JPH06509065A - 造影剤におけるまたは造影剤に関する改良 - Google Patents
造影剤におけるまたは造影剤に関する改良Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
造影剤におけるまたは造影剤に関する改良本発明は新規な造影剤(contra
st agent)に関し、詳細には診断用超音波画像化に有用な、新しい微粒
子造影剤に関する。
超音波画像化は、例えば、特にカルジオグラフ診断法での脈管系の検査や、組織
微小血管系の検査に潜在的に可能性を持つ価値ある診断手段である。これによっ
て得られる音響像を増強するために、固体粒子の懸濁液、乳化液滴、ガス微小気
泡およびカプセル封入されたガスまたは液体を含めて、各種の造影剤が提案され
てきた。容品に圧縮可能な低密度造影剤は、それが発生する音響の後方散乱の点
で特に効率的であることが一般に認められており、従ってガスを含有する系およ
びガスを発生する系を製造することに著しい関心がよせられてきた。
生理学的に許容できる物質を心臓内に注入することにより生体内に遊離のガス微
小気泡を発生させることを含む初期の研究により、このような気泡が超音波心臓
検査法での造影剤として効率的である可能性が示されてきた。
しかしながらこのような技術は遊離気泡が直ちに消失するため実用化には著しい
制約がある。従って、超音波心臓検査法および他の超音波検査のためにガス微小
気泡を発生および/または安定化する方法、例えば乳化剤、油、増粘剤または蔗
糖を用いる方法に興味が示されてきた。
超音波造影剤中に糖類を使用する技術は例えば米国特許出願4.681.119
号、米国特許出願4.442.843号および米国特許4.657.765号に
記載されており、これらには、複数のガス充填空隙および好ましくは微小気泡形
成のための複数の核も有するような粒状固体の使用が開示されている。欧州特許
出願0322350号、1088/ 03388号、欧州特許出願012323
5号、欧州特許出願0122624号およびドイツ国特許出願3834705号
は、シクロデキストリン、単糖類、三糖類または三糖類のような糖類を含有して
よい脂肪酸でコーティングされたガス含有微粒子よりなる超音波造影剤を示唆し
ている。米国特許出願4.832.941号は、3成分:(1)多糖類のような
大分子、(2)植物油および(3)可溶外鉄(II[)塩の混合物よりなる超音
波造影剤を開示している。欧州特許出願0077752号は、ガス気泡、界面活
性化合物(脂肪酸塩および誘導体を包含する)および増粘物質(単糖類および多
糖類を包含する)よりなる超音波造影剤を開示している。欧州特許出願0327
490号は重合体でコーティングされたガス含有アミロース粒子を記載している
。
5chlief、 R,は、「造影剤に関する国際シンポジウム、東京(Int
ernational Syvposium on Contrast Med
ia。
Tokyo)(1988)J 、323−328ページにおいて、Scheri
ng AGで開発中の糖類を基材とした製品であるSHU 454 (Echo
−vist”)に焦点を当てながら超音波造影剤の概論を述べている。この著者
は、「超音波造影剤の過去と未来(Contrast Media from
past to Future) 、ベルリンシンポジウム(1987)J 、
179−187ページにおいて、さらにSHU 454について記載している。
Loughery、LJ、等は、「エコー心臓造影(Elisevier)(1
990)J 、279−292ページにおいて、SHU 454、SHU 50
g (Levovist’)および蛋白を基材としたAlbunex”に焦点を
当てながら心筋造影エコー心臓造影を用いた循環試験に関する検討を行っている
。
5chlief、 R,は、「放射線学(Radiology)(1991)、
178」213−215ページにおいて、子宮およびファロピーオ管の子宮卵管
造影ソノグラフィーにおけるSHU 454の臨床使用を記載している。SHO
454は下記の文献にも記載されている。Rovax+ Dl等、、C1rcu
lation Supplement m(1990) 82. 26ページ;
Barzilai、B等、、CirculationSupplement
III(1990) 82. 96ページ; Vorverk、 D、 等、。
Ultraschall in Med、 (1990)、11. 146−1
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メチルセルロースの水性懸濁液はJ、 C11n、 Ultrasou−nd(
1978)6.315−320ページにおいてWarren、 P、S、等によ
り経口超音波造影剤として評価されている。
カルシウムアルギネートでカプセル化された微小気泡は、近年、Biomate
rials(1990)11. 713−717ページおよびPolymeri
c Materials 5cience and Engineering(
1990)63、 144−147において、Wheatley、M、A、等に
より可能性ある超音波造影剤として記載されている。
上記した糖類を基材とした造影剤のような既存の粒状超音波造影剤の一般的な難
点は、それらがin vivoでの安定性を比較的に欠いている点である。これ
は、肺キャピラリーベッドを通過することができ、好ましくは1つ以上の循環路
について心臓の左側で良好な可視化が可能となるための微小気泡の径が小さいこ
と(典型的には約101未満、好ましくは約7−富未満)と十分な安定性とを兼
ね備えた進歩した造影剤が必要とされるエコー心臓造影のような用途において特
に問題となる。
本発明は、微小粒状マトリックスの構造を共有結合的に変性させて、例えば安定
化交叉結合基や親油性コーティングを導入することにより、微小粒状超音波造影
剤のin vivo安定性および/またはエコー源性(echogenicit
y)が実質的に増強されるという発見に基づいている。共有結合的に結合した安
定化部分は更に生物分解可能な結合を含むように選択してよ(、これにより、造
影剤が使用後短時間で投与対象から迅速に排出され、例えば1nvivoで48
時間未満、例えば1〜12時間の半減期を有するような、重要な特性を示すよう
にしてよい。
即ち、本発明の1つの特徴によれば、ガスまたはその前駆体とともに生物分解可
能なマトリックスを有し、微粒子がマトリックスの共有結合により安定化される
ような、微粒子の形態の超音波造影剤が提供される。
生物分解可能なマトリックスの材料は、例えば交叉結合剤のような試薬(いわゆ
るゼロ交叉結合剤も包含する)および/または後述するような脂肪の反応性誘導
体と共有結合的に反応できる適切な官能基を有していなければならない。この要
件をみたすことを条件として広範囲の生物分解可能な物質を本発明に従って使用
してよく、これらには、炭水化物(例えばグルコース、フラクトースまたはガラ
クトースのようなヘキソース;スクロース、ラクトースまたはマルトースのよう
な三糖類;アラビノース、キシロースまたはリボースのようなペントース;α−
1β−およびγ−シクロデキストリン;澱粉、ヒドロキシエチル澱粉、ヒドロキ
シプロピル澱粉、アミロース、アミドペクチン、グリコーゲン、イヌリン、プル
ラン、デキストラン、カルボキシメチルデキストラン、デキストランホスフェー
ト、ケトデキストランまたはアルギネートのような多糖類;および、アミノまた
はアミド基を有する炭水化物、例えばアミノエチルデキストラン、キチン、キト
サン、ヒアルロン酸またはヘパリンであるが、ここで用いられる「炭水化物」と
いう用語は、糖アルコール、例えば、マンニトールまたはソルビトールのような
アルジトールを包含するものとする);造影剤(例えば典型的には、メトリシイ
ツク酸、ジアドリゾイック酸、イオタラミック酸、イオタラミック酸、イオヘキ
ソール、イオペントール、イオパミドール、イオパミド−ル、イオブロミド、メ
トリザミド、イオジバミド、メグルミン、イオジバミド、メグルミンアセトリゾ
エートまたはメグルミンジアドリゾエートの場合のようにカルボキシル、カルバ
モイル、N−アルキルカルバモイル、N−ヒドロキシアルキルカルバモイル、ア
シルアミノ、N−アルキルアシルアミノまたはアシルアミノメチルのような3位
および/または5位の置換基において少なくとも1つの2.4.6− トリヨー
ドフェニル基を有するような、市販のカルボン酸および非イオン系アミドのX線
造影剤);およびポリペプチドおよび蛋白質(例えばゼラチンまたはアルブミン
例えばヒト血清アルブミン)を包含する。
本発明の造影剤の例は、生物分解可能な微粒子の懸濁液および溶液を包含し、こ
れは、その結晶構造の空隙内に封入された状態で存在する、および/または、そ
の表面に付着したガス;および生物分解可能な物質、例えばカルシウムアルギネ
ートのような不溶性多糖類でカプセル化された微小気泡を有する。
本発明の1つの実施態様において、微小粒状の生物分解可能なマトリックスは、
例えば粒径が1〜5011例えば5〜1h*のような粒子の凝集体(例えば凝集
体の大きさは20〜125gm5例えば30〜50β富)の形態で存在する。
このような凝集体は、例えば、ボールミル処理のような、粉砕またはミリングの
ような従来の微粒子化方法により調製してよく、表面に吸着し、粒子間の空洞の
ような空隙内に、または、クリスタライト間の粒子境界に捕獲された、空気をか
なりの量含む傾向を有する。粒径は、例えば、所望の微小気泡径と実質的に適合
するように選択してよい。エコー心臓造影のような用途においては、肺キャピラ
リーベッドを通る経路を確保し、これにより、好ましくは1つ以上の循環路につ
いて心臓の左側の超音波可視化を増強するためには、粒径は典型的には約1hm
未満である。
本発明による安定化は、例えば、生物分解可能なマトリックス中に存在する官能
基と反応できるような官能基を少なくとも2つ有する交叉結合剤を用いてガスま
たはガス前駆体の導入前、導入中または導入後に生物分解可能なマトリックスを
共有結合的に交叉結合することにより行ってよい。このような相互作用を示す官
能基の対は多く知られており、例えば、Beausert等によるCrossl
in−king Techniques (Meth、 Enzymol、 1
72(1989)、 584−609ページ)またはPierce Handb
ook and General Catalogue(1989) 284−
311ページに記載されている。
即ち、例えば、炭水化物のような生物分解可能なマトリックス中のヒドロキシル
基は3R,5tuart Tipson andD、Horton (1976
)版の[^dvance in CarbohydrateChemistry
and BiochemistryJ (1976)、33巻 11−109
ページ(Academic Press、 New York)に記載のように
、交叉結合してよい。この目的のための適切な官能基の例は、例えば、アルカノ
イルまたはスルホニルハライドのようなアシルハライドの形態の塩素または臭素
のようなハロゲン原子;スルホネートエステル基、例えばメシルオキシ基のよう
なアルキルスルホネートエステルおよびトシルオキシ基のような芳香族スルホネ
ートエステル;α−ハロメチルエステルおよびケト基;活性カルボキシル基、例
えば対称または混合酸無水物;活性ヒドロキシル基;活性アルケン類、例えばα
、β−不飽和ケトン、アミドおよびエステル、例えばアクリレートおよびメタク
リレートエステル;共役ジインおよびエンイン系;エポキシ基;および、アセタ
ール形成アルデヒドおよびケトン基およびその誘導体、例えばエノールエステル
またはアセタールまたはケタール基を包含する。炭水化物マトリックスを安定化
するために有用な交叉結合剤の例は、エピクooヒドリン(例えば5tarke
(1985)37.297−306ページにおいてKartha、 K、P、R
,等が記載したもの)およびその他のエポキシド誘導体(例えば米国特許出願4
.126.669号に記載のもの)およびトリメタリン酸ナトリウム(例えば1
1089/ 03674号に記載のもの)を包含する。
カルボキシル基を有する生物分解可能なマトリックスは、例えば、ヒドロキシル
、メルカプト、アミノまたはジアゾのような官能基との反応により交叉結合して
よい。
蛋白質性の、または、その他の生物分解可能なアミノ基含有マトリックスととも
に使用するための交叉結合剤は、例えば、活性カルボキシル基を有する化合物、
例えばN−ヒドロキシスクシンイミジル、イミドエステル、ニドロアリールハラ
イド、ニトレン前駆体基を有する化合物、例えばフェニルアジド、カルベン前駆
体(例えばジアゾ化合物およびジアジリン)、ケトン、イソシアネート、イソチ
オシアネート、セミカルバジドおよびチオセミカルバジド、エポキシド、フェノ
ールエステル(例えばニトロフェノールエステル)、アシルアジドおよびヒドラ
ジン、ハロホルメートおよびアシルハライド(例えばアルカノイルクロリドまた
はスルホニルクロリド例えばメシルまたはトシルクロリド)を包含する。ジアル
デヒドは蛋白質性のマトリックスとともに使用する交叉結合剤の好ましい種類で
ある。
スルフヒドリル基は、例えば、マレイミド、スルホン化マレイミド、α−ハロメ
チルカルボニル誘導体(例えばエステル、アミドまたはケトン)、アルキルまた
はアラルキルハライド、ニトロソ尿素、S−トリアジン、アジリジンおよびピリ
ジルジスルフィドのような官能基と反応させてよい。
上記したとおり、ゼロ交叉結合剤もまた使用してよい。
即ち、例えば、アミノ酸含有支持体を縮合剤(例えばジシクロへキシルカルボジ
イミドのようなカルボジイミド)で処理してカルボキシル基とアミノ基の分子内
反応を起こし、アミド基を形成してよい。
交叉結合剤は、特にマトリックスそのものが容易に生物分解されないような場合
に、適切な程度の安定性を有する1つ以上の生物分解可能な結合を有するか、生
物分解可能なマトリックスとともにこれを形成できるように選択してよい。適す
る生物分解可能な結合は、例えば、アミド、イミド、イミン、エステル、無水物
、アセタール、カーバメート、カーボネート、カーボネートエステルおよびジス
ルフィド基を含む。少なくとも1つのこのような基が交叉結合基中に好都合に存
在してよい。
一般的に、何れかのエステル、特に、基−CO,O−または−o、 co、 o
−を含むものが生物分解可能である。
特に有用な種類の生物分解可能なエステル基の1つは、従来の脂肪族エステルと
同等の加水分解安定性を示すがin vivoでは極めて容易に酵素的に分解さ
れるものであり、これは、下記(■):
〔式中各Xは同じかまたは異なっていて一〇−−S−および−NR−から選択さ
れ、ここでRは水素原子または有機性の基を示し;各Yは同じかまたは異なって
いて、カルボニル、チオカルボニル、スルホニルまたはホスホリル(即ち下記式
:
く式中R3は水素原子または有機性の基である〉の基)または同様の酸形成基で
あり;各Zは同じかまたは異なっていて、−〇−1−S−および−NR−から選
択され、ここでRは水素原子または有機性の基を示し;mおよびnは同じかまた
は異なっていて各々0または1であり;そしてR1およびR1は同じかまたは異
なっていて各々、水素原子、−価の有機性の基および上記した式X、Y、 (Z
)m−の基から選択されるか、またはR1およびR1は一緒になって2価の基を
形成する〕の構造を有する。
R,R’、 R”およびR3で示される有機性の基は、例えば、各々がヒドロカ
ルビルまたは、例えば炭素原子1〜20個、例えばアルキルまたはアルケニル基
のような脂肪族基を有するヘテロ環基(好ましくは炭素原子10個までを有する
もの)、シクロアルキル基(好ましくは炭素原子10個までを有するもの)、ア
ラルキル基のような芳香脂肪族基(好ましくは炭素原子20個までを有するもの
)、アリール基(好ましくは炭素原子20個までを有するもの)または炭素原子
20個までおよび酸素、イオウおよび窒素から選択される1つ以上のへテロ原子
を有するヘテロ環基であってよく;このようなヒドロカルビルまたはヘテOfl
基1;!、ハoケン[子tタハ式−NR’R’−1−CONR4R’。
−0R6、−SR6および−COOR’ (式中R4およびR5は同じかまたは
異なっていて、R,R’、 R1およびR3で定義した水素原子、アシル基また
はヒドロカルビル基であり;R6は水素原子またはアシル基またはR,R1,R
”およびR3で定義した基であり:そしてR7は水素原子またはRSR’SR1
およびR3で定義した基である)の基のような1つ以上の置換基を有していてよ
い。R1およびR2が二価の基を示す場合は、これは、アルキレン、アルケニレ
ン、アルキリデンまたはアルキリデン基(好ましくは炭素原子10個までを有す
るもの)であってよく、これらは、上記したように1つ以上の置換基を有してい
てよい。一般的に、R11、R1およびR3は好ましくは水素または自〜C4ア
ルキル基のような小さい基である。
脂肪族基R1R1,R1およびR8は直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和であ
ってよく、そして、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ブチルおよびアリル
のようなアルキルおよびアルケニル基を包含する。芳香脂肪族基はベンジルのよ
うな(重炭素環アリール)アルキル基を包含する。アリール基は、フェニル、ト
リルおよびナフチルのような単環および2環の基を包含する。ヘテロ環基は、フ
リル、チェニルおよびピリジルのような、好ましくは1個のへテロ原子を有する
5員または6員の環を包含する。
ヒドロカルビル基R,R1,R”およびR3における考えられる置換基は、ヒド
ロキシル、エーテル化ヒドロキシル(例えばメトキシのようなC1〜C,アルコ
キシ)、エステル化ヒドロキシル(例えばアセトキシのような01〜C6アシル
オキシ)、エーテル化チオール、N (C+〜C6アルキル)アミノ、N (C
r〜C6アシル)アミノ、N−(C1〜C6アシル)−N−(C1〜C6アルキ
ル)アミノ、カルバモイル、N((1+〜C6アルキル)カルバモイルおよびハ
ロゲンを包含する。芳香族環は例えばトリル基の場合のように、C3〜C6アル
キル基を有していてよい。置換基は組合せで存在してよく、即ち、例えばN−ア
シルおよびN−アルキル基がヒドロキシルまたはエーテル化またはエステル化ヒ
