HUT61490A - Process for producing microparticles comprising optionally diagnostically or therapeutically active parts and consisting of biologically decomposable polymers - Google Patents

Process for producing microparticles comprising optionally diagnostically or therapeutically active parts and consisting of biologically decomposable polymers Download PDF

Info

Publication number
HUT61490A
HUT61490A HU91427A HU42791A HUT61490A HU T61490 A HUT61490 A HU T61490A HU 91427 A HU91427 A HU 91427A HU 42791 A HU42791 A HU 42791A HU T61490 A HUT61490 A HU T61490A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
alpha
acrolein
microparticles
optionally
Prior art date
Application number
HU91427A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HU910427D0 (en
Inventor
Georg Roessling
Celal Albayrak
Matthias Rothe
Joachim Siegert
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HU910427D0 publication Critical patent/HU910427D0/hu
Publication of HUT61490A publication Critical patent/HUT61490A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G6/00—Condensation polymers of aldehydes or ketones only
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
    • A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
    • A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/225—Microparticles, microcapsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5094—Microcapsules containing magnetic carrier material, e.g. ferrite for drug targeting
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
    • Y10T428/2985—Solid-walled microcapsule from synthetic polymer
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2991—Coated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Acoustics & Sound (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Phenolic Resins Or Amino Resins (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)

Description

A találmány tárgya uj mikrorészecskék, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, alkalmazásuk az ultrahangos diagnosztikában, valamint eljárás a mikrorészecskék és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Ismeretes, hogy kardiális echokontrasztok érhetők el olyan oldatok perifériás befecskendezésével, amelyek finom gázbuborékokat tartalmaznak /Roelandt, 3.: Ultrasound Med. Bioi. 8^, 471-492, (1982)/. A fiziológiailag elfogadható oldatokban ezeket a gázbuborékokat például rázással vagy keveréssel vagy szén-dioxid hozzáadással hozzák létre. Számukat és nagyságukat tekintve azonban a buborékok nem egységesek és csak pontatlanul reprodukálhatók. Általában nem stabilizáltak, igy élettartamuk rövid. Átlagos átmérőjük többnyire nagyobb az eritrociták méreténél, igy nem léphetnek át a tüdőkapillárisokon és ennek következtében nem lépnek fel kontrasztok olyan szervekben, mint a bal szivrész, máj, vese vagy lép. Ezenfelül nem alkalmasak kvantitatív meghatározásokra, igy az általuk létrehozott ultrahangecho több, egymástól el nem váló folyamatból - mint a buborékkeletkezés, koaleszcencia és megszűnés - tevődik össze. így például ennek az ultrahangos kontrasztanyagnak a segítségével nem lehet a miokardiumban lezajló kontrasztfolyamat mérése során becslést kapni a tranzitidőről.
Az EP 0 131 540. számú európai szabadalmi leírásban a gázbuborékok cukorral való stabilizálását írják le.
- 3 Ezáltal ugyan javul a reprodukálhatóság és a kontraszthatás homogenitása, de a tüdőn való átlépést ezek a buborékok nem bírják ki.
Az EP 0 122 624. és 0 123 235. számú európai szabadalmi leírásokban közlik, hogy a cukrok, cukoralkoholok és sók gázbuborékstabilizáló hatása tenzidek hozzáadásával javul. Ennél az ultrahangos kontrasztanyagnál lehetséges a tüdőkapillárisokon való átlépés és igy láthatóvá tehető az artériás érhálózat és különböző szervek, úgymint a máj vagy a lép. Ennél a módszernél azonban a kontraszthatás csak az ér belső részére korlátozódik, mivel a szöveti sejtek nem veszik fel a buborékokat.
Az eddig ismert ultrahangos kontrasztanyagok közül egyik sem marad hosszabb ideig változatlanul a testben. Emiatt nem lehetséges a szervek kielégítő jelintenzitással való láthatóvá tétele az intravénás beadást követő szelektív feldusulás révén vagy pedig az eredmények számszerűsítése .
A OE-OS 38 03 972. számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban gázok - mint például levegő - kapszulázását írják le ultrahangos kontrasztanyaghoz. Az itt alkalmazott falanyag biológilag lebontható szintetikus anyagból, mint elsősorban cián-akrilátból és polilaktidból áll.
Ezek a mikrorészecskék azonban nehezen állíthatók elő, különösen nagyobb mennyiségben továbbá feldolgozásukat i figyelembe véve. Elsősorban a részecskék tág • ···· ·· ·· ··« • · · · · · · • ··· ··· · ··· • · · · · ··· ··· ·· ·«·· ···
- 4 határok közötti eloszlása nagyság szempontjából hátrányos.
Az volt tehát a feladat, hogy olyan ultrahangos kontrasztanyagot dolgozzunk ki, amely ezekkel a hátrányokkal nem rendelkezik. Ezt a feladatot a jelen találmány kidolgozásával, azaz a találmány szerinti mikrorészecskék elkészítésével oldottuk meg.
Ezek a mikrorészecskék biológiailag lebontható polimerekből állnak, amelyeket az jellemez, hogy olyan polimerizálható aldehidekből épülnek fel, amelyek kívánt esetben kopolimerizációra képes adalékokat és/vagy térhálósitóanyagokat tartalmaznak, továbbá adott esetben tenzidekből vagy tenzidkeverékekből, gázokból és/vagy könnyen mozgó folyadékokból, amelyek szabad vagy kötött formában vannak jelen, kapcsoló szerekből, adott esetben ezeken a kapcsoló szereken keresztül kötődő bio- vagy makromolekulákból, valamint adott esetben diagnosztikusán vagy terápiásán hatásos alkotórészekből épülnek fel.
A mikrorészecskék felépítésében alapvető szerepet játszó polimerizált aldehideket a következő polimerizálható aldehidek közül választjuk ki:
• ···· ·· ·· ···· • · · · · · · • ··· ··· · · · · • « · · · · ······ ·· ·······
I. alfa-béta-telitetlen aldehidek, mint például akrolein krotonaldehid propionaldehid
II. alfa-helyettesitett akrolein-származékok, mint például alfa-metil-akrolein alfa-klór-akrolein alfa-fenil-akrolein alfa-etil-akrolein alfa-izopropil-akrolein alfa-n-butil-akrolein alfa-n-propil-akrolein
IH. dialdehidek, mint például glutáraldehid, szukcinaldehid vagy ezek származékai vagy keverékei kopolimerizációra képes adalékanyagokkal, mint például: alfa-helyettesitett akroleinek béta-helyettesitett akroleinek etil-ciano-akrilátok metil-ciano-akrilátok buti1-ciano-akri1 átok hexil-ciano-akrilátok metil-metakrilátok vini1-alkoholok akrilsavak • ··«· ·· ·· · · · · • · · · · · · • ··· ··· · ··· • · · · · · ··· ··· ·· ···· ···
- 6 metakrilsavak akrilsav-kloridok metakrilsav-kloridok akril-nitril metakril-nitrilek akril-amidok helyettesített akril-amidok hidroxi-metil-metakrilátok mezitil-oxid dimetil-amino-etil-metakrilát - 2-vinil-piridinek
N-vinil-2-pirrolidinon.
A felsoroltak közül előnyös az akrolein és a glutáraldehid.
A mikrorészecskék felépítésében adott esetben részt vevő tenzideket a nem-ionos vagy ionos felületaktív anyagok (tenzidek) közül választjuk, például a a következők közül:
poli(etilén-oxid) polioxi-etilén-polioxi-propilének, úgymint
Pluronic^ F 68, Pluronic^ F 108, Pluronic^
F 127, polietilénglikol, Poloxamin 908,
Polaxamer 407 karbonsavak sói, mint például nátrium-oleát polioxi-etilén-zsirsav-észterek, mint például polioxi-etilén-sztearát nátrium-dioktil-szulfoszukcinát poliglutáraldehid - nátrium-hidrogén-szulfit addukt • ···· ·· ·· ···· • · · · · · · • ··· ··· · ·· · • · · · · · ··· ··· ·· «··« ···
- 7 poliakrolein - nátrium-hidrogén-szulfit addukt poli(vinil-szulfonsav).
A fenti vegyületeket egymagukban vagy keverékeik formájában alkalmazzuk; a felsoroltak közül előnyösek a következők: poliglutáraldehid - nátrium-szulfit addukt, poliakrolein - nátrium-hidrogén-szulfit addukt, Pluronic^ F 68, Pluronic^ F 108 és Pluronic^ F 127.
Amenyiben a mikrorészecskék felépítéséhez használt polimerizálható aldehideknek felületaktív sajátosságaik vannak, a tenzidek alkalmazását mellőzhetjük. Ilyen tipusu aldehid például a glutáraldehid.
A mikrorészecskékben szilárd vagy kötött formában jelenlevő gázok illetve könnyen mozgó folyadékok - ezek közül előnyösek azok a folyadékok, amelyeknek forráspontja 60°C alatt van - például a következők lehetnek:
ammónia levegő nemesgázok illetve vegyületeik (hélium, neon, argon, xenon, kripton) kén-halogenidek, mint például kén-hexafluorid nitrogén szén-oxidok oxigén hidrogén szénhidrogének vagy keverékeik, mint például metán etán *··· ·« ·· ···· • · · · · ··· ··« · ··· • · · · · • ··« ·« ···· ···
- 8 propán bután pentán neopentán izopentán ciklopentán etilén propilén acetilén
3.3- dimetil-l-butin
2.3- pentadién
2-metil-2-butén
2-metil-l,3-butadién
2-butin
2- metil-l-butén
3- metil-l-butén halogénezett szénhidrogének vagy keverékeik, mint például metilén-klorid
1,1-diklór-etilén izopropil-klorid dibróm-difluor-metán bróm-metán éterek, mint például dimetil-éter, dietil-éter vagy fluorozott éterek, vagy például a következő vegyületek dimetil-amino-aceton propilén-oxid • ···· ·<* «· ···· • · · · · · · ··« ··· « ··· • · · · · · «·· ··· ·· ···· ···
- 9 N-etil-metil-amin
N-etil-dimetil-amin furán.
A felsorolt vegyületek közül előnyösek a levegő, argon, xenon, kén-hexafluorid, propán, bután és a furán.
A mikrorészecskék felépítésében részt vevő kapcsolóanyagok közül a legalkalmasabbak a következők:
I. Aminocsoport-tartalmú vegyületek, mint például hidroxil-amin butil-amin allil-amin etanol-amin trisz-hidroxi-metil-amino-metán
3-amino-l-propán-szulfonsav
5-amino-valeriánsav
8-amino-oktánScV
D-glükózamin-hidroklórid aminogalaktóz aminoszorbit aminomannit dietil-amino-etil-amin anilin szulfonilsav-amid kolin
N-metil-glükamin piperazin
1,6-hexán-diamin karbamid hidrazin • *44· «4 444444
4« 4 44 4 *44 444 4444
4 * 4 44 •44 ··· ·* *···444
- 10 glicin alanin lizin szerin valin leucin peptidek proteinek albumin humán szérumalbumin polilizin zselatin poliglikol-amin amino-polialkoholok aminocsoportokát tartalmazó dextrán-szulfát N-amino-polietilengiikol (HO-PEG-Nl·^)
N,N'-diamino-polietilengiikol (Nh^-PEG-NE^) antitestek immunglobulinok
II. Savcsoportokat tartalmazó vegyületek, mint például karbonsavak ecetsav propionsav vajsav valeriánsav kaprilsav kapronsav kaprinsav ··«« ·« •1 ···· « · · · ··· · ··· • · · · · ··· ·4· «· «··· ··«
- 11 laurinsav mirisztinsav palmitinsav sztearinsav olajsav linolsav linolénsav ciklohexánkarbonsav fenil-ecetsav benzoil-ecetsav klór-benzoesav bróm-benzoesav nitro-benzoesav o-f tálsav m-ftálsav p-ftálsav szalicilsav hidroxi-benzoesav amino-benzoesav metoxi-benzoesav ^COOH
PEG-NH-CO-CHQCHQ-CO-NH-CH (PEG-kapcsoló z z \
CH^COOH aszparaginsav)
PEG-kapcsoló glutaminsav
PEG-kapcsoló DTPA
PEG-kapcsoló EDTA
III. Hidroxicsoportokat tartalmazó vegyületek, mint például alkoholok, igy metanol »·«· ·· ·« »··«
- 12 e t a n cl propanol butanol pentanol hexanol heptanol □ktanol dekanol dodekanol tetradekanol hexadekanol oktadekanol izopropil-alkohol izobutil-alkohol izopentil-alkohol ciklopentanol ciklohexanol krotil-alkohol benzil-alkohol fenil-alkohol difenil-metanol trifenil-metanol fahéjalkohol etilénglikol
1,3-propándiol glicerin pentaeritrit ··«· ··
IV. Polimerizálható anyagok, úgymint alfa , béta-telitetlen aldehidek, mint például: akrolein krotonaldehid propionaldehid alfa-helyettesitett akroleinszármazékok, mint például :
alfa-metil-akrolein alfa-klór-akrolein alfa-fenil-akrolein alfa-etil-akrolein alfa-izopropil-akrolein alfa-n-butil-akrolein alfa-n-propil-akrolein dialdehidek, mint például:
glutáraldehid, szukcinaldehid vagy ezek származékai vagy keverékei kopolimerizációra képes adalékokkal, mint például: alfa-helyettesitett akroleinek béta-helyettesitett akroleinek etil-ciano-akrilátok metil-ciano-akrilátok butil-akrilátok hexil-ciano-akrilátok metil-metakrilátok vinil-alkoholok ·· ··»· • ···»·4 * 4 ν « 4· · • 4·ιι ·»» *··· • t ·4 e ·«· ··· ·« ·*4· ···
- 14 akrilsavak metakrilsavak akrilsav-kloridok akril-nitri1 metakrilnitrilek a k r i 1 - a m i d o k helyettesített akril-amidok hidroxi-metil-metakrilátok mezitil-oxid dimetil-amino-etil-metakrilát - 2-vinil-piridinek
N-vinil-2-pirrolidinon
A felsoroltak közül előnyösek a következők: hidroxil-amin, trisz-hidroxi-metil-amino-metán, 3-amino-l-propánszulfonsav, D-glükózamin-hidroklorid, amino-mannit, karbamid, emberi albumin, hidrazin, proteinek, poliglikol-aminok, amino-polialkoholok - mint például HO-PEG-NH? vagy Nh^-PEG-Nh^ - és savas csoportokat tartalmazó vegyületek, mint például PEG-kapcsoló aszparaginsav, PEG-kapcsoló glutaminsav, PEG-kapcsoló DTPA vagy PEG-kapcsoló EDTA, mimellett a polietilénglikol (PEG) molekulatömege 100 000-nél
- előnyösen 40 000-nél - kisebb.
Az I. részben felsorolt kapcsoló anyagok aminocsoportjukon keresztül vannak kondenzálva a polimerizált aldehidekből és adott esetben tenzidekből felépülő mikrorészecskék felszínén található formilcsoportokhoz.
• 44 • · ·
- 15 A IV. részben felsorolt monomerek is a formilcsoporton keresztül kapcsolódnak, és további monomerekkel vannak polimerizálva.
A II. és III. részben megemlített savak és alkoholok ezzel szemben csak az aldehidfunkció előzetes átalakítása után kapcsolhatók a mikrorészecskékhez.
A megfelelő, ezeken a kapcsolóanyagokon keresztül kötődő bio- vagy makromolekulák - mint például enzimek, dextrán, immunglobulinok, monoklonális antitestek és más, az alábbiakban felsorolt anyagok megfelelő megválasztása révén olyan találmány szerinti mikrorészecskéket kapunk, amelyek meglepően nagy szövet- és szervspecifitásuak.
A találmány szerinti mikrorészecskék adott esetben daganatok diagnosztizálására és kezelésére szolgáló, diagnosztikusán vagy terápiásán hatásos alkotórészeket is tartalmaznak, mint például a következők valamelyikét: doxorubicin aktinomicin magnetit mitomicin C triamcinolon.
A találmány szerinti mikrorészecskék rendelkeznek a korábban ismertetett kívánt tulajdonságokkal. Könnyen és nagy kitermeléssel állíthatók elő. Az előállítási • · · ·
- 16 nagyságrend megnövelése (up-scaling) éppúgy minden nehézségtől mentes, mint a mikrorészecskék tisztítása.
A részecskék szűk nagyságeloszlást mutatnak (monodiszperzek); ezáltal a részecskék méretét a kiindulási anyag alkalmazott koncentrációjának megfelelően
I széles tartományban lehet változtatni. Ezzel kapcsolatos további részleteket az alábbiakban adunk meg.
Az előállítási feltételek (például a pH-érték) szabályozásával a molekulatömeg is széles tartományban változtatható.
