JPH06510758A - 造影剤におけるまたは造影剤に関する改良 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 造影剤におけるまたは造影剤に関する改良本発明は診断用超音波画像形成に使用 する造影剤に関する。

超音波画像形成が、例えば特に超音波心臓診断法における脈管系の検査や組織微 小血管系の検査に潜在的に価値を有する診断手段であることはよく知られている 。このようにして得られる音響像を強化するために、固体粒子の懸濁液、乳化液 滴、ガスの気泡およびカプセル封入されたガスまたは液体を含めて種々の造影剤 が提案されてきた。一般に、容易に圧縮できる低密度の造影剤は、これにより発 生される音響後方散乱の点で特に有効であることは一般に認められており、この ためガスを含有する系およびガスを発生する系の製造に非常に興味がもたれてき た。

生理学的に許容される物質を心臓内に注射して生体内に遊離ガスの気泡を発生さ せることを含む初期の研究では、このような気泡が超音波心臓検査法における造 影剤として有効である可能性が示されているが、この技術は、遊離した気泡の寿 命が短いため実際には厳しく制限される。従って、興味がもたれているのは、超 音波心臓検査法および池の超音波研究に使用する、より長い寿命のガス微小気泡 系を発生させる方法である。

例えば米国特許第４．６８１．１１９号、米国特許第４．４４２．８４３号およ び米国特許第４．６５７．７５６号に提案されている一つの技術は、ガスが充填 された複数の空隙、そして好ましくは微小気泡を形成するための複数の核を有す る粒状の固！＊（典型的には糖類、例えばガラクトース）の懸濁液を注射するこ とからなる。

本発明は、微粒子のＸ線造影剤を同様の方法で投与することにより、超音波心臓 検査法のような超音波検査においてコントラストが強調されるという発見に基づ いている。理論的な考察に拘束されるものではないが、慣用のＸ線造影剤の特徴 である特に高密度であるということは、発生する微小気泡とその周囲との間の密 度の違いを強化するのに役立ち、これにより系の反響性（ｅｃｈｏｇｅｎｉｃｉ ｔｙ）が改善される。

このように懸濁液中にＸ線造影剤を使用して超音波造影剤として有効な微小気泡 系を発生させることは、以前から提案されているような、予め形成された微小気 泡系としてメダルミンジアトリアゾエートのようなＸ線造影剤を超音波処理した 溶液を使用すること、および不溶性Ｘ線造影剤の粒子の単一のり濁液を使用して 粒子それ自体によって超音波を反射させることにより超音波画像が増強される従 来の提案（例えばＷＯ９０１０７４９１号に記載されている）とは著しく異なる ものである。

従って、本発明の一つの実施態様によると、適切な液体キャリア媒体（例えば注 射用の滅菌した発熱物質を含まない水または生理食塩水）中の、微小気泡を発生 する懸濁液として投与しうるようにした微粒子形態のＸ線造形削が提供され、こ れは超音波造影剤として作用する。

従って、本発明によるＸ線造影剤は、例えばキャリア液体中の微粒子状Ｘ線造影 剤を静脈内投与できる墾濁液に製造するための指示書付き適切な量の微粒子状Ｘ 線造影剤と別個の量の液体キャリアとからなるバンクの形態であるのも有利であ る。

本発明の別の実施態様によると、超音波画像形成によりヒトまたは動物を診断す る方法が提供され、ここでは適切な液体キャリア媒体中で微粒子状Ｘ線造影剤の 微小気泡生成性墾濁液を静脈内投与して超音波画像のコントラストが増強される 。本発明のこの実施態様による診断における好ましい方法は超音波心臓検査法で ある。

微粒子状Ｘ線造影剤は、例えば１〜５０マイクロメーター、その中でも５〜１０ マイクロメーターの粒子径を有する粒子が、２０〜１２５マイクロメーター、例 えば３０〜５０マイクロメーターのサイズを有する凝集体の形態であることが好 都合である。このような凝集体は、例えば慣用の微粉化技術、例えば粉砕または 微粉砕、例としてボールミル処理によって製造することができ、これらの表面に 吸着した空気、および空隙、例えば内部粒子の空洞または結晶間の粒子境界で混 入されたかなりの体積の空気を含む傾向がある。

粒子サイズは、例えば所望の微小気泡サイズと実質的に釣り合うように選ばれ得 る。超音波心臓検査法のような用途では、このサイズを約１０マイクロメーター 未満、好ましくは７マイクロメ一ター未満にして肺の毛細血管を通過させ、心臓 の左側、好ましくは一つ以上の循環通路に関して超音波透視を増強する。

本発明で使用され得るＸ線造影剤にはヨウ化フェニル基を含む広い範囲の公知の Ｘ線造影剤、例えば市販のカルボン酸および非イオン性アミドのＸ線造影剤が含 まれる。このような造影剤は、典型的には、カルボキシル、カルバモイル、Ｎ− アルキルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシアルキルカルバモイル、アシルアミノ、 Ｎ−アルキルアシルアミノ、およびアンルアミノメチルの群から選ばれる基を３ −および／または５−位に有する２、　４．６−トリヨードフェニル基を少なく とも一つ含む。このような群に存在するアルキル基には例えば１〜６個の炭素原 子が含まれ、存在するアシル基は、例えば６個までの炭素原子を含むアルカノイ ル基でありうる。従って、代表的なアシル基にはアセチルが含まれ、Ｎ−アルキ ルアシルアミノ基の例はＮ−メチルアセトアミドであり、代表的なＮ−ヒドロキ シアルキルカルバモイル基にはＮ−（１，３−および２．３−ジヒドロキンプロ ピル）カルバモイルが含まれる。

このようなＸ線造影剤の例には、カルボン酸、例えばメトリゾ酸、ジアドリゾ酸 、イオタラム酸、またはイオキサグリン酸おまびこれらの塩が含まれる。非イオ ン性Ｘ線造影剤としてはイオヘキソール、ビオベントール、イオパミドール、イ オパミド−ル、ビオプロミドおよびメトリザミトのような物質がある。他の造影 剤には、例えばＧＢ−Ａ−１３６３８４７、ＧＢ−＾−２＋５７２８３およびＵ Ｓ　−Ａ−４０１８７８３に記載されているようなアジビオトン、メグルミンア ジビオトン、メグルミンアセトリゾエート、メグルミンジアドリゾエート、トリ ヨードフェニル基を含むカルホン酸のアノルオキシアルキルエステル含まれる。

水溶性Ｘ線造影剤の使用には、本発明の好ましい特徴が含まれる。このような造 影剤は、懸濁された水溶性微粒子状物質の溶解が進行することによって微小気泡 の形成が続くのが促進され、そしてこれは微小気泡のすぐ近くに隣接したＸ線造 影剤が実質的に飽和している溶液により安定化され、ガスの溶解を妨げる傾向が あるため、超音波造影効果をより長く持続させると思われる。

しかしながら、特に特別な用途に合わせた性質を有する製品を提供するために、 微粒子の中へまたは上へ脂質を物理的に結合させることによってこのようなＸ線 造影剤の溶解性を改善することは都合がよい。また、不溶性のＸ線造影剤を同様 の方法で改善することも都合がよく、このため本発明のさらなる特徴によって、 新規な一般の種類の材料として脂肪親和性担持微粒子状Ｘ線増感剤が提供される 。

本発明の微粒子状Ｘ線造影剤と混合されうる脂質には、脂肪酸およびその一価の アルコールのエステル、固定油、脂肪、ろう、ステロール、燐脂質並びに糖脂質 が含まれる。脂質は例えば分子量の大きい（例えば、Ｃ＋ｏ−１ｌｏ）の直鎖飽 和または不飽和脂肪酸、例えばカプリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リル ン酸、ベヘン酸、トコサンジオン酸、またはメリシン酸：アラルヵン酸、例えば フェニル低級アルカン酸、例えば２−フェニルブチル酸ニトリグリセライド、例 えば分子量の大きい（Ｃ＋。〜５゜）脂肪酸のグリセリルエステル、例としてグ リセリルトリラウレートもしくはグリセリルトリミリステート；コラン酸、例え ば５β−フラン酸：部分水素添加された植物油、例えば綿実油もしくは大豆油、 ろう、例えば蜜蝋もしくはカルナウバワックス；分子量の大きい（ｃｌ。〜５゜ ）直鎖脂肪族アルコール、例えばステアリルアルコール、セチルアルコール：ま たはこれらの混合物が含まれる。

分子量の大きい脂肪酸の混合物、例えばステアリン酸およびバルミチン酸の混合 物、分子量の大きい直鎖脂肪族アルコール、例えばセトステアリルアルコールの 混合物、部分的に水素添加された綿実油および大豆油の混合物並びに分子量の大 きい脂肪酸およびグリセリルエステルの混合物、例えばステアリン酸およびグリ セリルトリラウレートの混合物が使用されうる。

コーティングとして、脂質を適用するのが望ましい場合、これは例えば有機溶媒 中脂質の溶液中に微粒子状Ｘ線造影剤をスラリー化によって行うことができ、こ こではＸ線造影剤は実質的には不溶性でありその後で例えば慣用の手段により溶 媒が除去される その代わりに、慣用の方法を用いて、脂質を微粒子状Ｘ線造影剤と共にまたはそ の中に物理的に混合させることができる。

本発明の好ましい方法の一つでは、脂質が微粒子状構造中に混合され、Ｘ線造影 剤および脂質は相互に適切な混和性を有する溶媒（例えば、水溶性Ｘ線造影剤の 場合には水、そして脂肪酸のような脂質の場合にはエタノールのような低級アル カノール）中にそれぞれ溶解させ、得られた溶液を混合し、溶媒を除去しく例え ば減圧下での蒸発により）、そして必要であれば得られた固体混合物を微粉化し く慣用の技術、例えば粉砕または微粉砕、都合よくはボールミル粉砕によって） 、所望の微粒子が得られる。これらの操作はすべて滅菌条件下で実施されるのが 適切である。

一船に、本発明の造影剤の脂質含有量は、微粒子Ｘ線造影剤に対して例えば０． ０１〜５０重量％、好ましくは０．１〜２０重量％の範囲でありうる。

空気の外にまたは空気の代わりに、生物学的適合性のカス、例えば窒素、酸素、 水素、−酸化二窒素、二酸化炭素、ヘリウム、アルゴン、六弗化硫黄、および低 分子量の炭化水素、例えばメタン、アセチレン、もしくは四塩化炭素を場合によ り弗素化したものを本発明の造影剤中に使用することができる。ここで使用され る「カス」という用語は、３７℃でガス状の影響である任意の物質である。ガス は、使用前に生成物がコントラストを与えることなく、投与されたときに効果的 となるような、例えばガスが微小気泡を形成する結果、溶解性のＸ線造影剤が溶 解するというようなやり方で造影剤中に含有させることができる。従って、微小 気泡の形成速度は、例えば脂質含有量の程度を適当に選択することによって制御 することができる。一般に、ガスはいずれも脂質をＸ線造影剤と混合するような 任意の処理の前、間または後に導入されうる。

本発明の造影剤に有用なガス前駆体には、炭酸塩および重炭酸塩（重炭酸ナトリ ウムまたは重炭酸アンモニウム）並びにアミノマロネートエステルがある。

超音波心臓検査法における適用に関して、原状器官系を自由に通過させ、約０． １〜１５　Ｍ　Ｉｔ　ｚの好ましい像形成周波数で共鳴がおこるようにするため には、平均サイズが０１〜１０μｍ、例えば１〜７μｍである微小気泡および微 粒子を使用するのが好都合であり、平均サイズが１〜２μ市の微粒子を使用して 平均サイズ４〜７μｍの微小気泡を生成させるのが一般的に好ましい。しかしな がら、実質的により大きい、例えば５００μｍまでの平均サイズを有する気泡お よび粒子は、他の用途、例えば胃腸内像形成に有用である。

本発明を以下の実施例によって説明する。

実施例　１ メＩ・リザミド １、２＋ｎｇのナトリウムカルシウムエデテートを含有する凍結乾燥したメトリ ザミド３．７５ｇ（＾ｍ１ｐａｑｕｅとして市販、ＮＹＣＯＭＥＤ　ＡＳ、　Ｎ ｏｒｗａｙ）を２０ｍ１のバイアル中に入れた。

次に、滅菌した５％デキストロース溶液９０ｍ１と混合した滅菌したプロピレン グリコール１０ｍ１からなるギヤリア液体３７５ｇを加え、次いて生成した混合 物を１〜２分間激しく振盪した。ここで、混合物は、光学顕微鏡によって観察で きる１〜１．００７１ｍの粒子サイズの範囲でガスの微小気泡を放出する。

この混合物は５分以内に使用すべきである。

実施例　２ イオヘキソール イオヘキソール（ＮＹＣＯＭＥＤ　ＡＳ、　０ｓｌｏ）　２０．０ｇを直径３Ｘ 　１．５ｃｍのアルミニウムボールを用いるアルミニウムボールミルで４５分間 ボールミル粉砕した。生成した粉末混合物はイオヘキソールの結晶および凝集体 からなる。

次いて、粉末化した混合物０７５ｇを２０ｍ１バイアルに入れた。滅菌した５％ デキストロース溶液９０ｍ１と混合した滅菌したプロピレンクリコール１０１か らなるキャリア液体３０ｇをバイアルに加え、約１〜２分間激しく振盪した。

光学顕微鏡によって観察されるようなガス微小気泡が形成された。気泡サイズは １〜１００μｍの範囲内である。

混合物は５分以内に使用すべきである。

実施例　３ イオンキサノール イオンキサノール（ＮＹＣＯＭＥＤ　ＡＳ）　２０．０ｇを実施例２に記載した ようにホールミル粉砕した。生成した粉末を実施例２に記載したキャリア液体と 混合し次いで１〜２分間激しく撹拌すると、ガス微小気泡（１〜１０１００ｌ１ が形成される。この気泡は光学顕微鏡によって観察することができる。

混合物は５分以内に使用すべきである。

実施例　４ ステアリン酸でコートされたメトリザミドナトリウムカルシウムエデテート２４ ｇを含有するメトリザミド６７５ｇを実施例２に記載したようにボールミル粉砕 した。ステアリン酸（Ｍｅｒｃｋ）　１０．６ｍｇヲーＴ−タ／　−ル２００ｍ ｇ中に溶解し、ボールミル粉砕した粉末５．３ｇと混合した。

次いで、生成した混合物３．７５を実施例１に記載したキャリア液体３．７５ｍ １と混合して１〜２分間激しく振盪した。

ここで、混合物は、光学顕微鏡によって観察できる１〜１００μｍの粒子サイズ の範囲でガスの微小気泡を放出する。

この混合物は５分以内に使用すべきである。

実施例　５ パルミチン酸と混合したメトリザミド 凍結乾燥したメトリザミド（ＮＹＣＯ肛Ｄ　ＡＳ、　０ｓｌｏ）　１０．０ｇを 蒸留水１４２ｇ中に溶解し、滅菌濾過し、次いで氷上で４〜８℃の温度に冷却し た。パルミチン酸０，２ｇを６０℃で９６％エタノール１２ｇ中に溶解し、滅菌 濾過した。

脂肪酸溶液を撹拌下でＸ線造影剤の詮だい溶液に添加し、混合物全体を真空下（ １０トール、４０℃）で蒸発させて乾燥した。生成物をデシケータ−中で一夜乾 燥した。次に、乾燥した物質を無菌条件下で、５０■ｌの粉砕カップと３×２０ ＩＩＩｌのボールを用いて１０分間ステンレススチールボールミル（Ｒｅｔｓｃ ｈ　ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ　ｂａｌｌ−ｗｉｌｌ、　Ｓｌ）で粉砕した。

粉砕した生成物は最終的にインヴイトロでの超音波測定を行う前に、２４時間デ シケータ−中で乾燥した。

実施例　６ インヴイトロでの反響性 水中５％デキストロース９０ｍ１と混合したプロピレングリコール１０ｍ１を、 実施例の生成物の反響発生力測定用のキャリア液体として使用した。試験すべき 各生成物１．Ｏｇをキャリア液体３．０ＩＩＩｌ中に分散させ、１５秒間振盪し た。

得られた混合物を測定セル中の５％ヒト血清アルブミン注入溶液５２ｍ１に加え 、生成物の音響効果をパルス反射技術において５　ＭＨｚ広帯域トランスデユー サ−を使用して試料の音響透過を測定して検査した。測定セル中の温度を３７℃ に安定させ、液体の循環を一定速度で撹拌して維持した。試料の超音波透過を３ ９０秒間にわたって時間の関数として測定した。結果を、５％ヒト血清アルブミ ン注入溶液５５１からなる対照の測定に対して標準化した。

これらの実施例の生成物は一般に対照よりも高い反響発生力を示した。実施例５ の生成物はその減衰効果の半減期によって明らかなようにかなりの活性持続を特 徴とする。

国際調査報告 国際調査報告 フロントページの続き （８１）指定−ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、　ＡＵ、 　ＣＡ、　ＦＩ、ＪＰ、　Ｎｏ、　ＵＳ（７２）発明者　ストラーネ、ベル ノールウェー国エン−０７５５オスロ、ノルデングヴエアイエン　７８アー （７２）発明者　ステユツベリュード、ラーススウェーデン国ニス−１５１３７ ゼデルテイエ、カールスクーヴスヴエイエン７

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．液体キャリア媒体中の微小気泡発生懸濁液として投与するのに適した微粒子 形態のＸ線造影剤からなる超音波造影剤。
2. ２．Ｘ線造形剤が微粒子の凝集体からなる請求項１に記載の超音波造影剤。
3. ３．凝集体が２０〜１２５マイクロメーターのサイズを有し、微粒子が１〜５０ マイクロメーターのサイズを有する請求項２に記載の超音波造影剤。
4. ４．凝集体が３０〜５０マイクロメーターのサイズを有し、微粒子が５〜１０マ イクロメーターのサイズを有する請求項３に記載の超音波造影剤。
5. ５．Ｘ線造影剤が水溶性である前記請求項のうちいずれか１項に記載の超音波造 影剤。
6. ６．Ｘ線造影剤が脂質と物理的に結合している前記請求項のいずれか１項に記載 の超音波造影剤。
7. ７．脂質含有量がＸ線造影剤に対して０．０１〜５．０重量％である請求項６に 記載の超音波造影剤。
8. ８．脂質含有量がＸ線造影剤に対して０．０１〜２．０重量％である請求項７に 記載の超音波造影剤。
9. ９．脂質がＣ１０−５０の直鎖飽和もしくは不飽和脂肪酸、このような酸のトリ グリセライドまたは燐脂質である請求項６〜８のいずれかに記載の超音波造影剤 。
10. １０．液体キャリア媒体中の前記請求項のいずれか１項に記載の超音波造影剤。
11. １１．入手可能な形態である請求項１０に記載の懸濁液。
12. １２．Ｘ線造影剤を微粉化することからなる請求項１に定義した超音波造影剤の 製造方法。
13. １３．Ｘ線造影剤がボールミル処理により微粉化される請求項１２に記載の方法 。
14. １４．脂質が微粒子状Ｘ線造影剤の中にまたはその上に物理的に混和されている 請求項１２または１３に記載の方法。
15. １５．Ｘ線造影剤および脂質を、互いに混和性である溶媒中にそれぞれ溶解し、 生成した溶液を混合し、溶媒を除去し、生成した固体混合物を微粉化する請求項 １４に記載の方法。
16. １６．液体キャリア中の静脈内投与しうる造影剤の懸濁液を製造する指示書付き 適切な量の微粒子状Ｘ線造影剤と別個の容量の液体キャリアとからなるパック。
17. １７．Ｘ線造影剤が脂質と物理的に結合している請求項１６に記載のパック。
18. １８．超音波画像が液体キャリア媒体中の微粒子状Ｘ線造影剤の微小気泡発生懸 濁液を静脈投与して増強される、超音波像形成によるヒトまたは動物における診 断方法。