JP2001509796A

JP2001509796A - 重合体

Info

Publication number: JP2001509796A
Application number: JP53176198A
Authority: JP
Inventors: ウルフ，ヘンリー; ケラー，ケネス
Original assignee: ニユコメド・イメージング・アクシエセルカペト
Priority date: 1997-01-29
Filing date: 1998-01-29
Publication date: 2001-07-24
Also published as: KR20000070544A; AU5871798A; CN1246059A; WO1998032469A2; NO993662L; NO993662D0; EP1011736A2; WO1998032469A3; CA2278200A1

Abstract

(57)【要約】本発明は少なくとも１個のレポーター部分を結合している直鎖、分枝鎖またはデンドリマー型の重合体骨格を有する化合物であって、上記重合体骨格は複数のアミン含有酸を有する化合物を提供する。このような化合物は１つ以上の標的設定剤に連結してよく、治療剤および診断剤として特に医療用造影技術において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】重合体本発明は治療薬および診断剤として有用な重合体およびその調製方法に関する。特に本発明は診断用造影剤および治療薬の標的設定において用いるためのアミノ酸系生体分解性重合体に関する。本発明の重合体は特異的デリバリーが望ましい種々の用途における使用に適し、特に生物活性剤のデリバリーに適している。しかしながら、本発明の重合体の好ましい使用は、その強化された造影特性と部位特異性を利用した、MR、Ｘ線、超音波、光および核造影技術を用いたインビボでの選択された哺乳類の器官、組織および細胞の造影の強化における使用である。重合体は血管内造影剤および血液プール剤として上記造影技術において使用するのに特に適している。これらは、そのまま血管の造影、例えば、磁気共鳴血管造影、血流量の測定、正常組織との血管状態の差による疾患の同定と特性化、肺疾患の評価のための肺の造影、および、血液灌流試験に使用することができる。医療上の造影技術、例えば、MRIおよびＸ線は、疾患の診断と治療におけるきわめて重要な手段となっている。内部の造影の一部は、特定の造影の種類、例えばＸ線において、周囲の組織から識別すべき骨のような部分の固有の属性に依存している。他の器官や解剖学的部分は、特定の造影技術により特異的にハイライトされた場合にのみ可視化される。種々の解剖学的部分の像を得ることのできる方法の１つでは生物標的設定像強化金属を用いている。このような方法は特定の器官および／または腫瘍または他のこのような体内の局在部位の像を作成または強化する可能性を有し、一方で意図しない部位の同時ハイライトにより生じるバックグラウンドや潜在的干渉作用を低減する。長年にわたり種々の金属をキレート化することによりそのような金属の生理学的許容量を増加させ、これにより体内の部位の像を強化するためにインビボで使用できるようにされている。多くの試験に供されているキレート複合体の１例は Gd-DTPAである。しかしながら、十分な緩和性と安全性にもかかわらず、これは幾つかの難点を有している。低分子量であるためにGd-DTPAは血流中から急速に排除される。これにより造影ウインドウ、注入ごとに得られる至適像の数が極めて限定されることになり、また試薬の所要量と相対的毒性を増大させる。さらにまた、このような単純な金属キレート像強化剤は、特に修飾を施さない限り、一般的に何ら有意の部位特異性を示さない。部位特異的治療薬または診断剤を製造するために金属キレートを組織または器官の標的設定分子、例えば、蛋白のような生体分子に結合させることは広く提案されている。多くのこのような二官能性のキレート化剤、即ちキラント部分により治療上または診断上有用な金属に強力に結合することができ、そして、部位特異的分子成分によりキレート化した金属イオンの体内の目的の部位への選択的デリバリーが可能な試薬は知られているか、または、提案されている。しかしながら、MR造影に使用する蛋白担体に金属キレートをコンジュゲートすることの難点として、不適切な生体内分布、毒性および短い血中半減期が挙げられる。従って MR造影における使用は限られている。更に、蛋白は広範な合成方法に供するには構造に限界がある。種々の造影技術の部位特異的な使用は部位指向性の巨大分子にコンジュゲートした多数の適切な金属イオンを用いることにより拡大され、部位特異的巨大分子１個当たりのキラント部分の数の多い二官能性のポリキラントを製造するために多くの方法が試みられている。しかしながら、部位特異的像強化のためには、二官能性キラントのこのようなキレートの組織または器官標的設定部分の部位特異性がキラント部分の標的設定部分への接合により破壊されてはならないという点が重要である。二官能性キラントが１個のみのキラント部分を含んでいる場合は、これは一般的に厳しい問題とはならない。しかしながら、単一の部位特異的巨大分子に幾つかのキラント部分をコンジュゲートすることにより二官能性のポリキラントを生成しようとする場合、可能な最大のキラント：部位特異的巨大分子の比が比較的制限されるのみならず、得られる比が増大するに従って得られる二官能性ポリキラントの部位特異性が低下することがわかっている。部位特異性を損なうことなく、即ち結合部位を妨げることなく、部位特異性巨大分子に多くのキラント部分を結合させるという問題点を克服するために、ポリキラントを得るために多数のキラント部分を結合することのできる骨格分子の使用が多く提案されており、その一部は次いで部位特異的巨大分子にコンジュゲートして二官能性ポリキラントを生成することができる。キラント部分がEDTAおよびDTPAのような開環PAPCAの残基であり、骨格分子がポリリシンやポリエチレンイミンのようなポリアミンである二官能性ポリキラントが生成されている。 WO-A-90／12050はポリリシン−ポリDOTAのような巨大環状キラント化部分を有するポリキラントを生成する、そして、相当する二官能性ポリキラントを調製するための方法を記載している。ここではまた上記ポリキラントの骨格として第６世代PAMAMスターバースト（starburst）デンドリマーのようなスターバーストデンドリマーの使用が示唆されている。WO-A-93／06868も同様に巨大分子キラント部分、例えばDOTA残基の複数個に連結するデンドリマー型の骨格分子を有するポリキラントを記載している。これらは更に部位指向性の分子、例えば蛋白にコンジュゲートしてよい。しかしながら、今日まで、スターバーストデンドリマーは造影では殆ど使用されていない。従って、１分子当たり比較的大量の金属を含んでおり、長時間血中を循環できるような分子量を有し、そして、改良した生体内分布を示す他の重合体造影剤、例えばMR、Ｘ線、超音波、光系造影剤および核造影剤がなお必要とされている。本発明は、１個以上のレポーター基、例えばキラント部分、蛍光物質または吸収剤を担持するかこれらに結合したアミノ酸の共重合体が、その構造と、分子量分布の点で実質的均一であることの両方により診断および治療用途に特に適しているという認識に基づいている。さらにまた、比較的高い分子量により、このような化合物は部位指向性生体分子への結合の必要はなく効果的な血液プール剤として機能することができる。従って、本発明は、少なくとも１個のレポーター部分を結合した直鎖、分枝鎖またはデンドリマー型(dendrimeric)の重合体骨格を有する化合物であって、上記重合体骨格は複数のアミン含有酸、例えばアミノ酸残基または同様の非天然アミン含有酸を有するが、ただし、重合体骨格が直鎖である場合は、そのレポーター部分はヨウ素化造影剤、超音波造影剤、光系レポーターまたはDOTAおよびDTPA または同様のポリアミノカルボン酸以外の金属キレート化剤を有する上記化合物を提供する。重合体骨格が直鎖である場合は、レポーター部分は好ましくはヨウ素化造影剤またはTMTを含有する。本明細書では、「レポーター部分」という用語は重合体骨格に結合されて何らかの化学的、物理的または生物学的な検査により検出可能な作用をもたらす何らかの原子、イオンまたは分子を定義するものとする。即ち、レポーター部分は治療薬または診断剤の何れかであってよく、例えば造影剤または医薬であってよい。ある重合体骨格に２個以上のレポーター部分が結合する場合は、これらは同じかまたは異なっていてよい。即ち、これらは診断剤および／または治療薬の何れかの組み合わせを有していてよい。結合するレポーター部分の数は重合体骨格の構造、特に枝分れの程度によるが、一般的には、３〜200、好ましくは100まで、例えば50個までである。デンドリマー型（またはカスケード型）の重合体が骨格部分として好ましい。これらは分枝部位として作用する単量体から形成され、各々、順次枝分れするに従って新しい「世代」が形成される。デンドリマー型骨格分子は好ましくは中央コア部分より外側に向けて放射状に伸びるように配列した多数の天然または非天然の、好ましくは天然のアミノ酸残基を有する。これらのアミノ酸残基は末端では直接、または、場合により連結基を介して、１つ以上のレポーター基に結合してよい。あるいは、これらは末端で別のアミノ酸残基の付加により枝分れしてもよい。中央で枝分れしたコアそのものがすでに末端で枝分れしている骨格分子は、第１世代骨格分子と称される。第１世代骨格分子のアミノ酸残基のさらなる末端の枝分れにより、第２、第３、第４世代などの骨格が形成される。一連の枝分れの各段階ごとに、レポーター基への結合に使うことのできる結合点の数が増加する。コア部分の性質に応じて、これより生じる分枝は１つ以上の方向に放射状に伸び、その結果、放射状に非対称または対称なデンドリマーが形成される。複数個の天然または非天然の、好ましくは天然のアミノ酸残基を有するデンドリマー型重合体は本発明の別の特徴を構成する。好都合にはこれらは中央コア部分から放射状に伸びるアミノ酸残基３〜200個、例えばアミノ酸残基３〜100個を有している。コア部分そのものがアミノ酸残基１つ以上を有してもよいが、他のコア部分も考えられる。典型的には、コア部分は多数のアミノ酸残基が順次結合した任意の分子であってよく、それ自体レポーター部分を有していてよい。適当なコア分子には下記式：（式中、ｍ＝０〜４であり、Ｙは水素またはアルキルまたはアリール基、例えば C_1-6アルキル基であり、そしてＸは-CO₂H、-SO₂Clまたは-CH₂Br基である）並びにこれを修飾したものおよびその誘導体が包含される。本発明の１つの実施態様によれば、デンドリマーコアはそれ自体レポーター部分を有する。従って、本発明はレポーター部分から放射状に伸びるデンドリマー型重合体骨格を有し、その重合体骨格はアミノ酸残基複数個を有する化合物を提供する。好ましくは生体分解性連結基は重合体骨格にレポーター部分を結合させる作用を有する。このようにして、標的部位における化合物の生体分解の結果、レポーター部分、例えばイオン性または非イオン性の造影剤が目的部位で放出される。適切な連結基の例は、アミド、エーテル、チオエーテル、グアニジル、アセタール、ケタールおよびホスホエステル基である。骨格とレポーター基との間の結合はアミド結合、骨格分子由来のアミド窒素およびレポーター基上のカルボキシルまたはカルボキシル誘導体由来のアミドカルボニルを介するのが好ましい。生体分解性重合体の利点は、その分解速度を所要造影時に合わせて調節することにより、例えばリンパ造影操作の間に注入部位に、あるいは、血管造影操作の間に肝臓のような組織に、これが蓄積しないという点にある。本発明の化合物の生体分解性は特定のリンカーとペプチドクラスター化合物を選択することにより調節することができる。更に、所望により、リンカーと重合体骨格の生体分解性は、精製酵素および／または生物学的な液体／組織を用いることにより、インビトロで至適化することができる。それ自体速やかに消失するアミノ酸単量体の使用により更に造影後のクリアランスを助ける。好ましい重合体骨格はアミノ酸残基３〜200個、好ましくはアミノ酸残基３〜1 00個を有し、分子量300〜20,000ダルトンを有するものである。これらは好ましくはペプチド結合を介して結合し、これにより、重合体の生体分解性や、その後の身体からの除去を確実に行うことができる。ポリアミノ酸は単一の種かまたは少なくとも２つの異なる種のアミノ酸であってよく、あるいは、ブロック共重合体であってよい。好ましくはポリアミノ酸はポリ−Ｌ−アスバラギン酸である。本発明の特に好ましい本発明の化合物は下記式Ｉ：（式中、ｎは１〜100の整数であり、Ｒはレポーター基または生体分解性リンカーレポーター付加物である）を有する化合物である。本発明の好ましい実施態様においてはレポーター部分はキレート化剤である。これらは高い安定性で金属イオンをキレート化することができ、適切な金属イオンで金属化してよく、これにより、例えば、NMRやγシンチグラフィーやＸ線による像を強化したり、また、腫瘍のような細胞を死滅させるために細胞毒性線量の放射線を供給することができる。好都合には、キレート化剤は常磁性金属イオン少なくとも１種を有する造影剤である。あるいはキレート化剤は、例えば金属解毒においてインビボに存在する金属イオンを吸収するために、非金属化または金属不足の状態で使用してもよい。レポーター部分はまた治療薬、例えば、抗生物質、鎮痛剤、抗炎症剤、または、他の生物活牲薬剤を含有してよい。このような薬剤を担持する重合体が血中を長時間循環することは、その治療作用を実質的に延長する。連結基の蛋白分解により治療薬が放出される。即ち、特定の連結基を選択することにより、所望の目的部位における治療薬の時間指定放出の可能性が得られる。所望により、本発明の化合物はよく知られた方法で１つ以上の部位指向性分子または標的設定剤、例えば蛋白に結合させることができ、これにより標的細胞、組織、器官および／または体内管腔の像を強化したり、これらに細胞毒性線量の放射線を供給したりできる二官能性の重合体を形成することができる。この方法による目的部位への造影剤の標的設定は造影方法の有効性を高める。このような剤は標的設定剤の特異性に応じて目的部位に蓄積する。あるいは、重合体を部位指向性分子とカップリングすることなく血液プール剤として使用してもよい。即ち、デンドリマー型骨格部分を有する本発明の上記化合物を得るには、何らかの末端アミノ酸残基を直接または生体分解性連結基を介してレポーターまたは標的設定剤の何れかに結合してよい。好ましくは、コア部分自体がレポーター基である場合は、各末端アミノ酸残基を生体分解性連結基を介して標的設定剤に結合する。これにより、１つ以上の標的設定剤を有する化合物を得ることができる。好都合には、標的設定剤の数は１〜128個、好ましくは１〜16個、例えば１〜４個である。本発明の別の実施態様においては、デンドリマー型重合体骨格を有する化合物は、標的設定剤または部位指向性巨大分子をコア部分として有する。得られるペプチドクラスターがその後１つ以上のレポーター部分に連結する。本発明は標的設定剤から放射状に延びるデンドリマー型重合体骨格を有し、上記重合体骨格は、それに連結するレポーター部位少なくとも１つとともにアミノ酸残基複数を有する化合物を提供する。 WO-A-95／11694に記載されているE．coli由来の熱安定性STa腸内毒素がコア標的設定剤として特に適している。図１にSTaペプチドがポリ−Ｌ−アスパラギン酸クラスター(Asp3)に連結し、これが次にTMTレポーター分子複数に連結している本発明の化合物を示す。本発明の重合体は、体内において独特の局在化を示すということからも医療における診断や治療においてそれ自体有用な本体である。重合体の大きさ、典型的には200〜100,000ダルトン、特に200〜50,000ダルトン、更に10,000〜40,000ダルトンであることが、その生体分布を大きく変化させるのである。特定の連結基の選択および／またはポリアミノ酸配列の変化もまた重合体および結合したレポーターや標的設定剤の生体分布に影響する。本発明の化合物は一般的に、例えば数時間のオーダーの延長された血管内滞留時間を有するが、これは適切な連結剤の選択および／または骨格重合体のポリアミノ酸配列の変更により化合物の所望の用途に応じて特に微調整することができる。通常は化合物は最終的には細胞外液体(ECF)空間に排出され、腎排泄される。化合物は診断上有用な滞留時間中は主に血管内に残留するため、血液プールおよび心灌流造影、CNS腫瘍検出および血栓検出と血管撮影のための容量測定で生じる一定範囲の用途に適している。血液プール剤としては、これらは、特に患部の検出や心筋灌流試験に関する血流や血液量の検討において使用するのに特に適している。この目的のためには、細胞外／血管外の空間に急速に分散する従来の単量体MRI造影剤は容易に使用できない。更に、その高い緩和性に鑑みて、本発明の重合体はGdDTPAおよびGdDOTAのような現行の単量体MRI 造影剤と比較してかなり少ない用量で投与することができ、これにより、その使用において大きく改善された安全域が得られる。従って、本発明は長時間血液プールのMRコントラスト増強を与えることができ、種々の体内組織における蓄積に対して特異性を有し、比較的大量の金属を与え、そして所望の組成、分子量および大きさの剤を得るためにその分子量を合成上微調整できる化合物を提供する。更にまた、キレート化物を適宜選択することにより、例えばタングステンを選択することによりエックス線造影剤として、そして、適切な金属イオン、例えばランタニドイオンを選択することによりMR造影剤としても機能することのできる本発明のキレートを製造できる。化合物を部位指向性分子に結合することにより、更に大きいインビボの標的特異性を得ることができる。部位指向性分子は、好ましくは抗体、抗体フラグメント、他の蛋白または他の巨大分子等、インビボでキレート化金属を供給すべき部位まで移動できるものである。本発明では、この部位指向性巨大分子がその標的まで移動および／またはこれと結合する能力は、キレート化金属の添加により影響を受けない。１分子当たりのキレートの数はその特定の標的の像を強化するのに十分である。重合体骨格への結合に適するキレート化剤には直鎖および巨大環状のPAPCA類が包含される。適当なPAPCAの例にはエチレンジアミン４酢酸(EDTA)、ジエチレントリアミン５酢酸（DTPA）、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン４酢酸（DO TA）、1,4,7，10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−３酢酸(DO3A)、１−オキサ−4,7,10−トリアザシクロドデカン３酢酸(DOXA)、1,4,7−トリアザシクロノナン３酢酸(NOTA)および1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン４酢酸（TETA ）が包含される。重合体骨格への結合に適する他のキレート化剤には、US-A-5367080に記載のテルピリジン類、例えば4'−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−6,6"−ビス（N',N'−ジカルボキシメチル−Ｎ−メチルヒドラジノ）−2,2'：6',2"−テルピリジン（THT）および4'−(３−アミノ−４−メトキシフェニル)−6,6″−ビス〔 N,N−ジ（カルボキシメチル）アミノメチル〕−2,2'：6',2"−テルピリジン（TM T）が包含される。キレート化により導入することができる金属には、ランタニドおよび他の金属イオン、例えば、Mg、Ca、Sc、Ti、Ｂ、Ｖ、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Ga、 Sr、Ｙ、Zr、Tc、Ru、In、Hf、Ｗ、Re、Os、PbおよびBiのようなアイソトープおよび放射性アイソトープが包含される。キレート化のための金属の選択は所望の治療用途または診断用途により異なる。Ｘ線造影剤における使用のためには、レポーター部分はイオン性または非イオン性のヨウ素化単環またはビス環のエックス線造影剤を有する。単環およびビス環という表現は造影剤が１個または２個のヨウ素化された環を有することを指す。一般的にヨウ素化された環はジまたはトリヨウ素化、例えばトリヨウ素化アリール環、特にフェニル環である。本発明で用いるヨウ素化造影剤の例はイオヘキソール、イオペントール、イオパミドールおよびイオジキサノールである。好都合には、１つ以上のヨウ素化造影剤をコンジュゲートして交互共重合体を形成し、次にこれを重合体骨格に結合することができる。イオジキサノールからこのような共重合体を合成する例を以下に示す。本発明の二官能性試薬には部位指向性分子への化合物のカップリングが関与する。部位指向性の分子は、インビボの哺乳類の体内の選択された標的器官、組織、細胞または細胞群、または他の部位に自然に集中する何れの分子であってもよい。これらにはアミノ酸、オリゴペプチド（例えばヘキサペプチド）、分了認識単位（MRU）、単鎖抗体（SCA）、蛋白、非ペプチド有機分子、Fabフラグメントおよび抗体が包含される。部位指向性分子の例には、多糖類（例えばCCKおよびヘキサペプチド）、蛋白(例えばレクチン、アシアロフェツイン、ポリクローナルIgG、血液凝固蛋白(例えばヒルジン)、リポ蛋白および糖蛋白)、ホルモン、生育因子および凝固因子（例えばPF4）が包含される。部位指向性蛋白の例は、E． coli熱安定性腸毒素STaおよびその類縁体、重合化フィブリンフラグメント(例えばE₁)、血清アミロイド前駆体（SAP）蛋白、低密度リポ蛋白（LDL）前駆体、血清アルブミン、未損傷赤血球の表面蛋白、受容体結合分子、例えばエストロゲン、肝特異的蛋白／重合体、例えばガラクトシル−ネオグリコアルブミン（Vera等のRadiology 151：191（1984）参照）、種々の数の結合ガラクトサミンを有するＮ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド（HMPA）共重合体（Duncan等のBiochim．Biophys．Acta 880：62（1986）参照）、および、アリルおよび６− アミノヘキシルグリコシド（Wong等のCarbo．Res．170：27（1987）参照）およびフィブリノーゲンが挙げられる。部位指向性蛋白はまた抗体であってもよい。抗体の選択、特に抗体の抗原特異性はコンジュゲートの所望の使用により異なる。モノクローナル抗体がポリクローナル抗体より、より好適である。ヒト血清アルブミン（HAS）は血管系の試験のために好ましい蛋白である。HAS はSigma Chemicals Co.を含む多くの製造元より購入可能である。所望の抗原と反応する抗体の調製はよく知られている。抗体の調製物は種々の製造元より購入可能である。フィブリンフラグメントE₁はOlexa等のJ．Biol．Chem ．254：4925（1979）に記載のとおり調製できる。LDL前駆体およびSAP蛋白の調製はDe Beer等がJ．Immunol．Methods 50：17（1982）に記載している。上記文献は参考のために本明細書に組み込む。本発明の化合物は好都合には、アミノ酸残基複数を有する直鎖、分枝鎖またはデンドリマー型の骨格を非反応性の溶媒中レポーター基１個以上とコンジュゲートすることにより調製される。骨格分子へのレポーター基の連結は何らかの反応性基を介して行ってよく、標準的なカップリング方法は当該技術分野で知られている。好ましい反応条件、例えば温度、溶媒などは特定の反応体により主に決定され、当業者が容易に決定できるものである。存在する何れかのキレート剤を金属化する方法は当業者にはよく知られる種類のものである。金属は直接導入、テンプレート合成および／またはトランスメタレーションの３つの一般的な方法の何れか１つによりキラント部分に導入することができる。直接導入が好ましい。重合体骨格を抗体および他の蛋白に結合する方法は当業者にはよく知られている。このような方法はPierce 1989 Handbook and General Catalogおよびその引用文献、Blatter等のBiochem.，24：1517（1985）およびJue等のBiochem.，17： 5399（1978）に記載されている。重合体骨格そのものは従来のペプチド合成方法に従って合成してよい。アミノ酸単位を形成するのに適する方法は例えば、“Synthesis of Optically Active α-Amino Acids”においてRobert M．Williamsが記載している（Pergamon Press ，1989）。一部の側鎖基例えばヒドロキシ、第１アミド基等は合成操作全体を通じて未保護のままとすることも可能であるが、一般的には存在する反応性の側鎖基、例えばアミノ、チオールおよび／またはカルボキシを個々のアミノ酸のカップリングの間は保護する。本発明の化合物の合成の最終工程は、上記化合物の完全保護または部分保護誘導体の脱保護であり、このような工程は本発明の一部を構成する。即ち、本発明は上記化合物の部分または完全保護誘導体の脱保護を包含する上記化合物の製造方法を提供する。ペプチド鎖の構築においては、原則として、Ｃ末端またはＮ末端の何れかにおいて開始することが可能である。しかしながら、Ｃ末端開始法のみが一般的に使用されている。これはＮからＣの方向の合成には許容できないほど高度なラセミ化が起こるという難点があるためである（Konig & GeigerのChemische Berichte103：2024-2033，1970参照）。意外にも、本発明で使用するためのペプチド化合物は、アミノからカルボキシ方向に合成することにより、良好な収率で、そして、高純度(１工程当たりのラセミ化＜0.1％)で製造できることがわかった。この合成方法はデンドリマー型重合体骨格の調製において特に効果的であることが解っている。特にこれらは、従来のマイケル付加で得られるデンドリマーよりもより安定であることが分かった。更にまた、アミノからカルボキシ方向に重合体骨格を合成することは、実質的に交差結合でなく、特に低濃度のラセミ不純物を含有する個々の重合体を製造することが分かった。従って、本発明は更に（ａ）アミノからカルボキシ方向に順次保護されたアミノ酸残基を段階的に連結して重合体骨格を形成し；（ｂ）場合により連結基を介して重合体骨格を１つ以上のレポーター部分に連結し；そして（ｃ）保護基がある場合はこれを脱保護することからなる、少なくとも１個のレポーター部分を結合した直鎖、分枝鎖またはデンドリマー型の複数個のアミノ酸残基を含有する重合体骨格を有する化合物の調製方法を提供する。即ち、例えばアスパラギン酸の適当に保護された誘導体と第２のアスパラギン酸分子の適当に保護された誘導体との反応によりＮ末端において開始することができる。最初のアスパラギン酸誘導体は保護されたアミノ基と遊離のカルボキシル基を有し、一方の反応体は遊離または活性化されたαアミノ基および保護されたカルボキシル基を有する。カップリング後、例えばクロマトグラフィーにより中間体を精製し、その後、選択的に脱保護して別のアミノ酸残基を付加できるようにする。この操作を所望のアミノ酸配列が得られるまで継続する。アミノ酸のための保護基は種々知られている。適当なアミン保護基には、カルボベンゾキシ（Ｚ−またはCbz）、ｔ−ブトキシカルボニル(Boc-)および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc-）が知られている。使用してよいカルボキシル保護基にはベンジル（-Bzl）およびｔ−ブチル（-tBu）がある。アミン−およびカルボキシル−保護基の除去には種々の方法がある。Bocのようなアミン保護基および-tBuのようなカルボキシル保護基は例えばトリフルオロ酢酸を用いた酸処理により、同時に除去してよい。遊離のアミノ基とカルボキシル基のカップリングは例えば、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)を用いて行ってよい。使用してよい他のカップリング剤には１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ED C）および２−(１−Ｈ−ベンゾトリアゾリル−１−イル)−1,1,3−テトラメチルウラニウムテトラフルオロボレート（TBTU）が包含される。カップリング反応は周囲温度で、好都合には適当な溶媒系中、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、または、これらの溶媒の混合物中で行ってよい。固相樹脂支持体上でペプチド合成を行うのが好都合である。ポリスチレンビーズのような不溶性マトリックスに連結した成長中のペプチド鎖に段階的にアミノ酸を付加する。この固相法の利点の１つは、各工程の所望の生成物を急速に濾過洗浄可能なビーズに結合するため、中間体を精製する必要性が無いことである。多くの適当な固相支持体が当業界では知られており、例えば、無水コハク酸とエステルを形成するように修飾された４−ヒドロキシベンジルアルコール樹脂が挙げられる。本発明の化合物、特に二官能性の重合体は造影の患者に特定の造影技術を用いて所望のコントラストを得るのに十分な量で投与することができる。一般的には患者の体重１キロ当たりキレート化造影金属イオン0.001〜5.0ミリモルの用量が十分なコントラスト強化を達成するのに効果的である。大部分のMRI用途のためには、造影金属イオンの好ましい用量は0.02〜1.2mmol／kg体重の範囲であり、Ｘ線用途のためには0.5〜1.5mmol／kgの用量が一般的にＸ線減衰を達成するために効果的である。大部分のＸ線用途のための好ましい用量はランタニドまたは重金属0.8〜1.2mmol／kg体重である。治療用途のための本発明の化合物の用量は治療する症状により異なるが、一般的に１pmol／kg〜１mmol／kg体重のオーダーである。本発明の化合物は従来の医薬用または獣医科用の補助剤、例えば、乳化剤、脂肪酸エステル、ゲル化剤、安定化剤、抗酸化剤、浸透圧調節剤、緩衝物質、pH調節剤等とともに処方してよく、非経腸または経腸投与、例えば注射または注入によるか、または、外部への退出経路を有する体腔、例えば胃腸管、膀胱または子宮への直接の投与に適する剤型であってよい。即ち、本発明の化合物は錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、分散液、シロップ、坐薬などのような従来の医薬品の投与形態であってよい。しかしながら、生理学的に許容される担体溶媒、例えば、注射用水中の溶液、懸濁液および分散液が一般的に好ましい。従って本発明の化合物は当業界でよく知られている方法で生理学的に許容される担体または賦形剤を用いて投与形態に製剤してよい。例えば、化合物を場合により製薬上許容しうる賦形剤と加えて、水性媒体中に懸濁または溶解し、得られた溶液または懸濁液を滅菌する。身体のある部分のMRIおよびＸ線造影のためには、造影剤として金属キレートを投与するための最も好ましい態様は、非経腸、例えば、静脈内投与である。非経腸投与可能な剤形、例えば静脈投与用溶液は滅菌されており、生理学的に許容できない物質を含有しておらず、そして、投与による刺激や他の有害作用を最小限にするための低い浸透圧を有することが必要であり、即ち、造影剤は好ましくは等張性または僅かに高張性でなければならない。適当なビヒクルには、Sodium Chloride Injection，Ringer's Injection，Dextrose Injection，Dextrose an d Sodium Chloride Injection，Lactated Ringer's Injectionおよびその他の溶液、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences，15th ed.，Easton：Mack Pu blishing Co.，pp．1405−1412および1461−1487（1975）およびThe National F ormulary XIV，14th ed.，Washington：American Pharmaceutical Association （1975）に記載のような非経腸溶液を投与するために慣用的に用いられる水性ビヒクルが包含される。溶液は非経腸溶液のために従来より使用されている保存料、抗微生物剤、緩衝剤および抗酸化剤、賦形剤、および、キレートと適合性があり、製品の製造、保存または使用の妨げとならない他の添加物を含有できる。また、本発明は製薬上許容しうる担体または賦形剤少なくとも１種とともに本発明の化合物を含有する像強化組成物または治療用組成物のような医薬組成物を提供する。本発明は像強化造影剤または治療用組成物の製造のための本発明の化合物またはそのキレートの使用に関する。さらに本発明は、本発明の化合物の像強化量を上記身体に投与し、その後、その身体の少なくとも一部の像、例えばMR、Ｘ線、超音波またはシンチグラフィーによる像を形成させることからなる、ヒトまたはヒト以外の動物、特に哺乳類の身体の像を形成させる方法を提供する。本発明を以下の実施例により更に説明する。特記しない限り、全てのパーセントは重量によるものである。実施例１：非対称ペプチドクラスターＺ−〔Asp(α，γ−Asp₂(α，γ−Asp₄(α，γ−Asp₆(α，γ−Lys₁₆(α−レポーター₁₆)〕（ａ）ビス−α，γ−(α，γ−(ｔ−ブチル)−アスパルチル)−Ｎ−Cbz−アスパルトアミド“Asp3クラスター”（化合物Ｉ） 500mL容の丸底フラスコにＮ−Cbz−Ｌ−アスパラギン酸8.5mmol、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール10.2mmol、THF：DMF(２：１，v/v)25mLおよびEDC（１− エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)10.2mmolを添加した。45分間室温で撹拌した後、α，γ−(ｔ−ブチル)−Ｌ−アスパラギン酸20.4 mmolおよびN,N'−ジイソプロピルエチルアミン25mmolを撹拌しながら添加した。４時間後、更にEDC 10.2mmolを添加し、反応を３日間上記のとおり継続した。このスラリーを水で抽出することにより後処理した。純度：TLCで単一スポット、MSおよびNMRで同定。収率：44.5％（ｂ）Ｎ−Cbz−アスパルトアミドー((α，γ−アスパルチル)−(α，γ−（ｔ −ブチル）アスパルチル))“Asp7クラスター”（化合物II） 500mL容の丸底フラスコに化合物Ｉを10mmol、クロロホルム：THF：アセトニトリル(2.5：７：７)95mL、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール36.4mmolおよびDDC (N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド)36.5mmolを添加した。20分間室温で撹拌した後、α，γ−(ｔ−ブチル)−Ｌ−アスパラギン酸40mmolを添加し、そして、N,N'−ジイソプロピルエチルアミンをpHが約７となるまで添加した。16時間室温で撹拌した後、水で抽出することにより反応を後処理した。純度：TLCで単一スポット、MSおよびNMRで同定。収率：12.1％（ｃ）Ｎ−Cbz−アスパルトアミドー((α，γ−アスパルチル)−(α，γ−（ｔ −ブチル）アルパルチル)))“Asp15クラスター”（化合物III）工程１：化合物II 0.85mmolを８時間室温で95％トリフルオロ酢酸（水性）200mL中で撹拌した。反応混合物を真空下40℃で蒸発乾固させ、200mLのトルエン次いでTHFから再度蒸発乾固させた。工程２： 250mL容の丸底フラスコに上記工程１の物質0.85mmol、DMF：THF(１：１，v/v) 90mL、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール8.12mmol、および、EDC(１−エチル− ３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)8．12mmolを添加した。20分間室温で撹拌した後、α，γ−(ｔ−ブチル)−Ｌ−アスパラギン酸16.24mmolおよびN,N'−ジイソプロピルエチルアミン19.92mmolを添加した。16時間室温で撹拌した後、水で抽出し、イオン交換クロマトグラフィーを行うことにより反応を後処理した。純度：TLCで単一スポット、MSおよびNMRで同定。収率：82.2％（ｄ）Ｎ−Cbz−アスパルトアミドー((α，γ−アルパルチル-(α，γ−アスパルチル−(アルパルチル(α，γ−リシル((α−メトキシエチルアミド，ε−アミン)))))))“Asp15Lys16クラスター”（化合物IV）工程１：化合物III0.7mmolを８時間室温で95％トリフルオロ酢酸(水性)200mL中で撹拌した。反応混合物を真空下40℃で蒸発乾固させ、200mLのトルエン次いでTHFから再度蒸発乾固させた。工程２： 250mL容の丸底フラスコに上記工程１の化合物0.7mmol、DMF：THF（１：１，v/ v）90mL、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール8.12mmol、および、EDC（１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド）8.12mmolを添加した。 20分間室温で撹拌した後、α，γ−(ｔ−ブチル)−Ｌ−アスパラギン酸16.24mmo lおよびN,N'−ジイソプロピルエチルアミン19.92mmolを添加した。16時間室温で撹拌した後、水で抽出し、イオン交換クロマトグラフィーを行うことにより反応を後処理した。純度：TLCで単一スポット、MSおよびNMRで同定。収率：99％工程３： 250mL容の丸底フラスコに上記工程２の化合物0.7mmol、DMSO：DMF：THF(1.5： 3.5：５，v/v)100mL、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール27.5mmol、および、ED C(１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)27.5mmolを添加した。20分間室温で撹拌した後、α−BOC−Ｌ−リシン55mmolおよびN,N'− ジイソプロピルエチルアミン68.7mmolを添加した。16時間室温で撹拌した後、水で抽出し、ゲル濾過クロマトグラフィーを行うことにより反応を後処理した。純度：TLCで単一スポット工程４： 250mL容の丸底フラスコに上記工程３の化合物、DMF：DCM(２：２，v/v)40mL、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール23.5mmol、および、EDC(１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド)23.5mmolを添加した。30分間室温で撹拌した後２−メトキシエタノールアミン75mmolを添加した。一夜室温で撹拌した後、水で抽出し、イオン交換クロマトグラフィーを行うことにより反応を後処理した。純度：TLCで単一スポット。収率：90％（ｅ）Ｎ−Cbz−アスパルトアミドー((α，γ−アスパルチル−(α，γ−アスパルチル−(アスパルチル(α，γ−リシル((α−メトキシエチルアミド，ε−TMT) ))))))“Asp15Lys16TMT16クラスター”（化合物Ｖ） 250mL容の丸底フラスコに化合物IV、TMT-NCS 1.1モル等量および50mMホウ酸ナトリウム100mLをpH9.0で添加した。48時間室温で撹拌した後、透析濾過（2000MW カットオフ）により反応混合物を後処理した。純度：RP-HPLCにより80％実施例２：対称アスパラギン酸クラスター（ａ）ビス−(α，γ−(ｔ−ブチル)−アスパルチル)スクシンアミド(化合物Ｉ) 合成経路Ａ２Ｌ容の丸底フラスコに、コハク酸20mmol、EDC（１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)26mmol、トリエチルアミン24mmol、TBTU（２−(１−Ｈ−べンゾトリアゾリル−１−イル)−1,1,3,3−テトラメチノレウロニウムテトラフノレオロボレート）12mmol、および、 THF：DMF（２：１，v/v）150mL、次いで、α，γ−(ｔ−ブチル)−Ｌ−アスパラギン酸20mmolを添加した。このスラリーを室温で４日間反応させ、次に水で抽出することにより後処理した。純度：TLCで単一スポット、MSおよびNMRで同定。収率：23.2％合成経路Ｂ２Ｌ容の丸底フラスコに、コハク酸10mmol、THF：DMF（２：１，v/v）100mL、トリエチルアミン60mmolおよびTBTU(２−(１−Ｈ−ベンゾトリアゾリル−１−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)20mmolを添加した。15分間撹拌した後、α，γ−（ｔ−ブチル）−Ｌ−アスパラギン酸22mmol を添加した。このスラリーを室温で21時間反応させ、次に水で抽出することにより後処理した。純度：TLCで単一スポット、MSおよびNMRで同定。収率：64.7％（ｂ）（ビス−α，γ−アスパルチル−(α，γ−(ｔ−ブチル)−アスパルチル) )スクシンアミド（化合物II）工程１：化合物Ｉ 4.6mmolを45分間室温で撹拌しながらトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１，v/v）100mL中に添加した。反応混合物を真空下30℃で蒸発乾固させ、クロロホルム各々100mLで５回連続蒸発乾固させた。工程２：工程１の生成物をトリエチルアミン60mmolおよびＬ−アスパラギン酸−（α， γ−（ｔ−ブチル）エステル40mmolとともにTIIF：DMF(１：１，v/v)250mL中に溶解した。この溶液にTBTU 60mmolを添加した。16時間後、更にＬ−アスパラギン酸−（α，γ−（ｔ−ブチル）エステル20mmolを添加し、反応を一夜継続した。水で後処理し、イオン交換クロマトグラフィーを行うことにより、TLC 上で単一の主要スポットが得られ、これはMSとNMRにより所望の化合物として同定された。収率：90％実施例３：Ｘ線造影剤（ａ）ヨウ素化単量体の合成（化合物Ｉ）（ｂ）化合物Ｉを実施例１および２に記載のAsp_xクラスターの何れかにカップリングさせることにより、ヨウ素化されたＸ線造影剤を形成した。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１１年２月２２日（１９９９．２．２２）【補正内容】請求の範囲１．少なくとも１個のレポーター部分を結合している放射状に非対称のデンドリマー型の重合体骨格を有する化合物であって、上記重合体骨格が複数のアミン含有酸を有する上記化合物。２．上記重合体骨格が複数の天然または非天然のアミノ酸残基を有する請求項１記載の化合物。３．上記重合体骨格がアミノ酸残基３〜200個を有する請求項２記載の化合物。４．上記デンドリマー型重合体骨格が中央コア部より放射状に伸びるアミノ酸残基３〜200個を有する請求項１〜３の何れか一項記載の化合物。５．上記コア部がH₂NCOCH₂CH₂CONH₂および（式中、ｍ＝０〜４であり、Ｙは各々独立して水素またはアルキルまたはアリール基であり、Ｘは各々独立して-CO₂H、-SO₂Clまたは-CH₂Br基である）およびその誘導体よりなる群から選択される請求項４記載の化合物。６．上記コア部がレポーター部分を有する請求項４記載の化合物。７．上記コア部が哺乳類の身体中の標的細胞、組織、器官または他の部位まで移動することができるか、またはそこに特異的に結合することのできる標的設定剤を有する請求項４記載の化合物。８．上記重合体骨格が300〜20,000ダルトンの分子量を有する請求項１〜７の何れか一項記載の化合物。９．上記重合体骨格がアミノ酸の単一種、または少なくとも２つの異なる種の重合体またはブロック共重合体を有する請求項２〜８の何れか一項記載の化合物。 10．重合体骨格がポリ−１−アスパラギン酸である請求項９記載の化合物。 11．レポーター部分３〜200個を有する上記請求項１〜10の何れか一項記載の化合物。 12．各レポーター部分が生体分解性の連結基を介して上記重合体骨格に連結している請求項１〜11の何れか一項記載の化合物。 13．上記連結基がアミド、エーテル、チオエーテル、グアニジル、アセタール、ケタールおよびホスホエステル基から選択される請求項12記載の化合物。 14．上記連結基がアミド結合、骨格分子由来のアミド窒素およびレポーター基上のカルボキシルまたはカルボキシル誘導体由来のアミドカルボニルを有する請求項12記載の化合物。 15．レポーター部分少なくとも１つが診断剤または治療剤を有する請求項１〜14 の何れか一項記載の化合物。 16．上記剤がキレート化剤またはその金属キレートの残基を有する請求項15記載の化合物。 17．上記キレート化剤が常磁性金属イオン少なくとも１つを有する造影剤である請求項16記載の化合物。 18．上記金属イオンがランタニド金属イオン、Mg、Ca、Sc、Ti、Ｂ、Ｖ、Cr、Mn 、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Ga、Sr、Ｙ、Zr、Tc、Ru、In、Hf、Ｗ、Re、Os、PbおよびBiから選択される請求項17記載の化合物。 19．上記キレート化剤がエチレンジアミン４酢酸（EDTA）、ジエチレントリアミン５酢酸（DTPA）、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン４酢酸（DOTA）、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−３酢酸(D03A)、１− オキサ−4,7,10−トリアザシクロドデカン３酢酸(DOXA)、1,4,7−トリアザシクロノナン３酢酸（NOTA）および1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン４酢酸（TETA）から選択される請求項16または17記載の化合物。 20．キレート化剤が4'−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−6,6"−ビス(N ',N'−ジカルボキシメチル−Ｎ−メチルヒドラジノ）−2,2'：6',2"−テルピリジン(THT)および4'−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−6,6"−ビス〔N,N −ジ（カルボキシメチル）アミノメチル〕−2,2'：6',2"−テルピリジン(TMT)から選択される請求項16または17記載の化合物。 21．上記剤がイオン性または非イオン性のヨウ素化単環またはビス環のＸ線造影剤を有する請求項15記載の化合物。 22．哺乳類の身体中の標的細胞、組織、器官または他の部位まで移動することができるか、またはそこに特異的に結合することのできる標的設定剤に結合した請求項１〜21の何れか一項記載の化合物。 23．標的設定剤がE．coli熱安定性腸毒素STaまたはその類縁体を有する請求項７または22記載の化合物。 24．中央コア部から於射状で非対称に伸びる複数の天然または非天然のアミノ酸残基を有するデンドリマー型重合体。 25．上記コア部が請求項５〜７の何れか一項記載のものである請求項24記載のデンドリマー型重合体。 26．レポーター部分少なくとも１個をアミノ酸残基複数を有する放射状に非対称のデンドリマー型の重合体にコンジュゲートさせることを包含する請求項１〜23 の何れか一項記載の化合物の調製方法。 27．部分的または完全に保護された誘導体を脱保護する工程を有する請求項１〜 23の何れか一項記載の化合物の調製方法。 28．（ａ）アミノからカルボキシ方向に順次保護されたアミノ酸残基を段階的に連結して重合体骨格を形成し；（ｂ）場合により連結基を介して重合体骨格を１つ以上のレポーター部分に連結し；そして（ｃ）保護基がある場合はこれを脱保護することからなる、少なくとも１個のレポーター部分を結合している直鎖、分枝鎖またはデンドリマー型の複数個のアミノ酸残基を含有する重合体骨格を有する化合物の調製方法。 29．医薬用担体または賦形剤の少なくとも１種とともに請求項１〜23の何れか一項記載の化合物を含有する医薬組成物。 30．像強化造影剤または治療用組成物の製造における請求項１〜23の何れか一項記載の化合物の使用。 31．請求項１〜23の何れか一項記載の化合物を身体に投与し、その後、前記身体の少なくとも一部の像を形成させる工程からなる、ヒトまたはヒト以外の動物の身体の像を形成させる方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．少なくとも１個のレポーター部分を結合している直鎖、分枝鎖またはデンドリマー型の重合体骨格を有する化合物であって、上記重合体骨格は複数のアミン含有酸を有するが、ただし、重合体骨格が直鎖である場合は、少なくとも１個のレポーター部分はヨウ素化造影剤、超音波造影剤、光系レポーターまたはDOTAおよびDTPA系ポリアミノカルボン酸以外の金属キレート化剤を有する上記化合物。２．上記重合体骨格が複数の天然または非天然のアミノ酸残基を有する請求項１記載の化合物。３．上記重合体骨格がアミノ酸残基３〜200個を有する請求項２記載の化合物。４．上記重合体骨格がデンドリマーを有する請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。５．上記デンドリマーが中央コア部より放射状に伸びるアミノ酸残基３〜200個を有する請求項４記載の化合物。６．上記コア部がH₂NCOCH₂CH₂CONH₂および（式中、ｍ＝０〜４であり、Ｙは各々独立して水素またはアルキルまたはアリール基であり、Ｘは各々独立して-CO₂H、-SO₂Clまたは-CH₂Br基である）およびその誘導体よりなる群から選択される請求項５記載の化合物。７．上記コア部がレポーター部分を有する請求項５記載の化合物。８．上記コア部が哺乳類の身体中の標的細胞、組織、器官または他の部位まで移動することができるか、またはそこに特異的に結合することのできる標的設定剤を有する請求項５記載の化合物。９．上記デンドリマーが放射状に非対称である請求項４〜８の何れか１項に記載の化合物。 10．上記重合体骨格が300〜20,000ダルトンの分子量を有する請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物。 11．上記重合体骨格がアミノ酸の単一種、または、少なくとも２つの異なる種の重合体またはブロック共重合体を有する請求項２〜10の何れか１項に記載の化合物。 12．重合体骨格がポリ−１−アスパラギン酸である請求項11記載の化合物。 13．レポーター部分３〜200個を有する請求項１〜12の何れか１項に記載の化合物。 14．各レポーター部分が生体分解性の連結基を介して上記重合体骨格に連結している請求項１〜13の何れか１項に記載の化合物。 15．上記連結基がアミド、エーテル、チオエーテル、グアニジル、アセタール、ケタールおよびホスホエステル基から選択される請求項14記載の化合物。 16．上記連結基がアミド結合、骨格分子由来のアミド窒素およびレポーター基上のカルボキシルまたはカルボキシル誘導体由来のアミドカルボニルを有する請求項14記載の化合物。 17．下記式Ｉ：（式中、ｎは１〜100の整数であり、Ｒは場合により生体分解性の連結基を介して重合体骨格に連結しているレポーター部分である）を有する請求項１記載の化合物。 18．レポーター部分少なくとも１つが診断剤または治療剤を有する請求項１〜17 の何れか１項に記載の化合物。 19．上記剤がキレート化剤またはその金属キレートの残基を有する請求項18記載の化合物。 20．上記キレート化剤が常磁性金属イオン少なくとも１つを有する造影剤である請求項19記載の化合物。 21．上記金属イオンがランタニド金属イオン、Mg、Ca、Sc、Ti、Ｂ、Ｖ、Cr、Mn 、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Ga、Sr、Ｙ、Zr、Tc、Ru、In、Hf、Ｗ、Re、Os、PbおよびBiから選択される請求項20記載の化合物。 22．上記キレート化剤がエチレンジアミン４酢酸（EDTA）、ジエチレントリアミン５酢酸（DTPA）、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン４酢酸(DOTA)、1,4,7, 10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−３酢酸(DO3A)、１−オキサ−4,7,10− トリアザシクロドデカン３酢酸(DOXA)、1,4,7−トリアザシクロノナン３酢酸（N OTA）および1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン４酢酸（TETA）から選択される請求項19または20に記載の化合物。 23．キレート化剤が4'−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−6,6"−ビス(N ',N'−ジカルボキシメチル−Ｎ−メチルヒドラジノ)−2,2'：6',2"−テルピリジン(THT)および4'−(３−アミノ−４−メトキシフェニル)−6,6"−ビス〔N,N−ジ（カルボキシメチル）アミノメチル〕−2,2'：6',2"−テルピリジン(TMT)から選択される請求項19または20に記載の化合物。 24．上記剤がイオン性または非イオン性のヨウ素化単環またはビス環のＸ線造影剤を有する請求項18記載の化合物。 25．哺乳類の身体中の標的細胞、組織、器官または他の部位まで移動することができるか、または、そこに特異的に結合することのできる標的設定剤に結合した請求項１〜24の何れか１項に記載の化合物。 26．標的設定剤がE．coli熱安定性腸毒素STaまたはその類縁体を有する請求項８または25に記載の化合物。 27．中央コア部から放射状に伸びる複数の天然または非天然のアミノ酸残基を有するデンドリマー型重合体。 28．上記コア部が請求項６〜８の何れか１項に記載のものである請求項27記載のデンドリマー型重合体。 29．レポーター部分少なくとも１個をアミノ酸残基複数を有する直鎖、分枝鎖またはデンドリマー型の重合体骨格にコンジュゲートさせることを包含する請求項１〜26の何れか１項に記載の化合物の調製方法。 30．部分的または完全に保護された誘導体を脱保護する工程を有する請求項１〜 26の何れか１項に記載の化合物の調製方法。 31．（ａ）アミノからカルボキシ方向に順次保護されたアミノ酸残基を段階的に連結して重合体骨格を形成し；（ｂ）場合により連結基を介して重合体骨格を１つ以上のレポーター部分に連結し；そして（ｃ）保護基がある場合はこれを脱保護することからなる、少なくとも１個のレポーター部分を結合している直鎖、分枝鎖またはデンドリマー型の複数個のアミノ酸残基を含有する重合体骨格を有する化合物の調製方法。 32．医薬用担体または賦形剤の少なくとも１種とともに請求項１〜26の何れか１項に記載の化合物を含有する医薬組成物。 33．像強化造影剤または治療用組成物の製造における請求項１〜26の何れか１項に記載の化合物の使用。 34．請求項１〜26の何れか１項に記載の化合物を身体に投与し、その後、前記身体の少なくとも一部の像を形成させる工程からなる、ヒトまたはヒト以外の動物の身体の像を形成させる方法。