JPH059132A - 生分解性ポリマーから成る微粒子、該微粒子を含有する薬剤及び該微粒子及び該薬剤の製造方法 - Google Patents

生分解性ポリマーから成る微粒子、該微粒子を含有する薬剤及び該微粒子及び該薬剤の製造方法

Info

Publication number
JPH059132A
JPH059132A JP3035218A JP3521891A JPH059132A JP H059132 A JPH059132 A JP H059132A JP 3035218 A JP3035218 A JP 3035218A JP 3521891 A JP3521891 A JP 3521891A JP H059132 A JPH059132 A JP H059132A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
acid
acrolein
optionally
alcohol
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP3035218A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3363912B2 (ja
Inventor
Georg Roessling
レースリンク ゲオルク
Celal Albayrak
アルベイラク セラル
Matthias Rothe
ローテ マテイアス
Joachim Siegert
ズイーゲルト ヨアヒム
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of JPH059132A publication Critical patent/JPH059132A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3363912B2 publication Critical patent/JP3363912B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G6/00—Condensation polymers of aldehydes or ketones only
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
    • A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
    • A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/225—Microparticles, microcapsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5094—Microcapsules containing magnetic carrier material, e.g. ferrite for drug targeting
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
    • Y10T428/2985—Solid-walled microcapsule from synthetic polymer
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2991—Coated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Acoustics & Sound (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Phenolic Resins Or Amino Resins (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 生分解性ポリマーから成る微粒子、該微粒子
を含有する薬剤及び該微粒子及び該薬剤の製造方法。 【構成】 所望ならば共重合性添加物及び／又は架橋剤
を含有する重合性アルデヒド、場合により界面活性剤又
は界面活性剤混合物、遊離形又は結合形のガス及び／又
は易揮発性液体、結合剤、場合により同結合剤を介して
結合された生物分子又は高分子ならびに場合により診断
的又は治療的有効成分から構成されている、生分解性ポ
リマーから成る微粒子。 【効果】 超音波造影剤として好適である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規の微粒子、該微粒
子を含有する薬剤、同薬剤を超音波診断法で使用するこ
と及び前記微粒子ならびに薬剤の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】微細気泡を含有する溶液の末梢注射によ
って、心臓エコー造影が達成されうることは公知である
（Roelandt J. Ultrasound Med. Biol. 8：471〜492、1
982）。このような気泡は、生理学的適合性溶液中で例
えば振盪、撹拌によって又は二酸化炭素を加えることに
よって得られる。しかし該気泡は数及び大きさに関して
均一でなく、不十分にしか再現され得ない。また該気泡
は一般には安定ではなく、従ってその寿命は短い。該気
泡の平均直径は大抵赤血球の大きさを越えているので、
肺臓毛細管通過も次に続く器官（左心、肝臓、腎臓又は
脾臓）の造影も不可能である。さらに該気泡は定量化に
関しても不適である、それというのも該気泡によって得
られた超音波エコーは、相応に分離できない幾つかのプ
ロセス、すなわち気泡形成、合体及び溶解等から構成さ
れるからである。すなわち例えば、このような超音波造
影剤を用いて心筋層における造影の経過を測定すること
により通過時間に関する情報を得ることはできない。
【０００３】ＥＰ０１３１５４０には、糖による気泡の
安定化が記載されている。これによって成程造影効果の
再現性及び均質性は改善されるけれども、これらの気泡
は肺通過を許さない。
【０００４】ＥＰ０１２２６２４及び同０１２３２３５
には、糖、糖アルコール及び塩の気泡安定化効果が界面
活性剤の添加によって改善されることが記載されてい
る。この超音波造影剤の場合には肺臓毛細管通過性及び
動脈血管枝及び種々の器官、例えば肺臓又は脾臓の造影
の可能性が与えられている。しかしこの場合には造影効
果は血管腔に限定されている、それというのも小気泡は
組織細胞によって吸収されないからである。
【０００５】従来公知の超音波造影剤は、体内で比較的
長い時間不変のままではいない。従って静脈内投与によ
る選択的増量又は定量化による十分な信号強度を有する
器官造影は不可能である。
【０００６】例えば超音波造影剤としての空気のような
ガスのカプセル化は、西独国特許出願公開第３８０３９
７２号明細書に記載されている。ここで使用された被膜
材料は、生分解性合成材料、特にシアンアクリレート及
びポリラクチドから成る。
【０００７】しかしこの場合の微粒子は、特に大規模の
場合及びそれらの粒子の後処理に難点があって製造が困
難である。特に粒子の広範囲の粒径分布は欠点である。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】従って前記欠点を有し
ない超音波造影剤を供給するという課題が生じた。
【０００９】
【課題を解決するための手段】前記課題は本発明によ
り、すなわち本発明による微粒子の製造によって解決さ
れる。
【００１０】本発明による微粒子は生分解性ポリマーか
ら成り、該ポリマーは所望ならば共重合性添加物及び／
又は架橋剤を含有する重合性アルデヒド、場合により界
面活性剤又は界面活性剤混合物、遊離形又は結合形のガ
ス及び／又は易揮発性液体、結合剤、場合により該結合
剤により結合された生物分子又は高分子ならびに場合に
より診断的又は治療的有効成分から構成されていること
を特徴としている。
【００１１】該微粒子の構成に主として関与される重合
アルデヒドは下記の重合性アルデヒドから選択する： Ｉ． α，β−不飽和アルデヒド、例えばアクロレイ
ン、クロトンアルデヒド、プロピオンアルデヒド、 ＩＩ． α−置換アクロレイン誘導体、例えばα−メチ
ルアクロレイン、α−クロロアクロレイン、α−フェニ
ルアクロレイン、α−エチルアクロレイン、α−イソプ
ロピルアクロレイン、α−ｎ−ブチルアクロレイン、α
−ｎ−プロピルアクロレイン、 ＩＩＩ． ジアルデヒド、例えばグルタルアルデヒド、
スクシンアルデヒド又はそれらの誘導体又はこれらの化
合物と共重合性添加物、例えばα−置換アクロレイン、
β−置換アクロレイン、エチルシアンアクリレート、メ
チルシアンアクリレート、ヘキシルシアンアクリレー
ト、メチルメタクリレート、ビニルアルコール、アクリ
ル酸、メタクリル酸、アクリル酸クロリド、メタクリル
酸クロリド、アクリルニトリル、メタクリルニトリル、
アクリルアミド、置換アクリルアミド、ヒドロキシメチ
ルメタクリレート、メシチルオキシド、ジメチルアミノ
エチルメタクリレート−２−ビニルピリジン、Ｎ−ビニ
ル−２−ピロリジノンとの混合物。
【００１２】この場合アクロレイン及びグルタルアルデ
ヒドが好ましい。
【００１３】場合により微粒子の構成に関与される界面
活性剤は、イオン性又は非イオン界面活性剤、例えば下
記のものから選択する：ポリエチレンオキシド、ポリオ
キシエチレンポリオキシプロピレンすなわちプルロニッ
ク（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ：登録商標）Ｆ６８、プルロニッ
クＦ１０８、プルロニックＦ１２７、ポリエチレングリ
コール、ポロクサミン９０８、ポラクサマー４０７、カ
ルボン酸塩、例えばオレイン酸ナトリウム、ポリオキシ
エチレン脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレンス
テアレート、ナトリウムジオクチルスルホスクシネー
ト、 ポリグルタルアルデヒド亜硫酸水素ナトリウム−付加物 ポリアクロレイン−亜硫酸水素ナトリウム−付加物 ポリビニルスルホン酸 これらの界面活性剤は単独で又は混合物の形で使用して
もよい。
【００１４】前記界面活性剤のうち次のものが好まし
い：ポリグルタルアルデヒド亜硫酸ナトリウム−付加
物、ポリアクロレイン−亜硫酸水素ナトリウム−付加
物、プルロニックＦ６８、プルロニックＦ１０８及びプ
ルロニックＦ１２７。
【００１５】該微粒子の構成のために使用される重合性
アルデヒドが界面活性を有する場合には、界面活性剤の
使用を断念してもよい。このようなアルデヒドの例とし
てはグルタルアルデヒドが挙げられる。
【００１６】微粒子中に遊離の形又は結合された形で含
有されたガス及び易揮発性液体（この場合好ましくは６
０℃未満の沸点を有する液体である）としては、特に以
下のものが適当である：アンモニア、空気、稀ガス及び
稀ガス混合物（ヘリウム、ネオン、アルゴン、キセノ
ン、クリプトン）、硫黄ハロゲン化物、例えば硫黄六弗
化物、窒素、酸化炭素、酸素、水素、炭化水素又はそれ
らの混合物、例えばメタン、エタン、プロパン、ブタ
ン、ペンタン、ネオペンタン、イソペンタン、シクロペ
ンタン、エチレン、プロピレン、アセチレン、３，３−
ジメチル−１−ブチン、２，３−ペンタジエン、２−メ
チル−２−ブテン、２−メチル−１，３−ブタジエン、
２−ブチン、２−メチル−１−ブテン、３−メチル−１
−ブテン、ハロゲン化炭化水素又はそれらの混合物、例
えば塩化メチレン、１，１−ジクロロエチレン、イソプ
ロピルクロリド、ジブロムジフルオルメタン、ブロムメ
タン、エーテル、例えばジメチルエーテル、ジエチルエ
ーテル又は弗素化エーテル、又は例えばジメチルアミノ
アセトン、プロピレンオキシド、Ｎ−エチルメチルアミ
ン、Ｎ−エチルジメチルアミン、フランのような化合
物。
【００１７】特に空気、アルゴン、キセノン、硫黄六弗
化物、プロパン及びフランが好ましい。
【００１８】微粒子の構成に関与せる結合剤としては就
中以下のものが適当である： Ｉ． アミノ基を有する化合物、例えばヒドロキシアミ
ン、ブチルアミン、アリルアミン、エタノールアミン、
トリスヒドロキシメチルアミノメタン、３−アミノ−１
−プロパンスルホン酸、５−アミノバレリアン酸、８−
アミノオクタン酸、Ｄ−グルコサミンヒドロクロリド、
アミノガラクトース、アミノソルビット、アミノマンニ
ット、ジエチルアミノエチルアミン、アニリン、スルホ
ニル酸アミド、コリン、Ｎ−メチルグルカミン、ピペラ
ジン、１，６−ヘキサンジアミン、尿素、ヒドラジン、
グリシン、アラニン、リシン、セリン、バリン、ロイシ
ン、ペプチド、タンパク質、アルブミン、ヒト血清アル
ブミン、ポリリシン、ゼラチン、ポリグリコールアミ
ン、アミノポリアルコール、アミノ基を有するデキスト
ランスルフェート、Ｎ−アミノポリエチレングリコール
（ＨＯ−ＰＥＧ−ＮＨ2）、Ｎ，Ｎ′−ジアミノポリエ
チレングリコール（ＮＨ2−ＰＥＧ−ＮＨ2）、抗体、免
疫グロブリン、 ＩＩ． 酸基を有する化合物、例えばカルボン酸：酢
酸、プロピオン酸、酪酸、バレリアン酸、カプロン酸、
カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、
パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール
酸、リノレン酸、シクロヘキサンカルボン酸、フェニル
酢酸、ベンゾール酢酸、クロル安息香酸、ブロム安息香
酸、ニトロ安息香酸、オルト−フタル酸、メタ−フタル
酸、パラ−フタル酸、サリチル酸、ヒドロキシ安息香
酸、アミノ安息香酸、メトキシ安息香酸、式：
【００１９】
【化２】 で示されるＰＥＧ−リンカー−アスパラギン酸、ＰＥＧ
−リンカー−グルタミン酸、ＰＥ Ｇ−リンカー−ＤＴ
ＰＡ、ＰＥＧ−リンカー−ＥＤＴＡ ＩＩＩ． ヒドロキシ基を有する化合物、例えばアルコ
ール：メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノ
ール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オ
クタノール、デカノール、ドデカノール、テトラデカノ
ール、ヘキサデカノール、オクタデカノール、イソプロ
ピルアルコール、イソブチルアルコール、イソペンチル
アルコール、シクロペンタノール、シクロヘキサノー
ル、クロチルアルコール、ベンジルアルコール、フェニ
ルアルコール、ジフェニルメタノール、トリフェニルメ
タノール、桂皮アルコール、エチレングリコール、
１，３−プロパンジオール、グリセリン、ペンタエリト
ット、 ＩＶ． 重合性物質、すなわち α，β−不飽和アルデヒド、例えばアクロレイン、クロ
トンアルデヒド、プロピオンアルデヒド、α−置換アク
ロレイン誘導体、例えばα−メチルアクロレイン、α−
クロルアクロレイン、α−フェニルアクロレイン、α−
エチルアクロレイン、α−イソプロピルアクロレイン、
α−ｎ−ブチルアクロレイン、α−ｎ−プロピルアクロ
レイン、ジアルデヒド、例えばグルタルアルデヒド、ス
クシンアルデヒド又はそれらの誘導体又はこれらの化合
物を共重合性添加物：例えばα−置換アクロレイン、β
−置換アクロレイン、エチルシアンアクリレート、メチ
ルシアンアクリレート、ブチルシアンアクリレート、ヘ
キシルシアンアクリレート、メチルメタクリレート、ビ
ニルアルコール、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル
酸クロリド、アクリルニトリル、メタクリルニトリル、
アクリルアミド、置換アクリルアミド、ヒドロキシメチ
ルメタクリレート、メシチルオキシド、ジメチルアミノ
エチルメタクリレート−２−ビニルピリジン、Ｎ−ビニ
ル−２−ピロリジノンとの混合物。
【００２０】特に以下のものが好ましい：ヒドロキシル
アミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、３−ア
ミノ−１−プロパンスルホン酸、Ｄ−グルコサミンヒド
ロクロリド、アミノマンニット、尿素、ヒトアルブミ
ン、ヒドラジン、タンパク質、ポリグリコールアミン、
アミノポリアルコール例えばＨＯ−ＰＥＧ−ＮＨ2又は
ＮＨ2−ＰＥＧ−ＮＨ2又は酸基を有する化合物例えばＰ
ＥＧ−リンカー−アスパラギン酸、ＰＥＧ−リンカー−
グルタミン酸、ＰＥＧ−リンカー−ＤＴＰＡ、及びＰＥ
Ｇ−リンカー−ＥＤＴＡ。この際ポリエチレングリコー
ル（ＰＥＧ）の分子量は最高１００，０００ｄ、好まし
くは４０，０００ｄ未満である。
【００２１】Ｉ．で記載した結合剤は、そのアミノ基を
介して、重合されたアルデヒド及び場合により界面活性
剤から構成された微粒子の表面上に存在するホルミル基
に縮合されている。
【００２２】同様に、他のモノマーに重合されているＩ
Ｖ．で記載したモノマーもホルミル基を介して結合され
ている。
【００２３】これに対してＩＩ．及びＩＩＩ．で記載し
た酸及びアルコールは、アルデヒド官能基の前変化後に
始めて微粒子に結合されている。
【００２４】これらの結合剤を介して結合された適当な
生物分子又は高分子、例えば酵素、デキストラン、免疫
グロブリン、モノクロナール抗体（以下に詳述）の選択
によって、意外に高い組織及び器官特異性を有する本発
明の微粒子が得られる。
【００２５】本発明の微粒子は、場合によっては腫瘍の
診断及び治療のための診断的又は治療的有効成分、例え
ばドクソルビシン（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、アクチ
ンマイシン（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、磁鉄鉱、マイ
トマイシン（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）Ｃ、トリアムシノロ
ン（Ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎ）を含有する。
【００２６】本発明の微粒子は前記の所望の特性を有し
ている。該微粒子は簡素にして、高収率で製造すること
ができる。製造のスケールアップも微粒子の精製と同様
に難点はない。
【００２７】該微粒子は、狭い粒度分布（単分散）を有
する。この際粒子の粒度を出発物質の使用濃度に応じて
大きな範囲に亙って変えることができる（以下に詳
述）。また分子量も製造条件（例えばｐＨ値）を制御す
ることによって大きな範囲で変えることができる。
【００２８】他の利点は、微粒子を合成するための反応
が多くの手段、例えばｐＨの変化によるアニオン重合、
例えば鉄塩を用いるカチオン重合、紫外線を用いかつイ
オン化放射線によるラジカル重合によって惹起されうる
ことである。
【００２９】微粒子の製造のために可能な広い温度範囲
（−５〜＋８０℃）は、ガス及び易揮発性液体が極めて
異なっていても最適収率に関する簡単な実験制御を許
す。
【００３０】該微粒子は、化学反応によって他の分子と
共有結合されうる遊離アルデヒド基を有する。この結合
の可能性は、反響性に影響を与えることなく粒子表面の
特性を意識的に変化させることを許す。適当な分子の選
択によってコロイド安定性に影響を及ぼすことができ
る。これによって特に、コロイド系に関してしばしば発
生する凝集現象が妨止される。これはまた、安定な製剤
の開発にとって極めて有利である。
【００３１】コロイド安定性に対する影響と共に、粒子
表面を、薬剤標的化が可能であるように変化させること
もできる。この変化は、高い組織及び器官特性をもたら
す適当な生物分子又は高分子（例えばモノクロナール抗
体）を結合することによって（G.Gregoriadis, G.Poste
“Targeting of Drugs”， Plenum Press 1988,NewYor
k）又は分子（例えば界面活性剤）の吸着によって粒子
の表面特性に影響を与えることによって行なわれる。前
記分子の選択及び微粒子の粒度に依存して腫瘍内／上に
おける及び例えば肺、肝臓、脾臓及び骨髄内の粒子の増
量が達成されうる。骨髄内の増量は特に、小粒子（＜１
０ｎｍ）を例えばポロクサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）
４０７で被覆することによって達成される。粒子が例え
ばポロクサミン（Ｐｏｌｏｘａｍｉｎ）９０８で被覆し
てある場合には、ＲＥＳ系はこれらの粒子によって征服
され、該粒子は血液循環中に存在している（血液貯留
剤）。
【００３２】腫瘍内／上の粒子の増量は抗体に結合され
た粒子によって達成することができる。
【００３３】有効な標的化はまた、磁鉄鉱を含有する粒
子を用いて行なうこともできる。外部から印加される磁
界によって粒子は血管内系の所望の位置に増量される。
これによって例えば血管内の流動状態を検査することが
できる。
【００３４】また磁鉄鉱を含有する粒子を用いて、外部
から適用された交番磁界によって局部的に高い温度をつ
くることができる。これは、例えば腫瘍を破壊するため
に治療的に利用することができる（高熱療法）。交番磁
界を使用する他に超音場も使用することができる。この
場合にも局部的に著しく温度が上昇する。
【００３５】本発明による微粒子の製造は、界面活性剤
０〜４０％ ｗ／ｖ、好ましくは０．０１〜１０％ ｗ
／ｖ、診断的又は治療的有効成分０〜１０％ ｗ／ｖ及
びガス又は易揮発性液体を含有する水性溶液を、温度−
５°〜＋８０℃、好ましくは０〜４０℃、ｐＨ値７〜１
４、好ましくは９〜１３での１分〜２４時間、好ましく
は１〜１０時間以内の混合下にかつ場合によってはガス
の導入下に、反応混合物に対して０．１〜５０％ ｗ／
ｖ、好ましくは３〜２０％ ｗ／ｖの濃度までの共重合
性アルデヒド及び反応混合物に対して０〜２０％ ｗ／
ｖ、好ましくは１〜５％ ｗ／ｖの濃度の共重合性添加
物、反応混合物に対して０〜５％ ｗ／ｖ、好ましくは
０．１〜１％ ｗ／ｖの架橋剤と反応させ、次にこのよ
うにして得られた微粒子を、場合によっては洗浄後に、
３日までの、好ましくは２日までの撹拌下に温度０〜６
０℃、好ましくは５〜３０℃でｐＨ値３〜９、好ましく
は５〜８で、アルデヒド量に対して等モル量までの結合
剤及び全容量に対して０〜２０％ ｗ／ｖ、好ましくは
０．０１〜１０％ ｗ／ｖの界面活性剤を含有する水性
溶液と反応させ、このものを場合によっては、所望の場
合には洗浄後に、生物分子又は高分子に結合させること
によって行なわれる。
【００３６】第一の反応段階後に得られるポリマーアル
デヒド粒子は、表面上にアルデヒド基を有している。こ
れらのアルデヒド基によって、アルデヒドにとって代表
的な反応が行なわれうる［Ｒ．Ｃ．Ｓｃｈｕｌｚ， Ｋ
ｏｌｌｏｉｄｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ ｕｎｄ Ｚｅｉ
ｔｓｃｈｒｉｆｔ ｆｕｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒｅ，１８
２（１〜２），９９（１９６１）；Ｌｅｈｒｂｕｃｈ
ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ “Ｏ
ｒｇｎｉｋｕｍ”，ＶＥＢ Ｖｅｒｌａｇ ｄｅｒ Ｗ
ｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ， Ｂｅｒｌｉｎ， １９
８４］。これによって、粒子表面上に表面特性を変化さ
せる分子を結合することができる。
【００３７】アルデヒド基の可能な反応の例：アルコー
ルを生成する還元；酸を生成する酸化；オキシム化：イ
ミン生成、場合により次に水素化を行ない、場合により
次にＮ−アルキル化を行なう；ヒドラゾン生成、場合に
より次に水素化を行なう；メルカプタール化；アセター
ル化；ＮｏＯＨによる不均化（カニツアロ反応）；アル
ドール縮合。
【００３８】第一反応段階で生成された粒子へのアミノ
基含有分子の結合は、アルデヒド基との反応によって行
なわれる。この場合例えば次の実験条件を選択する：ポ
リアクロレイン粒子１０００ｍｇを蒸留水５０ｍｌ中で
懸濁する。この粒子懸濁液に反応すべき物質５０００ｍ
ｇを加え、室温で撹拌する。反応速度に応じて撹拌しな
ければならない：４８時間までの遅い反応速度の場合。
次に粒子懸濁液を透析する（切断片１０００ｄ）。
【００３９】例えば前記反応によって導入された置換基
が、（場合により中間的に保護された）官能基を有する
場合には、これらの基は当業者に周知の方法により生物
分子又は高分子に結合するために適当な反応基に変えて
もよい。有利なこの種の基は、例えばマレインイミドベ
ンゾイル基、３−スルホマレインイミドベンゾイル基、
４−（マレインイミドメチル）−シクロヘキシルカルボ
ニル基、４−［３−スルホ−（マレインイミド−メチ
ル）−シクロヘキシル−カルボニル基、４−（ｐ−マレ
インイミドフェニル）−ブチリル基、３−（２−ピリジ
ル−ジチオ）プロピオニル基、メタクリロイル−（ペン
タメチレン）−アミド基、ブロムアセチル基、ヨードア
セチル基、３−ヨードプロピル基、２−ブロムエチル
基、３−メルカプトプロピル基、２−メルカプトエチル
基、フェニレンイソチオシアネート基、３−アミノプロ
ピル基、ベンジルエステル基、エチルエステル基、ｔ−
ブチルエステル基、アミノ基、１Ｃ〜６Ｃ−アルキルア
ミノ基、アミノカルボニル基、ヒドラジノ基、ヒドラジ
ノカルボニル基、マレインイミド基、メタクリルアミド
基、メタクリロイルヒドラジノカルボニル基、マレイン
イミドアミドカルボニル基、ハロゲン、メルカプト基、
ヒドラジノトリメチレンヒドラジノカルボニル基、アミ
ドジメチレンアミドカルボニル基、ブロムカルボニル
基、フェニレンジアゾニウム基、イソチオシアネート
基、セミカルバジド基、チオセミカルバジド基、イソシ
アネート基である。
【００４０】アミノ基は、例えば文献公知の方法（例え
ば二相系においてチオホスゲンを用いる：Ｓ．Ｓｃｈａ
ｒｍａ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９７８，８０３，Ｄ．
Ｋ．Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． １９
８９，Ｖｏｌ．３２，２３６）によりイソチオシアネー
ト基に変えることができる。
【００４１】アミノ官能基とハロゲン酢酸ハロゲン化物
との反応によってα−ハロゲンアセトアミド基が形成さ
れ（ＪＡＣＳ １９６９，Ｖｏｌ．９０，４５０８；Ｃ
ｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２９（１１），１２
８，１９８１）、同基は例えばイソチオシアネートと同
様に生物分子及び高分子への結合のために適当である。
【００４２】生物分子又は高分子への結合のために適当
な官能基に変えられうる置換基としては、就中、ヒドロ
キシ基、ニトロベンジル基、最高２０個までの炭素原子
を有するヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基
及びチオアルキル基が適当である。前記置換基は、当業
者に周知の文献的方法［Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ
ｌ．３３，６７４（１９８５），Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ
ｏｆ Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｖｏｌ．１〜
５，Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｈｏｕ
ｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒ
ｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｂａｎｄ ＶＩＩ
Ｉ， Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔ
ｕｔｔｇａｒｔ，Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ９２，１４
１３，（１９８２）］により、所望の置換基（例えば官
能基としてアミノ基、ヒドラジノ基、ヒドラジノカルボ
ニル基、エポキシド基、無水物基、メタクリロイルヒド
ラジノカルボニル基、マレインイミドカルボニル基、ハ
ロゲン、ハロゲノカルボニル基、メルカプト基、イソチ
オシアネート基を有する）に変えられ、ニトロベンジル
基の場合には先づ接触水素化（例えばＰ．Ｎ．Ｒｙｌａ
ｎｄｅｒ，Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔ
ｉｏｎ ｏｖｅｒ Ｐｌａｔｉｎｕｍ Ｍｅｔａｌｓ，
Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ １９６７）を行なって
アミノベンジル誘導体を生成させなければならない。
【００４３】芳香族基又は脂肪族基に結合されたヒドロ
キシ基又はアミノ基を変換させるための例は、適当な溶
剤例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はジ
メチルスルホキシド、二相水性系例えば水／ジクロルメ
タン中で、酸受容体例えば水酸化ナトリウム、水素化ナ
トリウム又はアルカリ又はアルカリ土類炭酸塩例えば炭
酸ナトリウム、−マグネシウム、−カリウム、−カルシ
ウム又はポリ−（４−ビニルピリジン）レイレックス
（Ｒｅｉｌｌｅｘ：登録商標）の存在で、０℃とその都
度の溶剤の沸点との間の温度、好ましくは２０〜６０℃
の温度で行なう、 一般式Ｉ：Ｎｆ−Ｌ−Ｆｕ ［式中Ｎｆは核離脱基例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3Ｃ6
Ｈ4ＳＯ3又はＣＦ3ＳＯ3を表わし、Ｌは２０個までの炭
素原子を有する脂肪族、芳香族、芳香脂肪族の枝分れ、
直鎖又は環状炭化水素基を表わし、Ｆｕは場合により保
護された形の所望の官能基を表わす］で示される化合物
との反応である。
【００４４】一般式Ｉの化合物の例としては次のものが
挙げられる：
【００４５】
【化３】 カルボキシ基の変換は、例えばカルボジイミド法（Ｆｉ
ｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ １０，１４２）により、混合無
水物を介して［Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．
７，２１５（１９７５）］又は活性化エステルを介して
（Ａｄｖ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ＰａｒｔＢ，４７２）行
なうことができる。
【００４６】また、このようにして得られた結合剤を有
する微粒子は、被検器官又は器官部分で特に増量される
ことが知られている生物分子又は高分子に結合されてい
てもよい。このような分子は、例えば酵素、ホルモン、
多糖類例えばデキストラン又はデンプン、ポルフイリ
ン、ブレオマイシン、インシュリン、プロスタグランジ
ン、ステロイドホルモン、アミノ糖類、アミノ酸、ペプ
チド例えばポリリシン、タンパク質（例えば免疫グロブ
リン、モノクロナール抗体、レクチン）、脂質（またリ
ポソームの形の脂質）及びＤＮＡまたはＲＮＡ型のヌク
レオチドである。特に、アルブミン例えばヒト血清アル
ブミン、抗体例えば腫瘍結合抗原に対して特異的なモノ
クロナール抗体又はアンチミオシンとの複合体が好まし
い。また生物学的高分子の代りに適当な合成ポリマー、
例えばポリエチレンイミン、ポリアミド、ポリ尿素、ポ
リエーテル例えばポリエチレングリコール、及びポリチ
オ尿素が結合されてもよい。これから形成された薬剤
は、例えば腫瘍及び梗塞の診断法ならびに腫瘍治療で使
用するのに適している。モノクロナール抗体（例えばＮ
ａｔｕｒｅ ２５６，４９５，１９７５）は、ポリクロ
ナール抗体と比べて次の利点を有する：モノクロナール
抗体は抗原決定因子に対して特異的であり、限定された
結合親和性を有し、均質であり（従って同抗体の純粋造
影が著しく容易になる）かつ細胞培地で多量に得られ
る。例えば腫瘍造影の場合には、例えば胃腸管、肺、肝
臓、膀胱、生殖線のヒト腫瘍及び黒色腫に特異的であり
［Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐｔｓ．
６８， ３１７，（１９８４），Ｂｉｏ Ｓｃｉ ３
４，１５０，（１９８４）］又は癌胚形成抗原（ＣＥ
Ａ）、ヒト絨毛性腺刺戟ホルモン（β−ＨＣＧ）又は他
の腫瘍発生抗原例えば糖タンパク質に向けられている、
モノクロナール抗体又はその断片Ｆａｂ及びＦ（ａ
ｂ′）2がそのまま適当である［Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．
Ｊ． Ｍｅｄ． ２９８，１３８４，（１９７３），Ｕ
Ｓ−Ｐ４，３３１，６４７］。特にアンチミオシン、抗
−インシュリン−抗体及び抗−フイブリン−抗体が適当
である（ＵＳ−Ｐ４，０３６，９４５）。
【００４７】結腸癌は、微粒子−抗体１７−１Ａ（Ｃｅ
ｎｔｏｃｏｒ，ＵＳＡ）との複合体を用いて診断的に検
出することができる。
【００４８】抗体−複合体の場合には、微粒子への抗体
の結合は、抗原に対する抗体の結合親和性及び結合特異
性の損失又は減少を生じない。これは、糖タンパク質の
Ｆｃ部分及びＦａｂ又はＦ（ａｂ′）2−断片における
炭水化物部分への結合によって又は抗体及び抗体断片の
硫黄原子への結合によって行なわれうる。
【００４９】第一の場合には、糖単位の酸化的分解を行
なって結合可能のホルミル基を形成しなければならな
い。この酸化は、化学的方法では、酸化剤例えば過沃素
酸、メタ過沃素酸ナトリウム又はメタ過沃素酸カリウム
を用いて、文献公知の方法（例えばＪ． Ｈｉｓｔｏｃ
ｈｅｍ ａｎｄ Ｃｙｔｏｃｈｅｍ． ２２，１０８
４，１９７４）により、１〜１００ｍｇ／ｍｌ、好まし
くは１〜２０ｍｇ／ｍｌの濃度及び０．００１〜１０ｍ
Ｍｏｌ、好ましくは１〜１０ｍＭｏｌの酸化剤の濃度の
水溶液中で、約４〜８のｐＨ範囲、０〜３７℃の温度及
び１５分〜２４時間の反応時間で行なうことができる。
また酵素的方法では、該酸化は、例えばガラクトースオ
キシダーゼを用いて、１０〜１００単位／ｍｌの酵素濃
度、１〜２０ｍｇ／ｍｌの基質濃度で、５〜８のｐＨ
値、１〜８時間の反応時間及び２０〜４０℃の温度で行
なってもよい（例えばＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３
４，４４５，１９５９）。
【００５０】酸化によって形成されたアルデヒドには、
適当な官能基、例えばヒドラジン、ヒドラジド、ヒドロ
キシルアミン、フェニルヒドラジン、セミカルバジド及
びセオセミカルバジドを有する微粒子を、０〜３７℃の
反応温度、１〜６５時間の反応時間、約５．５〜８のｐ
Ｈ値、０．５〜２０ｍｇ／ｍｌの抗体濃度及び錯形成体
／抗体アルデヒドのモル比＝１：１〜１０００：１での
反応によって結合させる。この複合体の次の安定化は、
例えばナトリウム硼素水素化物又はナトリウムシアノ硼
素水素化物を用いる二重結合の還元によって行なう。こ
の際還元剤は１０〜１００倍の過剰で使用する（例えば
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５４，４３５９，１９７
９）。
【００５１】抗体−複合体の形成の第二の手段は免疫グ
ロブリン分子のジスルフイド結合の用心深い還元から出
発する。つまりこの場合には抗体分子のＨ鎖の間の不安
定なジスルフイド結合は分解されるけれども、抗原に結
合している領域のＳ−Ｓ結合は完全なままなので、抗体
の結合親和性及び特異性の減少は事実上起らない（Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ．１８，２２２６，１９７９，Ｈａｎｄｂｏ
ｏｋ ｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ
ｏｇｙ， Ｖｏｌ． １，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏ
ｎ， Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐ
ｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｌｏｎｄｏｎ １９７３，
Ｃｈａｐｔｅｒ １０）。次にＨ鎖内領域の前記遊離ス
ルフイドリル基は、０〜３７℃で約４〜７のｐＨ値及び
３〜７２時間の反応時間で、抗体の抗原結合領域に影響
を及ぼさない共有結合の形成下に、核微粒子の適当な官
能基と反応される。適応な官能基としては例えば次のも
のが挙げられる：ハロゲンアルキル基、ハロゲンアセチ
ル基、ｐ−安息香酸第二水銀基、イソチオシアネート
基、チオール基、エポキシド基及びミハエル付加反応
（例えばＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０１，３
０９７，１９７９）を受けさせることのできる基、例え
ばマレインイミド基、メタクリロ基。
【００５２】さらに、抗体断片と微粒子を結合させるた
めには、しばしば商業的にも得られる多数の二官能性
“リンカー（Ｌｉｎｋｅｒ）”（例えばＰｉｅｒｃｅ，
Ｈａｎｄｂｏｏｋ ａｎｄ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃａｔａ
ｌｏｇｕｅ １９８６）も存在しており、これらの結合
体は断片のＳＨ基及び微粒子のアミノ基及びヒドラジノ
基に対して反応する。
【００５３】例としては次のものが挙げられる：ｍ−マ
レインイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ドエステル（ＭＢＳ）、ｍ−マレインイミドベンゾイル
−Ｎ−スルホスクシンイミドエステル（スルホ−ＭＢ
Ｓ）、Ｎ−スクシンイミジル−［４−（ヨードアセチ
ル）−アミノ］安息香酸エステル（ＳＩＡＢ）、スクシ
ンイミジル−４（Ｎ−マレインイミドメチル）−シクロ
ヘキサン−１−カルボン酸エステル（ＳＭＣＣ）、スク
シンイミジル−４（ｐ−マレインイミドフェニル）−酪
酸エステル（ＳＭＰＢ）、Ｎ−スクシンイミジル−３−
（２−ピリジルジチオ）−プロピオン酸エステル（ＳＤ
ＰＤ）、４−［３−（２，５−ジオキソ−３−ピロリニ
ル）−プロピオニルオキシ］−３−オキソ−２，５−ジ
フェニル−２，３−ジヒドロチオフェン−１，１−ジオ
キシド、アセチルアラニルロイシルアラニルアミノベン
ジル、アセトアミド−ｐ−チオウレイドベンジル。
【００５４】また生物分子又は高分子への結合のために
は、非共有方式の結合体も使用することができ、この際
イオン性結合体、ファン・デル・ワールス−及び水素架
橋結合体が、変化する分量及び濃度で（カギ−錠の原
理）前記結合に貢献することができる（例えばアビジン
−ビオチン、抗体−抗原）。また微粒子における大きい
キャビテー内の小さい錯体の包接化合物（ホスト−ゲス
ト）も使用することができる。
【００５５】結合原理は、先づ二官能性高分子を製造す
る点にあり、この場合腫瘍抗原を標的とする抗体−ハイ
ブリドームを本発明による微粒子を標的とする第二抗体
−ハイブリドームと融合させるか、又は両抗体をリンカ
ー（Ｌｉｎｋｅｒ）を介して化学的に相互に結合する
（例えば Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０１，
３０９７（１９７９）に記載された方法で）か、又は腫
瘍抗原を標的とする抗体を、場合によりリンカーを介し
てアビジン（又はビオチン）に結合する［Ｄ．Ｊ．Ｈｎ
ａｔｏｗｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅ
ｄ．２８，１２９４（１９８７）］。また抗体の代りに
相応のＦａｂ断片又はＦ（ａｂ′）2断片を使用しても
よい。薬学的使用の場合には、先づ目標位置で増量され
る二官能性高分子を注射し、次に時間的間隔をおいて
［場合によってはビオチン（又はアビジン）に結合され
た］本発明による微粒子を注射する。これらの粒子は生
体内の目標位置で結合され、そこでその診断的又は治療
的効果を発揮することができる。さらにまた、他の結合
方法、例えばＰｒｏｔｅｉｎ Ｔａｉｌｏｒｉｎｇ Ｆ
ｏｏｄ Ｍｅｄ． Ｕｓｅｓ［Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｓｙ
ｍ．］（１９８５），３４９に記載された“可逆的放射
能標識”も用いることができる。
【００５６】所謂固相結合を用いると、抗体−複合体又
は抗体断片−複合体を製造するための極めて簡単な方法
が提供される。つまり抗体を、例えばガラスカラム中に
存在する固定相、例えばイオン交換体に結合する。アル
デヒド基の形成に適した溶液をカラムに流し、洗浄し、
官能化された微粒子の溶液を流し、洗浄し、次に複合体
を溶離することによって、極めて高い複合体収率が得ら
れる。
【００５７】この方法は、任意量の複合体の自動的連続
的生産を許す。
【００５８】また他の結合段階もこの様にして行なうこ
とができる。
【００５９】すなわち、例えばパパイン−還元／二官能
性リンカー／官能化微粒子の順序によって断片−複合体
を製造することができる。
【００６０】このようにして形成された化合物を次に好
ましくはクロマトグラフィーにより精製する。
【００６１】０．０４〜１００μｍ、好ましくは０．１
〜４０μｍの粒径の粒子を製造することができる。粒径
は、大体においてモノマー、界面活性剤の出発濃度及び
ｐＨ値の変化によって影響されうる。
【００６２】特定粒径の粒子の製造例： １） アクロレイン濃度： １０％（ｗ／ｖ） 界面活性剤濃度： １．５％（ｗ／ｖ） ｐＨ値： １０．０ 温度： ４℃ 上記条件を選択する場合には、７５０ｎｍの平均粒径を
有する粒子が得られる ２） アクロレイン濃度： ２０％（ｗ／ｖ） 界面活性剤濃度： ０．２％（ｗ／ｖ） ｐＨ値： １０．０ 温度： ２℃ 上記条件下では、４０μｍの平均粒径を有する粒子が得
られる。
【００６３】３） ２）で記載したのと同一の条件で、
但し１０％（ｗ／ｖ）のアクロレイン濃度では、８μｍ
の平均粒径を有する粒子が得られる。
【００６４】４） アクロレイン濃度： １０％（ｗ
／ｖ） 界面活性剤濃度： ０．５％（ｗ／ｖ） ｐＨ値： １１．０ 平均粒径： ５６０ｎｍ ５） ４）と同一の条件で、但し９のｐＨ値で３．２μ
ｍの平均粒径が得られる。 界面活性剤としてはポリグ
ルタルアルデヒド亜硫酸水素ナトリウム−付加物（ＰＧ
Ｌ）を使用する。
【００６５】またポリグルタルアルデヒド亜硫酸水素ナ
トリウム−付加物（ＰＧＬ）の代りに、ポリアクロレイ
ン亜硫酸水素ナトリウム−付加物（ＰＡＣ−ＳＯ3）も
使用できるが、粒径への影響は認められない。
【００６６】ＰＧＬへの合成：グルタルアルデヒドの２
５％水溶液を活性炭により精製する。次にこの水溶液中
にＮ2を通すことによって同溶液からＯ2を除く。さらに
緩衝溶液（燐酸塩緩衝剤、１ｍｏｌ）をｐＨ＝１１に調
節する。またＮ2を導入することによって緩衝溶液から
Ｏ2を除去する。緩衝液及びグルタルアルデヒド溶液を
一緒にし、Ｎ2の雰囲気下で７２時間重合させる。次に
重合体を濾取して、アセトン及び水で洗浄する。洗浄し
た重合体を４５℃の真空乾燥室で乾燥する。ＮａＨＳＯ
3 １２．５ｇを含有するＨ2Ｏ ３０ｍｌ中にポリグル
タルアルデヒド５ｇを溶かす。この溶液を蒸留水を用い
て透析する。次に溶液を凍結乾燥する。
【００６７】本発明の微粒子は、粒子の凝集を生じるこ
となく水溶液中で懸濁することができる。非経口的に投
与可能のガーレン式製剤を製造するためには、等張添加
物例えば塩化ナトリウム、糖アルコール（マンニット、
ソルビット、キシリット等）又は糖（グルコース、フル
クトース）を含有する水溶液を使用することができる。
ｐＨ値を調節するためには、緩衝液例えばトロメタモル
（Ｔｒｏｍｅｔａｍｏｌ）／ＨＣｌ、クエン酸／ＮａＯ
Ｈ等を選択することができる。
【００６８】ＰＡＣ−ＳＯ3の合成： Ａ． 滴下ロート及び撹拌機を有する３頚フラスコ中に
蒸留水１００ｍｌを入れ、窒素の導入によって酸素を除
去する。次にこの水にＫ2Ｓ2Ｏ8 １．８２９ｇを加
え、溶解させる。Ｋ2Ｓ2Ｏ8が完全に溶けたら、この溶
液に蒸留直後のアクロレイン２０ｍｌを加える。次に水
５ｍｌ中に溶かしたＡｇＮＯ3 １．１４ｇを加え、撹
拌下に２時間重合させる。沈殿した重合体を濾取し、水
で数回洗浄し、次に銀イオンを除去するためにチオ硫酸
ナトリウム１．６３ｇが溶解されている水１ｌを、１時
間再懸濁させる。重合体を濾取し、４５℃の真空乾燥室
で乾燥する。乾燥重合体を乳バチで粗粉砕する。粉砕重
合体１０ｇを亜硫酸水素ナトリウム（３７％）１００ｍ
ｌ中に溶かす。次にこの溶液を蒸留水に対して透析する
（切断片５０００ｄ）。透析液をポリアクロレイン−微
粒子製造用界面活性剤として使用する。
【００６９】Ｂ． 丸底フラスコ中に蒸留水１００ｍｌ
を仕込む。蒸留直後のアクロレイン２０ｍｌを撹拌下に
加える。次にＮａＯＨ溶液（２Ｎ）を加えて、反応混合
物のｐＨを１０．５に調節し、このものを撹拌下に２時
間重合させる。沈殿した重合体を濾取し、水で数回洗浄
し、４５℃の真空乾燥室で乾燥する。重合体１０ｇをＮ
ａＨＳＯ3溶液（３７％）１００ｍｌ中に溶かす。同溶
液を再蒸留水に対して透析する（切断片５０００ｄ）。
残留物をポリアクロレイン−微粒子の製造の際に界面活
性剤として使用する。
【００７０】例 １） 製剤１００ｍｌ中に以下のものが含有されてい
る： 粒子： １００ｍｇ トロメタモル（Ｔｒｏｍｅｔａｍｏｌ）： ２．４ｍｇ ＋ｐＨ７．４のＨＣｌ マンニット： ５５００ｍｇ 蒸留水 １００ｍｌ ２） 製剤１００ｍｌ中に以下のものが含有されてい
る： 粒子： ５０ｍｇ 塩化ナトリウム： ８６０ｍｇ 蒸留水 １００ｍｌ 粒子の浮遊は、粒子の平均密度を周囲のビヒクルの密度
に適応させることによって防止することができる。
【００７１】これは、大きい密度の物質（Ｘ線造影剤、
磁鉄鉱）を加えることによって達成することができる。
特にポリアルデヒド分の少ない粒子の場合にこの可能性
が現われる。本発明による薬剤は、微粒子０．１μｇ〜
１００ｍｇ、好ましくは１０μｇ〜１ｍｇ／ｍｌガーレ
ン式製剤を含有しかつ一般に０．０１ｍｌ〜１０ｍｌ、
好ましくは０．１〜１ｍｌ／ｋｇ体重の用量で配量す
る。該薬剤は経腸及び腸管外投与用に特定されている。
【００７２】本発明による薬剤は、高熱療法で使用する
ためには、一般に腫瘍１ｇ当り０．００１〜１０ｍｇ、
好ましくは０．０１〜１ｍｇの量で使用する。
【００７３】次に実施例により本発明を詳述するが、本
発明はこれらの例に限定されるものではない。
【００７４】造影剤の製造方法１． 反応段階 Ａ） 界面活性剤を含有する（０．０１〜５％ ｗ／
ｖ）水溶液を撹拌下に０℃に冷却する。この際同溶液に
ガスを導入する。溶液のｐＨ値をＮａＯＨで所望のｐＨ
値（好ましくは９〜１３）に調節する。この溶液にモノ
マー及びモノマー混合物を加える。３０分後に撹拌速度
を減じる。１時間後に反応混合物を上記の界面活性剤含
有水溶液で希釈する。撹拌速度をさらに下げる。４時間
後に沈殿したガス不含微粒子から残りの懸濁液をデカン
トして除去する。デカントした懸濁液を透析して、造影
剤から残余モノマーを洗浄する。
【００７５】収率：８０〜９０％ Ｂ） 所望の活性剤量及びモノマー量を含有する水溶液
を０℃に冷却する。この際所望のガスを撹拌下に同溶液
中に通す。次にＮａＯＨで溶液のｐＨ値を好ましくは９
〜１３に調節する。１時間後に反応混合物を希釈する。
３〜４時間後に微粒子を含有する懸濁液を沈殿した重合
体から分離する。同懸濁液を透析によって精製する。
【００７６】収率：８０〜９０％ 例 １ ０．５％界面活性剤水溶液９１ｍｌをフラスコ中に入れ
る。同溶液のｐＨ値を０．２Ｎ ＮａＯＨ溶液で１１に
調節する。この溶液中にＮ2を通す。０℃に冷却した
０．５％界面活性剤溶液に蒸留直後のアクロレイン９．
５ｍｌを滴加する。１時間後に反応混合物にさらに０．
５％界面活性剤溶液１００ｍｌを加える。３時間後に微
粒子を含有する懸濁液を沈殿したポリマーからデカント
し、透析によって精製する。
【００７７】例 ２ ０．０８％界面活性剤水溶液８２ｍｌをフラスコ中に入
れる。この溶液を０℃に冷却する。冷却溶液に蒸留直後
のアクロレイン１８ｍｌを加える。この溶液に撹拌下に
アルゴンを導入する。１時間後に溶液のｐＨ値を０．２
Ｎ ＮａＯＨ溶液で１２に調節する。２時間後に０．０
８％界面活性剤溶液１００ｍｌを加える。３時間後に懸
濁液をデカントし、透析する。
【００７８】例 ３ １０％ジメチルホルムアミドを含有する０．０８％界面
活性剤水溶液７０ｍｌをフラスコ中に入れる。溶液のｐ
Ｈ値を０．２Ｎ ＮａＯＨ溶液で１１．５に調節する。
この溶液を０℃に冷却する。同時にＮ2を溶液中に導入
する。この溶液中に蒸留直後のアクロレイン３０ｍｌを
滴加する。１時間後に同溶液に０．０８％界面活性剤溶
液１００ｍｌを加える。４時間後に懸濁液から沈殿した
ポリマーを分離し、同懸濁液を精製する。
【００７９】例 ４ フラスコ中の、５％磁鉄鉱を含有する０．５％界面活性
剤水溶液９１ｍｌを０℃に冷却する。溶液のｐＨ値を
０．２Ｎ ＮａＯＨで１２に調節する。溶液中にＮ2を
導入する。０℃に冷却した溶液に蒸留直後のアクロレイ
ン９ｍｌを滴加する。１時間後に反応混合物に０．５％
界面活性剤溶液１００ｍｌを加える。微粒子を含有する
懸濁液を沈殿したポリマーからデカントし、透析する。
【００８０】例 ５ ０．５％界面活性剤溶液９１ｍｌをフラスコ中に入れ
る。溶液のｐＨ値を０．２Ｎ ＮａＯＨ溶液を加えて１
２に調節する。この溶液を０℃に冷却する。溶液中にア
ルゴンを導入する。この溶液に、５％ブチルシアノアク
リレートを含有する蒸留直後のアクロレイン９ｍｌを滴
加する。１時間後にさらに０．５％界面活性剤溶液１０
０ｍｌを加える。懸濁液を、沈殿物を除いて精製する。
【００８１】例 ６ ０．０８％界面活性剤水溶液９１ｍｌをフラスコ中に入
れる。溶液のｐＨ値を０．２Ｎ ＮａＯＨ溶液を加えて
１０．５に調節する。この溶液に、２０％α−メチルア
クロレインを含有する蒸留直後のアクロレイン９ｍｌを
滴加する。１時間後にさらに０．０８％界面活性剤溶液
１００ｍｌを加える。２時間後に微粒子−懸濁液を、沈
殿物の除去後に精製する。
【００８２】例 ７ ２５％イソペンタンを含有する０．０８％界面活性剤水
溶液９１ｍｌをフラスコ中に入れる。同溶液を０℃に冷
却する。この溶液に蒸留直後のアクロレイン９ｍｌを撹
拌下に加える。２時間後に反応混合物を濾過する。微粒
子を水で洗浄して精製する。微粒子を水中で再懸濁す
る。
【００８３】界面活性剤溶液：ポリグルタルアルデヒド
亜硫酸水素ナトリウム−付加物。
【００８４】２． 反応段階 蒸留水中のポリアクロレイン−微粒子の懸濁液を、０．
０１Ｎ ＨＣｌ溶液を加えて６．５のｐＨ値に調節す
る。この懸濁液に室温で撹拌下に過剰のアミン含有リガ
ンドを加える。この溶液のｐＨ値を予め０．０１Ｎ Ｎ
ａＯＨ溶液を加えて８に調節する。
【００８５】次に反応速度に依存して最高４８時間まで
室温で撹拌する。過剰のアミン含有リガンドを除去する
ために水に対して透析する。
【００８６】場合によっては、形成されたシフトの塩基
を還元剤の添加によって還元してアミンを生成させる。
【００８７】例 ８ 例１からのポリアクロレイン−微粒子１０００ｍｇを水
５０ｍｌ中で再懸濁する。この懸濁液に３−アミノプロ
パン−１−スルホン酸１０００ｍｇを加え、室温で４８
時間撹拌する。次に懸濁液を水に対して透析する。
【００８８】次にＮａＢＨ3ＣＮ１５０ｍｇを加え、ｐ
Ｈ７．５で２４時間撹拌する。この懸濁液を次に水に対
して透析する。
【００８９】場合によっては、アミンをアルキル化する
か又はクロル酢酸、無水酢酸又は無水ジグリコール酸で
アセチル化する。
【００９０】例 ９ 例２からのポリアクロレイン−微粒子１０００ｍｇを水
５０ｍｌ中で再懸濁する。この懸濁液に３−アミノプロ
パンホスフェート１０００ｍｇを加え、室温で４８時間
撹拌する。次に懸濁液を水に対して透析する。
【００９１】次にＮａＢＨ3ＣＮ１５０ｍｇを加え、ｐ
Ｈ７．５で２４時間撹拌する。この懸濁液を次に水に対
して透析する。
【００９２】場合によっては、アミンをアルキル化する
か又はクロル酢酸、無水酢酸又は無水ジグリコール酸で
アセチル化する。
【００９３】例１０ 例３からのポリアクロレイン−微粒子１０００ｍｇを水
５０ｍｌ中で再懸濁する。この懸濁液に８−アミノオク
タン酸１０００ｍｇを加え、室温で２４時間撹拌する。
次に懸濁液を水に対して透析する。
【００９４】次にＮａＢＨ3ＣＮ１５０ｍｇを加え、ｐ
Ｈ７．５で２４時間撹拌する。この懸濁液を次に水に対
して透析する。
【００９５】場合によっては、アミンをアルキル化する
か又はクロル酢酸、無水酢酸又は無水ジグリコール酸で
アセチル化する。
【００９６】例１１ 例４からのポリアクロレイン−微粒子１０００ｍｇを水
５０ｍｌ中で再懸濁する。この懸濁液に５−アミノバレ
リアン酸１０００ｍｇを加え、室温で３６時間撹拌す
る。次いで懸濁液を水に対して透析する。
【００９７】次にＮａＢＨ3ＣＮ１５０ｍｇを加え、ｐ
Ｈ７．５で２４時間撹拌する。この懸濁液を次に水に対
して透析する。
【００９８】場合によっては、アミンをアルキル化する
か又はクロル酢酸、無水酢酸又は無水ジグリコール酸で
アセチル化する。
【００９９】例１２ 例５からのポリアクロレイン−微粒子１０００ｍｇを水
５０ｍｌ中に再懸濁する。この懸濁液にＤ−グルコース
アミンヒドロクロリド１０００ｍｇを加え、室温で３０
時間撹拌する。次に懸濁液を水に対して透析する。
【０１００】次にＮａＢＨ3ＣＮ１５０ｍｇを加え、ｐ
Ｈ７．５で２４時間撹拌する。この懸濁液を次に水に対
して透析する。
【０１０１】場合によっては、アミンをアルキル化する
か又はクロル酢酸、無水酢酸又は無水ジグリコール酸で
アセチル化する。
【０１０２】例１３ 例６からのポリアクロレイン−微粒子１０００ｍｇを水
５０ｍｌ中で再懸濁する。この懸濁液にヘキサメチレン
ジアミン１０００ｍｇを加え、室温で２４時間撹拌す
る。次に懸濁液を水に対して透析する。
【０１０３】次にＮａＢＨ3ＣＮ１５０ｍｇを加え、ｐ
Ｈ７．５で２４時間撹拌する。この懸濁液を次に水に対
して透析する。
【０１０４】場合によっては、アミンをアルキル化する
か又はクロル酢酸、無水酢酸又は無水ジグリコール酸で
アセチル化する。
【０１０５】例１４ 例７からのポリアクロレイン−微粒子１０００ｍｇを水
５０ｍｌ中で懸濁する。この懸濁液にポリリシン（分子
量＝３２，６００ダルトン）１０００ｍｇを加え、室温
で３０時間撹拌する。次に懸濁液を水で洗浄する。
【０１０６】例１５ 例５からのポリアクロレイン−微粒子１００ｍｇを水
２．５ｍｌ中に再懸濁する。この懸濁液に水２．５ｍｌ
中に溶かしたヒト血清アルブミン２５０ｍｇを加え、室
温で８時間撹拌する。次いで同懸濁液を蒸留水に対して
透析する（切断片１００，０００）。
【０１０７】例１６ 例４からのポリアクロレイン−微粒子１０００ｍｇを水
５０ｍｌ中に再懸濁する。この懸濁液に（２−ジエチル
アミノ）−エチルアミン１０００ｍｇを加え、室温で２
０時間撹拌する。次いで懸濁液を水に対して透析する。
【０１０８】例１７ 例１からのポリアクロレイン−微粒子３００ｍｇを蒸留
水７．５ｍｌ中に懸濁する。この懸濁液に水７．５ｍｌ
中に溶かした３−アミノプロパン−１−スルホン酸７５
０ｍｇを加え、室温で２４時間撹拌する。次いで同懸濁
液を蒸留水に対して透析する（切断片１０００ｄ）。
【０１０９】例１８ 例７からのポリアクロレイン−微粒子２００ｍｇを蒸留
水５ｍｌ中に再懸濁する。この懸濁液に水５ｍｌ中に溶
かしたリシン５００ｍｇを加え、室温で２４時間撹拌す
る。次いで同懸濁液を蒸留水に対して透析する（切断片
５０００ｄ）。 試験管内実験 例として選択された本発明の微粒子の懸濁液のエコーの
振幅の後方散乱測定によって該粒子の極めて優れた音響
特性が立証される。
【０１１０】試験管内実験及びそれから得られたグラフ
を次に説明する：測定装置は、超音波受信機及び試料を
含有するキュヴェットと組合せた超音波発信機から成
る。試料の音響特性を測定するために超音波パルスを発
信させる。パルスは、キュヴェットのガラス壁で散乱さ
れ、試料中を通過し、次に、試料が反響性でない場合に
は、キュヴェットの後面で散乱される。超音波パルスの
後方散乱は受信機によって測定され、振幅の変化（図面
参照）によって表示される。図１には水（非エコー性試
料の例）の後方散乱特性を図示してある。キュヴェット
の前壁の後方散乱振幅（３μｓｅｃ）及び後壁の同振幅
（約１６μｓｅｃ）が明瞭に認められる。
【０１１１】エコー性試料を測定する場合には、図２乃
至図４で図示されるような後方散乱特性が得られる。キ
ュヴェット壁の後方散乱信号は得られない、それという
のも超音波パルスはエコー性試料との相互作用によって
散逸されるか又は受信機での後方散乱がもはや起り得な
いように変化されるからである。
【０１１２】例８（図２）、例１１（図３）及び例１５
（図４）の水性粒子懸濁液の後方散乱振幅を、それぞれ
０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で測定した。
【０１１３】生体内実験 体重約１０ｋｇの犬（ビーグル種）でエコーカルジオグ
ラフィー検査を行なうために、本発明による造影剤を次
のようにして用いる：使用準備のできた懸濁液を含有す
るガラスビンから、アルブミンに結合された粒子（例１
５）４０μｇ／ｍｌを５％グルコース溶液中に含有する
溶液１ｍｌを取出す。この造影剤を、全方開放三方コッ
クにより注射速度少なくとも１ｍｌ／ｓ、有利には３ｍ
ｌ／ｓで伏在静脈尾状枝（Ｖｅｎａ ｓａｐｈｅｎａ
ｒａｍｕｓ ｃａｕｄａｌｉｓ）中に注射し、次に生理
学的食塩水（０．９％）５ｍｌを注射する。この後注射
は、できるだけ長く持続している丸塊状造影剤を得るた
めに行なう。注射前（図５）に実験動物において“ａｐ
ｉｋａｌｅｒ Ｖｉｅｒｋａｍｍｅｒｂｌｉｃｋ”を、
市販のエコーカルジオグラフィー用音響ヘッドを用いて
胸廓壁で（胸廓経由誘導）調節し、クリップで固定す
る。音響誘導は、注射前、注射の間及び注射後に超音波
試験装置の映像面に表示され、場合によってはビデオテ
ープ又はビデオプリンターに記録される。この実験指示
は従来の技術水準に応じ、当業者に周知である。
【０１１４】右心に超音波造影剤が到達する場合には、
カラードップラーにおける造影効果を、２Ｄ−エコー像
又はＭ−モードエコー像で追跡することができる。先ず
造影剤は右心房の血液を標識し、次に右心室が造影さ
れ、最後に肺動脈が造影される。この際診断的検査にと
って十分な時間を保持する均質な充填が起こる。右心の
空所が未造影血液で再び充填される（心臓空所における
エコー性の減少及び消滅）間に、造影剤は肺通過（毛細
管経由）後に肺静脈内に出現し、次いで左心房、左心室
及び次の高圧系を均質に満たす。左心の空所内の造影効
果は、右心側の造影効果よりも長時間持続する。また左
心空所の造影と共に、血行を反映する他器官の造影も行
なわれる。
【０１１５】図６は左心室の造影剤充填を示す。
【０１１６】本発明による超音波造影剤の使用は血管系
における血流の視覚化に限定されず、また体腔の造影も
可能である。また血行造影によって、該造影剤を用いる
他器官の検査も良好な効果をもって行なうことができ
る。
【図面の簡単な説明】
【図１】水（非反響性試料の例）の後方散乱特性を示す
グラフである。
【図２】反響性試料の後方散乱特性を示すグラフであ
る。
【図３】反響性試料の後方散乱特性を示すグラフであ
る。
【図４】反響性試料の後方散乱特性を示すグラフであ
る。
【図５】造影剤注射前の生物の形態を示すエコーカルジ
オグラフィー写真である。
【図６】造影剤充填時の左心室における生物の形態を示
すエコーカルジオグラフィー写真である。
【手続補正書】
【提出日】平成４年７月３日
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図５
【補正方法】変更
【補正内容】
【図５】
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図６
【補正方法】変更
【補正内容】
【図６】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マテイアス ローテ ドイツ連邦共和国 ベルリン 42 リンク バーンシユトラーセ 72 (72)発明者 ヨアヒム ズイーゲルト ドイツ連邦共和国 ベルリン 41 メンツ エルシユトラーセ 26

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 所望ならば共重合性添加物及び／又は架
    橋剤を含有する重合性アルデヒド、場合により界面活性
    剤又は界面活性剤混合物、遊離形又は結合形のガス及び
    ／又は易揮発性液体、結合剤、場合により同結合剤を介
    して結合された生物分子又は高分子ならびに場合により
    診断的又は治療的有効成分から構成されていることを特
    徴とする、生分解性ポリマーから成る微粒子。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の微粒子及び場合により生
    薬で常用の添加物を含有することを特徴とする、超音波
    診断法で使用するための薬剤。
  3. 【請求項３】 人工的部分的高熱症で使用する請求項１
    記載の微粒子。
  4. 【請求項４】 外部磁場によって制御することのできる
    請求項１記載の微粒子。
  5. 【請求項５】 重合性アルデヒドを以下のもの： Ｉ． α，β−不飽和アルデヒド、例えばアクロレイ
    ン、クロトンアルデヒド、プロピオンアルデヒド、 ＩＩ． α−置換アクロレイン誘導体、例えばα−メチ
    ルアクロレイン、α−クロロアクロレイン、α−フェニ
    ルアクロレイン、α−エチルアクロレイン、α−イソプ
    ロピルアクロレイン、α−ｎ−ブチルアクロレイン、α
    −ｎ−プロピルアクロレイン、 ＩＩＩ． ジアルデヒド、例えばグルタルアルデヒド、
    スクシンアルデヒド又はそれらの誘導体又はこれらの化
    合物と共重合性添加物、例えばα−置換アクロレイン、
    β−置換アクロレイン、エチルシアンアクリレート、メ
    チルシアンアクリレート、ヘキシルシアンアクリレー
    ト、メチルメタクリレート、ビニルアルコール、アクリ
    ル酸、メタクリル酸、アクリル酸クロリド、メタクリル
    酸クロリド、アクリルニトリル、メタクリルニトリル、
    アクリルアミド、置換アクリルアミド、ヒドロキシメチ
    ルメタクリレート、メシチルオキシド、ジメチルアミノ
    エチルメタクリレート−２−ビニルピリジン、Ｎ−ビニ
    ル−２−ピロリジノンとの混合物 から選択する請求項１記載の微粒子。
  6. 【請求項６】 場合により含有された界面活性剤を、例
    えば以下のイオン性又は非イオン性界面活性剤：ポリエ
    チレンオキシド、ポリオキシエチレンポリオキシプロピ
    レンすなわちプルロニックＦ６８、プルロニックＦ１０
    ８、プルロニックＦ１２７、ポリエチレングリコール、
    ポロクサミン９０８、ポラクサマー４０７、カルボン酸
    塩、例えばオレイン酸ナトリウム ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばポリオキシ
    エチレンステアレート、ナトリウムジオクチルスルホス
    クシネート、ポリグルタルアルデヒド亜硫酸水素ナトリ
    ウム−付加物 ポリアクロレイン−亜硫酸水素ナトリウム−付加物 ポリビニルスルホン酸 から選択する請求項１記載の微粒子。
  7. 【請求項７】 ガス及び易揮発性液体としては、アンモ
    ニア、空気、稀ガス及び稀ガス混合物（ヘリウム、ネオ
    ン、アルゴン、キセノン、クリプトン）、硫黄ハロゲン
    化物、例えば硫黄六弗化物、窒素、酸化炭素、酸素、水
    素、炭化水素又はそれらの混合物、例えばメタン、エタ
    ン、プロパン、ブタン、ペンタン、ネオペンタン、イソ
    ペンタン、シクロペンタン、エチレン、プロピレン、ア
    セチレン、３，３−ジメチル−１−ブチン、２，３−ペ
    ンタジエン、２−メチル−２−ブテン、２−メチル−
    １，３−ブタジエン、２−ブチン、２−メチル−１−ブ
    テン、３−メチル−１−ブテン、ハロゲン化炭化水素又
    はそれらの混合物、例えば塩化メチレン、１，１−ジク
    ロロエチレン、イソプロピルクロリド、ジブロムジフル
    オルメタン、ブロムメタン、エーテル、例えばジメチル
    エーテル、ジエチルエーテル又は弗素化エーテル、又は
    例えばジメチルアミノアセトン、プロピレンオキシド、
    Ｎ−エチルメチルアミン、Ｎ−エチルジメチルアミン、
    フランのような化合物を使用する請求項１記載の微粒
    子。
  8. 【請求項８】 結合剤としては Ｉ． アミノ基を有する化合物、例えばヒドロキシアミ
    ン、ブチルアミン、アリルアミン、エタノールアミン、
    トリスヒドロキシメチルアミノメタン、３−アミノ−１
    −プロパンスルホン酸、５−アミノバレリアン酸、８−
    アミノオクタン酸、Ｄ−グルコサミンヒドロクロリド、
    アミノガラクトース、アミノソルビット、アミノマンニ
    ット、ジエチルアミノエチルアミン、アニリン、スルホ
    ニル酸アミド、コリン、Ｎ−メチルグルカミン、ピペラ
    ジン、１，６−ヘキサンジアミン、尿素、ヒドラジン、
    グリシン、アラニン、リシン、セリン、バリン、ロイシ
    ン、ペプチド、タンパク質、アルブミン、ヒト血清アル
    ブミン、ポリリシン、ゼラチン、ポリグリコールアミ
    ン、アミノポリアルコール、アミノ基を有するデキスト
    ランスルフェート、Ｎ−アミノポリエチレングリコール
    （ＨＯ−ＰＥＧ−ＮＨ2）、Ｎ，Ｎ′−ジアミノポリエ
    チレングリコール（ＮＨ2−ＰＥＧ−ＮＨ2）、抗体、免
    疫グロブリン、 ＩＩ． 酸基を有する化合物、例えばカルボン酸：酢
    酸、プロピオン酸、酪酸、バレリアン酸、カプロン酸、
    カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、
    パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール
    酸、リノレン酸、シクロヘキサンカルボン酸、フェニル
    酢酸、ベンゾール酢酸、クロル安息香酸、 ブロム安息
    香酸、ニトロ安息香酸、オルト−フタル酸、メタ−フタ
    ル酸、パラ −フタル酸、サリチル酸、ヒドロキシ安息
    香酸、アミノ安息香酸、メトキシ安 息香酸、次式： 【化１】 で示されるＰＥＧ−リンカー−アスパラギン酸、ＰＥＧ
    −リンカー−グルタミン酸、 ＰＥＧ−リンカー−ＤＴ
    ＰＡ、ＰＥＧ−リンカー−ＥＤＴＡ ＩＩＩ． ヒドロキシ基を有する化合物、例えばアルコ
    ール：メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノ
    ール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オ
    クタノール、デカノール、ドデカノール、テトラデカノ
    ール、ヘキサデカノール、オクタデカノール、イソプロ
    ピルアルコール、イソブチルアルコール、イソペンチル
    アルコール、シクロペンタノール、シクロヘキサノー
    ル、クロチルアルコール、ベンジルアルコール、フェニ
    ルアルコール、ジフェニルメタノール、トリフェニルメ
    タノール、桂皮アルコール、エチレングリコール、１，
    ３−プロパンジオール、グリセリン、ペンタエリトリッ
    ト、 ＩＶ． 重合性物質、すなわち α，β−不飽和アルデヒド、例えばアクロレイン、クロ
    トンアルデヒド、プロピオンアルデヒド、α−置換アク
    ロレイン誘導体、例えばα−メチルアクロレイン、α−
    クロルアクロレイン、α−フェニルアクロレイン、α−
    エチルアクロレイン、α−イソプロピルアクロレイン、
    α−ｎ−ブチルアクロレイン、α−ｎ−プロピルアクロ
    レイン、ジアルデヒド、例えばグルタルアルデヒド、ス
    クシンアルデヒド又はそれらの誘導体又はこれらの化合
    物と共重合性添加物：例えばα−置換アクロレイン、β
    −置換アクロレイン、エチルシアンアクリレート、メチ
    ルシアンアクリレート、ブチルシアンアクリレート、ヘ
    キシルシアンアクリレート、メチルメタクリレート、ビ
    ニルアルコール、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル
    酸クロリド、アクリルニトリル、メタクリルニトリル、
    アクリルアミド、置換アクリルアミド、ヒドロキシメチ
    ルメタクリレート、メシチルオキシド、ジメチルアミノ
    エチルメタクリレート−２−ビニルピリジン、Ｎ−ビニ
    ル−２−ピロリジノンとの混合物を使用する請求項１記
    載の微粒子。
  9. 【請求項９】 生物分子又は高分子として器官又は組織
    特異性化合物、例えばモノクロナール抗体を含有する請
    求項１記載の微粒子。
  10. 【請求項１０】 腫瘍の診断及び治療のための診断又は
    治療的有効成分、例えばドクソルビシン、アクチンマイ
    シン、磁鉱鉱、マイトマイシンＣ、トリアムシノロンを
    含有する請求項１記載の微粒子。
  11. 【請求項１１】 請求項１記載の微粒子を製造するに当
    り、界面活性剤０〜４０％ ｗ／ｖ、診断的又は治療的
    有効成分０〜１０％ ｗ／ｖ及びガス又は易揮発性液体
    を含有する水性溶液を、温度−５°〜＋８０℃、ｐＨ値
    ７〜１４での１分〜２４時間以内の混合下に、かつ場合
    によってはガスの導入下に、反応混合物に対して０．１
    〜５０％ ｗ／ｖの濃度までの共重合性アルデヒド及び
    反応混合物に対して０〜２０％ ｗ／ｖの濃度の共重合
    性添加物、反応混合物に対して０〜５％ ｗ／ｖの架橋
    剤と反応させ、次にこのようにして得られた微粒子を、
    場合によっては洗浄後に、３日までの撹拌下に温度０〜
    ６０℃でｐＨ値３〜９で、アルデヒド量に対して等モル
    量までの結合剤及び全容量に対して０〜２０％ ｗ／ｖ
    の界面活性剤を含有する水性溶液と反応させ、このもの
    を場合によっては、所望の場合には洗浄後に、生物分子
    又は高分子に結合させることを特徴とする、請求項１記
    載の微粒子の製造方法。
JP03521891A 1990-02-09 1991-02-05 生分解性ポリマーからなる微粒子およびその製法、該微粒子を含有する超音波診断用薬剤および超音波造影剤 Expired - Fee Related JP3363912B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4004430A DE4004430A1 (de) 1990-02-09 1990-02-09 Aus polyaldehyden aufgebaute kontrastmittel
DE4004430.0 1990-02-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH059132A true JPH059132A (ja) 1993-01-19
JP3363912B2 JP3363912B2 (ja) 2003-01-08

Family

ID=6400056

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP03521891A Expired - Fee Related JP3363912B2 (ja) 1990-02-09 1991-02-05 生分解性ポリマーからなる微粒子およびその製法、該微粒子を含有する超音波診断用薬剤および超音波造影剤

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5501863A (ja)
EP (1) EP0441468B1 (ja)
JP (1) JP3363912B2 (ja)
AT (1) ATE142507T1 (ja)
AU (1) AU649996B2 (ja)
CA (1) CA2036107A1 (ja)
DE (2) DE4004430A1 (ja)
DK (1) DK0441468T3 (ja)
ES (1) ES2094192T3 (ja)
FI (1) FI910596A (ja)
GR (1) GR3021206T3 (ja)
HU (1) HUT61490A (ja)
IE (1) IE76315B1 (ja)
NO (1) NO300916B1 (ja)
NZ (1) NZ237060A (ja)
PT (1) PT96691B (ja)
ZA (1) ZA91961B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002540077A (ja) * 1999-03-24 2002-11-26 イギリス国 ポリカチオン性炭水化物のワクチンにおける免疫賦活剤としての使用

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5425366A (en) * 1988-02-05 1995-06-20 Schering Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents for color Doppler imaging
US5580575A (en) 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
US5776429A (en) 1989-12-22 1998-07-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids
US6146657A (en) 1989-12-22 2000-11-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas-filled lipid spheres for use in diagnostic and therapeutic applications
US5922304A (en) 1989-12-22 1999-07-13 Imarx Pharmaceutical Corp. Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents
US5656211A (en) 1989-12-22 1997-08-12 Imarx Pharmaceutical Corp. Apparatus and method for making gas-filled vesicles of optimal size
US6001335A (en) 1989-12-22 1999-12-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Contrasting agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US6551576B1 (en) 1989-12-22 2003-04-22 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
US5469854A (en) 1989-12-22 1995-11-28 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of preparing gas-filled liposomes
US20020150539A1 (en) * 1989-12-22 2002-10-17 Unger Evan C. Ultrasound imaging and treatment
US5542935A (en) 1989-12-22 1996-08-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic delivery systems related applications
US6088613A (en) 1989-12-22 2000-07-11 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound
US6989141B2 (en) * 1990-05-18 2006-01-24 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
US5445813A (en) 1992-11-02 1995-08-29 Bracco International B.V. Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography
US7083778B2 (en) * 1991-05-03 2006-08-01 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
USRE39146E1 (en) 1990-04-02 2006-06-27 Bracco International B.V. Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof
US6613306B1 (en) 1990-04-02 2003-09-02 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
IN172208B (ja) * 1990-04-02 1993-05-01 Sint Sa
US20010024638A1 (en) * 1992-11-02 2001-09-27 Michel Schneider Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography and dry formulations thereof
US5578292A (en) 1991-11-20 1996-11-26 Bracco International B.V. Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof
US20040208826A1 (en) * 1990-04-02 2004-10-21 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
AU636481B2 (en) * 1990-05-18 1993-04-29 Bracco International B.V. Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography
US20030194376A1 (en) * 1990-05-18 2003-10-16 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
GB9106686D0 (en) * 1991-03-28 1991-05-15 Hafslund Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
GB9106673D0 (en) * 1991-03-28 1991-05-15 Hafslund Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
US5205290A (en) 1991-04-05 1993-04-27 Unger Evan C Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography
US5874062A (en) 1991-04-05 1999-02-23 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents
GB9107628D0 (en) * 1991-04-10 1991-05-29 Moonbrook Limited Preparation of diagnostic agents
US5993805A (en) * 1991-04-10 1999-11-30 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles
US6723303B1 (en) 1991-09-17 2004-04-20 Amersham Health, As Ultrasound contrast agents including protein stabilized microspheres of perfluoropropane, perfluorobutane or perfluoropentane
US5409688A (en) * 1991-09-17 1995-04-25 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Gaseous ultrasound contrast media
MX9205298A (es) 1991-09-17 1993-05-01 Steven Carl Quay Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido
GB9200387D0 (en) * 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
GB9200391D0 (en) * 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
GB9200388D0 (en) * 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
IL104084A (en) 1992-01-24 1996-09-12 Bracco Int Bv Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them
US5871710A (en) * 1992-09-04 1999-02-16 The General Hospital Corporation Graft co-polymer adducts of platinum (II) compounds
CA2144749A1 (en) * 1992-09-16 1994-03-31 Jo Klaveness Improvements in or relating to contrast agents
US6383470B1 (en) 1992-09-26 2002-05-07 Thomas Fritzsch Microparticle preparations made of biodegradable copolymers
DE4232755A1 (de) * 1992-09-26 1994-03-31 Schering Ag Mikropartikelpräparationen aus biologisch abbaubaren Mischpolymeren
GB9221329D0 (en) 1992-10-10 1992-11-25 Delta Biotechnology Ltd Preparation of further diagnostic agents
WO1994016739A1 (en) * 1993-01-25 1994-08-04 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Phase shift colloids as ultrasound contrast agents
IL108416A (en) 1993-01-25 1998-10-30 Sonus Pharma Inc Colloids with phase difference as contrast ultrasound agents
GB9318288D0 (en) * 1993-09-03 1993-10-20 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
US7083572B2 (en) * 1993-11-30 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Therapeutic delivery systems
NZ276167A (en) 1993-12-15 1996-11-26 Bracco Research Sa Ultrasound contrast medium comprising two gases in aqueous suspension
DE4406474A1 (de) 1994-02-23 1995-08-24 Schering Ag Gas enthaltende Mikropartikel, diese enthaltende Mittel, deren Verwendung in der Ultraschalldiagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Partikel und Mittel
GB9417941D0 (en) * 1994-09-06 1994-10-26 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
US5540909A (en) 1994-09-28 1996-07-30 Alliance Pharmaceutical Corp. Harmonic ultrasound imaging with microbubbles
GB9423419D0 (en) * 1994-11-19 1995-01-11 Andaris Ltd Preparation of hollow microcapsules
US6743779B1 (en) 1994-11-29 2004-06-01 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering compounds into a cell
US5830430A (en) 1995-02-21 1998-11-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Cationic lipids and the use thereof
US5997898A (en) 1995-06-06 1999-12-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized compositions of fluorinated amphiphiles for methods of therapeutic delivery
US6139819A (en) 1995-06-07 2000-10-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use
US6107102A (en) * 1995-06-07 2000-08-22 Regents Of The University Of California Therapeutic microdevices and methods of making and using same
JPH11507913A (ja) * 1995-06-07 1999-07-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 治療用マイクロデバイスならびにその製造方法および使用方法
US6231834B1 (en) 1995-06-07 2001-05-15 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for ultrasound imaging involving the use of a contrast agent and multiple images and processing of same
US5804162A (en) * 1995-06-07 1998-09-08 Alliance Pharmaceutical Corp. Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients
US6521211B1 (en) * 1995-06-07 2003-02-18 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Methods of imaging and treatment with targeted compositions
DE19543077C2 (de) * 1995-11-13 1997-10-16 Schering Ag Verwendung von gashaltigen Metallkomplexen als Ultraschallkontrastmittel
HU226714B1 (en) * 1996-03-05 2009-07-28 Acusphere Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents
US5611344A (en) * 1996-03-05 1997-03-18 Acusphere, Inc. Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents
DE69736981D1 (de) 1996-05-01 2007-01-04 Imarx Pharmaceutical Corp In vitro verfahren zum einbringen von nukleinsäuren in eine zelle
US5837221A (en) * 1996-07-29 1998-11-17 Acusphere, Inc. Polymer-lipid microencapsulated gases for use as imaging agents
US6414139B1 (en) 1996-09-03 2002-07-02 Imarx Therapeutics, Inc. Silicon amphiphilic compounds and the use thereof
US6017310A (en) * 1996-09-07 2000-01-25 Andaris Limited Use of hollow microcapsules
ATE231004T1 (de) 1996-09-11 2003-02-15 Imarx Pharmaceutical Corp Verbesserte verfahren zur diagnostischen bilderzeugung unter verwendung eines kontrastmittels und eines vasodilators
US5846517A (en) 1996-09-11 1998-12-08 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator
FR2753639B1 (fr) * 1996-09-25 1998-12-11 Procede de preparation de microcapsules de matieres actives enrobees par un polymere et nouvelles microcapsules notamment obtenues selon le procede
DE19648663A1 (de) * 1996-11-14 1998-05-28 Schering Ag Flüssigkeitsgefüllte Mikropartikel mit neuem Wirkungsprinzip und deren Verwendung als Diagnostika und Therapeutika
AU5161298A (en) * 1996-11-25 1998-06-22 Imarx Pharmaceutical Corp. Perfluorinated-ether compositions as diagnostic contrast agents
US6068600A (en) * 1996-12-06 2000-05-30 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Use of hollow microcapsules
EP0951278A2 (en) * 1997-01-03 1999-10-27 ELAN CORPORATION, Plc Sustained release cisapride mini-tablet formulation
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6090800A (en) 1997-05-06 2000-07-18 Imarx Pharmaceutical Corp. Lipid soluble steroid prodrugs
US6143276A (en) 1997-03-21 2000-11-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures
US6537246B1 (en) 1997-06-18 2003-03-25 Imarx Therapeutics, Inc. Oxygen delivery agents and uses for the same
US6193951B1 (en) * 1997-04-30 2001-02-27 Point Biomedical Corporation Microparticles useful as ultrasonic contrast agents
US20050019266A1 (en) * 1997-05-06 2005-01-27 Unger Evan C. Novel targeted compositions for diagnostic and therapeutic use
US6416740B1 (en) 1997-05-13 2002-07-09 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Acoustically active drug delivery systems
US6548047B1 (en) 1997-09-15 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Thermal preactivation of gaseous precursor filled compositions
US6123923A (en) 1997-12-18 2000-09-26 Imarx Pharmaceutical Corp. Optoacoustic contrast agents and methods for their use
US20010003580A1 (en) 1998-01-14 2001-06-14 Poh K. Hui Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend
GB9800813D0 (en) 1998-01-16 1998-03-11 Andaris Ltd Improved ultrasound contrast imaging method and apparatus
US6919076B1 (en) 1998-01-20 2005-07-19 Pericor Science, Inc. Conjugates of agents and transglutaminase substrate linking molecules
US6958148B1 (en) 1998-01-20 2005-10-25 Pericor Science, Inc. Linkage of agents to body tissue using microparticles and transglutaminase
DE19813174A1 (de) * 1998-03-25 1999-05-27 Schering Ag Mikropartikel aus Polymeren und mindestens einer gerüstbildenden Komponente und ihre Herstellung und Verwendung in der Ultraschalldiagnostik und zur ultraschallinduzierten Wirkstofffreisetzung
CA2328249A1 (en) * 1998-04-15 1999-10-21 Bart C. Weimer Real time detection of antigens
US7220596B2 (en) * 1998-04-15 2007-05-22 Utah State University Real time detection of antigens
DE19851605A1 (de) * 1998-11-09 2000-05-11 Messer Griesheim Gmbh Mikropartikel enthaltendes Injektionsanästhesiemittel
US6765019B1 (en) * 1999-05-06 2004-07-20 University Of Kentucky Research Foundation Permeable, water soluble, non-irritating prodrugs of chemotherapeutic agents with oxaalkanoic acids
DE19925311B4 (de) 1999-05-27 2004-06-09 Schering Ag Mehrstufen-Verfahren zur Herstellung von gasgefüllten Mikrokapseln
AU6635900A (en) * 1999-08-13 2001-03-13 Point Biomedical Corporation Microparticles useful as ultrasonic contrast agents and for lymphatic system
AU6636000A (en) 1999-08-13 2001-03-13 Point Biomedical Corporation Hollow microspheres with controlled fragility for medical use
ES2272447T3 (es) * 2000-03-22 2007-05-01 The Secretary Of State For Defence Composicion farmaceutica para aplicar en superficies mucosas.
US20040126900A1 (en) * 2001-04-13 2004-07-01 Barry Stephen E High affinity peptide- containing nanoparticles
DE10119522A1 (de) * 2001-04-20 2002-12-05 Innovacell Biotechnologie Gmbh Herstellung und Anwendung einer Suspensionszusammensetzung mit einem Ultraschall-Kontrastmittel
US20030215394A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-20 Short Robert E. Microparticles having a matrix interior useful for ultrasound triggered delivery of drugs into the bloodstream
US6919068B2 (en) * 2002-05-17 2005-07-19 Point Biomedical Corporation Method of preparing gas-filled polymer matrix microparticles useful for echographic imaging
FR2850385B1 (fr) * 2003-01-29 2007-04-20 Inst Gustave Roussy Igr Microparticules echogenes, servant notamment comme agent de contraste pour l'exploration ultrasonique et/ou comme emboles pour le detections ultrasoniques
US20040185108A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-23 Short Robert E. Method of preparing gas-filled polymer matrix microparticles useful for delivering drug
CA2538395A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Bankruptcy Estate Of Ferx, Inc. Magnetically targetable particles comprising magnetic components and biocompatible polymers for site-specific delivery of biologically active agents
US7025726B2 (en) 2004-01-22 2006-04-11 The Regents Of The University Of Nebraska Detection of endothelial dysfunction by ultrasonic imaging
US8012457B2 (en) 2004-06-04 2011-09-06 Acusphere, Inc. Ultrasound contrast agent dosage formulation
AU2005271242B9 (en) * 2004-08-12 2012-04-12 Foresee Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical compositions for controlled release delivery of biologically active compounds
MX2008009125A (es) * 2006-01-18 2008-10-23 Qps Llc Composiciones farmaceuticas con estabilidad mejorada.
WO2009040434A1 (en) * 2007-09-26 2009-04-02 Dsm Ip Assets B.V. Microparticle comprising cross-linked polymer
WO2011005939A2 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Mayo Foundation For Medical Education And Research Long acting atrial natriuretic peptide (la-anp) and methods for use thereof
CN103906761B (zh) 2011-08-30 2016-12-21 梅约医学教育与研究基金会 利钠多肽
US9611305B2 (en) 2012-01-06 2017-04-04 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating cardiovascular or renal diseases
WO2018089601A1 (en) 2016-11-09 2018-05-17 Mayo Foundation For Medical Education And Research Manp analogues

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2910414A1 (de) * 1978-03-17 1979-09-27 California Inst Of Techn Verfahren zur herstellung von polyglutaraldehyd und seine verwendung
US4267234A (en) * 1978-03-17 1981-05-12 California Institute Of Technology Polyglutaraldehyde synthesis and protein bonding substrates
US4276885A (en) * 1979-05-04 1981-07-07 Rasor Associates, Inc Ultrasonic image enhancement
US4349530A (en) * 1980-12-11 1982-09-14 The Ohio State University Implants, microbeads, microcapsules, preparation thereof and method of administering a biologically-active substance to an animal
US4438239A (en) * 1981-03-30 1984-03-20 California Institute Of Technology Microsphere coated substrate containing reactive aldehyde groups
US4413070A (en) * 1981-03-30 1983-11-01 California Institute Of Technology Polyacrolein microspheres
US4678814A (en) * 1981-03-30 1987-07-07 California Institute Of Technology Polyacrolein microspheres
IL63220A (en) * 1981-07-01 1985-09-29 Yeda Res & Dev Process for production of polyacrolein microspheres
IL65131A0 (en) * 1982-02-28 1982-04-30 Yeda Res & Dev Process for the production of agarose-polyaldehyde beads and their biological applications
US4718433A (en) * 1983-01-27 1988-01-12 Feinstein Steven B Contrast agents for ultrasonic imaging
US4677138A (en) * 1983-10-19 1987-06-30 Yeda Research And Development Co., Ltd. High yield process for producing polyaldehyde microspheres
US4826689A (en) * 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
IE61591B1 (en) * 1987-12-29 1994-11-16 Molecular Biosystems Inc Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent and method of production
US4937081A (en) * 1988-01-14 1990-06-26 Daicel Chemical Industries Ltd. Process for producing porous, spherical particles
JP2907911B2 (ja) * 1988-02-05 1999-06-21 シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト 超音波造影剤、その製造方法及び該超音波造影剤からなる診断又は治療用製剤
US5019400A (en) * 1989-05-01 1991-05-28 Enzytech, Inc. Very low temperature casting of controlled release microspheres
US5049403A (en) * 1989-10-12 1991-09-17 Horsk Hydro A.S. Process for the preparation of surface modified solid substrates

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002540077A (ja) * 1999-03-24 2002-11-26 イギリス国 ポリカチオン性炭水化物のワクチンにおける免疫賦活剤としての使用

Also Published As

Publication number Publication date
DE59108153D1 (de) 1996-10-17
DK0441468T3 (ja) 1997-02-10
DE4004430A1 (de) 1991-08-14
CA2036107A1 (en) 1991-08-10
NO910510L (no) 1991-08-12
AU649996B2 (en) 1994-06-09
HU910427D0 (en) 1991-08-28
ES2094192T3 (es) 1997-01-16
GR3021206T3 (en) 1996-12-31
ZA91961B (en) 1991-11-27
NO910510D0 (no) 1991-02-08
EP0441468A2 (de) 1991-08-14
NZ237060A (en) 1994-11-25
US5501863A (en) 1996-03-26
PT96691B (pt) 1998-07-31
HUT61490A (en) 1993-01-28
IE910434A1 (en) 1991-08-14
AU7098291A (en) 1991-10-17
JP3363912B2 (ja) 2003-01-08
NO300916B1 (no) 1997-08-18
EP0441468B1 (de) 1996-09-11
EP0441468A3 (en) 1992-05-27
FI910596A0 (fi) 1991-02-07
FI910596A (fi) 1991-08-10
PT96691A (pt) 1991-10-31
ATE142507T1 (de) 1996-09-15
IE76315B1 (en) 1997-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3363912B2 (ja) 生分解性ポリマーからなる微粒子およびその製法、該微粒子を含有する超音波診断用薬剤および超音波造影剤
DE69735354T2 (de) Verbesserungen an oder in verbindung mit diagnostischen/therapeutischen verbindungen
DE69735901T2 (de) Verbesseringen an oder in verbindung mit diagnostischen/therapeutischen mitteln
US5776496A (en) Ultrasmall porous particles for enhancing ultrasound back scatter
US6083484A (en) Microparticles stabilized by polynuclear chromium complexes and their use as ultrasound contrast agents
JP4215820B2 (ja) 診断的および治療的使用のための新規な標的化組成物
US5569449A (en) Gaseous microparticles as ultrasound contrast agents
JP3142539B2 (ja) キャビテートまたはクラスレート化合物を形成する、ホスト／ゲスト錯体からなる対照剤
JPH08501286A (ja) 変性ポリマーマイクロカプセルによる診断および治療方法
JP2002512986A (ja) 診断／治療剤におけるまたは関する改善
JP5015606B2 (ja) モレキュラーイメージング用の超音波造影剤
JP2005535604A (ja) 治療剤を含むポリマーナノ物品
RU2361617C2 (ru) Вольфрамовые частицы в качестве рентгеноконтрастных веществ
GB2511032A (en) Microparticle compositions
KR20180107745A (ko) 기체 발포형 마이셀 및 이의 제조방법
JP2002527410A (ja) 新規超音波造影剤
KR20200043324A (ko) 기체 발포형 마이셀 및 이의 제조방법
CN100591361C (zh) 包含载体、靶向部分和造影剂的医学成像用缀合物
JP2001504120A (ja) 磁気共鳴血液プール剤
JP2001502719A (ja) 改良された診断／治療用薬剤
JP2002515889A (ja) 改良された診断／治療用薬剤
AU665198C (en) Improvements in or relating to contrast agents

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees