JP2001513661A

JP2001513661A - 磁気共鳴画像法

Info

Publication number: JP2001513661A
Application number: JP53062798A
Authority: JP
Inventors: アーデンジェール−ラーセン、ヤン、エンリケ; アクセルソン、オスカー; ゴルマン，クレース; ハンソン、ゲオルグ; リューンバッハ、アイビー; ピーターソン、ステファン; ヴィストランド，ラルス−ゲーラン
Original assignee: ナイコムドイメージングエーエス
Priority date: 1997-01-08
Filing date: 1998-01-05
Publication date: 2001-09-04
Also published as: EP0951650B1; EP0951650A1; ATE256293T1; DE69820415T2; WO1998030918A1; US6453188B1; AU5335298A; DE69820415D1

Abstract

(57)【要約】本発明は、生きた試料の磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）の方法であって、過分極が可能なガスを生体外で過分極させ、過分極されたガスから、過分極が可能でなく、均一な磁界に曝されており、過分極が可能なガスに接触するように導入されるＭＲイメージング剤の核へ核分極移動を行い、前記過分極が可能なガスを前記ＭＲイメージング剤から分離し、前記ＭＲイメージング剤を前記生きた試料に投与し、前記イメージング剤において核ＮＭＲ遷移を励起し、そのＮＭＲ信号を検知する工程を含む方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】磁気共鳴画像法本発明は、動的核分極（オーバーハウザー(Overhauser)）増強磁気共鳴画像法（ＯＭＲＩ）に関する。磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）は、非侵襲性であり、被験患者を潜在的に有害なＸ線等の照射にさらさないため、医師にとって特に魅力的な診断技術となっている。従来のオーバーハウザー増強ＭＲＩは、主に電子スピン共鳴増強型磁気共鳴画像法（ＥＳＲＥＭＲＩ，ＰＥＤＲＩまたはＯＭＲＩ）の関連において報告されてきた。これは、そこから画像が生成される磁気共鳴信号の増強（しばしば１００倍あるいはそれ以上となる）が、ＶＨＦ刺激で被験物質中のＥＳＲ遷移が生じる動的核分極（オーバーハウザー効果）によって達成されるＭＲＩの方法である。基本的な生体内ＯＭＲＩ技術において動的核分極は、通常は磁気共鳴信号を生み出すプロトンである選択された核の励起された核スピン状態と基底の核スピン状態との間の数の相違を増加させる。ＭＲ信号の強度はこの数の相違に比例するため、従来のＭＲＩ技術とほぼ同様に行われる各画像シーケンスのその後のステップは、検出されるＭＲ信号の振幅をより大きくさせる。ＭＲイメージング核のＮＭＲ遷移と組み合わせることができるＥＳＲ遷移を示すＯＭＲＩ増強剤（単に造影剤と称されることが多い）は、被験者の中にもともと存在することもあるし(例えば、酸素またはメラニン)、または被験者に投与してもよい。ＯＭＲＩ増強剤は、特に、WO-A-88/10419(ハフスランドナイコムドイノベーションエービー(Hafslund Nycomed Innovation AB)、WO-A-90/00904( ハフスランドナイコムドイノベーションエービー)、WO-A-91/12024（ナイコムドイノベーションエービー）およびWO-A-93/02711（ハフスランドナイコムドイノベーションエービー）に報告されている。これまで報告されてきたＯＭＲＩ増強剤の大半はラジカル（例えば、有機フリーラジカル）であったが、固有の不安定性と毒性から、生体内での使用は制限されている。生体外ですぐれたＥＳＲ増強ファクターを付与することがわかっているラジカルでも、その生理学的不適合性から診断に使用できないことが多い。したがって、より柔軟性のある、すなわち、生理学的ファクターによる制限のより少ない、改善されたＯＭＲＩ法が求められている。 US-A-5545396(アルバート(Albert))は、過分極された核スピンを有する希ガス（例えば、¹²⁹Ｘｅまたは³Ｈｅ）を肺に吸入させ、そこでの空間分布の表象を生成する生体内ＭＲ画像法を開示している。アルバートは、ジャーナルオフマグネチックリソナンス（J．Mag．Res.、1996:Blll，204-207）の中で、過分極された¹²⁹Ｘｅを用いた人間の口腔のＭＲイメージングも報告している。もちろん、アルバートによって開示された技術は、吸入以外の投与径路には適さず、したがって、ＭＲイメージングでの使用には限界がある。その使用に関しては、希ガスの生体内投与に関する生理学的問題もある。本発明は、ＯＭＲＩ増強剤の全部、またはほぼ全部を試料に投与しないでもよい、試料に対するＭＲＩの方法であって、かつ、それでも尚望ましいオーバーハウザー増強造影効果を達成する試料のＭＲＩの方法に基づく。前記方法は、ＭＲイメージング剤の選択された核の、過分極されたガスによる生体外動的核分極に依存し、後者は、分極されたＭＲイメージング剤を試料（例えば、被験者）へ投与する前にＭＲイメージング剤から都合よく分離される。したがって、本発明の一局面によれば、試料、好ましくはヒトまたはヒト以外の動物の体（例えば、哺乳類、爬虫類もしくは鳥類の体）の磁気共鳴診断の方法を提供する。前記方法は、 (i)ＭＲイメージング剤を導入する前、途中または後に、過分極が可能なガスを過分極させ、それによって前記ＭＲイメージング剤の核分極を引き起こし、 (ii)任意に（同時または後に）ＭＲイメージング剤を均一な磁界（例えば、イメージング装置の一次磁界Ｂ₀、または弱い磁界、例えば、１ガウス以上）に曝し (iii)任意に前記ＭＲイメージング剤から、前記過分極が可能なガスの全部、ほぼ全部または一部を分離し、 (iv)前記ＭＲイメージング剤を前記試料に投与し、 (v)前記試料を、前記ＭＲイメージング核の核スピン遷移を励起させるために選択した波長の照射にさらし、 (vi)前記試料からの磁気共鳴信号を検知し、 (vii)任意に、画像もしくは生物学的関数データまたは動的フローデータを前記検知信号から生成する工程を含む。過分極が可能なガスとは、ゼロでないスピン角モーメントを有するガスであって、励起された電子状態へ電子を移動させ、その後基底状態へ減衰させることができるガスを意味する。光学的ポンピングによる遷移と光のヘリシティーによって、正または負のスピン過分極を達成できる(最高１００％)。本発明の方法における使用に好適なガスの例としては、希ガスであるＨｅ(例えば、³Ｈｅまたは⁴ Ｈｅ)、Ｎｅ、Ａｒ、ＫｒおよびＸｅ（例えば、¹²⁹Ｘｅ）が挙げられる。Ｈｅ、ＮｅまたはＸｅが好ましく、Ｈｅ、特に³Ｈｅがさらに好ましい。アルカリ金属蒸気も用いることができ、例えば、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓの蒸気を使用できる。前記ガスの混合物を使用することもできる。本発明の方法の一態様によれば、過分極が可能なガスを液体の形態で使用することができる。過分極が可能なガスという語は、ゼロでない核スピンを有するすべてのガスを含む。光学的ポンピングによって分極され得るガスが好ましく、¹²⁹Ｘｅまたは³Ｈｅが好ましい。ＭＲイメージング剤とは、磁気共鳴信号を発信し得る核（ＭＲ画像核）を含有する物質を意味する。通常、そのような核はプロトンであり、水のプロトンであることが好ましい。しかし、他のゼロでない核スピンの核も有用である(例えば、¹⁹Ｆ、³Ｌｉ、¹Ｈ、¹³Ｃ、¹⁵Ｎまたは³¹Ｐ、しかし¹³Ｃ核が好ましい)。この場合、画像を生成するＭＲ信号は、実質的にＭＲイメージング剤だけから生成される。したがって、本発明は、過分極が可能なガスの過分極、生体外でのＭＲイメージング核の動的核分極、分極されたＭＲイメージング核の投与、および従来の生体内ＭＲ信号の生成および測定からなる一連の工程を含む。このようにして得られたＭＲ信号を、都合がよいように２次元、３次元または多次元画像データ、またはフローデータに変換する。本発明の方法は、公知の生体内ＭＲＩの方法と比べて有利な点を多く持つ。そのうちいくつかを下記に記す。１つの利点は、投与可能な媒体から、過分極が可能なガスのほぼ全部が投与前に除去されることである。つまり、ＯＭＲＩ増強剤、または投与される過分極された希ガスの診断的利用は、増強剤／希ガスが調製される投与可能媒体の物理的および化学的性質（例えば、その物質が、製造物の粘度、ｐＨ等に及ぼしうる有害効果）による制約、ならびに増強物質／希ガス自身の性質（例えば、毒性、安定性、生分解性および体内分布）による制約を受けるが、本発明の方法は、そのような制約は実質的に受けない。生体内で行われた従来のＯＭＲＩ実験においては、励起されたスピン状態を緩和して平衡状態にし、得られたＭＲ信号の振幅を減らす機能を果たす第二のファクターが多数存在する。特に、ＭＲイメージング剤は、例えば、鉄（例えば、赤血球中）のような常磁性種または体液中の溶解酸素の存在、もしくはオーバーハウザー増強（すなわち、ラジカルの自己ブロードニング）に関与するラジカル自身の存在−これらすべては緩和率を増加させる機能を果たす−から導き出される局所的磁界不均一性の影響を受ける。緩和率はまた、体液の温度および化学的性質にも依存する。しかし、本発明の方法は、生体外で過分極させることによって、これらの問題を解決する。これができるのは、本発明の方法が、オペレータによって最適化される化学的環境、ｐＨおよび温度を可能にするためである。生体内イメージングのために、本発明の方法で使用されるＭＲイメージング剤は、磁気共鳴信号を発信させ得る核（例えば、プロトン）を持っていなければならないことは当然である。前記ＭＲイメージング剤には、固体、液体またはガスを用いることができ、生理学的に忍容できるものであり、生理学的忍容性のある形態で提供されるものでなければならないのはもちろんである。プロトン以外に、他のＭＲイメージング核、例えば、¹⁹Ｆ、¹³Ｃ、³¹Ｐおよびナトリウムを使用できる。これらの中では¹³Ｃが好ましい。本発明の好ましいＭＲイメージング剤は、酸素、ｐＨ（例えば、ｐＨ５〜９の範囲）、生理学的温度に対してとりわけ高い安定性を示し、体液中で安定なものである。それらは、もちろん非毒性であり、また短時間で排泄されることが好ましい。本発明の方法では、過分極されたガスは、ＭＲイメージング剤の核スピンシステムに直接または間接的に分極を移動することができる。ＭＲイメージング剤を水蒸気によって間接的に分極させる場合、それが水溶性であると有利かもしれない。同様に、固体ＭＲイメージング剤は、投与可能媒体の調製を容易にするために水溶性であることが好ましい。都合のよいことに、一旦分極されたＭＲイメージング剤は、快適なタイムスパンでイメージング処理を可能とするのに十分な長い時間その状態を持続する。投与可能な形状で有意な過分極がＭＲイメージング剤によって、１秒以上、好ましくは６０秒以上、より好ましくは１００秒以上、さらに好ましくは１０００秒以上持続することが好ましい。固体ＭＲイメージング剤（例えば、¹³Ｃ濃縮固体）のバルク相でのT1は数時間である。もっともこれは粒径を小さくすることによって減少することもある。前記分極されたＭＲイメージング剤を調製し、投与する前に保存することができる点が特に有利である。ＭＲイメージング剤は、ガス、液体、固体のいずれでもよいが、分極移動の間は、ＭＲイメージング剤はガス状であることが好ましい。１つの特に好ましい気体ＭＲイメージング剤は、過分極が可能なガス（例えば、¹²⁹Ｘｅ、³Ｈｅもしくは⁴Ｈｅ）と高温でよい具合に混合され、蒸気状態を維持する水蒸気である。一般的には、この特別な態様のガス混合物は、密度が高い程、水蒸気への分極移動が速くなるため、通常約３気圧以上、好ましくは約３０気圧以上、さらに好ましくは約３００気圧以上の圧力下でガス混合物を保持することが望ましい。間接的な分極移動は、中間ガス媒体、例えば、水蒸気を介して達成してもよい。中間ガス媒体が水蒸気である場合、分極しながら、液体水に変換され、それが分極を移動させるＭＲイメージング剤を投与するための媒体として使用されることが有利である(例えば、ＭＲイメージング剤は、水に素早く溶解し、かつＴ１緩和時間が長いものでもよい)。ＭＲイメージング剤がガス状態で分極される場合、（過分極されたガスからの分離および投与の目的のために）それを短時間で液体もしくは固体に変換できると便利である。したがって、ＭＲイメージング剤として水蒸気を使用する場合、分極された水を凝縮するためには急冷が望ましい。したがって、ガス混合物に対する高圧および高温を除去すると、分極された水は急冷され、凝縮する。例えば、分極されたＭＲイメージング剤を投与するための媒体としての機能を都合よく果たす低温飽和塩溶液(例えば、−１５℃のリンゲル溶液)、または他の冷却剤を添加することによって、さらに急冷することができる。さらに、例えば、分極されたＭＲイメージング剤を投与する前に低温表面に接触させる等によって冷却することもできる。投与は、分極されたＭＲイメージング剤の緩和時間Ｔ１の間になされることが必要であり、通常、温度／圧力低下の３秒以内になされなければならない。驚くべきことに、本発明の一態様によれば、水蒸気を使用することによって、１０³Tesla（理論的最大分極の１％）の磁界に曝すのと等しい水プロトンの高分極が起こる。さらに、その効果は、状況次第では、数秒間、通常３０〜４０秒間持続する。水蒸気は、過分極が可能なガスに過分極前に添加してもよく、また、好適なチャンバー内で水と過分極が可能なガス混合物を加熱することによって、その場で生成させてもよい。後者の場合、不活性希ガスが特に有利である。使用する水蒸気の体積は通常５リットル以上、好ましくは１０リットル以上、特に好ましくは１５リットル以上、さらに特に好ましくは２４リットル以上である。実用的には、必要とされる希ガスの濃度は、比較的低く、例えば、数Ｔｏｒｒである。前記ガスが核磁気のみを有するものである場合、その圧力は、３気圧以上でなければならず、また、３０気圧以上であることが好ましく、３００気圧以上であることがさらに好ましい。過分極された希ガスの投与に関する従来技術のＭＲ方法に対する本発明のさらに別の利点は、分極されたＭＲイメージング剤を(単独もしくはさらに別の化合物と組み合わせて)、液体状態で投与してもよいことである。他の投与径路が利用可能となる他、ガス媒体と比較して液体媒体の分極保持率は有意に大きい。したがって、Ｔ１およびＴ２は通常液体で短く、分散によるＴ２＊効果は、液体で１０⁵倍少ない。その結果、ガスＭＲイメージング剤として、通常使用されるイメージングシーケンスは、ＦＬＡＳＨまたはＧＲＡＳＳでなければならないが、一方、対照的に、本発明の技術においては、より効果的なイメージングシーケンスを使用できる。例えば、通常液体は、拡散が遅く、エコープラナーイメージング（ＥＰＩ）等のシーケンスの使用が可能となる。全体的な技術は、より速く、現在の獲得時間では、従来技術(ボクセルサイズ約１〜５ｍｍ)、より良い解像度（ボクセルサイズ＜１ｍｍ）を作り出す。それは、低磁界（例えば、０．０１〜０．５Ｔ）の機器を含む全ての磁界において、良質な画像を提供する。本発明の方法のさらに好ましい態様によれば、高圧下で過分極されたガス（例えば、³Ｈｅ）を、安定した状態の固体の分極が達成されるまで、固体¹³Ｃ濃縮ＭＲイメージング剤のカラムを通過させる。通常、固体ＭＲイメージング剤は、分極されたガスと同程度の分極を達成することができ、固体は通常、数時間のＴ１緩和時間を有する。平衡化した後、分極された固体ＭＲイメージング剤は、投与可能な媒体（例えば、水）中に溶解され、被験者に投与され、従来の¹³ＣＭＲイメージングが行われる。この特別な態様の１つの利点は、¹³Ｃ濃縮固体の溶液中での緩和時間Ｔ１が長く、通常数分であることである。これによって、実験（すなわちイメージングへの適用）は、比較的ゆっくりと簡単に実施できる。本態様において使用される好ましいＭＲイメージング剤の投与可能な形状でのＴ１緩和時間は、１秒以上、好ましくは６０秒以上、より好ましくは１００秒以上、そしてさらに特に好ましくは１０００秒以上である。この目的のためには、¹³Ｃ濃縮カルボニルもしくは第４級の炭素を含むＭＲイメージング剤が好ましい。溶液中のＴ１および／またはＴ２値が長いＭＲイメージング剤もまた画像生成にとって有利である。この特別な態様に有用な固体¹³Ｃ濃縮ＭＲイメージング剤は、水溶性であることが好ましく、例えば、¹³Ｃ濃縮カーボネート、バイカーボネートまたはアセテートが好ましい。¹³Ｃ濃縮アミノ酸および公知の造影剤もまた好ましい。クエン酸サイクルのような通常の代謝サイクルの中間物質、例えば、フマル酸およびピルビン酸は代謝活動のイメージングにとって好ましい。¹³Ｃ濃縮ＭＲイメージング剤は、また、例えばｐＨもしくは温度のような生理学的パラメータに対応して化学的シフトパラメータが大きく変化するため有利である。さらに別の局面によれば、本発明は、分極された¹³Ｃ濃縮ＭＲイメージング剤を1以上の生理学的に忍容できる担体もしくは助剤とともに含む、生理学的に忍容できるＭＲイメージング剤組成物を提供する。好ましくは、前記分極されたＭＲイメージング剤は、０．１Ｔ以上、好ましくは２５Ｔ以上、特に好ましくは１００Ｔ以上、さらに特に好ましくは５００Ｔ以上の有効な¹³Ｃ核分極を有している。前記組成物は、無菌であり、生理学的に忍容できる温度（例えば１０〜４０℃ ）で安定していることが好ましい。しかしながら、本発明は、ＭＲイメージング剤として¹³Ｃ濃縮固体を使用する場合に限定されず、さらに別の態様においては、分極された¹³Ｃ濃縮ガスを使用できる。この態様によれば、ガス状のＭＲイメージング剤は、吸入によってうまい具合に投与され、また、例えば、公知の炭素含有薬学的エアロゾル剤としてもよい。好適な¹³Ｃ含有ガスの例としては、とりわけ、ＣＯ₂，ＣＯならびにＣＦ₄ 、Ｃ₃Ｆ₁₂、ＣＨＣｌＦ₂、ＣＣｌ₂Ｆ₂およびＣＣｌ₃ＦをはじめとしたＣ_nＸ_4n（但し、ｎ≧１および各Ｘ＝Ｈ、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ）、ならびにＣ₂Ｈ₄Ｆ₂、Ｃ₄Ｈ₁₀ 、Ｃ₂Ｈ₂Ｆ₄、Ｃ₃Ｈ₈、Ｃ₄Ｈ₁₀、Ｃ₂Ｈ₃ＣｌＦ₂、Ｃ₂Ｃｌ₂Ｆ₄、フルオロデオキシグルコース、Ｃ₂Ｈ₆Ｏ、ならびにアセトンおよびその硫黄類似体をはじめとしたＣ_nＸ₃ｎＣＹ（但し、ｎ≧２、各Ｘ＝Ｈ、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ；およびＹ＝酸素またはイオウ）が挙げられる。分極されたガス状ＭＲイメージング剤がガス状態で分極されることは必須ではないが、通常そうであることが好ましい。分極と分離の工程の間において、ＭＲイメージング剤は、例えば、吸入用ガスに変換し易い揮発性液体であってもよい。ガス状ＭＲイメージング剤を過分極されたガスの一部（または全部）とともに、また、任意に他のガスの存在下で使用することは投与者にとって都合がよい。 ¹³Ｃ濃縮ガス状ＭＲイメージング剤が一酸化炭素である場合、毒性に注意する必要がある。通常ＣＯは、肺と血管系の両方をイメージングするために、低用量もしくはボラスとして、また、好ましくは過分極されたガス（例えば、希ガス）の存在下で使用される。ＭＲイメージング剤は、酸素を実質的に含まない。そしてＣＯ含有ＭＲイメージング剤組成物を吸入させる前に、肺に酸素を入れ、その直後に再び酸素化するとよいかもしれない。¹³ＣＯを過分極が可能なガスとともに投与する場合、ＣＯが¹³ＣＭＲでイメージングされて、希ガスが適当なイメージング処理によってイメージングされる二重のイメージング処理を行うことが有利である。これは、肺の表面および血管系の異常を明らかにする相違を示す画像を得るという観点から、リアルタイムイメージング（例えば、ＥＰＩもしくはグラジエントエコー）を利用して行われることが好ましい。さらに別の局面によれば、本発明は、分極された¹³Ｃ濃縮ガスを1以上の生理学的に忍容できる吸入剤とともに含む吸入可能な組成物を提供する。 ¹³Ｃ濃縮ＭＲイメージング剤は、天然の量以上、すなわち、約１％以上の量で１つの特別なポジション(position)(もしくは1以上の特別なポジション）に、¹³ Ｃを有する。そのような単一の炭素のポジションは、¹³Ｃが好ましくは５％以上、特に好ましくは１０％以上、さらに好ましくは５０％以上、さらに好ましくは９９％以上（例えば、９９．９％）である。過分極されたガスを発生させるために、まずガスに対して放電または他の励起手段（例えば、適切な高周波）を施し、これによって、準安定状態の非対電子スピン状態を作り、その後適切な周波数で、光学的に（例えば、レーザーで）ポンピングを行い、電子過分極を作り出す。これを達成するための様々な方法は、この技術の当業者には公知である。したがって、例えば、ヘリウム（⁴Ｈｅ）の場合、２０ｅＶの弱い電気放電によってトリプレット状態（２³Ｓ₁）を生成できる。前記トリプレット状態は、量子化軸（図３）に対する全電子スピンの相対的配向を示す磁気量子数Ｍ₁＝（ｍ₅＝）±１．０を有する３つの状態に分割される。ヘリウムは、２³Ｓ₁→２³Ｐ₀（Ｄ₀）、２³Ｓ₁→２³Ｐ₁（Ｄ₁）もしくは２³Ｓ₁→ ２³Ｐ₂（Ｄ₂）の遷移のいずれかと一致するようにされた1083nmの円偏光共鳴放射によって、直接光学的にポンピングできる。ポンピング光が円偏光（σ'）である場合、Δｍ_j＝＋１を伴う遷移だけが誘発される。前記原子が自然に２³Ｓ₁ 状態に減衰した後、それは同じｍ（もしくは１もしくは２大きいｍ）をそれぞれ異なる確率で有するだろう。そのような複数回の処理の後、前記原子は、ｍ_j＝ｍ_s＝＋１の状態になる。原子分極の方向はポンピング光のヘリシティを変化させることによって容易に逆転し得る。円偏光光線によるＤ₁またはＤ₂遷移のポンピングのみが、原則として一の分極度をもたらす。一方、Ｄ₀遷移のポンピングは、最大で半分の分極度にもめったに到達しない。グラニッツァら(Granitza et al.)は、レビューサイエンスインストメンツ（Rev．Sci．Instrum．66(8) 19 95)において、Ｄ₂ラインのポンピングによって、トリプレット⁴Heの９８．５％のスピン分極度が可能であることを示した。しかしながら、シャーラーL.D．ら( Schearer，L.D．et al.)は、フィジクスレビュー（Phys．Rev.、42(1990)）において、Ｄ₀ラインが偏光および伝播の異なる2つのレーザー光線の組合わせによって、ほぼ１００％の分極をもたらすことを示した(図4参照)。Ｄ₀ラインは、他の２つのもの(図3参照)から十分に離れているので、非単一モードレーザーを使用して装置を簡素化することができる。図１は、ヘリウムを直接ポンピングするのに好適な光学装置の概略図を示す。ダイオードレーザー（１）から発光された光は、焦点距離コリメータレンズ（２）によって、ヘリウムセル（３）の長さとほぼ一致するようにコリメートされる。レーザー自身は、縦方向モードで５０ｍＷ出力を有するＳＤＬ-6702-H1 ＩｎＧａＡｓダイオードレーザーであってもよいし、ハイパワーランプポンピングＬＮＡレーザであってもよい。前記ヘリウムセルは、窓を備えているため、レーザー照射が出入りすることができる。セル前面の４分の１波長プレート（４）は、最初は直線偏光であるレーザ光線から、円偏光された光を生成するために使用される。ここで、正しい遷移を選択するためには、レーザーを慎重に配向しなければならない。特定の状況においては、共鳴照射の微細な構造もしくは超微細な構造の成分のいくらかを除去することができるフィルター（５）を使用することが望ましいかもしれない。ポンピング光（６）の伝播方向に平行な量子化軸を形成するためには弱い磁界（例えば、ＩＧ）が好ましい。また、希ガスの分極は、光学的にポンピングされたアルカリ金属蒸気を用いたスピン変換によって行うことができる。アルカリ金属蒸気と希ガスのさまざまな組み合わせが成功したが、例えば高出力のダイオードレーザＯＰＣ-Ａ１５０-７９５-ＲＰＰＳを用いて⁸⁷Ｒｂ、²Ｐ→²Ｓ₀のＤラインの一つを光学的にポンピングすることによって、キセノンまたはヘリウム（Ｉ＝１／２）の分極が成功した。ルビジウムによって分極された³Ｈｅでは、スピン変換速度はかなり遅く、アルカリ金属蒸気密度は、³Ｈｅのスピン緩和が最小のとき、最大となる。アルカリ金属は、低温トラップにおいて希ガスから好適に取り除かれる。¹²⁹Ｘｅでは、スピン変換は高速化できるが、キセノンはルビジウムに対して非常に脱分極する。これまで説明してきた方法に使用するための、過分極が可能なガスを光学的ポンピングするための装置を含むＭＲ装置は、本発明のさらに別の局面を構成する。添付の図2は、本発明の装置の一態様を表す概略図である。前記装置は、前述の光学装置（２）を備えている。過分極が可能なガスおよび／またはＭＲイメージング剤を光学装置に導入するためにポンプを含む容器（３）が備えられている。前記光学装置は、過分極されたガスとともにＭＲイメージング磁石の核分極をもたらしうる自立形分極用磁石（１）で囲まれている。ＭＲイメージング剤は、送達ライン（５）によって、ＭＲイメージング剤を凝縮するための冷却装置（７）を介して、被験者（４）に送達される(この分極移動が⁴Ｈｅ／Ｈ₂Ｏシステムを含む場合、冷却装置は省略してもよい)。ＭＲイメージング剤の凝縮および冷却（必要な場合）に続いて、水またはプラズマ塩溶液を貯蔵部（８）からライン（９）を介して添加してもよい。被験者は、従来型のＭＲスキャナー（６）内に置かれる。本発明の方法において使用される過分極が可能なガスとしては、分極されたＭＲイメージング剤から簡単に短時間で分離され得るものが好ましい。沸点が非常に低く不活性なことから、希ガスが特に有用である。選択されたガスは、過分極可能半減期が長い（好ましくは、1000秒以上、特に好ましくは4000秒以上、さらに好ましくは8000秒以上である）ことが好ましい。過分極されたガスは、必要であれば、過分極された状態でさらに長い期間保存してもよい。これは、前記ガスを非常に低温で、好ましくは冷凍状態で、維持することによって達成される。過分極が可能なガスとＭＲイメージング剤との分離を容易にするために、前記 2つの組み合わせは、異質系、例えば、ＭＲイメージング剤が常温で固体もしくは液体であることが有利かもしれない。いかなる場合においても、ＭＲイメージング剤とガスとの間の拡散距離は、増強のような効果的なオーバーハウザーを達成するのに十分小さくなければならない。そのため、望ましいことではあるが、厳密には2つを混合する必要はない。しかしながら、分極移動の間はガス状態のＭＲイメージング剤を使用することが好ましい。したがって、さらに別の態様によれば、本発明は、ＭＲイメージング剤の生体外核分極において過分極されたガスの使用を提供する。前記過分極が可能なガスは、希ガスであることが好ましい。前記ＭＲイメージング剤は水であることが好ましい。本発明の方法の一態様において、分極されたＭＲイメージング剤が常温常圧で固体でない場合、冷凍状態で保存できると好都合である。希ガスの沸点が非常に低い場合、分極されたガスまたは液体ＭＲイメージング剤を急冷することによって、過分極が可能なガスからの急速な分離が可能となり、冷凍状態でＭＲイメージング剤を提供することができる。一般的には、低温では分極をより長く保持することができるため、分極されたＭＲイメージング剤を、例えば、液体窒素中で簡単に保存することができる。投与前に、赤外線またはマイクロ波照射等の従来技術を使用してＭＲイメージング剤を生理的温度まで急速に加熱してもよい。分極されたＭＲイメージング剤は、注目するイメージング核がプロトンである、生理学的に忍容できる水溶液（例えば、食塩水）であることが特に好ましい。しかしながら、分極された水であることが特に好ましく、これは、生理学的に忍容できるものであり、また、担体、賦形剤を用いずに被験者に投与することができるものである点で有利である。分極されたＭＲイメージング剤は、長いＴ１緩和時間および／または長いＴ２緩和時間を有する物質であることが有利である。一態様によれば、間接的な分極によって所望の効果を達成するために、Ｔ１／Ｔ２が長い物質を分極された水に添加してもよい。Ｔ１／Ｔ２が長いＭＲイメージング剤は、高い蒸気圧で水溶性（例えば、きれいに分割された固体のような非常に表面積が大きい固体、または塩でもよい）であることが特に好ましい。分極されたＭＲイメージング剤の溶解度は、投与可能な媒体中にどのくらいの速さで溶解し、続いて投与されるかを決定する。分極寿命が有限である場合、これらのファクターの重要性は明らかである。本発明のさらに別の局面によれば、投与可能なイメージング剤の製造には、10 0T以上、好ましくは10ｋＴ以上、特に30ｋＴ以上の有効な核分極を有する分極された水の使用を提供する。さらに別の局面によれば、本発明は、10Tesla以上、好ましくは20Tesla以上、特に好ましくは100Tesla以上の有効な核分極を有するＭＲイメージング剤(例えば、水)を含む液状の生理学的に許容できるＭＲイメージング剤組成物を提供する。さらに別の局面によれば、本発明は、過分極されたガス、分極された水および任意に投与可能なＭＲイメージング剤を含む組成物を提供する。前記ＭＲイメージング剤は水溶性であることが好ましい。さらに別の局面によれば、本発明は、液状の希ガス（例えば、液体ヘリウム）および固体ＭＲイメージング剤もしくはその前駆体を含む組成物を提供する。さらに別の局面によれば、本発明は、好ましくは水であるＭＲイメージング剤と過分極が可能なガスとを、前記過分極が可能なガスのほぼ全部を存在させずに、被験者に水を投与するための手段とともに含むキットを提供する。好ましい態様においては、前記キットは過分極が可能なガスと、ＭＲイメージング剤と、前記過分極が可能なガスのほぼ全部を存在させずに前記イメージング剤を送達するための手段、この手段は例えば、プランジャーまたは加圧器である、とを含む。本発明の方法を、ＭＲイメージング剤が有意に分極されている間に行う必要がある場合、一旦分離が達成された後は、分極されたＭＲイメージング剤をすばやく投与し、その後短時間でＭＲ測定を行うことが望ましい。これは、試料（例えば、体もしくは臓器）を、分極が行われる場所に近づける必要があることを意味する。分極されたＭＲイメージング剤の好ましい投与径路は、非経口であり、例えば、ボラス注射、静脈注射もしくは動脈注射である。または、肺をイメージングする場合、噴霧、例えば、エアゾールスプレーである。本発明の方法の分離工程は、過分極が可能なガスのほぼ全部を組成物から、できるだけ急速に除去する（もしくは少なくとも生理学的に忍容できるレベルまで減らす）ことを目的としている。希ガスの費用を考慮して、必要であれば、ガスを再使用してもよい。過分極が可能なガスおよびＭＲイメージング剤の急速かつ効果的な分離を行うために、従来技術で公知の多くの物理学的および化学的分離もしくは抽出技術を用いることができる。より好ましい分離技術は、高速で行うことができる技術であり、特に緩和時間Ｔ１内に、例えば1秒未満で、分離を行い得る技術であることが好ましいのは明らかである。本発明による方法は、生成された画像に対して、有意な空間的重みづけを付与しうるという利点を持つ。実際、分極されたＭＲイメージング剤を試料の選択された部位に投与する（例えば、注射による）ということは、造影効果が、通常、その部位に局所化されることを意味する。これは、もちろん、ＭＲイメージング剤が有意に分極されている時間の生体内分布の程度次第である。一般に、特定の体のボリューム（すなわち、注目する部位）は、これらのボリューム中における、得られた画像の改善された信号ノイズ特性によって定義できる。ＭＲイメージング核がプロトン以外（例えば、¹³Ｃ）である場合、バックグラウンドの強度（無視し得る程度の自然に存在する¹³Ｃの量）からの干渉は本質的になく、画像コントラストは有利に高くなる。一態様において、試料（例えば、生体）の「本来の画像(native image)」（すなわち、ＭＲイメージング剤の投与前に得られたもの、または従来のＭＲ実験と同様、先行のオーバーハウザー増強なしで投与されたＭＲイメージング剤のために得られたもの）を生成して、本発明の方法において得られた画像をその上に重ね得る、構造的（例えば、解剖学的）情報を提供することができる。これは、ＭＲイメージング剤の分極が短時間しか持続しない場合に特に有用である。そのため測定のタイムスケール内の生体分布が制限される。体内には¹⁴Ｃが少ないため、¹⁴Ｃがイメージング核である場合には、通常「本来の画像」は入手できない。この場合、プロトンＭＲイメージングを行って、¹⁴Ｃ画像を重ね得る解剖学的情報を提供できる。ＭＲイメージング剤は、従来の薬学的もしくは獣医学的担体もしくは助剤を用いて簡単に調製することができる。本発明によって製造される、または本発明に基いて使用されるＭＲイメージング剤製剤は、ＭＲイメージング剤の他に調製助剤を含み、それは、ヒトもしくは獣医学の薬の中の治療用および診断用組成物として従来から存在するが、それは、クリーンで、無菌で、常磁性、超常磁性、強常磁性、フェリ磁性の混入物を含まないだろう。したがって、前記製剤は、例えば、安定剤、抗酸化剤、浸透圧調製剤、可溶化剤、乳化剤、増粘剤、緩衝液等を含んでもよい。そのような調製助剤は、いずれも常磁性、超常磁性、強常磁性、フェリ磁性ではないことが好ましい。前記製剤は、非経口（例えば、静脈経由、動脈経由）投与または経腸（例えば、経口もしくは直腸）投与、例えば、外部放出管を持つ体腔（例えば、肺、胃腸管、膀胱および子宮）には直接投与され、または心血管系には注射もしくは注入によって投与されるのに好適な形態とすることができる。しかしながら、生理学的に忍容できる担体（例えば、水）中の溶液、懸濁液、分散液であることが通常好ましい。生体内イメージングに使用するために、好ましくはほぼ等張の前記製剤を１μ Ｍ〜１０mMの濃度のＭＲイメージング剤を産出するのに十分な濃度（またはＭＲイメージング剤が水である場合はより高い）で簡単に投与できる。物質はイメージングゾーンにある。しかしながら、正確な濃度と用量は、もちろん毒性、ＭＲイメージング剤の臓器標的能、投与径路等のファクターの範囲によって決まる。ＭＲイメージング剤の最適濃度は、様々なファクターのバランスを表す。通常、最適濃度は、たいていの場合、０．１〜１００ｍＭ(またはＭＲイメージング剤が水の場合もっと高い)、特に０．２〜１０ｍＭ、さらに特に０．５〜５ｍＭの範囲にある。経静脈投与または経動脈投与用製剤は、ＭＲイメージング剤を１０〜１０００ｍＭの濃度(またはＭＲイメージング剤が水の場合もっと高い)、特に５０〜５００ｍＭの濃度で含むことが好ましい。ボラス注射の場合、その濃度は０．１ｍＭ〜５６Ｍであればよいが、好ましくは０．２ｍＭ〜１０Ｍが、さらに好ましくは０．５ｍＭ〜１Ｍ、特に好ましくは１．０ｍＭ〜１００ｍＭ、さらにもっと好ましくは５〜２５ｍＭ、さらには６〜１５ｍＭが好ましい。非経口投与形態では、もちろん無菌でなければならず、生理学的に受け入れられない物質、および常磁性、超常磁性、強常磁性、フェリ磁性の混入物を含まないことが好ましい。そして、投与時の不快感または他の有害作用を最小限にするために低浸透圧にすべきであり、したがって、前記製剤は、等張または僅かに高調であることが好ましい。好適な媒体に、塩化ナトリウム溶液、リンゲル溶液、ブドウ糖溶液、ブドウ糖と塩化ナトリウムの溶液、ラクトリンゲル溶液およびレミントンファーマスーティカルサイエンス１５版、イーストン：マック出版（ Remington's Pharmaceutical Sciences，15^thed.，Easton:Mack Publishing Co. ，1405-1412、1461-1487(1975)）やザナショナルフォーミュラリーXIV、14版、ワシントンアメリカンファーマスーティカルアソシエーション(The National Formulary XIV，14th ed．Washington:American Pharmaceutical Associati on)(1975)に記載の他の溶液等の非経口用溶液の投与に従来使用されていた水性媒体が含まれる。凝固点より少し高温の飽和塩溶液を、ＭＲイメージング剤（例えば、水）を分極が起こる温度より低温に冷却するために使用できるので、そのような飽和溶液も本発明の別の局面を構成する。前記組成物は、保存剤、抗菌剤、緩衝剤および抗酸化剤等を含んでもよい。それらはＭＲイメージング剤と適合性があり、製品の製造、保存または使用を妨げない非経口溶液、賦形剤および他の添加剤に従来使用されていた。ＭＲイメージング剤を注射する場合、連続した投与部位に同時に注射できると、緩和によって分極が消失する前に血管枝の大部分をイメージングすることができるので好都合である。経動脈注射は、血管造影図を作成するのに有用であり、経静脈注射は、大きな動脈と血管枝をイメージングするのに有用である。本発明の方法において使用されるＭＲイメージング剤の量は、使用されるＭＲイメージング剤、注目する組織もしくは臓器、および測定装置の正確な性質によって変わる。前記用量は、造影効果を検出できる範囲で、できるだけ低くすることが好ましい。ＭＲイメージング剤を被験者に投与した後、ＭＲ信号を検出するための処理は、従来のＭＲスキャニングにより公知である。高速画像シーケンス、例えば、ＥＰＩ、ＲＡＲＥまたはＦＳＥ等を使用することが有利である。好ましい画像シーケンスは、動きに感受性があるエコープラナー画像（ＥＰＩ）か、ＲＡＲＥ，もしくはスパイラルスキャンであることが好ましい。本発明の方法は、可変性診断用ツールを提供する。水等のＭＲイメージング剤を鼠径部に注射する場合、注射後４〜５秒で画像を得ることができる。水の希釈（特に肺において）によって、分極の有効時間が６０秒以下にまで減少する。心臓血管（冠状動脈）または脳をイメージングし、心臓の愁訴(例えば、凝血もしくは心筋疾患)、脳腫瘍もしくは血管／脳関門の破壊を診断することが可能である。したがって、本発明は、潅流剤としての水の利用を提供する。以下実施例を用いて本発明をさらに説明するが、限定する目的ではない。実施例１（１）肺組織において１atmでヘリウムを使用して生成したＨｅ画像、（２）過分極されたＨ₂を使用して生成した¹³Ｃ画像、（３）「標準」コントラスト増強プロトン画像における予測されたＳＮＲを比較するために、実験を行った。計算は、すべてナイコムドイノベーション（マルメ、スウェーデン）(Nycomed In novation in Malmo Sweden)が開発したＭＲＩシミュレーションソフトウェアを使用して行った。計算処理は、ｋ-空間フォーマリズム（ピーターソンら、マグネティックリソナンスイメージング）(Peterson et al.，1993，Mag．Res Ima ging、11:557-568)およびＭＲＩにおける画像形成の多次元描出（ピーターソンら、マグネティックリソナンスイメージング）(Peterson et al.，1997，Mag ．Res Imaging、15:451-467)に基いて行った。図５の数学的に定義されたファントムに全ての計算を入力した。¹³Ｃはボラス形状であると仮定し、磁化の大きさを水素に用いられる大きさの５倍に高めた。５０％過分極を仮定し、濃度を４５．０ｍＭとした。¹³Ｃの緩和時間をＴ１=１００秒、Ｔ２＝２秒とした。プロトン緩和時間を１．５Ｔで見い出されたものとする。造影剤を含有する血液は、ボラストラッキング技術を利用したときに見い出された緩和時間を使用する。肺内にガスが存在しているとき、過分極されたヘリウムを１atmのガス形状であると仮定し、その緩和時間はバカートら、マグネティックリソナンスインメディシン（Bachert et al．Magn．Res．in Medici ne、36:192-196(1996)）にもとづいて選択した。Ｔ２（Ｔ２＊）が短いのは、拡散係数（Ｄ≒２ｃｍ²ｓ^-1）が高いためである。ヘリウムの磁化の大きさを水素を使用した場合の１６倍に高めた。５０％過分極を仮定し、その濃度を４５．０ｍＭとした。 2つの異なるパルスシーケンスを使用した。高速グラジエントエコーシーケンス、ＦＬＡＳＨを使用して水素画像とヘリウム画像を生成した。水素パルスシーケンスパラメータをＴＲ/ＴＥ/α＝８ｍｓ/２ｍｓ/３０°と、またヘリウムパルスシーケンスを８ｍｓ/２ｍｓ/３°とした。このように、画像処理時において、ヘリウム磁化の増強ゲインが分割される。ＲＡＳＥ（高速スピンエコー）シーケンスを使用して¹³Ｃ画像を生成した。ゲーティングを使用して心臓をイメージングするときに見出される状況をシミュレーションするために、８つのインターリーブを使用した。ヘリウム磁化、すなわち新しい磁化なしと同様の振舞いをした¹³Ｃ磁化が、画像処理中にＴ１緩和のために生成された。計算において、¹³Ｃをボラス形状に作成し、パルスシーケンスのインターリーブ間で、励起された磁化を新しい磁化と置換した。静的目的物をイメージングする場合、前記シーケンスは、(T２値が長いため)信号振幅のロスなしに、シングルショットシーケンスとして行うことができた。結果水素プロトン画像（図６）には、ヘリウムおよび¹³Ｃは現れない。血液および造影剤からの信号は明るく見える。短いＴＲおよび比較的高いフリップ角は画像を強くＴ１加重にした。造影剤を含まない筋肉および血液は暗く見える。ＲＯＩの信号振幅は１２９、ＳＮＲ＝１０７であった。ヘリウムＨｅ画像（図７）には、プロトンおよび¹³Ｃは現れない。ヘリウムからの信号は明るく見え、他の組織の背景は存在しない。短いＴＲおよび比較的低いフリップ角が、正常プロトンイメージングにおいてスピン密度画像であると考えられる画像を生成した。ＲＯＩの信号振幅は３４７、ＳＮＲ＝２８９であった。炭素−１３ ¹³Ｃ画像（図８）には、プロトンおよびヘリウムは現れない。¹³Ｃからの信号は明るく見え、他の組織の背景は存在しない。選択されたＲＡＲＥシーケンスは、Ｔ２加重であると考えられる。マルチショット技術を用いて画像を生成したが、シングルショットの場合も同じ信号振幅となったであろう(Ｔ２値が長いため) 。ＲＯＩの信号振幅は２６０５、ＳＮＲ＝１７３７であった。結論生成された信号振幅およびＳＮＲ値は、肺のイメージングにおける造影剤として既に認識されているヘリウムの利用を示す。もし、ガスが血液中に溶解すれば、信号振幅は著明に低下するだろう（マーチンら、ジャーナルオフマグネティックリソナンスイメージング(Martin et al.，J．Mag．Res．Imaging、1997,7 ，848-851)。前記¹³Ｃ画像は、濃縮水素の分極が適当な有機分子の¹³Ｃ原子に移動した場合には、高いＳＮＲで画像が得られることを示している。Ｔ１およびＴ２が長いため、近代的な高速シングルショットシーケンスを使用してもよい。前記¹³Ｃ液体がボラスとして振る舞うときは、静脈注射で投与されたとしても、Ｔ１が長いため、信号振幅における大きなロスなしに心臓に到達することができるだろう。実施例２過分極されたガスからの分極の移動による、溶液中の造影剤の¹³Ｃ信号の有意な増強を証明するために、実験を行った。ｐＨ１２の１ＭＫ₂ ¹³ＣＯ₃水溶液０．１ｍｌを圧力ＮＭＲ試験管の底部で冷凍させる。その試料から酸素を取り除き、試験管に対して、冷凍−ポンピング− 解凍サイクルを数回施した。前記ＮＭＲ管を液体窒素デュアー瓶内に保持した。０．１ｍｌの固体の、過分極された¹²⁹Ｘｅを凍結カーボネート溶液上で冷凍させる。前記試験管を密閉し、２相が液体として混合するまで加熱した。¹³ＣＮＭＲスペクトルを記録し、熱平衡信号を用いて規格化した。この実験によって、注射およびＭＲイメージングに適した、溶液中の¹³Ｃで標識された造影剤の有意な増強が証明された。実施例３固体造影剤への分極の移動が有利であることを証明するために実験を行う。分極工程後、固体造影剤を水に溶解させ、信号の有意な増強を測定する。微粒子である０．１ｇのＫ₂ ¹³ＣＯ₃を容器にいれる。０．１ｍｌの過分極された¹²⁹Ｘｅをカーボネート粒子（吸着されている）上で冷凍する。温度をゆっくりと上げ、¹²⁹Ｘｅを液体状態にし、短時間保持した。クロス分極工程の後、水１ｍｌを添加し、その溶液をＮＭＲ試験管に移す。¹³ＣＮＭＲスペクトルをすぐに記録し、カーボネート信号を熱平衡信号によって規格化する。この実験によって、固体としての¹³Ｃで標識された造影剤の有意な増強と、注射およびさらにＭＲイメージングに好適な製剤中の造影剤の溶解が証明された。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年１２月３１日（１９９８．１２．３１）【補正内容】（１）特許法第１８４条の５第１項の規定による書面に添付した明細書翻訳文の第１頁２１行目『ＯＭＲＩ増強剤は、特に、』〜２頁１８行目『都合よく分離される。』を、以下のように補正します。ＯＭＲＩ増強剤は、特に、WO-A-88/10419(ハフスランドナイコムドイノベーションエービー(Hafslund Nycomed Innovation AB)、WO-A-90/00904(ハフスランドナイコムドイノベーションエービー)、WO-A-91/12024（ナイコムドイノベーションエービー）およびWO-A-93/02711（ハフスランドナイコムドイノべーションエービー）に報告されている。これまで報告されてきたＯＭＲＩ増強剤の大半はラジカル（例えば、有機フリーラジカル）であったが、固有の不安定性と毒性から、生体内での使用は制限されている。生体外ですぐれたＥＳＲ増強ファクターを付与することがわかっているラジカルでも、その生理学的不適合性から診断に使用できないことが多い。したがって、より柔軟性のある、すなわち、生理学的ファクターによる制限のより少ない、改善されたＯＭＲＩ法が求められている。 US-A-5545396(アルバート(Albert))は、過分極された核スピンを有する希ガス（例えば、¹²⁹Ｘｅまたは³Ｈｅ）を肺に吸入させ、そこでの空間分布の表象を生成する生体内ＭＲ画像法を開示している。アルバートは、ジャーナルオフマグネチックリソナンス（J．Mag．Res.、1996:Blll，204-207）の中で、過分極された¹²⁹Ｘｅを用いた人間の口腔のＭＲイメージングも報告している。もちろん、アルバートによって開示された技術は、吸入以外の投与径路には適さず、したがって、ＭＲイメージングでの使用には限界がある。その使用に関しては、希ガスの生体内投与に関する生理学的問題もある。リサーチ開示（Research Disclosure）Ｎｏ．348,1993，242頁は、遊離基の電子常磁性共鳴を正しい条件のもとで照射してＮＭＲ信号を増強させるオーバーハウザー増強ＭＲＩ画像化技術を開示している。本発明は、ＯＭＲＩ増強剤の全部、またはほぼ全部を試料に投与しないでもよい、試料に対するＭＲＩの方法であって、かつ、それでも尚望ましいオーバーハウザー増強造影効果を達成する試料のＭＲＩの方法に基づく。前記方法は、ＭＲイメージング剤の選択された核の、過分極されたガスによる生体外動的核分極に依存し、後者は、分極されたＭＲイメージング剤を試料（例えば、被験者）へ投与する前にＭＲイメージング剤から都合よく分離される。（２）特許法第１８４条の５第１項の規定による書面に添付した明細書翻訳文の第３頁１２行目『アルカリ金属蒸気も』〜３頁１６行目『すべてのガスを含む。』を、以下のように補正します。アルカリ金属蒸気も用いることができ、例えば、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃａの蒸気を使用できる。前記ガスの混合物を使用することもできる。本発明の方法の一態様によれば、過分極が可能なガスを液体の形態で使用することができる。過分極が可能なガスという語は、ゼロでない核スピンを有するすべてのガスを含む。（３）特許法第１８４条の５第１項の規定による書面に添付した明細書翻訳文の第５頁４行目『都合のよいことに』〜６頁２１行目『投与してもよいことである。』を、以下のように補正します。都合のよいことに、一旦分極されたＭＲイメージング剤は、快適なタイムスパンでイメージング処理を可能とするのに十分な長い時間その状態を持続する。投与可能な形状で有意な過分極がＭＲイメージング剤によって、１秒以上、好ましくは６０秒以上、より好ましくは１００秒以上、さらに好ましくは１０００秒以上持続することが好ましい。固体ＭＲイメージング剤（例えば、¹³Ｃ濃縮固体）のバルク相でのT1は数時間である。もっともこれは粒径を小さくすることによって減少することもある。前記分極されたＭＲイメージング剤を調製し、投与する前に保存することができる点が特に有利である。ＭＲイメージング剤は、ガス、液体、固体のいずれでもよいが、分極移動の間は、ＭＲイメージング剤はガス状であることが好ましい。１つの特に好ましい気体ＭＲイメージング剤は、過分極が可能なガス（例えば、¹²⁹Ｘｅ、³Ｈｅもしくは⁴Ｈｅ）と高温でよい具合に混合され、蒸気状態を維持する水蒸気である。一般的には、この特別な態様のガス混合物は、密度が高い程、水蒸気への分極移動が速くなるため、通常約300000パスカル（３気圧）以上、好ましくは約3000000 パスカル（３０気圧）以上、さらに好ましくは約30000000パスカル（３００気圧）以上の圧力下でガス混合物を保持することが望ましい。間接的な分極移動は、中間ガス媒体、例えば、水蒸気を介して達成してもよい。中間ガス媒体が水蒸気である場合、分極しながら、液体水に変換され、それが分極を移動させるＭＲイメージング剤を投与するための媒体として使用されることが有利である（例えば、ＭＲイメージング剤は、水に素早く溶解し、かつＴ１緩和時間が長いものでもよい）。ＭＲイメージング剤がガス状態で分極される場合、（過分極されたガスからの分離および投与の目的のために）それを短時間で液体もしくは固体に変換できると便利である。したがって、ＭＲイメージング剤として水蒸気を使用する場合、分極された水を凝縮するためには急冷が望ましい。したがって、ガス混合物に対する高圧および高温を除去すると、分極された水は急冷され、凝縮する。例えば、分極されたＭＲイメージング剤を投与するための媒体としての機能を都合よく果たす低温飽和塩溶液(例えば、−１５℃のリンゲル溶液)、または他の冷却剤を添加することによって、さらに急冷することができる。さらに、例えば、分極されたＭＲイメージング剤を投与する前に低温表面に接触させる等によって冷却することもできる。投与は、分極されたＭＲイメージング剤の緩和時間Ｔ１の間になされることが必要であり、通常、温度／圧力低下の３秒以内になされなければならない。驚くべきことに、本発明の一態様によれば、水蒸気を使用することによって、１０³Tesla（理論的最大分極の１％）の磁界に曝すのと等しい水プロトンの高分極が起こる。さらに、その効果は、状況次第では、数秒間、通常３０〜４０秒間持続する。水蒸気は、過分極が可能なガスに過分極前に添加してもよく、また、好適なチャンバー内で水と過分極が可能なガス混合物を加熱することによって、その場で生成させてもよい。後者の場合、不活性希ガスが特に有利である。使用する水蒸気の体積は通常５リットル以上、好ましくは１０リットル以上、特に好ましくは１５リットル以上、さらに特に好ましくは２４リットル以上である。実用的には、必要とされる希ガスの濃度は、比較的低く、例えば、数百パスカル（数Ｔｏｒｒ）である。前記ガスが核磁気のみを有するものである場合、その圧力は、300000パスカル（３気圧）以上でなければならず、また、3000000パスカル（３０気圧）以上であることが好ましく、30000000パスカル（３００気圧）以上であることがさらに好ましい。過分極された希ガスの投与に関する従来技術のＭＲ方法に対する本発明のさらに別の利点は、分極されたＭＲイメージング剤を(単独もしくはさらに別の化合物と組み合わせて)、液体状態で投与してもよいことである。（４）特許法第１８４条の５第１項の規定による書面に添付した明細書翻訳文の第１０頁１行目『しかしながら、』〜１０頁２９行目『非常に脱分極する。』を、以下のように補正します。しかしながら、シャーラーL.D．ら(Schearer，L.D．et al.)は、フィジクスレビュー（Phys．Rev.、42(1990)）において、Ｄ₀ラインが偏光および伝播の異なる2つのレーザー光線の組合わせによって、ほぼ１００％の分極をもたらすことを示した(図4参照)。Ｄ₀ラインは、他の２つのもの（図3参照）から十分に離れているので、非単一モードレーザーを使用して装置を簡素化することができる。図１は、ヘリウムを直接ポンピングするのに好適な光学装置の概略図を示す。ダイオードレーザー（１）から発光された光は、焦点距離コリメータレンズ（２）によって、ヘリウムセル（３）の長さとほぼ一致するようにコリメートされる。レーザー自身は、縦方向モードで５０ｍＷ出力を有するＳＤＬ-6702-H1 ＩｎＧａＡｓダイオードレーザーであってもよいし、ハイパワーランプポンピングＬＮＡレーザであってもよい。前記ヘリウムセルは、窓を備えているため、レーザー照射が出入りすることができる。セル前面の４分の１波長プレート（４）は、最初は直線偏光であるレーザ光線から、円偏光された光を生成するために使用される。ここで、正しい遷移を選択するためには、レーザーを慎重に配向しなければならない。特定の状況においては、共鳴照射の微細な構造もしくは超微細な構造の成分のいくらかを除去することができるフィルター（５）を使用することが望ましいかもしれない。ポンピング光（６）の伝播方向に平行な量子化軸を形成するためには弱い磁界（例えば、１×１０^-4Tesla(１Ｇ)）が好ましい。また、希ガスの分極は、光学的にポンピングされたアルカリ金属蒸気を用いたスピン変換によって行うことができる。アルカリ金属蒸気と希ガスのさまざまな組み合わせが成功したが、例えば高出力のダイオードレーザＯＰＣ-Ａ１５０-７９５-ＲＰＰＳを用いて⁸⁷Ｒｂ、²Ｐ→²Ｓ₀のＤラインの一つを光学的にポンピングすることによって、キセノンまたはヘリウム（Ｉ＝１／２）の分極が成功した。ルビジウムによって分極された³Ｈｅでは、スピン変換速度はかなり遅く、アルカリ金属蒸気密度は、³Ｈｅのスピン緩和が最小のとき、最大となる。アルカリ金属は、低温トラップにおいて希ガスから好適に取り除かれる。¹²⁹Ｘｅでは、スピン変換は高速化できるが、キセノンはルビジウムに対して非常に脱分極する。【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１１年３月１６日（１９９９．３．１６）【補正内容】（１）特許法第１８４条の５第１項の規定による書面に添付した明細書翻訳文の第２頁１９行目『したがって』〜３ページ１２行目『さらに好ましい』を、以下のように補正します。したがって、本発明の一局面によれば、試料、好ましくはヒトまたはヒト以外の動物の体（例えば、哺乳類、爬虫類もしくは鳥類の体）の磁気共鳴診断の方法を提供する。前記方法は、 (i)ＭＲイメージング剤を導入する前、途中または後に、過分極が可能なガスを過分極させ、それによって前記ＭＲイメージング剤の核分極を引き起こし、 (ii)任意に（工程(i)と同時または工程(i)の後に）ＭＲイメージング剤を均一な磁界（例えば、イメージング装置の一次磁界Ｂ₀、または弱い磁界、例えば、１ ×１０^-4Tesla（１ガウス）以上）に曝し、 (iii)前記ＭＲイメージング剤から、前記過分極が可能なガスの全部、ほぼ全部または一部を分離し、 (iv)前記ＭＲイメージング剤を前記試料に投与し、 (v)前記試料を、前記ＭＲイメージング剤中のＭＲイメージング核の核スピン遷移を励起させるために選択した波長の照射にさらし、 (vi)前記試料中の前記ＭＲイメージング剤からの磁気共鳴信号を検知し、 (vii)任意に、画像もしくは生物学的関数データまたは動的フローデータを前記検知信号から生成する工程を含む。過分極が可能なガスとは、ゼロでないスピン角モーメントを有するガスであって、励起された電子状態へ電子を移動させ、その後基底状態へ減衰させることができるガスを意味する。光学的ポンピングによる遷移と光のヘリシティーによって、正または負のスピン過分極を達成できる(最高１００％)。本発明の方法における使用に好適なガスの例としては、希ガスであるＨｅ(例えば、³Ｈｅまたは⁴ Ｈｅ)、Ｎｅ、Ａｒ、ＫｒおよびＸｅ（例えば、¹²⁹Ｘｅ）が挙げられる。Ｈｅ、ＮｅまたはＸｅが好ましく、Ｈｅ、特に³Ｈｅがさらに好ましい。（２）特許法第１８４条の５第１項の規定による書面に添付した明細書翻訳文の第１１頁２２行目『過分極が可能な』〜１２頁１７行目『であることが有利である。』を、以下のように補正します。過分極が可能なガスとＭＲイメージング剤との分離を容易にするために、前記 2つの組み合わせは、異質系、例えば、ＭＲイメージング剤が常温で固体もしくは液体であることが有利かもしれない。いかなる場合においても、ＭＲイメージング剤とガスの間の分散距離は、増強のような効果的なオーバーハウザーを達成するのに十分小さくなければならない。そのため、望ましいにもかかわらず、厳密には2つを混合する必要はない。しかしながら、分極移動の間はガス状態のＭＲイメージング剤を使用することが好ましい。したがって、さらに別の態様によれば、本発明は、ＭＲイメージング剤の生体外核分極において過分極されたガスの使用を提供する。その使用においては、前記ＭＲイメージング剤を被験者に投与する前に、前記過分極が可能なガスの全部、ほぼ全部、もしくは一部を前記イメージング剤から続いて分離する。前記過分極が可能なガスは、希ガスであることが好ましい。前記ＭＲイメージング剤は水であることが好ましい。本発明の方法の一態様において、分極されたＭＲイメージング剤が常温常圧で固体でない場合、冷凍状態で保存できると好都合である。希ガスの沸点が非常に低い場合、分極されたガスまたは液体ＭＲイメージング剤を急冷することによって、過分極が可能なガスから急速な分離が可能となり、冷凍状態でＭＲイメージング剤を提供することができる。一般的には、低温で分極をより長く保持することができ、そのため分極されたＭＲイメージング剤を、例えば、液体窒素中で都合よく保存することができる。投与前に、赤外線またはマイクロ波照射等の従来技術を使用してＭＲイメージング剤を急速に加熱してもよい。分極されたＭＲイメージング剤は、注目するイメージング核がプロトンである、生理学的に忍容できる水溶液（例えば、食塩水）であることが特に好ましい。しかしながら、分極された水であることが特に好ましく、生理学的に忍容できるものであり、また、担体、賦形剤を用いずに被験者に投与することができるものである点で有利である。分極されたＭＲイメージング剤は、長いＴ１緩和時間および／または長いＴ２緩和時間を有する物質であることが有利である。（３）特許法第１８４条の５第１項の規定による書面に添付した請求の範囲の翻訳文を、以下のように補正します。請求の範囲１．試料の磁気共鳴イメージングの方法であって、前記方法は、 (i)ＭＲイメージング剤を導入する前、途中または後に、過分極が可能なガスを過分極させ、それによって前記ＭＲイメージング剤の核分極を引き起こし、 (ii)任意に（工程(i)と同時または工程(i)の後に）ＭＲイメージング剤を均一な磁界に曝し、 (iii)前記ＭＲイメージング剤から、前記過分極が可能なガスの全部、ほぼ全部または一部を分離し、 (iv)前記ＭＲイメージング剤を前記試料に投与し、 (v)前記試料を、前記ＭＲイメージング剤中のＭＲイメージング核の核スピン遷移を励起させるために選択した波長の照射に曝し、 (vi)前記試料中の前記ＭＲイメージング剤から磁気共鳴信号を検知し、 (vii)任意に、画像もしくは生物学的関数データまたは動的フローデータを前記検知信号から生成する工程を含む方法。２．工程(ii)が任意でない請求項１に記載の方法。３．前記ＭＲイメージング剤が請求項１の分極工程(i)の間、ガス状である前記請求項のいずれかに記載の方法。４．前記過分極が可能なガスが希ガスである前記請求項のいずれかに記載の方法。５．前記過分極が可能なガスが、請求項１の分極工程(i)の間、液体または固体の形態である前記請求項のいずれかに記載の方法。６．前記過分極が可能なガスが、請求項１の分極工程(i)の間、ガス状である請求項１ないし４のいずれかに記載の方法。７．前記過分極が可能なガスが、³Ｈｅまたは¹²⁹Ｘｅである前記請求項のいずれかに記載の方法。８．前記ＭＲイメージング剤が水溶性である前記請求項のいずれかに記載の方法。９．前記ＭＲイメージング剤が水である前記請求項のいずれかに記載の方法。１０．前記ＭＲイメージング剤が請求項１の分極工程(i)の間、水蒸気の形態である請求項９に記載の方法。１１．分極された水蒸気が急冷される請求項１０に記載の方法。１２．前記分極された水蒸気が、低温飽和塩溶液を添加することによって急冷される請求項１１に記載の方法。１３．前記ＭＲイメージング剤が、¹⁹Ｆ、¹³Ｃ、³¹Ｐおよびナトリウムから選択される１以上の核を含む請求項１ないし８のいずれかに記載の方法。１４．ＭＲイメージング剤の生体外分極における過分極されたガスの使用であって、前記イメージング剤を被験者に投与する前に前記過分極が可能なガスの全部、ほぼ全部または一部を続いて前記イメージング剤から分離する過分極が可能なガスの使用。１５．前記ＭＲイメージング剤が水蒸気である請求項１４に記載の使用。１６．分極された水および過分極が可能なガスを含む組成物。１７．前記過分極が可能なガスが過分極されている請求項１６に記載の組成物。１８．前記過分極が可能なガスが希ガスである請求項１６または１７に記載の組成物。１９．前記水が水蒸気の形態である請求項１６、１７または１８のいずれかに記載の組成物。【手続補正書】【提出日】平成１１年９月９日（１９９９．９．９）【補正内容】請求の範囲１．試料の磁気共鳴イメージングの方法であって、前記方法は、 (i)ＭＲイメージング剤を導入する前、途中または後に、過分極が可能なガスを過分極させ、それによって前記ＭＲイメージング剤の核分極を引き起こし、前記過分極が可能なガスは希ガスであり、前記ＭＲイメージング剤は前記過分極が可能なガスとは異なる化学種であり、 (ii)任意に（工程(i)と同時または後に）ＭＲイメージング剤を均一な磁界に曝し、 (iii)前記ＭＲイメージング剤から、前記過分極が可能なガスの全部、ほぼ全部または一部を分離し、 (iv)前記ＭＲイメージング剤を前記試料に投与し、 (v)前記試料を、前記ＭＲイメージング剤中のＭＲイメージング核の核スピン遷移を励起させるために選択した波長の照射に曝し、 (vi)前記試料中の前記ＭＲイメージング剤から磁気共鳴信号を検知し、 (vii)任意に、画像もしくは生物学的関数データまたは動的フローデータを前記検知信号から生成する工程を含む方法。２．工程(ii)が任意でない請求項１に記載の方法。３．前記ＭＲイメージング剤が請求項１の分極工程(i)の間、ガス状である前記請求項のいずれかに記載の方法。４．前記過分極が可能なガスが、請求項１の分極工程(i)の間、液体または固体の形態である前記請求項のいずれかに記載の方法。５．前記過分極が可能なガスが、請求項１の分極工程(i)の間、ガス状である請求項１ないし３のいずれかに記載の方法。６．前記過分極が可能なガスが、³Ｈｅまたは¹²⁹Ｘｅである前記請求項のいずれかに記載の方法。７．前記ＭＲイメージング剤が水溶性である前記請求項のいずれかに記載の方法。８．前記ＭＲイメージング剤が水である前記請求項のいずれかに記載の方法。９．前記ＭＲイメージング剤が請求項１の分極工程(i)の間、水蒸気の形態である請求項８に記載の方法。１０．分極された水蒸気が急冷される請求項９に記載の方法。１１．前記分極された水蒸気が、低温飽和塩溶液を添加することによって急冷される請求項１０に記載の方法。１２．前記ＭＲイメージング剤が、¹⁹Ｆ、¹³Ｃ、³¹Ｐおよびナトリウムからなる群より選択される１以上の核を含む請求項１ないし７のいずれかに記載の方法。１３．ＭＲイメージング剤の生体外分極における過分極されたガスの使用であって、前記イメージング剤を被験者に投与する前に前記過分極が可能なガスの全部、ほぼ全部または一部を続いて前記イメージング剤から分離し、前記過分極が可能なガスは希ガスであり、前記ＭＲイメージング剤は前記過分極が可能なガスとは異なる化学種である過分極されたガスの使用。１４．前記ＭＲイメージング剤が水蒸気である請求項１３に記載の使用。１５．分極された水および過分極が可能なガスを含む組成物。１６．前記過分極が可能なガスが過分極されている請求項１５に記載の組成物。１７．前記過分極が可能なガスが希ガスである請求項１５または１６に記載の組成物。１８．前記水が水蒸気の形態である請求項１５、１６または１７のいずれかに記載の組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号９７２５３６４．５ (32)優先日平成９年11月28日(1997．11．28) (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者アクセルソン、オスカースウェーデン、エス―205 12 マルモ、イデオン―マルモ、ナイコムドイノベイションエービー (72)発明者ゴルマン，クレーススウェーデン、エス―205 12 マルモ、イデオン―マルモ、ナイコムドイノベイションエービー (72)発明者ハンソン、ゲオルグスウェーデン、エス―205 12 マルモ、イデオン―マルモ、ナイコムドイノベイションエービー (72)発明者リューンバッハ、アイビーデンマーク、ディーケー―2791、ドラゴーア、セントマグレビーストランドヴェジュ５ (72)発明者ピーターソン、ステファンスウェーデン、エス―205 12 マルモ、イデオン―マルモ、ナイコムドイノベイションエービー (72)発明者ヴィストランド，ラルス−ゲーランスウェーデン、エス―205 12 マルモ、イデオン―マルモ、ナイコムドイノベイションエービー

Claims

【特許請求の範囲】１．試料の磁気共鳴イメージングの方法であって、前記方法は、 (i)ＭＲイメージング剤を導入する前、途中または後に、過分極が可能なガスを過分極させ、それによって前記ＭＲイメージング剤の核分極を引き起こし、 (ii)任意に（同時または後に）ＭＲイメージング剤を均一な磁界に曝し、 (iii)任意に前記ＭＲイメージング剤から、前記過分極が可能なガスの全部、ほぼ全部または一部を分離し、 (iv)前記ＭＲイメージング剤を前記試料に投与し、 (v)前記試料を、前記ＭＲイメージング核の核スピン遷移を励起させるために選択した波長の照射に曝し、 (vi)前記試料からの磁気共鳴信号を検知し、 (vii)任意に、画像もしくは生物学的関数データまたは動的フローデータを前記検知信号から生成する工程を含む方法。２．工程(iii)が任意でない請求項１に記載の方法。３．工程(ii)が任意でない請求項１または２に記載の方法。４．前記ＭＲイメージング剤が分極移動の間、ガス状である前記請求項のいずれかに記載の方法。５．前記過分極が可能なガスが希ガスである前記請求項のいずれかに記載の方法。６．前記過分極が可能なガスが、分極移動の間、液体または固体の形態である前記請求項のいずれかに記載の方法。７．前記過分極が可能なガスが、分極移動の間、ガス状である請求項１ないし５のいずれかに記載の方法。８．前記過分極が可能なガスが、³Ｈｅまたは¹²⁹Ｘｅである前記請求項のいずれかに記載の方法。９．前記ＭＲイメージング剤が水溶性である前記請求項のいずれかに記載の方法。１０．前記ＭＲイメージング剤が水である前記請求項のいずれかに記載の方法。１１．前記ＭＲイメージング剤が分極移動の間、水蒸気の形態である請求項１０に記載の方法。１２．分極された水蒸気が急冷される請求項１１に記載の方法。１３．前記分極された水蒸気が、低温飽和塩溶液を添加することによって急冷される請求項１２に記載の方法。１４．前記ＭＲイメージング剤が、¹⁹Ｆ、¹³Ｃ、³¹Ｐおよびナトリウムから選択される１以上の核を含む請求項１ないし９のいずれかに記載の方法。１５．ＭＲイメージング剤の生体外分極における過分極されたガスの使用。１６．前記ＭＲイメージング剤が水蒸気である請求項１５に記載の使用。１７．分極された水および過分極が可能なガスを含む組成物。１８．前記過分極が可能なガスが過分極されている請求項１７に記載の組成物。１９．前記過分極が可能なガスが希ガスである請求項１７または１８に記載の組成物。２０．前記水が水蒸気の形態である請求項１７、１８または１９のいずれかに記載の組成物。