ドロキシル基を有していてよい。
本発明に従って生物分解可能なマトリックスを安定化するための適当な交叉結合
剤は、下記式:A−M−B
〔式中Mは交叉結合する2価の基であり、基AおよびBは同じかまたは異なって
いて、場合によりそれらが結合している基と一緒になって、前記したように生物
分解可能なマトリックスに対して反応性を有する官能基である〕の化合物を包含
する。
基Mは、より高度な交叉結合を得るために、マトリックスに対して反応性を有す
る別の基を有してよい。
好ましくは、基Mは50原子を超える、より好ましくは30原子を超える長さの
鎖を有してはならず、そして、例えばアルキレンまたはアルケニレン基(メチレ
ンまたはエチレンのような、例えば30個まで、例えば10個までの炭素原子を
有するもの)、シクロアルキレン基(例えば30個まで、例えば10個までの炭
素原子を有するもの)、アリーレン基(例えば30個まで、例えば20個までの
炭素原子を有するもの)またはへテロ環基(例えば30個まで、例えば20個ま
での炭素原子および酸素、窒素およびイオウから選択されるヘテロ原子少なくと
も1個を有するもの)であってよい。
生物分解可能な基Mは、例えば下記式:%式%
〔式中R8およびR9は同じかまたは異なっていて、場合によりヘテロ原子1つ
以上で中断された、モして/またはそのようなヘテロ原子を含む置換基1つ以上
を有する(例えばマトリックスに対して反応性を有する基および/または別の不
活性の基を有する)ような2価の有機性の基を示し、そして基Eは、例えば式−
〇、 CO−または−o、 co、 o−のエステル基、または上記したような
式(I)のジエステルまたはジアミド基である〕の形態のものであってよい。
1つの有用な種類の交叉結合剤は、下記式:(式中、AlB、Ra、R9、X5
YSZ、mおよびnは上記したものであり、 Rlaおよびトlは、これらが基
−X、Y、 (Z)m−t’ltす<基−X、 Y、 (Z)、、 R”、 A
、まタハ−X、 Y、 (Z)n、 R”、 Bを示すことを除いてR1および
Rガニついて定義したとおりである)により示すことができる。
第2の有用な種類の交叉結合剤は、下記式:(式中、X、 Y、 Z、 m、
Rla、 R’a、 R8オ、J−ヒAl!上記した意味を有し、そしてLは除
去される基である)により示すことができる。このような化合物は、下記式:%
式%()
(式中、X1YSZおよびnは上記したものであり、モしてRIOは水素原子ま
たは有機性の基を示す)の化合物、またはその適切な反応性誘導体(例えば酸で
ある式(IV)の化合物のアルカリ金属塩)と反応させて式(I)の生物分解可
能な結合を形成してよい。
RIGは、例えば化合物(III)が反応して式(II)の化合物またはその前
駆体を形成するような有機性の基であってよい。あるいは、基R111は交叉結
合されるべき支持体を示してよ< ; −(Z)n、 Y、 X、 11置換基
またはその反応性誘導体に加えて、このような支持体もまた、式(I[I)の−
^または−R8Aに対して反応性を有する官能基を有する。
上記式における2価の有機性の基R8およびR9は、例えば、アルキレンおよび
アルケニレン基(例えば炭素原子20個まで、好ましくは10個までを有するも
の)、シクロアルキレン基(好ましくは炭素原子10個までを有するもの)、ア
リーレン基(芳香族環1つ以上を有し、好ましくは炭素原子20個までを有する
もの)、アラルキレン基(好ましくは炭素原子20個までを有し、アリールおよ
び/またはアルキル部分を介して結合しているものであり、そのようなアラルキ
レン基は、例えばアルキレン鎖で結合した了り−ル基2つを有するようなもの)
、および、ヘテロ環基(好ましくは酸素、窒素およびイオウから選択されるヘテ
ロ原子1つ以上を有し、好ましくは炭素原子20個までを有するもの)から選択
してよい。基は、例えばR,R1,R’およびR3について上記したような置換
基、および/またはオキソまたはチオ基のような置換基を有してよい。炭素鎖は
、例えばオキソ置換基と一緒に、酸素、窒素、イオウまたはリンのようなヘテロ
原子で中断され、エステル、チオエステルまたはアミド基のような結合部を形成
してよい。ジスルフィド結合の存在はまた、その固有の生物分解性の点からも有
利である。
基R8および/またはR1+は、式(I)の基1つ以上を包含するように選択さ
れ、そして、式(I[[)における基−Ha、^は、式(I)の生物分解可能な
結合を発生することのできる下記:
〔式中、X、Y、Z、m、RIa、RlaおよびLは上記シタとおりである〕の
基を末端としてよいものとする。
式(m)の化合物の離脱基りは、塩素または臭素のようなハロゲン原子およびメ
シルオキシまたはトシルオキシのようなスルホニルオキシ基を包含する。
式(I[)および(m)の交叉結合剤は従来の方法の何れかにより調製してよい
。即ち、例えば、下記式:%式%()
〔式中、XSY、Z、m、R”およびAは上記したものであり、所望によりAお
よび他の反応性の基は保護される〕の化合物またはその官能性誘導体(例えば塩
、例えば酸である化合物(V)のカリウム塩またはセシウム塩のようなアルカリ
金属塩)1モルまたは2モルを下記式:
〔式中、Rla、 glaおよびLは上記したとおりである〕の化合物1モルと
反応させて式(m)の化合物および式(n)の対称化合物をそれぞれ得てよい。
あるいは、式(n)の非対称化合物が必要である場合は、例えば等モル量の式(
V)の化合物またはその官能性誘導体および下記式:〔式中、X% Y% I
n5R1aSR1a、 Fl”s BオヨヒLl!上記したものであり、所望に
よりBおよび他の反応性の基は保護される〕の化合物を反応させてよい。このよ
うな反応は、通常は例えばジメチルホルムアミドのような極性溶媒中の溶液で行
う。
Rlaが水素原子であり、mおよびnが0であり、各Yがカルボニル基であり、
各Xが−O−であるような式(n)の対称化合物はまた、塩酸のような酸触媒の
存在下、下記式:
%式%()
〔式中、AおよびR8は上記したものであり、所望によりAおよび他の反応性の
基は保護される〕の化合物を下記式:
%式%()
〔式中、Rlaは上記したものである〕のアルデヒドと反応させることにより調
製してよ(、所望により水を共沸蒸留により反応混合物から除去してよい。
Lがハロゲン原子であるような式(m)の化合物はまた、上記したとおり、式(
V)の化合物、特に、Yがカルボニル基でありXが一〇−であるような化合物を
、例えばピリジンのような塩基の存在下ジメチルホルムアミドのような極性溶媒
中、下記式:
〔式中、R18およびRlaは上記したとおりであり、R11はフェニルのよう
なアリール基である〕のアリールチオエーテルと反応させ、下記式:
〔式中、全ての符号は上記したとおりである〕の化合物とし、このチオエーテル
を、例えば、ジクロロメタンのような溶媒中スルフリルクロリドと、または、四
塩化炭素のような溶媒中臭素と反応させてLがそれぞれ塩素または臭素であるよ
うな化合物(I[I)とすることにより調製してよい。
あるいは、式(m)の化合物は、上記したとおり、式(V)の化合物を、例えば
、5ynth Co5t 14(9)(1984)857−864ページに記載
されているRinderup等の方法を用いて、下記式:
〔式中、R11ll、 RlaおよびLは上記したとおりであり、Lは好ましく
は塩素である〕のクロロスルフェートと反応させることにより調製してよい。
AおよびBおよびその他の存在する反応性の基に対して用いられる保護基は、例
えば、当該分野で従来用いられているものであってよい。即ち、例えば、カルボ
キシル基はベンジルのような還元分解可能なエステル基を用いて保護してよく、
そしてヒドロキシル基はトリフェニルメチルのような酸分解可能なエーテル化基
を用いて保護してよい。
A、R8−(および/または場合により−R’、B基)のための前駆体を有する
式(II)および(III)の化合物を調製し、その後このような前駆体基を所
望の反応性の基に変換してよい。即ち、例えば、Aおよび/またはBがエポキシ
ド基であるような化合物は、適切な部位(例えば末端)にエチレン性不飽和結合
を有する前駆体を(例えばメタクロロバー安息香酸のような酸化剤を用いて)酸
化するか、または、適切な部位にヒドロキシル基(例えばフェノール性ヒドロキ
シル基)を有する化合物をエビクロロヒドリンのような試薬と反応させることに
より調製してよ(、A、R8−および/または−R’、 Bがエノールエーテル
基であるような化合物は、例えば、相当するアセタールまたはケタールから酸触
媒除去を行うことにより調製してよい。ヒドロキシル基含有前駆体はまた、例え
ば、メシルまたはトシルクロリドのようなスルホニルクロリドとの反応によりメ
シレートまたはトシレートのような反応性の除去される基を形成するか、または
アクリロイルクロリドのようなα、β−不飽和アルケノイルハライドとの反応に
よりα、β−不飽和エステルを形成することにより活性化してよい。
Lがハロゲン原子であるような式(■)の化合物は、例えば、式:
および式:
Hal、 Y、 (Z)n、 R’、 B (X m )〔式中、1lla1は
ハロゲン原子であり、その他の記号は上記した意味を有する〕の化合物を、例え
ばピリジンのような塩基の存在下、反応させることにより調製してよい。
ある範囲の式(If)および(m)の交叉結合剤の調製は状状の国際特許出願P
CT/EP92100717号に詳細に記載されており、その内容を参照によっ
て本明細書に加入する。
本発明の更に別の実施態様においては、超音波造影剤は、所望によりコーティン
グの形態の生物分解可能なマトリックスに共有結合的に結合した親油性の基およ
び/または分子を有する。即ち、例えば、溶解度を低下させることなどによりそ
の安定性を制御可能な様式で増大させるために、脂肪を、ガラクトース、ガラク
トース/澱粉混合物またはキシロースのような炭水化物のガス含有粒子のような
製品またはイオヘキソール、イオヘキソ−ルまたはメトリザミドのようなX線造
影剤に共有結合されつる。
この目的のために有用な脂質は脂肪酸の誘導体(例えば、好ましくは炭素原子1
0〜50個、例えば10〜30個を有する長鎖アルカン酸またはアルケン酸、例
えば、カプリン酸、バルミチン酸、ステアリン酸、リルン酸、ベヘン酸、トコサ
ンジオイック酸またはメリシック酸)、アルアルカン酸(例えば2−フェニル酪
酸のようなフェニル低級アルカン酸)、コレステロール誘導体(例えば5β−コ
ラン酸のようなコラン酸)、および1つ以上の官能性の基、例えば、酸ハロゲン
化物または無水物基またはヒドロキシル基のような置換基に共有結合可能な活性
化アルケン基を有するその他の生物適合性の脂質を包含する。即ち、例えば、ボ
ロキサマー(Pluronics)のような界面活性剤をエステル化して、炭水
化物のような生物許容性(biotolerable)を有するマトリックス中
に存在するヒドロキシル基と共有結合反応するアクリロイル基のようなα9β−
不飽和低級アルケノイル基を導入してよい。
親油性の基および/または分子は、交叉結合剤としても作用してよく;このよう
な基は、例えば、適切な2官能性または多官能性の脂質誘導体との反応により導
入してよい。
空気のほかに、または空気の代わりに、生物適合性のガス、例えばチッソ、酸素
、水素、−酸化窒素、二酸化炭素、ヘリウム、アルゴン、6フツ化硫黄およびメ
タン、アセチレンまたは四フッ化炭素のような低分子量の場合によりフッ素化さ
れた炭化水素を本発明の造影剤中に用いてよい。本明細書で使用する「ガス」と
いう用語は、37℃で気体であるような全ての物質を包含する。ガスは、使用前
には製品は造影作用を示さないが、例えば可溶性のマトリックスが溶解するにつ
れて、ガスが微小気泡を発生する結果、投与後に有効となるような方法で、造影
剤中に含有されてよい。即ち、微小気泡の発生速度は、例えば、適切な交叉結合
度または脂肪結合を選択することにより制御してよい。
本発明の造影剤中で有用なガス前駆体は、炭酸塩および重炭酸塩(例えば重炭酸
ナトリウムまたは重炭酸アンモニウム)およびアミノマロネートエステルを包含
する。
エコー心臓造影に適用する際には、肺系を通る自由経路を確保し、約0.1〜1
5MHzの好ましい造影周波数で共鳴を得るためには、平均粒径0.1〜loa
m、例えば1〜7#■の微小気泡および微粒子を使用するのが好都合であり;平
均粒径1〜2Iの微粒子を使用して平均粒径4〜7μ翼の微小気泡を発生するの
が一般的に有利である。しかしながら、かなり大きい気泡および粒子、例えば、
平均粒径500μ冒までのものは、その他の用途、例えば胃腸造影に有用である
。
以下の限定しない実施例により本発明を更に説明する。
〔調製1〕
ミリングされたD−(+)−ガラクトース市販のD−(+)−ガラクトース(R
einst ph、Ned。
Merck) 209を2時間、3 X 1.5cm直径のアルミニウムボール
を用いてアルミニウムボールミル中でボールミリングした。得られた粉末混合物
は粒径1〜100μ層(光分散蓋alvern Na5tersizerで測定
)のガラクトースの結晶および凝集体よりなるものであった。
〔調製2〕
ミリングされたD−(+)−ガラクトース/澱粉市販のD−(+)−ガラクトー
ス(Reinst ph、Ned。
11erck) 59を市販の澱粉(Reppal PSM 70. Repp
e glyckos。
Sweden) 5 yと混合し、10分間5Qmlの粉砕カップおよび3X2
0ms+のボールを有するステンレス鋼のボールミル(Retsch遠心分離ボ
ールミル、Sl)で粉砕した。
〔調製3〕
ミリングされたキシロース
市販のD−(+)−キシロース(BUD) lhを10分間50厘lの粉砕カッ
プおよび3X20m−のボールを有するステンレス鋼のボールミルで粉砕した。
〔調製4〕
バルミチン酸炭酸モノイソブチルエステル混合無水物パルミチン酸(5,09,
19,5ミリモル)を窒素下トリエチルアミン(12,97g、19.5ミリモ
ル)とともに乾燥アセトニトリル中に懸濁した。懸濁液は1時間の撹拌の後、濃
厚なスラリーとなった。イソブチルクロロホルメート(2,66v、195ミリ
モル)を−回で添加し、その間氷/水浴中で冷却した。30分後、反応液を室温
で一夜撹拌した。
得られた懸濁液を濾過し、桃色の濾液を30℃で蒸発乾固させ、桃色/白色の固
体を7.8g得た。’ 3C−NMRによれば、混合無水物であることが確認さ
れた。
〔調製5〕
5−β−コラン酸炭酸モノイソブチルエステル混合無水物
5−β−コラン酸(Sig謙a、3.6g、10ミリモル)をジエチルエーテル
(100++/)に溶解した。トリエチルアミン(1,3hL 10 ミリモル
)を添加し、反応混合物を0℃に冷却した。イソブチルクロロホルメート(1,
379,10ミリモル)を2分間かけて激しく撹拌しながら滴下添加した。大量
の沈殿が生じたのち、ジエチルエーテル(100■l)を添加した。撹拌を40
分間0℃で継続し、水浴を外し、撹拌を更に60分間継続した。
沈殿を濾過して除去し、濾液を抽出漏斗に移し、飽和中成酸ナトリウム(25g
/)および水(2X 25m1)で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶
媒を真空下に除去し、半固体のワックス状物質を80%収率で得た。生成物をI
3C−NMRで特性化した。CO−酸: 168.37pp■、CO−カーポ
ネー) : 149.36pp議。
〔調製6〕
メリシック酸炭酸モノイソブチルエステル混合無水物メリシック酸(Sigma
、 0.59.1.1ミリモル)をジエチルエーテル(25g+/)に溶解した
。トリエチルアミン(151−l、1.1ミリモル)を添加し、反応混合物を0
℃に冷却した。イソブチルクロロホルメート(15bl、1.1ミリモル)を2
分間かけて激しく撹拌しながら滴下添加した。
反応混合物を調製5の場合と同様に処理し、生成物を” C−NIRで特性化し
た。CO−酸: 168.596pp+s、 co−力−ボネート: 149.
728pp−0
〔調製7〕
トコサンジオイック酸ビス(炭酸モノイソブチルエステル混合無水物)
トコサンジオイック酸(Fluka、1 q、2.7ミリモル)をジエチルエー
テル(25++J)に溶解した。トリエチルアミン(747+l、2.7ミリモ
ル)を添加し、反応混合物を0℃に冷却した。イソブチルクロロホルメート(7
43μ112.7ミリモル)を2分間かけて激しく撹拌しながら滴下添加した。
反応混合物を調製5の場合と同様に処理し、生成物を’ ”C−N11Rで特性
化した。CO−酸: 168.049pp■、CO−カーボネー) : 149
.359pp−0〔調製8〕
ビスアクリロイルブルロニックF68
プルロニックF68 (Fluka、8.359.1ミリモル)をトルエン(5
0m/)に溶解し、窒素下50℃に加熱した。トリエチルアミン(1,4真!1
10ミリモル)を添加した。トル工:’ (10m1)中アクリロイルクロリド
(Fluka、 0.949.10ミリモル)を撹拌しながら10分間かけて添
加した。撹拌を50℃で継続し、TLCでモニターしたところ、2時間後には出
発物質が完全に消費された。沈殿を濾過して除去し、濾液を激しく撹拌しなから
ジエチルエーテル(750寓り中に注ぎ込んだ。沈殿を濾過して回収し、加熱し
ながらトルエン(30m1)中に再溶解し、激しく撹拌しなからジエチルエーテ
ルとペンタンの1:1混合物(50w/)に滴下添加した。得られた混合物を一
夜冷蔵庫に保存し、その後、沈殿生成物を濾過して回収し、真空下に乾燥した。
収量ニアg。生成物をFT−IRで特性化した。
CO−1724cm−’、0トの消失3500cm−’。
〔実施例1〕
バルミチン酸に共有結合した、ミリングされたD−(+)−ガラクトース
密封可能な25m/容のフラスコに窒素下、調製1で記載したとおり調製したミ
リングガラクトース1.009を入れ、そして、窒素下、乾燥塩化メチレンlO
諺1中に溶解した調製4で記載のとおり調製したパルミチン酸炭酸モノイソブチ
ルエステル混合無水物6露9をフラスコに添加した。
密封したフラスコを雰囲気温度で18時時間中かに振とうした。固体針を濾過し
て単離し、塩化メチレンで数回洗浄し、24時間5Qmbarのデシケータ中、
雰囲気温度で、塩化カルシウム上で乾燥した。得られた生成物は白色の固体であ
り、出発物質と同様の外観を有していた。重量:約1g。
[実施例2〜21]
表1に示す酸誘導体を示された量で使用しながら実施例1の方法を反復した。
5 無水2−フェール酪酸(Fluka) 0.0560.5
7 無水リルン酸(Sigma) 0.0580.5
9 無水ステアリン酸(Sigma) 0.05IQ 0.5
表 1(続き)
11 無水ステアリン酸(Sigma) 512 無水カプリン酸(Sigsa
) 0.0513 9.5
14 無水ベヘン酸(Sigsa) 0.05〔実施例22〜24〕
調製2で記載のとおり調製したミリングD−(+)−ガラクトース/澱粉を、実
施例1の方法を用いて、表2に記載された物質の記載された量と反応させた。
表 2
〔実施例25〕
調製3に記載のとおり調製されたミリングキシロースを、実施例1の方法を用い
て0.2%v / w 無水ベヘン酸(Sigma)と反応させた。
〔実施例26〕
調製1に記載のとおり調製されたミリングD−(+)−ガラクトース(6,h)
をアセトン中に懸濁し、カルボニルジイミダゾール(Fluka、 7,329
.45.1ミリモル)を添加した。雰囲気温度で30分間撹拌した後、固体を濾
過し、フィルター上で乾燥アセトン(3X 51)+/)で洗浄した。
固体を乾燥塩化メチレン(50m/)に再懸濁し、乾燥塩化メチレン(30mj
り中のジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(Hafslund Ny
cow+ed Pharma、^ustria。
1、009、■、43ミリモル)の溶液を添加した。密封した反応フラスコを7
2時間雰囲気温度で振とうした。固体を濾過し、フィルター上で、塩化メチレン
(3X 50m1)で洗浄した。僅かに黄色の固体(5,59)を塩化カルシウ
ム上、デシケータ−中に保持した。
〔実施例27〕
6−0−バルミトイル−D−ガラクトピラノース(A)6−0−バルミトイル−
1,2,3,4−ジイソプロピリデン−D−ガラクトピラノース
1、2.3.4−ジイソプロピリデン−D−ガラクトピラノース(Sig曹a、
13.49.51.3ミリモル)およびトリエチルアミ:/ (7,15mL
51.3ミリモル)を塩化メチレン(15Tol)に溶解し、0℃に冷却した
。塩化メチレン(100m/)に溶解したバルミトイルクロリド(^1dric
h、 14.1g、51.3ミリモル)を1時間かけて撹拌しながら滴下添加し
た。
冷却バスを外し、反応混合物を一夜撹拌した。沈殿を濾過して除去し、濾液を分
液漏斗に移し、水(3X 5(1+/)で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、溶媒を真空下に除去した。残存物は明茶色の油状物であり、これは固化してワ
ックス状の結晶になった。粗生成物収量=23g。
粗生成物は更に精製することなく用いた。少量を再結晶シテ特性化した。FT−
IR: CO−1723cm−’、 ”C−NIIR: CO−エステル172
.79、融点124〜127℃。
(B)6−0−バルミトイル−D−ガラクトピラノース6−0−バルミトイル−
1,2,3,4−ジイソプロピリデン−D−ガラクトピラノース(69)を酢酸
(25■l)に溶解し、6時間窒素下100℃に加熱した。その後室温まで冷却
する間、生成物は溶媒から析出し、これを−夜室温で放置した。結晶を濾過して
回収し、真空下に乾燥した。収量: 3.39゜生成物をFT−IRで特性化し
た。co−1734cm−’ ; 011−3464cs+−’。
〔実施例28〕
6−0−バルミトイル−D−ガラクトピラノース/ガラクトース混合物
(A) D−(+)−ガラクトース(2g)を精製水(2,879)に溶解し、
滅菌濾過した。実施例27で記載の通り調製した6−0−バルミトイル−D−ガ
ラクトピラノース(0,259)をエタノール(3g)に溶解し、滅菌濾過した
。
バルミトイル−ガラクトピラノースの溶液を撹拌しながらガラクトース溶液に添
加し、全混合物を真空下に乾固させた( 10torr、 59℃)。生成物を
一夜デジケーター中で乾燥した。
(B) エタノール(6g)中に溶解した6−0−バルミトイル−D−ガラクト
ピラノース(0,50g)を用いて(A)の方法を反復した。
〔実施例29〕
バルミチン酸で官能性付与されたイオヘキソール密封可能な25m1容のフラス
コにイオヘキソール(Ioh−exol、 NYCOMED) 1.009を入
れ、窒素下、調製1の記載のとおりボールミル処理した。フラスコに、窒素上塩
化メチレン10m1に溶解したパルミチン酸炭酸モノイソブチルエステル混合無
水物(調製4に記載のとおり調製)35すを添加し、密封したフラスコを雰囲気
温度で18時時間中かに振とうした。固体を濾過して単離し、塩化メチレンで数
回洗浄し、24時間50■bar雰囲気温度でデシケータ−中、塩化カルシウム
上で乾燥した。得られた生成物は白色の固体であり、出発物質と同様の外観を有
していた。
重量:約1g。生成物の試料を顕微鏡下水に添加したところ、多(のガス気泡が
観察された。
〔実施例30〕
バルミチン酸で官能性付与されたイオヘキソ−ル調製1で記載のとおりボールミ
ル処理されたイオヘキソ−ル1.009を、実施例29の方法を用いてバルミチ
ン酸炭酸モノイソブチルエステル混合無水物(調製4に記載のとおり調製) 1
21+9と反応させた。出発物質と同様の外観を有する白色固体的1gが回収さ
れた。実施例29の場合と同様、顕微鏡観察により、生成物を水に添加した場合
にガス気泡の発生が観察された。
〔実施例31〕
バルミチン酸で官能性付与されたメトリザミド調製1で記載のとおりボールミル
処理された3m1paque1、 oatを、実施例29の方法を用いてパルミ
チン酸炭酸モノイソブチルエステル混合無水物15I1gと反応させた。出発物
質と同様の外観を有する白色固体的1gが回収された。顕微鏡観察によれば、生
成物を水に添加した際に複数のガス気泡の発生が観察された。
〔実施例32〕
メチレンジアクリレートと交叉結合したD−(+)−ガラクトース
(A) メチレンジアクリレート
水酸化カリウムの溶液(1,00菖、40.00諺りを0℃でアクリル酸(2,
88g、40.00ミリモル)に添加し、溶液を16時間凍結乾燥した。乾燥D
MF (200■l)を添加し、懸濁液を窒素雰囲気下50℃に加熱した。ショ
ートメタン(1,61m1.30.00ミリモル)10分間2回に分けて添加し
、反応混合物を60℃で4日間放置した。溶媒を減圧(0,05gmHg)下に
除去し、ジエチルエーテル(140ml) 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(
50■1)および水(50tJりを添加した。水層をジエチルエーテル(6X
60t/)で抽出し、合わせたエーテル抽出液を水(4X 50mA’)で洗浄
し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発させて生成物1.06g(34%)を得
た。’H−NMR(6011Hz、 CDCt’s) : 5.81−6.61
(2xcIlt=CR−1m) 、 5.84 (Ctlt、s)。
(B) メチレンジアクリレートと交叉結合したミリングされたD−(+)−ガ
ラクトース
密封可能な25*/容のフラスコに、窒素下、調製1に記載したとおり調製した
ミリングされたD−(+)−ガラクトース1.00qを入れ、このフラスコに、
窒素下、乾燥塩化メチレン(10tJ)中に溶解したメチレンジアクリレート(
500++g)を添加した。密封されたフラスコを雰囲気温度で18時時間中か
に振とうした。固体分を濾過して単離し、数回塩化メチレンで洗浄し、24時間
5 mbar雰囲気温度でデシケータ−生塩化カルシウム上で乾燥した。得られ
た生成物は白色の固体であり、出発物質と同様の外観を有していた。重量:約0
.96e。
〔実施例33〕
1nvitroのエコー原性
水中5%デキストロース9(1+j!と混合したプロピレングリコール10■l
を担体液体として使用し、実施例の生成物のエコー原性を測定した。試験するべ
き各生成物1.0gを担体液体3.0m/に分散し、15秒間振とうした。得ら
れた混合物を測定セル内の5%ヒト血清アルブミン注入溶液52m1に添加し、
パルス反射法で511Hzブロードバンド変換器を用いて試料を通る音伝達を測
定することにより、生成物の音響作用を調べた。測定セル内の温度は37℃で安
定させ、液体の循環は一定速度で撹拌することにより維持した。試料を通る超音
波の伝達を390秒の期間に亘り、時間の関数として測定した。結果は、5%ヒ
ト血清アルブミン注入溶液55m1よりなる対称試料に対する測定値に標準化し
た。
多(の例示生成物の結果および調製1に記載のとおり調製した未変性のミリング
されたD−(+)−ガラクトースに対する比較結果を添付の図に示す。本発明の
生成物はil vitroで超音波減衰に対する強力な作用を示し、その作用は
数分間持続したことが明らかである。
国際調査報告
国際調査報告
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(31)優先権主張番号 9200409.2(32)優先臼 1992年1月
9日
(33)優先権主張国 イギリス(GB)(81)指定国 EP(AT、BE、
CH,DE。
DK、ES、FR,GB、GR,IT、LU、MC,NL、SE)、AU、CA
、FI、JP、No、US(72)発明者 ストラーネ、ベル
ノールウェー国エン−0755オスロ、ノルデングヴエアイエン 78アー
Claims (12)
- 1.生物許容性マトリックスの共有結合により微粒子を安定化させることを特徴 とする、ガスまたはその前駆体とともに生物許容性マトリックスを含有する、微 粒子の形態の超音波造影剤。
- 2.生物許容性マトリックスが炭水化物である請求項1記載の超音波造影剤。
- 3.炭水化物がガラクトースであるような請求項1記載の超音波造影剤。
- 4.生物許容性マトリックスがX線造形剤であるような請求項1記載の超音波造 影剤。
- 5.粒径5〜10μmの微粒子の30〜50μmの凝集サイズを有する凝集体の 形態で微粒子が存在する上記請求項の何れかに記載の超音波造影剤。
- 6.上記凝集体がポールミリングにより調製された請求項5記載の超音波造影剤 。
- 7.交叉結合基の存在により微粒子が安定化される上記請求項の何れかに記載の 超音波造影剤。
- 8.交叉結合基が、アミド、イミド、イミン、エステル、無水物、アセタール、 カーバメート、カーボネート、カーボネートエステルおよびジスルフィド基から 選択される生物分解可能な結合を有する請求項7記載の超音波造影剤。
- 9.交叉結合基が、下記式(I): ▲数式、化学式、表等があります▼(I)〔式中各Xは同じかまたは異なってい て−O−、−S−および−NR−から選択され、ここでRは水素原子または有機 性の基を示し;各Yは同じかまたは異なっていて、カルボニル、チオカルボニル 、スルホニル、ホスホリルまたは同様の酸形成基を示し;各Zは同じかまたは異 なっていて、−O−、−S−および−NR−から選択され、ここでRは上記した とおりであり;mおよびnは同じかまたは異なっていてそれぞれ0または1であ り;R1およびR2は同じかまたは異なっていて、各々、水素原子、一価の有機 性の基、および上記定義による式X.Y.(Z)m−の基から選択されるか、ま たは、R1およびR2は一緒になって2価の有機性の基を形成する〕の生物分解 可能な結合を有するような請求項8記載の超音波造影剤。
- 10.微粒子が、それに共有結合した親油性の基および/または分子を有するこ とにより安定化される請求項1〜6の何れかに記載の超音波造影剤。
- 11.微粒子が、それに共有結合した、脂肪酸、アルアルカン酸またはコレステ ロール、ポロキサマーまたはリン脂質誘導体から誘導された親水性の基を有する ことにより安定化される請求項10に記載の超音波造影剤。
- 12.上記親水性の基が、カプリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノレン 酸、ベヘン酸、ドコサンジオニック酸、メリシック酸、フェニル酪酸、5β−コ ラン酸、ピス(アクリロイル)プルロニックF68またはジオレイルホスファチ ジルエタノールアミンから誘導される請求項11記載の超音波造影剤。
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