DE19626530A1

DE19626530A1 - MR-Kontrastmittelzubereitungen

Info

Publication number: DE19626530A1
Application number: DE1996126530
Authority: DE
Inventors: Klaus-Dieter Dr Beller; Rolf-Dieter Dr Hummel; Rudolf Dr Linder
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1996-07-02
Filing date: 1996-07-02
Publication date: 1998-01-15

Description

Technisches Gebiet

Die Erfindung betrifft MR-Kontrastmittelzubereitungen.

Stand der Technik

Es ist bekannt, in der MR-Diagnostik eine Kontrastverstärkung der erzeugten Abbildungen durch den Zusatz von paramagnetischen, superparamagnetischen oder ferromagnetischen Stoffen zu erreichen. Je nachdem, ob durch die zugesetzten Stoffe überwiegend die Spin-Gitter-Relaxationszeit T₁ oder überwiegend die Spin-Spin-Relaxationszeit T₂ der beobachteten Kerne verkürzt wird, spricht man von positiven bzw. negativen MR-Kontrastmitteln. Besonders verbreitet ist die Anwendung von sehr stabilen Komplexen von paramagnetischen Übergangsmetallen.

In der WO 89/03693 wird die Verwendung von Fluorkohlenwasserstoffen als MR-Kontrastmittel vorgeschlagen, wobei nicht wie üblicherweise ¹H-MR sondern ¹⁹F-MR betrieben wird.

Da Ultraschall von in Flüssigkeiten suspandierten Gasbläschen stark reflektiert wird, wurden als Kontrastmittel für die Ultraschalldiagnostik schon frühzeitig wäßrige Zubereitungen vorgeschlagen, die stabilisierte Mikrogasbläschen enthalten. In der EP-B-0077752 wird angegeben, daß wäßrige Lösungen, die ein Tensid und eine viskositätserhöhende Substanz enthalten, vorteilhafte kontrasterzeugende Eigenschaften aufweisen. Aus der EP-B0566601 sind Mikrobläschen-Kontrastmittel für die Ultra schalldiagnostik bekannt, die neben Polyoxypropylen-Polymeren anionische Phospholipide enthalten. Die Mikrobläschen in diesen Kontrastmitteln sind genügend stabil, um nach intravenöser Verabreichung das Linksherz zu erreichen und dort Kontrast zu erzeugen.

Als Gase zur Füllung der Mikrobläschen werden neben Luft auch Kohlendioxid (EP-B-0077752), Edelgase, Distickstoffmonooxid, Kohlenwasserstoffe (WO 92/05806) Schwefelhexafluorid, Ethylen, Perfluorkohlenwasserstoffe (WO 93/06869, WO 93/05819) vorgeschlagen.

Aus A. L. Alexander, A. F. Gmitro, E. C. Unger, Contrast Media Research 1995, Naantali, Finland, Paper #64, ist die Verwendung gasgefüllter Liposomen-Mikrobläschen als MR-Kontrastmittel zur Bestimmung von Drücken aus der Druckabhängigkeit von Gradientenecho- und Spinecho-Signalen bekannt. Als geeignete Gase werden Stickstoff, Argon, Luft, Sauerstoff, Xenon, Neon, Perfluorpantan, Perfluorhutan und Schwefelhexafluorid angegeben.

Beschreibung der Erfindung

Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß Zubereitungen enthaltend durch Polyoxyethylen polyoxypropylen-Polymere und anionische Phospholipide stabilisierte Mikrogasbläschen von Perfluor kohlenwasserstoffen sich ausgezeichnet als MR-Kontrastmittel eignen. Diese MR-Kontrastmittel zeichnen sich insbesondere durch eine sehr gute Verträglichkeit und eine lang anhaltende Kontrast verstärkung aus. Im Vergleich zu üblichen MR-Kontrastmitteln auf der Basis von komplexierten para magnetischen Übergangsmetallionen zeichnen sie sich durch eine geringere Dosierung aus. Daneben wird die Belastung der Patienten durch die toxischen Übergangsmetallionen vermieden.

Gegenstand der Erfindung sind daher wäßrige MR-Kontrastmittel-Zubereitungen enthaltend durch Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Polymere und anionische Phosphilipide stabilisierte Mikrogasbläschen von Perfluorkohlenwasserstoffen.

Weitere Gegenstände der Erfindung ergeben sich aus den Unteransprüchen.

Als Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Polymere werden solche mit einem mittleren Molekulargewicht von 8350 bis 14000 bevorzugt. Polyoxyethylenpolyoxvpropylen-Polymere werden auch als Poloxamere bezeich net und sind z. B. unter dem Warenzeichen Pluronics® (Wyandotte Chemicals Corp.) im Handel erhältlich. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen enthalten 0,1 bis 10%, vorzugsweise 1 bis 5%, Polyoxyethylen polyoxypropylen-Polymere. Die negativ geladenen Phospholipide sind in einer Menge von 0,01 bis 5 vorzugsweise 0,5 bis 2% enthalten. Prozentangaben beziehen sich jeweils auf Gewicht/Volumen.

Als negativ geladene Phospholipide kommen Phosphatidylglycerole, Phosphatidylinositole und Phosphatidyl serine und deren Lysoformen in Frage. Unter Lysoformen der negativ geladenen Phospholipide werden negativ geladene Phospholipide verstanden, die nur einen Acylrest enthalten. Bevorzugt sind Lysoformen der negativ geladenen Phospholipide, bei denen die Acylgruppe am Sauerstoff des Kohlenstoffatoms 1 des Glycerinmoleküls gebunden ist. Besonders bevorzugte negativ geladene Phospholipide sind Dipalmitoyl phosphatidylglycerol (DPPG) und Distearoylphosphatidylglycerol (DSPG), wobei Distearoylphosphatidyl glycerol (DSPG) ganz besonders bevorzugt ist.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen ist unproblematisch und kann erfolgen, indem die einzelnen Komponenten zusammen oder nacheinander in Wasser eingetragen und nötigenfalls unter Er wärmen und Rühren gelöst werden. Gewünschtenfalls kann noch sterilisiert werden, beispielsweise durch Hitzesterilisation. Alternativ ist die Herstellung eines Lyophilisats möglich, das vor der Verabreichung durch Zugabe von Wasser auf übliche Weise rekonstituiert wird.

Als besonders gut geeignet zur Einstellung der Isotonie der erfindungsgemäßen Zubereitungen haben sich Glycerin, Mannit und Ammoniumsalze von Aminosäuren, vorzugsweise Glycin, erwiesen.

Die Erzeugung der Mikrogasbläschen erfolgt zweckmäßigerweise erst kurz vor Verabreichung an die zu untersuchenden Patienten und wird auf an sich bekannte Weise vorgenommen. Wird z. B. die erfindungsge mäße Zubereitung in einer Durchstechflasche zur Verfügung gestellt, so kann die Lösung zusammen mit der gewünschten Menge Gas in eine übliche Spritze aufgezogen werden und wieder mit möglichst hohem Druck über eine enge Kanüle in die Durchstechflasche eingespritzt werden. Nötigenfalls wird das Aufziehen und Ausspritzen mehrmals wiederholt. Alternativ können die erfindungsgemäßen Zubereitungen auch zwischen zwei Spritzen über ein Verbindungsstück mit engem Querschnitt oder eine zwischen die beiden Spritzen geschaltete Mischkammer hin- und hergedrückt werden. Das letztgenannte Verfahren führt zu besonders informativem MR-Kontrast, wobei gleichzeitig die Ergiebigkeit weiter erhöht wird.

Unter Perfluorkohlenwasserstoffen werden geradkettige und verzweigte C1-C6-Perfluoralkane verstanden, wobei C5- und C6-Perfluoralkane besonders bevorzugt sind.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden pro 1 ml mit 0,01 bis 0,1, vorzugsweise mit 0,04 bis 0,06 ml Gas aufgeschäumt. Sie werden nach Erzeugung der Mikrogasbläschen vorzugsweise intravenös verabreicht. Je nach Anwendungszweck werden 1 bis 20 ml, vorzugsweise 2 bis 8 ml, und besonders bevorzugt 5 ml der erfindungsgemäßen Zubereitungen verabreicht.

Besonders hervorzuheben ist, daß die erfindungsgemäßen Zubereitungen wegen ihrer im Vergleich zum Stand der Technik erhöhten Ergiebigkeit niedriger dosiert werden können.

Beispiele

1. Eine Lösung enthält in 100 ml (g/v)
Poloxamer 188: 3,0 g
Distearoylphosphatidylglycerol: 1,0 g
Saccharose: 6,0 g
Wasser für Injektionszwecke auf 100 ml.

Die Herstellung erfolgt, indem zuerst Poloxamer 188 und Saccharose in Wasser für Injektionszwecke gelöst werden. Nach Erwärmen auf ca. 60°C wird das Distearoylphosphatidylglycerol zugegeben und gelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit verdünnter Natronlauge ein pH von 7 bis 8 eingestellt.

Von dieser Lösung werden in eine Mischspritze, deren Mischkammer mit Perfluorpentangas gefüllt ist, 5 ml aufgezogen. Nach kräftigem Agitieren wird i. v. verabreicht.

2. Eine Lösung enthält in 100 ml (g/v)
Poloxamer 188: 2,0 g
Distearoylphosphatidylglycerol: 1,0 g
Glycin: 3,0 g
Wasser für Injektionszwecke auf 100 ml.

Die Herstellung erfolgt in analoger Weise, indem zuerst das Poloxamer 188 und Glycin gelöst werden. Mit verdünnter Natronlauge wird ein pH von 7 bis 8 eingestellt. Anschließend wird bei ca. 60°C das Distearoylphosphatidylglycerol eingetragen und gelöst.

Die Herstellung der Mikrobläschen mit Perfluorhexan erfolgt in der bereits in Beispiel 1 beschriebenen Weise.

Claims

1. Wäßrige MR-Kontrastmittel-Zubereitungen enthaltend durch Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Polymere und anionische Phospholipide stabilisierte Mikrogasbläschen von Perfluorkohlenwasserstoffen.

2. Wäßrige MR-Kontrastmittel-Zubereitungen nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Fluorkohlenwasserstoffe Perfluorpropan und/oder Perfluorpentan enthalten sind.

3. Wäßrige MR-Kontrastmittel-Zubereitungen nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Polymere mit einem mittleren Molekulargewicht von 8350 bis 14000 verwendet werden.

4. Wäßrige MR-Kontrastmittel-Zubereitungen nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als anionische Phospholipide, Phosphatidylglycerole, Phosphatidylinositole, Phosphatidylethanolamin und/oder Phosphatidylserine enthalten sind.

5. Wäßrige MR-Kontrastmittel-Zubereitungen nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als anionisches Phospholipid Distearoylphosphatidylglycerol enthalten ist.

6. Wäßrige MR-Kontrastmittel-Zubereitungen nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 0,01% bis 10% (Gewicht/Volumen) Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Polymere und 0,01% bis 5% (Gewicht/Volumen) Fluorkohlenwasserstoffe enthalten sind.