JPH07505135A - 造影剤に関する改良 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 造影剤に関する改良 本発明は新規な造影剤特に診断造影に使用される新規な微粒状造影剤に関する。

超音波造影は例えば特にカルンオグラフィーにおける脈管系、および微小血管組 織の研究において潜在的に有用な診断手段であることはよく知られている。得ら れる音響画像を強調するために、固体粒子の懸濁液、乳化液体粒子、微小気泡お よび封入気体または液体を含む種々の造影剤が提案されている。容易に圧縮でき る低密度の造影剤はそれらが引き起こす音響後方散乱に関して特に有効であるこ とは一般に認められており、そのため気体を含有する系および気体を発生する系 の製造に深い関心が寄せられている。

生理学的に許容しつる物質の心臓内注入により生体内で発生する遊離の微小気泡 を含む初期の研究はエコーカルジオグラフィーにおける造影剤としてのこのよう な泡の潜在能力を証明しているが、このような技術はその遊離の泡の寿命が短い ため、実施が極めて制限される。したがって、例えば乳化剤、油、増粘剤または 糖を使用して、エコーカルジオグラフィーや他の超音波研究のため微小気泡を発 生および／または安定化する方法に関心が寄せられてきた。

超音波造影剤における糖の使用を含む技術は例えば米国特許出願筒４．６８１． １１９号、同第４．４，１２．８４３号および同第４．６５７．７５６号に記載 されており、これらは多数の気体で満たされた空隙、そして好ましくはさらに微 小気泡を生成するための多数の核をイ■する粒状固体の使用を開示している。欧 州特許出願０１２３２３５および同０１２２Ｇ２４は種々の糖を含有することの できる、界面活性剤で被覆されたまたは界面活性剤を含有する気体を含有する微 粒子からなる超音波造影剤を示唆している。ドイツ特許出願第３．８３４．７０ ５号はシクロデキストリン、単糖類、三糖類または三糖類のような糖、並びに他 のポリオール、無機塩および有機塩を含む、少な（とも１種の０１゜−〇脂肪酸 と少なくとも１種の非界面活性物質の混合物の微粒子を含有する懸濁液の使用を 提案している。このタイプの材料の−っである５ＩＩＵ　５０ｇ〔■、ｃｖｏｖ ｊｓｔ［Ｆ］〕は以下の刊行物に記載されている：第１６２２頁〜第１６２８頁 （１９８！］年）。

気体を含有する造影剤はまた、磁気共鳴（ＭＲ）造影において例えばＭＲ信号強 度を減少するよう作用する感受性造影剤として有効であることが知られている。

酸素を含有する造影剤はまた、潜在的に有用な常磁性ＭＲ造影剤となる。

さらに、Ｘ線造影の分野において、二酸化炭素のような気体が陰性の経口造影剤 として使用されうることが観察されている。現存の気体を含有する／気体を発生 する粒状造影剤、例えば上記の糖を基材とする造影剤の一般的な欠点は生体内で の安定性が比較的乏しいことである。このことはエコーカルジオグラフィーのよ うな適用において特に問題であり、肺の毛細血管床を通過し、それにより好まし くは循環の２回以上の通過について心臓の左側の可視化を強調するのに十分な安 定性と小さな微小気泡サイズ（典型的には約１０ｉ１１未満、好ましくは約７１ 未満）を兼備する改善された造影剤が必要とされる。このように、を記の５ＩＩ ０５０８のような以前に提案された造影剤は心臓の左側を幾らか可視化できるこ とがわかっているが、超音波信号におけるそれらの減衰効果は例えばｉｎ　ｖｉ ｔｒｏでの半減期が１分未満であることから明らかなように比較的短い寿命であ る。したがって、より大きな安定性を示すと同時になお高度のコントラスト効果 を与える微小気泡系を発生する造影剤が必要とされる。

本発明は、２０個以上の炭素原子を含有する両親媒性有機酸と混合された炭水化 物の微粒子からなる造影剤を、前に提案された炭水化物を基材とする造影剤と比 較して実質的に高められた安定性および／またはコントラスト効果を示す微小気 泡系を発生させるため使用することができるという発見に基づく。超音波の分野 において、このことは例えば初期減衰量および減衰効果の半減期のｉｎ　ｖｉｔ ｒｏでの測定により証明されうる：これらの性質の総合効果の有用な指標は時間 に対する減衰量のプロット曲線の面積を定量することにより得られる積分値であ る。

したがって、本発明の一つの見地によれば、２０個以上の炭素原子を含ＩＴする 両親媒性有機酸と混合された、微小気泡を発生ずる炭水化物微粒子からなる造影 剤が提Ｏ（される。

