオール基、エポキシド基及びミハエル付加反応
(例えばJ.Amer.Chem.Soc.101,3
097,1979)を受けさせることのできる基、例え
ばマレインイミド基、メタクリロ基。
【0055】さらに、抗体断片と微粒子を結合させるた
めには、しばしば商業的にも得られる多数の二官能性
“リンカー(Linker)”(例えばPierce,
Handbook and General Cata
logue 1986)も存在しており、これらの結合
体は断片のSH基及び微粒子のアミノ基及びヒドラジノ
基に対して反応する。
めには、しばしば商業的にも得られる多数の二官能性
“リンカー(Linker)”(例えばPierce,
Handbook and General Cata
logue 1986)も存在しており、これらの結合
体は断片のSH基及び微粒子のアミノ基及びヒドラジノ
基に対して反応する。
【0056】例としては次のものが挙げられる:
m−マレインイミドベンゾイル−N−ヒドロキシスクシ
ンイミドエステル(MBS)、m−マレインイミドベン
ゾイル−N−スルホスクシンイミドエステル(スルホ−
MBS)、N−スクシンイミジル−[4−(ヨードアセ
チル)−アミノ]安息香酸エステル(SIAB)、スク
シンイミジル−4(N−マレインイミドメチル)−シク
ロヘキサン−1−カルボン酸エステル(SMCC)、ス
クシンイミジル−4(p−マレインイミドフェニル)−
酪酸エステル(SMPB)、N−スクシンイミジル−3
−(2−ピリジルジチオ)−プロピオン酸エステル(S
DPD)、4−[3−(2,5−ジオキソ−3−ピロリ
ニル)−プロピオニルオキシ]−3−オキソ−2,5−
ジフェニル−2,3−ジヒドロチオフェン−1,1−ジ
オキシド、アセチルアラニルロイシルアラニルアミノベ
ンジル、アセトアミド−p−チオウレイドベンジル。
ンイミドエステル(MBS)、m−マレインイミドベン
ゾイル−N−スルホスクシンイミドエステル(スルホ−
MBS)、N−スクシンイミジル−[4−(ヨードアセ
チル)−アミノ]安息香酸エステル(SIAB)、スク
シンイミジル−4(N−マレインイミドメチル)−シク
ロヘキサン−1−カルボン酸エステル(SMCC)、ス
クシンイミジル−4(p−マレインイミドフェニル)−
酪酸エステル(SMPB)、N−スクシンイミジル−3
−(2−ピリジルジチオ)−プロピオン酸エステル(S
DPD)、4−[3−(2,5−ジオキソ−3−ピロリ
ニル)−プロピオニルオキシ]−3−オキソ−2,5−
ジフェニル−2,3−ジヒドロチオフェン−1,1−ジ
オキシド、アセチルアラニルロイシルアラニルアミノベ
ンジル、アセトアミド−p−チオウレイドベンジル。
【0057】また生物分子又は高分子への結合のために
は、非共有方式の結合体も使用することができ、この際
イオン性結合体、ファン・デル・ワールス−及び水素架
橋結合体が、変化する分量及び濃度で(カギ−錠の原
理)前記結合に貢献することができる(例えばアビジン
−ビオチン、抗体−抗原)。また高分子における大きい
キャビテー内の小さい錯体の包接化合物(ホスト−ゲス
ト)も使用することができる。
は、非共有方式の結合体も使用することができ、この際
イオン性結合体、ファン・デル・ワールス−及び水素架
橋結合体が、変化する分量及び濃度で(カギ−錠の原
理)前記結合に貢献することができる(例えばアビジン
−ビオチン、抗体−抗原)。また高分子における大きい
キャビテー内の小さい錯体の包接化合物(ホスト−ゲス
ト)も使用することができる。
【0058】結合原理は、先づ二官能性高分子を製造す
る点にあり、この場合腫瘍抗原を標的とする抗体−ハイ
ブリドームを本発明による微粒子を標的とする第二抗体
−ハイブリドームと融合させるか、又は両抗体をリンカ
ー(Linker)を介して化学的に相互に結合する
(例えば J.Amer.Chem.Soc.101,
3097(1979)に記載された方法で)か、又は腫
瘍抗原を標的とする抗体を、場合によりリンカーを介し
てアビジン(又はビオチン)に結合する[D.J.Hn
atowich et al.,J.Nucl.Me
d.28,1294(1987)]。また抗体の代りに
相応のFab断片又はF(ab′)2断片を使用しても
よい。薬学的使用の場合には、先づ目標位置で増量され
る二官能性高分子を注射し、次に時間的間隔をおいて
[場合によってはビオチン(又はアビジン)に結合され
た]本発明による微粒子を注射する。これらの粒子は生
体内の目標位置で結合され、そこでその診断的又は治療
的効果を発揮することができる。さらにまた、他の結合
方法、例えばProtein Tailoring F
ood Med. Uses[Chem.Soc.Sy
m.](1985),349に記載された“可逆的放射
能標識”も用いることができる。
る点にあり、この場合腫瘍抗原を標的とする抗体−ハイ
ブリドームを本発明による微粒子を標的とする第二抗体
−ハイブリドームと融合させるか、又は両抗体をリンカ
ー(Linker)を介して化学的に相互に結合する
(例えば J.Amer.Chem.Soc.101,
3097(1979)に記載された方法で)か、又は腫
瘍抗原を標的とする抗体を、場合によりリンカーを介し
てアビジン(又はビオチン)に結合する[D.J.Hn
atowich et al.,J.Nucl.Me
d.28,1294(1987)]。また抗体の代りに
相応のFab断片又はF(ab′)2断片を使用しても
よい。薬学的使用の場合には、先づ目標位置で増量され
る二官能性高分子を注射し、次に時間的間隔をおいて
[場合によってはビオチン(又はアビジン)に結合され
た]本発明による微粒子を注射する。これらの粒子は生
体内の目標位置で結合され、そこでその診断的又は治療
的効果を発揮することができる。さらにまた、他の結合
方法、例えばProtein Tailoring F
ood Med. Uses[Chem.Soc.Sy
m.](1985),349に記載された“可逆的放射
能標識”も用いることができる。
【0059】所謂固相結合を用いると、抗体−複合体又
は抗体断片−複合体を製造するための極めて簡単な方法
が提供される。つまり抗体を、例えばガラスカラム中に
存在する固定相、例えばイオン交換体に結合する。アル
デヒド基の形成に適した溶液をカラムに流し、洗浄し、
官能化された微粒子の溶液を流し、洗浄し、次に複合体
を溶離することによって、極めて高い複合体収率が得ら
れる。
は抗体断片−複合体を製造するための極めて簡単な方法
が提供される。つまり抗体を、例えばガラスカラム中に
存在する固定相、例えばイオン交換体に結合する。アル
デヒド基の形成に適した溶液をカラムに流し、洗浄し、
官能化された微粒子の溶液を流し、洗浄し、次に複合体
を溶離することによって、極めて高い複合体収率が得ら
れる。
【0060】この方法は、任意量の複合体の自動的連続
的生産を許す。
的生産を許す。
【0061】また他の結合段階もこの様にして行なうこ
とができる。
とができる。
【0062】すなわち、例えばパパイン−還元/二官能
性リンカー/官能化微粒子の順序によって断片−複合体
を製造することができる。
性リンカー/官能化微粒子の順序によって断片−複合体
を製造することができる。
【0063】このようにして形成された化合物を次に好
ましくはクロマトグラフィーにより精製する。
ましくはクロマトグラフィーにより精製する。
【0064】0.04〜100μm、好ましくは0.1
〜40μmの粒径の粒子を製造することができる。粒径
は、大体においてモノマー、界面活性剤の出発濃度及び
pH値の変化によって影響されうる。
〜40μmの粒径の粒子を製造することができる。粒径
は、大体においてモノマー、界面活性剤の出発濃度及び
pH値の変化によって影響されうる。
【0065】特定粒径の粒子の製造例:
1) アクロレイン濃度: 10%(w/v)
界面活性剤濃度: 1.5%(w/v)
pH値: 10.0
温度: 4℃
上記条件を選択する場合には、750nmの平均粒径を
有する粒子が得られる 2) アクロレイン濃度: 20%(w/v) 界面活性剤濃度: 0.2%(w/v) pH値: 10.0 温度: 2℃ 上記条件下では、40μmの平均粒径を有する粒子が得
られる。
有する粒子が得られる 2) アクロレイン濃度: 20%(w/v) 界面活性剤濃度: 0.2%(w/v) pH値: 10.0 温度: 2℃ 上記条件下では、40μmの平均粒径を有する粒子が得
られる。
【0066】3) 2)で記載したのと同一の条件で、
但し10%(w/v)のアクロレイン濃度では、8μm
の平均粒径を有する粒子が得られる。
但し10%(w/v)のアクロレイン濃度では、8μm
の平均粒径を有する粒子が得られる。
【0067】
4) アクロレイン濃度: 10%(w/v)
界面活性剤濃度: 0.5%(w/v)
pH値: 11.0
平均粒径: 560nm
5) 4)と同一の条件で、但し9のpH値で3.2μ
mの平均粒径が得られる。界面活性剤としてはポリグル
タルアルデヒド亜硫酸水素ナトリウム−付加物(PG
L)を使用する。
mの平均粒径が得られる。界面活性剤としてはポリグル
タルアルデヒド亜硫酸水素ナトリウム−付加物(PG
L)を使用する。
【0068】またポリグルタルアルデヒド亜硫酸水素ナ
トリウム−付加物(PGL)の代りに、ポリアクロレイ
ン亜硫酸水素ナトリウム−付加物(PAC−SO3)も
使用できるが、粒径への影響は認められない。
トリウム−付加物(PGL)の代りに、ポリアクロレイ
ン亜硫酸水素ナトリウム−付加物(PAC−SO3)も
使用できるが、粒径への影響は認められない。
【0069】PGLへの合成:
グルタルアルデヒドの25%水溶液を活性炭により精製
する。次にこの水溶液中にN2を通すことによって同溶
液からO2を除く。さらに緩衝溶液(燐酸塩緩衝剤、1
モル溶液)をpH=11に調節する。またN2を導入す
ることによって緩衝溶液からO2を除去する。緩衝液及
びグルタルアルデヒド溶液を一緒にし、N2の雰囲気下
で72時間重合させる。次に重合体を濾取して、アセト
ン及び水で洗浄する。洗浄した重合体を45℃の真空乾
燥室で乾燥する。NaHSO3 12.5gを含有する
H2O 30ml中にポリグルタルアルデヒド5gを溶
かす。この溶液を蒸留水を用いて透析する。次に溶液を
凍結乾燥する。
する。次にこの水溶液中にN2を通すことによって同溶
液からO2を除く。さらに緩衝溶液(燐酸塩緩衝剤、1
モル溶液)をpH=11に調節する。またN2を導入す
ることによって緩衝溶液からO2を除去する。緩衝液及
びグルタルアルデヒド溶液を一緒にし、N2の雰囲気下
で72時間重合させる。次に重合体を濾取して、アセト
ン及び水で洗浄する。洗浄した重合体を45℃の真空乾
燥室で乾燥する。NaHSO3 12.5gを含有する
H2O 30ml中にポリグルタルアルデヒド5gを溶
かす。この溶液を蒸留水を用いて透析する。次に溶液を
凍結乾燥する。
【0070】本発明の微粒子は、粒子の凝集を生じるこ
となく水溶液中で懸濁することができる。非経口的に投
与可能のガーレン式製剤を製造するためには、等張添加
物例えば塩化ナトリウム、糖アルコール(マンニット、
ソルビット、キシリット等)又は糖(グルコース、フル
クトース)を含有する水溶液を使用することができる。
pH値を調節するためには、緩衝液例えばトロメタモル
(Trometamol)/HCl、クエン酸/NaO
H等を選択することができる。
となく水溶液中で懸濁することができる。非経口的に投
与可能のガーレン式製剤を製造するためには、等張添加
物例えば塩化ナトリウム、糖アルコール(マンニット、
ソルビット、キシリット等)又は糖(グルコース、フル
クトース)を含有する水溶液を使用することができる。
pH値を調節するためには、緩衝液例えばトロメタモル
(Trometamol)/HCl、クエン酸/NaO
H等を選択することができる。
【0071】PAC−SO3の合成:
A. 滴下ロート及び撹拌機を有する3頚フラスコ中に
蒸留水100mlを入れ、窒素の導入によって酸素を除
去する。次にこの水にK2S2O8 1.829gを加
え、溶解させる。K2S2O8が完全に溶けたら、この溶
液に蒸留直後のアクロレイン20mlを加える。次に水
5ml中に溶かしたAgNO3 1.14gを加え、撹
拌下に2時間重合させる。沈殿した重合体を濾取し、水
で数回洗浄し、次に銀イオンを除去するためにチオ硫酸
ナトリウム1.63gが溶解されている水1lを、1時
間再懸濁させる。重合体を濾取し、45℃の真空乾燥室
で乾燥する。乾燥重合体を乳バチで粗粉砕する。粉砕重
合体10gを亜硫酸水素ナトリウム(37%)100m
l中に溶かす。次にこの溶液を蒸留水に対して透析する
(カットオフ5000d)。透析液をポリアクロレイン
−微粒子製造用界面活性剤として使用する。
蒸留水100mlを入れ、窒素の導入によって酸素を除
去する。次にこの水にK2S2O8 1.829gを加
え、溶解させる。K2S2O8が完全に溶けたら、この溶
液に蒸留直後のアクロレイン20mlを加える。次に水
5ml中に溶かしたAgNO3 1.14gを加え、撹
拌下に2時間重合させる。沈殿した重合体を濾取し、水
で数回洗浄し、次に銀イオンを除去するためにチオ硫酸
ナトリウム1.63gが溶解されている水1lを、1時
間再懸濁させる。重合体を濾取し、45℃の真空乾燥室
で乾燥する。乾燥重合体を乳バチで粗粉砕する。粉砕重
合体10gを亜硫酸水素ナトリウム(37%)100m
l中に溶かす。次にこの溶液を蒸留水に対して透析する
(カットオフ5000d)。透析液をポリアクロレイン
−微粒子製造用界面活性剤として使用する。
【0072】B. 丸底フラスコ中に蒸留水100ml
を仕込む。蒸留直後のアクロレイン20mlを撹拌下に
加える。次にNaOH溶液(2N)を加えて、反応混合
物のpHを10.5に調節し、このものを撹拌下に2時
間重合させる。沈殿した重合体を濾取し、水で数回洗浄
し、45℃の真空乾燥室で乾燥する。重合体10gをN
aHSO3溶液(37%)100ml中に溶かす。同溶
液を再蒸留水に対して透析する(カットオフ5000
d)。残留物をポリアクロレイン−微粒子の製造の際に
界面活性剤として使用する。
を仕込む。蒸留直後のアクロレイン20mlを撹拌下に
加える。次にNaOH溶液(2N)を加えて、反応混合
物のpHを10.5に調節し、このものを撹拌下に2時
間重合させる。沈殿した重合体を濾取し、水で数回洗浄
し、45℃の真空乾燥室で乾燥する。重合体10gをN
aHSO3溶液(37%)100ml中に溶かす。同溶
液を再蒸留水に対して透析する(カットオフ5000
d)。残留物をポリアクロレイン−微粒子の製造の際に
界面活性剤として使用する。
【0073】例
1) 製剤100ml中に以下のものが含有されている:
粒子: 100mg
トロメタモル(Trometamol): 2.4mg
+pH7.4のためのHCl
マンニット: 5500mg
蒸留水 全 100ml
2) 製剤100ml中に以下のものが含有されている:
粒子: 50mg
塩化ナトリウム: 860mg
蒸留水 全 100ml
粒子の浮遊は、粒子の平均密度を周囲のビヒクルの密度
に適応させることによって防止することができる。
に適応させることによって防止することができる。
【0074】これは、大きい密度の物質(X線造影剤、
磁鉄鉱)を加えることによって達成することができる。
特にポリアルデヒド分の少ない粒子の場合にこの可能性
が現われる。
磁鉄鉱)を加えることによって達成することができる。
特にポリアルデヒド分の少ない粒子の場合にこの可能性
が現われる。
【0075】本発明による薬剤は、微粒子0.1μg〜
100mg、好ましくは10μg〜1mg/mlガーレ
ン式製剤を含有しかつ一般に0.01ml〜10ml、
好ましくは0.1〜1ml/kg体重の用量で配量す
る。該薬剤は経腸及び腸管外投与用に特定されている。
100mg、好ましくは10μg〜1mg/mlガーレ
ン式製剤を含有しかつ一般に0.01ml〜10ml、
好ましくは0.1〜1ml/kg体重の用量で配量す
る。該薬剤は経腸及び腸管外投与用に特定されている。
【0076】本発明による薬剤は、高熱療法で使用する
ためには、一般に腫瘍1g当り0.001〜10mg、
好ましくは0.01〜1mgの量で使用する。
ためには、一般に腫瘍1g当り0.001〜10mg、
好ましくは0.01〜1mgの量で使用する。
【0077】次に実施例により本発明を詳述するが、本
発明はこれらの例に限定されるものではない。
発明はこれらの例に限定されるものではない。
【0078】造影剤の製造方法1. 反応段階
A) 界面活性剤を含有する(0.01〜5% w/
v)水溶液を撹拌下に0℃に冷却する。この際同溶液に
ガスを導入する。溶液のpH値をNaOHで所望のpH
値(好ましくは9〜13)に調節する。この溶液にモノ
マー及びモノマー混合物を加える。30分後に撹拌速度
を減じる。1時間後に反応混合物を上記の界面活性剤含
有水溶液で希釈する。撹拌速度をさらに下げる。4時間
後に沈殿したガス不含微粒子から残りの懸濁液をデカン
トして除去する。デカントした懸濁液を透析して、造影
剤から残余モノマーを洗浄する。
v)水溶液を撹拌下に0℃に冷却する。この際同溶液に
ガスを導入する。溶液のpH値をNaOHで所望のpH
値(好ましくは9〜13)に調節する。この溶液にモノ
マー及びモノマー混合物を加える。30分後に撹拌速度
を減じる。1時間後に反応混合物を上記の界面活性剤含
有水溶液で希釈する。撹拌速度をさらに下げる。4時間
後に沈殿したガス不含微粒子から残りの懸濁液をデカン
トして除去する。デカントした懸濁液を透析して、造影
剤から残余モノマーを洗浄する。
【0079】
収率:80〜90%
B) 所望の活性剤量及びモノマー量を含有する水溶液
を0℃に冷却する。この際所望のガスを撹拌下に同溶液
中に通す。次にNaOHで溶液のpH値を好ましくは9
〜13に調節する。1時間後に反応混合物を希釈する。
3〜4時間後に微粒子を含有する懸濁液を沈殿した重合
体から分離する。同懸濁液を透析によって精製する。
を0℃に冷却する。この際所望のガスを撹拌下に同溶液
中に通す。次にNaOHで溶液のpH値を好ましくは9
〜13に調節する。1時間後に反応混合物を希釈する。
3〜4時間後に微粒子を含有する懸濁液を沈殿した重合
体から分離する。同懸濁液を透析によって精製する。
【0080】
収率:80〜90%
例 1
0.5%界面活性剤水溶液91mlをフラスコ中に入れ
る。同溶液のpH値を0.2N NaOH溶液で11に
調節する。この溶液中にN2を通す。0℃に冷却した
0.5%界面活性剤溶液に蒸留直後のアクロレイン9.
5mlを滴加する。1時間後に反応混合物にさらに0.
5%界面活性剤溶液100mlを加える。3時間後に微
粒子を含有する懸濁液を沈殿したポリマーからデカント
し、透析によって精製する。
る。同溶液のpH値を0.2N NaOH溶液で11に
調節する。この溶液中にN2を通す。0℃に冷却した
0.5%界面活性剤溶液に蒸留直後のアクロレイン9.
5mlを滴加する。1時間後に反応混合物にさらに0.
5%界面活性剤溶液100mlを加える。3時間後に微
粒子を含有する懸濁液を沈殿したポリマーからデカント
し、透析によって精製する。
【0081】例 2
0.08%界面活性剤水溶液82mlをフラスコ中に入
れる。この溶液を0℃に冷却する。冷却溶液に蒸留直後
のアクロレイン18mlを加える。この溶液に撹拌下に
アルゴンを導入する。1時間後に溶液のpH値を0.2
N NaOH溶液で12に調節する。2時間後に0.0
8%界面活性剤溶液100mlを加える。3時間後に懸
濁液をデカントし、透析する。
れる。この溶液を0℃に冷却する。冷却溶液に蒸留直後
のアクロレイン18mlを加える。この溶液に撹拌下に
アルゴンを導入する。1時間後に溶液のpH値を0.2
N NaOH溶液で12に調節する。2時間後に0.0
8%界面活性剤溶液100mlを加える。3時間後に懸
濁液をデカントし、透析する。
【0082】例 3
10%ジメチルホルムアミドを含有する0.08%界面
活性剤水溶液70mlをフラスコ中に入れる。溶液のp
H値を0.2N NaOH溶液で11.5に調節する。
この溶液を0℃に冷却する。同時にN2を溶液中に導入
する。この溶液中に蒸留直後のアクロレイン30mlを
滴加する。1時間後に同溶液に0.08%界面活性剤溶
液100mlを加える。4時間後に懸濁液から沈殿した
ポリマーを分離し、精製する。
活性剤水溶液70mlをフラスコ中に入れる。溶液のp
H値を0.2N NaOH溶液で11.5に調節する。
この溶液を0℃に冷却する。同時にN2を溶液中に導入
する。この溶液中に蒸留直後のアクロレイン30mlを
滴加する。1時間後に同溶液に0.08%界面活性剤溶
液100mlを加える。4時間後に懸濁液から沈殿した
ポリマーを分離し、精製する。
【0083】例 4
フラスコ中の、5%磁鉄鉱を含有する0.5%界面活性
剤水溶液91mlを0℃に冷却する。溶液のpH値を
0.2N NaOHで12に調節する。溶液中にN2を
導入する。0℃に冷却した溶液に蒸留直後のアクロレイ
ン9mlを滴加する。1時間後に反応混合物に0.5%
界面活性剤溶液100mlを加える。微粒子を含有する
懸濁液を沈殿したポリマーからデカントし、透析する。
剤水溶液91mlを0℃に冷却する。溶液のpH値を
0.2N NaOHで12に調節する。溶液中にN2を
導入する。0℃に冷却した溶液に蒸留直後のアクロレイ
ン9mlを滴加する。1時間後に反応混合物に0.5%
界面活性剤溶液100mlを加える。微粒子を含有する
懸濁液を沈殿したポリマーからデカントし、透析する。
【0084】例 5
0.5%界面活性剤溶液91mlをフラスコ中に入れ
る。溶液のpH値を0.2N NaOH溶液を加えて1
2に調節する。この溶液を0℃に冷却する。溶液中にア
ルゴンを導入する。この溶液に、5%ブチルシアノアク
リレートを含有する蒸留直後のアクロレイン9mlを滴
加する。1時間後にさらに0.5%界面活性剤溶液10
0mlを加える。懸濁液を、沈殿物を除いて精製する。
る。溶液のpH値を0.2N NaOH溶液を加えて1
2に調節する。この溶液を0℃に冷却する。溶液中にア
ルゴンを導入する。この溶液に、5%ブチルシアノアク
リレートを含有する蒸留直後のアクロレイン9mlを滴
加する。1時間後にさらに0.5%界面活性剤溶液10
0mlを加える。懸濁液を、沈殿物を除いて精製する。
【0085】例 6
0.08%界面活性剤水溶液91mlをフラスコ中に入
れる。溶液のpH値を0.2N NaOH溶液を加えて
10.5に調節する。この溶液に、20%α−メチルア
クロレインを含有する蒸留直後のアクロレイン9mlを
滴加する。1時間後にさらに0.08%界面活性剤溶液
100mlを加える。2時間後に微粒子−懸濁液を、沈
殿物の除去後に精製する。
れる。溶液のpH値を0.2N NaOH溶液を加えて
10.5に調節する。この溶液に、20%α−メチルア
クロレインを含有する蒸留直後のアクロレイン9mlを
滴加する。1時間後にさらに0.08%界面活性剤溶液
100mlを加える。2時間後に微粒子−懸濁液を、沈
殿物の除去後に精製する。
【0086】例 7
25%イソペンタンを含有する0.08%界面活性剤水
溶液91mlをフラスコ中に入れる。同溶液を0℃に冷
却する。この溶液に蒸留直後のアクロレイン9mlを撹
拌下に加える。2時間後に反応混合物を濾過する。微粒
子を水で洗浄して精製する。微粒子を水中で再懸濁す
る。
溶液91mlをフラスコ中に入れる。同溶液を0℃に冷
却する。この溶液に蒸留直後のアクロレイン9mlを撹
拌下に加える。2時間後に反応混合物を濾過する。微粒
子を水で洗浄して精製する。微粒子を水中で再懸濁す
る。
【0087】界面活性剤溶液:ポリグルタルアルデヒド
亜硫酸水素ナトリウム−付加物。
亜硫酸水素ナトリウム−付加物。
【0088】2. 反応段階
蒸留水中のポリアクロレイン−微粒子の懸濁液を、0.
01N HCl溶液を加えて6.5のpH値に調節す
る。この懸濁液に室温で撹拌下に過剰のアミン含有リガ
ンドを加える。この溶液のpH値を予め0.01N N
aOH溶液を加えて8に調節する。
01N HCl溶液を加えて6.5のpH値に調節す
る。この懸濁液に室温で撹拌下に過剰のアミン含有リガ
ンドを加える。この溶液のpH値を予め0.01N N
aOH溶液を加えて8に調節する。
【0089】次に反応速度に依存して最高48時間まで
室温で撹拌する。過剰のアミン含有リガンドを除去する
ために水に対して透析する。
室温で撹拌する。過剰のアミン含有リガンドを除去する
ために水に対して透析する。
【0090】場合によっては、形成されたシッフの塩基
を還元剤の添加によって還元してアミンを生成させる。
を還元剤の添加によって還元してアミンを生成させる。
【0091】例 8
例1からのポリアクロレイン−微粒子1000mgを水
50ml中で再懸濁する。この懸濁液に3−アミノプロ
パン−1−スルホン酸1000mgを加え、室温で48
時間撹拌する。次に懸濁液を水に対して透析する。
50ml中で再懸濁する。この懸濁液に3−アミノプロ
パン−1−スルホン酸1000mgを加え、室温で48
時間撹拌する。次に懸濁液を水に対して透析する。
【0092】次にNaBH3CN150mgを加え、p
H7.5で24時間撹拌する。この懸濁液を次に水に対
して透析する。
H7.5で24時間撹拌する。この懸濁液を次に水に対
して透析する。
【0093】場合によっては、アミンをアルキル化する
か又はクロル酢酸、無水酢酸又は無水ジグリコール酸で
アセチル化する。
か又はクロル酢酸、無水酢酸又は無水ジグリコール酸で
アセチル化する。
【0094】例 9
例2からのポリアクロレイン−微粒子1000mgを水
50ml中で再懸濁する。この懸濁液に3−アミノプロ
パンホスフェート1000mgを加え、室温で48時間
撹拌する。次に懸濁液を水に対して透析する。
50ml中で再懸濁する。この懸濁液に3−アミノプロ
パンホスフェート1000mgを加え、室温で48時間
撹拌する。次に懸濁液を水に対して透析する。
【0095】次にNaBH3CN150mgを加え、p
H7.5で24時間撹拌する。この懸濁液を次に水に対
して透析する。
H7.5で24時間撹拌する。この懸濁液を次に水に対
して透析する。
【0096】場合によっては、アミンをアルキル化する
か又はクロル酢酸、無水酢酸又は無水ジグリコール酸で
アセチル化する。
か又はクロル酢酸、無水酢酸又は無水ジグリコール酸で
アセチル化する。
【0097】例10
例3からのポリアクロレイン−微粒子1000mgを水
50ml中で再懸濁する。この懸濁液に8−アミノオク
タン酸1000mgを加え、室温で24時間撹拌する。
次に懸濁液を水に対して透析する。
50ml中で再懸濁する。この懸濁液に8−アミノオク
タン酸1000mgを加え、室温で24時間撹拌する。
次に懸濁液を水に対して透析する。
【0098】次にNaBH3CN150mgを加え、p
H7.5で24時間撹拌する。この懸濁液を次に水に対
して透析する。
H7.5で24時間撹拌する。この懸濁液を次に水に対
して透析する。
【0099】場合によっては、アミンをアルキル化する
か又はクロル酢酸、無水酢酸又は無水ジグリコール酸で
アセチル化する。
か又はクロル酢酸、無水酢酸又は無水ジグリコール酸で
アセチル化する。
【0100】例11
例4からのポリアクロレイン−微粒子1000mgを水
50ml中で再懸濁する。この懸濁液に5−アミノバレ
リアン酸1000mgを加え、室温で36時間撹拌す
る。次いで懸濁液を水に対して透析する。
50ml中で再懸濁する。この懸濁液に5−アミノバレ
リアン酸1000mgを加え、室温で36時間撹拌す
る。次いで懸濁液を水に対して透析する。
【0101】次にNaBH3CN150mgを加え、p
H7.5で24時間撹拌する。この懸濁液を次に水に対
して透析する。
H7.5で24時間撹拌する。この懸濁液を次に水に対
して透析する。
【0102】場合によっては、アミンをアルキル化する
か又はクロル酢酸、無水酢酸又は無水ジグリコール酸で
アセチル化する。
か又はクロル酢酸、無水酢酸又は無水ジグリコール酸で
アセチル化する。
【0103】例12
例5からのポリアクロレイン−微粒子1000mgを水
50ml中に再懸濁する。この懸濁液にD−グルコース
アミンヒドロクロリド1000mgを加え、室温で30
時間撹拌する。次に懸濁液を水に対して透析する。
50ml中に再懸濁する。この懸濁液にD−グルコース
アミンヒドロクロリド1000mgを加え、室温で30
時間撹拌する。次に懸濁液を水に対して透析する。
【0104】次にNaBH3CN150mgを加え、p
H7.5で24時間撹拌する。この懸濁液を次に水に対
して透析する。
H7.5で24時間撹拌する。この懸濁液を次に水に対
して透析する。
【0105】場合によっては、アミンをアルキル化する
か又はクロル酢酸、無水酢酸又は無水ジグリコール酸で
アセチル化する。
か又はクロル酢酸、無水酢酸又は無水ジグリコール酸で
アセチル化する。
【0106】例13
例6からのポリアクロレイン−微粒子1000mgを水
50ml中で再懸濁する。この懸濁液にヘキサメチレン
ジアミン1000mgを加え、室温で24時間撹拌す
る。次に懸濁液を水に対して透析する。
50ml中で再懸濁する。この懸濁液にヘキサメチレン
ジアミン1000mgを加え、室温で24時間撹拌す
る。次に懸濁液を水に対して透析する。
【0107】次にNaBH3CN150mgを加え、p
H7.5で24時間撹拌する。この懸濁液を次に水に対
して透析する。
H7.5で24時間撹拌する。この懸濁液を次に水に対
して透析する。
【0108】場合によっては、アミンをアルキル化する
か又はクロル酢酸、無水酢酸又は無水ジグリコール酸で
アセチル化する。
か又はクロル酢酸、無水酢酸又は無水ジグリコール酸で
アセチル化する。
【0109】例14
例7からのポリアクロレイン−微粒子1000mgを水
50ml中で懸濁する。この懸濁液にポリリシン(分子
量=32,600ダルトン)1000mgを加え、室温
で30時間撹拌する。次に懸濁液を水で洗浄する。
50ml中で懸濁する。この懸濁液にポリリシン(分子
量=32,600ダルトン)1000mgを加え、室温
で30時間撹拌する。次に懸濁液を水で洗浄する。
【0110】例15
例5からのポリアクロレイン−微粒子100mgを水
2.5ml中に再懸濁する。この懸濁液に水2.5ml
中に溶かしたヒト血清アルブミン250mgを加え、室
温で8時間撹拌する。次いで同懸濁液を蒸留水に対して
透析する(切断片100,000)。
2.5ml中に再懸濁する。この懸濁液に水2.5ml
中に溶かしたヒト血清アルブミン250mgを加え、室
温で8時間撹拌する。次いで同懸濁液を蒸留水に対して
透析する(切断片100,000)。
【0111】例16
例4からのポリアクロレイン−微粒子1000mgを水
50ml中に再懸濁する。この懸濁液に(2−ジエチル
アミノ)−エチルアミン1000mgを加え、室温で2
0時間撹拌する。次いで懸濁液を水に対して透析する。
50ml中に再懸濁する。この懸濁液に(2−ジエチル
アミノ)−エチルアミン1000mgを加え、室温で2
0時間撹拌する。次いで懸濁液を水に対して透析する。
【0112】例17
例1からのポリアクロレイン−微粒子300mgを蒸留
水7.5ml中に懸濁する。この懸濁液に水7.5ml
中に溶かした3−アミノプロパン−1−スルホン酸75
0mgを加え、室温で24時間撹拌する。次いで同懸濁
液を蒸留水に対して透析する(カットオフ1000
d)。
水7.5ml中に懸濁する。この懸濁液に水7.5ml
中に溶かした3−アミノプロパン−1−スルホン酸75
0mgを加え、室温で24時間撹拌する。次いで同懸濁
液を蒸留水に対して透析する(カットオフ1000
d)。
【0113】例18
例7からのポリアクロレイン−微粒子200mgを蒸留
水5ml中に再懸濁する。この懸濁液に水5ml中に溶
かしたリシン500mgを加え、室温で24時間撹拌す
る。次いで同懸濁液を蒸留水に対して透析する(カット
オフ5000d)。
水5ml中に再懸濁する。この懸濁液に水5ml中に溶
かしたリシン500mgを加え、室温で24時間撹拌す
る。次いで同懸濁液を蒸留水に対して透析する(カット
オフ5000d)。
【0114】試験管内実験
例として選択された本発明の微粒子の懸濁液のエコーの
振幅の後方散乱測定によって該粒子の極めて優れた音響
特性が立証される。
振幅の後方散乱測定によって該粒子の極めて優れた音響
特性が立証される。
【0115】試験管内実験及びそれから得られたグラフ
を次に説明する: 測定装置は、超音波受信機及び試料を含有するキュヴェ
ットと組合せた超音波発信機から成る。試料の音響特性
を測定するために超音波パルスを発信させる。パルス
は、キュヴェットのガラス壁で散乱され、試料中を通過
し、次に、試料が反響性でない場合には、キュヴェット
の後面で散乱される。超音波パルスの後方散乱は受信機
によって測定され、振幅の変化(図面参照)によって表
示される。図1には水(非エコー性試料の例)の後方散
乱特性を図示してある。キュヴェットの前壁の後方散乱
振幅(3μsec)及び後壁の同振幅(約16μse
c)が明瞭に認められる。
を次に説明する: 測定装置は、超音波受信機及び試料を含有するキュヴェ
ットと組合せた超音波発信機から成る。試料の音響特性
を測定するために超音波パルスを発信させる。パルス
は、キュヴェットのガラス壁で散乱され、試料中を通過
し、次に、試料が反響性でない場合には、キュヴェット
の後面で散乱される。超音波パルスの後方散乱は受信機
によって測定され、振幅の変化(図面参照)によって表
示される。図1には水(非エコー性試料の例)の後方散
乱特性を図示してある。キュヴェットの前壁の後方散乱
振幅(3μsec)及び後壁の同振幅(約16μse
c)が明瞭に認められる。
【0116】エコー性試料を測定する場合には、図2乃
至図4で図示されるような後方散乱特性が得られる。キ
ュヴェット壁の後方散乱信号は得られない、それという
のも超音波パルスはエコー性試料との相互作用によって
散逸されるか又は受信機での後方散乱がもはや起り得な
いように変化されるからである。
至図4で図示されるような後方散乱特性が得られる。キ
ュヴェット壁の後方散乱信号は得られない、それという
のも超音波パルスはエコー性試料との相互作用によって
散逸されるか又は受信機での後方散乱がもはや起り得な
いように変化されるからである。
【0117】例8(図2)、例11(図3)及び例15
(図4)の水性粒子懸濁液の後方散乱振幅を、それぞれ
0.5mg/mlの濃度で測定した。
(図4)の水性粒子懸濁液の後方散乱振幅を、それぞれ
0.5mg/mlの濃度で測定した。
【0118】生体内実験
体重約10kgの犬(ビーグル種)でエコーカルジオグ
ラフィー検査を行なうために、本発明による造影剤を次
のようにして用いる:使用準備のできた懸濁液を含有す
るガラスビンから、アルブミンに結合された粒子(例1
5)40μg/mlを5%グルコース溶液中に含有する
溶液1mlを取出す。この造影剤を、全方開放三方コッ
クにより注射速度少なくとも1ml/s、有利には3m
l/sで伏在静脈尾状枝(Vena saphena
ramus caudalis)中に注射し、次に生理
学的食塩水(0.9%)5mlを注射する。この後注射
は、できるだけ長く持続している丸塊状造影剤を得るた
めに行なう。注射前(図5)に実験動物において“ap
ikaler Vierkammerblick”を、
市販のエコーカルジオグラフィー用音響ヘッドを用いて
胸廓壁で(胸廓経由誘導)調節し、クリップで固定す
る。音響誘導は、注射前、注射の間及び注射後に超音波
試験装置の映像面に表示され、場合によってはビデオテ
ープ又はビデオプリンターに記録される。この実験指示
は従来の技術水準に応じ、当業者に周知である。
ラフィー検査を行なうために、本発明による造影剤を次
のようにして用いる:使用準備のできた懸濁液を含有す
るガラスビンから、アルブミンに結合された粒子(例1
5)40μg/mlを5%グルコース溶液中に含有する
溶液1mlを取出す。この造影剤を、全方開放三方コッ
クにより注射速度少なくとも1ml/s、有利には3m
l/sで伏在静脈尾状枝(Vena saphena
ramus caudalis)中に注射し、次に生理
学的食塩水(0.9%)5mlを注射する。この後注射
は、できるだけ長く持続している丸塊状造影剤を得るた
めに行なう。注射前(図5)に実験動物において“ap
ikaler Vierkammerblick”を、
市販のエコーカルジオグラフィー用音響ヘッドを用いて
胸廓壁で(胸廓経由誘導)調節し、クリップで固定す
る。音響誘導は、注射前、注射の間及び注射後に超音波
試験装置の映像面に表示され、場合によってはビデオテ
ープ又はビデオプリンターに記録される。この実験指示
は従来の技術水準に応じ、当業者に周知である。
【0119】右心に超音波造影剤が到達する場合には、
カラードップラーにおける造影効果を、2D−エコー像
又はM−モードエコー像で追跡することができる。先ず
造影剤は右心房の血液を標識し、次に右心室が造影さ
れ、最後に肺動脈が造影される。この際診断的検査にと
って十分な時間を保持する均質な充填が起こる。右心の
空所が未造影血液で再び充填される(心臓空所における
エコー性の減少及び消滅)間に、造影剤は肺通過(毛細
管経由)後に肺静脈内に出現し、次いで左心房、左心室
及び次の高圧系を均質に満たす。左心の空所内の造影効
果は、右心側の造影効果よりも長時間持続する。また左
心空所の造影と共に、血行を反映する他器官の造影も行
なわれる。
カラードップラーにおける造影効果を、2D−エコー像
又はM−モードエコー像で追跡することができる。先ず
造影剤は右心房の血液を標識し、次に右心室が造影さ
れ、最後に肺動脈が造影される。この際診断的検査にと
って十分な時間を保持する均質な充填が起こる。右心の
空所が未造影血液で再び充填される(心臓空所における
エコー性の減少及び消滅)間に、造影剤は肺通過(毛細
管経由)後に肺静脈内に出現し、次いで左心房、左心室
及び次の高圧系を均質に満たす。左心の空所内の造影効
果は、右心側の造影効果よりも長時間持続する。また左
心空所の造影と共に、血行を反映する他器官の造影も行
なわれる。
【0120】図6は左心室の造影剤充填を示す。
【0121】本発明による超音波造影剤の使用は血管系
における血流の視覚化に限定されず、また体腔の造影も
可能である。また血行造影によって、該造影剤を用いる
他器官の検査も良好な効果をもって行なうことができ
る。
における血流の視覚化に限定されず、また体腔の造影も
可能である。また血行造影によって、該造影剤を用いる
他器官の検査も良好な効果をもって行なうことができ
る。
【図1】水(非反響性試料の例)の後方散乱特性を示す
グラフである。
グラフである。
【図2】反響性試料の後方散乱特性を示すグラフであ
る。
る。
【図3】反響性試料の後方散乱特性を示すグラフであ
