DE69820415T2

DE69820415T2 - Verfahren zur bilderzeugung mit magnetischer resonanz

Info

Publication number: DE69820415T2
Application number: DE69820415T
Authority: DE
Inventors: Henrik Jan ARDENKJAER-LARSEN; Oskar Axelsson; Klaes Golman; Georg Hansson; Ib Leunbach; Stefan Pettersson; Göran Lars WISTRAND
Original assignee: Amersham Health AS
Current assignee: GE Healthcare AS
Priority date: 1997-01-08
Filing date: 1998-01-05
Publication date: 2004-09-16
Anticipated expiration: 2018-01-06
Also published as: US6453188B1; EP0951650A1; AU5335298A; EP0951650B1; ATE256293T1; WO1998030918A1; JP2001513661A; DE69820415D1

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf ein durch dynamische Kernpolarisation verbessertes Overhauser-Spinresonanz-Bilderzeugungsverfahren (OMRI-Verfahren).
Die Spinresonanz-Bilderzeugung oder Bilderzeugung durch magnetische Resonanz (MRI) ist eine Diagnosetechnik, die für Ärzte besonders attraktiv geworden ist, da sie nichtinvasiv ist und nicht damit verbunden ist, den zu untersuchenden Patienten einer möglicherweise schädlichen Strahlung wie etwa einer Röntgenstrahlung auszusetzen.
Über die herkömmliche verbesserte Overhauser-MRI ist erstmals im Kontext mit der durch Elektronenspinresonanz verbesserten Bilderzeugung mit magnetischer Resonanz (ESREMRI, PEDRI oder OMRI) berichtet worden. Dies ist ein MRI-Verfahren, bei dem die Verbesserung der magnetischen Resonanzsignale (häufig um einen Faktor von hundert oder mehr), aus denen Bilder erzeugt werden können, kraft dynamischer Kernpolarisation (Overhauser-Effekt) erzielt wird, die bei VHF-Stimulation eines ESR-Übergangs in einem Material in dem untersuchten Subjekt eintritt.
Bei der grundlegenden in vivo OMRI-Technik führt die dynamische Kernpolarisation zu einem Anstieg der Populationsdifferenz zwischen dem erregten Kernspinzustand und dem Grund-Kernspinzustand gewählter Kerne, im Allgemeinen Protonen, die für die magnetischen Resonanzsignale verantwortlich sind. Da die MR-Signalstärke proportional zu dieser Populationsdifferenz ist, führen die nachfolgenden Stadien jeder im Wesentlichen wie bei herkömmlichen MRI-Techniken ausgeführten Bilderzeugungssequenz zur Erfassung von MR-Signalen mit einer größeren Amplitude.
OMRI-Verbesserungsmittel (häufig einfach als Kontrastmittel bezeichnet), die einen ESR-Übergang aufweisen, der sich mit einem NMR-Übergang des MR-Bildgebungskern verbinden kann, kann in dem Subjekt (z. B. Sauerstoff oder Melanin) natürlich vorhanden sein oder in dieses eingegeben werden. Über OMRI-Verbesserungsmittel ist unter anderem in WO-A-88/10419 (Hafslund Nycomed Innovation AB), WO-A-90/00904 (Hafslund Nycomed Innovation AB), WO-A-91/12024 (Nycomed Innovation AB) und WO-A-93/02711 (Hafslund Nycomed Innovation AB) berichtet worden. Die meisten der bis heute offenbar ten OMRI-Verbesserungsmittel sind Radikale (z. B. organische freie Radikale), wobei ihre Anwendung in vivo durch die ihnen eigentümliche Instabilität und Toxizität eingeschränkt ist. Es ist häufig der Fall, dass ein Radikal, von dem festgestellt wird, dass es in vitro ausgezeichnete ESR-Verbesserungsfaktoren ergibt, wegen seiner physiologischen Unverträglichkeit diagnostisch nicht angewandt werden kann. Es besteht deshalb ein Bedarf an verbesserten OMRI-Verfahren, die flexibler sind, d. h. durch physiologische Faktoren weniger eingeschränkt sind.
US-A-5545496 (Albert) offenbart ein in vivo MR-Bilderzeugungsverfahren, bei dem ein Edelgas (z. B. ¹²⁹Xe oder ³He) mit einem hyperpolarisierten Kernspin in die Lunge inhaliert wird und eine Darstellung seiner räumlichen Verteilung darin erzeugt wird. Außerdem wird von Albert in J. Mag. Res., 1996: B111, 204–207, über eine MR-Abbildung der menschlichen Mundhöhle unter Verwendung von hyperpolarisiertem ¹²⁹Xe berichtet. Natürlich ist diese von Albert offenbarte Technik für andere Verabreichungswege als die Inhalation ungeeignet und deshalb von begrenztem Nutzen bei der MR-Bilderzeugung. Ihre Anwendung bringt außerdem physiologische Probleme, die mit einer in vivo Eingabe eines Edelgases verbunden sind, mit sich.
Die Forschungsoffenbarung Nr. 348, 1993, Seite 242, offenbart eine verbesserte Overhauser-MRI-Bilderzeugungstechnik, bei der die paramagnetische Resonanz von Elektronen eines freien Radikals unter den richtigen Bedingungen abgestrahlt wird, so dass das NMR-Signal verbessert ist.
Die vorliegende Erfindung basiert auf einem MRI-Verfahren an einer Probe, bei dem es möglich ist, das Eingeben des gesamten oder im Wesentlichen des gesamten OMRI-Verbesserungsmittels in die Probe zu vermeiden und dennoch eine gewünschte verbesserte Overhauser-Kontrastwirkung zu erzielen. Dieses Verfahren beruht auf einer dynamischen ex vivo Kernpolarisation der gewählten Kerne eines MR-Bildgebungsmittels durch ein hyperpolarisiertes Gas, wobei das Letztere zweckmäßigerweise vor dem Eingeben des polarisierten MR-Bildgebungsmittels in die Probe (z. B. die zu untersuchende Person) von dem MR-Bildgebungsmittel getrennt wird.
Somit schafft die vorliegende Erfindung aus einem Aspekt gesehen ein Verfahren zur Untersuchung einer Probe mit magnetischer Resonanz, vorzugsweise eines menschlichen oder nichtmenschlichen tierischen Körpers (z. B. des Körpers eines Säugetiers, Reptils oder Vogels), wobei das Verfahren umfasst:

(i) Hyperpolarisieren eines hyperpolarisierbaren Edelgases vor, während oder nach dem Einführen eines MR-Bildgebungsmittels in das Gas, um dadurch eine Kernpolarisation des MR-Bildgebungsmittels zu bewirken;
(ii) wahlweises (gleichzeitig oder nachfolgend zum Schritt (i)) Aussetzen des MR-Bildgebungsmittels einem gleichförmigen magnetischen Feld (z. B. dem Primärfeld B₀ der Bilderzeugungsvorrichtung oder einem schwächeren Feld von z. B. 1_10^–4 Tesla (1 Gauß) oder mehr);
(iii) Trennen des Ganzen, im Wesentlichen des Ganzen oder eines Teils des hyperpolarisierbaren Gases von dem MR-Bildgebungsmittel;
(iv) Eingeben des MR-Bildgebungsmittels in die Probe;
(v) Aussetzen der Probe einer Strahlung mit einer Frequenz, die gewählt ist, um Kernspinübergänge in den MR-Bildgebungskernen in dem MR-Bildgebungsmitteln anzuregen;
(vi) Feststellen magnetischer Resonanzsignale von dem MR-Bildgebungsmittel in der Probe; und
(vii) wahlweises Erzeugen eines Bildes oder biologischer Funktionsdaten oder dynamischer Flussdaten aus den festgestellten Signalen.

Mit hyperpolarisierbarem Gas ist ein Gas mit einem von null verschiedenen Spin-Drehimpuls gemeint, das einem Elektronenübergang in einen erregten Elektronenzustand und danach einem Rückgang in den Grundzustand unterliegen kann. In Abhängigkeit von dem Übergang, der optisch gepumpt wird, und der Helizität des Lichts, kann eine positive oder eine negative Spinpolarisation (von bis zu 100%) erzielt werden. Beispiele von Edelgasen, die zur Verwendung in dem Verfahren der Erfindung geeignet sind, umfassen die Edelgase He (z. B. ³He oder ⁴He), Ne, Ar, Kr und Xe (z. B. ¹²⁹Xe), vorzugsweise He, Ne oder Xe, besonders bevorzugt He und insbesondere ³He. Mischungen der Gase können ebenfalls verwendet werden. In einer Ausführungsform der Erfindung kann das hyperpolarisierbare Gas in flüssiger Form verwendet werden.
Unter einem MR-Bildgebungsmittel wird ein Mittel verstanden, das Kerne (MR-Bildgebungskerne) enthält, die magnetische Resonanzsignale aussenden können. Im Allgemeinen sind solche Kerne Protonen, vorzugsweise Wasserprotonen; jedoch können andere Kerne mit einem von null verschiedenen Kernspin nützlich sein (z. B. ¹⁹F-, ³Li-, ¹H-, ¹³C-, ¹⁵N- oder ³¹P-Kerne, jedoch vorzugs weise ¹³C-Kerne), wobei in diesem Fall die MR-Signale, aus denen das Bild erzeugt wird, im Wesentlichen nur aus dem MR-Bildgebungsmittel stammen.
Somit betrifft die Erfindung die aufeinander folgenden Schritte der Hyperpolarisation eines hyperpolarisierbaren Gases, der dynamischen Kernpolarisation von MR-Bildgebungskernen ex vivo, des Eingebens von polarisierten MR-Bildgebungskernen und der herkömmlichen in vivo MR-Signalerzeugung und -messung. Die in dieser Weise erhaltenen MR-Signale können herkömmlicherweise in 2-, 3- oder mehr-dimensionale Bilddaten oder in Flussdaten umgesetzt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt gegenüber herkömmlichen in vivo MRI-Verfahren mehrere Vorteile, von denen einige im Folgenden benannt werden.
Ein Vorteil ist es, dass im Wesentlichen das gesamte hyperpolarisierbare Gas vor der Verabreichung aus dem verabreichbaren Gas entfernt wird. Während die diagnostische Brauchbarkeit von OMRI-Verbesserungsmitteln oder verabreichten hyperpolarisierten Edelgasen den Einschränkungen, die durch die physikalischen und chemischen Eigenschaften des verabreichbaren Mediums, dem das Verbesserungsmittel/Edelgas nach Formel beigemischt ist, auferlegt werden, (zum Beispiel der nachteiligen Auswirkung, die das Mittel auf die Viskosität, den pH-Wert usw. haben kann) unterliegt, ist das vorliegende Verfahren somit im Wesentlichen frei von solchen Einschränkungen.
Bei jeder in vivo ausgeführten herkömmlichen OMRI-Untersuchung gibt es mehrere sekundäre Faktoren, die in der Weise einwirken, dass der erregte Spinzustand in das Gleichgewicht zurück entspannt wird und die Amplitude des erhaltenen MR-Signals verkleinert wird. Insbesondere sind MR-Bildgebungsmittel lokalen Magnetfeldinhomogenitäten unterworfen, die sich beispielsweise aus dem Vorhandensein von paramagnetischen Spezies wie etwa Eisen (z. B. in Erythrozyten) oder von gelöstem Sauerstoff in dem Körperfluid oder des Radikals selbst, das für die Overhauser-Verbesserung (d. h. die Radikal-Selbstverbreitung) verantwortlich ist, ergeben, die alle zur Erhöhung des Entspannungsgeschwindigkeit dienen. Die Entspannungsgeschwindigkeit hängt außerdem von der Temperatur und der chemischen Beschaffenheit des Körperfluids ab. Das vorliegende Verfahren umgeht jedoch diese Probleme, indem es eine ex vivo Polarisation vorsieht. Dies ist möglich, weil das Verfahren das Optimieren der chemischen Umgebung, des pH-Wertes und der Tempera tur durch die bedienende Person ermöglicht.
Natürlich sollte bei der in vivo Bilderzeugung das bei dem vorliegenden Verfahren verwendete MR-Bildgebungsmittel Kerne (z. B. Protonen) haben, die magnetische Resonanzsignale aussenden können. Wenn auch das MR-Bildgebungsmittel fest, flüssig oder gasförmig sein kann, sollte es natürlich physiologisch verträglich sein oder in einer physiologisch verträglichen Form verfügbar sein. Neben Protonen können natürlich andere MR-Bildgebungskerne wie z. B. ¹⁹F, ¹³C, ³¹P und Natrium verwendet werden, wobei von diesen ¹³C bevorzugt wird. Bevorzugte MR-Bildgebungsmittel weisen die Eigenschaft auf, dass sie unter anderem gegenüber Sauerstoff, gegenüber pH (z. B. im pH-Bereich 5–9) und gegenüber physiologischen Temperaturen hochstabil sind und in Körperfluiden stabil sind. Sie sind natürlich nicht toxisch und werden vorzugsweise schnell ausgeschieden.
Selbstverständlich kann das hyperpolarisierte Gas in dem vorliegenden Verfahren die Polarisation direkt oder indirekt auf das Kernspinsystem eines MR-Bildgebungsmittels übertragen. Wenn das MR-Bildgebungsmittel durch Wasserdampf indirekt zu polarisieren ist, ist es vorteilhafterweise wasserlöslich. Ähnlich sind feste MR-Bildgebungsmittel vorzugsweise wasserlöslich, um die Mischung verabreichbarer Medien nach Formel zu unterstützen.
Zweckmäßigerweise bleibt das MR-Bildgebungsmittel, sobald es polarisiert ist, für eine Periode in dieser Form, die ausreichend lang ist, um das Ausführen der Bilderzeugungsprozudur in einer komfortablen Zeitspanne zu erlauben. Vorzugsweise wird von dem MR-Bildgebungsmittel in seiner verabreichbaren Form für wenigstens 1 s, vorzugsweise für wenigstens 60 s, stärker bevorzugt für wenigstens 100 s und speziell bevorzugt für 1000 s oder länger eine wesentliche Polarisation beibehalten. Feste MR-Bildgebungsmittel (z. B. mit ¹³C angereicherte Feststoffe) weisen in der Hauptphase ein T₁ von mehreren Stunden auf, obwohl dieses durch Reduktion der Korngröße kleiner sein kann. Dies ist besonders vorteilhaft, wenn ein Lagern des polarisierten MR-Bildgebungsmittels vor der Mischung nach Formel und der Verabreichung zugelassen ist.
Obwohl das MR-Bildgebungsmittel in gasförmiger, flüssiger oder fester Form vorliegen kann, wird bevorzugt, dass das MR-Bildgebungsmittel zum Zeitpunkt der Polarisationsübertragung in gasförmiger Form vorliegt. Ein besonders be vorzugtes gasförmiges MR-Bildgebungsmittel ist Wasserdampf, der zweckmäßigerweise mit einem hyperpolarisierbaren Gas (z. B. ¹²⁹Xe, ³He oder ⁴He), bei einer höheren Temperatur, um den Dampf aufrechtzuerhalten, vermischt wird. Allgemein gesagt ist in dieser besonderen Ausführungsform das gasförmige Gemisch um so dichter, je schneller die Polarisationsübertragung auf den Wasserdampf vor sich geht, weshalb das Gasgemisch unter einem Druck von typischerweise über 30.000 Pascal (3 Atmosphären), vorzugsweise über 300.000 Pascal (30 Atmosphären) oder noch stärker bevorzugt über 3.000.000 Pascal (300 Atmosphären gehalten werden sollte. Eine indirekte Polarisationsübertragung kann über ein Zwischen-Gasmedium wie beispielsweise Wasserdampf erreicht werden. Wenn das Zwischen-Gasmedium Wasserdampf ist, kann es vorzugsweise, während es noch polarisiert ist, in flüssiges Wasser umgesetzt werden und als Verabreichungsmedium für das MR-Bildgebungsmittel, auf das es die Polarisation überträgt, verwendet werden (z. B. kann das MR-Bildgebungsmittel ein Mittel sein, das sich in Wasser schnell löst und eine lange T₁-Relaxationszeit besitzt).
Wenn das MR-Bildgebungsmittel polarisiert wird, während es in gasförmigem Zustand ist, sollte es sich (zum Zweck der Trennung von dem hyperpolarisierten Gas und der Verabreichung) schnell in eine Flüssigkeit oder einen Feststoff umwandeln können. Wenn Wasserdampf als MR-Bildgebungsmittel verwendet wird, ist somit ein schnelles Abschrecken wünschenswert, um polarisiertes Wasser durch Kondensation abzuscheiden. Somit führt das Wegnehmen des höheren Drucks und der höheren Temperatur, die dem Gasgemisch auferlegt sind, zu einer schnellen Kühlung und Kondensation von polarisiertem Wasser. Ferner ist ein schnelles Abkühlen möglich, indem beispielsweise kalte gesättigte Salzlösungen (z. B. Ringer-Lösung bei –15°C) oder andere Kühlmittel, die geeignet sind, ein Medium bereitzustellen, in dem das polarisierte MR-Bildgebungsmittel verabreicht werden kann, hinzugegeben werden. Ein nochmals anderes Abkühlen ist möglich, indem beispielsweise das polarisierte MR-Bildgebungsmittel vor der Verabreichung mit einer kalten Fläche in Kontakt gebracht wird. Die Verabreichung sollte in einem Bruchteil der Relaxationszeit T₁ des polarisierten MR-Bildgebungsmittels erfolgen und sollte typischerweise innerhalb von 3 s des Temperatur-/Druckabfalls geschehen.
Die Verwendung von Wasserdampf in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung führt zu einer überraschend hohen Pola risation der Wasserprotonen, die dem Aussetzen eines Feldes mit 10³ Tesla (1% der theoretischen Maximalpolarisation) gleichkommt. Darüber hinaus bleibt der Effekt je nach Umständen für mehrere Sekunden, typischerweise für 30–40 s, bestehen. Wasserdampf kann dem hyperpolarisierbaren Gas vor der Hyperpolarisation hinzugegeben werden oder durch Erhitzen eines Gemischs aus Wasser und hyperpolarisierbarem Gas in einer geeigneten Kammer in situ erzeugt werden. Im letzten Fall ist die inerte Natur von Edelgasen von besonderem Vorteil. Das Volumen des verwendeten Wasserdampfs beträgt im Allgemeinen 5 Liter oder mehr, vorzugsweise 10 Liter oder mehr, besonders bevorzugt 15 Liter oder mehr und speziell bevorzugt 24 Liter oder mehr. In der Praxis ist die erforderliche Edelgaskonzentration relativ niedrig, beispielsweise einige hundert Pascal (einige Torr). Wenn das Gas nur Kernmagnetismus zeigt, sollte der Druck größer als 30.000 Pascal (3 Atmosphären) sein, vorzugsweise 300.000 Pascal (30 Atmosphären) oder mehr und noch stärker bevorzugt 3.000.000 Pascal (300 Atmosphären) oder mehr betragen.
Ein weiterer Vorteil des vorliegenden Verfahrens gegenüber MR-Verfahren im Stand der Technik, die die Verabreichung von hyperpolarisiertem Edelgas beinhalten, ist es, dass das polarisierte MR-Bildgebungsmittel (entweder allein oder mit Zusatzkomponenten) in flüssiger Form eingegeben werden kann. Neben dem Verfügbarmachen anderer Verabreichungswege ist die Beibehaltung der Polarisation in einem flüssigen Medium gegenüber einem Gasmedium wesentlich größer. Während T₁ und T₂ bei einer Flüssigkeit im Allgemeinen kürzer sind, ist der T₂*-Effekt bei einer Flüssigkeit infolge der Diffusion 10⁵-mal weniger ausgeprägt.
Folglich muss die im Allgemeinen verwendete Bilderzeugungssequenz bei gasförmigen MR-Bildgebungsmitteln FLASH oder GRASS sein, während im Gegensatz dazu bei der vorliegenden Technik effizientere Bilderzeugungssequenzen verwendet werden können. Beispielsweise zeigen Flüssigkeiten im Allgemeinen eine langsamere Diffusion, die eine Verwendung von Sequenzen wie etwa der Echo-Planar-Bilderzeugung (EPI) ermöglichen. Die gesamte Technik wird schneller und ergibt eine bessere Auflösung (Voxel-Größe < 1 mm) als herkömmliche Techniken (Voxel-Größe etwa 1–5 mm) bei gegenwärtigen Erfassungszeiten. Sie ergibt bei allen Feldern einschließlich bei Niedrigfeldgeräten (z. B. 0,01–0,5 T-Geräten) gute Bilder.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein hyperpolarisiertes Gas (z. B. ³He) durch eine Säule mit einem festem mit ¹³C angereicherten MR-Bildgebungsmittel geleitet, bis eine bleibende Polarisation des Feststoffs erreicht ist. Im Allgemeinen ist es möglich, dass das feste MR-Bildgebungsmittel den gleichen Polarisationsgrad wie das polarisierte Gas erreicht, wobei Feststoffe typischerweise T₁-Relaxationszeiten von mehreren Stunden haben.
Nach der Herstellung des Gleichgewichts kann das polarisierte feste MR-Bildgebungsmittel in Verabreichungsmedien (z. B. Wasser) gelöst, in eine zu untersuchende Person eingegeben und eine herkömmliche ¹³C-MR-Bilderzeugung durchgeführt werden. Ein Vorteil dieser besonderen Ausführungsform ist die lange Relaxationszeit T₁ der gelösten, mit ¹³C angereicherten Feststoffe; diese beträgt typischerweise mehrere Minuten. Dies lässt eine bequeme und hastfreiere Ausführung der Untersuchung (d. h. der Verabreichung zur Bilderzeugung) zu. Bevorzugte MR-Bildgebungsmittel zur Verwendung in dieser Ausführungsform besitzen in ihrer verabreichbaren Form eine T₁-Relaxationszeit von wenigstens 1 s, vorzugsweise wenigstens 60 s, noch stärker bevorzugt von wenigstens 100 s und speziell bevorzugt von 1000 s oder mehr. Zu diesem Zweck werden MR-Bildgebungsmittel, die mit ¹³C angereicherte Carbonyle oder quaternäre Kohlenstoffe enthalten, bevorzugt. Gelöste MR-Bildgebungsmittel mit großen T₁- und/oder T₂-Werten sind ebenfalls für die Bilderzeugung vorteilhaft.
In dieser besonderen Ausführungsform sinnvolle feste, mit ¹³C angereicherte MR-Bildgebungsmittel sind vorzugsweise wasserlöslich wie z. B. die mit ¹³C angereicherten Karbonate, Bikarbonate oder Acetate. Mit ¹³C angereicherte Aminosäuren und herkömmliche Kontrastmittel werden ebenso bevorzugt. Zwischenprodukte bei normalen metabolischen Zyklen wie etwa dem Zitronensäurezyklus, z. B. die Fumarsäure und die Brenztraubensäure, werden für die Abbildung einer metabolischen Aktivität bevorzugt. Mit ¹³C angereicherte MR-Bildgebungsmittel besitzen außerdem den Vorteil, dass sie als Reaktion auf physiologische Veränderungen, z. B. des pH-Wertes oder der Temperatur, große Veränderungen der chemischen Wechselparameter zeigen.
Aus einem weiteren Aspekt gesehen, schafft die Erfindung eine physiologisch verträgliche MR-Bildgebungsmittelzusammensetzung, die ein polarisiertes, mit ¹³C angereichertes MR-Bildgebungsmittel gemeinsam mit einem oder mehreren physiologisch verträglichen Trägern oder Vehikeln umfasst. Vorzugsweise weist das polarisierte MR-Bildgebungsmittel eine effektive ¹³C-Kernpolarisation von 0,1 T oder mehr, stärker bevorzugt von 25 T oder mehr, besonders bevorzugt von 100 T oder mehr und speziell bevorzugt von 500 T oder mehr auf. Vorzugsweise ist die Zusammensetzung steril und bei einer physiologisch verträglichen Temperatur (z. B. bei 10–40°C) stabil.
Jedoch ist die Erfindung nicht auf die Verwendung von mit ¹³C angereicherten Feststoffen als MR-Bildgebungsmittel begrenzt, sondern es können in einer weiteren Ausführungsform polarisierte, mit ¹³C angereicherte Gase verwendet werden. In dieser Ausführungsform werden die gasförmigen MR-Bildgebungsmittel zweckmäßigerweise durch Inhalation eingegeben und können beispielsweise herkömmliche kohlenstoffhaltige pharmazeutische Aerosole sein. Beispiele geeigneter, ¹³C enthaltender Gase sind unter anderem CO₂, CO, C_nX_4n (wobei n ≥ 1 und X für H, F, Cl oder Br steht) einschließlich CF₄, C₃F₁₂, CHClF₂, CCl₂F₂ und CCl₃F sowie C₂F₄F₂, C₄H₁₀, C₂H₂F₄, C₃H₈, C₄H₁₀, C₂H₃ClF₂, C₂Cl₂F₄, Fluorodeoxyglucose, C₂H₆O, C_nX_3nCY (wobei n ≥ 2 und X für H, F, Cl oder Br steht sowie Y für Sauerstoff oder Schwefel) einschließlich Aceton und seines Schwefelanalogons.
Obwohl es nicht wesentlich ist, dass das polarisierte gasförmige MR-Bildgebungsmittel eine Polarisation im gasförmigen Zustand erfahren hat, wird allgemein bevorzugt, dass dies der Fall ist. Während der Polarisations- und Trennungsschritte kann das MR-Bildgebungsmittel beispielsweise eine flüchtige Flüssigkeit sein, die für die Inhalation leicht in ein Gas umwandelbar ist. Es kann zweckmäßig sein, das gasförmige MR-Bildgebungsmittel gemeinsam mit einem Anteil eines hyperpolarisierten Gases (oder dem gesamten hyperpolarisierten Gas) und wahlweise in Gegenwart weiterer Gase zu verabreichen.
Wenn das mit ¹³C angereicherte gasförmige MR-Bildgebungsmittel Kohlenmonoxid ist, müssen wegen der Giftigkeit des Gases Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Typischerweise wird CO in geringen Dosen oder als Bolus, um sowohl die Lunge als auch die Gefäße abzubilden, und vorzugsweise in Gegenwart des hyperpolarisierten Gases (z. B. Edelgases) verabreicht. Das MR-Bildgebungsmittel ist im Wesentlichen frei von Sauerstoff, wobei die Lunge zweckmäßigerweise vor der Inhalation der CO-haltigen MR-Bildgebungsmittelzusammenset zung mit Sauerstoff durchflutet und kurz danach nochmals mit Sauerstoff angereichert wird. Wenn ¹³CO zusammen mit hyperpolarisierbarem Gas verabreicht wird, wird vorteilhafterweise eine zweifache Bilderzeugungsprozedur ausgeführt, derart, dass das CO durch 13C-MR abgebildet wird und das Edelgas durch eine geeignete Bilderzeugungsprozedur. Dies kann vorzugsweise durch Anwendung einer Bilderzeugung in Echtzeit (z. B. EPI oder Gradientecho) mit einer Sicht zur Erlangung von Differenzbildern, die Abnormalitäten an der Lungenoberfläche und den Gefäßen aufdecken, ausgeführt werden.
Aus einem weiteren Aspekt gesehen schafft die Erfindung eine inhalierbare Zusammensetzung, die ein polarisiertes, mit ¹³C angereichertes Gas gemeinsam mit einem oder mehreren physiologisch verträglichen inhalierbaren Mitteln umfasst.
Mit ¹³C angereicherte MR-Bildgebungsmittel enthalten an einer besonderen Stelle (oder an mehr als einer besonderen Stelle) ¹³C in einer Menge, die gegenüber dem natürlichen Vorkommen einen Überschuss darstellt, d. h. in einer Menge von über etwa 1%. Vorzugsweise enthält eine solche einzelne Kohlenstoffstelle 5% oder mehr, besonders bevorzugt 10% oder mehr, stärker bevorzugt 25% oder mehr, noch stärker bevorzugt 50% oder mehr und nochmals stärker bevorzugt 99% (z. B. 99,9%) überschüssiges ¹³C.
Um ein hyperpolarisiertes Gas zu erzeugen, wird das Gas zuerst einer Entladung oder anderen Erregungsmitteln (z. B. einer geeigneten Funkfrequenz) unterworfen, die einen metastabilen Spinzustand ungepaarter Elektronen erzeugen, und danach mit einer geeigneten Frequenz optisch (d. h. mittels Laser) gepumpt, um eine Elektronen-Hyperpolarisation zu erzeugen. Die verschiedenen Verfahren, um dies zu erreichen, sind Fachleuten wohlbekannt. So kann beispielsweise bei Helium (⁴He) der Triplettzustand (2³S₁) durch eine schwache elektrische Entladung von 20 eV erreicht werden. Der Triplettzustand spaltet sich in drei Zustände mit den magnetischen Quantenzahlen M_j = (m₃ =) ±1, 0, die die relative Orientierung des Gesamt-Elelektronenspins in Bezug auf die Quantisierungsachse angeben, auf (3). Helium kann direkt mittels einer zirkular polarisierten Resonanzstrahlung bei 1083 nm, die auf einen der 2³S₁-2³P₀(D₀)-, 2³S₁-2³P₁(D₁)- oder 2³S₁-2³P₂(D₂)-Übergänge abzustimmen ist, optisch gepumpt werden. Wenn das Pumplicht zirkular polarisiert ist (σ⁺), werden nur Übergänge mit Δm_j = +1 induziert. Nachdem das Atom spontan wieder in den 2³S₁-Zustand zerfallen ist, besitzt es dasselbe m_j (oder eines, das um 1 oder 2 zugenommen hat) bei unterschiedlicher jeweiliger Wahrscheinlichkeit. Nach mehreren solchen Prozessen nimmt das Atom letztendlich den Zustand m_j = m₃ = +1 ein. Die Richtung der atomaren Polarisation kann ohne weiteres umgekehrt werden, indem die Helizität des Pumplichts verändert wird. Das ausschließliche Pumpen des D₁- oder D₂-Übergangs durch eine zirkular polarisierte Lichtlinie kann im Prinzip einen Polarisationsgrad von 1 ergeben, während der D₀-Übergang maximal lediglich _ erreicht. Granitza u. a., Rev. Sci. Instrum. 66(8), 1995, demonstrierte, das ein Spinpolarisationsgrad von Dreifach-⁴He von 98,5% durch Pumpen der D₂-Linie möglich ist. Jedoch wurde von Schearer L. D. u. a., Phys. Rev. 42 (1990), gezeigt, dass die D₂-Linie durch die Kombination von zwei Laserstrahlen unterschiedlicher Polarisation und Ausbreitung zu einer Polarisation von nahezu 100% führt (siehe 4). Da die D₂-Linie von den beiden anderen Linien gut getrennt ist (siehe 3), kann zur Vereinfachung der Vorrichtung ein Nicht-Einmoden-Laser verwendet werden.
In 1 ist eine allgemeine schematische Darstellung einer optischen Vorrichtung gezeigt, die für ein direktes Pumpen von Helium geeignet ist. Das von einem Diodenlaser (1) emittierte Licht wird durch eine Brennweiten-Kollimationslinse (2) parallel gerichtet, derart, dass es auf die Dimensionen der Heliumzelle (3) abgestimmt ist. Der Laser selbst kann ein SDL-6702-H1-InGaAs-Diodenlaser mit einer Leistung von 50 mW in einer Longitudinalmode oder ein Leuchtfeld-gepumpter Hochleistungs-LNA-Laser sein. Die Heliumzelle ist mit Fenstern versehen, um das Eintreten und Austreten der Laserstrahlung zuzulassen. Eine Viertelwellenplatte (4) vor der Zelle kann verwendet werden, um zirkular polarisiertes Licht aus dem anfänglich linear polarisierten Laserstrahl zu erzeugen, wobei zur Auswahl des richtigen Übergangs eine sorgfältige Ausrichtung des Lasers erforderlich ist. Unter bestimmten Umständen kann es wünschenswert sein, ein Filter (5) zu verwenden, das einen Teil der Feinstruktur- oder Hyperfeinstrukturkomponenten der Resonanzstrahlung beseitigen kann. Ein schwaches Feld (von z. B. 1_10^–4 Tesla (1 G)) ist wünschenswert, um die Quantisierungsachse parallel zur Ausbreitung des Pumplichts (6) zu definieren.
Alternativ kann eine Polarisation von Edelgasen durch Spinaustausch mit optisch gepumpten Alkalimetalldämpfen durchgeführt werden. Viele Kombinatio nen aus Alkalimetall und Edelgas sind erfolgreich versucht worden, z. B. die Polarisation von Xenon oder Helium (I = 1/2) durch optisches Pumpen einer der ⁸⁷Rb-, ²P-²S₀-, D-Linien mittels beispielsweise eines Hochleistungs-Diodenlasers OPC-A150-795-RPPS. Bei durch Rubidium polarisiertem ³HE ist die Spinaustauschgeschwindigkeit ziemlich langsam und die Alkalimetall-Dampfdichte unter Minimierung der Spinrelaxation von ³He maximiert. Das Alkalimetall wird zweckmäßigerweise in einem kalten Abscheider aus dem Edelgas entfernt. Bei ¹²⁹Xe kann der Spinaustausch schnell sein, jedoch ist Xenon gegen Rubidium stark depolarisierend.
Eine zur Verwendung in dem oben beschriebenen Verfahren geeignete MR-Vorrichtung, die eine Vorrichtung zum optischen Pumpen eines hyperpolarisierbaren Gases umfasst, liefert einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung. 2 der begleitenden Zeichnung ist eine schematische Darstellung einer Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung. Die Vorrichtung umfasst eine optische Vorrichtung (2), wie sie oben beschrieben worden ist. Ein Behälter (3), der eine Pumpe umfasst, ist zum Einführen eines hyperpolarisierbaren Gases und/oder eines MR-Bildgebungsmittels in die optische Vorrichtung vorgesehen. Die optische Vorrichtung ist von einem freistehenden Polarisationsmagneten (1) umgeben, der zusammen mit dem hyperpolarisierten Gas geeignet ist, die Kernpolarisation des MR-Bildgebungsmittels zu bewirken. Das MR-Bildgebungsmittel wird durch eine Verabreichungsleitung (5) über eine Kühlvorrichtung (7), die zum Kondensieren des MR-Bildgebungsmittels dient, (wenn die Polarisationsübertragung ein ⁴He/H²O-System betrifft, kann die Kühlvorrichtung entfallen) in eine zu untersuchende Person (4) eingegeben. Der Kondensation und Abkühlung des MR-Bildgebungsmittels (falls dies erforderlich ist) nachfolgend können über eine Leitung (9) Wasser oder Plasmasalzlösungen aus einem Speicherbehälter (8) hinzugegeben werden. Das Subjekt befindet sich innerhalb eines herkömmlichen MR-Scanners (6).
Bevorzugte hyperpolarisierbare Gase zur Verwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren sind jene, die bequem und schnell von dem polarisierten MR-Bildgebungsmittel getrennt werden können. Edelgase sind wegen ihrer sehr niedrigen Siedepunkte und ihrer Inertanz besonders nützlich. Vorzugsweise weist das gewählte Gas eine lange Hyperpolarisierbarkeits-Halbwertszeit (von vorzugsweise wenigstens 1000 s, besonders bevorzugt wenigstens 4000 s und speziell bevorzugt 8000 s oder mehr) auf.
Ein hyperpolarisiertes Gas kann, falls gewünscht, für längere Perioden im hyperpolarisierten Zustand gelagert werden. Dies wird dadurch erreicht, dass das Gas bei sehr tiefen Temperaturen und vorzugsweise im gefrorenen Zustand gehalten wird.
Zur Trennung des hyperpolarisierbaren Gases von dem MR-Bildgebungsmittel ist die Kombination aus den beiden vorzugsweise ein heterogenes System; z. B. ist das MR-Bildgebungsmittel bei Umgebungstemperatur ein Feststoff oder eine Flüssigkeit. In jedem Fall muss der Diffusionsabstand zwischen dem MR-Bildgebungsmittel und dem Gas klein genug sein, um eine effektive Overhauserähnliche Verbesserung zu erzielen, so dass es zwar wünschenswert, jedoch nicht unbedingt erforderlich ist, dass die beiden vermischt sind. Vorzugsweise werden jedoch MR-Bildgebungsmittel verwendet, die zum Zeitpunkt der Polarisationsübertragung gasförmig sind.
Somit sieht die vorliegende Erfindung aus einem weiteren Aspekt gesehen die Verwendung eines hyperpolarisierten Gases bei einer ex vivo Kernpolarisation eines MR-Bildgebungsmittels vor, wobei das Gesamte, im Wesentlichen das Gesamte oder ein Teil des hyperpolarisierten Gases nachher vor dem Eingeben des MR-Bildgebungsmittels in eine zu untersuchende Person von dem MR-Bildgebungsmittel getrennt wird. Vorzugsweise ist das hyperpolarisierbare Gas ein Edelgas. Vorzugsweise ist as MR-Bildgebungsmittel Wasser.
In einer Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung kann das polarisierte MR-Bildgebungsmittel, wenn es bei Umgebungsdruck und Umgebungstemperatur nicht fest ist, zweckmäßigerweise in gefrorener Form gelagert werden. Wegen des sehr niedrigen Siedepunktes von Edelgasen lässt ein schnelles Abschrecken eines polarisierten gasförmigen oder flüssigen MR-Bildgebungsmittels eine schnelle Trennung von dem hyperpolarisierbaren Gas und eine Bereitstellung des MR-Bildgebungsmittels in gefrorener Form zu. Allgemein gesagt, bei tiefen Temperaturen wird die Polarisation länger beibehalten, weshalb die polarisierten MR-Bildgebungsmittel zweckmäßigerweise z. B. in flüssigem Stickstoff gelagert werden. Vor der Verabreichung kann das MR-Bildgebungsmittel durch Anwendung herkömmlicher Techniken wie etwa Infrarot- oder Mikrowellenstrahlung schnell auf physiologische Temperaturen erwärmt werden.
Besonders bevorzugte polarisierte MR-Bildgebungsmittel sind physiologisch verträgliche wässerige Lösungen (z. B. Salzlösung), in denen Protonen die wichtigen Bildgebungskerne sind. Jedoch wird polarisiertes Wasser selbst speziell bevorzugt, wobei es den Vorteil besitzt, dass es physiologisch verträglich ist und der zu untersuchenden Person ohne Träger-, Vehikel- oder Formelmischungshilfen verabreicht werden kann. Das polarisierte MR-Bildgebungsmittel kann vorteilhafterweise ein Mittel mit einer langen T₁-Relaxationszeit und/oder einer langen T₂-Relaxationszeit sein. In einer Ausführungsform kann dem Wasser ein Mittel mit langem T₁/T₂ hinzugegeben werden, um die gewünschte Wirkung durch indirekte Polarisation zu erzielen. Besonders bevorzugt sollten die MR-Bildgebungsmittel mit langem T₁/T₂ wasserlöslich (z. B. ein Feststoff mit einem sehr großen Oberflächenbereich wie etwa ein fein verteilter Feststoff oder ein Salz) sein und einen hohen Dampfdruck besitzen. Offensichtlich bestimmt der Grad der Löslichkeit des polarisierten MR-Bildgebungsmittels, wie schnell es in verabreichbaren Medien gelöst und nachher verabreicht werden kann, wobei wegen der endlichen Lebenszeit der Polarisation auch die Wichtigkeit dieser Faktoren deutlich wird.
Aus einem nochmals weiteren Aspekt gesehen sieht die vorliegende Erfindung im Hinblick auf die Herstellung eines verabreichbaren MR-Bildgebungsmittels die Verwendung von polarisiertem Wasser mit einer effektiven Kernpolarisation von 100 T oder mehr, vorzugsweise 10 kT oder mehr, speziell 30 kT oder mehr vor.
Da das Verfahren der Erfindung innerhalb der Zeit, in der das MR-Bildgebungsmittel wesentlich polarisiert bleibt, ausgeführt werden sollte, ist es wünschenswert, die Verabreichung des polarisierten MR-Bildgebungsmittels, sobald die Trennung erreicht worden ist, schnell auszuführen und kurz danach die MR-Messung folgen zu lassen. Dies bedeutet, dass die Probe (z. B. der Körper oder das Organ) in nächster Nähe des Bereichs, in dem die Polarisation ausgeführt wird, verfügbar sein sollte. Der bevorzugte Verabreichungsweg für das polarisierte MR-Bildgebungsmittel ist parenteral, z. B. durch Bolusinjektion, durch intravenöse oder intraarterielle Injektion oder, wenn die Lunge abzubilden ist, durch ein Spray, z. B. ein Aerosolspray.
Der Trennungsschritt des Verfahrens der Erfindung ist vorgesehen, um im Wesentlichen das gesamte hyperpolarisierbare Gas so schnell wie möglich aus der Zusammensetzung zu entfernen (oder wenigstens auf physiologisch verträgliche Mengen zu reduzieren). Falls erwünscht kann das Gas wiederverwendet werden, was wegen des Preises von Edelgasen eine wichtige Überlegung sein kann. Zur Ausführung einer schnellen und effizienten Trennung des hyperpolarisierbaren Gases von dem MR-Bildgebungsmittel können viele physikalische und chemische Trennungs- oder Extraktionstechniken angewandt werden, die an sich bekannt sind. Natürlich sind jene Techniken, die schnell ausgeführt werden können, und vor allem jene, die in einem Bruchteil der Relaxationszeit T₁, z. B. in weniger als einer Sekunde, eine Trennung ermöglichen, die am stärksten bevorzugten Trenntechniken.
Das erfindungsgemäße Verfahren weist den Vorteil auf, dass es eine wesentliche räumliche Gewichtung eines erzeugten Bildes schaffen kann. Tatsächlich bedeutet die Eingabe eines polarisierten MR-Bildgebungsmittels in einen ausgewählten Bereich einer Probe (z. B. durch Injektion), dass die Kontrastwirkung im Allgemeinen auf diesen Bereich lokalisiert ist. Dies hängt natürlich von dem Ausmaß der biologischen Verteilung in der Periode, in der das MR-Bildgebungsmittel wesentlich polarisiert bleibt, ab. Im Allgemeinen können spezifische Körpervolumen (d. h. interessierende Bereiche) bei verbesserten Signal-Rausch-Eigenschaften der resultierenden Bilder in diesen Volumen definiert werden. Wenn der MR-Bildgebungskern kein Proton ist (z. B. ¹³C), tritt im Wesentlichen keine Störung von der Hintergrundintensität ein (wobei das natürliche Vorkommen von ¹³C vernachlässigbar ist) und ist der Bildkontrast vorteilhafterweise hoch.
In einer Ausführungsform kann ein "natürliches Bild" der Probe (z. B. des Körpers) (d. h. ein Bild, das vor der Verabreichung des MR-Bildgebungsmittels erhalten wird, oder ein Bild, das bei einem verabreichten MR-Bildgebungsmittel ohne vorherige Overhauser-Verbesserung wie bei einer herkömmlichen MR-Untersuchung erhalten wird) erzeugt werden, um strukturelle (z. B, anatomische) Informationen zu liefern, mit denen das in dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Bild überlagert werden kann. Dies ist auf Grund dessen, dass die Polarisation des MR-Bildgebungsmittels nur für eine kurze Periode andauern kann und somit die biologische Verteilung im Zeitrahmen der Messung begrenzt ist, ein besonders nützlicher Aspekt des vorliegenden Verfahrens. Wenn ¹³C der Bildgebungskern ist, ist im Allgemeinen wegen des geringen Vor kommens von ¹³C in dem Körper kein "negatives Bild" verfügbar. In diesem Fall kann ein Protonen-MR-Bild genommen werden, um die anatomischen Informationen, mit denen das ¹³C-Bild überlagert werden kann, zu liefern.
Die MR-Bildgebungsmittel können zweckrnäßigerweise mit herkömmlichen pharmazeutischen oder veterinären Trägern oder Vehikeln nach Formel gemischt werden. Gemäß dieser Erfindung hergestellte oder verwendete MR-Bildgebungsmittel-Formelmischungen können neben dem MR-Bildgebungsmittel Formelmischungszusätze, wie sie für therapeutische und diagnostische Zusammensetzungen in der Human- oder Veterinärmedizin üblich, jedoch rein, steril und frei von paramagnetischen, superparamagnetischen, ferro- oder ferrimagnetischen Schmutzstoffen sind, enthalten. Somit kann die Formelmischung beispielsweise Stabilisatoren, Oxydationsinhibitoren, die Osmolalität einstellende Mittel, solubisierende Mittel, Emulgatoren, Viskositätsförderer, Puffer usw. umfassen. Vorzugsweise ist keiner dieser Formelmischungszusätze paramagnetisch, superparamagnetisch, ferromagnetisch oder ferrimagnetisch. Die Formelmischung kann in geeigneter Form für die parenterale (z. B. intravenöse oder intraarterielle) oder enterale (z. B. orale oder rektale) Anwendung, beispielsweise für die direkte Anwendung in Körperhohlräumen mit äußeren Räumungskanälen (wie etwa die Lunge, der Gastrointestinaltrakt, die Blase und der Uterus), oder für die Injektion oder Infusion in das kardiovaskuläre System, auftreten. Jedoch werden im Allgemeinen Lösungen, Suspensionen und Dispersionen in physiologisch verträglichen Trägern, z. B. Wasser, bevorzugt.
Zur Verwendung bei der in vivo Bilderzeugung kann die Formelmischung, die vorzugsweise im Wesentlichen isotonisch ist, zweckmäßigerweise bei einer Konzentration verabreicht werden, die ausreicht, um eine Konzentration des MR-Bildgebungsmittels von 1 μMol bis 10 mMol (oder noch höher, wenn das MR-Bildgebungsmittel Wasser ist) zu ergeben [Mittel ist in der Bildgebungszone]; jedoch hängen die genaue Konzentration und die Dosierung natürlich von einem Bereich von Faktoren wie etwa der Toxizität, der Fähigkeit des MR-Bildgebungsmittels, zum Organ zu finden, und dem Verabreichungsweg ab. Die optimale Konzentration für das MR-Bildgebungsmittel stellt eine Abwägung zwischen verschiedenen Faktoren dar. Allgemein würden optimale Konzentrationen in den meisten Fällen im Bereich von 0,1 bis 100 mMol (oder sogar darüber, wenn das MR-Bildgebungsmittel Wasser ist), speziell von 0,2 bis 10 mMol und noch spezieller von 0,5 bis 5 mMol liegen. Formelmischungen für eine intravenöse oder intraarterielle Verabreichung würden das MR-Bildgebungsmittel vorzugsweise in Konzentrationen von 10 bis 1000 mMol (oder sogar höher, wenn das MR-Bildgebungsmittel Wasser ist) und speziell von 50 bis 500 mMol enthalten. Bei der Bolusinjektion kann die Konzentration zweckmäßigerweise 0,1 mMol bis 56 Mol, vorzugsweise 0,2 mMol bis 10 Mol, stärker bevorzugt 0,5 mMol bis 1 Mol, noch stärker bevorzugt 1,0 mMol bis 100 mMol, nochmals stärker bevorzugt 5 bis 25 mMol und speziell 6 bis 15 mMol betragen.
Parenteral verabreichbare Formen sollten natürlich steril und vorzugsweise frei von physiologisch unverträglichen Mitteln und von paramagnetischen, ferromagnetischen oder ferrimagnetischen Schmutzstoffen sein und sollten eine niedrige Osmolalität aufweisen, um Irritation oder andere nachteilige Wirkungen auf die Verabreichung zu minimieren, weshalb die Formelmischung vorzugsweise isotonisch oder leicht hypertonisch sein sollte, Geeignete Vehikel umfassen wässerige Vehikel, die üblicherweise zur Verabreichung von parenteralen Lösungen wie etwa Natriumchloridlösung, Ringer-Lösung, Dextroselösung, Dextrose- und Natriumchloridlösung, Lactat-Ringer-Lösung und andere Lösungen, wie sie etwa in Remington's Pharmaceutical Sciences, 15. Ausgabe, Easton: Mack Publishing Co., S. 1405–1412 und 1461–1487 (1975), und The National Formulary XIV, 14. Ausgabe, Washington: American Pharmaceutical Association (1975) beschrieben sind. Da gesättigte Salzlösungen bei Temperaturen genau über ihren Erstarrungspunkten verwendet werden können, um ein MR-Bildgebungsmittel (wie etwa Wasser) von der Temperatur, bei der die Polarisation eintritt, herunterzukühlen, bilden solche gesättigten Lösungen ebenfalls einen Aspekt der vorliegenden Erfindung. Die Zusammensetzungen können Präservierungsmittel, Mittel gegen Mikroben, Puffer und Oxydationsinhibitoren, die herkömmlicherweise für parenterale Lösungen, Vehikel und andere mit den MR-Bildgebungsmitteln kompatible und die Herstellung, Lagerung oder Verwendung von Produkten nicht störende Zusätze verwendet werden, enthalten.
Wenn das MR-Bildgebungsmittel injiziert werden soll, kann es zweckmäßig sein, gleichzeitig an einer Reihe von Verabreichungsstellen zu injizieren, so dass ein großer Anteil des vaskulären Baums visualilisiert werden kann, bevor die Polarisation durch Relaxation verlorengeht. Die intraarterielle Injektion ist sinnvoll beim Vorbereiten von Angiogrammen, während die intravenöse Injek tion für die Abbildung größerer Arterien und des vaskulären Baums sinnvoll ist.
Die Dosierung des gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendeten MR-Bildgebungsmittels ändert sich entsprechend der genauen Beschaffenheit der verwendeten MR-Bildgebungsmittel, des interessierenden Gewebes oder Organs und der Messvorrichtung. Vorzugsweise wird die Dosierung so niedrig wie möglich gehalten, sofern eine erfassbare Kontrastwirkung erzielt wird.
Sobald das MR-Bildgebungsmittel der zu untersuchenden Person verabreicht worden ist, entspricht die Prozedur zur Erfassung von MR-Signalen jener, die aus der herkömmlichen MR-Abtastung wohlbekannt ist. Vorteilhafterweise werden schnelle Bilderzeugungssequenzen verwendet, z. B. EPI, RARE oder FSE. Eine bevorzugte Bilderzeugungssequenz ist die Echo-Planar-Bilderzeugung (EPI), die bewegungssensitiv ist, oder RARE oder eine Spiralabtastung.
Das vorliegende Verfahren schafft ein vielseitiges Diagnosewerkzeug. Wenn ein MR-Bildgebungsmittel wie etwa Wasser in die Leiste injiziert wird, können 4–5 s nach der Injektion Bilder erhalten werden. Die Dilution des Wassers (vor allem in der Lunge) reduziert die effektive Dauer der Polarisation auf ≤ 60 s. Es ist möglich, die Herzgefäße (Koronararterien) oder das Gehirn abzubilden und Herzbeschwerden (z. B. Gerinnsel oder Muskeldefekte), Gehirntumore oder eine Unterbrechung der Blut/Gehirn-Barriere zu diagnostizieren. Somit sieht die vorliegende Erfindung die Verwendung von Wasser als Perfusionsmittel vor.
Die folgenden Beispiele sind dazu vorgesehen, die Erfindung in nicht eingrenzender Weise zu veranschaulichen.
BEISPIEL 1
Ein Versuch wurde durchgeführt, um das erwartete SNR in (1) He-Bildern, die unter Verwendung von Helium bei 1 atm im Lungengewebe erzeugt worden sind, (2) ¹³C-Bildern, die unter Verwendung von hyperpolarisiertem H₂ erzeugt worden sind, und (3) mit "Standard"-Kontrast verbesserten Protonenbildern zu vergleichen. Alle Berechnungen wurden unter Verwendung von MRI-Software, die bei Nycomed Innovation in Malmö, Schweden entwickelt wurde, durchge führt. Die Rechenprozedur basiert auf dem k-Raum-Formalismus (Petersson u. a., 1993, Mag. Res. Imaging 11: 557–568) und der mehrdimensionalen Beschreibung (Petersson u. a., 1997, Mag. Res. Imaging 15: 451–467) der Bildgestaltung bei MRI.
Zur Eingabe aller Berechnungen wurde ein mathematisch definiertes Phantom gemäß 5 verwendet. Es wurde angenommen, dass sich das ¹³C in einem Bolus befindet und die Stärke der Magnetisierung auf das Fünffache der für Wasserstoff verwendeten Stärke angehoben war. Es wurde eine 50%ige Polarisation angenommen, wobei die Konzentration 54,0 mMol betrug. Die Relaxationszeiten für ¹³C waren T₁ = 100 s und T₂ = 2 s. Die Protonenrelaxationszeit entsprach den bei 1,5 T festgestellten Zeiten. Das Blut, das Kontrastmittel enthielt, verwendet die festgestellten Relaxationszeiten bei der Anwendung der Bolusverfolgungstechnik. Das hyperpolarisierte Helium wurde in Form von einem Gas bei 1 atm angenommen, wobei die Relaxationszeiten bei Anwesenheit des Gases in der Lunge in Übereinstimmung mit Bachert u. a., Magn. Res. in Medicine, 36: 192–196 (1996), gewählt wurden.
Das kurze T2 (T2*) ist durch den hohen Diffusionskoeffizienten (D ≈ 2 cm²s^–1) bedingt. Die Stärke der Magnetisierung des Heliums war auf das 16fache von jener, die bei Wasserstoff verwendet wird, angehoben. Es wurde eine 50%ige Polarisation angenommen, wobei die Konzentration etwa 45,0 mMol betrug.
Es wurden zwei verschiedene Impulsfolgen verwendet. Eine schnelle Gradient-Echo-Sequenz, FLASH, wurde verwendet, um das Wasserstoffbild und das Heliumbild zu erzeugen. Die Impulsfolgeparameter waren bei Wasserstoff TR/TE/α = 8 ms/2 ms/30°, während die Impulsfolgeparameter bei Helium 8 ms/2 ms/3° waren. Der Zusatzgewinn der He-Magnetisierung wurde in dieser Weise während des Bilderzeugungsprozesses aufgeteilt.
Eine RARE-(Fast Spin Echo-Sequenz)-Sequenz wurde verwendet, um das ¹³C-Bild zu erzeugen. Acht Durchschüsse wurden verwendet, um die Situation zu simulieren, die bei der Abbildung des Herzens unter Anwendung der Signalauswertung festgestellt wird. Die ¹³C-Magnetisierung verhielt sich in derselben Weise wie die He-Magnetisierung, d. h., dass während des Bilderzeugungsprozesses keine durch die T1-Relaxation bedingte neue Magnetisierung erzeugt wurde. Während der Berechnung wurde das ¹³C in Form eines Bolus model liert, wobei zwischen den Durchschüssen in der Impulsfolge die erregte Magnetisierung durch eine frische Magnetisierung ersetzt wurde. Beim Abbilden eines statischen Objekts könnte die Sequenz als eine Einzelschusssequenz ohne (durch den langen T2-Wert bedingt) jeglichen Verlust in der Signalamplitude ausgeführt werden.
ERGEBNISSE
Wasserstoff
In dem Protonenbild (6) treten das Helium und das ¹³C nicht hervor. Das Signal von dem Blut und dem Kontrastmittel erscheint hell. Das kurze TR und der relativ große Kippwinkel machen das Bild stark T1-gewichtet. Der Muskel und das Blut ohne Kontrastmittel erscheinen dunkel. Die Signalamplitude in dem ROI betrug 129, wobei SNR = 107.
Helium
In dem He-Bild (7) treten das Proton und das ¹³C nicht hervor. Das Signal von dem Helium erscheint hell, wobei kein Hintergrund von anderen Geweben vorhanden ist. Das kurze TR und der relativ kleine Kippwinkel erzeugten ein Bild, das bei der normalen Protonenbilderzeugung als Spindichtebild betrachtet würde. Die Signalamplitude in dem ROI betrug 347, wobei SNR = 289.
Kohlenstoff-13
In dem ¹³C-Bild (8) treten die Protonen und das Helium nicht hervor. Das Signal von dem ¹³C erscheint hell, wobei kein Hintergrund von anderen Geweben vorhanden ist. Die gewählte RARE-Sequenz kann als T2-gewichtet betrachtet werden. Das Bild wurde unter Verwendung einer Mehrschusstechnik erzeugt, jedoch würde eine Einzelschussversion (durch den langen T2-Wert bedingt) zur gleichen Signalamplitude führen. Die Signalamplitude in dem ROI betrug 2605, wobei SNR = 1737.
Schlussfolgerung
Die erzeugte Signalamplitude und die SNR-Werte zeigten die bereits anerkannte Nützlichkeit von Helium als Kontrastmittel bei der Lungenabbildung auf. Wenn Gas im Blut gelöst wäre, würde die Signalamplitude wesentlich abfallen (Martin u. a., J. Mag. Res. Imaging, 1997, 7, 848–851). Das ¹³C-Bild zeigte auf, dass dann, wenn die Polarisation von angereichertem Wasserstoff auf ein ¹³C-Atom in einem geeigneten organischen Molekül übertragen wird, Bilder mit hohem SNR erzeugt werden können. Durch die langen T1 und T2 bedingt können moderne schnelle Einzelschusssequenzen verwendet werden. Obwohl sich das ¹³C-Fluid wie ein Bolus verhält, ermöglicht es das lange T1 selbst dann, wenn das Fluid durch in vivo Injektion eingegeben wird, das Herz nur mit einem geringen Verlust in der Signalamplitude zu erreichen.
BEISPIEL 2
Ein Versuch wurde durchgeführt, um die wesentliche Verbesserung des ¹³C-Signals eines gelösten Kontrastmittels durch Übertragen der Polarisation von einem hyperpolarisierten Gas zu demonstrieren.
0,1 ml einer 1-Mol-K₂ ¹³CO₃-Lösung in H₂O bei einem pH-Wert von 12 befinden sich gefroren im Boden einer Druck-NMR-Prüfröhre. Aus der Probe und den Röhren wird in mehreren Gefrieren-Pumpen-Auftauen-Zyklen Sauerstoff entfernt. Die NMR-Röhre wird in einem Flüssigstickstoff-Dewar aufbewahrt. 0,1 ml festes hyperpolarisiertes ¹²⁹Xe befinden sich gefroren auf der gefrorenen Karbonatlösung. Die Prüfröhre wird verschlossen und erhitzt, um die zwei Phasen als Flüssigkeit zu vermischen. Ein ¹³C-NMR-Spektrum wird aufgezeichnet und mit einem Temperaturgleichgewichtssignal normiert.
Der Versuch zeigte die wesentliche Verbesserung eines mit ¹³C versetzten gelösten Kontrastmittels, das für die Injektion und die MR-Bilderzeugung geeignet ist, auf.
BEISPIEL 3
Ein Versuch wurde durchgeführt, um die vorteilhafte Polarisationsübertragung auf ein festes Kontrastmittel zu demonstrieren. Nach dem Polarisationsschritt wird das feste Kontrastmittel in Wasser gelöst, wobei eine wesentliche Verbesserung des Signals gemessen wird.
0,1 g K₂ ¹³CO₃ wurden als feines Pulver in einem Behälter angeordnet. 0,1 ml hyperpolarisiertes ¹²⁹Xe befinden sich gefroren auf den (adsorbierten) Karbonatpartikeln. Die Temperatur wird langsam erhöht und das ¹²⁹Xe in den flüssigen Zustand gebracht und dort für eine kurze Periode gehalten. Nach dem Kreuzpolarisationsschritt werden 1 ml Wasser hinzugegeben und die Lösung in eine NMR-Prüfröhre übertragen. Das ¹³C-NMR-Spektrum wird sofort aufgezeichnet und das Karbonatsignal mit dem Temperaturgleichgewichtssignal normiert.
Der Versuch zeigt die wesentliche Verbesserung eines mit ¹³C versetzten gelösten Kontrastmittels als Feststoff und die Zersetzung des Kontrastmittels in einer für die Injektion und die weitere Bilderzeugung geeigneten Formelmischung auf.

Claims

Verfahren zur Erzeugung eines Bildes einer Probe mit magnetischer Resonanz (MR), das Verfahren umfasst: (i) Hyperpolarisieren eines hyperpolarisierbaren Gases vor, während oder nach dem Einführen eines MR-Bildgebungsmittels in das Gas, um dadurch Kernpolarisation des MR-Bildgebungsmittels zu bewirken, und wobei das hyperpolarisierbare Gas ein Edelgas und das MR-Bildgebungsmittel eine von dem hyperpolarisierbaren Gas verschiedene chemische Spezies ist; (ii) wahlweises (gleichzeitig oder nachfolgend zum Schritt (i)) Aussetzen des MR-Bildgebungsmittels einem gleichförmigen magnetischen Feld; (iii) Trennen des Ganzen, im Wesentlichen des Ganzen oder eines Teils des hyperpolarisierbaren Gases von dem MR-Bildgebungsmittel; (iv) Eingeben des MR-Bildgebungsmittels in die Probe; (v) Aussetzen der Probe einer Strahlung mit einer Frequenz, die gewählt ist, um Kernspinübergänge in den MR-Bildgebungskernen in dem MR-Bildgebungsmittel anzuregen; (vi) Feststellen magnetischer Resonanzsignale von dem MR-Bildgebungsmittel in der Probe; und (vii) wahlweises Erzeugen eines Bildes oder biologischer Funktionsdaten oder dynamischer Flussdaten aus den festgestellten Signalen.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei Schritt (ii) nicht wahlfrei ist.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das MR-Bildgebungsmittel während des Polarisationsschrittes (i) von Anspruch 1 gasförmig ist.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das hyperpolarisierbare Gas während des Polarisationsschrittes (i) von Anspruch 1 flüssig oder fest ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das hyperpolarisierbare Gas während des Polarisationsschrittes (i) von Anspruch 1 gasförmig ist.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das hyperpolarisierbare Gas ³He oder ¹²⁹Xe ist.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das MR-Bildgebungsmittel wasserlöslich ist.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das MR-Bildgebungsmittel Wasser ist.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei das MR-Bildgebungsmittel während des Polarisationsschrittes (i) von Anspruch 1 in Form von Wasserdampf vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei polarisierter Wasserdampf einer raschen Abkühlung ausgesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei der polarisierte Wasserdampf durch die Hinzufügung von kalter gesättigter Salzlösung einer raschen Abkühlung ausgesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das MR-Abbildungsmittel einen oder mehrere der Kerne ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus ¹⁹F, ¹³C, ³¹P und Natrium enthält.
Verwendung eines hyperpolarisierten Gases bei einer ex vivo Polarisation eines MR-Bildgebungsmittels, wobei das Gesamte, im Wesentlichen das Gesamte, oder ein Teil des hyperpolarisierten Gases nachher vor dem Eingeben des MR-Bildgebungsmittels in eine zu untersuchende Person von dem MR-Abbildungsmittel getrennt wird, und wobei das hyperpolarisierbare Gas ein Edelgas und das MR-Bildgebungsmittel eine von dem hyperpolarisierbaren Gas verschiedene chemische Spezies ist.
Verwendung nach Anspruch 13, wobei das MR-Bildgebungsmittel Wasserdampf ist.