微粒状炭水化物は好ましくは水溶性であり、例えばグルコース、フルクトースま たはガラクトースのようなヘキソース、スクロース、ラクト−スまたはマルトー スのような三糖類、アラビノース、キンロースまたはリボースのようなペントー ス：並びにα−１β−およびγ−シクロデキストリンから選択されうる。本明細 書で使用される「炭水化物」なる用語はまた糖アルコール、例えばマンニトール またはソルビトールのようなアルジト−ルを包含する。上記炭水化物の微粒子は 通常、その結晶構造の空隙中の包含物として存在する気体および／またはその表 面に密着する気体を有し、その気体は例えば微粒子が注射可能な液状担体、例え ば注射用水、１種以上の無機塩の水溶液（例えば生理的食塩水または生理的緩衝 液）、単糖類（例えばグルコースまたはガラクトース）または三糖類（例えばラ クトース）の水溶液、あるいは生理学的に許容しうる一価または多価アルコール （例えばエタノール、プロパツール、イソプロパツール、エチレングリコール、 プロピレングリコール、グリセリンまたはポリエチレングリコール）の水溶液中 に懸濁または溶解されると、微小気泡を発生ずる。

本発明の造影剤において、空気の他にまたはその代わりに生体と適合しうる気体 例えば窒素、酸素、水素、亜酸化窒素、二酸化炭素、ヘリウム、アルゴン、六弗 化硫黄および低分子量の場合によっては弗素化された炭化水素例えばメタン、ア セチレンまたは四弗化炭素を使用することができる。本明細書で使用される「気 体」なる用語は３７℃で気体状である物質を包含する。気体は、使用前にその生 成物はコントラストを与えないが投与されると作用するように、例えば気体が微 小気泡を発生すると可溶性の炭水化物マトリックスが溶解するように、造影剤中 に含有させることができる。

その他にまたはその代わりに、炭水化物は１挿置」二の気体先駆物質、例えば炭 酸塩、重炭酸塩（例えば重炭酸ナトリウムまたはアンモニウム）およびアミノマ ロネートエステルを含有してもよい。

本発明の造影剤中の両親媒性有機酸は２０個以上の炭素原子、好ましくは５０個 以下の炭素原子を含有する。２２〜４０ＷＡ、典型的には２２〜３０個の炭素原 子を含有する酸が好都合に使用される。好ましくは、酸は例えば脂肪族基（例え ばベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸またはメリス酸のような直鎖状飽和脂 肪酸；セドレン酸（ｃｅｔｏｌｃｉｃ　ａｃｉｄ）　、エルカ酸、ブラシジン酸 （ｂｒａｓｓｉｄｉｃ　ａｃｉｄ）またはセラコレン酸（ｓｃｌａｃｈｏｌｅｉ ｃ　ａｃｉｄ）のような直鎖状不飽和脂肪酸：あるいは１０．１２−１−リコヅ ジン酸（１０，１２−ｔｒｉｃｏｓａｄｊｙｎｏｊｃａｃｉｄ）のような多不飽 和酸として）、単環式または多環式の脂環式基（コラン酸のような両親媒性ステ ロイドとして）、あるいは単環式または多環式の芳香族または芳香脂肪族基に結 合されうる少なくとも１種のカルボキシル基を含有する。

両親媒性有機酸は例えば微粒状炭水化物に基づいて０．０１〜５６０重量％、好 ましくはＯＩ〜２．０重量％の量で存在する。

本発明の造影剤は超音波、ＭＲおよびＸ線検査を含む種々の診断造影技術におい て使用することができる。診断用の超音波造影およびＭＲ造影における、例えば 感受性造影剤としてのこれらの使用は本発明の好ましい特徴を構成する。

本発明の造影剤は炭水化物と両親媒性有機酸の物理的混合および所望の大きさの 微粒子の製造をするのに好都合な任意の方法により製造することができる。

本発明の好ましい方法において、炭水化物と両親媒性酸はそれぞれ適当な相溶性 溶媒（例えば炭水化物の場合は水であり、そして両親媒性酸の場合はエタノール のような低級アルカノールである）中に溶解され、得られる溶液は混合され、溶 媒は（例えば減圧下で蒸発させることにより）除去され、そしてｉＪられる固体 混合物は微粉砕され所望の微粒子を与える。このような操作はすべて無菌条件下 で行われることは理解されよう。

グラインディングまたはミル処理のような慣用の微粉砕技術を用いることができ る。固体混合物のボールミル粉砕は特に有利であることがわかっており、例えば １〜ｉ、ｏ　ａ　ｍのような１〜５０ｐ＊の粒度を有する粒子の凝集体（例えば ３０〜５０ｕのような２０〜１２５ｕの凝集体サイズを有する）形態の微粒子を 製造することができる。このような凝集体はその表面に吸着され、粒子間のキャ ビティのような空隙中または微結晶間の粒子境界に連行された多量の空気を含有 する傾向がある。粒度は例えば所望の微小気泡の大きさと実質的に釣り合うよう に選択される。エコーカルジオグラフィーのような超音波検査において、肺動脈 系を自由に通過し、約０．１〜１５１１Ｈｚの好ましい映像化周波数との共鳴を 達成するため、０１〜ＪＯＩＮ、例えば１〜７Ｉの平均粒度を有する微小気泡お よび微粒子を使用することが好都合である：４〜７１の平均粒度を有する微小気 泡を発生させるため平均粒度１〜４ａ＋の微粒子を使用することが一般に有利で ある。しかしながら、例えば胃腸造影のような池の用途においては、例えば５０ ｈｖまでの平均粒度を有する実質的により大きな泡および粒子が有用である。

以下に実施例を用いて本発明の詳細な説明するがこれらは限定的なものではない 。

Ｄ　−（＋）−ガラクトース（］、０．０９）を５０℃の蒸留水（１４，２９） 中に溶解し、滅菌濾過し、そして氷上で４〜８℃の温度に冷却した。表１に記載 した所定量の両親媒性酸をそれぞれ５０〜７８℃の表中に示した量の９６％エタ ノール中に溶解し、得られた溶液を滅菌濾過し、次いで撹拌しながら冷ガラクト ース水溶液に無菌下で加えた。得られた混合物を減圧下で蒸発乾固（１０トル、 　４０℃）し、得られた固体生成物をデシケータ−中で一晩乾燥し、次いで無菌 条件下、５０１１１のグラインディングカップおよび３　Ｘ　２Ｑｓ＋ｍのボー ルを有するステンレス鋼ボールミル（ＲｅＬｓｃｈ遠心ボールミル、Ｓ【）で１ ０分間粉砕した。粉砕された生成物をデシケータ−中で２４時間乾燥した。

１　ベヘン酸　０．１　１．２ ２　ｌ／１．０　１．２ ３　１０．１２−トリコサジン酸　０．２　３．５４　メリス酸　０．０１　０ ．８ ５　０．１　１．２ ６　／／１．０　３．２８ ７　５β−コラン酸　０．０１　＋、２９　１、　ＯＬ　Ｏ 水中９Ｑｍｌの５％デキストロースと混合された１０ｍＮのプロピレングリコー ルを液状担体として使用して実施例１〜９の生成物のエコー性を測定した。１． ０９の各生成物を３．　（ｈｅの液状担体中に分散させ、１５秒間振盪した。得 られた混合物を測定セル中における５２１１？の５％ヒト血清アルブミン注入溶 液に加え、そしてパルス反射技術において５　Ｍｌｌｚの広帯域変換器を使用し て試料中の音響透過率を測定することにより生成物の音響効果を調べた。測定セ ル中の温度を３７℃に安定させ、そして液体の循環を一定の速度で撹拌すること により維持した。試料中の超音波透過率を３９０秒の期間にわたる時間の関数と して測定した。結果を５５ｍ１！の５％ヒト血清アルブミン注入溶液からなる参 照試料の測定値に対して標準化した。

例示生成物についての結果を添付図面の図１および２に示す。明らかに、大多数 の生成物がｉｎ　ｖｊｔｒｏで超音波減衰について強い効果を示し、殆どの場合 、その効果は数分間持続した。幾つかの生成物は測定期間中における減衰量の有 意な減少を示さなかった。

実施例８の生成物の粒度分布はＣｏｕｌｔｅｒ　ＬＳ　１００光散乱装置を使用 して分析した。約２ｇのこの生成物を振動篩を使用して分析器に供給した。粒度 分布は次のとおりであった：累積容量％＜　１０　２５　５０　７５　９０大き さくｐ■）　０．５０９　０．７１６　２．１０３　３．３１１　４．４０８平 均直径：２．２βｍ　メジアン直径：２．１βｍ−へ　ω　寸　Ｄ　■ ０◇＜Ｊ−◆＋ （宙”／ＵＰ）由整ｒ山易 トｏＯ■ （１１”／Ｄｐ）由１ｉｉ！緊昂泉 補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成６年７月１１日

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．２０個以上の炭素原子を含有する両親媒性有機酸と混合された、微小気泡を 発生する炭水化物微粒子からなる造影剤。
2. ２．炭水化物は水溶性のペントース、ヘキソース、二糖類、シクロデキストリン または糖アルコールである請求項１記載の造影剤。
3. ３．炭水化物はガラクトースである請求項２記載の造影剤。
4. ４．両親媒性有機酸は５０個以下の炭素原子を含有する脂肪族、脂環式、芳香脂 肪族または芳香族カルボン酸である請求項１〜３の何れかの項記載の造影剤。
5. ５．両親媒性有機酸は直鎖状のＣ２２〜３０−飽和脂肪酸である請求項４記載の 造影剤。
6. ６．両親媒性有機酸は炭水化物に基づいて０．１〜２．０重量％の量で存在する 請求項１〜５の何れかの項記載の造影剤。
7. ７．微粒子は１〜１０μｍの粒度を存する微粒子の、３０〜５０μｍの凝集体サ イズを有する凝集体である請求項１〜６の何れかの項記載の造影剤。
8. ８．適当な相溶性溶媒中における炭水化物と両親媒性有機酸の溶液を混合し、前 記溶媒を除去し、そして得られる固体混合物を微粉砕して所望の微粒子を得るこ とを包含する請求項１記載の造影剤の製造法。
9. ９．固体混合物はボールミル粉砕により微粉砕される請求項８記載の方法。
10. １０．診断造影における請求項１〜７の何れかの項記載の造影剤の使用。
11. １１．超音波診断造影における請求項１〜７の何れかの項記載の造影剤の使用。
12. １２．磁気共鳴造影における請求項１〜７の何れかの項記載の造影剤の使用。