る。
る。
【図4】反響性試料の後方散乱特性を示すグラフであ
る。
る。
【図5】造影剤注射前の生物の形態を示すエコーカルジ
オグラフィー写真である。
オグラフィー写真である。
【図6】造影剤充填時の左心室における生物の形態を示
すエコーカルジオグラフィー写真である。
すエコーカルジオグラフィー写真である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 セラル アルベイラク
ドイツ連邦共和国 ベルリン 65 シュ
ヴィネミュンダー シュトラーセ 92
(72)発明者 マティアス ローテ
ドイツ連邦共和国 ベルリン 42 リン
クバーンシュトラーセ 72
(72)発明者 ヨアヒム ズィーゲルト
ドイツ連邦共和国 ベルリン 41 メン
ツェルシュトラーセ 26
(56)参考文献 特開 昭54−130696(JP,A)
米国特許4677138(US,A)
米国特許4552812(US,A)
米国特許4622362(US,A)
米国特許4438239(US,A)
欧州特許出願公開327490(EP,A
1)
(58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名)
A61K 49/00 - 49/04
A61K 51/00 - 51/12
A61K 41/00
A61K 9/00 - 9/72
A61K 47/00 - 47/48
CA(STN)
WPIDS(STN)
Claims (25)
- 【請求項1】 a)重合性アルデヒドから得られる生分
解性ポリマー、及びb)60℃より低い沸点を有するガ
ス及び/又は液体からなる、粒径0.1〜40μmを有
する超音波診断用ガス含有微粒子において、ガス不含微
粒子からガス含有微粒子を分離することにより獲得する
ことができることを特徴とする超音波診断用ガス含有微
粒子。 - 【請求項2】 生分解性ポリマーは重合性アルデヒド及
び共重合性添加物から合成されているコポリマーであ
る、請求項1記載の微粒子。 - 【請求項3】 生分解性ポリマーは架橋剤により架橋さ
れている、請求項1又は2記載の微粒子。 - 【請求項4】 生物分子又は高分子が生分解性ポリマー
に結合している、請求項1から3までのいずれか1項記
載の微粒子。 - 【請求項5】 生分解性ポリマーに結合する生物分子又
は高分子が結合剤により結合している請求項4記載の微
粒子。 - 【請求項6】 生分解性ポリマーが界面活性剤又は界面
活性剤混合物を含有する請求項1から5までのいずれか
1項記載の微粒子。 - 【請求項7】 重合性アルデヒドがα,β−不飽和アル
デヒド、α−置換アクロレイン誘導体及びジアルデヒド
の群から選択されたものである請求項1から6までのい
ずれか1項記載の微粒子。 - 【請求項8】 α,β−不飽和アルデヒドがアクロレイ
ン、クロトンアルデヒド又はプロピオンアルデヒドであ
る請求項7記載の微粒子。 - 【請求項9】 α−置換アクロレイン誘導体がα−メチ
ルアクロレイン、α−クロロアクロレイン、α−フェニ
ルアクロレイン、α−エチルアクロレイン、α−イソプ
ロピルアクロレイン、α−n−ブチルアクロレイン又は
α−n−プロピルアクロレインである請求項7記載の微
粒子。 - 【請求項10】 ジアルデヒドがグルタルアルデヒド又
はスクシンアルデヒド、又はそれらの誘導体である請求
項7記載の微粒子。 - 【請求項11】 共重合性添加物として、α−置換アク
ロレイン、β−置換アクロレイン、エチルシアンアクリ
レート、メチルシアンアクリレート、ブチルシアンアク
リレート、ヘキシルシアンアクリレート、メチルメタク
リレート、ビニルアルコール、アクリル酸、メタクリル
酸、アクリル酸クロリド、メタクリル酸クロリド、アク
リロニトリル、メタクリロニトリル、アクリルアミド、
置換アクリルアミド、ヒドロキシメチルメタクリレー
ト、メシチルオキシド、ジメチルアミノエチルメタクリ
レート−2−ビニルピリジン又はN−ビニル−2−ピロ
リジノンを使用する請求項2記載の微粒子。 - 【請求項12】 60℃より低い沸点を有するガス及び
/又は液体として、アンモニア、空気、ヘリウム、ネオ
ン、アルゴン、キセノン、クリプトン、硫黄ハロゲン化
物、六フッ化硫黄、窒素、酸化炭素、酸素、水素、メタ
ン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ネオペンタ
ン、イソペンタン、シクロペンタン、エチレン、プロピ
レン、アセチレン、3,3−ジメチル−1−ブチン、2,
3−ペンタジエン、2−メチル−2−ブテン、2−メチ
ル−1,3−ブタジエン、2−ブチン、2−メチル−1
−ブテン、3−メチル−1−ブテン、塩化メチレン、
1,1−ジクロロエチレン、イソプロピルクロリド、ジ
ブロモジフルオロメタン、ブロモメタン、ジメチルエー
テル、ジエチルエーテル、フッ素化エーテル、ジメチル
アミノアセトン、プロピレンオキシド、N−エチルメチ
ルアミン、N−エチルジメチルアミン又はフランを含有
する請求項1から11までのいずれか1項記載の微粒
子。 - 【請求項13】 結合剤として、ヒドロキシアミン、ブ
チルアミン、アリルアミン、エタノールアミン、トリス
(ヒドロキシメチル)アミノメタン、3−アミノ−1−
プロパンスルホン酸、5−アミノバレリアン酸、8−ア
ミノオクタン酸、D−グルコサミンヒドロクロリド、ア
ミノガラクトース、アミノソルビット、アミノマンニッ
ト、ジエチルアミノエチルアミン、アニリン、スルホニ
ル酸アミド、コリン、N−メチルグルカミン、ピペラジ
ン、1,6−ヘキサンジアミン、尿素、ヒドラジン、グ
リシン、アラニン、リシン、セリン、バリン、ロイシ
ン 、ペプチド、タンパク質、アルブミン、ヒト血清アル
ブミン、ポリリシン、ゼラチン、ポリグリコールアミ
ン、アミノポリアルコール、アミノ基を有するデキスト
ランスルフェート、N−アミノポリエチレングリコー
ル、N,N′−ジアミノポリエチレングリコール、抗
体、免疫グロブリン、 【化1】 で示されるPEG−リンカー−アスパラギン酸、PEG
−リンカー−グルタミン酸、PEG−リンカー−DTP
A、PEG−リンカー−EDTA、エチレングリコー
ル、1,3−プロパンジオール、グリセリン又はペンタ
エリトリットを使用する請求項5記載の微粒子。 - 【請求項14】 生物分子又は高分子としてモノクロナ
ール抗体を含有する請求項4記載の微粒子。 - 【請求項15】 界面活性剤として、ポリエチレンオキ
シド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−コ
ポリマー(プルロニックF68 (R) 、プルロニックF1
08 (R) 、プルロニックF127 (R) )、ポリエチレング
リコール、エチレンジアミンのポリオキシエチレン−ポ
リオキシプロピレン−コポリマー(ポロクサミン908
(R))、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−
コポリマー(ポロクサマー407 (R) )、オレイン酸ナ
トリウム、ポリオキシエチレンステアレート、ナトリウ
ムジオクチルスルホスクシネート、ポリグルタルアルデ
ヒド亜硫酸水素ナトリウム−付加物、ポリアクロレイン
−亜硫酸水素ナトリウム−付加物又はポリビニルスルホ
ン酸を含有する請求項6記載の微粒子。 - 【請求項16】 請求項1記載の微粒子を、製薬学的に
常用の添加物と共に含有する超音波診断用薬剤。 - 【請求項17】 微粒子の濃度が、製薬学的組成物1m
lあたり1μg〜100mgである請求項16記載の超
音波診断用薬剤。 - 【請求項18】 請求項1記載の微粒子を含有する超音
波造影剤。 - 【請求項19】請求項1記載の微粒子を製造するに当
り、温度−5°〜+80℃及びpH値7〜14で撹拌下
に、重合性アルデヒドを、60℃より低い沸点を有する
所望のガス及び/又は液体を含有する水溶液に、1分〜
24時間かけて添加し、該アルデヒドの濃度は反応混合
物に対して0.1〜50% w/vであり、かつ重合を
実施した後、ガス含有微粒子をガス不含微粒子から分離
し、所望の場合、精製することを特徴とする請求項1記
載の微粒子の製造方法。 - 【請求項20】温度−5°〜+80℃及びpH値7〜1
4で撹拌下に、重合性アルデヒドを、60℃より低い沸
点を有する所望のガス及び/又は液体を含有する水溶液
に、1分〜24時間かけて添加し、該アルデヒドの濃度
は反応混合物に対して0.1〜50% w/vであり、
かつ重合を実施した後、ガス含有微粒子をガス不含微粒
子から分離し、所望の場合には精製し、かつ次いでその
ように得られたガス含有微粒子を、アルデヒドの量に対
して当モル量までの量の結合剤含有水溶液と、温度0〜
60℃で、かつpH値3〜9で3日間までの間で、撹拌
し、かつ次いで生物又は高分子に結合することを特徴と
する請求項19記載の微粒子の製造方法。 - 【請求項21】温度−5°〜+80℃及びpH値7〜1
4で、重合性アルデヒドを、60℃より低い沸点を有す
る所望のガス及び/又は液体を含有する水溶液に、1分
〜24時間かけて添加し、該アルデヒドの濃度は反応混
合物に対して0.1〜50%w/vであり、かつ重合を
実施した後、ガス含有微粒子をガス不含微粒子から分離
し、所望の場合には精製し、次いでそのように得られた
ガス含有微粒子を生物又は高分子に結合することを特徴
とする請求項19記載の微粒子の製造方法。 - 【請求項22】 重合性アルデヒドが共重合性添加物を
20% w/vまでの濃度で含有する、請求項19から
21項までのいずれか1項記載の微粒子の製造方法。 - 【請求項23】 重合性アルデヒドが架橋剤を5% w
/vまでの濃度で含有する、請求項19から22項まで
のいずれか1項記載の微粒子の製造方法。 - 【請求項24】 反応溶液が界面活性剤を0.01〜1
0% w/vの濃度で含有する請求項19から23項ま
でのいずれか1項記載の微粒子の製造方法。 - 【請求項25】 所望のガスを重合の間導入する請求項
18から24までのいずれか1項記載の微粒子の製造方
法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4004430A DE4004430A1 (de) | 1990-02-09 | 1990-02-09 | Aus polyaldehyden aufgebaute kontrastmittel |
DE4004430.0 | 1990-02-09 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH059132A JPH059132A (ja) | 1993-01-19 |
JP3363912B2 true JP3363912B2 (ja) | 2003-01-08 |
Family
ID=6400056
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP03521891A Expired - Fee Related JP3363912B2 (ja) | 1990-02-09 | 1991-02-05 | 生分解性ポリマーからなる微粒子およびその製法、該微粒子を含有する超音波診断用薬剤および超音波造影剤 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5501863A (ja) |
EP (1) | EP0441468B1 (ja) |
JP (1) | JP3363912B2 (ja) |
AT (1) | ATE142507T1 (ja) |
AU (1) | AU649996B2 (ja) |
CA (1) | CA2036107A1 (ja) |
DE (2) | DE4004430A1 (ja) |
DK (1) | DK0441468T3 (ja) |
ES (1) | ES2094192T3 (ja) |
FI (1) | FI910596A (ja) |
GR (1) | GR3021206T3 (ja) |
HU (1) | HUT61490A (ja) |
IE (1) | IE76315B1 (ja) |
NO (1) | NO300916B1 (ja) |
NZ (1) | NZ237060A (ja) |
PT (1) | PT96691B (ja) |
ZA (1) | ZA91961B (ja) |
Families Citing this family (113)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5425366A (en) * | 1988-02-05 | 1995-06-20 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents for color Doppler imaging |
US5580575A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic drug delivery systems |
US5776429A (en) | 1989-12-22 | 1998-07-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids |
US6146657A (en) | 1989-12-22 | 2000-11-14 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gas-filled lipid spheres for use in diagnostic and therapeutic applications |
US5922304A (en) | 1989-12-22 | 1999-07-13 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents |
US5656211A (en) | 1989-12-22 | 1997-08-12 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Apparatus and method for making gas-filled vesicles of optimal size |
US6001335A (en) | 1989-12-22 | 1999-12-14 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Contrasting agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
US6551576B1 (en) | 1989-12-22 | 2003-04-22 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications |
US5585112A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-17 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
US5469854A (en) | 1989-12-22 | 1995-11-28 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of preparing gas-filled liposomes |
US20020150539A1 (en) * | 1989-12-22 | 2002-10-17 | Unger Evan C. | Ultrasound imaging and treatment |
US5542935A (en) | 1989-12-22 | 1996-08-06 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic delivery systems related applications |
US6088613A (en) | 1989-12-22 | 2000-07-11 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound |
US6989141B2 (en) * | 1990-05-18 | 2006-01-24 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
US5445813A (en) | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
US7083778B2 (en) * | 1991-05-03 | 2006-08-01 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
USRE39146E1 (en) | 1990-04-02 | 2006-06-27 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
US6613306B1 (en) | 1990-04-02 | 2003-09-02 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
IN172208B (ja) * | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
US20010024638A1 (en) * | 1992-11-02 | 2001-09-27 | Michel Schneider | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography and dry formulations thereof |
US5578292A (en) | 1991-11-20 | 1996-11-26 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
US20040208826A1 (en) * | 1990-04-02 | 2004-10-21 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
AU636481B2 (en) * | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
US20030194376A1 (en) * | 1990-05-18 | 2003-10-16 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
GB9106686D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
GB9106673D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
US5205290A (en) | 1991-04-05 | 1993-04-27 | Unger Evan C | Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography |
US5874062A (en) | 1991-04-05 | 1999-02-23 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents |
GB9107628D0 (en) * | 1991-04-10 | 1991-05-29 | Moonbrook Limited | Preparation of diagnostic agents |
US5993805A (en) * | 1991-04-10 | 1999-11-30 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles |
US6723303B1 (en) | 1991-09-17 | 2004-04-20 | Amersham Health, As | Ultrasound contrast agents including protein stabilized microspheres of perfluoropropane, perfluorobutane or perfluoropentane |
US5409688A (en) * | 1991-09-17 | 1995-04-25 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Gaseous ultrasound contrast media |
MX9205298A (es) | 1991-09-17 | 1993-05-01 | Steven Carl Quay | Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido |
GB9200387D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
GB9200391D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
GB9200388D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
IL104084A (en) | 1992-01-24 | 1996-09-12 | Bracco Int Bv | Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them |
US5871710A (en) * | 1992-09-04 | 1999-02-16 | The General Hospital Corporation | Graft co-polymer adducts of platinum (II) compounds |
CA2144749A1 (en) * | 1992-09-16 | 1994-03-31 | Jo Klaveness | Improvements in or relating to contrast agents |
US6383470B1 (en) | 1992-09-26 | 2002-05-07 | Thomas Fritzsch | Microparticle preparations made of biodegradable copolymers |
DE4232755A1 (de) * | 1992-09-26 | 1994-03-31 | Schering Ag | Mikropartikelpräparationen aus biologisch abbaubaren Mischpolymeren |
GB9221329D0 (en) | 1992-10-10 | 1992-11-25 | Delta Biotechnology Ltd | Preparation of further diagnostic agents |
WO1994016739A1 (en) * | 1993-01-25 | 1994-08-04 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Phase shift colloids as ultrasound contrast agents |
IL108416A (en) | 1993-01-25 | 1998-10-30 | Sonus Pharma Inc | Colloids with phase difference as contrast ultrasound agents |
GB9318288D0 (en) * | 1993-09-03 | 1993-10-20 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
US7083572B2 (en) * | 1993-11-30 | 2006-08-01 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Therapeutic delivery systems |
NZ276167A (en) | 1993-12-15 | 1996-11-26 | Bracco Research Sa | Ultrasound contrast medium comprising two gases in aqueous suspension |
DE4406474A1 (de) | 1994-02-23 | 1995-08-24 | Schering Ag | Gas enthaltende Mikropartikel, diese enthaltende Mittel, deren Verwendung in der Ultraschalldiagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Partikel und Mittel |
GB9417941D0 (en) * | 1994-09-06 | 1994-10-26 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
US5540909A (en) | 1994-09-28 | 1996-07-30 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Harmonic ultrasound imaging with microbubbles |
GB9423419D0 (en) * | 1994-11-19 | 1995-01-11 | Andaris Ltd | Preparation of hollow microcapsules |
US6743779B1 (en) | 1994-11-29 | 2004-06-01 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for delivering compounds into a cell |
US5830430A (en) | 1995-02-21 | 1998-11-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Cationic lipids and the use thereof |
US5997898A (en) | 1995-06-06 | 1999-12-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Stabilized compositions of fluorinated amphiphiles for methods of therapeutic delivery |
US6139819A (en) | 1995-06-07 | 2000-10-31 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use |
US6107102A (en) * | 1995-06-07 | 2000-08-22 | Regents Of The University Of California | Therapeutic microdevices and methods of making and using same |
JPH11507913A (ja) * | 1995-06-07 | 1999-07-13 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 治療用マイクロデバイスならびにその製造方法および使用方法 |
US6231834B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-05-15 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for ultrasound imaging involving the use of a contrast agent and multiple images and processing of same |
US5804162A (en) * | 1995-06-07 | 1998-09-08 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients |
US6521211B1 (en) * | 1995-06-07 | 2003-02-18 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Methods of imaging and treatment with targeted compositions |
DE19543077C2 (de) * | 1995-11-13 | 1997-10-16 | Schering Ag | Verwendung von gashaltigen Metallkomplexen als Ultraschallkontrastmittel |
HU226714B1 (en) * | 1996-03-05 | 2009-07-28 | Acusphere | Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents |
US5611344A (en) * | 1996-03-05 | 1997-03-18 | Acusphere, Inc. | Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents |
DE69736981D1 (de) | 1996-05-01 | 2007-01-04 | Imarx Pharmaceutical Corp | In vitro verfahren zum einbringen von nukleinsäuren in eine zelle |
US5837221A (en) * | 1996-07-29 | 1998-11-17 | Acusphere, Inc. | Polymer-lipid microencapsulated gases for use as imaging agents |
US6414139B1 (en) | 1996-09-03 | 2002-07-02 | Imarx Therapeutics, Inc. | Silicon amphiphilic compounds and the use thereof |
US6017310A (en) * | 1996-09-07 | 2000-01-25 | Andaris Limited | Use of hollow microcapsules |
ATE231004T1 (de) | 1996-09-11 | 2003-02-15 | Imarx Pharmaceutical Corp | Verbesserte verfahren zur diagnostischen bilderzeugung unter verwendung eines kontrastmittels und eines vasodilators |
US5846517A (en) | 1996-09-11 | 1998-12-08 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator |
FR2753639B1 (fr) * | 1996-09-25 | 1998-12-11 | Procede de preparation de microcapsules de matieres actives enrobees par un polymere et nouvelles microcapsules notamment obtenues selon le procede | |
DE19648663A1 (de) * | 1996-11-14 | 1998-05-28 | Schering Ag | Flüssigkeitsgefüllte Mikropartikel mit neuem Wirkungsprinzip und deren Verwendung als Diagnostika und Therapeutika |
AU5161298A (en) * | 1996-11-25 | 1998-06-22 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Perfluorinated-ether compositions as diagnostic contrast agents |
US6068600A (en) * | 1996-12-06 | 2000-05-30 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Use of hollow microcapsules |
EP0951278A2 (en) * | 1997-01-03 | 1999-10-27 | ELAN CORPORATION, Plc | Sustained release cisapride mini-tablet formulation |
US6120751A (en) | 1997-03-21 | 2000-09-19 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Charged lipids and uses for the same |
US6090800A (en) | 1997-05-06 | 2000-07-18 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Lipid soluble steroid prodrugs |
US6143276A (en) | 1997-03-21 | 2000-11-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures |
US6537246B1 (en) | 1997-06-18 | 2003-03-25 | Imarx Therapeutics, Inc. | Oxygen delivery agents and uses for the same |
US6193951B1 (en) * | 1997-04-30 | 2001-02-27 | Point Biomedical Corporation | Microparticles useful as ultrasonic contrast agents |
US20050019266A1 (en) * | 1997-05-06 | 2005-01-27 | Unger Evan C. | Novel targeted compositions for diagnostic and therapeutic use |
US6416740B1 (en) | 1997-05-13 | 2002-07-09 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Acoustically active drug delivery systems |
US6548047B1 (en) | 1997-09-15 | 2003-04-15 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Thermal preactivation of gaseous precursor filled compositions |
US6123923A (en) | 1997-12-18 | 2000-09-26 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Optoacoustic contrast agents and methods for their use |
US20010003580A1 (en) | 1998-01-14 | 2001-06-14 | Poh K. Hui | Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend |
GB9800813D0 (en) | 1998-01-16 | 1998-03-11 | Andaris Ltd | Improved ultrasound contrast imaging method and apparatus |
US6919076B1 (en) | 1998-01-20 | 2005-07-19 | Pericor Science, Inc. | Conjugates of agents and transglutaminase substrate linking molecules |
US6958148B1 (en) | 1998-01-20 | 2005-10-25 | Pericor Science, Inc. | Linkage of agents to body tissue using microparticles and transglutaminase |
DE19813174A1 (de) * | 1998-03-25 | 1999-05-27 | Schering Ag | Mikropartikel aus Polymeren und mindestens einer gerüstbildenden Komponente und ihre Herstellung und Verwendung in der Ultraschalldiagnostik und zur ultraschallinduzierten Wirkstofffreisetzung |
CA2328249A1 (en) * | 1998-04-15 | 1999-10-21 | Bart C. Weimer | Real time detection of antigens |
US7220596B2 (en) * | 1998-04-15 | 2007-05-22 | Utah State University | Real time detection of antigens |
DE19851605A1 (de) * | 1998-11-09 | 2000-05-11 | Messer Griesheim Gmbh | Mikropartikel enthaltendes Injektionsanästhesiemittel |
AU762078B2 (en) * | 1999-03-24 | 2003-06-19 | Secretary Of State For Defence, The | Vaccine composition |
US6765019B1 (en) * | 1999-05-06 | 2004-07-20 | University Of Kentucky Research Foundation | Permeable, water soluble, non-irritating prodrugs of chemotherapeutic agents with oxaalkanoic acids |
DE19925311B4 (de) | 1999-05-27 | 2004-06-09 | Schering Ag | Mehrstufen-Verfahren zur Herstellung von gasgefüllten Mikrokapseln |
AU6635900A (en) * | 1999-08-13 | 2001-03-13 | Point Biomedical Corporation | Microparticles useful as ultrasonic contrast agents and for lymphatic system |
AU6636000A (en) | 1999-08-13 | 2001-03-13 | Point Biomedical Corporation | Hollow microspheres with controlled fragility for medical use |
ES2272447T3 (es) * | 2000-03-22 | 2007-05-01 | The Secretary Of State For Defence | Composicion farmaceutica para aplicar en superficies mucosas. |
US20040126900A1 (en) * | 2001-04-13 | 2004-07-01 | Barry Stephen E | High affinity peptide- containing nanoparticles |
DE10119522A1 (de) * | 2001-04-20 | 2002-12-05 | Innovacell Biotechnologie Gmbh | Herstellung und Anwendung einer Suspensionszusammensetzung mit einem Ultraschall-Kontrastmittel |
US20030215394A1 (en) * | 2002-05-17 | 2003-11-20 | Short Robert E. | Microparticles having a matrix interior useful for ultrasound triggered delivery of drugs into the bloodstream |
US6919068B2 (en) * | 2002-05-17 | 2005-07-19 | Point Biomedical Corporation | Method of preparing gas-filled polymer matrix microparticles useful for echographic imaging |
FR2850385B1 (fr) * | 2003-01-29 | 2007-04-20 | Inst Gustave Roussy Igr | Microparticules echogenes, servant notamment comme agent de contraste pour l'exploration ultrasonique et/ou comme emboles pour le detections ultrasoniques |
US20040185108A1 (en) * | 2003-03-18 | 2004-09-23 | Short Robert E. | Method of preparing gas-filled polymer matrix microparticles useful for delivering drug |
CA2538395A1 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-24 | Bankruptcy Estate Of Ferx, Inc. | Magnetically targetable particles comprising magnetic components and biocompatible polymers for site-specific delivery of biologically active agents |
US7025726B2 (en) | 2004-01-22 | 2006-04-11 | The Regents Of The University Of Nebraska | Detection of endothelial dysfunction by ultrasonic imaging |
US8012457B2 (en) | 2004-06-04 | 2011-09-06 | Acusphere, Inc. | Ultrasound contrast agent dosage formulation |
AU2005271242B9 (en) * | 2004-08-12 | 2012-04-12 | Foresee Pharmaceuticals Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions for controlled release delivery of biologically active compounds |
MX2008009125A (es) * | 2006-01-18 | 2008-10-23 | Qps Llc | Composiciones farmaceuticas con estabilidad mejorada. |
WO2009040434A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-04-02 | Dsm Ip Assets B.V. | Microparticle comprising cross-linked polymer |
WO2011005939A2 (en) | 2009-07-09 | 2011-01-13 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Long acting atrial natriuretic peptide (la-anp) and methods for use thereof |
CN103906761B (zh) | 2011-08-30 | 2016-12-21 | 梅约医学教育与研究基金会 | 利钠多肽 |
US9611305B2 (en) | 2012-01-06 | 2017-04-04 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treating cardiovascular or renal diseases |
WO2018089601A1 (en) | 2016-11-09 | 2018-05-17 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Manp analogues |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2910414A1 (de) * | 1978-03-17 | 1979-09-27 | California Inst Of Techn | Verfahren zur herstellung von polyglutaraldehyd und seine verwendung |
US4267234A (en) * | 1978-03-17 | 1981-05-12 | California Institute Of Technology | Polyglutaraldehyde synthesis and protein bonding substrates |
US4276885A (en) * | 1979-05-04 | 1981-07-07 | Rasor Associates, Inc | Ultrasonic image enhancement |
US4349530A (en) * | 1980-12-11 | 1982-09-14 | The Ohio State University | Implants, microbeads, microcapsules, preparation thereof and method of administering a biologically-active substance to an animal |
US4438239A (en) * | 1981-03-30 | 1984-03-20 | California Institute Of Technology | Microsphere coated substrate containing reactive aldehyde groups |
US4413070A (en) * | 1981-03-30 | 1983-11-01 | California Institute Of Technology | Polyacrolein microspheres |
US4678814A (en) * | 1981-03-30 | 1987-07-07 | California Institute Of Technology | Polyacrolein microspheres |
IL63220A (en) * | 1981-07-01 | 1985-09-29 | Yeda Res & Dev | Process for production of polyacrolein microspheres |
IL65131A0 (en) * | 1982-02-28 | 1982-04-30 | Yeda Res & Dev | Process for the production of agarose-polyaldehyde beads and their biological applications |
US4718433A (en) * | 1983-01-27 | 1988-01-12 | Feinstein Steven B | Contrast agents for ultrasonic imaging |
US4677138A (en) * | 1983-10-19 | 1987-06-30 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | High yield process for producing polyaldehyde microspheres |
US4826689A (en) * | 1984-05-21 | 1989-05-02 | University Of Rochester | Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds |
IE61591B1 (en) * | 1987-12-29 | 1994-11-16 | Molecular Biosystems Inc | Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent and method of production |
US4937081A (en) * | 1988-01-14 | 1990-06-26 | Daicel Chemical Industries Ltd. | Process for producing porous, spherical particles |
JP2907911B2 (ja) * | 1988-02-05 | 1999-06-21 | シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト | 超音波造影剤、その製造方法及び該超音波造影剤からなる診断又は治療用製剤 |
US5019400A (en) * | 1989-05-01 | 1991-05-28 | Enzytech, Inc. | Very low temperature casting of controlled release microspheres |
US5049403A (en) * | 1989-10-12 | 1991-09-17 | Horsk Hydro A.S. | Process for the preparation of surface modified solid substrates |
-
1990
- 1990-02-09 DE DE4004430A patent/DE4004430A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-02-05 JP JP03521891A patent/JP3363912B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-07 PT PT96691A patent/PT96691B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-02-07 FI FI910596A patent/FI910596A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-02-08 HU HU91427A patent/HUT61490A/hu unknown
- 1991-02-08 ZA ZA91961A patent/ZA91961B/xx unknown
- 1991-02-08 NO NO910510A patent/NO300916B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-02-11 DE DE59108153T patent/DE59108153D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-11 EP EP91250038A patent/EP0441468B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-11 CA CA002036107A patent/CA2036107A1/en not_active Abandoned
- 1991-02-11 ES ES91250038T patent/ES2094192T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-11 NZ NZ237060A patent/NZ237060A/en unknown
- 1991-02-11 IE IE43491A patent/IE76315B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-11 AU AU70982/91A patent/AU649996B2/en not_active Ceased
- 1991-02-11 AT AT91250038T patent/ATE142507T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-02-11 DK DK91250038.6T patent/DK0441468T3/da active
-
1995
- 1995-01-17 US US08/373,467 patent/US5501863A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-09-30 GR GR960402562T patent/GR3021206T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE59108153D1 (de) | 1996-10-17 |
JPH059132A (ja) | 1993-01-19 |
DK0441468T3 (ja) | 1997-02-10 |
DE4004430A1 (de) | 1991-08-14 |
CA2036107A1 (en) | 1991-08-10 |
NO910510L (no) | 1991-08-12 |
AU649996B2 (en) | 1994-06-09 |
HU910427D0 (en) | 1991-08-28 |
ES2094192T3 (es) | 1997-01-16 |
GR3021206T3 (en) | 1996-12-31 |
ZA91961B (en) | 1991-11-27 |
NO910510D0 (no) | 1991-02-08 |
EP0441468A2 (de) | 1991-08-14 |
NZ237060A (en) | 1994-11-25 |
US5501863A (en) | 1996-03-26 |
PT96691B (pt) | 1998-07-31 |
HUT61490A (en) | 1993-01-28 |
IE910434A1 (en) | 1991-08-14 |
AU7098291A (en) | 1991-10-17 |
NO300916B1 (no) | 1997-08-18 |
EP0441468B1 (de) | 1996-09-11 |
EP0441468A3 (en) | 1992-05-27 |
FI910596A0 (fi) | 1991-02-07 |
FI910596A (fi) | 1991-08-10 |
PT96691A (pt) | 1991-10-31 |
ATE142507T1 (de) | 1996-09-15 |
IE76315B1 (en) | 1997-10-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3363912B2 (ja) | 生分解性ポリマーからなる微粒子およびその製法、該微粒子を含有する超音波診断用薬剤および超音波造影剤 | |
US5741522A (en) | Ultrasmall, non-aggregated porous particles of uniform size for entrapping gas bubbles within and methods | |
US6083484A (en) | Microparticles stabilized by polynuclear chromium complexes and their use as ultrasound contrast agents | |
DE69735354T2 (de) | Verbesserungen an oder in verbindung mit diagnostischen/therapeutischen verbindungen | |
JP4215820B2 (ja) | 診断的および治療的使用のための新規な標的化組成物 | |
DE69735901T2 (de) | Verbesseringen an oder in verbindung mit diagnostischen/therapeutischen mitteln | |
CA2214737C (en) | Microparticles, media containing the latter for ultrasonic diagnosis as well as process for the production of the particles and media | |
JPH06509065A (ja) | 造影剤におけるまたは造影剤に関する改良 | |
JPH08501286A (ja) | 変性ポリマーマイクロカプセルによる診断および治療方法 | |
JP2002501535A (ja) | 選択結合性超音波造影剤 | |
JP5015606B2 (ja) | モレキュラーイメージング用の超音波造影剤 | |
JP2002512986A (ja) | 診断/治療剤におけるまたは関する改善 | |
JP2005505532A (ja) | 気体微粒子リポソーム複合体 | |
JP2007517858A5 (ja) | ||
JP2005535604A (ja) | 治療剤を含むポリマーナノ物品 | |
GB2511032A (en) | Microparticle compositions | |
JP2002527410A (ja) | 新規超音波造影剤 | |
JPH07291853A (ja) | リポソームおよび薬物運搬体 | |
KR20200043324A (ko) | 기체 발포형 마이셀 및 이의 제조방법 | |
CN100591361C (zh) | 包含载体、靶向部分和造影剂的医学成像用缀合物 | |
JP2001504120A (ja) | 磁気共鳴血液プール剤 | |
JP2001502719A (ja) | 改良された診断/治療用薬剤 | |
JP2002515889A (ja) | 改良された診断/治療用薬剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |