NO311330B1 - Mikropartikul¶re kontrastmidler med surfaktanter - Google Patents
Mikropartikul¶re kontrastmidler med surfaktanter Download PDFInfo
- Publication number
- NO311330B1 NO311330B1 NO19942561A NO942561A NO311330B1 NO 311330 B1 NO311330 B1 NO 311330B1 NO 19942561 A NO19942561 A NO 19942561A NO 942561 A NO942561 A NO 942561A NO 311330 B1 NO311330 B1 NO 311330B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carbohydrate
- surfactant
- contrast agent
- agent according
- microparticles
- Prior art date
Links
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims abstract description 16
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 10
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 28
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical group OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Chemical class 0.000 claims description 15
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 4
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- 229910018503 SF6 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 3
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 claims description 3
- JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxyethyl)oxolane-3,4-diol Chemical class OCC(O)C1OCC(O)C1O JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N sorbitan Chemical class OCC(O)C1OCC(O)[C@@H]1O JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003429 steroid acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 abstract description 7
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 abstract description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 229960003082 galactose Drugs 0.000 description 14
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 description 4
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- JTWNPFJEQQORKD-LRQBSHSVSA-N [(2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxan-2-yl]methyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O JTWNPFJEQQORKD-LRQBSHSVSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 2
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 2
- MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 2
- HIPAIKSXHJHWJX-PZRMXXKTSA-N (2S,3R,4S,5R,6R)-6-ethyloxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound CC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O HIPAIKSXHJHWJX-PZRMXXKTSA-N 0.000 description 1
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OFJWFSNDPCAWDK-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbutyric acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OFJWFSNDPCAWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JINBYESILADKFW-UHFFFAOYSA-N aminomalonic acid Chemical class OC(=O)C(N)C(O)=O JINBYESILADKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000013155 cardiography Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940018602 docusate Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940068939 glyceryl monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/225—Microparticles, microcapsules
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Organic Insulating Materials (AREA)
Abstract
Kontrastmidler bestående av mikroboble-dannende karbohydrat-mikropartikler med surfaktant innblandet i den mikropartikulære struktur (med forbehold at surfaktanten ikke er en mettet C10-20 fettsyre når det mikropartikulære karbohydratet er galaktose) viser nyttige nivåer av kontrastvirkning og/ eller stabilitet og kan brukes i diagnostisk avbildning innen ultralyd og MR.
Description
Denne oppfinnelsen angår nye kontrastmidler, mer spesielt nye mikxopartikulære kontrastmidler for bruk i diagnostisk avbilding.
Det er godt kjent at ultralydavbilding er et potensielt verdifullt diagnostisk verktøy, for eksempel i studier av blodåresystemet, spesielt innen kardiografi og av hårrørsnettet i vevene. Et variert utvalg av kontrastmidler er blitt foreslått for å forbedre de akustiske bildene oppnådd på denne måten, inkludert suspensjoner av faste partikler, emulgerte væskedråper, gassmikrobobler og innkapslede gasser eller væsker. Det er generelt akseptert at kontrastmidler som har lav tetthet, og er lett komprimerbare, er spesielt effektive i egenskap av det gode akustiske ekko de gir, og betydelig interesse er derfor blitt viet framstillingen av gass-inneholdende og gass-genererende systemer.
Innledende studier av frie gassmikrobobler generert in vivo ved injeksjon i hjertet av fysiologisk aksepterbare substanser har demonstrert den potensielle effektivitet av slike bobler som kontrastmidler i ekkokardiografi. Slike teknikker er derimot kraftig begrenset i praksis, på grunn av den korte levetiden til de frie boblene. Det er derfor av stor interesse å framstille og/eller stabilisere gassmikrobobler for ekkokardiografi og andre ultralydundersøkelser, for eksempel ved å bruke emulgatorer, oljer, fortykningsmidler eller sukkerarter.
Metoder som omfatter bruk av sukkerarter i ultralydkontrastmidler er beskrevet i for eksempel, US-A-4.681.119, US-A-4.442.843 og US-A-4.657.756, som omtaler nytten av partikulært tørrstoff med pluralitet av gassfylte tomrom og fortrinnsvis også en pluralitet av kjerner for mikroboble-dannelse. EP-A-0123235 og EP-A-0122624 antyder ultralyd-kontrastmidler bestående av surfaktant-belagte eller surfaktant- og gass-inneholdende mikropartikler som kan inkludere ulike sukkere. Hvor surfaktantinneholdende mikropartikler er beskrevet, er disse tillaget ved å blande surfaktanten med mikropartikkelmaterialene, for eksempel ved findeling.
DE-A-3834705 foreslår bruk av suspensjoner inneholdende mikropartikler av blandinger av idet minste én C10-20 fettsyre med i det minste én ikke-overflateaktiv substans, inkludert sukkere slik som cyclodekstriner, monosakkarider, disakkarider eller trisakkarider, så vel som andre polyoler og uorganiske og organiske salter. I praksis er det kun bruk av galaktose som det ikke-overflateaktive materialet og kun bruk av mettede fettsyrer som er eksemplifisert. Mikropartikulære materialer er typisk tillaget ved kopresipitering av fettsyren og den ikke-overflateaktive substans og pulverisering av det resulterende produkt, f.eks. ved bruk av luftstrålemølle.
Et materiale av den typen som er beskrevet i DE-A-3834705, SHU 508 (Levovist<7>), er videre beskrevet i de følgende publikasjoner:
Schlief, R. et al.. Circulation Supplement DI (1990) 82, p. 28; Schartl, M. et
al., Circulation Supplement DI (1990) 82 s. 261; Fritzsch, T. et al.. Invest. Radiol. (1990) 25 (Suppl), s. 160-161; Schlief, R. et. al.. Echocardio<g>raphv
(1990) 7, s. 61-64; Loughery, E.J. etal., Echocardio<g>raphv (1990) 7, s. 279-292; og Smith, M.D. etal., JACC (1989) 13, s. 1622-1628.
Gass-holdige kontrastmidler er også kjent for å være effektive i magnetisk resonans (MR) avbilding, f.eks. som følsomhetskontrastmidler som vil redusere MR signalintensitet. Oksygen-inneholdende kontrastmidler representerer også potensielt nyttige paramagnetiske MR kontrastmidler.
Videre har det på røntgenavbildningsområdet blitt observert at gasser slik som karbon dioksid kan nyttes som negative orale kontrastmidler.
En generell ulempe ved de fleste eksisterende gass-inneholdende/gass-genererende partikulære kontrastmidler, slik som de sukkerbaserte midlene diskutert ovenfor, er deres relative mangel på stabilitet in vivo. Dette er et spesielt problem for anvendelser som ved ekkokardiografi, der det er behov for forbedrede kontrastmidler som kombinerer tilstrekkelig stabilitet med liten mikroboblestørrelse (typisk mindre enn omtrent 10 Um, fortrinnsvis mindre enn 7 Um) for å tillate passasje gjennom kapillærnettet i lungene, og derved muliggjøre forbedret visualisering av den venstre siden av hjertet, fortrinnsvis ved mer enn en gangs omløp. Det er derfor behov for kontrastmidler som framkaller mikroboblesystemer med god stabilitet og som samtidig gir et effektivt kontrastnivå.
Denne oppfinnelsen er basert på vår oppdagelse av at kontrastmidler som omfatter mikropartikler av et karbohydrat med innblandet surfaktant (men med utelukkelse av tidligere framlagte blandinger av galaktose og mettede Ci0-20 fettsyrer) kan benyttes til å framkalle mikroboblesystemer med vesentlig økt stabilitet og/eller kontrasteffekt sammenlignet med tidligere foreslåtte karbohydrat-baserte kontrastmidler. På ultralyd-området kan dette bli demonstrert for eksempel ved in vitro måling av initiale dempningsnivåer og av halveringstid for attenueringen (dempningen); en nyttig indikasjon på kombinert effekt av disse egenskaper er integralet av arealet under kurven av dempingen mot tiden.
Med begrepet "surfaktant" forstås en hvilken som helst forbindelse med amfifile egenskaper som er i stand til å modifisere overflate-spenningen.
Ifølge et aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen kontrastmidler som består av mikrobobleframkallende karbohydrat-mikropartikler med en surfaktant innblandet i den mikropartikulære strukturen, med forbehold av at surfaktanten ikke er en mettet C10-20 fettsyre når det mikropartikulære karbohydrat er galaktose.
Det mikropartikulære karbohydratet er fortrinnsvis vannoppløselig, og kan med nevnte forbehold for eksempel bli utvalgt fra heksoser som glukose, fruktose eller galaktose; disakkarider som sukrose, laktose eller maltose; pentoser som arabinose, xylose, eller ribose; og polysakkarider som P- og Y-syklodekstriner, maltodekstrin og glykogen; begrepet "karbohydrat" som her benyttes er også ment å omfatte sukkeralkoholer, for eksempel alditoler som mannitol eller sorbitol. Mikropartikler av ovennevnte karbohydrater vil normalt inneholde gass innesluttet i hulrom i krystallstrukturen og/eller festet til overflaten. Gassen kan framkalle mikrobobler, for eksempel når mikropartiklene blir suspendert eller løst i en injiserbar bærervæske, for eksempel vann for injeksjon, en vandig løsning av ett eller flere uorganiske salter (for eksempel fysiologisk saltvann eller en fysiologisk bufferoppløsning), en vandig løsning av monosakkarid (f.eks. glukose eller galaktose) eller disakkarid (f.eks. laktose), eller en vandig løsning av en fysiologisk akseptabel enverdig eller flerverdig alkohol (f.eks. etanol, propanol, isopropanol, etylenglykol, propylenglykol, glyserol eller polyetylenglykol).
I tillegg til eller alternativt til luft, kan enhver biokompatibel gass benyttes i kontrastmidlene ifølge oppfinnelsen, for eksempel nitrogen, oksygen, hydrogen, dinitrogenoksid, karbondioksid, helium, argon, svovelheksafluorid og (eventuelt fluorerte) hydrokarboner med lav molekylvekt slik som metan, acetylen eller karbontetrafluorid. Begrepet "gass" slik det brukes her omfatter ethvert stoff i gassform ved 37 °C. Gassen kan foreligge i kontrastmidlet på en slik måte at produktet ikke gir kontrast før bruk men blir effektivt ved administrering, f.eks. som et resultat av at gassen danner mikrobobler når et løselig karbohydrat går i oppløsning.
Karbohydratet kan i tillegg, eller som alternativ, inneholde en eller flere gass-forløpere, inkludert karbonater og hydrogenkarbonater (f.eks. natrium eller ammonium hydrogenkarbonat) og aminomalonat-estere.
Med ovennevnte forbehold kan en bred variasjon av surfaktanter bli brukt i oppfinnelsens ultralydkontrastmidler, og det vil selvfølgelig bli verdsatt at surfaktanten kreves å være biokompatibel, med andre ord at den skal være fysiologisk akseptabel i de mengder som brukes ved administrering. Surfaktanten er fortrinnsvis biologisk nedbrytbar in vivo eller blir på annen måte raskt fjernet fra systemet.
Surfaktanten kan for eksempel være et amfifilt lipid, for eksempel utvalgt fra fettsyrer eller deres salter (for eksempel alkalimetall-salter), steroidsyrer, steroler, fosfolipider og glykolipider. Slike lipider inkluderer substanser med høy molekylvekt (for eksempel C 10-50) som rettkjedede mettede og umettede alifatiske syrer, som kapron-, palmitin-, heksadekandion-, stearin-, linolen-, behen-, docosandion- og melissin-syre; aralkansyrer, for eksempel fenyl-lavalkansyrer som 2-fenylsmørsyre; salter av de foregående syrene; mono- og diglyserider, for eksempel glyserylestere av alifatiske syrer med høy molekylvekt (f.eks. C10-50), som glyseryl monolaurat; kolansyrer som 5P-kolansyre; kolesterol; sorbitan-fettsyreestere som av "Span"-type rettkjedede alifatiske alkoholer som stearylalkohol og cetylalkohol; fosfolipider som fosfatidylcholin (lecitin) og dioleoylfosfatidyl etanolamin (DOPE); og blandinger av disse.
Andre surfaktanter som kan benyttes inkluderer anioniske surfaktanter, for eksempel alkalimetall-alkyl-sulfater som natrium-lauryl-sulfat og sulfonerte estere som natrium dioktyl sulfosukksinat ("docusate") og ikke-ioniske surfaktanter, for eksempel polyoksyetylen-polyoksypropylen kopolymerer (for eksempel poloxamerer som "Pluronic" F68) og polyoksyetylerte sorbitanestere (for eksempel polysorbater som "Tween-type" materialer).
Surfaktantgruppen kan om ønskelig være kovalent bundet til et substrat som karbohydrat før innblanding i det hoved-mikropartikulære karbohydratet. For eksempel, en fettsyre som palmitinsyre (fortrinnsvis i form av et radioaktiv derivat, som en tilsvarende acyl-halid) kan brukes til å forestre et (fortrinnsvis passende O-beskyttet) sukker slik som galaktose, og det resulterende lipofilt modifiserte karbohydratet kan benyttes som surfaktant i henhold til oppfinnelsen.
Surfaktanten kan, for eksempel, være tilstede i en mengde av 0,01-5 vekt %, fortrinnsvis 0,1-2 vekt %, relativt til det mikropartikulære karbohydratet.
Oppfinnelsens kontrastmidler kan benyttes i variasjoner av diagnostiske avbildningsteknikker, inkludert ultralyd, MR og røntgenkontrast. Bruken i diagnostisk ultralydavbildning og MR-avbildning, for eksempel som følsomhets-kontrastmidler, utgjør oppfinnelsens foretrukne egenskaper.
Oppfinnelsens kontrastmidler kan framstilles ved en hvilken som helst egnet metode som leder til fysisk innblanding av surfaktanten i den mikropartikulære karbohydratstrukturen og til framstilling av mikropartikler av ønsket størrelse.
I en foretrukket metode i henhold til oppfinnelsen er karbohydratet og surfaktanten begge løst i passende innbyrdes blandbare løsningsmidler (f.eks. vann for karbohydratet og en lavere alkanol som etanol for lipidsurfaktanter som fettsyrer), de resulterende oppløsninger blandes, løsningsmidlene fjernes (f.eks. ved inndampning under redusert trykk), og den resulterende tørrstoffblanding blir mikronisert for å gi de ønskede mikropartikler. Det er verdsatt at alle slike operasjoner finner sted under sterile betingelser.
I en alternativ metode i henhold til oppfinnelsen blir en (foretrukket vandig) oppløsning av karbohydratet blandet med et liposomdannende materiale (f.eks. en tynn film av lipid som lecitin, dannet på den innvendige overflate av blandekaret ved å avdampe løsningsmidlet fra en oppløsning av lipidet i et passende organisk løsningsmiddel, for eksempel en klorert hydrokarbon som kloroform) slik at det dannes en liposom-inneholdende karbohydratoppløsning hvorfra løsningsmidlet kan fjernes ( f.eks. ved frysetørking) for å gi et produkt bestående av karbohydrat-inneholdende liposomer; dette produkt kan bli mikronisert til gitte mikropartikler av ønsket størrelse.
Generelt kan vanlige rnikroniseringsteknikker som kveming eller finmaling benyttes i prosesser i henhold til oppfinnelsen. Finmaling av tørrstoffblandingen i kulemølle er funnet å være særlig fordelaktig, og åpner muligheten for framstilling av mikropartiklene i form av aggregater (for eksempel med en aggregatstørrelse på 20-125 mikrometer, slik som 30-50 mikrometer) av partikler med en partikkelstørrelse på, for eksempel, 1-50 mikrometer, slik som 1-10 mikrometer. Slike aggregater vil være tilbøyelig til å inneholde et betydelig luftvolum absorbert på overflatene og inneholdt i hulrom f.eks. mellom partiklene eller på korn-grenser mellom krystallitiene. Partikkelstørrelsen kan, for eksempel, velges slik at man oppnår ønsket mikroboblestørrelse. For bruk i ultralyd slik som ekkokardiografi, for å tillate passasje gjennom lungesystemet og for å oppnå resonans med de foretrukne avbildingsfrekvenser på omtrent 0,1 - 15 MHz, kan det være fordelaktig å bruke mikrobobler og mikropartikler med en gjennomsnittlig størrelse på 0,1 - 10 Pm, for eksempel 1-7 Pm; bruk av mikropartikler med en gjennomsnittsstørrelse på 1 - 4 Pm som kan gi mikrobobler med en gjennomsnittsstørrelse på 4 - 7 <y>m er generelt fordelaktig. Vesentlig større bobler og partikler, for eksempel med gjennomsnittsstørrelser på inntil 500 Pm kan allikevel være nyttige til andre formål, for eksempel avbilding av mage- og tarmregionen.
Ultralydkontrastmidler i form av mikropartikler omfattende et mikroboble-framkallende karbohydrat innblandet med en amfifil organisk syre med mer enn 20 karbonatomer er søknadsgjenstand for vår internasjonale patentsøknad som er innlevert samtidig med krav om prioritet fra Britisk patentsøknad Nr. 9200387.0.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen:
Eksempel 1- 18
Generell framgangsmåte
D-(+) -galaktose (10,0 g) ble løst i destillert vann (14,2 g) ved 50 °C, sterilfiltrert og avkjølt på is til en temperatur på 4-8 °C. De angitte mengder av surfaktant oppført i tabell 1 ble hver løst i angitt mengde av 96% etanol, ved 50-78 °C, og den resulterende løsning ble sterilfiltrert og deretter aseptisk tilsatt til den avkjølte vandige galaktoseløsning under røring. Den resulterende blanding ble inndampet til tørrhet under redusert trykk (10 torr, 40 °C), og det resulterende faste produktet ble tørket i desikkator over natten og deretter malt i 10 minutter under aseptiske forhold i en rustfri stålkulemølle med en 50 ml beholder og 3 kuler (20 mm diameter) (Retsch centrifugal ball mill, Sl). Det malte produktet ble tørket i desikkator i 24 timer.
Eksempel 19- 22
Den generelle prosedyre for eksemplene 1-18 ble gjentatt bortsett fra at D-(+)-galaktose ble byttet med karbohydratene oppført i tabell U, i mengder som angitt, og ved bruk av vannmengdene som vist, og at surfaktanten var palmitinsyre (0,2% w/w relativt til karbohydratet) løst i 96% etanol (l,2g).
Eksempel 23
6- O- Palmitovl- D- galaktopvranose/ galaktose blandinger
(A) 6- 0- Palmitoyl- l, 2, 3. 4- diisopropvliden- D- galaktopvranose 1,2,3,4-Diisopropyliden-D-galaktopyranose (Sigma, 13,4 g, 51,3 mmol)
og trietylamin (7,15 ml, 51,3 mmol) ble løst i metylenklorid (150 ml) og avkjølt til 0°C. Palmitoylklorid (Aldrich, 14,1 g, 51,3 mmol) løst i metylenklorid (100 ml) ble tilsatt dråpe vis under røring i 1 time. Kjølebadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble satt under røring over natten. Utfelt trietylamin hydroklorid ble fjernet ved filtrering, filtratet ble overført til en skille trakt og ekstrahert med vann (3 x 50 ml) og tørket over MgSCU, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet in vacuo. Residuet var en lett brunaktig olje som stivnet til voksaktige krystaller. Råutbytte: 23 g. Råproduktet ble benyttet uten videre rensing. En liten alikvot ble omkrystallisert for karakterisering. FT-
IR: CO-1734 cm"<1>.<13>C-NMR: CO ester 172,79. Sm. pkt. 124-127°C.
(B) 6- O- Palmitovl- D- galaktopvranose
6-0-Palmitoyl-l,2,3,4-diisopropyliden-D-galaktopyranose (6 g) ble løst
i eddiksyre (25 ml) og varmet til 100°C under nitrogen i 6 timer. Under
påfølgende avkjøling til romtemperatur presipiterte produktet fra løsningsmidlet, og ble satt i romtemperatur over natten. Krystallene ble samlet ved filtrering og tørket under vakuum. Utbytte: 3,3 g. Produktet ble karakterisert ved FT-IR: CO-1734 cm"<1>; OH-3464 cm"<1>. (C) 6- O- Palmitovl- D- galaktopvranose/ galaktose blandinger (i) D-(+)-galaktose (2 g) ble løst i renset vann (2,87 g) og sterilfiltrert. 6-0-Palmitoyl-D-galaktopyranose (0,25) framstilt som i (B) ovenfor ble løst i etanol (3 g) og sterilfiltrert. Palmitoyl-galaktopyranose-løsningen ble tilsatt til galaktoseløsningen under røring hvoretter hele blandingen ble tørket under vakuum (10 torr, 50°C). Produktet ble tørket i desikkator over natten. (ii) Framgangsmåten (i) ble gjentatt ved bruk av 6-O-Palmitoyl-D-galaktopyranose (0,50 g) løst i etanol (6 g).
Eksempel 24
Frysetørkede liposomer inneholdende D-(+)- galaktose- partikler
1 ml fosfatidylcholin (100 mg/ml) ble løst i 10 ml kloroform. Blandingen ble helt over i en rundkolbe, og den organiske fasen ble fordampet ved 40°C slik at en tynn film av fosfatidylcholinet ble dannet på innsiden av kolben. 10 ml steril pyrogenfri 40% vandig D-(+)-galaktose-løsning ble deretter tilført ved 40°C hvoretter kolben ble satt til 1 times rotering. Den vandige blandingen inneholdende liposomer og løst galaktose ble deretter frysetørket i 24 timer, og det resulterende produkt bestående av frysetørket galaktose og frysetørkede galaktosefylte liposomer ble deretter malt i en kulemølle for å gi et produkt med en partikkelstørrelsesfordeling på 1-20 Pm.
Eksempel 25
Ekkogenisitet in vitro
10 ml propylenglykol blandet med 90 ml 5% dekstrose i vann ble brukt som bærervæske for å bestemme produkt-ekkogenisitet i henhold til eksemplene. 1,0 g av hvert testet produkt ble dispergert i 3,0 ml av bærervæsken og ristet i 15 sekunder. Den resulterende blandingen ble tilsatt til 52 ml 5 % humant serum albumin infusjonsoppløsning i målecellen og produktenes akustiske effekt ble undersøkt ved å måle den akustiske transmisjon gjennom prøvene ved bruk av 5 MHz bredbånds-transducer med en pulsrefleksjonsteknikk. Temperaturen i målecellen ble stabilisert til 37°C og væskesirkulasjonen ble opprettholdt ved konstant røring. Ultralyd-transmisjon gjennnom prøvene ble målt som en funksjon av tiden i 390 sekunder. Resultater ble normalisert til målinger av en referanseløsning bestående av 55 ml av 5% humant serum albumin infusjonsoppløsning.
Resultater av representative eksemplifiserte produkter og sammenlignende resultater av umodifisert malt D-(+)-galaktose er vist i ledsagende tegning som figur 1. Det vil være åpenbart at disse produkter har en kraftig effekt på ultralyddempning in vitro, en effekt som varte i flere minutter.
Claims (8)
1. Kontrastmiddel omfattende mikrobbble-dannende mikropartikler omfattende et karbohydrat iblandet en surfaktant i den mikropartikulære struktur karakterisert ved at mikroboblene som dannes av nevnte mikropartikler omfatter gass valgt fra svovelheksafluorid og fluorerte hydrokarboner som er i gassform ved 37 °C med det forbehold at surfaktanten ikke er en mettet C fettsvre n^r karbohydratet er galaktose.
2. Kontrastmiddel ifølge krav 1 karakterisert ved at karbohydratet er en vannløselig pentose, heksose, disakkarid, polysakkarid eller sukkeralkohol.
3. Kontrastmiddel ifølge krav 2 karakterisert ved at karbohydratet er galaktose.
4. Kontrastmiddel ifølge et av de foregående krav karakterisert ved at surfaktanten er valgt fra rett-kjedede alifatiske karboksylsyrer eller deres salter, sorbitanestere eller mono- og diglyserider av slike; aralkansyrer eller deres salter; steroidsyrer; steroler; rettkjedede alifatiske alkoholer; fosfolipider; alkalimetall-alkyl-sulfater eller -sulfonerte estere; polyoksyetylen-polyoksypropylen kopolymerer; polyoksyetylerte sorbitanestere og blandinger av hvilke som helst av foregående.
5. Kontrastmiddel ifølge et av de foregående krav karakterisert ved at surfaktanten er et lipofilt modifisert karbohydrat.
6. Kontrastmiddel ifølge et av de foregående krav karakterisert ved at surfaktanten foreligger i en mengde av 0,1 - 2,0 % w/w i forhold til det mikropartikulære karbohydratet, og at mikropartiklene har en størrelse på 1-10 mikrometer og foreligger i aggregater med en størrelse på 30-50 mikrometer.
7. Kontrastmiddel ifølge et av de foregående krav karakterisert ved at det dannes mikrobobler omfattende luft i blanding med nevnte svovelheksafluorid eller fluorerte hydrokarboner.
8. Framgangsmåte for framstilling av et kontrastmiddel ifølge krav 1 karakterisert ved at (i) en løsning av karbohydratet blandes med en løsning av surfaktant hvoretter løsningsmidlene fjernes og (ii) den resulterende blandingen mikroniseres for å oppnå de ønskede mikropartikler, eventuelt ved maling i kulemølle.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929200388A GB9200388D0 (en) | 1992-01-09 | 1992-01-09 | Improvements in or relating to contrast agents |
| PCT/EP1993/000027 WO1993013808A2 (en) | 1992-01-09 | 1993-01-08 | Improvements in or relating to contrast agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO942561L NO942561L (no) | 1994-07-07 |
| NO942561D0 NO942561D0 (no) | 1994-07-07 |
| NO311330B1 true NO311330B1 (no) | 2001-11-19 |
Family
ID=10708317
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19942561A NO311330B1 (no) | 1992-01-09 | 1994-07-07 | Mikropartikul¶re kontrastmidler med surfaktanter |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US5558856A (no) |
| EP (2) | EP0972527A3 (no) |
| JP (1) | JPH07505136A (no) |
| AT (1) | ATE191646T1 (no) |
| AU (2) | AU676147B2 (no) |
| CA (1) | CA2127705C (no) |
| DE (1) | DE69328354T2 (no) |
| DK (1) | DK0620744T3 (no) |
| ES (1) | ES2144454T3 (no) |
| GB (1) | GB9200388D0 (no) |
| GR (1) | GR3033902T3 (no) |
| HK (1) | HK1001994A1 (no) |
| NO (1) | NO311330B1 (no) |
| PT (1) | PT620744E (no) |
| SG (1) | SG52338A1 (no) |
| WO (1) | WO1993013808A2 (no) |
Families Citing this family (100)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5776429A (en) | 1989-12-22 | 1998-07-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids |
| US5922304A (en) | 1989-12-22 | 1999-07-13 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents |
| US5542935A (en) | 1989-12-22 | 1996-08-06 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic delivery systems related applications |
| US6146657A (en) | 1989-12-22 | 2000-11-14 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gas-filled lipid spheres for use in diagnostic and therapeutic applications |
| US5585112A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-17 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
| US5656211A (en) | 1989-12-22 | 1997-08-12 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Apparatus and method for making gas-filled vesicles of optimal size |
| US6088613A (en) | 1989-12-22 | 2000-07-11 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound |
| US6001335A (en) | 1989-12-22 | 1999-12-14 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Contrasting agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
| US5469854A (en) | 1989-12-22 | 1995-11-28 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of preparing gas-filled liposomes |
| US6551576B1 (en) | 1989-12-22 | 2003-04-22 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications |
| US6989141B2 (en) * | 1990-05-18 | 2006-01-24 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| USRE39146E1 (en) | 1990-04-02 | 2006-06-27 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
| US6613306B1 (en) | 1990-04-02 | 2003-09-02 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US7083778B2 (en) * | 1991-05-03 | 2006-08-01 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| IN172208B (no) | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
| US5578292A (en) | 1991-11-20 | 1996-11-26 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
| US20010024638A1 (en) * | 1992-11-02 | 2001-09-27 | Michel Schneider | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography and dry formulations thereof |
| US5445813A (en) * | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
| US20040208826A1 (en) * | 1990-04-02 | 2004-10-21 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| AU636481B2 (en) * | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
| US20030194376A1 (en) * | 1990-05-18 | 2003-10-16 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US5874062A (en) | 1991-04-05 | 1999-02-23 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents |
| US5205290A (en) | 1991-04-05 | 1993-04-27 | Unger Evan C | Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography |
| MX9205298A (es) | 1991-09-17 | 1993-05-01 | Steven Carl Quay | Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido |
| US6723303B1 (en) | 1991-09-17 | 2004-04-20 | Amersham Health, As | Ultrasound contrast agents including protein stabilized microspheres of perfluoropropane, perfluorobutane or perfluoropentane |
| US6875420B1 (en) | 1991-09-17 | 2005-04-05 | Amersham Health As | Method of ultrasound imaging |
| GB9200388D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| IL104084A (en) * | 1992-01-24 | 1996-09-12 | Bracco Int Bv | Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them |
| CZ191695A3 (en) * | 1993-01-25 | 1996-05-15 | Sonus Pharma Inc | Biologically compatible contrast agent, process of its preparation and representation method by ultrasound |
| IL108416A (en) | 1993-01-25 | 1998-10-30 | Sonus Pharma Inc | Colloids with phase difference as contrast ultrasound agents |
| DK0711179T3 (da) | 1993-07-30 | 2005-02-14 | Imcor Pharmaceutical Co | Stabiliserede sammensætninger med mikrobobler til ultralyd |
| US5798091A (en) * | 1993-07-30 | 1998-08-25 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement |
| JPH10508284A (ja) * | 1993-12-15 | 1998-08-18 | ブラッコ リサーチ ソシエテ アノニム | 超音波造影媒体、この媒体を含む造影剤及び方法 |
| DE4406474A1 (de) | 1994-02-23 | 1995-08-24 | Schering Ag | Gas enthaltende Mikropartikel, diese enthaltende Mittel, deren Verwendung in der Ultraschalldiagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Partikel und Mittel |
| WO1998053855A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Methods and apparatus for monitoring and quantifying the movement of fluid |
| US5540909A (en) * | 1994-09-28 | 1996-07-30 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Harmonic ultrasound imaging with microbubbles |
| US6743779B1 (en) | 1994-11-29 | 2004-06-01 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for delivering compounds into a cell |
| US5830430A (en) | 1995-02-21 | 1998-11-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Cationic lipids and the use thereof |
| US5997898A (en) | 1995-06-06 | 1999-12-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Stabilized compositions of fluorinated amphiphiles for methods of therapeutic delivery |
| US5804162A (en) * | 1995-06-07 | 1998-09-08 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients |
| US6139819A (en) | 1995-06-07 | 2000-10-31 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use |
| US6033645A (en) | 1996-06-19 | 2000-03-07 | Unger; Evan C. | Methods for diagnostic imaging by regulating the administration rate of a contrast agent |
| US6231834B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-05-15 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for ultrasound imaging involving the use of a contrast agent and multiple images and processing of same |
| US6521211B1 (en) | 1995-06-07 | 2003-02-18 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Methods of imaging and treatment with targeted compositions |
| DE19602930A1 (de) * | 1996-01-18 | 1997-07-24 | Schering Ag | Poröse Matrices aus niedermolekularen Substanzen zur Genierung stabiler Gasblasensuspensionen, deren Verwendung als Ultraschallkontrastmittel sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| US5611344A (en) * | 1996-03-05 | 1997-03-18 | Acusphere, Inc. | Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents |
| EP0935415B1 (en) | 1996-05-01 | 2006-11-22 | Imarx Pharmaceutical Corp. | In vitro methods for delivering nucleic acids into a cell |
| DE19626530A1 (de) * | 1996-07-02 | 1998-01-15 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | MR-Kontrastmittelzubereitungen |
| US5837221A (en) * | 1996-07-29 | 1998-11-17 | Acusphere, Inc. | Polymer-lipid microencapsulated gases for use as imaging agents |
| US6414139B1 (en) | 1996-09-03 | 2002-07-02 | Imarx Therapeutics, Inc. | Silicon amphiphilic compounds and the use thereof |
| ES2289188T3 (es) | 1996-09-11 | 2008-02-01 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Procedimiento para la obtencion de imagenes para el diagnostico usando un agente de contraste y un vasodilatador. |
| US5846517A (en) | 1996-09-11 | 1998-12-08 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator |
| US6090800A (en) | 1997-05-06 | 2000-07-18 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Lipid soluble steroid prodrugs |
| US6143276A (en) | 1997-03-21 | 2000-11-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures |
| US6537246B1 (en) | 1997-06-18 | 2003-03-25 | Imarx Therapeutics, Inc. | Oxygen delivery agents and uses for the same |
| US6416740B1 (en) | 1997-05-13 | 2002-07-09 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Acoustically active drug delivery systems |
| US6548047B1 (en) | 1997-09-15 | 2003-04-15 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Thermal preactivation of gaseous precursor filled compositions |
| US6123923A (en) | 1997-12-18 | 2000-09-26 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Optoacoustic contrast agents and methods for their use |
| US20010003580A1 (en) | 1998-01-14 | 2001-06-14 | Poh K. Hui | Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend |
| DE19805012A1 (de) * | 1998-02-07 | 1999-08-12 | Thomas Gieselmann | Kontrastmittel zur Verwendung als Diagnostikum bei bildgebenden Verfahren sowie seine Herstellung |
| US6444192B1 (en) | 1999-02-05 | 2002-09-03 | The Regents Of The University Of California | Diagnostic imaging of lymph structures |
| US6514209B1 (en) | 1999-06-07 | 2003-02-04 | Drexel University | Method of enhancing ultrasonic techniques via measurement of ultraharmonic signals |
| WO2001066016A1 (en) * | 2000-03-06 | 2001-09-13 | Scimed Life Systems, Inc. | Embolic agents visible under ultrasound |
| JP5078212B2 (ja) | 2000-06-02 | 2012-11-21 | ブラッコ・スイス・ソシエテ・アノニム | 内皮細胞を標的とするための化合物、それを含む組成物およびその使用方法 |
| AU2003278807A1 (en) | 2002-03-01 | 2004-08-13 | Bracco International B.V. | Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
| US8623822B2 (en) | 2002-03-01 | 2014-01-07 | Bracco Suisse Sa | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
| US7211240B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-05-01 | Bracco International B.V. | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
| US7261876B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-08-28 | Bracco International Bv | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
| ES2506142T3 (es) | 2002-03-01 | 2014-10-13 | Dyax Corp. | Péptidos de unión a KDR y a VEGF/KDR y su uso en diagnóstico |
| US7794693B2 (en) | 2002-03-01 | 2010-09-14 | Bracco International B.V. | Targeting vector-phospholipid conjugates |
| US7462366B2 (en) | 2002-03-29 | 2008-12-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug delivery particle |
| AU2003240000A1 (en) | 2002-06-12 | 2003-12-31 | Boston Scientific Limited | Bulking agents |
| US7842377B2 (en) | 2003-08-08 | 2010-11-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient |
| US8012454B2 (en) | 2002-08-30 | 2011-09-06 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US7883490B2 (en) | 2002-10-23 | 2011-02-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Mixing and delivery of therapeutic compositions |
| HUE039154T2 (hu) | 2003-03-03 | 2018-12-28 | Dyax Corp | HGF receptort (cMet) specifikusan kötõ peptidek és alkalmazásaik |
| US20040258760A1 (en) * | 2003-03-20 | 2004-12-23 | Wheatley Margaret A. | Isolated nanocapsule populations and surfactant-stabilized microcapsules and nanocapsules for diagnostic imaging and drug delivery and methods for their production |
| US7976823B2 (en) | 2003-08-29 | 2011-07-12 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Ferromagnetic particles and methods |
| US7736671B2 (en) | 2004-03-02 | 2010-06-15 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US8173176B2 (en) | 2004-03-30 | 2012-05-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US7311861B2 (en) | 2004-06-01 | 2007-12-25 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US8012457B2 (en) | 2004-06-04 | 2011-09-06 | Acusphere, Inc. | Ultrasound contrast agent dosage formulation |
| US8425550B2 (en) | 2004-12-01 | 2013-04-23 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic coils |
| JP2008523151A (ja) * | 2004-12-14 | 2008-07-03 | トランセイブ， インク． | 生理活性物質を含む脂質粒子、その調製法及び使用法 |
| US7858183B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-12-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
| US7727555B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-06-01 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
| US7963287B2 (en) | 2005-04-28 | 2011-06-21 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Tissue-treatment methods |
| US9463426B2 (en) | 2005-06-24 | 2016-10-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods and systems for coating particles |
| US8007509B2 (en) | 2005-10-12 | 2011-08-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coil assemblies, components and methods |
| US8152839B2 (en) | 2005-12-19 | 2012-04-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic coils |
| US8101197B2 (en) | 2005-12-19 | 2012-01-24 | Stryker Corporation | Forming coils |
| US7947368B2 (en) | 2005-12-21 | 2011-05-24 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Block copolymer particles |
| US9220709B2 (en) * | 2006-05-19 | 2015-12-29 | Drexel University | Drug loaded contrast agents: combining diagnosis and therapy |
| US8414927B2 (en) | 2006-11-03 | 2013-04-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Cross-linked polymer particles |
| US20100104625A1 (en) * | 2007-02-16 | 2010-04-29 | Cornell University | Biodegradable compositions and materials |
| JP5196896B2 (ja) * | 2007-07-13 | 2013-05-15 | 花王株式会社 | 微細気泡前駆体の製造方法 |
| GB0811856D0 (en) * | 2008-06-27 | 2008-07-30 | Ucl Business Plc | Magnetic microbubbles, methods of preparing them and their uses |
| DE102011000264B4 (de) | 2011-01-21 | 2019-01-17 | Surflay Nanotec Gmbh | Mikrogasbläschen mit PVA-Wand, Herstellung und Verwendung von solchen Mikrogasbläschen |
| WO2012136813A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Universitetet I Oslo | Agents for medical radar diagnosis |
| KR101853948B1 (ko) * | 2013-07-05 | 2018-05-02 | 사회복지법인 삼성생명공익재단 | X-선 조영제 및 기포 촉진제를 함유하는 조영 조성물 및 그 제조방법 |
Family Cites Families (91)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3968203A (en) * | 1965-10-01 | 1976-07-06 | Jerome G. Spitzer | Aerosol astringent composition |
| US3557294A (en) * | 1967-10-12 | 1971-01-19 | Allied Chem | Fluorinated ethers as inhalation convulsants |
| US3663687A (en) * | 1968-06-26 | 1972-05-16 | Minnesota Mining & Mfg | Biodegradable parenteral microspherules |
| US3720761A (en) * | 1968-10-14 | 1973-03-13 | W Hunter | Injectable radio-pharmaceutical scanning agent and preparation |
| US3650831A (en) * | 1969-03-10 | 1972-03-21 | Armour Dial Inc | Method of cleaning surfaces |
| US3832457A (en) * | 1969-06-20 | 1974-08-27 | Rikagaku Kenkyusho | Ferrite contrast media with metallic oxides |
| US3900420A (en) * | 1970-05-18 | 1975-08-19 | Felix Sebba | Microgas emulsions and method of forming same |
| US4027007A (en) * | 1970-12-09 | 1977-05-31 | Colgate-Palmolive Company | Antiperspirants formulated with borax |
| JPS49103693A (no) * | 1973-02-02 | 1974-10-01 | ||
| US4107288A (en) * | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
| JPS5913521B2 (ja) * | 1975-06-19 | 1984-03-30 | メイトウサンギヨウ カブシキガイシヤ | 磁性酸化鉄・デキストラン複合体の製造法 |
| GB1523965A (en) * | 1976-03-19 | 1978-09-06 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions containing steroids |
| GB1548022A (en) * | 1976-10-06 | 1979-07-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutial dosage forms |
| GB1571213A (en) * | 1977-01-28 | 1980-07-09 | Kainov G | Combustion chamber for gas turbine engine |
| EP0007895B1 (fr) * | 1978-07-19 | 1983-06-22 | Patrick Couvreur | Nanoparticules biodégradables, compositions pharmaceutiques les contenant et procédé pour leur préparation |
| US4335094A (en) * | 1979-01-26 | 1982-06-15 | Mosbach Klaus H | Magnetic polymer particles |
| US4247406A (en) * | 1979-04-23 | 1981-01-27 | Widder Kenneth J | Intravascularly-administrable, magnetically-localizable biodegradable carrier |
| US4276885A (en) * | 1979-05-04 | 1981-07-07 | Rasor Associates, Inc | Ultrasonic image enhancement |
| US4265251A (en) * | 1979-06-28 | 1981-05-05 | Rasor Associates, Inc. | Method of determining pressure within liquid containing vessel |
| US4316391A (en) * | 1979-11-13 | 1982-02-23 | Ultra Med, Inc. | Flow rate measurement |
| US4331654A (en) * | 1980-06-13 | 1982-05-25 | Eli Lilly And Company | Magnetically-localizable, biodegradable lipid microspheres |
| US4657756A (en) * | 1980-11-17 | 1987-04-14 | Schering Aktiengesellschaft | Microbubble precursors and apparatus for their production and use |
| US4681119A (en) * | 1980-11-17 | 1987-07-21 | Schering Aktiengesellschaft | Method of production and use of microbubble precursors |
| US4442843A (en) * | 1980-11-17 | 1984-04-17 | Schering, Ag | Microbubble precursors and methods for their production and use |
| DE3141641A1 (de) * | 1981-10-16 | 1983-04-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung |
| EP0093757A1 (en) * | 1981-11-12 | 1983-11-16 | Ulf SCHRÖDER | Intravascularly administrable, magnetically responsive nanosphere or nanoparticle, a process for the production thereof, and the use thereof |
| SE8201972L (sv) * | 1982-03-29 | 1983-09-30 | Gambro Lundia Ab | Magnetiskt paverkbara kristalliserade kolhydrat sferer eller partiklar att anvendas tillsammans med bioadsorberande material |
| US4452773A (en) * | 1982-04-05 | 1984-06-05 | Canadian Patents And Development Limited | Magnetic iron-dextran microspheres |
| DE3225848A1 (de) * | 1982-07-07 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Kortikoidhaltige zubereitung zur topischen applikation |
| US4731239A (en) * | 1983-01-10 | 1988-03-15 | Gordon Robert T | Method for enhancing NMR imaging; and diagnostic use |
| US4572203A (en) * | 1983-01-27 | 1986-02-25 | Feinstein Steven B | Contact agents for ultrasonic imaging |
| US4718433A (en) * | 1983-01-27 | 1988-01-12 | Feinstein Steven B | Contrast agents for ultrasonic imaging |
| US5141738A (en) * | 1983-04-15 | 1992-08-25 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof |
| DE3313947A1 (de) * | 1983-04-15 | 1984-10-18 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mikropartikel und gasblaeschen enthaltende ultraschall-kontrastmittel |
| DE3834705A1 (de) * | 1988-10-07 | 1990-04-12 | Schering Ag | Ultraschallkontrastmittel aus gasblaeschen und fettsaeure enthaltenden mikropartikeln |
| DE3313946A1 (de) * | 1983-04-15 | 1984-10-18 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mikropartikel und gasblaeschen enthaltende ultraschall-kontrastmittel |
| US4900540A (en) * | 1983-06-20 | 1990-02-13 | Trustees Of The University Of Massachusetts | Lipisomes containing gas for ultrasound detection |
| US5618514A (en) * | 1983-12-21 | 1997-04-08 | Nycomed Imaging As | Diagnostic and contrast agent |
| US5720939A (en) * | 1985-08-15 | 1998-02-24 | Nycomed Imaging As | Method of contrast enhanced magnetic resonance imaging using magnetically responsive-particles |
| GB8408127D0 (en) * | 1984-03-29 | 1984-05-10 | Nyegaard & Co As | Contrast agents |
| US5008109A (en) * | 1984-05-25 | 1991-04-16 | Vestar, Inc. | Vesicle stabilization |
| US4767611A (en) * | 1984-07-03 | 1988-08-30 | Gordon Robert T | Method for affecting intracellular and extracellular electric and magnetic dipoles |
| DE3577185D1 (de) * | 1984-11-01 | 1990-05-23 | Nycomed As | Paramagnetische kontrastmittel fuer die anwendung in "in vivo" nmr-diagnostischen methoden und die herstellung davon. |
| SE465907B (sv) * | 1984-11-01 | 1991-11-18 | Nyegaard & Co As | Diagnosticeringsmedel innehaallande en paramagnetisk metall |
| US4663161A (en) * | 1985-04-22 | 1987-05-05 | Mannino Raphael J | Liposome methods and compositions |
| US4675173A (en) * | 1985-05-08 | 1987-06-23 | Molecular Biosystems, Inc. | Method of magnetic resonance imaging of the liver and spleen |
| DE3529195A1 (de) * | 1985-08-14 | 1987-02-26 | Max Planck Gesellschaft | Kontrastmittel fuer ultraschalluntersuchungen und verfahren zu seiner herstellung |
| US4684479A (en) * | 1985-08-14 | 1987-08-04 | Arrigo Joseph S D | Surfactant mixtures, stable gas-in-liquid emulsions, and methods for the production of such emulsions from said mixtures |
| GB8601100D0 (en) * | 1986-01-17 | 1986-02-19 | Cosmas Damian Ltd | Drug delivery system |
| US4827945A (en) * | 1986-07-03 | 1989-05-09 | Advanced Magnetics, Incorporated | Biologically degradable superparamagnetic materials for use in clinical applications |
| US4770183A (en) * | 1986-07-03 | 1988-09-13 | Advanced Magnetics Incorporated | Biologically degradable superparamagnetic particles for use as nuclear magnetic resonance imaging agents |
| DE3637926C1 (de) * | 1986-11-05 | 1987-11-26 | Schering Ag | Ultraschall-Manometrieverfahren in einer Fluessigkeit mittels Mikroblaeschen |
| US4844882A (en) * | 1987-12-29 | 1989-07-04 | Molecular Biosystems, Inc. | Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent |
| US5425366A (en) * | 1988-02-05 | 1995-06-20 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents for color Doppler imaging |
| US4858208A (en) * | 1988-07-11 | 1989-08-15 | Motorola, Inc. | Apparatus and method for testing semiconductor devices |
| US5730954A (en) * | 1988-08-23 | 1998-03-24 | Schering Aktiengesellschaft | Preparation comprising cavitate- or clathrate-forming host/guest complexes as contrast agent |
| US4957656A (en) * | 1988-09-14 | 1990-09-18 | Molecular Biosystems, Inc. | Continuous sonication method for preparing protein encapsulated microbubbles |
| US5088499A (en) * | 1989-12-22 | 1992-02-18 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
| US5542935A (en) * | 1989-12-22 | 1996-08-06 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic delivery systems related applications |
| US5334381A (en) * | 1989-12-22 | 1994-08-02 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
| US5228446A (en) * | 1989-12-22 | 1993-07-20 | Unger Evan C | Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents |
| US5705187A (en) * | 1989-12-22 | 1998-01-06 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Compositions of lipids and stabilizing materials |
| US5733572A (en) * | 1989-12-22 | 1998-03-31 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles |
| DE4004430A1 (de) * | 1990-02-09 | 1991-08-14 | Schering Ag | Aus polyaldehyden aufgebaute kontrastmittel |
| US5445813A (en) * | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
| IN172208B (no) * | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
| AU636481B2 (en) * | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
| US5420176A (en) * | 1990-06-01 | 1995-05-30 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Contrast media for ultrasonic imaging |
| US5196348A (en) * | 1990-06-11 | 1993-03-23 | Air Products And Chemicals, Inc. | Perfluoro-crown ethers in fluorine magnetic resonance spectroscopy of biopsied tissue |
| EP0504340B1 (en) * | 1990-10-05 | 1995-06-21 | BRACCO International B.V. | Method for the preparation of stable suspensions of hollow gas-filled microspheres suitable for ultrasonic echography |
| DE4100470A1 (de) * | 1991-01-09 | 1992-07-16 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Echokontrastmittel |
| US5370901A (en) * | 1991-02-15 | 1994-12-06 | Bracco International B.V. | Compositions for increasing the image contrast in diagnostic investigations of the digestive tract of patients |
| US5107842A (en) * | 1991-02-22 | 1992-04-28 | Molecular Biosystems, Inc. | Method of ultrasound imaging of the gastrointestinal tract |
| GB9106686D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| GB9106673D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US5205290A (en) * | 1991-04-05 | 1993-04-27 | Unger Evan C | Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography |
| US5147631A (en) * | 1991-04-30 | 1992-09-15 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Porous inorganic ultrasound contrast agents |
| EP0593624B1 (en) * | 1991-07-05 | 1997-04-23 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US5409688A (en) * | 1991-09-17 | 1995-04-25 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Gaseous ultrasound contrast media |
| US5648062A (en) * | 1992-01-09 | 1997-07-15 | Nycomed Imaging As | Contrast agents consisting of galactose particles |
| GB9200387D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| GB9200388D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| IL104084A (en) * | 1992-01-24 | 1996-09-12 | Bracco Int Bv | Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them |
| WO1993017212A1 (en) * | 1992-02-26 | 1993-09-02 | Gardner, John, Richard, Greenough | Closure assemblies for openings |
| FR2694559B1 (fr) * | 1992-08-06 | 1994-10-28 | Atta | Nouveaux dérivés amphiphiles d'aminoacides ou de peptides, leur procédé de préparation et leur utilisation dans des préparations à usage biomédical. |
| ATE167805T1 (de) * | 1992-09-16 | 1998-07-15 | Nycomed Imaging As | Verbesserungen an kontrastmitteln |
| US5362478A (en) * | 1993-03-26 | 1994-11-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell |
| US5716597A (en) * | 1993-06-04 | 1998-02-10 | Molecular Biosystems, Inc. | Emulsions as contrast agents and method of use |
| DK0711179T3 (da) * | 1993-07-30 | 2005-02-14 | Imcor Pharmaceutical Co | Stabiliserede sammensætninger med mikrobobler til ultralyd |
| US5730955A (en) * | 1994-08-02 | 1998-03-24 | Molecular Biosystems, Inc. | Process for making gas-filled microspheres containing a liquid hydrophobic barrier |
| BR9605956A (pt) * | 1995-12-13 | 1998-08-18 | Cytec Tech Corp | Processo para recuperar um elemento de terra rara a partir de uma soluçao ácida |
-
1992
- 1992-01-09 GB GB929200388A patent/GB9200388D0/en active Pending
-
1993
- 1993-01-08 WO PCT/EP1993/000027 patent/WO1993013808A2/en not_active Application Discontinuation
- 1993-01-08 DE DE69328354T patent/DE69328354T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-08 EP EP99203253A patent/EP0972527A3/en not_active Withdrawn
- 1993-01-08 AU AU33484/93A patent/AU676147B2/en not_active Ceased
- 1993-01-08 JP JP5512124A patent/JPH07505136A/ja active Pending
- 1993-01-08 PT PT93902156T patent/PT620744E/pt unknown
- 1993-01-08 DK DK93902156T patent/DK0620744T3/da active
- 1993-01-08 CA CA002127705A patent/CA2127705C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-08 ES ES93902156T patent/ES2144454T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-08 US US08/256,149 patent/US5558856A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-08 SG SG1996003035A patent/SG52338A1/en unknown
- 1993-01-08 AT AT93902156T patent/ATE191646T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-01-08 EP EP93902156A patent/EP0620744B1/en not_active Revoked
-
1994
- 1994-07-07 NO NO19942561A patent/NO311330B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-07 US US08/478,037 patent/US5827502A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-06-06 AU AU24763/97A patent/AU2476397A/en not_active Abandoned
-
1998
- 1998-02-05 HK HK98100862A patent/HK1001994A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-05 GR GR20000401587T patent/GR3033902T3/el not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-08 US US10/072,655 patent/US20030059373A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-04-07 US US10/820,428 patent/US20050031543A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-02-10 US US11/055,544 patent/US20050196342A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2476397A (en) | 1997-08-21 |
| US5827502A (en) | 1998-10-27 |
| CA2127705A1 (en) | 1993-07-22 |
| EP0972527A2 (en) | 2000-01-19 |
| NO942561L (no) | 1994-07-07 |
| NO942561D0 (no) | 1994-07-07 |
| ATE191646T1 (de) | 2000-04-15 |
| JPH07505136A (ja) | 1995-06-08 |
| EP0972527A3 (en) | 2000-08-16 |
| AU676147B2 (en) | 1997-03-06 |
| ES2144454T3 (es) | 2000-06-16 |
| EP0620744B1 (en) | 2000-04-12 |
| GR3033902T3 (en) | 2000-11-30 |
| DK0620744T3 (da) | 2000-09-11 |
| HK1001994A1 (en) | 1998-07-24 |
| DE69328354D1 (de) | 2000-05-18 |
| GB9200388D0 (en) | 1992-02-26 |
| WO1993013808A3 (en) | 1993-10-14 |
| AU3348493A (en) | 1993-08-03 |
| US5558856A (en) | 1996-09-24 |
| SG52338A1 (en) | 1998-09-28 |
| WO1993013808A2 (en) | 1993-07-22 |
| US20030059373A1 (en) | 2003-03-27 |
| PT620744E (pt) | 2000-07-31 |
| US20050196342A1 (en) | 2005-09-08 |
| US20050031543A1 (en) | 2005-02-10 |
| EP0620744A1 (en) | 1994-10-26 |
| CA2127705C (en) | 2000-11-21 |
| DE69328354T2 (de) | 2000-12-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO311330B1 (no) | Mikropartikul¶re kontrastmidler med surfaktanter | |
| EP0620743B1 (en) | Contrast agents consisting of galactose particles and an amphiphilic carboxylic acid | |
| AU676148B2 (en) | Improvements in contrast agents, consisting of galactose particles | |
| US5380519A (en) | Stable microbubbles suspensions injectable into living organisms | |
| US4681119A (en) | Method of production and use of microbubble precursors | |
| JP3319754B2 (ja) | 造影剤におけるまたは造影剤に関する改良 | |
| KR19990082669A (ko) | 조영제 또는 그와 관련된 개선 | |
| US5648062A (en) | Contrast agents consisting of galactose particles | |
| US6217850B1 (en) | Method of making lyophilized microbubble compositions useful as contrast agents | |
| US20050025710A1 (en) | Reconstitutable formulation and aqueous suspension of gas-filled microvesicles for diagnostic imaging | |
| EP3990033B1 (en) | Freeze-dried composition for preparing calibrated gas-filled microvesicles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |