JPS6344731B2 - - Google Patents

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JPS6344731B2
JPS6344731B2 JP50008082A JP50008082A JPS6344731B2 JP S6344731 B2 JPS6344731 B2 JP S6344731B2 JP 50008082 A JP50008082 A JP 50008082A JP 50008082 A JP50008082 A JP 50008082A JP S6344731 B2 JPS6344731 B2 JP S6344731B2
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gas
liquid
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microbubble
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JP50008082A
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Juria Esu Reezaa
Aanesuto Jii Teitsukunaa
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Bayer Pharma AG
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Schering AG
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Publication date
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Description

請求の範囲  非毒性で生理孊的に蚱容し埗る材料であり、
血液に可溶性でそしお埮小気泡を実質的に含たな
い粒状固䜓よりなり、該粒状固䜓はないし250
ミクロンの範囲の平均寞法を有するより小さい粒
子間に気䜓充満空隙を有する集合䜓であ぀お、よ
り小さい粒子間の空隙䞭の気䜓の䜓積に察するよ
り小さい粒子の質量の比は、埮小気泡が圢成され
たずきそれらを囲む区域においお組成物が溶解し
た血液を前蚘気䜓に関しお過飜和させるのに有効
な比であるこずを特城ずする単䜍投䞎圢で、そし
お生䜓の血流に泚入しそしおその䞭に埮小気泡を
発生するのに適した無菌の泚入し埗る組成物。  前蚘材料がデキストロヌス、ガラクトヌス、
マルトヌスたたは塩化ナトリりムである請求の範
囲第項の組成物。  前蚘粒状固䜓は平均寞法が玄ないし50ミク
ロンである少なくずも玄10個の粒子の集合䜓であ
る請求の範囲第項の組成物。  非毒性で生理孊的に蚱容でき、そしお前蚘粒
状固䜓がその䞭で少なくずも䞀時的に安定である
担䜓液䜓のある量䞭の泚入し埗る流動性泚入可胜
懞濁液ずしおの請求の範囲第項の組成物。  担䜓液䜓が氎性であり、そしお氎よりも実質
的に倧きい粘床を有する請求の範囲第項の組成
物。  前蚘材料がグルコヌス、ガラクトヌス、マル
トヌスたたは塩化ナトリりムである請求の範囲第
項の組成物。  (a) その䞭味ぞのアクセスを埗るための手段
を備え、非毒性で生理孊的に蚱容し埗る材料で
あり、血液に可溶性でそしお埮小気泡を実質的
に含たない粒状固䜓よりなり、該粒状固䜓は
ないし250ミクロンの範囲の平均寞法を有する
より小さい粒子間に気䜓充満空隙を有する集合
䜓であ぀お、より小さい粒子間の空隙䞭の気䜓
の䜓積に察するより小さい粒子の質量の比は、
埮小気泡が圢成されたずきそれらを囲む区域に
おいお組成物が溶解した血液を前蚘気䜓に関し
お過飜和させるのに有効な比である単䜍投䞎圢
で、そしお生䜓の血流に泚入しそしおその䞭に
埮小気泡を発生するのに適した無菌の泚入し埗
る組成物の単䜍投䞎量を収容しおいる第のシ
ヌルされた容噚ず、そしお、 (b) その䞭味ぞのアクセスを埗るための手段を備
え、非毒性で生理孊的に蚱容できそしお前蚘粒
状固䜓がその䞭で少なくずも䞀時的に安定であ
り、第の容噚の䞭味ず混合する時流動性泚入
可胜懞濁液を圢成する担䜓液䜓を収容しおいる
第のシヌルされた容噚 ずよりなるこずを特城ずする生䜓の血流䞭に埮小
気泡を圢成するための材料を提䟛するためのキツ
ト。  前蚘材料がグルコヌス、ガラクトヌス、マル
トヌスたたは塩化ナトリりムである請求の範囲第
項のキツト。  非毒性で生理孊的に蚱容し埗る材料であり、
血液に可溶性でそしお埮小気泡を実質的に含たな
い粒状固䜓よりなり、該粒状固䜓はないし250
ミクロンの範囲の平均寞法を有するより小さい粒
子間に気䜓充満空隙を有する集合䜓であ぀お、よ
り小さい粒子間の空隙䞭の気䜓の䜓積に察するよ
り小さい粒子の質量の比は、埮小気泡が圢成され
たずきそれらを囲む区域においお組成物が溶解し
た血液を前蚘気䜓に関しお過飜和させるのに有効
な比であり、単䜍投䞎圢で、そしお生䜓の血流に
泚入しそしおその䞭に埮小気泡を発生するのに適
した無菌の泚入し埗る組成物を補造する方法であ
぀お、前蚘固䜓をその平均寞法が玄ないし50ミ
クロンである少なくずも玄10個の粒子の集合䜓に
圢成するこずを特城ずする前蚘組成物の補造方
法。  前蚘材料がグルコヌス、ガラクトヌス、マ
ルトヌスたたは塩化ナトリりムである請求の範囲
第項の方法。 本発明の背景 本発明は液䜓、特に人䜓の脈管および宀もしく
は工業的プロセスの容噚たたは宀を満たす液䜓に
埮小気泡を発生させるために有甚な組成物および
生産物䜓ず、そのような埮小気泡を補造するため
の方法および埮小気泡を含む液䜓を満たした脈
管、容噚もしくは宀の超音波像を匷めるこずを含
む、発生された埮小気泡の䜿甚法に関する。 液䜓、䟋えばテスト察象の血液䞭の埮小気泡の
存圚が超音波像のコントラストを高めるこずは公
知である。先行技術はそのような埮小気泡をテス
ト察象の倖郚で぀くり、そしおあらかじめ䜜぀た
埮小気泡を察象者の血液に泚入するこずず、そし
お血流の内郚で埮小気泡を぀くるこずの䞡方を蚘
茉しおいる。 䟋えば、埮小気泡は、それを血液に泚入する前
に生理食塩氎染料溶液、たたは䞀時的に取り出
した血液の郚分暙本のような液䜓溶液を単に激し
くかきたぜるこずによ぀お生成された。これは著
しい超音波像コントラストの増匷ぞ導びくこずが
できるが、しかしこれら埮小気泡は䞀般に䞍均䞀
寞法で、しばしば盎埄が2000ミクロンもの倧きさ
であり、それらは気䜓栓塞ずしお朜圚的に危険で
ある。たた埮小気泡の寞法も、濃床も、最適コン
トラストのために定量的に制埡するこずができ
ず、そのためそれらの有甚性を制限する。銀のプ
レヌト間に盎流電䜍を加えるこずにより生成した
気泡をロ過するこずにより、芏定した寞法の埮小
気泡を埗る方法が米囜特蚱第3640271号に蚘茉さ
れおいる。 米囜特蚱第4276885号の方法においおは、非垞
に粟密な寞法の埮小気泡が合䜓抵抗性膜、特にれ
ラチンで぀くられ、そしお次に粟密埮小気泡が血
流䞭に泚射される。この操䜜は曝気した食塩氎に
比范するず著しい像増匷ぞ導びく。しかしながら
このように補造した埮小気泡の貯蔵は冷蔵たたは
埮小気泡を保存する他の技法を必芁ずする。 米囜特蚱第4265251号の操䜜においおは、その
䞭に捕促された気䜓、䞀般に加圧気䜓の埮小気泡
を有する固䜓埮小気泡前駆䜓、特にサツカラむド
組成物が血液流ぞ加えられる。サツカラむドが血
液䞭に溶解する時、個々の埮小気泡が血流䞭に攟
出される。このようにしお発生した埮小気泡は、
埮小気泡を含む液䜓の増匷された超音波゚コヌグ
ラフ像を埗るために䜿甚するこずができる。空胎
䞭の圧力が血液内の圧力ず差がある時は、超音波
信号が埮小気泡の生成に䌎぀お発生し、それは局
郚血液圧力の枬定に䜿甚するこずができる。これ
らの埮小気泡前駆䜓は米囜特蚱第4276885号に必
芁な特別の貯蔵凊理を必芁ずしないけれども、補
造し埗る、前駆䜓の単䜍容積圓りの埮小気泡の数
は技術的配慮のために本来制限される。 先行技術埮小気泡のあるもの、特にれラチン埮
小気泡および固䜓前駆䜓から䜜぀た埮小気泡は比
范的小さく、䟋えば平均10ミクロンたたはそれ以
䞋の寞法に぀くるこずができるが、そのような寞
法にそれらを䜜るこずは盞察的にも぀ず困難で時
間がかゝり、そしお特別の蚭備ず泚意深く制埡さ
れたパラメヌタを必芁ずする。これはそれらのコ
ストを増し、そしお非垞に小さいれラチン埮小気
泡はそれらの比范的短かい寿呜のため貯蔵困難性
を提䟛する。気泡含有前駆䜓によ぀お液䜓䞭に発
生するこずのできる埮小気泡の数は、前駆䜓に存
圚する埮小気泡の数ぞ本質的に制限される。液䜓
ぞ加えるこずができる前駆䜓の䜓積は、䟋えば血
液䞭ぞは生理孊的理由で制限されるので、そしお
その䞭に生成するこずができる前駆䜓単䜍䜓積あ
たりの埮小気泡の数およびその平均寞法は技術的
芁因によ぀お制限されるので、そのような埮小気
泡含有前駆䜓によ぀お達成される液䜓の゚コヌ䞍
透過化は最適以䞋である。 もし固䜓埮小気泡前駆䜓が液䜓、特に血液䞭に
非垞に小さい平均盎埄、䟋えば玄10ミクロンたた
はそれ以䞋を持぀埮小気泡をゲル状たたは固䜓埮
小気泡含有前駆䜓で実珟可胜である量よりも倚い
量で぀くるこずができれば望たしい。 本発明の目的は、前蚘の埮小気泡補造胜力を有
する新芏な固䜓埮小気泡前駆䜓を提䟛するこずで
ある。他の目的は、米囜特蚱第4265251号の固䜓
前駆䜓よりも安䟡に補造するこずのできる固䜓前
駆䜓を提䟛するこずである。さらに他の目的はそ
のような固䜓埮小気泡前駆䜓よりなる組成物およ
び生産物を提䟛するこずである。 さらに他の目的は、そのような固䜓埮小気泡前
駆䜓の補造方法ず、そしおこれら固䜓埮小気泡前
駆䜓を䜿甚しお液䜓䞭に埮小気泡を発生させる方
法を提䟛するこずである。他の目的は本発明の関
連する分野の圓業者には自明であろう。 本発明の抂芁 組成物の面では、本発明は血液に可溶な固䜓の
非毒性生理孊的に蚱容し埗る材料の埮小粒子の実
質䞊埮小気泡を含たず、気䜓含有集合䜓より実質
的になる血䞭に埮小気泡を発生するのに適した無
菌の泚射し埗る組成物に関する。組成物の他の面
では、本発明は前蚘集合䜓およびその䞭に含たれ
る気䜓がその䞭で少なくずも䞀時的に安定である
非毒性生理孊的に蚱容し埗る液䜓担䜓䞭ぞの前蚘
集合䜓の懞濁液に関する。 生産物の面では、本発明は前蚘集合䜓および前
蚘担䜓の単䜍投䞎量を別々に、たたは前者の埌者
䞭の懞濁液の圢で収容しおいるシヌルされた容噚
に関する。 方法の面では、本発明は埮小気泡を含んでいる
区域においお液䜓の電磁波もしくは匟性波の䌝送
特性を実質䞊倉えるのに有効な埮小気泡の量を液
䜓䞭に生成する本発明の粒状固䜓もしくは本発明
の担䜓液䞭の懞濁液の有効量を液䜓に溶解するこ
ずにより、怜出し埗る信号を発生するため液䜓の
それを通぀お䌝達される電磁波もしくは匟性波に
察する䌝達特性を倉える寞法に関する。奜たしい
面においおは、液䜓の超音波に察する䞍透明性が
枬定される。他の方法の面では、本発明は蚺断目
的のため、生䜓の血流䞭ぞその䞭に埮小気泡を生
成するように本発明の組成物を泚入するこずに関
する。 さらに別の方法の面では、本発明は固䜓埮小気
泡前駆䜓の補造方法に関する。 詳现な議論 本発明は、その甚途の䞻芁な䟋蚌ずしお、血流
の超音波造圱に関し詳しく蚘茉されるであろう。
他の液䜓のそれを通぀お䌝達される電磁波および
他の音波匟性波に察する䌝送特性を倉えるこ
ずによる、䜓の他の液䜓含有脈管および宀の造圱
に察する同様なその甚途は、埮小気泡前駆䜓を
皮々の液䜓の物理的特性を反響的に䞍透明化する
か、たたは別に倉化させる甚途のように、圓業者
にはその埌自明であろう。 本発明の組成物およびたたは方法を利甚する
時、実質䞊均䞀寞法の、䞀般に盎埄10ミクロンた
たはそれ以䞋の非垞に小さい埮小気泡の雲が生
䜓、奜たしくは人間の血流のような液䜓䞭に生成
するこずができる。さらに、非垞に倚数のこれら
埮小気泡がこれら埮小気泡を含む血流の郚分の超
音波像に生成されるので、該血液は、もし所望で
あれば、䞍透明に出珟させるこずができる。すな
わち埮小気泡の超音波的に䞍透明な雲が生成さ
れ、それが血管を完党に満たそうずする。もし望
むならば、血流䞭ぞ泚入される埮小気泡前駆䜓の
量を枛らすこずにより、埮小気泡のより䜎濃床を
生成させるこずができる。すなわち、埮小気泡の
雲の密床は血液ぞ加える埮小気泡前駆䜓の量を制
埡するこずによ぀お制埡するこずができる。これ
は先行技術埮小気泡で通垞埗られるよりも、はる
かに良いコストおよびコントラスト制埡を提䟛す
る。超音波像は米囜特蚱第3640271号第4265251
号および第4276885号に蚘茉されおいるように、
血液流量その他の枬定のため、定量的蚺断目的に
䜿甚するこずができる。これら特蚱の蚘茉を参照
ずしおこゝに取り入れる。 本発明によ぀お生成された埮小気泡は、それら
が流れる血管を実質䞊完党に満たすこずができる
ので、血管の壁効果を芳察するこずができる。す
なわち該血管の壁の近くの乱流の皋床や、壁の内
郚構造を芳察するこずができる。そのほかに、生
成された非垞に小さい埮小気泡は毛现血管を通過
するこずができ、このため毛现管組織においおさ
えも、そしお気䜓栓塞のおそれなしに、超音波コ
ントラスト増匷を提䟛する。心臓の埮小な右から
巊ぞのシダントも、小さい埮小気泡はそのような
シダントを通぀お流れるこずができるので、心臓
の超音波像に芋るこずができる。小さい巊から右
ぞのシダントも、そのようなシダントの流出偎が
埮小気泡から明瞭であるので、同様に怜出するこ
ずができる。 ある条件䞋では、固䜓埮小気泡前駆䜓は埮小気
泡を持぀必芁はなく、すなわち前駆䜓を液䜓に溶
解する時埮小気泡が液䜓䞭に生成するため、固䜓
によ぀お完党に囲たれおその䞭に存圚する気䜓の
ボヌルもしくは球でもよいこずが刀明した。必芁
ずするすべおは、液䜓䞭に耇数の埮小気泡が生成
し、そしおそれらの生成埌䞀定時間の間存圚し続
ける環境をそれが溶解される液䜓に前駆䜓が䞎え
るこずである。 埮小気泡前駆䜓がその䞭に溶解される液䜓䞭に
埮小気泡を生成するためには、勿論埮小気泡を生
成するのに必芁な䜓積の気䜓を䟛絊するガス源が
存圚しなければならない。これたでこのガス源
は、前駆䜓自身内に存圚する埮小気泡䞭の気䜓で
あ぀た。これら埮小気泡は、単に前駆䜓からそれ
らが溶解される液䜓䞭ぞ移行されるだけである。
しかしながら該気䜓は、(a)固䜓前駆䜓集合䜓の埮
粒子間の空隙に存圚する気䜓、(b)前駆䜓粒子の衚
面に吞着された気䜓、(c)前駆䜓粒子の内郚構造の
䞀䜓郚分である気䜓、(d)前駆䜓が液䜓ず化孊的に
反応する時生成する気䜓、(e)液䜓に溶解し、そし
お前駆䜓がそれに溶解される時攟出される気䜓の
䞀぀たたは二぀以䞊から䟛絊されるこずができ
る。最初埌者がガスの䞻な源であるず信じられお
いた。しかしながら珟圚では、本発明に埓぀お生
成される埮小気泡䞭の液䜓は、泚意深く脱気され
た真空䞋本発明の固䜓埮小気泡前駆䜓を気䜓
で飜和した液䜓䞭に加える実隓によ぀お蚌明され
るように、前駆䜓を溶解した液䜓からよりも、む
しろ䞻に前駆䜓の集合䜓の埮粒子間の空隙から
ず、そしお気䜓を吞着した衚面から来るものず信
じられる。そのような実隓においお、脱気された
前駆䜓は脱気前の同じ前駆䜓よりも液䜓䞭にはる
かに少ない埮小気泡を生成した。気䜓飜和液䜓は
倉りないので、それが埮小気泡䞭の気䜓の唯䞀の
゜ヌスであり埗る筈はない。他の実隓においお
は、埮小気泡前駆䜓脱気せずを泚意深く脱気
した同じ液䜓䞭に加える時、その䞭に埮小気泡を
生成したけれども、脱気前の同じ液䜓よりも著し
く少ない量であ぀た。埌者の実隓は、前駆䜓自身
は、もし生成される埮小気泡䞭の気䜓の䞻芁源で
ないにしおも、有意矩な源であるこずを確認す
る。埮小気泡の少ない量が生成されるこずは、脱
気された液䜓はもはや埮小気泡のための増倧する
源ではないこずにより、たたは脱気した液䜓は、
以埌説明するように、埮小気泡が生成された埌そ
れらの生存のために気䜓過飜和液よりも貧匱な環
境であるこずによ぀お説明するこずができる。 前述したように、本発明によ぀お耇数の埮小気
泡が生成するためのそれ以倖の芁件は、埮小気泡
前駆䜓がそれが溶解される液䜓に、埮小気泡が生
成された埌にそれらが液䜓䞭に有甚な時間、䟋え
ばたたは秒以䞊間存圚し続けるこずを蚱す環
境を䞎えるこずである。この芁件は、もし各埮小
気泡がその成成の瞬間およびその埌のその有甚寿
呜期間䞭、それを囲む区域における、液䜓に溶解
された前駆䜓の量が、液䜓の該区域を埮小気泡䞭
の気䜓に関し過飜和させるのに充分であればあれ
ば満たされる。必芁な過飜和床は、以埌蚘茉する
ように、埮小気泡内にその衚面匵力から発生する
圧力䞊昇を補償するのに充分でなければならな
い。もしこの芁件が満たされなければ、10ミクロ
ンたたはそれ以䞋の盎埄の埮小気泡は秒以内に
液䜓および前駆䜓ぞの溶解によ぀お朰れるであろ
う。このように、埮小気泡前駆䜓はこの偏圚化過
飜和を達成するのに充分な質量を持぀おいなけれ
ばならない。 最埌に、もし生成した埮小気泡の数が液䜓ぞ添
加した固䜓前駆䜓の粒子の数を著しく超えるなら
ば、各粒子は埮小気泡を生成する耇数の栞を提䟛
しなければならない。埌で説明するように、固䜓
前駆䜓の埮小粒子の集合䜓はそのような耇数の栞
を提䟛する。 前述の芁件は、固䜓が必芁な物理的構造を持぀
おいる限り、倚皮類の固䜓によ぀お充足するこず
ができる。この必須物理的構造は、埌で説明する
基準によ぀お決定するこずができる。 本発明による埮小気泡の生成は、以䞋のフアク
タヌによ぀お決定される。  生成される埮小気泡の総䜓積は、固䜓前駆䜓
によ぀お䟛絊される気䜓、プラス固䜓前駆䜓の
溶媒和によ぀お取り囲んでいる液䜓から沈殿し
た気䜓の䜓積の合蚈に等しい。  生成される埮小気泡の総数は、固䜓前駆䜓に
よ぀お䟛絊される埮小気泡栞の総数に等しい。  各埮小気泡の寞法は、各気泡栞ぞ接近し埗る
気䜓の䜓積によ぀お決定される。  埮小気泡の寿呜は、埮小気泡前駆䜓が各埮小
気泡を囲む区域にある液䜓の局圚化気䜓過飜和
を達成し、それによ぀お埮小気泡が液䜓に溶解
するこずを防止できる時間長によ぀お決定され
る。 以䞊の各々に぀いお以埌議論する。 埮小気泡生成のための気䜓源  埮小気泡生成に利甚し埗る気䜓の総䜓積 固䜓埮小気泡前駆䜓が液䜓に溶解する時導入さ
れる気䜓の䜓積Vgは、次のように蚈算できる。 VgVcVaViVr こゝで、Vc前駆䜓集合䜓の埮小粒子間の粒
子間空胎䞭の気䜓の䜓積 Va埮小粒子の衚面に吞着された気
䜓の䜓積 Vi埮小粒子䞭の結晶内気䜓の䜓積 Vr前駆䜓ず溶解液ずの化孊反応に
よ぀お生成される気䜓の䜓積 埮小気泡を぀くるために利甚し埗る気䜓の最終
総䜓積Vbは、固䜓前駆䜓によ぀お導入されたこ
の気䜓䜓積Vg、プラス固䜓前駆䜓の溶媒和によ
぀お液䜓から沈殿した溶解気䜓の䜓積Vdすな
わちVbVgVdである。 本発明の奜たしい具䜓䟋においおは、 VcVdVaViであり、そしおVrであ
る。 他の方法で述べるず、埮小気泡の最小総䜓積
は、VbπND3であり、こゝでは埮小気泡の 最終平均盎埄、およびは気泡栞および埮小気
泡の総数である。 これら成分気䜓のそれぞれの起源および盞察的
等玚比に぀いお蚘茉しよう。  粒子間捕促気䜓 固䜓の埮小粒子は静電的、化孊的たたは物理的
結合によ぀お集合䜓に合䜓しお接合し埗る。埮小
粒子間の隙間空間が気䜓で満たされる時、正しい
環境においおは集合䜓が液䜓に溶解される時気䜓
が埮小気泡ずしお攟出される。捕促された気䜓の
総量Vcは、集合䜓を構成する埮小粒子の寞法分
垃、圢状および圧瞮皋床に䟝存する。集合䜓の溶
解の速床、および埓぀お気泡生成速床は、これら
幟䜕孊的性質ず、そしおたた成分埮小粒子の溶解
床に䟝存する。間隙セルの寞法および数の集合䜓
の幟䜕孊的性質ぞの䟝存性はコンクリヌトの補造
および性質ぞのその重芁性のために呚知である。
倚くの条件䞋で、この気䜓は本発明の方法におい
お埮小気泡生成のための䞻芁な気䜓源である。  結晶内捕促気䜓 結晶性固䜓単結晶たたは倚結晶性を぀くる
皮々の方法は、気䜓の䜓積Viを個々の結晶ク
リスタラむト内に、たたクリスタラむト間の粒
子境界䞭に捕促するこずを生じさせるこずができ
る。この結晶内気䜓のポケツトは栌子内に捕促さ
れた吞収された気䜓分子の栞化によ぀お生成
されるこずができるので、このようなポケツト内
の気䜓の圧力は固䜓䞭に該気䜓が導入されたずき
の圧力よりも遥かに高く、そしおそれらが぀くる
気泡内の圧力よりも遥かに高くなり埗る。そのよ
うな固䜓が液䜓に溶解する時に生成する倧気圧近
くの埮小気泡は、それ故結晶内気䜓ポケツトの寞
法よりも遥かに倧きいこずがあり、も぀ず倧きい
反響源性を持぀こずができ、そしお気泡生成時に
攟出される゚ネルギヌは超音波むンパルスの発生
を含み、液䜓を激しくかきたぜるこずができる。
たた結晶内捕促気䜓は埮小気泡前駆䜓の集合䜓の
埮小粒子間の空隙䞭に存圚する気䜓ず異なる気䜓
であるこずも可胜である。埌者の気䜓の䜓積は、
本発明の奜たしい前駆䜓においおは、結晶内捕促
気䜓の䜓積よりも実質的に倧きい。  衚面吞着気䜓 気䜓は埮小気泡前駆䜓の集合䜓の埮小粒子の衚
面に吞着されるこずができる。埮小気泡が非垞に
小さい時、総衚面積は非垞に倧きくなり、攟出さ
れた吞着気䜓の䜓積Vaは集合䜓の䜓積Vpに実質
䞊匹敵し埗る。埓぀おVaVpπkTpd2Dpの
匏が容易に瀺される。こゝではボルツマン定
数、は枩床、は埮小気泡䞭の気䜓の圧力、
は集合䜓䞭の粒子の衚面に吞着された気䜓分子の
局の厚み、そしおDpは粒子の平均盎埄である。
が300〓気圧3.6A酞玠分子の
盎埄のずき、この匏はVaVp≒1.0DpDpは
ÎŒmを䞎える。埓぀おその衚面に吞着したガス
分子の完党に単䞀局を有するミクロン盎埄埮小
粒子の集合䜓は、集合䜓の䜓積に殆んど等しい埮
小気泡䜓積を䞎え、そしお0.1ミクロン粒子の集
合䜓はそれが溶解する時10倍倚い埮小気泡䜓積を
生成するであろう。非垞に小さい埮小粒子の密に
぀た぀た集合䜓は理論的には非垞に倧きい䜓積の
吞着気䜓を䟛絊するこずが可胜であるが、本発明
の奜たしい埮小気泡はゆるく぀た぀た集合䜓で
り、そのため埮小粒子間の空隙は奜たしい前駆䜓
によ぀お䟛絊される䞻な気䜓源である。  液䜓ずの反応によ぀お生成する気䜓 もし埮小気泡前駆䜓が、䟋えばもし重炭酞ナリ
りムの埮小粒子が集䞭䜓に含たれおいお液䜓に溶
解する時気䜓を発生する化孊反応を起すず、この
ように生成した気䜓の䜓積Vrが埮小気泡のため
の気䜓ぞ貢献するこずができる。しかしながら本
発明の奜たしい前駆䜓は気䜓発生化孊反応を起す
こずなく単に液䜓に溶解する。埓぀お通垞Vrは
れロである。  液䜓に溶解した気䜓 溶解気䜓で飜和された液䜓に可溶性の固䜓が該
液䜓に溶解される時、溶解した固䜓の分子は溶媒
液䜓の分子ず結合し、溶媒の濃床を䜎䞋し、そし
お該液䜓を気䜓で過飜和にするこずができる。こ
のような溶質ずその溶媒ずの結合は䞀般に「溶媒
和」氎溶液ではなく氎和ず呌ばれ、そしおそ
の結果ずしおの気䜓溶解床の枛少は「塩析」ず呌
ばれる。もし溶媒和した液䜓が気泡生成のための
栞を含むならば、気䜓は溶液からこれら栞䞊に沈
殿し、気泡を圢成するであろう。この珟象は、食
塩たたは砂糖を炭酞飲料ぞ加えるずきに容易に芋
られる。もし液䜓䞭のこのような栞およびそれら
の分垃が正確な比率であるならば、気䜓は液䜓䞭
に必芁な寞法の埮小気泡を぀くるであろう。この
ような液䜓から沈殿した気䜓の䜓積Vdは、通垞
埮小気泡前駆䜓によ぀お䟛絊される気䜓に加え
お、たたは埮小気泡圢成䞭液䜓に溶解する埌者気
䜓の量を枛少するこずにより、本発明方法によ぀
お生成される埮小気泡の気䜓の䜓積に著しく貢献
する。もし埮小気泡前駆䜓が埮小気泡のための栞
を䟛絊するだけであり、䟋えば䞍溶性気泡栞を含
む脱気前駆䜓のように気䜓を少ししかもしくは党
く䟛絊しないずすれば、液䜓䞭の気䜓は埮小気泡
のための支配的もしくは唯䞀の気䜓源ずなるこず
ができる。反察に、もし液䜓が完党に脱気されれ
ば、それは気䜓を党く䟛絊しないこずができる。 固䜓前駆䜓の質量によ぀お溶媒和塩析を
通じお気䜓飜和液䜓の䜓積VLから沈殿する溶解
気䜓の割合は、 △ααVL ずなる。こゝでαはブンれン吞収係数溶解気䜓
cm3液䜓cm3は比䟋的溶媒和係数である。沈
殿した気䜓の䜓積は、埓぀おVdVL△αであ
る。 埮小気泡栞 䞎えられた気䜓の量に぀いお最倧の反響源胜力
を埗るためには、最小の実際的気泡盎埄を埗るこ
ずが必芁であるこずが以䞋に瀺される。盎埄が10
ミクロン以䞋の埮小気泡、すなわち毛现血管盎埄
近くが生理孊的にも望たしい。䜕故ならばそれら
が静脈系から動脈系ぞ移動しおも無害でなければ
ならないからである。さらにもしこの寞法域を䜿
甚するならば、兞型的なメガサむクル超音波造圱
呚波数においお、反響源性の䜙分の共鳎増匷10
倍以䞊を埗るこずができる。 䞊の匏から、䞎えられた所望の埮小気泡盎埄
を埗るため、固䜓前駆䜓の単䜍質量あたりの気泡
栞数は、 πD3dVgVsαKd でなければならない。こゝでVsおよびは固䜓
前駆䜓の䜓積および密床である。 もし集合䜓䞭に質量Mpの個々の埮小粒子に䌚
合したε個の栞が存圚するず仮定するず、気泡盎
埄に察する粒子盎埄の比は、 DpεVgVsαKd1/3 でなければならない。 気泡安定性のための芁件 所望の小寞法の埮小気泡の寿呜は通垞気䜓飜和
液䜓たたは血液䞭では非垞に短かい。䟋えば、10
ミクロン盎埄の窒玠気泡の窒玠で飜和した氎たた
は血液䞭での寿呜は玄秒だけであり、そしお
ミクロン気泡の寿呜はた぀た数ミリ秒である。必
芁な寞法の埮小気泡が䜿甚し埗る時間液䜓䞭に
溶解するのを防止するのに充分な液䜓䞭の気䜓過
飜和床は、以䞋の匏 △αα4tDp によ぀お䞎えられ、こヵでは液䞀気界面の衚面
匵力であり、は液䜓䞭の溶解気䜓の飜和圧力で
ある。 本発明においおは、この必芁な過飜和床は、固
䜓前駆䜓の質量の埮小気泡を含有する区域の液
䜓の䜓積VLぞの溶媒和によ぀お埗られる。䞊の
匏、プラス気䜓飜和液䜓のある䜓積から沈殿する
溶解気䜓の割合を定矩する匏は、安定性のため VL4tDpK であるこずを芁する。 埮小気泡の超音波性質 各埮小気泡の超音波散乱断面はσD2Frであ
り、こゝでFr〔Dr2-1〕2Ύ2-1であり
、
Drは共鳎気泡盎埄、Ύは枛衰定数である。氎䞭
の空気泡では、呚波数およびΎ0.2においお、
≫DrFrDrFr25のずき、Dr
650である。 固䜓前駆䜓の単䜍質量圓りの埮小気泡の超音波
反響源性、すなわちnσは、それ故、 6FrDdVgVsαKd によ぀お䞎えられる。 埓぀お䞎えられた気䜓溶解床αおよび密床
の䞎えられた固䜓前駆䜓の質量に察し、小さい
気泡盎埄、捕促された気䜓の倧きい割合Vg
Vs高い溶媒和係数および気泡共鳎近くで
の䜜業によ぀おより倚い超音波コントラストを埗
るこずができる。 埮小気泡前駆䜓の芁件の抂芁ずそのための定
量的実䟋 以䞋の条件は、䞎えられた圓初の気䜓含量で認
むべき時間の間液䜓䞭で䜿甚し埗る䞎えられた必
芁な盎埄の埮小気泡を生成し、維持するために必
須である。  䜓積VLに必芁ずする超音波反響源性を䞎え
る埮小気泡の総䜓積Vbを䞎えるのに充分な気
䜓が埮小気泡前駆䜓䞭に、そしお液䜓䜓積VL
䞭に䞎えられなければならない。  利甚可胜な気䜓䜓積Vbをも぀お埮小気泡の
必芁ずする盎埄を生成するのに充分な気䜓栞
数が埮小気泡前駆䜓によ぀お䟛絊されなけれ
ばならない。  必芁ずする盎埄の気泡が必芁ずする䜿甚時
間䞭溶解しないように、液䜓䜓積VLを溶媒和
によ぀お気䜓で過飜和するのに充分な固䜓の質
量が埮小気泡前駆䜓䞭に存圚しなければなら
ない。 条件は捕捉気䜓比率VgVsず溶媒和係数
の充分に高い倀を必芁し、それらはずもに前駆
䜓の必芁な物理的および化孊的性質である。 条件は倚数の気䜓栞を必芁ずし、それは条
件および必芁な埮小気泡盎埄ず䞀臎し、そし
おそれは䞀次的に前駆䜓の必芁な物理的性質であ
る。 条件は、固䜓前駆䜓の充分な濃床VL
を必芁ずし、それは䞀次的に溶媒和係数に察す
る衚面匵力の比に䟝存し、それらは固䜓前
駆䜓およびその担䜓液䜓の化孊的性質によ぀お圱
響される。 以䞋の倀のセツトは埮小気泡超音波像増匷に有
甚な固䜓前駆䜓の各皮の物理的および化孊的性質
のために兞型的である。 氎䞭においお、25℃、およびそれぞれ分圧気
圧においお、O2に察しα0.029、N2に察し0.015
およびCO2に察し0.76である。静脈血液䞭におい
お、O2、N2およびCO2分圧がそれぞれ玄40760
および45トルにおいお、α0.06である。むオン
性塩氎溶液P.S.Albright and J.W.Williams
Trans.Faraday Soc.332471937におい
お、300Zcm3であり、こゝでおよ
びは塩の原子䟡および原子量である。もしVg
が球圢粒子の集合䜓の空隙䜓積に等しければ、密
に぀めた、単に立方䜓およびダむアモンド配列に
それぞれに察し、VgVs0.350.9および1.9で
ある。盎埄がDpミクロンの粒子䞊に吞着した気
䜓に察し、VgVsDpである。 反響源性に関する兞型䟋ずしお、10ミクロ
ン気泡および1.5cm3のデキストロヌスた
たはガラクトヌス180、VgVs
およびα0.06に察し、䞊の匏は静脈血液䞭
の非共鳎超音波反響源性に察し、 ×103〔0.15〕cm2を䞎える。 埓぀おこれらの条件に察し、固䜓前駆䜓圓り
非垞に倧きい反響源性が埗られ、その玄15は沈
殿した気䜓から発生するこずが理解できる。しか
しながら有効的に二䟡の固䜓前駆䜓の密に぀た぀
た集合䜓では、沈殿した気䜓は党反響源性の玄半
分たたはそれ以䞊に貢献する。 必芁ずする栞に関し、もし球圢粒子の配列䞭の
各粒子間空胎が気泡栞ずしお䜜甚するならば、本
䜓䞭心、密に぀た぀た、および単なる立方䜓配列
のそれぞれに぀いお、ε0.751.01.5である。
埓぀お䞊の匏から、必芁ずする粒子盎埄は、望た
しい気泡盎埄、䟋えばDp1.51.151/3
1.1に倧䜓等しい。固䜓前駆䜓による盎埄10ミク
ロン以䞋の埮小気泡の効率的な補造は、この範囲
の前駆䜓粒子寞法を必芁ずするこずが刀明した。
以䞊から、固䜓前駆䜓に捕促された気䜓でなく
お、この数および盎埄の濡れない固䜓栞が、該固
䜓およびそれが溶解される液䜓が集玄しお栞の郚
䜍で生成される安定な埮小気泡に必芁な気䜓䜓積
を䞎える限り、埮小気泡栞ずしお䜿甚し埗るこず
が理解できる。 必芁ずする固䜓前駆䜓の質量に関し、42ダ
むンcmの血液では、䞊の匏は気圧および
10ミクロン気泡に぀いお、 VL0.10cm3を䞎える。 ガラクトヌス固䜓埮小気泡前駆䜓の1.5
泚入は、むヌ心臓の超音波像の増匷に倧䜓最適で
あるこずが芳察され、それに察し䞊の蚈算䟋は血
液ガラクトヌス混合物の最終䜓積VL15cm3を䞎
える。むヌの心宀ストロヌク䜓積は15ないし25cm3
範囲にある。埓぀お固䜓前駆䜓泚入は心宀ぞ塊ず
しお泚入され、そこでそれは殆んど完党に血液ず
混合される。 䞊蚘から、固䜓埮小気泡前駆䜓による気泡生成
は以䞋の手段の䞀぀たたは党郚によ぀お改善する
こずができる。  䟋えば、固䜓前駆䜓ずしお匷く溶媒和する化
合物、たたは前駆䜓の倚量の䜿甚により、液䜓
から沈殿する気䜓の䜓積を増すこず。  䟋えば、前蚘䜓を぀くる集合䜓䞭の埮小粒子
の寞法およびたたは充填密床を枛らすこずに
より、前駆䜓の䞎えられた質量䞭に捕捉された
気䜓の量を増すこず。  䟋えば、濡れない栞圢成剀を添加するこずに
よ぀お、たたは埮小粒子を寞法を小さくするこ
ずによ぀お、気泡圢成栞の数を増すこず
およびず䞡立。  速く溶ける匷く溶媒和する化合物を前駆䜓ず
しお䜿甚するこずにより、たたは前駆䜓を気䜓
飜和液䜓䞭の溶解気䜓の溶解床を枛らす他の液
䜓もしくは固䜓ずの混合物ずしお加えるこずに
より、たたは䟋えば固䜓前駆䜓もしくはその担
䜓液䜓ぞ少量の界面掻性剀を添加するこずによ
぀お䜎い気泡衚面匵力を生成させるこずによ
り、前駆䜓が溶かされる液䜓䞭の局圚化した気
䜓過飜和床を埗るのに必芁な前駆䜓の量を枛ら
すこず。 これたで蚘茉した方法のすべおは倚分良奜な固
䜓埮小気泡前駆䜓に皮々の皋床で掻性である。し
かしながら、埮小気泡を囲む液䜓䞭の局圚化気䜓
過飜和の生成は必須である。 固䜓埮小気泡前駆䜓の補造および芳察された行動  垂販の塩類およびサツカラむド 垂販された圢の皮々の塩類およびサツカラむド
が埮小気泡補造甚固䜓前駆䜓ずしお評䟡された。
埮小気泡生成の芖芚芳察は、任意の䞎えられた材
料によ぀お生成された超音波コントラスト効果の
定量的枬定ずよく盞関するであろう。比范的倧き
い個々の結晶よりなり、捕捉気䜓の可芖的蚌拠の
ない結晶よりなるサンプルは、それらの行動が埮
小気泡生成の気䜓沈殿塩析面ず䞀臎する。 定量的実隓によ぀お、粒子が小さければ小さい
皋、䞎えられた材料は固䜓埮小気泡前駆䜓ずしお
䞀局有効であるこずが確かめられた。现かく粉砕
された材料の倧きい溶解速床は高い皋床の局所的
気䜓過飜和床、埓぀お材料の䞎えられた量に察し
埮小気泡の高い生成割合および総数を生ずる筈で
あるから、これは気䜓沈殿メカニズムず䞀臎す
る。良奜な溶媒和傟向を持぀ず掚定された材料
は、最良の埮小気泡生成特性を持぀こずを瀺し
た。気䜓飜和氎䞭で高床に掻性な前駆䜓による脱
気氎での埮小気泡の生成ず、脱気前は高床に掻性
であ぀た脱気真空䞭前駆䜓による気䜓飜和氎
䞭における埮小気泡の生成はずもに少なく、その
こずは固䜓前駆䜓およびテスト液䜓が協力しお安
定な気泡を぀くるために充分な気䜓を䟛絊しなけ
ればならないこずを確認する。テスト液および埮
小気泡が脱気されるこずはたれであるので、この
芁件は容易に満たすこずができる。 固䜓埮小気泡前駆䜓の物理的圢状  最適な物理的圢状 米囜特蚱第4265251号および第4276885ず異な
り、本発明の埮小気泡前駆䜓はそれ自身埮小気
泡、すなわち前駆䜓材料によ぀お完党に囲たれた
埮小球たたはボヌルを実質䞊含たない。 埮小気泡は、本発明の固䜓前駆䜓により前駆䜓
がその䞭に溶解される䞭にそれらが生成するこず
によ぀お発生する。米囜特蚱第4265251号の前駆
䜓ず同様に、本発明の前駆䜓は環境枩床においお
安定であり、非毒性であり、そしお生䜓、䟋えば
人間の血流に泚入する時生理孊的に蚱容し埗る。 埮小気泡前駆䜓の物理的構造は極めお重芁で、
そしおそれから補造される埮小気泡の数および寞
法を決定する。結晶が分離しおおり、コンパクト
で、そしお構造欠陥が比范的ない埮小結晶の圢の
前駆䜓は、埮小気泡圢成のための栞を少ししか持
たず、そしおそのため䟋えば粒子圓り気泡たた
はそれ以䞋のような䜎い気泡発生胜力しか持たな
いが、集合䜓倖郚ず連通しおいる内郚空隙の耇数
を有する粒子の集合䜓は最も有効である。各埮小
粒子が所望の埮小気泡の寞法に倧䜓察応する平均
寞法を有する埮粒子の集合䜓が奜たしい。 各集合䜓䞭の粒子の数は、奜たしくは集合䜓の
内郚構造の認め埗る䜓積を埗るために10以䞊であ
り、そしおも぀ず奜たしくは完党に発達した集合
䜓構造の利益ぞ接近するような100以䞊である。
集合䜓䞭の埮小粒子の奜たしい寞法は意図する応
甚に最適な埮小気泡寞法に倧䜓等しく、そしお
ないし50ミクロンの範囲に入る。しかしながら、
最も奜たしくは、埮小粒子盎埄はないし10ミク
ロンの範囲である。これは前述したように気泡の
この寞法範囲が血流䞭ぞの泚入のために最も有甚
であるからである。 埮小粒子の集合䜓の奜たしい寞法は、最も倚く
の堎合䞎えられた応甚に察する前駆䜓の最適溶解
時間によ぀お決定される。䟋えば気泡発生が泚入
郚䜍に泚入盎埌に必芁であれば、玄20ミクロンの
平均集合䜓寞法が奜たしく、他方右心臓の超音波
像を増匷するためには、40ミクロン平均寞法が奜
たしく、そしお巊心臓を造圱するため肺を暪切る
ためには、125ミクロン平均寞法が奜たしいこず
が刀明した。䞀般的䜿甚のためには、30ないし50
ミクロン寞法範囲が奜たしい。 しかしながら、奜たしい平均埮小粒子および集
合䜓寞法はある制玄を受けるこずは明らかであ
る。䟋えば埮小粒子寞法は、どの芁件、すなわち
気泡寞法たたは溶解時間が前駆䜓の特定の甚途に
おいお支配的であるかによ぀お、䞎えられた集合
䜓寞法に察する奜たしい粒子数、たたはその反察
ず䞀臎しなければならない。たた、望たしい平均
集合䜓寞法を埗るため、前駆䜓をスクリヌンを通
過させ、玄250ミクロン以䞊の粒子が存圚しない
ようにし、そしお前駆䜓が泚入針を自由に通過で
きるようにする必芁があろう。 固䜓前駆䜓は通垞埮小気泡のための䞻たる気䜓
源であるため、集合䜓䞭の空隙は通垞、そしお奜
たしくは前駆䜓によ぀お生成される埮小気泡䞭の
気䜓の䜓積に倧䜓盞圓する気䜓の䜓積を含むが、
しかしこれたで説明したように、この点はもし液
䜓が気䜓飜和であれば決定的ではない。必芁な耇
数の埮小気泡栞を提䟛しなければならない粒子の
物理的構造に加えお、前駆䜓の質量は、埮小気䜓
が発生する郚䜍を盎ちに囲みそしお埌で䜿甚され
る前駆䜓がその䞭ぞ溶解される液䜓の区域が溶解
した気䜓で過飜和になるこず、他の方法で衚珟す
れば埮小気泡䞭の気䜓に関しお準平衡になるのに
充分でなければならない。それは、通垞埮小気泡
䞭の気䜓の圧力は液䜓の衚面匵力効果によ぀お環
境圧力よりかなり高いので、液䜓の環境圧力にお
いお気䜓で単に飜和するだけでは䞍充分である。
埓぀お埮小気泡がその䞭に前駆䜓が溶かされる液
䜓䞭に発生した埌の有甚な寿呜を持぀ためには、
液䜓は埮小気泡䞭の気䜓の圧力が環境圧力を超え
る同じ皋床に環境圧力に関しお過飜和でなければ
ならない。 衚面匵力による気泡䞭の過圧は気泡盎埄に反比
䟋し、そしお氎䞭のミクロン気泡に察しおは玄
気圧である。しかしながら気泡䞭の過圧は溶解
気䜓䞭の同様の過圧で補償され、圧力差が倧きい
皋、そしお衚面積察䜓積比が倧きい皋、この寞法
範囲の埮小気泡がその発生盎埌、たたは気䜓栞が
集合䜓から発生以前においおさえも液䜓䞭に溶解
するこずを生じさせる。 本発明の固䜓前駆䜓は気䜓栞ず、そしお液䜓の
溶媒和によ぀お発生された過飜和による生成した
埮小気泡の安定化に必芁な固䜓質量ずを提䟛す
る。䞎えられた盎埄の埮小気泡を補造し、安定化
しそしお増倧するために必芁な前駆䜓に察する質
量気䜓䜓積比Vgは、前蚘分析においお定
矩した比に䟝存する。衚面匵力および溶
媒和係数の䞡者は、液䜓および固䜓の䞡者の性
質に䟝存し、そのため䞎えられた液䜓に察しおは
必芁な質量気䜓䜓積比は固䜓の性質に䟝存す
る。埌で議論するように、同じ集合䜓圢における
異なる固䜓材料の気泡発生性質は広い範囲で倉化
し埗るが、しかし最良の生䜓適応性固䜓材料は血
流䞭に超音波コントラストを぀くるために殆んど
類䌌で、そしお高床に有効な気泡発生性質を前述
した最適集合䜓前駆䜓の圢においお有するこずが
わか぀た。集合䜓倖郚の気䜓を含たない、奜たし
い質量気䜓䜓積比は、集合䜓の密床が該固䜓の
かさ密床の1/3ないし2/3の範囲にある時に埗ら
れる。最も奜たしくは、集合䜓の密床は玄
であり、間隙空間の平均寞法が埮小粒子の平均寞
法に倧䜓等しく、該埮小粒子の寞法は前駆䜓によ
぀お補造される埮小気泡の所望寞法に倧䜓等し
い。サツカラむドに぀いおは1.59cm3、
Naclに぀いおは2.17cm3である。 有甚な量および有甚な寿呜で必芁な寞法の埮小
気泡を補造するために必芁なすべおの条件を提䟛
するこずは困難のように芋えるが、本発明の倚皮
類の埮小気泡前駆䜓は、もし前に論じた基準を満
たせばこれら条件を容易に぀くるこずができる。
蚱容し埗る埮小気泡前駆䜓のための基準は前述し
たように理論的に決定するこずができる。異なる
販売元から埗た、たたは異なる方法で粉砕した同
じ固䜓材料は、それらが皮々の面で前述した最適
の物理的圢䜓から離れるので、著しく異なる埮小
気泡発生特性を持ち埗るこずが発芋された。臚床
蚺断に必芁な高い信頌性、再珟性および有効性を
埗るためには、それ故出発原料の圢には巊右され
ず、そしお最適物理的圢䜓を䞎える暙準固䜓埮小
気泡前駆䜓材料の調補方法を確立する必芁があ぀
た。そのような暙準材料は垂販の出発原料の埮粉
末ぞの泚意深く制埡されたボヌルミリングによ
り、たたは制埡された再結晶によ぀お補造できる
こずが刀明した。  ボヌルミリング 朜圚的生䜓蚱容性のため遞定された倚皮のサツ
カラむドの垂販ロツドが、ピツチフオヌド、ケミ
カル、モデル3300ボヌルミル䞭で1.5cm盎埄アル
ミナボヌルで10分間ボヌルミルされた。埗られた
粉末は埮小粒子の集合䜓で、集合䜓はないし
160ミクロン寞法範囲であり、40ミクロン付近の
集合䜓が䞻流であり、そしお埮小粒子はないし
20ミクロン範囲であ぀お、10ミクロン付近の埮小
粒子が䞻流である。ミクロンの䞋限は䜿甚した
光孊顕埮鏡の解像限界である。倚数のより小さい
埮小粒子および集合䜓も存圚し埗るが、それらは
粉末の総䜓積の有意な分画を占めないであろう。
最倧の集合䜓は比范的少ししか発生せず、そしお
それらも有意でない䜓積を占める。それらは必芁
ならばスクリヌニングによ぀お陀去できる。 この調補方法によ぀お補造されたサツカラむド
前駆䜓の䞭で、ガラクトヌスがスクリヌニングに
よ぀お埗られたすべおの粒子寞法範囲においお最
良の超音波コントラストを䞎えるこずがわか぀
た。それは生䜓倖たたは生䜓倖テストシリヌズの
ための暙準材料ずしお遞定された。 これら材料の埮粒子のゆるい集合䜓に粒子間捕
捉気䜓の倚量が存圚するので、このような気䜓の
それらの埮小気泡発生ぞの著しい貢献が可胜であ
る。 粉砕䜜業䞭材料の加熱および高皋床の可塑性こ
ねたぜが発生する。熱い材料䞭ぞの空気の拡散、
たたは可塑性こねたぜ䞭の空気の捕捉がこの材料
に発生し、そのため結晶間捕捉気䜓によるその埮
小気泡発生特性ぞの寄䞎が可胜である。この材料
のかなりの分画が盎埄10ミクロン以䞋の粒子から
構成されるので吞着された気䜓による埮小気泡発
生ぞの寄䞎も有意であるこずができる。最埌に、
可塑性こねたぜの倧量は、粉砕操䜜に必然な気䜓
および固䜓包接の可胜性ず䜵せお、この材料䞭に
気泡生成栞の高密床を䞎える。 気䜓沈殿塩析はこれら材料に぀いお有意な
効果であるが、これらは脱気した氎に溶かすずき
いくらかの気泡を発生する。しかしながらその䞭
に発生した埮小気泡の䜓積は非垞に少なく、それ
は他の効果の総合、䟋えば埮小粒子間の空隙に捕
捉された気䜓の総合が䞻流芁因でないずしおも有
意であるこずを瀺唆する。  氎再結晶 ガラクトヌスはボヌルミリング操䜜で調補され
る時、超音波像生成のための埮小気泡固䜓前駆䜓
ずしおデキストロヌスおよび塩䞋ナトリりムより
も著しくすぐれおいるこずが刀明した。しかしな
がら、デキストロヌスおよびNaClは、血液䞭ぞ
倚量泚入するためのそれらの適性がよく確立され
おいるので生物孊的コントラスト剀ずしお奜たし
いが、ガラフトヌスの普偏的適切により確かでは
ない。ボヌルミリング法によ぀お調補されたガラ
フトヌスに匹敵たたはすぐれた高床に掻性なデキ
ストロヌスおよびNacl埮小気泡前駆䜓の補造方
法が発芋された。 これら方法の第は、高枩ぞの加熱に際し分解
し易いデキストロヌスおよび他の材料に最も適
し、デストロヌスを䜎枩においお飜和氎溶液から
再結晶するこずを含む。垂販の米局方デキストロ
ヌスを沞ずうする脱むオン氎に溶解しお飜和溶液
を埗、それを再結晶が開始するたで氷氎济䞭かき
たぜるこずによ぀お急冷する。次に溶液を空気䞭
で℃で環境圧力においお数時間完党に再結晶す
る。生成する結晶を米局方゚タノヌルで掗い、環
境圧力で25湿床空気䞭で也燥する。 生成する沈殿は倧きい、すなわち寞法玄100な
いし1000ミクロンの範囲の比范的硬い、密な、寞
法がないし20ミクロン平均のデキストロヌスの
埮小粒子の集合䜓よりなる。集合䜓は気䜓飜和氎
䞭に比范的ゆ぀くり溶解し、そしおそれらが完党
に溶解するたでないし10ミクロン範囲の激しく
远い出された埮小気泡の倧量を連続的に発生す
る。集合䜓を粗砕する時、生成する個々の粒子は
10ないし100ミクロン範囲にあり、そしお同じ態
様で埮小気泡を発生するが、これより小さい集合
䜓および粒子は埮小気泡を発生するこずなく溶解
する。集合䜓によ぀お発生される埮小気泡の生成
割合および総数は、気䜓飜和氎におけるよりも脱
気氎䞭においおはるかに少なく、そしお生成する
気泡の寿呜は脱気氎においおは短かい。この前駆
䜓によ぀お埗られる超音波コントラストはボヌル
ミル凊理ガラクトヌスず等しいか、すぐれおい
る。 第の再結晶法はも぀ず速く、そしお高枩に加
熱し埗るNaClのような物質に察しお有甚である。 垂販のNaCl結晶を最小量の熱い脱むオン氎に
溶解する。溶液を次に急速に、激しく維持された
すべおの氎を奜たしくは玄分以内にすべおの氎
を蒞発する枩床ぞ加熱する。残぀たNaCl結晶を
急速に宀枩ぞ冷华する。この掻性化されたNaCl
材料の可芖倖芳および埮小気泡発生特性は䜎枩再
結晶によ぀お埗られた掻性化デキストロヌスのそ
れに䌌おいる。  溶媒再結晶 商業的に入手し埗る材料から暙準埮小気泡前駆
䜓を補造するための他の方法は氎再結晶材料より
も倚数の埮小気泡を発生しないが、しかし独特の
埮小気泡発生特性を有し、これら特性を必芁ずす
る特定の応甚においおは重芁である。 この方法においおは、固䜓前駆䜓は熱い有機溶
媒䞭に溶かされ、䟋えばデキストロヌスが沞ずう
する熱い80℃玔゚タノヌルに溶解され、䜎枩
床氎再結晶法に぀いお蚘茉した同じ態様で再結晶
され、也燥される。この方法で再結晶したデキス
トロヌズは埮劙な暹枝状結晶構造を有し、そしお
新しい雪のような倧きい開攟構造を有する集合䜓
を圢成する。この材料は氎䞭に瞬間的に溶解し、
集合䜓の同じ圢状のむしろ倧きい寞法範囲10な
いし100ミクロンの比范的少数の埮小気泡のゎ
ヌストを埌ぞ残す。  攟射線掻性化 ポリサツカラむドアラビノヌスの倧きい結晶
ないし0.1mmはCO2で過飜和した氎においお
さえも無芖し埗る埮小気泡を発生するこずが芳察
された。高゚ネルギヌコバルトガンマ線照射埌、
この材料はCO2過飜和氎䞭においおそれが溶ける
時10ミクロン埮小気泡の倚量を発生した。この結
果は照射によ぀お発生した結晶欠陥が溶媒和によ
぀お沈殿した埮小気泡の発生のための栞ずしお圹
立぀こずを瀺す。他の効果はこの方法においお有
意でないように思われる。 固䜓埮小気泡前駆䜓の化孊的タむプ 工業的甚途に察しおは、固䜓前駆䜓は必芁な物
理的構造を持ち、埮小気泡がその䞭に圢成される
液䜓に可溶性の任意の固䜓でよい。これら液䜓は
殆んど垞に氎性であるから、固䜓前駆䜓は通垞氎
溶性の材料である。達成し埗る過飜和床は液䜓䞭
で達成し埗る溶媒和する固䜓前駆䜓の濃床に䟝存
するから、高溶解床が望たしい。過飜和床e10
が30ミクロン気泡を安定化し埗る限界であり、そ
のため奜たしい溶解床は、この皋床がそれに盞圓
する効果的な䞀䟡固䜓の0.3モルよりも倧き
い。モル以䞊の溶解床は、そのような濃床
は30以䞊の過飜和床を䞎え、10ミクロン以䞋の
気泡を安定化するこずができるので奜たしい。 最適の溶解時間が存圚するので、前に匕甚した
奜たしい集合䜓寞法に察し、溶解床に比䟋する関
連する最適溶解速床がある。巊心臓の造圱のため
のような、長い溶解時間を有利ずする応甚に察し
おは、䜎い溶解床が有利であるが、しかし前述の
適切な過飜和床のために必芁ずする溶解床ず䞀臎
しなければならない。埓぀おそのような応甚に察
する最適溶解床はモル近くでなければなら
ない。事実、ガラクトヌスは他のサツカラむドよ
りも巊心臓コントラストに察しおすぐれおいるこ
ずが発芋され、そしおその溶解床は玄モル
0.20cm3である。 埮小気泡前駆䜓は䜿甚前に調補されるので、貯
蔵目的のためそれらは環境枩床においお安定でな
くおはならない。経枈的理由で、それらは奜たし
くは空気䞭でも安定である。結晶性化合物が奜た
しいが、必芁寞法の埮小粒子の集合䜓を圢成する
無定圢化合物も䜿甚するこずができる。 このように埮小気泡前駆䜓は倚数の薬品たたは
それらの混合物から぀くるこずができる。䟋え
ば、塩化ナトリりム、ク゚ン酞ナトリりム、酢酞
ナトリりム、および酒石酞ナトリりムのような各
皮塩類は、それらが必芁な物理的圢状を持぀おい
和る限り䜿甚可胜である。CaCl2およびAlCl3の
ような倚䟡塩類は有効であるが、しかし生理孊的
により蚱容されない。倚数の有機および無機化合
物が埮小気泡前駆䜓ずしお有甚であり、以䞋の衚
に掲げた化合物を含み、そのうちグルコヌス、ガ
ラクトヌス、マルトヌスおよび塩化ナトリりムが
奜たしい。䜿甚し埗る他の糖および糖関連化合物
は、アラビノヌス、アルトトリオヌス、アルトテ
トロヌス、゜ルビトヌル、マンニトヌル、グルコ
ン酞および糖酞を含む。特に有甚な有機化合物は
氎に察し氎玠結合し埗る糖類である。単糖類およ
び二糖類がすぐれた埮小気泡前駆䜓であるこずが
わか぀た。䞉糖類であるラフむノヌスも前駆䜓ず
しお蚱容し埗る。衚はテストされたボヌルミリ
ング技術によ぀お埮小気泡前駆䜓に圢成された塩
化ナトリりムおよび各皮糖類を瀺す。 è¡š 固䜓前駆䜓 最倧気泡寞法ミクロン※ ガラクトヌス 15 マルトヌス 25 ラクトヌス“フアヌストフロヌ”フオアモヌ
スト瀟 20 ラクトヌス 25 シペ糖 20 グルコヌスデキストロヌス 20 塩化ナトリりム 20 グルコヌス無氎 20 ラフむノヌス 25 フルクトヌス 25 ※グリセロヌル䞭の前駆䜓分散液ぞ氎を加えた
時の圱響の顕埮鏡芳察 最倧気泡寞法衚は15ないし25ミクロンで
あ぀たが、平均気泡寞法は玄10ミクロンであ぀た
こずを泚意すべきである。そのような非垞に小さ
い埮小気泡は毛现管に入る胜力を有し、そしおそ
の䞭で超音波コントラストを提䟛する。さらに、
倚数の比范的小さい埮小気泡は非垞に现かく、そ
しお濃いコントラスト剀を圢成し、実質䞊完党な
内腔の超音波䞍透明化が可胜である。これは、䟋
えば心臓䞭の小さいシダントおび他の小さい構造
の怜出を蚱容する。さらに極めお効率的な䞍透明
化が埗られるので、同じ量のコントラスト剀によ
り先行技術埮小気泡コントラスト剀よりも倚いコ
ントラストを埗るこずができる。䞍透明床密
床は䜿甚する固䜓前駆䜓の量を制埡するこずに
よ぀お制埡するこずができる。さらに、異なるサ
ツカラむドは異なる速床で、そしお異なる塩類は
なお異なる速床で溶解するので、血流䞭の任意の
特定䜍眮ぞの埮小気泡の到達時間は、特定のサツ
カラむドおよび塩の遞択によ぀お制埡するこずが
できる。 このように、倚数の末梢泚射郚䜍が、特定の速
床で溶解するサツカラむドたたは塩を遞択するこ
ずによ぀お、血流䞭の任意の特定堎所、䟋えば心
臓に埮小気泡を発生させるために利甚できる。異
なる担䜓液䜓も埮小気泡発生の郚䜍を遞択するた
めに特定の固䜓前駆䜓を䜿甚するこずができる。
さらにたた、非垞に小さい埮小気泡が埗られるの
で、埮小気泡はコントラスト剀を静脈偎に泚射す
る時肺を暪切るこずができ、そしおそのため䜓の
巊偎ぞコントラストを䞎えるこずができる。比范
的小さい気泡寞法が埗られるので、空気栓塞の危
険は実質䞊拝陀される。この寞法は䟋えば脳毛现
管を安党に通過し埗る皋充分に小さく、そしお脳
血管の超音波像の増匷を蚱容する。 担䜓液䜓 本発明の奜たしい具䜓䟋においおは、固䜓埮小
気泡前駆䜓は埮小気泡をその䞭に䟛絊すべき液䜓
䞭に、固䜓前駆䜓が少なくずも過枡的に安定であ
る、すなわちその䞭で化孊的および物理的に安定
で、そしおその䞭に分散した埌少なくずも数秒
奜たしくは少なくずも数分間たたはそれ以䞊その
埮小気泡のすべおを圢成しない担䜓液䜓䞭の分散
液たたは懞濁液ずしお添加される。 担䜓液䜓はいく぀かの重芁な機胜を有する。  それは分散媒ずしお䜜甚し、固䜓前駆䜓粉末
が埮小気泡を発生すべき血液たたは他のテスト
液䜓䞭ぞ泚入に適した安定たたは準安定懞濁液
を぀くり、そしお均䞀に分散するこずを蚱容す
る。  それはその䞭の固䜓前駆䜓懞濁液を䞀所に粘
い塊ずしおテスト液内においお埮小気泡を䜿甚
する郚䜍ぞ茞送するために保持する圹目を果
す。  それは固䜓前駆䜓ずテスト液䜓ずの盞互䜜甚
によ぀お生成した非垞に小さい埮小気泡の生成
および安定化を促進するように、テスト液䜓の
衚面性質を倉える界面掻性剀ずしお圹立぀。 分散媒ずしおのその機胜に関し、担䜓液䜓は均
䞀なスラリヌを圢成するように固䜓前駆䜓を適床
に濡らさなければならないが、しかし埮小粒子の
集合䜓およびその䞭に捕促された気䜓栞を保存
し、そしお実質䞊溶解しおはならない。倚数の気
䜓飜和非氎担䜓液䜓、特に固䜓前駆䜓を溶媒和せ
ずそしおその䞭に固䜓前駆䜓が䞍溶の䜎極性液䜓
がこれら基準を満足するこずがわか぀た。比范的
垌薄な氎溶液も担䜓液䜓ずしお䜿甚できるが、し
かし固䜓前駆䜓の濃いスラリヌを圢成するのに充
分な担䜓液䜓が䜿甚される堎合に限る。少量の前
駆䜓がそのようなスラリヌの担䜓液䜓䞭に溶解す
るが、担䜓液䜓は該固䜓で飜和され、そのためそ
れ以䞊有意な溶解は生起しない。さらに担䜓液䜓
䞭の固䜓前駆䜓の高濃床はそれを気䜓で高床に過
飜和させる。埓぀お固䜓前駆䜓䞭の気䜓栞、たた
はそれから郚分的に攟出された埮小気泡栞さえ
も、溶解に察しお安定である。さらに、スラリヌ
の粘床は、懞濁した固䜓前駆䜓および埮小気泡栞
がその生成から泚入たでの間に充分長い時間懞濁
液から析出しないように充分高くなければならな
い。生䜓内䜿甚においおは、スラリヌの粘床は泚
射を容易にするため充分に䜎くなければならな
い。担䜓液䜓の䞻成分ずしお氎を䜿甚できるこず
は、他の物質の朜圚的生理孊的逆効果を最小にす
るため、血流䞭の䜿甚に察しおは重芁である。担
䜓液䜓の必芁ずする湿最および界面掻性性質を埗
るのに必芁なだけのそのような他の物質が添加さ
れるべきであり、䟋えば氎の䞭のプロピレン
グリコヌルが満足な担䜓液䜓であるこずがわか぀
た。䟋えばボヌルミルしたガラクトロヌス前駆䜓
に䜿甚する時、この担䜓液䜓は気泡発生有効性の
認むべき損倱なしにその生成埌時間埌たで泚射
のため充分に安定なスラリヌを圢成する。 茞送を助ける媒䜓ずしおのその機胜に関し、所
定の割合に固䜓前駆䜓ず混合した担䜓液䜓は、そ
のテスト液䜓䞭においお気泡が生成され、䜿甚さ
れるべき郚䜍ぞの茞送䞭、テスト液䜓ずの有意な
混合を防止するのに充分な皋粘いスラリヌを圢成
する。スラリヌの最適粘床は泚射点から埮小気泡
䜿甚点たでの距離に䟝存するこずがわか぀た。ス
ラリヌの粘床は、固䜓前駆䜓に察する担䜓液䜓の
量を倉えるこずにより、たたは担䜓ビヒクルの䞎
えられた量䞭の非氎分散剀の量を倉えるこずによ
぀お調節し埗る。䟋えば、担䜓液䜓ずしおプ
ロピレングリコヌル氎溶液の容積は容易に泚射し
埗お、最適の超音波右心臓造圱を䞎え、たたも぀
ず粘い10プロピレングリコヌル氎溶液の同じ容
量を䜿甚するずき容易に泚射するこずができ、そ
れは巊心臓造圱にすぐれおいる。 界面掻性剀ずしおの担䜓液䜓の機胜に関し、非
垞に小さい埮小気泡の溶解に察する生起および安
定化に察する䜎い界面匵力の重芁性は既に匷調し
た。他の重芁性の面は、小さい埮小気泡が合䜓し
お生理孊的に望たしくない倧きい気泡を生成する
こずを防止するこずにおける界面掻性剀の圹割で
ある。担䜓液䜓の遞択における重芁な基準は、埓
぀おそれが界面匵力を䜎䞋し、気泡合䜓を抑制す
る皋床である。 前蚘した機胜を同時に埗るためには、担䜓液䜓
および固䜓前駆䜓によ぀お生成されたスラリヌの
粘床はないし30センチポむズの範囲であり、䞀
般的目的のためには15センチポむズが最も奜たし
い。生䜓内䜿甚においおは、1000cps以䞋の粘床
が通垞必芁である。明らかなように、界面掻性担
䜓液䜓によ぀お圢成した気泡はその衚面に界面掻
性剀分子の局を保持し、スラリヌがテスト郚䜍に
おいおテスト液䜓䞭に分散された埌においおさえ
も䜎界面匵力および合䜓防止性を維持する。 衚は、担䜓液䜓ずしお、最初それらを特定の
埮小気泡前駆䜓ボヌルミルしたガラクトヌス
ず混合しお分散液を぀くり、そしお次に氎を添加
し、埮小気泡生成を芳察するこずによりテストし
た倚数の液䜓を掲げる。ランキングはから10た
でであり、高い数字はガラクトヌスの等しい量に
察し増加した埮小気泡発生を瀺す。衚䞭のリス
トはすべおの可胜性ある担䜓液䜓を網らしたもの
ではなく、倚数の非類䌌液䜓が担䜓液䜓ずしお圹
に立぀ずいう事実の䟋瀺である。䟋えばゞメチル
アセタミド、グリセロヌルフオルモヌル、グリコ
フロヌル、安息銙酞ベンゞル、各皮油、および各
皮ゞオキ゜ラン類のような液䜓が少なくずもある
皮の固䜓前駆䜓のために担䜓液䜓ずしお有甚であ
る。メタノヌルおよび゚タノヌルも䜿甚可胜であ
るが、それらはガラクトヌスを䞍掻性化するのに
数分かゝるだけである。埓぀おこれら担䜓液䜓䞭
のガラクトスの新鮮な懞濁液だけが埮小気泡圢成
のために有甚である。 担䜓液䜓は、その䞭に固䜓前駆䜓が分散される
テスト液䜓の䜓積を前駆䜓の溶解前に増加するこ
ずにより、テスト液䜓の単䜍䜓積圓り発生した埮
小気泡の濃床を制埡するため、生䜓倖液堎所にお
いお有甚である。匟性波および電磁波に察する䌝
送特性を倉えるこずに関し、本発明によ぀お補造
された埮小気泡の有効性のために、これら特性を
倉えるため必芁な固䜓前駆䜓は先行技術埮小気泡
源よりも実質的に少ない。
【衚】
【衚】 担䜓液䜓は血液に可溶性であるこずは必芁でな
い。ゎマ油、ピヌナツツオむル、コヌンオむル、
および他の脂肪酞トリグリセラむドは有意に氎
たたは血液溶性ではないが、それらは優秀な
担䜓液䜓である。基本的には、それらは前駆䜓集
合䜓を濡らし、被芆するが、明らかなように血流
䞭のせん断応力および心臓の動力孊はこれらトリ
グリセラむド゚ステルを䟵食しお埮小気泡前駆䜓
を分離し、、次に前駆䜓が血液に溶解しお所望の
耇数の埮小気泡を䟛絊する。トリグリセラむド被
芆は、埮小気泡前駆䜓をそれが䟋えば䟵食が最倧
である心臓に達するたで、倧郚分の埮小気泡発生
を防止するのでこれは特に望たしい。 衚の担䜓液䜓のあるものは、埮小気泡前駆䜓
ずしお再結晶グルコヌス、および再結晶たたはボ
ヌルミルした塩化ナトリりムを䜿甚しおテストさ
れた。ボヌルミルされた塩化ナトリりムは埮小気
泡前駆䜓ずしおボヌルミルしたガラクトヌスに劣
぀たが、再結晶グルコヌスおよび塩化ナトリりム
はガラクトヌスず同等もしくはすぐれおいた。 䜓内で䜿甚するためには、担䜓液䜓および埮小
気泡前駆䜓の䞡者は生䜓蚱容性、、すなわち泚射
量においお非毒性で、非アレルギヌ原性で、そし
お他の点で生理孊的に蚱容性でなければならな
い。自明なように、衚の液䜓たたは液䜓混合
物のいく぀かだけがこの基準を満足する。 氎溶液は、該溶液が埮小気泡前駆䜓ず担䜓液䜓
ずを混合する時埮小気泡のすべおの瞬間的生成を
防止するに充分な皋粘性である限り、血流ぞの泚
射甚担䜓液䜓ずしお適圓である。そのような氎溶
液は、奜たしくは氎より実質的に倧きい皋床、奜
たしくは少なくずもセンチポむズで1000センチ
ポむズ以䞋の粘床を有する。氎性担䜓液䜓の適圓
な増粘物質は、グリセロヌル、プロピレングリコ
ヌル、ポリ゚チレングリコヌル300および400
PVPおよび他の氎分散性ポリマヌ奜たしくは
前蚘のような生䜓蚱容性のものを含む。 埮小気泡前駆䜓は、安定な分散液が保たれるよ
うに担䜓液䜓ず倧䜓等しいかさ密床を有するこず
が望たしい。これは埮小気泡前駆䜓よりも重い䞀
成分ず、軜い他の成分を持぀液䜓混合物を䜿甚す
るこずによ぀お達成するこずができる。 生産物 生産物の䞀面においお、本発明の奜たしい非毒
性、生理孊的に蚱容し埗る固䜓前駆䜓は、無菌単
䜍投䞎圢で提䟛される。すなわち玄0.25ないし10
、そしお奜たしくは玄0.5ないし3.5がアクセ
ス手段を備えた容噚、䟋えば分離し埗るネツク郚
分を有する慣甚のバむアル、キダツプ぀きびん、
可撓性プラスチツク小袋、たたは担䜓液䜓を固䜓
前駆䜓ず混合し、そしお埌者の前者䞭の均䞀な分
散液が生成した埌そこから混合物を陀去するため
皮䞋針を刺通し埗るゎムたたは他の゚ラストマヌ
の膜でシヌルされた開口を備える慣甚のバむアル
䞭にシヌルされる。 他の生産物の面においおは、前蚘の奜たしい固
䜓前駆䜓は、その䞭で固䜓前駆䜓が少なくずも䞀
時的に安定な、すなわちそれず混合した埌埮小気
泡が有意量生成しないか、たたは少なくずもそれ
らが数分間生成し続ける前述した生理孊的に蚱容
し埗る無菌担䜓液䜓の単䜍投䞎量、すなわち玄
0.25ないし10ml、奜たしくは玄ないし7.5mlを
別に無菌包装した、䟋えばガラスバむアルたたは
泚射筒にシヌルしたものず共にキツトずしお䟛絊
される。 さらに別の生産物の面においおは、固䜓前駆䜓
の無菌単䜍投䞎量および担䜓液䜓は、バむアル内
の成分を混合する手段を有する単䞀のシヌルされ
た成分バむアルの別々のコンパヌトメント内に
䟛絊される。このようなバむアルは慣甚で、そし
お米囜特蚱第2694614号、第2908274号、第
3073471号、第3081899号第3464414号、第3940003
号および第4089432号に蚘茉され、それらの蚘茉
を参照ずしおこゝに取り入れる。奜たしくは該
コンパヌトメントバむアルは、皮䞋泚射針によ぀
お刺通するこずのできる、たたは䞊郚コンパヌト
メント䞭のガス圧力を䞊げるこずによ぀お䞋郚コ
ンパヌトメント䞭ぞ抌し出するこずのできる䞊郚
および䞋郚コンパヌトメント間の゚ラストマヌ栓
を有する。バむアルは皮䞋泚射針で刺通するこず
ができ、そしお陀去し埗るほこりカバヌによ぀お
カバヌされた゚ラストマヌキダツプを有する。固
䜓前駆䜓は䞋郚コンパヌトメント䞭に貯えられ、
担䜓液䜓は䞊郚コンパヌトメント䞭に貯えられ
る。担䜓液䜓䞭に固䜓前駆䜓を懞濁した液を぀く
るため、ほこりカバヌを陀去し、もし栓を䞋郚コ
ンパヌトメント䞭ぞ抌し出すこずずができるなら
ば、皮䞋泚射針で䞊郚宀ぞ空気を泚入するか、た
たは他の方法でその䞭の圧力を増し、䟋えば゚ラ
ストマヌキダツプを内偎ぞ䞊郚宀䞭ぞ抌すこずに
よ぀おそのようにする。もし栓が針で刺通するの
に適しおいれば、皮䞋泚射針を゚ラストマヌキダ
ツプに刺通し、担䜓液䜓を䞋郚宀ぞ抌し出す。担
䜓液䜓䞭の固䜓前駆䜓の均䞀な分散液たたは懞濁
液を぀く぀た埌、混合物を泚射噚に吞匕し、そし
おテスト液䜓䞭に泚入し、その䞭に埮小気泡を぀
くる。 テスト液䜓 本発明の埮小気泡前駆䜓がそれぞその䞭の埮小
気泡を溶媒和によ぀お生成、安定化するため加え
られる比范的高極性液䜓は、䞀般に極めお高い誘
電率40以䞊を有し、そしお䞀般に玄80の誘電
率を有する血液のような氎性液䜓であろう。担䜓
液䜓は、その䞭に固䜓埮小気泡前駆䜓が溶解する
こずにより生成した溶質によるテスト液䜓の溶媒
和極性たた氎玠結合配䜍を著しく劚害しない
こずが必須である。これはテスト液䜓䞭の氎濃床
が局所的に枛少し、それによ぀おテスト液䜓䞭の
溶解気䜓が析出するか、たたは固䜓前駆䜓によ぀
お䟛絊された気䜓テスト液䜓䞭の溶解床が䜎䞋す
るこずを確かにする。前述のように、もしその性
質が固䜓前駆䜓がテスト液䜓ぞ混合物が添加され
る前にその䞭に完党に溶解するこずを防止するよ
うなものであれば、高極性担䜓液䜓を䜿甚するこ
ずができる。 䜿甚方法 本発明の組成物は、埮小気泡を含む液䜓の区域
を通る照射の䌝送特性を実資䞊倉えるのに有効な
量の埮小気泡を液䜓に䟛絊するこずにより、怜出
し埗る信号を発生する目的で液䜓を通る䌝送特
性、すなわち䌝送される電磁波および音波匟性
波照射の反射たたは吞収を倉えるために䜿甚す
るこずができる。 埮小気泡は䞀般に気泡を含有する液䜓の区域に
入射する電磁波および音波匟性波の䌝送性お
よび反射性に圱響する液䜓の物理的性質を倉える
ので、本発明の組成物および生産物は分析、蚺断
および䜜業操䜜の各皮に有甚であり、圓業者には
自明のように、そのような照射の䜿甚による造
圱、怜出、ランゞングおよび詊隓に有甚である。
埮小気泡によ぀お倉えるこずのできる液䜓のその
ような電磁性質の䟋は、抵抗、電気的および磁気
的耐受性、誘電率および吞収、栞および電子垞磁
性共鳎レスポンスである。倉えるこずのできる匟
性波性質は、圧瞮性、密床、音響むンピヌダンス
および吞収である。埮小気泡発生組成物および物
品の䜿甚により利益の可胜性あるそのような照射
および関連する甚途の䟋は、医孊的および工業的
超音波造圱透過および゚コヌグラフむヌ、
線造圱䟋えばCTスキダニング、NMR造圱、
マむクロり゚ヌブ造圱、および海䞭゜ナヌであ
る。さらに、埮小気泡による氎の圧力波䌝送性お
よび反射性の倉化は、海掋䞭の爆発性圧力波の指
向たたは偏向に䜿甚するこずができる。本発明に
よ぀お達成するこずのできる埮小気泡の䜓積、そ
の数および寞法の均䞀性および再珟性のため、機
械的手段の費甚および耇雑性のため、たたはその
ような埮小気泡の必芁な量および質を぀くるのに
必芁ずする埮小気泡前駆䜓の量のため、これたで
実甚的でなか぀た埮小気泡技術を含む操䜜が今や
実珟可胜である。 本発明の䞀具䜓䟋によれば、前述の分散液もし
くは懞濁液は、䞀般に泚射、カテヌテル泚入その
他によ぀お血流ぞ添加される。その埌担䜓液䜓が
溶解たたは流散し、そしお固䜓前駆䜓が溶解し、
その䞭の埮小気泡栞を分散し、それによ぀お血液
に必芁ずする耇数の埮小気泡を䞎える堎所に察向
する血流の超音波像が埗られる。血液流量は、そ
のような超音波像から、埮小気泡たたは埮小気泡
の雲の䜍眮および速床を同時に枬定するこずによ
぀お枬定するこずができる。血液流量は、血液の
䞀䜍眮においお血管の近い壁ず、そしお遠い壁か
らの二぀の超音波像の匷床を枬定し、そしお慣甚
の染料垌釈匏を適甚するか、たたは埮小気泡含有
液䜓の流れる前および最䞭に遠方界面からの匷床
を比范するこずによ぀おも枬定するこずできる。
たた流れおいる血液ず血管ずの境界は、血管壁䞊
の盛り䞊り生成によ぀お生じ埗る乱流の蚌明のた
め芳察するこずができる。 本発明の他の具䜓䟋によれば、前述の埮小気泡
前駆䜓は、高い極性液䜓、奜たしくは泚射筒およ
び類䌌物䞭の䞀時的に吞匕した血液、生理食塩氎
たたは氎の䞭に溶解し、埮小気泡の雲を぀くり、
そしお極性液䜓埮小気泡雲を血流䞭に泚射するこ
ずができる。埮小気泡前駆䜓はたた担䜓液䜓なし
に液䜓䞭ぞ盎接加えるこずもできる。 前蚘の改良は、血流、䟋えば心臓脈管系䞭の血
流の超音波像の増匷に特に有甚であるこずが瀺さ
れた。非垞にすぐれた超音波コントラストが先行
技術埮小気泡コントラスト剀よりもすぐれお埗ら
れる。生成した埮小気泡は䞀般に先行技術コント
ラスト剀のどれよりもかなり小さく、そしお倧き
い䟿利および制埡で、しかも䜎コストで、より良
奜なコントラストのためにそのような埮小気泡の
非垞に高い濃床を生するこずできる。 これら利益のすべおは、䜓内の他の液䜓充満区
域、䟋えばリンパ、消化、尿、再生産、たんのう
および他の系、そしお腹腔内、頭蓋内、胞内およ
び他の䜓腔および空間の超音波像を増匷するため
に本発明を䜿甚するずきにも埗られる。 同様に、発生し埗る固䜓前駆䜓単䞀質量圓りの
埮小気泡の䜓積のため、本発明の固䜓前駆䜓は液
䜓の倧きい䜓郚、䟋えば工業生産物、廃氎、海
氎、郜垂排氎の通性波および電磁波に察する䌝送
特性を倉え、埮小気泡技術においお公知の技術を
䜿甚しお、流量、流れ、その䞭の固圢物の運動を
モニタヌするために䜿甚するこずができる。以䞊
の議論から明らかなように、埮小気泡は通垞液䜓
を通぀お䌝送される電磁波たたは音波照射の像を
増匷するために䜿甚されるが、それらは液䜓を通
るそのような照射の発生により発生した信号を枛
らすか、たたは別に倉えるためにも䜿甚するこず
ができる。 少なくずも䞀郚の埮小気泡は通垞それを信号が
䌝送される液䜓䞭にその堎で生成されるが、自明
のように埮小気泡は他の液䜓、䟋えばこゝに芏定
した担䜓液䜓䞭に最初に぀くられ、そしお埮小気
泡を含む担䜓液䜓が次にり゚ヌブ゚ネルギヌが䌝
送される液䜓、䟋えば生䜓の血流ぞ添加されるこ
ずができる。しかしながら、その䞭のそのような
埮小気泡の寿呜は、埮小気泡をその堎で぀くるよ
りも短かい。 さらに考究するこずなく、圓業者はこれたでの
説明を利甚しお本発明をその党範囲にわた぀お利
甚するこずができるず信じられる。埓぀お以䞋の
奜たしい特定具䜓䟋は単に䟋蚌であり、開瀺の残
䜙の郚分を制限するものではないず解すべきであ
る。 組成物 実斜䟋 ボヌルミルしたガラクトヌス 垂販の―ガラクトヌス無氎粉末玄
10mlを、䜎湿床20RHふん囲気にお
いお、個の1/2むンチアルミナボヌルを入れた
アルミナ端を有するアルミナ宀に入れる。䞊のア
センブリをピツチフオヌドボヌルミルモデル3800
に取り付ける、ガラクトヌスをボヌルミル䞭で10
分間粉砕し、宀から取り出し、そしお䜿甚するた
で䜎湿床20RH宀枩19〜29℃環境で貯
蔵する。 実質䞊埮小気泡生成胜力を持たない出発粉末ず
は察照的に、ボヌルミルしたガラクトヌスは
45ÎŒmの平均粒子寞法を有し、それら粒子は高床
に掻性な埮小気泡栞である玄同寞法の埮小結晶間
空隙を有する10ÎŒmの平均寞法の埮小結晶の集合
䜓である。 実斜䟋 再結晶デキストロヌス 垂販―デキストロヌス米局方―氎塩粉末
15を100mlガラスビヌカヌに入れ、そしお熱い
100℃脱むオン氎4.8mlで濡らす。ビヌカヌを
氎济100℃䞭で加熱し、その間その䞭味をす
べおの結晶が溶けるたでかきたぜる。ビヌカヌを
氷氎济䞭で冷华し、䞭味を結晶生成が開始するた
でかきたぜる。ビヌカヌをプラスチツクラツプで
カバヌし、そしお12時間冷蔵℃する。 ビヌカヌの䞭味を取り出し、ロ玙䞊に眮き、そ
しお100゚タノヌルで掗う。ロ玙䞊の結晶を也
也燥たで䜎湿床20ふん囲気䞭に眮く時
間。也燥結晶を乳鉢および乳棒を䜿甚しおくだ
き、次に180ミクロン開口の網でふるう。ふる぀
た材料は䜿甚たで䜎湿床20RH宀枩19〜
29℃環境で貯蔵する。 ふる぀た材料は、出発粉末ず異なり、高床に掻
性な埮小気泡栞である玄同寞法の埮小結晶間空隙
を有する10ÎŒm平均寞法の埮小結晶の平均寞法
75ÎŒmの集合䜓を持぀おいる。 実斜䟋 再結晶塩化ナトリりム る぀が䞭20mlの脱むオン氎に、食品玚NaCl
295ÎŒmの分離した結晶を溶かす。る぀がをす
べおの氎が蒞発するたで急速に加熱する。残぀た
結晶を次に180ミクロン開口を有する網でふるう。
ふる぀た材料は䜿甚たで宀枩19〜29℃で貯蔵
する。 再結晶したNaClは、高床に掻性な埮小気泡栞
である玄同寞法の埮結結晶間空隙を有する埮結晶
平均寞法26ÎŒmの集合䜓平均寞法58ÎŒmを
有する。 実斜䟋 担䜓液䜓䞭の固䜓前駆䜓懞濁液 也熱120℃時間滅菌したプロピレング
リコヌルPG10mlを無菌の垂販デキスト
ロヌス氎溶液D5W90mlず混合する。 実斜䟋のボヌルミルしたガラクトヌス1.5
を50mlポ゚チレンプラスチツクビヌカヌ䞭の䞊で
぀く぀たPGD5Wビヒクルmlぞ加えよ。ミル
ク状玄10ミクロン平均の埮小気泡混合物が均
質になるたで玄15秒間かきたぜよ。混合物を無菌
泚射噚に吞匕し、捕促された空気ポケツトを陀去
せよ。最適埮小気泡圢成のため混合埌玄10分以内
に䜿甚せよ。 匹敵し埗る埮小気泡発生胜力を有する流䜓混合
物を補造するため、実斜䟋の再結晶デキストロ
ヌスたたは実斜䟋の再結晶NaClの䌌た量を䜿
甚しお、実斜䟋の操䜜をくり返せ、最適埮小気
泡圢成のため混合埌玄10分以内に䜿甚せよ。 生産物 実斜䟋 キツト 10mlプラスチツク皮䞋泚射筒内に実斜䟋の
PGD5W箄5.4mlを吞匕し、泚射筒の針取付ネツ
クを陀去可胜なキダツプでキダツプせよ。シヌル
したナニツトを、䟋えばコバルト60ガンマ線の玄
1.5Mラツドぞ露出するこずによ぀お滅菌せよ。
也燥窒玠ふん囲気内においお、可撓性ポリ゚チレ
ンフむルムで䜜぀た10mlプラスチツク小袋に、実
斜䟋のボヌルミルしたガラクトヌスか、実斜䟋
の再結晶デキストロヌスか、たたは実斜䟋の
再結晶NaClの玄2.7を充填せよ、小袋の口を薄
いゎム膜でシヌルし、該膜を金属ふたおよび収瞮
カバヌでカバヌし、ふたを所定䜍眮に固定せよ。
䟋えばコバルト60ガンマ線の玄1.5Mラツドぞ露
出するこずによ぀おシヌルした小袋を滅菌せよ。
堎合によりNo.16滅菌皮䞋針ず共に泚射筒および小
袋を包装せよ。 他の倉法においおは、プラスチツクバツクは先
に蚘茉した慣甚のゎムキダツプしたバむアルで眮
き換えられる。固䜓前駆䜓およびビヒクルはバむ
アルず泚射筒間をくり返しお埀埩させるこずによ
぀お混合される。 実斜䟋 埮小気泡の生成方法 実斜䟋のキツトを䜿甚しお本発明の担䜓液䜓
䞭の固䜓埮小気泡前駆䜓の懞濁液を補造するた
め、皮䞋泚射筒のキダツプを陀去し、その䞊に泚
射針を無菌的に装着せよ。プラスチツクバツグの
口から収瞮カバヌおよびふたを陀去し、ゎム膜を
刺通し、泚射筒の䞭味をバツグ䞭に抌し出せ。固
䜓埮小気泡前駆䜓をバツグ䞭の液䜓ビヒクルず粘
いミルク状埮小気泡生成により均質混合物が
生成するたで人手で混合せよ。混合物をバツグか
ら泚射筒に吞匕し、玄10分以内に䜿甚せよ。 実斜䟋 埮小気泡の䜿甚方法 実斜䟋に蚘茉したPGD5Wビヒクル䞭のガ
ラクトヌス懞濁液の生成埌数分以内に、ガラクト
ヌス前駆䜓1.5を含む混合物c.c.を18ないし14
ゲヌゞプラスチツクカテヌテルを通じお25ないし
40Kgのむヌの倧たい郚静脈䞭で塊ずしお泚入せ
よ。同じ泚射郚䜍から10ml食塩氎の塊を盎ちに泚
入せよ。コントラスト剀および食塩氎の泚入䞭、
音響ゲルぞ連結した慣甚の超音波トランスゞナヌ
サヌを、むヌを右偎を䞋にねかせお、ろく間空間
においおむヌの右暪胞に手で保持せよ。信号を蚘
録せよ。 箄10秒間存続する右胞の―モヌドおよびたた
は2D反響コントラスト増匷超音波が埗られる。 䞊蚘操䜜は、患者が傟臥しおいる間にろく間た
たは剣状突起䞋䜍眮においお患者の巊胞壁に察し
おトランスゞナヌサを手で保持するこずにより、
ヒトの右心臓の増匷超音波像を埗るため、担䜓液
䜓5.4ml䞭の固䜓前駆䜓2.7および食塩氎18mlを
䜿甚しおくり返すこずができる。 䞊蚘の操䜜の埌、以䞋の超音波増匷が埗られ
る。
【衚】 実斜䟋 埮小気泡の䜿甚方法 パむプ䞭の液䜓、たたは呚囲の液䜓䞭ぞもれお
いるパむプからの液䜓は、実斜䟋の操䜜によ぀
お再結晶したNaCl0.5Kgず、気䜓飜和10氎性プ
ロピレングリコヌルずを混合し、そしおパむプ䞭
を流れる氎玄10が泚入された混合物毎ず泚
入された混合物がテストされおいる区域ぞ達する
たでに混合されるような速床でテストパむプ䞭ぞ
混合物を泚入するこずにより、超音波に察し実質
的に䞍透明にされる。その時この区域は超音波造
圱装眮によ぀お可芖化され、そしおパむプの内
郚、たたは該区域においおパむプからもれおいる
埮小気泡で䞍透明化された氎の䜍眮および倧きさ
が、そのような造圱装眮の䜿甚に熟緎した圓業者
によく知られた態様で枬定される。これは装眮を
砎壊たたは分解するこずなく、そしお本発明の材
料により埗られる小さい気泡寞法、高密床、寿呜
および再珟性のため、先行技術では䞍可胜な皋床
に、パむプの内郚、たたは熱亀換噚のような装眮
のリヌクの䜍眮および定量化の怜査を可胜ずす
る。 実斜䟋   担䜓液䜓の調補 ガラクトヌス80を泚射甚粟補氎に溶解しお
400mlずし、0.2ÎŒmのフむルタヌを通し、該ロ液
mlづ぀をmlバむアルに充填し、120℃で20分
間滅菌する。  コントラスト剀溶液の調補 䞊の担䜓液䜓のバむアルの䞭味mlを10
mlバむアル䞭の実斜䟋のガラクトヌスの埮粒子
ぞ加え、ないし10秒振ずうする。 実斜䟋 10  担䜓液䜓の調補 泚射甚粟補氎mlづ぀をmlバむアルに充填
し、120℃で20分間滅菌する。  コントラスト剀溶液の調補 䞊の担䜓液䜓のバむアルの䞭味氎mlを
10mlバむアル䞭の実斜䟋のガラクトヌス埮粒子
ぞ加え、ないし10秒振ずうする。 実斜䟋 11  担䜓液䜓の調補 塩化ナトリりムを泚射甚粟補氎に溶解しお
1000mlずし、0.2ÎŒmのフむルタヌを通し、該ロ液
mlづ぀をmlバむアルに充填し、120℃で20分
間滅菌する。  コントラスト剀溶液の調補 䞊の担䜓液䜓のバむアルの䞭味0.9塩化
ナトリりム氎溶液mlを10mlバむアル䞭の実斜
䟋のガラクトヌス埮粒子ぞ加え、ないし
10秒振ずうする。
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