JPH107592A

JPH107592A - 磁気共鳴画像診断装置による組織内酸素−１７の測定方法

Info

Publication number: JPH107592A
Application number: JP9052189A
Authority: JP
Inventors: Puradeiipu Gaputei; ガプティ・プラディープ; Toshiyuki Arai; 俊之荒井; Sigmand E Lasker; ラスカー・シグマンド・イー
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1997-01-31
Filing date: 1997-01-31
Publication date: 1998-01-13

Abstract

(57)【要約】【課題】酸素−１７を投与可能な造影剤として被検者に
投与し、被検者の組織内のＨ_２ ^１７Ｏの産生を磁気共鳴
画像診断装置により測定する。【解決手段】酸素−１７と生物学的に受容可能な液体担
体とからなる混合物で、本質的に血液と等しいイオン構
成と、約０．６ミクロン未満の平均粒子径とを有する造
影剤の有効量を被検者に投与し、被検者の組織内Ｈ_２
^１７Ｏの産生を磁気共鳴画像診断装置を使用して測定す
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、一般的には、磁気
共鳴画像診断装置における撮像のために、酸素−１７（
^１７Ｏ）を組織中に導入する方法に関するものである。
一面からいえば、本発明は、^１９Ｆ−ＮＭＲ（核磁気共
鳴）（フッ素−１９の画像化）による組織中灌流につい
ての情報および^１Ｈ−ＮＭＲ（代謝産物としてのＨ_２
^１７Ｏの画像化）による酸素利用度についての情報を得
るために使用する、非侵襲的方法を対象とするものであ
る。他の面からいえば、本発明は、酸素−１７と生物学
的に受容可能な（生体に受け入れることができる）液体
との混合物（ｃｏｍｐｌｅｘ）を含む診断用造影剤を対
象とするものである。さらにもう一つの面からいえば、
本発明は、過フッ化化合物と酸素−１７との乳化された
混合物ならびにその製造方法を対象とするものである。

【０００２】

【従来の技術】磁気共鳴画像診断装置は、磁気モーメン
トを有する原子核が、そのスピンを外部の磁場に一致さ
せようとする傾向に基づくものである。奇数の核子を持
つ原子核だけが磁気モーメントを有する。従って、この
ような原子核だけが検出され、画像化される。水素は、
その原子核に１個の核子、すなわち陽子を持っているの
で、現在の医療において画像化される最も主要な原子核
である。酸素の最も一般的な同位体である酸素−１６
は、偶数個の核子を持っているため、磁気画像装置にお
いて画像化することができない。酸素−１５は不安定
（放射性）であり、患者に放射線被曝を与えるための他
の画像化技術において使用される。酸素−１７は安定で
あり、磁気共鳴画像診断に必要な、核子が奇数であると
いう基準に合致する。しかしながら、これは極めて希な
元素であり、比較的多量に必要であるので、利用されて
いない。本発明の前までは、酸素−１７同位体はこの同
位体を水溶液の形で温血動物に投与することにより、診
断目的に使用されたに過ぎなかった。磁気共鳴画像を使
用して体内の水の分布を追跡することにより、酸素−１
７同位体の所在部位を追跡することが可能であった。エ
ス・メイブーム（Ｓ．Ｍｅｉｂｏｏｍ）によってＪ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．３９，３７５，１９６１において報
告されたように、従来の、水中の蛋白質の核磁気共鳴
（ＮＭＲ）による考察によれば、中性のｐＨにおいて、
蛋白質の横緩和時間（Ｔ_２）は、縦緩和時間（Ｔ_１）よ
りも有意に短いことが示されている。著者によれば、こ
の相違は、Ｈ_２ ^１６Ｏにおいて自然に生じるＨ_２ ^１７Ｏ
同位体（０．０３７ａｔ．）によるものであり、中性
ｐＨにおいてこの効果は４極子^１７Ｏと陽子とのスケー
ラーカップリング相互作用によりより大きくなる。メイ
ブームは、さらに、中性ｐＨより以上または以下のいか
なるｐＨにおいても、陽子の^１７Ｏ（スピン＝５／２）
における滞留寿命は短かすぎて、緩和の増大を生じな
い、ということを証明した。Ｔ_２とは対照的に、Ｔ_１は
ｐＨの増加によって影響されない。Ｍａｇ．Ｒｅｓｏ
ｎ．Ｍｅｄ．，４，３９９，１９８７におけるホプキン
ズ（Ｈｏｐｋｉｎｓ）等の研究においては、メイブーム
の蛋白質交換率の研究と一致する、蛋白質溶液および生
体組織に対するＨ_２ ^１７Ｏの濃縮効果が報告されてい
る。１９８８年８月のリサーチ・リソーシズ・リポータ
ーの１２頁には、磁気共鳴画像診断装置（ＭＲＩ）にフ
ッ素を使用して、血流についての情報を得たことが開示
されている。そこでは、いくつかの原子核を同時に考察
することにより正確な情報が得られ、血流をリアルタイ
ムで測定できたことが記載されている。共著者のひとり
であるジェイ・エス・レイ博士（Ｄｒ．Ｊ．Ｓ．Ｌｅｉ
ｇｈ）は、ＭＲＩと磁気共鳴分光計（ＭＲＳ）とを組み
合わせることにより、人体の内部の画像を得ることがで
き、そこに存在するものの極めて完全な生化学的分析を
得ることができることを明らかにしている。しかしなが
ら、前述したように、酸素−１７同位体の投与は、同位
体を含む水により行われたに過ぎなかった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の実施により、
下記の目的のひとつまたはそれ以上が達成される。

【０００４】本発明の目的は、磁気画像装置において撮
像するために、酸素−１７を組織中に導入する方法を提
供することである。

【０００５】本発明のもう一つの目的は、酸素−１７の
促進された陽子Ｔ_２緩和の増大を利用して、組織内のＨ
_２ ^１７Ｏ代謝物の生体内の産生をモニタすることによ
り、生理的条件下における局部的代謝活動を検出するた
めの方法を提供することである。

【０００６】本発明のもう一つの目的は、局部的代謝活
動を検出するために、温血動物に投与することができ
る、酸素−１７同位体と生物学的に受容可能な乳濁液担
体との新規な混合物を提供することである。

【０００７】さらにもう一つの目的は、酸素−１７同位
体と過フッ化化合物との新規な混合物を提供することで
ある。

【０００８】本発明の他の目的は、酸素−１７同位体と
ペルフルオロトリブチルアミンとの混合物を提供するこ
とである。

【０００９】本発明のもう一つの目的は、本発明の新規
な混合物の製造方法を提供することである。

【００１０】本発明のさらにもう一つの目的は、局部的
代謝活動を検出するために、酸素−１７を温血動物に注
入する方法を提供することである。

【００１１】もう一つの目的は、フッ素−１９を画像化
して、組織中の灌流についての情報を得、代謝物として
のＨ_２ ^１７Ｏを画像化して、酸素利用についての情報を
得ることである。

【００１２】これらの目的およびその他の目的は、ここ
に記載した教示に照らせば、当業者にはただちに明らか
であろう。

【００１３】広い意味では、本発明は、組織内に注入し
て磁気共鳴画像診断装置において画像化するための、酸
素−１７同位体と生物学的に受容可能な液体担体との新
規な混合物、および、被検者の組織内における当該混合
物の代謝物としてのＨ_２ ^１７Ｏの場所的分布を、非侵襲
的に、かつ視覚により測定する方法とに関するものであ
る。

【００１４】

【課題を解決するための手段】本発明に先立ち、酸素を
運搬する代用血液としての過フッ化炭化水素の使用と、
目的器官に酸素を運搬するその優れた能力とに対し多大
の興味が表明されていた。酸素は液体の過フッ化物に高
度に可溶性である。生理食塩水または血漿は、体積比で
約３パーセントの酸素を溶解し、全血は約２０パーセン
トの酸素を溶解するが、過フッ化物は４０パーセントか
らそれ以上も溶解する。しかしながら、フッ化物は多量
の酸素を吸収する能力を有するにもかかわらず、過フッ
化物の静脈注射は、過フッ化物が血液と混和せず、従っ
て塞栓を形成する恐れがあるので、極めて有害である。
このため、文献には、過フッ化物は優れた酸素の担体で
あると記載されているにもかかわらず、本発明の前まで
は、それは酸素−１７同位体と混合されて、組織内の灌
流と酸素の場所的分布の両方の画像化のために使用され
たことは一度もなかった。前述したように、本発明は、
酸素−１７を含む新規な診断用造影剤、その製造方法、
およびフッ素−１９の灌流および酸素−１７の代謝の画
像化のための使用を対象とするものである。この方法
は、^１９Ｆ−ＮＭＲによるフッ素−１９の直接検知、お
よび、^１Ｈ−ＮＭＲによる新しい混合物の代謝物である
Ｈ_２ ^１７Ｏ中の酸素−１７の間接検知に使用することが
できる。混合物とその代謝物の分布は、臨床用磁気共鳴
装置により、同時にまたは交互に画像化することができ
る。

【００１５】診断用造影剤は、酸素−１７、生物学的に
受容可能な液体担体および生物学的に受容可能な乳化剤
との混合物を含み、該混合物は本質的に血液のイオン構
成と等しいイオン構成を有し、その平均粒子径は約０．
６ミクロン未満である。酸素−１７は、市販されている
アイソトープ（同位体）であり、大量生産はされていな
いが、いくつかの製造元から入手することができる。

【００１６】実際上は、過フッ化化合物が生物学的に受
容可能な担体として好ましいことが分かったが、血液や
血漿を含み他の液体も使用することができる。しかしな
がら、前に説明したように、過フッ化化合物は大量の酸
素を吸収する能力を有する。このような化合物として
は、例えば、ペルフルオロトリブチルアミン、ペルフル
オロトリブチルテトラヒドロフラン、ペルフルオロ−ｎ
−オクタン、ペルフルオロポリエーテル、ペルフルオロ
デカリン、ペルフルオロメチルデカリン、ペルフルオロ
シクロヘキシルジエチルアミン、ペルフルオロ−イソ−
ペンチルピラン、ペルフルオロジブチルメチルアミン、
などの過フッ化化合物があるが、これらに限定されな
い。

【００１７】乳化剤または表面活性剤は、多様な市販の
製品の中から選択することができる。選択された乳化剤
は、勿論、無毒で、生物学的に受容可能であり、酸素−
１７と過フッ化化合物とのいずれとも相溶性であり、か
つ人体に対して悪影響のないものでなければならない。
現在知られている一群のポリオキシエチレン−ポリオキ
シプロピレン共重合体は、有機相を乳化するばかりでな
く、通常、血液蛋白によって供給されるコロイド浸透圧
（ｏｎｃｏｔｉｃｐｒｅｓｓｕｒｅ）をつくりだすた
めの血漿増量剤（プラズマ・エキスパンター）の働きも
する。これらのポリオールは低濃度では無毒であり、多
くのイオン性または非イオン性表面活性剤とは異なり、
赤血球の溶血現象を生じない。

【００１８】本発明における乳化剤として使用するため
に特に好ましい表面活性剤は、東京の旭電化株式会社が
発売しているプルロニックＦ−６８である。この共重合
体は平均分子量が約８３５０であり、非イオン性の表面
活性剤および洗剤である。

【００１９】実際上は、本発明の診断用造影剤は、過フ
ッ化化合物を重量比で約５から５０パーセント、より望
ましくは約１５から３０パーセント含み、血液のイオン
構成と同様なイオン構成を有する水溶液の表面活性剤
を、約１から２０パーセント、より望ましくは約２．５
から１０パーセント含んでいる。尚、体積比では、過フ
ッ化化合物は、乳化剤の体積の約４倍以上の比率で含ま
れる。

【００２０】酸素−１７、過フッ化化合物および乳化剤
の混合物の製造は、次のような工程により行う。（１）（ａ）平均粒子径が約０．６ミクロン未満である、生物
学的に受容可能な液体の過フッ化化合物、と（ｂ）生物
学的に受容可能な乳化剤、との乳濁液を、少なくとも一
回の凍解サイクルを行った後、該乳濁液に、酸素を有し
ない不活性ガスを吹き込んで、乳濁液を脱酸素化し、（２）酸素−１７を該乳濁液に導入し、（３）その後、診断用造影剤を回収する。場合によっては、酸素−１７アイソトープを導入する前
にすべての酸素−１６を完全に除去するために、乳濁液
を数回の凍解サイクルにかける必要があることもある。
また、ある場合には、脱酸素化工程を、減圧下で行うこ
とが望ましいかも知れない。前述した通り、天然の酸素
の同位体として圧倒的割合を占める酸素−１６は、磁気
共鳴画像診断用造影剤として使用することができないの
で、本発明の乳濁液中に酸素−１７を導入するに先立
ち、まず、酸素を含んでいる空気を該乳濁液から除去す
る必要がある。

【００２１】本発明における「凍解サイクル」とは、そ
の名の示す通り、乳濁液を凍結・融解することにより、
乳濁液中の酸素を除去する、即ち脱酸素化するための方
法である。乳濁液を凍結すると、乳濁液中に存在してい
る酸素ガスの一部は空気泡として液中に閉じ込められ
る。乳濁液を融解すると、閉じ込められた酸素ガスは空
気中に遊離される。気泡を形成しないで乳濁液中に溶解
している酸素ガスも、液の融解により液温度が上昇する
につれて液中におけるガスの溶解度が低下するので、空
気中に遊離される。次に、不活性ガスを吹き込むことに
より、空気中に遊離したこれらの酸素ガスが排出され、
酸素ガスをほとんど含まない乳濁液が得られるのであ
る。１回の凍結・融解サイクルでは酸素ガスの除去が不
充分な場合にはこのサイクルを反復して行う。減圧下で
はガスの溶解度は低下するので、凍解サイクルを減圧下
で行えば、酸素ガス除去の効率は更に大きくなる。

【００２２】造影剤の投与は、好ましくは、静脈内注入
によって行う。造影剤を被検者の体内に導入するために
は、いろいろな方法と器具を使用することができる。好
ましい方法の一つは、カテーテルを使用することであ
る。これにより造影剤を体内の特定の部位に向けること
ができ、望ましい画像を得るために注入する量をより良
くコントロールすることができる。カテーテルを使用す
れば、撮像の後または撮像中に、治療薬剤を投与するこ
ともできる。

【００２３】酸素−１７は過フッ化化合物と混合されて
いるので、理論的には、混合物を被検者の全血液量の約
３０パーセントまで注入しても悪影響を生じない。望ま
しい画像を得るために実際に使用する分量は、勿論、部
分的には、ガス中の酸素−１７の濃度にもよる。９９パ
ーセントの濃度が望ましいが、酸素−１８の製造中に生
成される酸素−１７は、通常７０パーセントの濃度で得
られる。一般に、酸素−１７の、過フッ化化合物と乳化
剤に対する割合は、通常、少なくとも約１：５である。
即ち、酸素の体積は、上記過フッ過化合物及び乳化剤の
体積５に対して、約１以上であるべきことを意味する。
従って、好ましくは、１００ｍｌの濃縮ガスが、１００
ｍｌの過フッ化化合物および乳化剤と混合される。混合
物は希望する画像化に必要な有効量だけ使用されるが、
この分量は数ミリリットルから１０ミリリットルまたは
それ以上の範囲内で変動する。

【００２４】本発明のもう一つの利点は、市販の磁気共
鳴装置に全く変更を加えず、またはごく僅かの変更を加
えるだけで、造影剤を検知できることである。市販のＭ
ＲＩ装置は機種によって使用される磁場の強さが異なっ
ており、現在では、最大で２．０テスラ、最小で０．２
テスラである。特定の磁場の強さに応じて、原子核は異
なった周波数を有する。例えば、磁場の強さが１．０テ
スラの場合は、水素についての共鳴周波数は４２．５７
メガヘルツであり、りん−３１については１７．２４、
ナトリウム−２３については１１．２６メガヘルツであ
る。水素以外の原子核の画像化のためには、磁場の強さ
がより大きいほうが望ましい。従って、酸素−１７代謝
物およびフッ素−１９の画像化のためには、既存の装置
が使用できる。さらにこれらの元素の画像化は、同時に
行うこともできるし、また、順次行うこともできる。

【００２５】本発明の方法は、脳、および心臓、肝臓、
腎臓等の重要な臓器における酸素の場所的分布を、非侵
襲的に、かつ視覚により測定することを可能にする。器
官における場所的酸素分布の視覚的画像化により、組織
への酸素運搬およびかかる組織内の酸素の利用について
の情報が得られる。このことは、実地臨床において患者
の病態生理の状態を判断するために極めて有用である。
前述した造影剤およびその使用方法は、他にもいくつか
の望ましい特徴を有する。使用されるすべての酸素−１
７が使用前に過フッ化化合物と混合物化されるので、使
用するアイソトープの量の完全なコントロールを維持す
ることができ、かつ、吸入により投与する場合のよう
に、損失が仮に生じたとしても、ごく僅かである。

【００２６】さらに、本発明の造影剤は製造が容易であ
り、その結果得られた混合物は、静脈輸液と同じ方法で
静脈内に投与することができ、従って本質的に非侵襲的
な方法である。さらに、カテーテルを使用すれば、造影
剤を、検査しようとする組織内に直接入れることができ
る。このようにして、臨床ＭＲＩ装置において、本発明
の新規な診断用造影剤は、フッ素−１９による組織内灌
流および^１Ｈ−ＮＭＲによる酸素利用についての情報を
与えることができる。

【００２７】核磁気共鳴画像化実験は、ゼネラル・エレ
クトリック・１．５Ｔ・シグマ画像化装置によって行っ
た（^１Ｈ共鳴周波数６３．９メガヘルツ）。１．５Ｔ
において、３５．９ａｔ．％酸素−１７濃縮水のｉｎ
ｖｉｔｒｏのＴ_１測定の値は、１９１０±６０ミリ秒
であった。このことは、^１７Ｏは弱い陽子緩和剤であ
り、従って比較的高い濃度で使用しなければならないと
いう、従前の提言を裏付けるものである。Ｔ_１と比較し
て、濃縮水（３５．９ａｔ．％）の測定されたＴ_２の
値は１０．６±０．４ミリ秒であり、^１７Ｏにより促進
された陽子Ｔ_２緩和の増大を示している。ｉｎｖｉｔ
ｒｏでのＰＦＣ（ＦＣ乳濁液）のＴ_１およびＴ_２の値の
測定結果は、それぞれ、２０６４±１４ミリ秒および約
８００ミリ秒であった。ＰＦＣを^１７Ｏ_２で酸素化した
４時間後に測定したＰＦＣ−^１７Ｏ_２混合物のＴ_２値は
約１９０ミリ秒であった。

【００２８】

【発明の実施の形態】

【実施例】使用する混合物は、ペルフルオロトリブチル
アミン（ＰＦＣ）と日本国大阪のグリーン・クロス・株
式会社から入手したポリオキシエチレン−ポリオキシプ
ロピレン乳化剤との混合物から天然の酸素（酸素−１
６）を脱酸素化することによりにより調製した。この混
合物に窒素を吹き込み、加熱して酸素−１６を除去し
た。その後、この混合物を同じ体積の７０％酸素−１７
ガスと接触させ、よく撹拌してガスを吸収させた。その
結果得られた混合物は１００ｍｌの混合物であり、冷所
に保管した。犬（体重５ｋｇ）をペンタバルビタール
（３０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔した。カニューレを大腿静脈
から下大静脈に挿入して食塩水を注入し（１０ｍｌ／ｋ
ｇ／ｈｒ）、次に酸素−１７とＰＦＣとの混合物を注入
した。犬は、ＧＥ・１．５テスラ・シグマ画像装置のプ
ラットホーム上に固定し、ニー・コイル内に位置させ
た。注入装置をそのままにして対照（コントロール）画
像を得た。犬の脳を、混合物の注入前（対照）、注入中
および注入後にスキャンし、脳組織の異なった部位（マ
ルチスライス）において５ｍｍ厚の軸方向の画像を得
た。画像は、２６５のデータラインの２回励起の二次元
フーリエ変換法とマグニチュードリーコンストラクショ
ンを使用して再構成された。

【００２９】脳の対照画像を得た後、混合物をカニュー
レを通して一定速度（１００ｍｌ／８ｍｉｎ）で注入し
た。注入中及び注入後に、犬の脳をいろいろな位置でス
キャンし、２時間の間に数セットの画像を得た。対照画
像と比較すると、Ｔ_２強調像は、陽子強度の著しい減少
（３２−４０％）を示した。この効果は一時的なもので
はなく、少なくとも２時間継続した。これは混合物の代
謝物としてのＨ_２ ^１７Ｏから得られた酸素−１７のＴ_２
強調像の陽子に対する常磁性効果によるものと考えられ
る。Ｔ_１強調像は、Ｔ_１対照像と比べて、陽子画像強度
に何らの変化も示さなかった。従って、得られたデータ
から、本発明の混合物を目的部位に投与すると、代謝副
産物の一つとしてのＨ_２ ^１７Ｏ組織代謝物の生体内検出
が、陽子ＮＭＲ画像により明白に示されることが明らか
となった。本発明は上記実施例により説明したが、実施
例に使用した材料に限定されるものではなく、本発明は
前述の一般的分野を対象とするものである。本発明の精
神と範囲を逸脱することなく、種々の変更と実施例が可
能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ガプティ・プラディープアメリカ合衆国ニューヨーク州10952、トールマン、ラリッサ・コート３ (72)発明者荒井俊之日本国京都府左京区岡崎西福ノ川町26−46 (72)発明者ラスカー・シグマンド・イーアメリカ合衆国ニューヨーク州10044、ニューヨーク、メイン・ストリート 531

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】被検者の組織内におけるＨ_２ ^１７Ｏの場所
的分布を、非侵襲的に、かつ視覚により測定する方法で
あって、該方法が、酸素−１７と生物学的に受容可能な
液体担体との混合物からなり、該混合物が、本質的に血
液と等しいイオン構成と、約０．６ミクロン未満の平均
粒子径とを有する診断用造影剤の有効な造影量を該被検
者に投与し、前記組織内のＨ_２ ^１７Ｏの産生を陽子磁気
共鳴画像診断装置を使用して測定することを含む、測定
方法。
【請求項２】前記造影剤が、カテーテルを使用して前記
被検者の血流中に注入することにより投与される、請求
項１記載の測定方法。
【請求項３】前記液体担体が過フッ化化合物を含む、請
求項１記載の測定方法
【請求項４】前記過フッ化化合物がペルフルオロトリブ
チルアミンである、請求項３記載の測定方法。
【請求項５】前記造影剤が、生物学的に受容可能な過フ
ッ化化合物と乳化剤とを、化合物の乳化剤に対する割合
が体積比で少なくとも約４：１の比率で含み、かつ、酸
素−１７を、化合物の酸素−１７に対する割合が体積比
で５：１までの比率で含み、前記診断用造影剤の平均粒
子径が約０．６ミクロン未満である、請求項１記載の測
定方法。
【請求項６】被検者の組織内におけるＨ_２ ^１７Ｏの場所
的分布を、非侵襲的に、かつ視覚により測定する方法で
あって、該方法が、酸素−１７の有効な造影量を前記被
検者に投与し、陽子磁気共鳴画像診断装置を使用して、
生体内におけるＨ_２ ^１７Ｏの産生をモニタすることを含
む、測定方法。