Egy további előny az, hogy a mikrorészecskék előállítására szolgáló reakciót sokféle módon kiválthatjuk, például: anionos polimerizáció pH-változtatással, kationos polimerizáció például vassókkal, gyökös polimerizáció ultraibolya fénnyel és ionizáló sugárzással.
A mikrorészecskék előállítására alkalmas széles hőmérséklettartomány (-5 és +80°C között) egyszerű kísérleti szabályozást tesz lehetővé optimális kitermeléssel igen különböző gázok illetve könnyen illő folyadékok esetében.
A részecskék szabad aldehidcsoportokat tartalmaznak, amelyek kémiai reakcióval kovalensen kötődhetnek más molekulákhoz. így célzottan meg lehet változtani a részecskefelület tulajdonságait anélkül, hogy az echogén tulajdonságokat befolyásolnánk. Ezáltal különösen az agglomeráció kolloid rendszerekben gyakran fellépő jelensége akadályozható meg. Ez ismét igen nagy előny egy stabil kiszerelési forma kifejlesztése szempontjából.
··· ··· * ·* ··· ·ζ· ···* *··* ···· ···
A stabilitás befolyásolása mellett lehetőség kínálkozik a a részecskék felületének olyan megváltoztatására, hogy egy úgynevezett drug-targeting lehetségessé váljon. Ez megfelelő bio- vagy makromolekulák (például monoklonális antitestek) kapcsolásával történhet, amelyeknek nagy a szövetés szerv—specifitásuk /Gregoriadis, G.„ Poste, G.: Targeting of Drugs, Plenum Press, New York, (1988)/, vagy pedig a részecskék felületi tulajdonságainak befolyásolása révén molekulák (például tenzidek) adszorpciója által.
Ezeknek a molekuláknak a megválasztásától függően és a mikrorészecskék méretének függvényében részecskéieldusulást hozhatunk létre például a tüdő, máj, lép és csontvelő daganataiban. A csontvelőben való feldusulást különösen úgy érhetjük el, hogy kis részecskéket (< 100 nm) bevonunk például Poloxamer 407-tel. Ha a részecskéket például Poloxamin 908-cal vonjuk be, ezek a részecskék felülkerekednek a RESrendszeren és a vérkeringésben maradnak (blood pool agent).
Antitestekkel öszekapcsolt részecskék révén elérhető a részecskék feldusulása a daganatokban.
Aktiv targeting hajtható végre magnetittartalmu mikrorészecskékkel is. Egy kívülről irányított mágneses mezővel a részecskéket feldúsítjuk az intravazális rendszer kívánt helyén. Ezáltal lehetőség nyílik az áramlási viszonyok tanulmányozására például a véredényekben.
Magnetittal ellátott részecskék segítségével az is lehetséges, hogy egy kívülről sugárzott váltakozó mágneses térrel helyileg magas hőmérsékletet állítsunk elő. Ez kihasználható terápiásán, például daganatok elroncsolására (hiperter• · • ··· ··· · ··· .:. ...* *··* ···· ···
- 18 miás terápia). Váltakozó mágneses tér alkalmazásán kívül ultrahang-tér is alkalmazható. Itt is erős lokális felmelegedések zajlanak le.
A találmány szerinti mikrorészecskék előállítását úgy végezzük, hogy 0-40 %z előnyösen 0,01-10 vegyes% tenzid(ek)et, 0-10 vegyes% diagnosztikusán vagy terápiásán hatásos alkotórészt és gázt vagy könnyen folyó folyadékot tartalmazó vizes oldatot reagáltatunk keverés közben, -5°C és +80°C közötti, előnyösen 0°C és 40°C közötti hőmérsékleten,
7-14, előnyösen 9-13 pH-η, 1 perc és 24 óra közötti, előnyösen 1-10 óra ideig, adott esetben a reakciókeverékre számítva 0,1-50 %, előnyösen 3-20 vegyes% koncentrációban kopolímerizálható aldehid(ek) gázának bevezetése mellett, valamint a reakcióoldatra számított 0-20 %, előnyösen 1-5 vegyes% koncentrációjú koplimerizálható adalékokkal és a reakciókeverékre számítva 0-5 %, előnyösen 0,1-1 vegyes% koncentrációban egy vagy több térhálósitószerrel.
Ezután - adott esetben tisztítást követően - az igy kapott mikrorészecskéket egy vizes oldattal reagáltatjuk, amely az aldehidmennyiségre vonatkoztatva ekvimoláris mennyiségig terjedő kapcsolószert, valamint a teljes térfogatra számítva 0-20 %, előnyösen 0,01-10 vegyes% tenzid(ek)et tartalmaz, mimellett a reagáltatást keverés közben végezzük legfeljebb 3 napig, előnyösen legfeljebb 2 napig, 0-60°C, előnyösen
5-30°C hőmérsékleten, 3-9, előnyösen 5-8 pH-η, és a kapott terméket - kívánt esetben tisztítás után - bio- vagy makromolekulához kötjük.
···· · · · · · · ·· • · · · · ··· ··· · ··· • · · · · ···« * · ·······
- 19 Az első reakciólépcső után kapott polimerladehid-részecskék felületükön aldehidcsoportokat tartalmaznak. Ezekkel az aldehidcsoportokkal végrehajthatók az aldehidekre tipikus reakciók /Schulz, R.C.: Kolloidzeitschrift und Zeitschrift für Polymere, 182 (1-2), 99, (1961); Lehrbuch dér organischen Chemie Organikum, VEB Verlag dér Wissenschaften, Berlin, (1984)/. Ezáltal a részecskék felületére a felületi tulajdonságokat negváltoztató molekulákat kapcsolhatunk .
Az aldehidcsoportok lehetséges reakciói például a következők :
- redukálás alkohollá,
- oxidálás savakká,
- oximképzés,
- iminképzés, adott esetben azt követő hidrogénezéssel és adott esetben azt követő N-alkilezéssel,
- hidrazonképzés, adott esetben azt követő hidrogénezéssel,
- merkaptánképzés,
- acetálképzés,
- diszproporcionálás nátrium-hidroxiddal (Cannizzaro-reakció) ,
- aldolkondenzáció.
Az aminocsoportot tartalmazó molekulák hozzákapcsolását az első reakciólépésben keletkezett részecskékhez az aldehidcsoporttal való reagáltatással hajtjuk végre. Ennek során például a következő kísérleti körülményeket választjuk :
·» «· *· ···*·· • 9 · ·· «·· ··· ♦··· * · · · * , · · · ♦· ··»♦···
1000 mg poliakrolein részecskét szuszpendálunk 50 ml desztillált vízben. Ehhez a részecskeszuszpenzióhoz hozzáadjuk a reagáltatandó anyag 5000 mg-ját és szobahőmérsékleten keverjük. A keverést a reagáltatás reakciósebességének megfelelően kell folytatni; ha a reakciósebesség kicsi, 48 órát. Ezután a részecskeszuszpenziót dializáljuk (cut off 10000 d).
Amennyiben a - például a fenti reakciókkal bevitt szubsztituensek (adott esetben intermedierként védett) funkciós csoportokat tartalmaznak, ezek a szakember számára ismert eljárásokkal átalakíthatok a bio- vagy makromolekulák kapcsolására alkalmas reaktív csoportokká. Ilyen előnyös csoportok például a maleimido-benzoil-, 3-szulfomaleimido-benzoil-, 4-(maleimido-metil)-ciklohexil-karbonil-, 4-/3-szulfo-(maleimido-metil)-ciklohexil-karbonil-, 4-(p-maleimido-fenil)-butiril-, 3-(2-piridil-ditio)-propioníl-, metakrilolil-pentametílén-amido-, bróm-acetil-, jód-acetil-, 3-jód-propil-, 3-bróm-etil-, 3-merkapto-propil-, 2-merkapto-etil-, fenil-izotio-cianát-, 3-amino-propil-, benzil-észter-, etil-észter-, t-butil-észter-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, amino-karbonil-, hidrazino-, hidrazino-karbonil-, maleimido-, metakril-amido-, metakriloil-hidrazino-karbonil-, maleimid-amido-karbonil-, halogén-, merkapto-, hidrazino-trimetilén-hidrazino-karbonil-, amino-dimetilén-amido-karbonil-, bróm-karbonil-, fenilén-diazónium-, izotiocianát-, szemikarbazid-, tioszemikarbazid- vagy izocianátcsoport.
Egy jelenlevő aminocsoportot például az irodalomból is« ··· • · · · ♦ · w • «·· · · 4 · ··* 9 vZ· ···* *·· ···· ···
- 21 mert módszerekkel /például tlofoszgénnel kétfázisú rendszerben; S. Scharma: Synthesis, 803, (1978); D.K. Johnson: J.
Med. Chem., 32. kötet, 236, (1989)/ izotiocianát-csoporttá alakíthatunk.
Egy jelenlevő aminofunkciót halogén-ecetsav-halogeniddel reagáltatva α-halogén-acetamid-csoportot képezhetünk /JACS 90. kötet, 4508, (1969); Chem. Pharm. Bull., 29 (1),
128, (1981)/, ami az izotiocianát-csoporthoz hasonlóan alkalmas bio- és makromolekulák kapcsolására.
Egy makro- vagy biomolekula kapcsolására alkalmas funkciós csoporttá átalakítható szubsztituens egyebek között a hidroxi- vagy nitro-benzil-, hidroxi- vagy karboxí-alkil-, valamint tio-alkíl-csoport, amelyek legfeljebb 20 szénatomosak lehetnek. Ezeket a szakember számára ismert, irodalomban leirt eljárásokkal /Chem. Pharm. Bull., 33, 674, (1985);
Compendium of Org. Synthesis, 1-5. kötet, Wiley and Sons, Inc.; Houben-Weyl: Methoden dér organischen Chemie, VIII. kötet, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; J. Biochem., 92, 1413, (1982)/ a kívánt helyettesitővé (például amino-, hidrazino-, hidrazino-karbonil-, epoxid-, anhidríd-, metakriloil-hidrazino-karbonil-, maleimid-amido-karbonil-, halogén-, halogén-karboníl-, merkapto-, izotiocianát-csoporttal, mint funkciós csoporttal rendelkező helyettesítő) alakíthatjuk, mimellett a nitro-benzíl-csoport esetében először katalitikus hidrogénezést /például P.N. Rylander: Catalytic Hydrogenation over Palládium Metals, Academic Press, (1967) kell alkalmaznunk az amino-benzil-származékká alakításhoz.
• · • · ·
- 22 Az aromás vagy alifás csoportokhoz kapcsolódó hidroxivagy aminocsoportok átalakítására példa a megfelelő oldószerben - úgymint tetrahidrofurán, dimetoxi-etán, dimetil-szulfoxid, kétfázisú vizes rendszerek, mint például a viz/diklór-metán - savkötőszer, így például nátrium-hidroxid, nátrium-hidrid vagy alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátok - így például nátrium-, magnézium-, kálium- vagy kalcium-karbonát vagy poli(4-vinil-piridin) /Reillex^/ jelenlétében, O°C és a mindenkori oldószer forráspontja közöti hőmérsékleten, előnyösen azonban 20-60°C-on végzett reagáltatás egy Nf-L-Fu általános képletű szubsztráttal, amelyben Nf jelentése nukleofug csoport, mint például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy CH3C6H4SO3 vagy CF3SO3 képletű csoport, L jelentése legfeljebb 20 szénatomos, alifás, aromás, aril-alifás, egyenes, el ágazó szénláncu vagy gyűrűs szénhidrogéngyök, Fu jelentése a kívánt funkciós csoport, adott esetben védett formában
17 413. számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat).
Az (I) általános képletű vegyületek példái a következők: Br(CH2)NH2, Br(CH2)3OH, BrCH2COOCH3, BrCI^CC^-tBu, C1CH2CONHNH2, Br(CH2)4CO2C2H5, BrCH2COBr, BrCH2CONH2, C1CH2COOC2H5, BrCH2CONHNH2, BrCH2-CH-CH2, CF3SO3(CH2)3Br, BrCH2C=CH, BrCH2CH=CH2, ' \o/
BrCH-C.H.NCS.
6 4
A karboxicsoport átalakítását például a karbodimíd-mód szerrel /Fieser: Reagents fór Organic Syntheses, 10, 142/, egy vegyes anhidriden /Org. Prep. Proc. Int., 7, 215, (1975)/ vagy egy aktív észteren /Adv. Org. Chem. Part B, 472/ kérész-
- 23 tül hajthatjuk végre.
Az így kapott kapcsolóanyag-hordozó mikrorészecskék olyan bio- vagy makromolekulákhoz is kapcsolódhatnak, amelyekről ismeretes, hogy a vizsgálandó szervben vagy szervrészben különösen feldúsulnak. Ilyen molekulák például az enzimek, hormonok, poliszaccharidok, úgymint dextrán, vagy keményítők, porfirin, bleomicin, inzulin,, prosztaglandinok, szteroidhormonok, aminocukrok, aminosavak, peptidek, úgymint polilizin, proteinek (mint például immunglobulinok, monoklonális antitestek, lektinek), lipidek (liposzőmák formájában is) és DNSvagy RNS-tipusu nukleotidok. Különösen ki kell emelni az albuminokkal - úgymint emberi szérumalbuminnal - az antitestekkel - mint például monoklonális, daganatokhoz kapcsolódó antigénekre specifikus antitestekkel - vagy antimiozinnal képzett konjugátumokat. Biológiai makromolekulák helyett kapcsolhatunk megfelelő szintetikus polimereket, úgymint poli(etilén-imin)-t, poliamidokat, polikarbamidot, poliétert, úgymint polietilénglikolt, vagy politiokarbamidot is. Az ezekből képződő gyógyászati készítmények alkalmazhatók például a daganat- és infarktus-diagnosztikában, valamint a daganat terápiában. A monoklonális antitesteknek /például Natúré, 256, 495, (1975)/ a poliklonális antitestekkel szemben az az előnyük, hogy specifikusan determinánsak egy antigénre, meghatározott kötési affinitásuk van, homogének (ezáltal tiszta formában való előállításuk lényegesen egyszerűbb) és sejttenyészetekben nagy mennyiségben előállíthatok. Ilyenekként például a daganatkimutatásra alkalmazhatók a Fab és F(ab')2 monoklo• · • · · · · · · • ··· ··· · · · · • · · · · · ······ ♦ · ·······
- 24 nális antitestek illetve fragmenseik, amelyek például specifikusak az emberi gasztrointesztinális traktus, mell, máj, hólyag, prosztata daganataira és a melanómákra /Cancer Treatment Repts., 68, 317, (1984); Bio. Sci., 34, 150, (1984)/, vagy a carcinomembryonalis antigénnel (CEA), az emberi choriogonadotropinnal (β-HCG) vagy más daganatokhoz kapcsolódó antigénekkel, úgymint glikoproteinekkel szemben /New Engl. J. Med., 298, 1384, (1973); 4 331 647. számú USA-beli szabadalmi leírás/. Alkalmazhatók egyebek között az anti-miozin-, anti-inzulin- és anti-fibrin-antitestek is (4 036 945. számú USA-beli szabadalmi leírás).
A vastagbél-karcinómák diagnosztikusán a 17-1A antitesttel (Centocor, USA) képzett mikrorészecske-konjugátumok segítségével mutathatók ki.
Az antitest-konjugátumok esetében az antitestnek a mikrorészecskéhez kötődése nem vezethet az antitest antigénhez való kötődési affinitásának és kötődési speclfitásának elvesztéséhez vagy gyengüléséhez. Ez vagy a glikoprotein Fc-részében vagy a Fab- vagy F(ab*)2~fragmensekben levő szénhidrátrészhez való kötődés révén vagy az antitest illetve az antitest-fragmens kénatomjához való kötődés révén következhet be.
Az első esetben először a cukoregységek oxidativ hasítását kell végrehajtani, hogy kapcsolásra képes formilcsoportokat hozzunk létre. Ezt az oxidációt kémiai utón végezhetjük oxidálószerekkel, mint például perjódsavval, nátrium-metaperjodáttal vagy kálium-metaperjodáttal, az irodalomból ismert módszerekkel /például J. Histochem. and Cytochem., 22, 1084, • ···· ·· · · ···· • · · · · · · • ··· ··· · · · · • · · · · · ····· ·· ······· (1974), 1-100 mg/ml, előnyösen 1-20 mg/ml koncentrációjú vizes oldatban, és 0,001-10 mMól, előnyösen 1-10 mMól oxidálószer koncentrációval, körülbelül 4 és 8 közötti pH-η, O-37°C hőmérsékleten és 15 perc és 24 óra közötti reakcióidővel. A reakciót enzimesen is végrehajthatjuk, például galaktóz-oxidáz segítségével, 10-100 egység/ml enzimkoncentrációval, 1-20 mg/ml szubsztrátkoncentrációval, 5-8 pH-n, 1-8 óra reakcióidővel és 20—40°C hőmérsékleten /például J. Bioi. Chem, 234, 445, (1959)/.
Az oxidációval képzett aldehidekhez megfelelő funkciós csoportokkal - mint például hidrazín, hidrazid, hidroxil-amin, fenil-hidrazin, szemikarbazid vagy tioszemikarbazid ellátott mikrorészecskéket kapcsolunk, 0-37°C-on, 1-65 óra reakcióidővel, körülbelül 5,5 és 8 közötti pH-n, 0,5-20 mg/ml antitestkoncentrációnál és és 1:1-1000:1 komplexképző - antitest-aldehid mőlaránynál végrehajtót reakcióval. A konjugátum ezt követő stabilizálását a kettőskötés redukálásával - például nátrium-bór-hidriddel vagy nátrium-ciano-bór-hidriddel hajtjuk végre; a redukálószert eközben 10-100-szoros feleslegben alkalmazzuk /például J. Bioi. Chem., 254, 4359, (1979)/.
Az antitest-konjugátumok képzésének második lehetősége az immunglobulin molekulla diszulfid-hidjának kíméletes redukálásából fakad; ennek során az érzékeny diszulfid-hidakat az antitestmolekula H-láncai között elhasitjuk, mialatt az antigénkötő régió S-S-kötésai érintetlenek maradnak, úgyhogy az antitest kötési affinitása és kötési specifitása gyakorlatilag nem szenved csorbát /Biochem., 18, 2226, (1979); Handbook of Ex• · ·· • · · · · · ••••a* ·· ·······
- 26 perimental Immunology, 1. kötet, második kiadás, Blackwell Scientific Publications, London 1973, 10. fejezet/. A H-láncok közötti régiónak ezeket a szabad szulfhidrilcsoportjait azután a mikrorészecskék megfelelő funkcionális csoportjaival reagáltatjuk 0-37°C-on, körülbelül 4 és 7 közötti pH-n, és 3-72 óra reakcióidővel, kovalens kötés kialakulása közben, ami az antitest antigén kötődési reakcióját nem befolyásolja. Megfelelő reaktív csoportok például a következők: halogén-alkil-, halogén-acetil-, ρ-merkuribenzoát-, izotiocianát-, tiol- vagy epoxidcsoportok, valamint olyan csoportok, amelyek Michael addiciós reakciónak vethetők alá /például maleinimidvagy metakrilocsoport; például J. Amer. Chem. Soc., 101, 3097, (1979)/.
Az antitestfragmentumoknak a mikrorészecskékhez kapcsolására létezik ezenkívül egy sor megfelelő, gyakran a kereskedelemben is elérhető bifunkcionális linker /ld. például Pierce: Handbook and Generál Catalogue, (1986)/, amelyek a fragmensek SH-csoportjaival és a mikrorészecskék amino- illetve hidrazinocsoporthaival szemben is reaktívak.
Példaként felsoroljuk a következőket: m-maleimido-benzoil-N-hidroxi-szukcinimid-észter (MBS) m-maleimido-benzoil-N-szulfoszukcinimid-észter (szulfo-MBS) N-szukcinimidil-/4-(jód-acetil)-amino/-benzoesav-észter (SIAB) szukcinimidil-4-(N-maleimido-metil)-ciklohexán-l-karbonsav-észter (SMCC) szukcinimidil-4-(p-maleimido-fenil)-vajsav-észter (SMPB) N-szukcinimidil-3-(2-piridil-ditio)-propionsav-észter (SDPD) • · ·
4-/3-(2, 5-dioxo-3-pirrolinil)-propionil-oxi/-3-oxo-2,5-difenll-,2, 3-dihidro-tiofén-1,1-dloxid acetil-alanil-leucil-alanil-amino-benzil, acetamido-p-tlokarbamld-benzil.
A bio- vagy makromolekulák kapcsolására nem-kovalens típusú kötések is alkalmazhatók, mimellett ionos és van dér Waals és hidrogénhíd-kötések és részt vehetnek a kötésben változó részarányban és erősségben (kulcs-zár elv); ilyen példák az avidin-biotin, antitest-antigén. Lehetségesek a kisebb komplexek nagyobb üregekben képzett zárványvegyületei (host-guest) is makromolekulák esetében.
A kapcsolási elv abban áll, hogy először egy bifunkcionálís makromolekulát állítsunk elő, amelynek során vagy egy tumorantigénhez kapcsolódó antitest-hibridómát fuzionálunk egy a találmány szerinti mikrorészecskékhez kapcsolódó második antitest-hibridómával, vagy a két antitestet egymással kémiailag kapcsoljuk össze egy linkerrel /például a J. Amer. Chem. Soc., 101, 3097, (1979) irodalmi helyen megadott módon/, vagy a tumorantigénhez kötődő antitestet kapcsoljuk, adott esetben egy linkeren keresztül, avídinhez (például biotinhoz) /D.J. Hnatowich és munkatársai: J. Nucl. Med., 28, 1294, (1987)/. Az antitestek helyett alkalmazhatjuk megfelelő F(ab) illetve F(ab')2 fragmenselket Is. Gyógyászati felhasználásra először a bifunkcionális makromolekulát fecskendezzük be, ami a célhelyen feldúsul, majd egy idő múlva a találmány szerinti mikrorészecskéket (adott esetben biotinhoz, például avídinhez kötve), amelyek a célhelyen in vivő kapcsolódnak és ott diag• »9« • « ··
- 28 nosztlkal vagy terápiás hatásukat ki tudják fejteni. Ezenkívül alkalmazhatunk más kapcsolási módszereket is, mint például a reversible radiolabeling nevű módszert /leirása a Protein Tailorlng Food Med. Uses (Am. Chem. Soc. Symp., 1985, 349) irodalmi helyen/.
Az úgynevezett szilárd fázisú kapcsolás révén az antitest-kon jugátumok illetve antitestfragmens-konjugátumok előállítására egy különösen egyszerű módszer áll rendelkezésre; az antitestet egy stacionárius fázishoz (például egy ioncserélőhöz) kötjük, amely például egy üvegoszlopban helyezkedik el.
Az oszlop szukcesszív átöblitésével az aldehidcsoportok kialakítására alkalmas oldattal, mosással, a funkcionalizált mikrorészecskék oldatával való öblítéssel, mosással, és végül a konjugátum eluálásával igen nagy konjugátum-kitermelést érhetünk el.
Ez az eljárás lehetővé teszi tetszőleges mennyiségű konjugátum automatikus és folyamatos előállítását.
Más kapcsolási lépések is végrehajthatók ilyen módon.
így például fragmens-konjugátumokat állíthatunk elő a papain redukció/bifunkcionális linker/funkcionalizált mikrorészecske sorozattal.
Az igy képzett vegyületeket azután előnyösen kromatográfiásan tisztítjuk.
0,04-100 μιη, előnyösen 0,1-40 //m nagyságú részecskék állíthatók elő. A részecskék nagyságát lényegében a monomer és a tenzid kiindulási koncentrációjának és a pH-értéknek a változtatása befolyásolja.
• 4 ·· • «
Példák meghatározott nagyságú részecskék előállítására:
1. Akroleinkoncentráció: 10 v% tenzidkoncentráció: 1,5 v% pH-érték: 10,0 hőmérséklet: 4°C
Ha ezeket a körülményeket választjuk, 750 nm átlagos átmérőjű részecskéket kapunk.
2. Akroleinkoncentráció: 20 v%
tenzidkoncentráció: 0,2 v%
pH-érték: 10,0
hőmérséklet: 2°C
Ezek között a körülmények között 40 μτα átlagos átmérőjű részecskéket kapunk.
3. A 2. pontban megadott körülmények között, de 10 v% akrole inkoncentrációnál 8 μιτι átlagos
4. Akroleinkoncentráció: tenzidkoncentráció: pH-érték: átlagos részecskeátmérő:
átmérőjű részecskéket kapunk.
v%
0,5 v%
11,0
560 nm
5. A 4. pontban megadottal azonos körülmények között, de 9-es pH-értéknél 3,2 μτα átlagos részecskeátmérőt kapunk.
Tenzidként poliglutáraldehid - nátrium-hidrogén-szulfit adduktot (PGL) alkalmazunk.
PGL helyett alkalmazhatunk poliakrolein - nátrium-hidrogén-szulfit adduktot (PAC-SOg) is, anélkül, hogy ennek a részecskenagyságra gyakorolt hatása megfigyelhető lenne.
» ·«·· ·· ·· ···· • · · * * · · ·»····· · ·♦’ • · · * · · ·*«««· ·· ··*··«·
- 30 PGL előállítása
Glutáraldehid 25 %-os vizes oldatát aktivszénen tisztítjuk. Ezután a vizes oldatba nitrogéngázt vezetve azt megszabadítjuk az oxigéntől. Egy pufferoldat (1 mólos foszfátpuffer) pH-ját 11-re állítjuk be. A pufferoldatot szintén megszabadítjuk az oxigéntől nitrogén bevezetésével. A pufferoldatot és a glutáraldehidoldatot összeöntjük és nitrogénatmoszférában 72 órát polimerizáljuk. Ezután a polimert szűrjük és acetonnal és vízzel mossuk. A kimosott polimert vákuum szárítószekrényben 45°C-on szárítjuk. 30 ml vízben, amely 12,5 g nátrium-hidrogén-szulfitot tartalmaz, feloldunk 5 g poliglutáraldehidet. Az oldatot desztillált vízzel szemben dializáljuk. Ezután az oldatot llofillzáljuk.
A találmány szerinti részecskék vizes oldatokban szuszpendálhatók a részecskék aggregálódása nélkül. Parenterálisan alkalmazható galenusi készítmények előállítására vizes oldatok alkalmazhatók, amelyek izotonizáló adalékot, úgymint nátrium-kloridot, cukoralkoholt (mannit, szorbit, xilit és más hasonlók) vagy cukrot (glükóz, fruktóz) tartalmaz. A pH-érték beállítására pufferként például trometamol/HCl-t, citromsav/NaOH-ot és más hasonlókat választhatunk.
PAC-SO3 szintézise
A. Csöpögtetővel és keverővei ellátott háromnyaku lombikba 100 ml desztillált vizet teszünk és nitrogén bevezetésével megszabadítjuk az oxigéntől. Ezután a vízhez 1,829 g K2S2^8-
-at adunk és feloldjuk. Miután a K2S2°8 teljesen feloldódott, az oldathoz 20 ml frissen desztillált akroleint adunk. Ezután hozzáadjuk 1,14 g ezüst-nitrát 5 ml vízzel készített oldatát és keverés közben 2 órát polimerizáljuk. A kicsapódott polimert leszűrjük, vízzel többször mossuk és ezután az ezüstionok eltávolítására 1 liter vízzel, amelyben 1,63 g nátrium-tio-szulfátot oldottunk, 1 óra hosszat újra szuszpendáljuk. A polimert leszűrjük és vákuum száritószekrányben 45°C-on szárítjuk. A megszáritott polimert mozsárban durván felapritjuk. 10 g felapritott polimert feloldunk 100 ml 37%-os nátrium-hidrogén-szulfitban. Ezután az oldatot desztillált vízzel szemben dializáljuk (cut off 5000 d). A dializátumot tenzidként alkalmazzuk poliakrolein-mikrorészecskék előállításához.
B. Gömblombikba 100 ml desztillált vizet teszünk. Keverés közben hozzáadunk 20 ml frissen desztillált akroleint. Ezután a reakciókeverék pH-ját 2 n nátrium-hidroxid hozzáadásával 10,5-re állítjuk be és keverés közben 2 órát polimerizáljuk. A kicsapódott polimert leszűrjük, vízzel többször mossuk és vákuum száritószekrányben 45°C-on szárítjuk. 10 g polimert feloldunk 100 ml 37%-os nátrium-hidrogén-szulfit oldatban. Ezután az oldatot kétszer desztillált vízzel szemben dializáljuk (cut off 5000 d). A maradékot tenzidként alkalmazzuk poliakrolein-mikrorészecskék előállításához.
Példák
1. 100 ml készítmény összetétele:
«··· 3·
- 32 • · » · · · ··« ··· ·* ···* ···
részecskék 100 mg
trometamol + HC1 pH=7,4-hez 2,4 mg
mannit 5500 mg
víz 100 ml-ig
2. 100 ml készítmény összetétele:
részecskék 50 mg
nátrium-klorid 860 mg
víz 100 ml-ig
A részecskék felszínre gyűlését úgy akadályozhatjuk meg, hogy az átlagos részecskesűrűséget hozzáigazítjuk a részecskét tartalmazó közegéhez.
Ezt nagyobb sűrűségű anyagok (röntgenkontrasztanyag, magnetit) hozzáadásával érjük el. Ez a lehetőség elsősorban kis polialdehidtartalmu részecskék esetében kínálkozik.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények a galenusi készítmény 1 milliliterében 0,1 μπι - 100 mg, előnyösen 10 vg 1 mg mikrorészecskét tartalmaznak és általában 0,01-10, előnyösen 0,1-1 ml/testtömegkilogramm dózisokban adagoljuk őket. Ezek a dózisok enterális és parenterális alkalmazásra vonatkoznak.
A hipertermiás terápiában való alkalmazáshoz a találmány szerinti gyógyászati készítményeket általában 0,001-10 mg, előnyösen 0,01-1 mg/g tumor mennyiségben alkalmazzuk .
A találmány szerinti példák a találmány megvilágítására szolgálnak annak korlátozása nélkül.
Eliárás a kontrasztanyag előállítására
1. reakciőléDés
A. 0,01-5 v% tenzidet tartalmazó vizes oldatot keverés közben 0°C-ra hütünk. Eközben az oldatba gázt vezetünk. Az oldat pH-ját nátrium-hidroxiddal a kívánt értékre (előnyösen
9-13-ra) állítjuk be. Ehhez az oldathoz hozzáadjuk a monomert illetve a monomerkeveréket. 30 perc után csökkentjük a keverés sebességét. 1 óra után a reakciókeveréket a fent megadott tenzidtartalmu vizes oldattal hígítjuk. A keverési sebességet még tovább csökkentjük. 4 óra után a kicsapódott, gázt nem tartalmazó mikrorészecskéket a szuszpenzió többi részétől dekantáljuk és kidobjuk. A dekantált szuszpenziót a kontrasztanyagnak a maradék monomerektől való megtisztítására dializáljuk.
Kitermelés: 80-90 %.
B. Egy a kívánt tenzid- és monomermennyiséget tartalmazó vizes oldatot 0°C-ra hütünk. Eközben a kívánt gázt keverés közben bevezetjük az oldatba. Ezután az oldat pH-értékét nátrium-hidroxiddal előnyösen 9-13-ra állítjuk be. 1 óra múlva a reakciókeveréket hígítjuk. 3-4 óra múlva a mikrorészecskéket tartalmazó szuszpenziót elválasztjuk a kicsapódott polimertől, amit kidobunk. A szuszpenziót dializálással tisztítjuk.
Kitermelés: 80-90 %.
.példa
Egy lombikba 91 ml 0,5 %-os vizes tenzidoldatot teszünk.
Az oldat pH-értékét 0,2 n nátrium-hidroxid oldattal 11-re állítjuk be. Az oldaton nitrogéngázt vezetünk keresztül. A 0°C-ra hütött 0,5 %-os tenzidoldathoz 9,5 ml frissen desztillált akroleint csöpögtetünk. 1 óra múlva a reakciókeverékhez további 100 ml 0,5 %-os tenzidoldatot adunk. 3 óra múlva a mikrorészecskéket tartalmazó szuszpenziót dekantáljuk a kicsapódott polimerekről és dialízissel tisztítjuk.
.példa
Egy lombikba 82 ml 0,08 %-os vizes tenzidoldatot teszünk, az oldatot 0°C-ra hütjük. A lehűtött oldathoz 18 ml frissen desztillált akroleint csöpögtetünk. az oldatba keverés közben argont vezetünk. 1 óra múlva az oldat pH-értékét 0,2 n nátrimum-hidroxid oldattal 12-re állítjuk be. 2 óra után 100 ml 0,08 %-os tenzidoldatot adagolunk. 3 óra múlva a szuszpenziót dekantáljuk és dializáljuk.
3.példa
Egy lombikba 70 ml 0,08 %-os vizes tenzidoldatot teszünk, ami 10 % dimetil-formamidot tartalmaz. Az oldat pH-értékét 0,2 n nátrium-hidroxid oldattal 11,5-re állítjuk be. Az oldatot 0°C-ra hütjük, eközben nitrogéngázt vezetünk keresztül
- 35 rajta. Ebbe az oldatba 30 ml frissen desztillált akroleint csöpögtetünk. 1 óra múlva az oldathoz 100 ml 0,08 %-os tenzidoldatot adunk. 4 óra múlva a szuszpenziót elválasztjuk a kicsapódott polimerektől és tisztítjuk.
4. példa
Egy lombikba 91 ml 0,5 %-os vizes tenzidoldatot teszünk, ami 5 % magnetitet tartalmaz, és 0°C-ra hütjük. Az oldat pH-értékét 0,2 n nátrlum-hidroxid oldattal 12-re állítjuk be. Az oldaton nitrogéngázt vezetünk keresztül. A 0°C-ra hütött oldathoz 9 ml frissen desztillált akroleint csöpögtetünk. 1 óra múlva a reakciókeverékhez további 100 ml 0,5 %-os tenzidoldatot adunk. A mikrorészecskéket tartalmazó szuszpenziót dekantálással elválasztjuk a kicsapódott polimerektől és dializáljuk.
5. példa
Egy lombikba 91 ml 0,5 %-os vizes tenzidoldatot teszünk. Az oldat pH-értékét 0,2 n nátrium-hidroxid oldattal 12-re állítjuk be. Az oldatot 0°C-ra hütjük. Az oldaton argont vezetünk keresztül. Az oldathoz 9 ml frissen desztillált akroleint csöpögtetünk, ami 5 % butil-ciano-akrilátot tartalmaz. 1 óra múlva a reakciókeverékhez további 100 ml 0,5 %-os tenzidoldatot adunk. A szuszpenziót elválasztjuk a lombik alján • · « · · · · • ·«· ··♦ · ··· ··· ··· ·· ···· ···
- 36 levő üledéktől és tisztítjuk.
6, példa
Egy lombikba 91 ml 0,08 %-os vizes tenzidoldatot teszünk.
Az oldat pH-értékét 0,2 n nátrium-hidroxid oldattal 10,5-re állítjuk be. Az oldatot 0°C-ra hütjük. Az oldaton nitrogéngázt vezetünk keresztül. Ehhez az oldathoz 9 ml frissen desztillált akroleint csöpögtetünk, ami 20 % α-metil-akroleint tartalmaz. 1 óra múlva további 100 ml 0,08 %-os tenzidoldatot adagolunk. 2 óra múlva a mlkrorészecske-szuszpenziót elválasztjuk a lombik alján levő üledéktől és tisztítjuk.
7. példa
Egy lombikba 91 ml 0,08 %-os vizes tenzidoldatot teszünk, ami 25 % izopentánt tartalmaz. Az oldatot 0°C-ra hütjük.
Az oldathoz 9 ml frissen desztillált akroleint adunk keverés közben. 2 óra múlva a reakciókeveréket szűrjük. A mikrorészecskéket vizes mosással tisztítjuk. A mikrorészecskéket vízben újra szuszpendáljuk.
Tenzidoldat: PGL.
2.reakciólépés
Egy desztillált vízzel készített poliakrolein-mikrorészecske szuszpenzió pH-ját 0,01 n sósavoldat hozzáadásával • ···· ·· ·* ···· ·· · · · » · • ··· ··· · · · · • · · · · · ··· ··· · · ···· ···
- 37 6,5-re állítjuk be. Ehhez a szuszpenzióhoz keverés közben szobahőmérsékleten feleslegben egy amintartalmú ligandumot adunk. Ennek az oldatnak a pH-ját előbb 0,01 n nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával 8-ra állítjuk be.
Ezután a reakciósebességtől függően 48 óráig terjedő ideig keverjük szobahőfokon. A felesleges amintartalmú ligandum eltávolítására vízzel szemben dializáljuk.
A képződött Schiff-bázist adott esetben redukálószerek adagolásával aminokká redukáljuk.
példa
1000 mg 1. példa szerinti poliakrolein-mikrorészecskét ml vízben újra szuszpendálunk. Ehhez a szuszpenzióhoz 1000 mg 3-amino-propán-l-szulfonsavat adunk és 48 órát keverjük szobahőfokon. Ezután a szuszpenziót vízzel szemben dializáljuk.
Ezt követően elegyítjük 150 mg NaBHgCN-dal és 7,5-ös pH-η keverjük 24 órát. Ezt a szuszpenziót azután vízzel szemben dializáljuk.
Adott esetben az amint alkilezhetjük, vagy klór-ecetsavval, acetanhidriddel vagy diglikolsav-anhidriddel acetilezhetjük.
2,Példa
1000 mg 2. példa szerinti poliakrolein-mikrorészecskét • · ·· ··· · ··· • · · · · · ··· ··· · · ···· ··· ml vizben újra szuszpendálunk. Ehhez a szuszpenzióhoz
1000 mg 3-amino-propán-foszfátot adunk és 48 órát keverjük szobahőfokon. Ezután a szuszpenziót vízzel szemben dializáljuk.
Ezt követően elegyítjük 150 mg NaBH^CN-dal és 7,5-ös pH-η keverjük 24 órát. Ezt a szuszpenziót azután vízzel szemben dializáljuk.
Adott esetben az amint alkilezhetjük, vagy klór-ecetsavval, acetanhidriddel vagy diglikolsav-anhidriddel acetilezhetjük.
10,példa
1000 mg 3. példa szerinti poliakrolein-mlkrorészecskét ml vizben újra szuszpendálunk. Ehhez a szuszpenzióhoz
1000 mg 8-amino-oktánsavat adunk és 24 órát keverjük szobahőfokon. Ezután a szuszpenziót vízzel szemben dializáljuk.
Ezt követően elegyítjük 150 mg NaBH^CN-dal és 7,5-ös pH-η keverjük 24 órát. Ezt a szuszpenziót azután vízzel szemben dializáljuk.
Adott esetben az amint alkilezhetjük, vagy klór-ecetsavval, acetanhidriddel vagy diglikolsav-anhidriddel acetilezhetjük.
···
11. példa
1000 mg 4. példa szerinti poliakrolein-mikrorészecskét ml vízben újra szuszpendálunk. Ehhez a szuszpenzióhoz 1000 mg 5-amino-valeriánsavat adunk és 36 órát keverjük szobahőfokon. Ezután a szuszpenziót vízzel szemben dializáljuk.
Ezt követően elegyítjük 150 mg NaBHgCN-dal és 7,5-ös pH-η keverjük 24 órát. Ezt a szuszpenziót azután vízzel szemben dializáljuk.
Adott esetben az amint alkilezhetjük, vagy klór-ecetsavval, acetanhidriddel vagy diglikolsav-anhidriddel acetilezhetjük.
12. példa
1000 mg 5. példa szerinti poliakrolein-mikrorészecskét ml vízben újra szuszpendálunk. Ehhez a szuszpenzióhoz 1000 mg D-glukőzamin-hidrokloridot adunk és 30 órát keverjük szobahőfokon. Ezután a szuszpenziót vízzel szemben dializáljuk .
Ezt követően elegyítjük 150 mg NaBH^CN-dal és 7,5-ös pH-η keverjük 24 órát. Ezt a szuszpenziót azután vízzel szemben dializáljuk.
Adott esetben az amint alkilezhetjük, vagy klór-ecetsavval, acetanhidriddel vagy diglikolsav-anhidriddel acetilezhetjük.
13. példa
1000 mg 6. példa szerinti poliakrolein-mikrorészecskét ml vízben újra szuszpendálunk. Ehhez a szuszpenzióhoz 1000 mg hexametilén-diamint adunk és 24 órát keverjük szobahőfokon. Ezután a szuszpenziót vízzel szemben dializáljuk.
Ezt követően elegyítjük 150 mg NaBH^CN-dal és 7,5-ös pH-η keverjük 24 órát. Ezt a szuszpenziőt azután vízzel szemben dializáljuk.
Adott esetben az amint alkilezhetjük, vagy klór-ecetsavval, acetanhiclricLcLel vagy diglikolsav-anhidriddel acetilezhetjük.
14. Példa
1000 mg 7. példa szerinti poliakrolein-mikrorészecskét ml vízben újra szuszpendálunk. Ehhez a szuszpenzióhoz 1000 mg polilizint (molekulatömeg 32600 Dalton) adunk és 30 órát keverjük szobahőfokon. Ezután a szuszpenziót vízzel mossuk .
15. példa
100 mg 5. példa szerinti poliakrolein-mikrorészecskét
2,5 ml vízben újra szuszpendálunk. Ehhez a szuszpenzióhoz hozzáadjuk 250 mg emberi szérumalbumin 2,5 ml vízzel készített oldatát és 8 órát keverjük szobahőfokon. Ezután a szusz···· ··
- 41 penziót desztillált vízzel szemben dializáljuk (cut off 100000).
16. Példa
1000 mg 4. példa szerinti poliakrolein-mikrorészecskét újra szuszpendálunk 50 ml vízben. Ehhez a szuszpenzióhoz 1000 mg (2-dietil-amino)-etil-amint adunk és 20 órát keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a szuszpenziót vízzel szemben dializáljuk.
17. Példa
300 mg 1. példa szerinti poliakrolein-mikrorészecskét szuszpendálunk 7,5 ml desztillált vízben. Ehhez a szuszpenzióhoz hozzáadjuk 750 mg 3-amino-propán-l-szulfonsav 7,5 ml vízzel készített oldatát és 24 órát keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a szuszpenziót desztillált vízzel szemben dializáljuk (cut off 1000 d).
18. Példa
200 mg 7. példa szerinti poliakrolein-mikrorészecskét újra szuszpendálunk 5 ml desztillált vízben. Ehhez a szuszpenzióhoz hozzáadjuk 500 mg lizin 5 ml vízzel készített oldatát és 24 órát keverjük szobahőfokon. Ezután a szuszpenziót desztillált vízzel szemben dializáljuk (cut off 5000 d).
• ···· ·· ·· ···· • · · · · · · • ··· ··» · ··· • · · · · · ··· ··« · · ···· · ··
In vitro kísérletek
Az In vitro kísérletekben a találmány szerinti mikrorészecskék példaképpen kiválasztott szuszpenzióinak echoamplitúdó-visszaszórását mérve a mikrorészecskék igen jó akusztikai tulajdonságait bizonyítjuk.
A következőkben megvilágítjuk az in vitro kísérleteket és az azok alapján nyert ábrákat:
A mérőberendezés egy ultrahangos adó, mely egy ultrahangos vevővel és egy a mintát tartalmazó méröküvettával van kombinálva. A minta akusztikus tulajdonságainak mérésére egy ultrahangimpulzust bocsátunk ki. Az impulzus szóródik a küvetta üvegfalán, áthatol a mintán, majd - ha a minta nem echogén - szóródik a küvetta hátsó oldalán. Az ultrahangimpulzus visszaszórását a vevő méri és az amplitúdó változásán keresztül ábrázoljuk (ld. az ábrákat).
Az 1. ábrán a viz visszaszórását mutatjuk be, a nem-echogén anyag példájaként. Világosan felismerhető a küvetta első falának (3 //sec-nál) és hátsó falának (körülbelül 16 Msec-nál) a visszaszórási amplitúdója.
Ha egy echogén mintát mérünk, akkor a 2-4. ábrákon látható visszaszórási viszonyokat kapjuk. A küvettafal vlszszaszórási jelét nem kapjuk meg, mivel az ultrahangimpulzus az echogén próba váltóhatása révén disszipálódik illetve úgy változik meg, hogy a vevőhöz nem jut el visszaszórás.
A 8. példa szerinti (2. ábra), a 11. példa szerinti (3. ábra> és a 15. példa szerinti (4. ábra) vizes részecskeszusz43 « «··· ·· ·« ···· • · 4 · 4 *· • ·«· ·Λ· ···· • · · · · · ··· ··· 44 ······· penziók visszaszórási amplitúdóját határoztuk meg, mindig 0,5 mg/ml koncentrációban.
In vivő kísérletek
Echokardiográfiás vizsgálat végrehajtásához egy körülbelül 10 kg tömegű kutyán (Beagle) a találmány szerinti kontrasztanyagokat a következőképpen alkalmazzuk: A felhasználásra kész szuszpenziót tartalmazó ampullából kiveszünk 1 ml oldatot, amely 40 /zg/ml albuminnal kapcsolt részecskét (15. példa) tartalmaz 5 %-os glukózoldatban. Ennek a kontrasztanyagnak a befecskendezését a véna saphena ramus caudialis-ba végezzük egy mindegyik oldalán nyitott háromutas tűvel, legalább 1 ml/s befecskendezési sebességgel, vagy még kedvezőbben 3 ml/s sebességgel, majd utána fecskendezünk 5 ml 0,9 %-os fiziológiás konyhasóoldatot. Az utánafecskendezést azért végezzük, hogy lehetőleg egy sokáig megmaradó kontrasztanyagbolust kapjunk. Az injekció előtt (5. ábra) a kísérleti állatnál egy apikális négykamrás képet állítunk be a kereskedelemben kapható, a thoraxfal echokardiokardiográfiájában (transzthorakális vezeték) használatos hangfejjel és ezt egy kapoccsal rögzítjük. A befecskendezés előtt, alatt és után a hangvezetéket mutatjuk az ultrahangos vizsgáló készülék képernyőjén és adott esetben videoszalagon vagy egy videonyomtatóval dokumentáljuk. Ez a kísérleti elrendezés megfelel a technika állásának és a szakember számára ismert.
Amikor az ultrahang-kontrasztanyag eléri a szív jobb oldalát, a kontraszthatásokat kétszínű, 2D-echoképen vagy ·· ···
- 44 M-tipusu echoképen követhetjük. A kontrasztanyag először a jobb pitvar vérét jelöli meg, majd a jobb kamra és végül a tüdőartériák kontrasztja válik láthatóvá. Itt homogén töltés lép fel, ami egy diagnosztikai vizsgálathoz kielégítő ideig megmarad. Mig a szív jobb oldalának üregei újra megtelnek kontrasztanyagot nem tartalmazó vérrel (az echogenitásd csökkenése és eltűnése a szivüregekben), megjelenik a kontrasztanyag a tüdőpasszázsok (transzkapilláris) után a tüdővénákban, majd homogénen megtölti a bal pitvart, a bal kamrát és az azt követő nagynyomású rendszert. A kontraszthatások a szív baloldali üregeiben tovább tartanak, mint a jobboldaliakban. A szív bal oldalának kontrasztos képe mellett más olyan szervekben is létrejön kontraszt, amelyek a vérátáramlást visszatükrözik.
A 6. ábra a bal kamra megtelését mutatja kontrasztanyaggal .
A találmány szerinti kontrasztanyagok alkalmazása nem korlátozódik a véráramlás láthatóvá tételére az érrendszerben, a testüregek láthatóvá tétele éppúgy lehetséges. A véráramlás megjelenítésétől függően ezekkel a kontrasztanyagokkal más szervek vizsgálata is lehetséges.
* ·««*· *· «· ···· ·· « · · · ♦ • ··· ·4· · · * * • » · · · · ··· ·♦· * · ·*·· ··*

Claims (10)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Biológiailag lebontható polimerekből álló mikrorészecskék, azzal jellemezve, hogy adott esetben kopolimerizációra képes adalékanyagokat és/vagy térhálósitószereket is tartalmazó polimerizálható aldehidekből, adott esetben tenzidekből vagy tenzidkeverékekből, gázokból és/vagy szabad vagy kötött formában levő könnyen mozgó folyadékokból, kapcsoló anyagokból, adott esetben ezeken a kapcsoló anyagokon keresztül kötődő bio- vagy makromolekulákból és adott esetben diagnosztikusán vagy terápiásán hatásos alkotórészekből épülnek fel.
  2. 2. Gyógyszerkészítmény, azzal jelleme zv e, hogy 1. igénypont szerinti mikrorészecskéket és adott esetben a galenusi készítmények előállításánál szokásos adalékanyagokat tartalmaz.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti mikrorészecskék, azzal jellemezve, hogy a mesterséges részleges hipertermiában alkalmazzuk őket.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti mikrorészecskék, azzal jellemez ve, hogy az ultrahangos diagnosztikában alkalmazzuk őket.
    5 . Az 1. igénypont szerinti mikrorészecskék, azzal j mezővel ellemezve, hogy egy külső mágneses irányíthatók. 6 . Az 1 . igénypont szerinti mikrorészecskék, azzal j e 1 1 e m e z v e, hogy polimerizálható aldehidként
    • ’ 1·<* ·* ««+··· • 4 · 4 4 44 • 44» *·· ·«·* • · 4 * Λ·
    4·Φ ♦·» ·· ·······
    I. alfa-béta-telitetlen aldehidek, mint például akrolein krotonaldehid propionaldehid
    II. alfa-helyettesitett akrolein-származékok, mint például alfa-metil-akrolein alfa-klór-akrolein alfa-fenil-akrolein alfa-etil-akrolein alfa-izopropil-akrolein alfa-n-butil-akrolein alfa-n-propil-akrolein
    Hl. dialdehidek, mint például glutáraldehid, szukcinaldehid vagy ezek származékai vagy keverékei kopolimerizációra képes adalékanyagokkal, mint például:
    alfa-helyettesitett akroleinek béta-helyettesitett akroleinek etil-ciano-akrilátok metil-ciano-akrilátok butil-ciano-akrilátok hexil-ciano-akrilátok metil-metakrilátok vinil-alkoholok akrilsavak
    V ·· ·· ···· ·· r · · · · • ··· «<·« · ··♦ • · · · · * *·* ··· ·· ···· ··»
    4Í
    - 47 metakrilsavak akrilsav-kloridok metakrilsav-kloridok akril-nitril metakril-nitrilek akril-amidok helyettesített akril-amidok hidroxi-metil-metakrilátok mezitil-oxid dimetil-amino-etil-metakrilát - 2-vinil-piridinek
    N-vinil-2-pirrolidinon.
    közül választunk.
    7. Az 1. igénypont szerinti mikrorészecskék, azzal jellemezve, hogy az adott esetben alkalmazott tenzidek ionos vagy nem-ionos felületaktív anyagok (tenzidek), amelyeket például a következők közül választunk :
    polietilén-oxid polioxi-etilén-polioxi-propilén, úgymint
    Pluronic^ F 68, Pluronic^ F 108, Pluronic^
    F 127, polietilénglikol, Poloxamin 908, Polaxamer 407, karbonsav-sók, mint például nátrium-oleát, polioxi-etilén-zsirsavészterek, mint például polioxi-etilén-sztearát, nátrium-dioktil-szulfoszukcinát poliglutáraldehid - nátrium-hidrogén-szu1fit addukt
    - 48 poliakrolein - nátrium-hidrogén-szulfit addukt poli(vinil-szulfonsav) .
    8. Az 1. igénypont szerinti mikrorészecskék, azzal jellemezve, hogy a gázt illetve a könnyen mozgó folyadékot a következők közül választjuk :
    ammónia levegő nemesgázok illetve nemesgázok vegyületei (hélium, neon, argon, xenon, kripton) kén-halogenidek, mint például kén-hexafluorid nitrogén szén-oxidok oxigén hidrogén szénhidrogének vagy keverékeik, mint például metán etán propán bután pentán neopentán izopentán ciklopentán etilén propilén acetilén
    3.3- dimetil-l-butin
    2.3- pentadién
    2-metil-2-butén
    2-metil-l,3-butadién
    2-butin
    2- metil-l-butén
    3- metil-l-butén halogénezett szénhidrogének vagy keverékeik, mint például metilén-klorid
    1,1-diklór-etilén izopropil-klorid dibróm-difluor-metán bróm-metán éterek, mint például: dimetil-éter, dietil-éter vagy fluorozott éterek egyéb vegyületek, mint például: dimetil-amino-aceton propilén-oxid
    N-etil-metil-amin n-etil-dimetil-amin furán.
    9. Az 1. igénypont szerinti mikrorészecskék, azzal jellemezve, hogy a kapcsoló anyagot a következők közül választjuk:
    - 50 I. Aminocsoportot tartalmazó vegyületek, mint például hidroxil-amin butil-amin allil-amin etanol-amin trisz(hidroxi-metil)-amino-metán
    3-amino-l-propánszulfonsav
  5. 5-amino-valeriánsav
  6. 8-amino-oktánsav
    D-glukózamin-hidroklorid aminogalaktóz aminoszorbit aminomannit dietil-amino-etil-amin anilin szulfonilsav-amid kolin
    N-metil-glukamin piperazin
    1,6-hexán-diamin karbamid hidrazin
    - 51 glicin alanin lizin szerin valin leucin peptidek proteinek albumin humán szérumalbumin polilizin zselatin poliglikol-amin amino-polialkoholok aminocsoportokat tartalmazó dextrán-szulfát
    N-amino-polietilénglikol (HO-PEG-Nl·^)
    Ν,Ν'-diamino-polietilénglikol (NH^-PEG-NH^) antitestek immunglobulinok
    II. Savcsoportokat tartalmazó vegyiiletek, mint például karbonsavak ecetsav propionsav vajsav valeriánsav kaprilsav kapronsav kaprinsav • ·
    - 52 laur insav mirisztinsav palmitinsav sztear insav olajsav linolsav linolénsav ciklohexánkarbonsav fenil-ecetsav benzoil-ecetsav klór-benzoesav bróm-benzoesav nitro-benzoesav o-ftálsav m-ftálsav p-ftálsav szalicilsav hidroxi-benzoesav amino-benzoesav metoxi-benzoesav ^COOH
    PEG-NH-CO-CH9CH9-CO-NH-CH (PEG-kapcsoló z z \
    CH^COOH aszparaginsav)
    PEG-kapcsoló glutaminsav
    PEG-kapcsoló DTPA
    PEG-kapcsoló EDTA
    III. Hidroxicsoportokat tartalmazó vegyületek, mint például alkoholok, igy metanol • · · · · · ···
    - 53 e t a π ci 1 propanol butanol pentanol hexanol heptanol oktanol dekanol dodekanol tetradekanol hexadekanol oktadekanol izopropil-alkohol izobutil-alkohol izopentil-alkohol ciklopentanol ciklohexanol krotil-alkohol benzil-alkohol fenil-alkohol difenil-metanol trifenil-metanol fahéjalkohol etilénglikol
    1,3-propándiol glicerin pentaeritrit • · ···· • ··· ··« · ··· • · · · · · ··· ··· ·« ···· ··♦ _ 54 _
    IV. Polimerizálható anyagok, úgymint.
    alfa,béta-telítetlen aldehidek, mint például:
    akrolein krotonaldehid propionaldehid alfa-helyettesitett akroleinszármazékok, mint például:
    alfa-metil-akrolein alfa-klór-akrolein alfa-fenil-akrolein alfa-etil-akrolein alfa-izopropil-akrolein alfa-n-butil-akrolein alfa-n-propil-akrolein dialdehidek, mint például:
    glutáraldehid, szukcinaldehid vagy ezek származékai vagy keverékei kopolimerizációra képes adalékokkal, mint például: alfa-helyettesitett akroleinek béta-helyettesitett akroleinek etil-ciano-akrilátok metil-ciano-akrilátok butil-akrilátok hexil-ciano-akrilátok metil-metakrilátok vinil-alkoholok ··<« 4« ···· • · · · · · · • ··· ··· · · · · • · · · · 4 ··· ··· 9· ··»· ·44
    - 55 akrilsavak metakrilsavak akrilsav-kloridok akril-nitril metakril-nitrilek akril-amidok helyettesített akril-amidok hidroxi-metil-metakrilátok mezitil-oxid dimetil-amino-etil-metakrilát - 2-vinil-piridinek
    N-vinil-2-pirrolidinon.
    10. Az 1. igénypont szerinti mikrorészecskék, azzal jellemezve, hogy bio-vagy makromolekulaként szerv- vagy szövetspecifikus vegyületeket, igy például monoklonális antitesteket tartalmaznak.
    11. Az 1. igénypont szerinti mikrorészecskék, azzal jellemezve, hogy daganatok diagnosztikájára és gyógyítására alkalmas, diagnosztikusán vagy terápiásán hatásos alkotórészeket, igy például doxorubicint, actinomicint, magnetitet, mitomicin C-t vagy triamcinolont tartalmaznak.
    12. Eljárás az 1. igénypont szerinti mikrorészecskék előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 0-40 %, előnyösen 0,01-10 v% tenzide(ke)t és 0-10 v% diagnisztikusan vagy terápiásán hatásos alkotórészt és gázt vagy könnyen mozgó folyadékot tartalmazó vizes oldatot keverés közben, -5 és +80°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-40°C hőmérsékleten, 7-14 pH-π, előnyösen • ··<· 4* ·<···· • · * · · · · • · ·4 ··· ·· · « • « « · ·4 ·«« »·· 9· ···♦···
  7. 9-13 pH-η, 1 perc és 24 óra közötti ideig, előnyösen 1-10 órát, adott esetben gáz bevezetése mellett a reakciókeverékre számítva 0,1-50 %, előnyösen 3-20 v% koncentrációban polimerizálható aldehiddel/aldehidekkel, valamint a reakcióoldatra számítva 0-20 %, előnyösen 1-5 v% koncentrációban kopolimerizálható adalékokkal, és a reakciókeverékre számítva 0-5 %, előnyösen 0,1-1 v% koncentrációban térhálósitószerrel/térhálósitószerekkel reagáltatunk, majd az igy kapott mikrorészecskéket - adott esetben tisztítás után - egy vizes oldattal reagáltatjuk, ami az aldehidmennyiségre vonatkoztatva a mólegyenértéknyi mennyiségig terjedő kapcsoló anyagot, valamint a teljes térfogatra számítva 0-20 %, előnyösen 0,01-10 v% tenzid(ek)et tartalmaz, mimellett a reagáltatást kevetés 'közben végezzük 3 napig terjedő ideig, előnyösen 2 napig terjedő ideig, 0-60°C hőmérsékleten, előnyösen 5-30°C hőmérsékleten, 3-9 pH-π, előnyösen 5-8 pH-π, és a kapott terméket - kívánt esetben tisztítás után - adott esetben bio- vagy makromolekulákhoz kötjük .
  8. 13. Eljárás a 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a vízben feloldott vagy szuszpendált mikrorészecskéket - adott esetben a galenusi készítmények előállításánál szokásos adalékanyagokkal összekeverve - enterális vagy parenterális beadásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
  9. 14. Az 1. igénypont szerinti mikrorészecskék, azzal jellemezve, hogy 0,1-40 yum átmérőjüek.
  10. 15. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények,
HU91427A 1990-02-09 1991-02-08 Process for producing microparticles comprising optionally diagnostically or therapeutically active parts and consisting of biologically decomposable polymers HUT61490A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4004430A DE4004430A1 (de) 1990-02-09 1990-02-09 Aus polyaldehyden aufgebaute kontrastmittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU910427D0 HU910427D0 (en) 1991-08-28
HUT61490A true HUT61490A (en) 1993-01-28

Family

ID=6400056

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU91427A HUT61490A (en) 1990-02-09 1991-02-08 Process for producing microparticles comprising optionally diagnostically or therapeutically active parts and consisting of biologically decomposable polymers

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5501863A (hu)
EP (1) EP0441468B1 (hu)
JP (1) JP3363912B2 (hu)
AT (1) ATE142507T1 (hu)
AU (1) AU649996B2 (hu)
CA (1) CA2036107A1 (hu)
DE (2) DE4004430A1 (hu)
DK (1) DK0441468T3 (hu)
ES (1) ES2094192T3 (hu)
FI (1) FI910596A (hu)
GR (1) GR3021206T3 (hu)
HU (1) HUT61490A (hu)
IE (1) IE76315B1 (hu)
NO (1) NO300916B1 (hu)
NZ (1) NZ237060A (hu)
PT (1) PT96691B (hu)
ZA (1) ZA91961B (hu)

Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5425366A (en) * 1988-02-05 1995-06-20 Schering Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents for color Doppler imaging
US5469854A (en) 1989-12-22 1995-11-28 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of preparing gas-filled liposomes
US6146657A (en) 1989-12-22 2000-11-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas-filled lipid spheres for use in diagnostic and therapeutic applications
US6001335A (en) 1989-12-22 1999-12-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Contrasting agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5656211A (en) 1989-12-22 1997-08-12 Imarx Pharmaceutical Corp. Apparatus and method for making gas-filled vesicles of optimal size
US6088613A (en) 1989-12-22 2000-07-11 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound
US5542935A (en) 1989-12-22 1996-08-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic delivery systems related applications
US20020150539A1 (en) * 1989-12-22 2002-10-17 Unger Evan C. Ultrasound imaging and treatment
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
US6551576B1 (en) 1989-12-22 2003-04-22 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
US5580575A (en) 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
US5776429A (en) 1989-12-22 1998-07-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids
US5922304A (en) 1989-12-22 1999-07-13 Imarx Pharmaceutical Corp. Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents
US5445813A (en) 1992-11-02 1995-08-29 Bracco International B.V. Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography
USRE39146E1 (en) 1990-04-02 2006-06-27 Bracco International B.V. Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof
US7083778B2 (en) * 1991-05-03 2006-08-01 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
US20040208826A1 (en) * 1990-04-02 2004-10-21 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
US6989141B2 (en) * 1990-05-18 2006-01-24 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
US20010024638A1 (en) * 1992-11-02 2001-09-27 Michel Schneider Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography and dry formulations thereof
IN172208B (hu) 1990-04-02 1993-05-01 Sint Sa
US6613306B1 (en) 1990-04-02 2003-09-02 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
US5578292A (en) 1991-11-20 1996-11-26 Bracco International B.V. Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof
US20030194376A1 (en) * 1990-05-18 2003-10-16 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
AU636481B2 (en) * 1990-05-18 1993-04-29 Bracco International B.V. Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography
GB9106673D0 (en) * 1991-03-28 1991-05-15 Hafslund Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
GB9106686D0 (en) * 1991-03-28 1991-05-15 Hafslund Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
US5205290A (en) 1991-04-05 1993-04-27 Unger Evan C Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography
US5874062A (en) 1991-04-05 1999-02-23 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents
US5993805A (en) 1991-04-10 1999-11-30 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles
GB9107628D0 (en) * 1991-04-10 1991-05-29 Moonbrook Limited Preparation of diagnostic agents
US5409688A (en) * 1991-09-17 1995-04-25 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Gaseous ultrasound contrast media
MX9205298A (es) 1991-09-17 1993-05-01 Steven Carl Quay Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido
US6723303B1 (en) 1991-09-17 2004-04-20 Amersham Health, As Ultrasound contrast agents including protein stabilized microspheres of perfluoropropane, perfluorobutane or perfluoropentane
GB9200391D0 (en) * 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
GB9200387D0 (en) * 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
GB9200388D0 (en) * 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
IL104084A (en) * 1992-01-24 1996-09-12 Bracco Int Bv Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them
US5871710A (en) * 1992-09-04 1999-02-16 The General Hospital Corporation Graft co-polymer adducts of platinum (II) compounds
DK0660724T3 (da) * 1992-09-16 1998-11-02 Nycomed Imaging As Forberinger vedrørende kontrastmidler
US6383470B1 (en) 1992-09-26 2002-05-07 Thomas Fritzsch Microparticle preparations made of biodegradable copolymers
DE4232755A1 (de) * 1992-09-26 1994-03-31 Schering Ag Mikropartikelpräparationen aus biologisch abbaubaren Mischpolymeren
GB9221329D0 (en) 1992-10-10 1992-11-25 Delta Biotechnology Ltd Preparation of further diagnostic agents
PL176116B1 (pl) * 1993-01-25 1999-04-30 Sonus Pharma Inc Środek kontrastowy do ultrasonografii i sposób wytwarzania środka kontrastowego do ultrasonografii
IL108416A (en) 1993-01-25 1998-10-30 Sonus Pharma Inc Colloids with phase difference as contrast ultrasound agents
GB9318288D0 (en) * 1993-09-03 1993-10-20 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
US7083572B2 (en) * 1993-11-30 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Therapeutic delivery systems
HU225495B1 (en) * 1993-12-15 2007-01-29 Bracco Research Sa Gas mixtures useful as ultrasound contrast media
DE4406474A1 (de) 1994-02-23 1995-08-24 Schering Ag Gas enthaltende Mikropartikel, diese enthaltende Mittel, deren Verwendung in der Ultraschalldiagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Partikel und Mittel
GB9417941D0 (en) * 1994-09-06 1994-10-26 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
US5540909A (en) 1994-09-28 1996-07-30 Alliance Pharmaceutical Corp. Harmonic ultrasound imaging with microbubbles
GB9423419D0 (en) * 1994-11-19 1995-01-11 Andaris Ltd Preparation of hollow microcapsules
US6743779B1 (en) 1994-11-29 2004-06-01 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering compounds into a cell
US5830430A (en) 1995-02-21 1998-11-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Cationic lipids and the use thereof
US5997898A (en) 1995-06-06 1999-12-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized compositions of fluorinated amphiphiles for methods of therapeutic delivery
US5804162A (en) 1995-06-07 1998-09-08 Alliance Pharmaceutical Corp. Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients
WO1996041236A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 The Regents Of The University Of California Therapeutic microdevices and methods of making and using same
US6139819A (en) 1995-06-07 2000-10-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use
US6231834B1 (en) 1995-06-07 2001-05-15 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for ultrasound imaging involving the use of a contrast agent and multiple images and processing of same
US6521211B1 (en) * 1995-06-07 2003-02-18 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Methods of imaging and treatment with targeted compositions
US6107102A (en) * 1995-06-07 2000-08-22 Regents Of The University Of California Therapeutic microdevices and methods of making and using same
DE19543077C2 (de) * 1995-11-13 1997-10-16 Schering Ag Verwendung von gashaltigen Metallkomplexen als Ultraschallkontrastmittel
CZ281298A3 (cs) * 1996-03-05 1999-01-13 Acusphere, Inc. Fluorované plyny v mikrokapslích jako zobrazující činidla pro ultrazvukové vyšetření
US5611344A (en) * 1996-03-05 1997-03-18 Acusphere, Inc. Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents
CA2252617A1 (en) 1996-05-01 1997-11-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering compounds into a cell
US5837221A (en) * 1996-07-29 1998-11-17 Acusphere, Inc. Polymer-lipid microencapsulated gases for use as imaging agents
US6414139B1 (en) 1996-09-03 2002-07-02 Imarx Therapeutics, Inc. Silicon amphiphilic compounds and the use thereof
US6017310A (en) * 1996-09-07 2000-01-25 Andaris Limited Use of hollow microcapsules
US5846517A (en) 1996-09-11 1998-12-08 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator
DK1323434T3 (da) 1996-09-11 2007-11-12 Bristol Myers Squibb Medical I Fremgangsmåde til diagnostisk billeddannelse af nyreregioner under anvendelse af et kontrastmiddel og en vasodilator
FR2753639B1 (fr) * 1996-09-25 1998-12-11 Procede de preparation de microcapsules de matieres actives enrobees par un polymere et nouvelles microcapsules notamment obtenues selon le procede
DE19648663A1 (de) * 1996-11-14 1998-05-28 Schering Ag Flüssigkeitsgefüllte Mikropartikel mit neuem Wirkungsprinzip und deren Verwendung als Diagnostika und Therapeutika
AU5161298A (en) * 1996-11-25 1998-06-22 Imarx Pharmaceutical Corp. Perfluorinated-ether compositions as diagnostic contrast agents
US6068600A (en) * 1996-12-06 2000-05-30 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Use of hollow microcapsules
EP0951278A2 (en) * 1997-01-03 1999-10-27 ELAN CORPORATION, Plc Sustained release cisapride mini-tablet formulation
US6537246B1 (en) * 1997-06-18 2003-03-25 Imarx Therapeutics, Inc. Oxygen delivery agents and uses for the same
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6090800A (en) 1997-05-06 2000-07-18 Imarx Pharmaceutical Corp. Lipid soluble steroid prodrugs
US6143276A (en) 1997-03-21 2000-11-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures
DE19882362T1 (de) 1997-04-30 2000-05-18 Point Biomedical Corp Mikropartikel, geeignet als Ultraschallkontrastmittel und zum Transport von Arzneimitteln in den Blutstrom
US20050019266A1 (en) * 1997-05-06 2005-01-27 Unger Evan C. Novel targeted compositions for diagnostic and therapeutic use
US6416740B1 (en) 1997-05-13 2002-07-09 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Acoustically active drug delivery systems
US6548047B1 (en) 1997-09-15 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Thermal preactivation of gaseous precursor filled compositions
US6123923A (en) 1997-12-18 2000-09-26 Imarx Pharmaceutical Corp. Optoacoustic contrast agents and methods for their use
US20010003580A1 (en) 1998-01-14 2001-06-14 Poh K. Hui Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend
GB9800813D0 (en) 1998-01-16 1998-03-11 Andaris Ltd Improved ultrasound contrast imaging method and apparatus
US6919076B1 (en) 1998-01-20 2005-07-19 Pericor Science, Inc. Conjugates of agents and transglutaminase substrate linking molecules
US6958148B1 (en) 1998-01-20 2005-10-25 Pericor Science, Inc. Linkage of agents to body tissue using microparticles and transglutaminase
DE19813174A1 (de) * 1998-03-25 1999-05-27 Schering Ag Mikropartikel aus Polymeren und mindestens einer gerüstbildenden Komponente und ihre Herstellung und Verwendung in der Ultraschalldiagnostik und zur ultraschallinduzierten Wirkstofffreisetzung
US7220596B2 (en) * 1998-04-15 2007-05-22 Utah State University Real time detection of antigens
US6399317B1 (en) * 1998-04-15 2002-06-04 Utah State University Real time detection of antigens
DE19851605A1 (de) * 1998-11-09 2000-05-11 Messer Griesheim Gmbh Mikropartikel enthaltendes Injektionsanästhesiemittel
WO2000056361A2 (en) * 1999-03-24 2000-09-28 The Secretary Of State For Defence Vaccine composition
US6765019B1 (en) * 1999-05-06 2004-07-20 University Of Kentucky Research Foundation Permeable, water soluble, non-irritating prodrugs of chemotherapeutic agents with oxaalkanoic acids
DE19925311B4 (de) * 1999-05-27 2004-06-09 Schering Ag Mehrstufen-Verfahren zur Herstellung von gasgefüllten Mikrokapseln
WO2001012071A1 (en) * 1999-08-13 2001-02-22 Point Biomedical Corporation Microparticles useful as ultrasonic contrast agents and for lymphatic system
EP1202670A4 (en) * 1999-08-13 2004-11-10 Point Biomedical Corp HOLLOW MICROSPHERES WITH CONTROLLED FRAGILITY FOR MEDICAL USE
WO2001070200A1 (en) * 2000-03-22 2001-09-27 The Secretary Of State For Defence Pharmaceutical composition for administration to mucosal surfaces
US20040126900A1 (en) * 2001-04-13 2004-07-01 Barry Stephen E High affinity peptide- containing nanoparticles
DE10119522A1 (de) * 2001-04-20 2002-12-05 Innovacell Biotechnologie Gmbh Herstellung und Anwendung einer Suspensionszusammensetzung mit einem Ultraschall-Kontrastmittel
US20030215394A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-20 Short Robert E. Microparticles having a matrix interior useful for ultrasound triggered delivery of drugs into the bloodstream
US6919068B2 (en) * 2002-05-17 2005-07-19 Point Biomedical Corporation Method of preparing gas-filled polymer matrix microparticles useful for echographic imaging
FR2850385B1 (fr) * 2003-01-29 2007-04-20 Inst Gustave Roussy Igr Microparticules echogenes, servant notamment comme agent de contraste pour l'exploration ultrasonique et/ou comme emboles pour le detections ultrasoniques
US20040185108A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-23 Short Robert E. Method of preparing gas-filled polymer matrix microparticles useful for delivering drug
US20060204442A1 (en) * 2003-09-12 2006-09-14 Bankruptcy Estate Of Ferx, Inc. Magnetically targetable particles comprising magnetic components and biocompatible polymers for site-specific delivery of biologically active agents
US7025726B2 (en) 2004-01-22 2006-04-11 The Regents Of The University Of Nebraska Detection of endothelial dysfunction by ultrasonic imaging
US8012457B2 (en) 2004-06-04 2011-09-06 Acusphere, Inc. Ultrasound contrast agent dosage formulation
JP5053846B2 (ja) * 2004-08-12 2012-10-24 クエスト ファーマシューティカル サーヴィシーズ 生物活性化合物の制御放出送達用医薬組成物
EP1984009B1 (en) * 2006-01-18 2012-10-24 Qps, Llc Pharmaceutical compositions with enhanced stability
WO2009040434A1 (en) * 2007-09-26 2009-04-02 Dsm Ip Assets B.V. Microparticle comprising cross-linked polymer
WO2011005939A2 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Mayo Foundation For Medical Education And Research Long acting atrial natriuretic peptide (la-anp) and methods for use thereof
CN107090028A (zh) 2011-08-30 2017-08-25 梅约医学教育与研究基金会 利钠多肽
US9611305B2 (en) 2012-01-06 2017-04-04 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating cardiovascular or renal diseases
WO2018089601A1 (en) 2016-11-09 2018-05-17 Mayo Foundation For Medical Education And Research Manp analogues

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4267234A (en) * 1978-03-17 1981-05-12 California Institute Of Technology Polyglutaraldehyde synthesis and protein bonding substrates
GB2017125B (en) * 1978-03-17 1982-07-21 California Inst Of Techn Polyglutaraldehyde synthesis and protein bonding substrates
US4276885A (en) * 1979-05-04 1981-07-07 Rasor Associates, Inc Ultrasonic image enhancement
US4349530A (en) * 1980-12-11 1982-09-14 The Ohio State University Implants, microbeads, microcapsules, preparation thereof and method of administering a biologically-active substance to an animal
US4413070A (en) * 1981-03-30 1983-11-01 California Institute Of Technology Polyacrolein microspheres
US4438239A (en) * 1981-03-30 1984-03-20 California Institute Of Technology Microsphere coated substrate containing reactive aldehyde groups
US4678814A (en) * 1981-03-30 1987-07-07 California Institute Of Technology Polyacrolein microspheres
IL63220A (en) * 1981-07-01 1985-09-29 Yeda Res & Dev Process for production of polyacrolein microspheres
IL65131A0 (en) * 1982-02-28 1982-04-30 Yeda Res & Dev Process for the production of agarose-polyaldehyde beads and their biological applications
US4718433A (en) * 1983-01-27 1988-01-12 Feinstein Steven B Contrast agents for ultrasonic imaging
US4677138A (en) * 1983-10-19 1987-06-30 Yeda Research And Development Co., Ltd. High yield process for producing polyaldehyde microspheres
US4826689A (en) * 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
IE61591B1 (en) * 1987-12-29 1994-11-16 Molecular Biosystems Inc Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent and method of production
US4937081A (en) * 1988-01-14 1990-06-26 Daicel Chemical Industries Ltd. Process for producing porous, spherical particles
WO1989006978A1 (en) * 1988-02-05 1989-08-10 Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen Ultrasonic contrast agents, process for producing them and their use as diagnostic and therapeutic agents
US5019400A (en) * 1989-05-01 1991-05-28 Enzytech, Inc. Very low temperature casting of controlled release microspheres
US5049403A (en) * 1989-10-12 1991-09-17 Horsk Hydro A.S. Process for the preparation of surface modified solid substrates

Also Published As

Publication number Publication date
ZA91961B (en) 1991-11-27
FI910596A0 (fi) 1991-02-07
DK0441468T3 (hu) 1997-02-10
NO910510D0 (no) 1991-02-08
PT96691B (pt) 1998-07-31
JP3363912B2 (ja) 2003-01-08
DE59108153D1 (de) 1996-10-17
FI910596A (fi) 1991-08-10
ATE142507T1 (de) 1996-09-15
EP0441468B1 (de) 1996-09-11
DE4004430A1 (de) 1991-08-14
IE910434A1 (en) 1991-08-14
EP0441468A2 (de) 1991-08-14
PT96691A (pt) 1991-10-31
US5501863A (en) 1996-03-26
AU7098291A (en) 1991-10-17
CA2036107A1 (en) 1991-08-10
AU649996B2 (en) 1994-06-09
NO300916B1 (no) 1997-08-18
JPH059132A (ja) 1993-01-19
IE76315B1 (en) 1997-10-22
EP0441468A3 (en) 1992-05-27
NO910510L (no) 1991-08-12
ES2094192T3 (es) 1997-01-16
HU910427D0 (en) 1991-08-28
NZ237060A (en) 1994-11-25
GR3021206T3 (en) 1996-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT61490A (en) Process for producing microparticles comprising optionally diagnostically or therapeutically active parts and consisting of biologically decomposable polymers
DE69735901T2 (de) Verbesseringen an oder in verbindung mit diagnostischen/therapeutischen mitteln
DE69735354T2 (de) Verbesserungen an oder in verbindung mit diagnostischen/therapeutischen verbindungen
JP7381478B2 (ja) 単一分子量ポリサルコシンを含むリガンド－薬物－複合体
West et al. Reversible covalent chemistry in drug delivery
JP4993419B2 (ja) 造影剤
JP4215820B2 (ja) 診断的および治療的使用のための新規な標的化組成物
US8349991B2 (en) Amphiphilic polymers and methods of use thereof
US20100278750A1 (en) Polylysine dendrimer contrast agent
Bryson et al. Macromolecular imaging agents containing lanthanides: can conceptual promise lead to clinical potential?
KR20040030825A (ko) 마크로시클릭 금속 착물과 생체분자와의 콘쥬게이트 및ｎｍｒ 진단 및 방사성진단 및 방사성치료에 사용하기위한 약제의 제조를 위한 그의 이용
JP2002512986A (ja) 診断／治療剤におけるまたは関する改善
JP2005535604A (ja) 治療剤を含むポリマーナノ物品
JP2007517858A (ja) モレキュラーイメージング用の超音波造影剤
JPH06181890A (ja) Ｍｒｉ造影剤
JP2001509796A (ja) 重合体
KR20180107745A (ko) 기체 발포형 마이셀 및 이의 제조방법
KR102358116B1 (ko) 기체 발포형 마이셀 및 이의 제조방법
CN100591361C (zh) 包含载体、靶向部分和造影剂的医学成像用缀合物
US20120064002A1 (en) Enantiomer-pure (4S,8S)- and (4R,8R)-4-p-Nitrobenzyl-8-methyl-3,6,9-triaza-3N,6N,9N-tricarboxymethyl-1,11-undecanedioic Acid and Derivatives Thereof, Process for their Production and Use for the Production of Pharmaceutical Agents
JP2001502719A (ja) 改良された診断／治療用薬剤
JPH11507027A (ja) 特定の標的構造に特異的に結合するフェライト及びオリゴヌクレオチドのコンジュゲート
JP2002515889A (ja) 改良された診断／治療用薬剤
JP2020094008A (ja) 金属アセン錯体を含む薬剤送達システム
MXPA99003867A (en) Improvements in or relating to diagnostic/therapeutic agents

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal