ES2348596T3

ES2348596T3 - Procedimiento de investigación por resonancia magnetica de una muestra usando un agente de formación de imagenes de resonancia magnetica polarizado de espin nuclear.

Info

Publication number: ES2348596T3
Application number: ES01965452T
Authority: ES
Inventors: Oskar Axelsson; Stefan Petersson; Haukur Johanneson
Original assignee: GE Healthcare AS
Current assignee: GE Healthcare AS
Priority date: 2000-09-12
Filing date: 2001-09-11
Publication date: 2010-12-09
Anticipated expiration: 2021-09-11
Also published as: EP1320762B1; KR100834255B1; US7346384B2; DE60142788D1; CA2417724A1; US20030212323A1; CA2417724C; WO2002023210A1; CN1455872A; GB0022341D0; AU8609301A; AU2001286093B2; KR20030033053A; EP1320762A1; RU2271017C2; ATE477502T1; JP5296283B2; JP2004508858A

Abstract

Un procedimiento de investigación por resonancia magnética de una muestra, preferentemente el cuerpo de un ser humano o de un animal no humano, comprendiendo dicho procedimiento i) obtener un agente de formación de imágenes de RM que incluye moléculas de un compuesto que contiene un núcleo de espín nuclear no nulo de detección y de almacenamiento de diferentes valores de relación giromagnética, en el que dichos núcleos de almacenamiento y de detección están separados por 2 hasta 5 enlaces químicos; ii) polarizar mediante polarización por espín nuclear dichos núcleos de almacenamiento en dicho agente de formación de imágenes de RM; iii) administrar el agente de formación de imágenes de RM polarizado a dicha muestra; iv) someter dicha muestra a una secuencia de pulsos que hace que la polarización se transfiera desde dichos núcleos de almacenamiento a dichos núcleos de espín nuclear no nulo de detección, siendo la relación giromagnética de dichos núcleos de detección mayor que la de dichos núcleos de almacenamiento; v) exponer dicha muestra a una radiación a una frecuencia seleccionada para excitar transiciones de espín nuclear en dichos núcleos de detección; vi) detectar señales de resonancia magnética procedentes de dicha muestra; y vii) opcionalmente generar una imagen, datos de flujo dinámico, datos de difusión, datos de perfusión, datos fisiológicos o datos metabólicos a partir de dichas señales detectadas.

Description

La presente invención se refiere a procedimientos de formación de imágenes de resonancia magnética (IRM), en particular, a una técnica que implica transferencia de polarización entre diferentes núcleos con diferentes relaciones giromagnéticas (γ).

La formación de imágenes de resonancia magnética es una técnica de diagnóstico que ha llegado a ser particularmente atractiva para los médicos ya que no es invasiva y no implica la exposición del paciente bajo estudio a radiación potencialmente perjudicial tal como los rayos X.

Para conseguir un contraste eficaz entre las imágenes de RM de diferentes tipos de tejidos, desde hace mucho tiempo se conoce la administración al sujeto de agentes de contraste de RM (por ejemplo, especies metálicas paramagnéticas) que afectan a los tiempos de relajación en las zonas en las que se administran o en las que se congregan. La intensidad de la señal de RM es dependiente de la diferencia de población entre los estados de espín nuclear de los núcleos de formación de imágenes. Esto se rige por una distribución de Boltzmann y depende de la temperatura y la intensidad del campo magnético. Se han creado técnicas que implican polarización de espín nuclear ex vivo de agentes que contienen núcleos de espín nuclear no nulo (por ejemplo, 3He) antes de la administración y la medición de la señal de RM. Algunas de estas técnicas implican el uso de agentes de polarización, por ejemplo agentes de contraste OMRI convencionales o gases hiperpolarizados para conseguir polarización de espín nuclear ex vivo de núcleos de espín nuclear no nulo en un agente de formación de imágenes de RM administrable. Por agente de polarización se entiende cualquier agente adecuado para realizar la polarización ex vivo de un agente de formación de imágenes de RM.

El procedimiento ex vivo tiene la ventaja de que es posible evitar la administración de la totalidad, o sustancialmente la totalidad del agente de polarización a la muestra bajo investigación, mientras se sigue consiguiendo la polarización de espín nuclear deseada en el agente de formación de imágenes de RM. De esta forma, el procedimiento está menos limitado por factores fisiológicos tales como las limitaciones impuestas por la administrabilidad, biodegradabilidad y toxicidad de los agentes de contraste OMRI en técnicas in vivo.

Los procedimientos de IRM que implican polarización de espín nuclear ex vivo pueden mejorarse usando agentes de formación de imágenes de RM polarizados de espín nuclear que comprenden en su estructura molecular núcleos capaces de emitir señales de RM en un campo magnético uniforme (por ejemplo, núcleos de formación de imágenes de RM tales como núcleos de 13C o 15N) y capaces de presentar un largo tiempo de relajación T1, y preferentemente además un largo tiempo de relajación T2. En lo sucesivo se hace referencia a estos agentes como “agentes de alto T1”. Un agente de alto T1, una expresión que no incluye 1H2O, generalmente será soluble en agua y tendrá un valor de T1 de al menos 6 segundos en D2O a 37ºC y a un campo de 7 T, preferentemente de 8 seg o más, más preferentemente de 10 seg o más, de una forma especialmente preferente de 15 seg o más, de una forma más especialmente preferente de 30 seg o más, de una forma aún más especialmente preferente de 70 seg o más, e incluso de una forma aún más especialmente preferente de 100 seg o más. A menos que el núcleo de formación de imágenes de RM sea el isótopo más abundante de forma natural, las moléculas de un agente de alto T1 preferentemente contendrán el núcleo de formación de imágenes de RM en una cantidad mayor que su abundancia isotópica natural (es decir, el agente estará “enriquecido” con dichos núcleos).

El uso de agentes de contraste de RM hiperpolarizados en investigaciones de RM tales como la formación de imágenes de RM tienen la ventaja con respecto a las técnicas de RM convencionales de que la polarización nuclear a la que es proporcional la intensidad de la señal de RM es esencialmente independiente de la intensidad del campo magnético en el aparato de RM. Actualmente, las máximas intensidades de campo que pueden obtenerse en el aparato de formación de imágenes de RM son de aproximadamente 8 T, aunque se dispone de aparatos de formación de imágenes de RM clínicos con intensidades de campo de aproximadamente 0,2 a 1,5 T. Como se requieren imanes de superconducción y la construcción de imanes complejos para conseguir imanes de alta intensidad de campo de grandes cavidades, éstos son caros. Usando un agente de contraste hiperpolarizado, como la intensidad de campo es menos crítica, es posible obtener imágenes a todas las intensidades de campo desde el campo terrestre (40-50 µT) hasta los máximos campos que puedan conseguirse. Sin embargo, no hay ventajas particulares en el uso de intensidades de campo muy altas cuando las interferencias del paciente empiezan a dominar con respecto a las interferencias electrónicas (generalmente a intensidades de campo en las que la frecuencia de resonancia del núcleo de formación de imágenes es de 1 a 20 MHz) y, por consiguiente, el uso de agentes de contraste hiperpolarizados abre la posibilidad de formar imágenes de alta resolución usando imanes de baja intensidad de campo y de bajo coste.

Como se ha demostrado previamente (véase, por ejemplo, la Publicación Internacional previa, propiedad del presente solicitante, Nº WO-A-99/35508), es posible hiperpolarizar compuestos que comprenden núcleos de largo T1, por ejemplo, núcleos de 13C o 15N, para producir agentes de contraste inyectables. Por ejemplo, es posible usar el “procedimiento de para-hidrógeno”-véase la Publicación Internacional previa, propiedad del solicitante, Nº WO-A99/24080 -o polarización nuclear dinámica (PND) -véase el documento WO-A-99/35508. En particular, el documento WO-A-99/35508 describe un procedimiento de espín nuclear que polariza núcleos de espín nuclear no nulo de almacenamiento en un agente de contraste, administra el agente a una muestra y expone la muestra a radiación para excitar transiciones de espín nuclear para detectar resonancia magnética.

Un problema asociado con estas técnicas descritas previamente es que aunque el valor de la relación giromagnética, γ, para el hidrógeno es 42,6 MHz/T, es mucho menor tanto para el carbono como para el nitrógeno, de 10,7 MHz/T y 4,3 MHz/T, respectivamente. Sin embargo, la relación entre señal e interferencias de las imágenes generadas por IRM es, en una primera aproximación, linealmente dependiente del valor de la relación giromagnética del núcleo que ha servido para obtener imágenes. Por lo tanto, asumiendo que la concentración del medio de contraste y el grado de polarización son iguales, las imágenes generadas usando un medio de contraste basado en 13C o más especialmente en 15N tendrán relaciones entre señal e interferencias significativamente menores que las imágenes generadas usando un medio de contraste basado en 1H.

Otro inconveniente de usar un medio de contraste basado en 13C o 15N, particularmente en angiografía, se refiere a la potencia de gradiente que se necesita para la IRM. Esto se debe al hecho de que el gradiente necesario es inversamente dependiente del valor de la relación giromagnética del núcleo que sirve para obtener las imágenes. De esta manera, en el caso de medios de contraste basados en 13C o 15N con valores de relación giromagnética relativamente bajos, se requieren gradientes correspondientemente elevados. Esta proporcionalidad inversa entre el gradiente y el valor de la relación giromagnética del núcleo utilizado para obtener imágenes significa que la imagen basada en 13C debe realizarse usando gradientes aproximadamente cuatro veces mayores que el que se necesita para una secuencia de pulsos dada usada en las imágenes basadas en 1H. Además, cuando se requieren imágenes basadas en 15N, el gradiente necesita ser aproximadamente 10 veces mayor que el necesario para las imágenes basadas en 1H.

En el momento actual, en angiografía basada en 1H, se usan las máximas amplitudes de gradiente disponibles para eliminar artefactos de fase.

De esta manera, si se van a usar medios de contraste hiperpolarizados que contienen núcleos de formación de imágenes que no son protones, particularmente núcleos de 13C o 15N, en combinación con secuencias de formación de imágenes rápidas, habrá una calidad de imagen peor que la óptima debido a los menores valores de la relación giromagnética de los núcleos de formación de imágenes que no son protones.

Además, un problema asociado con el uso de núcleos con relaciones giromagnéticas relativamente altas en las técnicas de polarización ex vivo es que estos núcleos tienen valores de T1 comparativamente cortos. Por lo tanto, es posible aliviar estos problemas empleando núcleos con relaciones giromagnéticas relativamente bajas en la etapa de polarización ex vivo y utilizando una secuencia de pulsos para transferir polarización desde los núcleos con relaciones giromagnéticas relativamente bajas a núcleos con relaciones giromagnéticas relativamente altas. El documento US-A-5.283.525 enseña un procedimiento de transferencia de polarización desde un núcleo a un segundo núcleo adyacente y el documento US-A

4.922.203 describe la transferencia de polarización entre dos elementos que están acoplados mediante acoplamiento espín-espín y unidos covalentemente entre sí.

Por lo tanto, la presente invención se refiere, en un aspecto, a un procedimiento por el que se tratan los inconvenientes mencionados anteriormente usando una técnica en la que, después de la producción de un medio de contraste que contiene núcleos hiperpolarizados, preferentemente núcleos de 13C o 15N, el medio se inyecta en el paciente y el paciente después se somete a una secuencia de pulsos que transfiere la polarización desde los núcleos hiperpolarizados, por ejemplo, los núcleos de 13C o 15N, a núcleos que tienen un valor mayor de

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la relación giromagnética, por ejemplo, núcleos de H, F o P, que entonces sirven como núcleos de formación de imágenes para la generación de imágenes.

De esta manera, considerada desde un aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento de investigación por resonancia magnética de una muestra, preferentemente un cuerpo humano o animal no humano (por ejemplo, el cuerpo de un mamífero, reptil o ave), comprendiendo dicho procedimiento:

i) obtener un agente de formación de imágenes de RM que incluye moléculas de un compuesto que contiene un núcleo de espín nuclear no nulo de detección y de almacenamiento de diferentes valores de relación giromagnética, en el que dichos núcleos de almacenamiento y de detección están separados por 2 hasta 5 enlaces químicos; ii) polarizar mediante polarización por espín nuclear dichos núcleos de almacenamiento en dicho agente de formación de imágenes de RM; iii) administrar el agente de formación de imágenes de RM polarizado a dicha muestra; iv) someter dicha muestra a una secuencia de pulsos que hace que la polarización se transfiera desde dichos núcleos de almacenamiento, por ejemplo, núcleos de 13C o 15N, a dichos núcleos de espín nuclear no nulo de detección, por ejemplo, núcleos de 1H, 19F

o 31P, siendo la relación giromagnética de dichos núcleos de detección mayor que la de dichos núcleos de almacenamiento; v) exponer dicha muestra a una radiación a una frecuencia seleccionada para excitar transiciones de espín nuclear en dichos núcleos de detección; vi) detectar señales de resonancia magnética procedentes de dicha muestra; y vii) opcionalmente generar una imagen, datos de flujo dinámico, datos de difusión,

datos de perfusión, datos fisiológicos (por ejemplo pH, pO2, pCO2 temperatura o

concentraciones iónicas) o datos metabólicos a partir de dichas señales detectadas.

Preferentemente, el procedimiento de la invención se usa para angiografía. También preferentemente, el procedimiento puede usarse para cualquier investigación de dinámica de fluidos del sistema vascular, incluyendo perfusión etc.

Preferentemente, la eficacia de la transferencia de polarización descrita en la etapa iv) anterior depende del pH, tensión de oxígeno, temperatura o algún otro parámetro fisiológico, permitiendo de esta manera construir mapas de dichos parámetros a través de los procedimientos de la presente invención.

De esta manera, la invención puede implicar las etapas secuenciales de polarizar mediante polarización de espín nuclear (denominada de otra manera en el presente documento “hiperpolarización”) un agente de formación de imágenes de RM que contiene en su estructura molecular un núcleo de espín nuclear no nulo, por ejemplo un núcleo de 3Li, 13C,

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N, Si o Se, administrar el agente de formación de imágenes de RM hiperpolarizado (preferentemente en solución, pero opcionalmente en partículas finamente divididas, y preferentemente en ausencia de una parte de, más preferentemente sustancialmente la totalidad de las especies implicadas en la transferencia de la polarización al agente de formación de imágenes de RM), someter la muestra a una secuencia de pulsos en la que la polarización se transfiere desde los núcleos hiperpolarizados, por ejemplo núcleos de 3Li, 13C,

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N, Si o Se, preferentemente núcleos de C, N, Si o Se, más preferentemente núcleos de 13C o 15N, a núcleos separados por 2 hasta 5 enlaces químicos y que tienen un valor superior de relación giromagnética, preferentemente al menos un 25% mayor, más preferentemente al menos un 50% mayor, de una forma especialmente preferente al menos un 100% mayor, de una forma aún más especialmente preferente al menos diez veces mayor, por

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ejemplo, núcleos de H, F o P, preferentemente núcleos de F, con alta eficacia, preferentemente una eficacia de al menos el 75%, más preferentemente una eficacia de al menos el 90% y aún más preferentemente una eficacia de aproximadamente 100%, y realizar la generación y medición de señales de RM in vivo convencional. Sin embargo, en ciertas situaciones pueden preferirse núcleos de 1H, por ejemplo, si las señales de fondo son bajas. Las señales de RM obtenidas de esta manera convenientemente pueden convertirse por manipulaciones convencionales en datos bi-, tri-o tretradimensionales incluyendo datos de flujo, difusión, fisiológicos o metabólicos.

En el procedimiento de la invención, la muestra puede ser inanimada o animada, por ejemplo, un ser humano o animal, un cultivo celular, un cultivo sin membranas, un medio de

reacción química, etc.

De esta manera, después de haber polarizado y administrado el agente de formación de imágenes de RM, por ejemplo, por inyección en el paciente, la excitación inicial, con frecuencia un pulso de 90º en técnicas de RM convencionales, de la secuencia de pulsos de formación de imágenes se reemplaza por un tren de pulsos que tiene el efecto de transferir la polarización desde los núcleos de baja relación giromagnética a los núcleos de alta relación giromagnética. Por “secuencia de pulsos” se entiende una secuencia de pulsos de radiación electromagnética, por ejemplo, pulsos de rf. Aunque hay varias secuencias de pulsos que pueden usarse, simplemente a modo de ejemplo, para la transferencia de polarización desde núcleos de 13C a 1H, se pueden usar secuencias de pulsos convencionales DEPT e INEPT/INEPT reenfocado, como se encuentran comúnmente en la bibliografía convencional, o cualquier otra mejora de las mismas. La secuencia usada para la transferencia de polarización después se continúa por una secuencia de imágenes convencional, por ejemplo, una secuencia RARE. Opcionalmente, puede utilizarse una secuencia de saturación antes de la secuencia de transferencia de polarización para eliminar, o al menos reducir, las señales de fondo, por ejemplo, señales de fondo de protones.

Es posible eliminar la señal de fondo junto con la técnica actual de “banco de espín” (“spin bank”). Para conseguir esto, y por lo tanto antes de realizar la transferencia de polarización, se satura la señal de fondo. Como el tiempo de recuperación (T1) de la señal de fondo es mucho mayor que la duración de la secuencia de transferencia de polarización, en principio no está presente ninguna señal de fondo en el momento de la adquisición de la señal principal. En estos casos, se prefieren núcleos de 1H. De hecho, sólo cuando se usan núcleos de 1H como los núcleos de alta relación giromagnética, se requiere el pulso de saturación.

En la terminología de la presente invención, la secuencia de pulsos efectúa esencialmente una extracción del banco de espín donde la polarización se almacenó en los núcleos de 13C.

Aunque el banco de espín puede comprender polarización almacenada en cualquier

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núcleo de baja relación giromagnética adecuado, por ejemplo, Li, C, N, Si o Se, los más preferidos son los que tienen las menores relaciones giromagnéticas, por ejemplo, 13C o 15N, más preferentemente 15N. Como núcleos de alta relación giromagnética, pueden usarse

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La combinación preferida más particularmente sería N como núcleos de baja relación

núcleos de: H, F o P, preferentemente núcleos de F o P, en los que las imágenes de RM

producidas de e: sta m anera carecen de efecto de fondo.

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giromagnética de “almacenamiento” y 19F como núcleos de alta relación giromagnética de “detección”. Esta combinación tendría varias ventajas: tiempos de T1 muy largos, alta

sensibilidad, sin efecto de fondo natural y la frecuencia de resonancia de 19F está suficientemente próxima a 1H de forma que sólo se requerirían modificaciones muy pequeñas para máquinas de formación de imágenes convencionales, por ejemplo, sería suficiente un aparato de formación de imágenes adaptado a espectroscopia convencional.

5 Se prefiere especialmente que los núcleos de baja y alta relación giromagnética se encuentren a una separación de 2 a 4 enlaces, especialmente 3 enlaces. Los núcleos intermedios preferentemente son núcleos I=0 y están en su forma isotópica normal y, si están sustituidos, preferentemente también están sustituidos por núcleos I≠1/2, por ejemplo, núcleos I=0 o núcleos de deuterio, para evitar la división de la frecuencia de resonancia magnética

10 nuclear de los núcleos de baja y alta relación giromagnética. El agente de formación de imágenes de RM preferentemente también es un agente de alto T1 (para los núcleos de baja relación giromagnética) y también es preferentemente soluble en agua. La invención puede hacer uso de un compuesto indicador como se muestra más

imagen1

en el que cada Me indica un grupo metilo.

Esta molécula (I) contiene la combinación de núcleos 15N-19F que se ha indicado que es

particularmente preferida. Además, esta molécula tiene un alto valor de T1 (de

aproximadamente 3 minutos), tiene buena solubilidad en agua y una constante de

20 acoplamiento 15N-19F de aproximadamente 5 Hz. Son preferibles átomos de deuterio en las posiciones que se ha mostrado que evitan la división de la señal de flúor. Considerado desde un aspecto adicional, el procedimiento de la invención puede hacer uso de un agente de contraste de formación de imágenes de RM fisiológicamente tolerable que comprende un compuesto como se ha descrito anteriormente junto con uno o más vehículos o

25 excipientes fisiológicamente tolerables. La Figura 1 de los dibujos adjuntos muestra un espectro típico de 19F de la molécula (I) después de la transferencia de polarización de 15N-19F. En este caso, la transferencia de polarización fue del 100%, la secuencia de pulsos usada fue INEPT reenfocado y el campo magnético de detección tenía una intensidad de 1,5 T.

Por “disolvente fisiológicamente tolerable” se entiende cualquier disolvente, mezcla o solución disolvente que se tolere por el cuerpo del ser humano o animal no humano, por ejemplo, agua, soluciones acuosas tales como solución salina o solución alcanólica acuosa, perfluorocarburos, etc.

Para la formación de imágenes in vivo, el agente de formación de imágenes de RM, por supuesto, debe ser fisiológicamente tolerable o ser capaz de presentarse en una forma fisiológicamente tolerable.

El agente de formación de imágenes de RM preferentemente debe ser fuertemente polarizable mediante polarización de espín nuclear (por ejemplo, a un nivel mayor del 5%, preferentemente mayor del 10%, más preferentemente mayor al 25%) y tener núcleos de baja relación giromagnética con un largo tiempo de relajación T1 en condiciones fisiológicas, por ejemplo, 13C o 15N. Por un largo tiempo de relajación T1 se entiende que el T1 es tal que una vez polarizado mediante polarización de espín nuclear, el agente de formación de imágenes de RM permanecerá así durante un periodo suficientemente prolongado como para permitir que se realice el procedimiento de formación de imágenes en un lapso de tiempo cómodo. Por lo tanto, se retendría una polarización significativa durante al menos 5 s, preferentemente durante al menos 10 s, más preferentemente durante al menos 30 s, de una forma especialmente preferente al menos 70 s, y de una forma aún más especialmente preferente 100 s o más.

El agente de formación de imágenes de RM preferentemente debe ser relativamente pequeño (por ejemplo, con un peso molecular menor de 500 D, más preferentemente menor de 300 D (por ejemplo, 50-300 D) y más preferentemente de 100 a 200 D) y también preferentemente debe ser soluble en un disolvente o mezcla disolvente líquida, más preferentemente en agua u otro disolvente o mezcla disolvente fisiológicamente tolerable. Además, el desplazamiento químico, o incluso mejor la constante de acoplamiento de la señal de rmn procedente del núcleo de formación de imágenes en el agente de formación de imágenes de RM preferentemente debe estar influenciado por parámetros fisiológicos (por ejemplo, morfología, pH, metabolismo, temperatura, tensión de oxígeno, concentración de calcio etc.). Por ejemplo, la influencia por el pH puede usarse como marcador general de enfermedad, mientras que la influencia por el metabolismo puede ser un marcador de cáncer. Como alternativa, el agente de formación de imágenes de MR convenientemente puede ser un material que se transforma (por ejemplo, a una velocidad tal que su semivida no es mayor que 10 x T1 del núcleo indicador, preferentemente no mayor de 1 x T1) en el sujeto bajo estudio en un material en el que el núcleo de formación de imágenes de RM tiene una constante de acoplamiento o desplazamiento químico diferente. En este caso, el sujeto puede ser inanimado

o animado, por ejemplo un ser humano o animal, un cultivo celular, un cultivo sin membranas, un medio de reacción química etc. De esta manera, por ejemplo, el núcleo indicador puede proporcionar información sobre la operación de la maquinaria bioquímica de un organismo en el que la maquinaria transforma el agente de formación de imágenes de RM y al hacer esto cambia el desplazamiento químico o la constante de acoplamiento del núcleo indicador. Se apreciará que el proceso de formación de imágenes usado en este caso puede ser un procedimiento espectroscópico de rmn en lugar de (o además de) un procedimiento de formación de imágenes que genera una imagen morfológica.

Los agentes de formación de imágenes de RM preferidos también presentan la propiedad de baja toxicidad.

Cuando los núcleos de formación de imágenes de RM son distintos de un protón, esencialmente no habrá ninguna interferencia por las señales de fondo si la abundancia natural de los núcleos de formación de imágenes de RM es insignificante y el contraste de la imagen será ventajosamente alto. Esto es así especialmente cuando el propio agente de formación de imágenes de RM está enriquecido con respecto a la abundancia natural en el núcleo de formación de imágenes de RM, es decir, el núcleo de mayor relación giromagnética. De esta manera, el procedimiento de acuerdo con la invención tiene la ventaja de poder proporcionar una ponderación espacial significativa a una imagen generada. En efecto, la administración de un agente de formación de imágenes de RM polarizado a una región seleccionada de una muestra (por ejemplo, por inyección) significa que el efecto de contraste puede localizarse en esa región. El efecto preciso, por supuesto, depende del grado de biodistribución durante el periodo en el que el agente de formación de imágenes de RM permanece significativamente polarizado. En general, pueden definirse volúmenes del cuerpo específicos (es decir, regiones de interés tales como el sistema vascular, en particular el corazón, u órganos específicos tales como el cerebro, el riñón o el hígado) dentro de los que se administra el agente con mejores propiedades entre señal e interferencias (particularmente mejor contraste con respecto a las interferencias) de las imágenes resultantes en esos volúmenes.

En una realización, puede generarse una “imagen nativa” de la muestra (por ejemplo, cuerpo) (es decir, una obtenida antes de la administración del agente de formación de imágenes de RM o una obtenida para el agente de formación de imágenes de RM administrado sin transferencia de polarización previa como en un experimento de RM convencional) para proporcionar información estructural (por ejemplo, anatómica) sobre la cual puede superponerse la imagen obtenida en el procedimiento de acuerdo con la invención.

Convenientemente, el agente de formación de imágenes de RM una vez polarizado permanecerá así durante un periodo suficientemente prolongado para permitir que el procedimiento de formación de imágenes se realice en un lapso de tiempo cómodo.

Generalmente se retendrá suficiente polarización por el agente de formación de imágenes de RM en su forma administrable (por ejemplo, en solución de inyección) si tiene un valor de T1 (a una intensidad de campo de 0,01-5 T y una temperatura en el intervalo de 20-40ºC) de al menos 5 s, más preferentemente al menos 10 s, de una forma especialmente preferente 30 s o más, de una forma más especialmente preferente 70 s o más, y de una forma aún más especialmente preferente 100 s o más (por ejemplo, a 37ºC en agua a 1 T y una concentración de al menos 1 mM). El agente de formación de imágenes de RM puede ser, ventajosamente, un agente con un largo tiempo de relajación T2.

Dado que el procedimiento de la invención debe realizarse dentro del tiempo durante el cual el agente de formación de imágenes de RM permanece significativamente polarizado, una vez que se ha producido la polarización de espín nuclear y la disolución, es deseable que la administración del agente de formación de imágenes de RM se efectúe rápidamente y que la medición de RM se realice poco después. Esto significa que la muestra (por ejemplo, cuerpo u órgano) debe esta disponible cerca del área en el que se ha realizado la polarización. Si esto no es posible, el material debe transportarse al área relevante, preferentemente a baja temperatura.

El largo tiempo de relajación T1 de ciertos núcleos de 13C y 15N es particularmente ventajoso en ciertos agentes de formación de imágenes de RM que contienen núcleos de 13C o 15N, por lo que se prefieren como núcleos de baja relación giromagnética para su uso en el presente procedimiento. Preferentemente, el agente de formación de imágenes de RM polarizado tiene una polarización nuclear de 13C eficaz mayor del 0,1%, más preferentemente mayor del 1%, incluso más preferentemente mayor de 10%, de una forma particularmente preferente mayor del 25%, de una forma especialmente preferente mayor del 50% y de una forma aún más especialmente preferente mayor del 95%.

Para su uso in vivo, un agente de formación de imágenes de RM sólido polarizado puede disolverse en un medio administrable (por ejemplo, agua o solución salina), administrarse a un sujeto y realizarse las imágenes de RM convencionales. De esta manera, los agentes de formación de imágenes de RM sólidos preferentemente se disuelven rápidamente (por ejemplo, son solubles en agua) para ayudar a la formulación del medio administrable. Preferentemente, el agente de formación de imágenes de RM debe disolverse en un vehículo fisiológicamente tolerable (por ejemplo, agua o solución de Ringer) a una concentración de al menos 1 mM a una velocidad de 1 mM/3T1 o mayor, de una forma particularmente preferente 1 mM/2T1 o mayor, de una forma especialmente preferente de 1 mM/T1 o mayor. Cuando el agente de formación de imágenes de RM sólido está congelado, el medio administrable puede calentarse, preferentemente en tal medida que la temperatura del

medio después de la mezcla esté próxima a 37ºC.

A menos que el agente de formación de imágenes de RM polarizado se almacene (y/o se transporte) a baja temperatura y en un campo aplicado, como el procedimiento de la invención debe realizarse dentro del tiempo durante el cual la solución polarizada del agente de formación de imágenes de RM permanece significativamente polarizado, es deseable que la administración del agente de formación de imágenes de RM polarizado se realice rápidamente y que la medición de RM se realice poco después. La vía de administración preferida para el agente de formación de imágenes de RM polarizado es parenteral, por ejemplo, por inyección en embolada, por inyección intravenosa, intraarterial o peroral. El tiempo de inyección debe ser equivalente a 5T1 o menor, preferentemente 3T1 o menor, más preferentemente T1 o menor especialmente 0,1T1 o menor. Pueden obtenerse imágenes de los pulmones por pulverización, por ejemplo, por pulverización de aerosol.

Como se ha indicado previamente, el agente de formación de imágenes de RM preferentemente debe enriquecerse con núcleos (por ejemplo, núcleos de 15N o 13C) que tienen un largo tiempo de relajación T1. Se prefieren agentes de formación de imágenes de RM enriquecidos en 13C que tienen 13C en una posición particular (o más de una posición particular) en una cantidad superior a la abundancia natural, es decir, por encima de aproximadamente el 1%. Preferentemente, dicha única posición de carbono tendrá un 5% o más de 13C, de una forma particularmente preferente un 10% o más, de una forma especialmente preferente un 25% o más, de una forma más especialmente preferente un 50%

o más, incluso más preferentemente superior al 99% (por ejemplo, un 99,9%). Los núcleos de 13C preferentemente deben constituir una cantidad >2% de todos los átomos de carbono en el compuesto. El agente de formación de imágenes de RM preferentemente está enriquecido en 13C en una o más posiciones de carbonilo o de carbono cuaternario, dado que un núcleo de 13C en un grupo carbonilo o en ciertos carbonos cuaternarios puede tener un tiempo de relajación T1 típicamente mayor de 2 s, preferentemente mayor de 5 s, y de una forma especialmente

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Son compuesto enriquecidos en C preferidos aquellos en los que el núcleo de C

preferente mayor de 30: s. Preferentemente, el compuesto enriquecido en C debe estar

marcado con deuterio, especialmente adyacente al núcleo de 13C.

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está rodeado por uno o más núcleos activos que no son de RM tales como O, S, C o un doble enlace.

También se prefieren los siguientes tipos de compuesto (pueden encontrarse más detalles en el documento WO 99/35508 y WO 96/09282):

(1): compuestos de carboxilo que comprenden de 1 a 4 grupos carboxilo,

(2): compuestos de mono y biarilo sustituidos,

(3): azúcares,

(4): cetonas,

(5): ureas,

(6): amidas,

(7): aminoácidos,

(8): carbonatos,

(9): nucleótidos, y

(10): indicadores.

Por supuesto, el agente de formación de imágenes de RM debe ser fisiológicamente tolerable o debe poder proporcionarse en una forma administrable fisiológicamente tolerable cuando la muestra es animada. Los agentes de formación de imágenes de RM preferidos son solubles en medios acuosos (por ejemplo, agua) y, por supuesto, no son tóxicos cuando el uso final deseado es in vivo

El agente de formación de imágenes de RM, convenientemente, puede formularse con vehículos o excipientes farmacéuticos o veterinarios convencionales. Las formulaciones de agentes de formación de imágenes de RM fabricadas o usadas de acuerdo con esta invención pueden contener, además del agente de formación de imágenes de RM, coadyuvantes de formulación tales como los convencionales para composiciones terapéuticas y de diagnóstico en medicina humana o veterinaria, pero estarán limpias, serán estériles y carecerán de contaminantes paramagnéticos, superparamagnéticos, ferromagnéticos o ferrimagnéticos. De esta manera, la formulación puede incluir, por ejemplo, estabilizantes, antioxidantes, agentes para ajustar la osmolalidad, agentes solubilizantes, emulsionantes, potenciadores de la viscosidad, tampones, etc. Preferentemente, ninguno de dichos adyuvantes de formulación será paramagnético, superparamagnético, ferromagnético o ferrimagnético. La formulación puede estar en formas adecuadas para aplicación parenteral (por ejemplo, intravenosa o intraarterial) o entérica (por ejemplo, oral o rectal), por ejemplo, para aplicación directamente en cavidades corporales que tienen conductos de comunicación con el exterior (tales como los pulmones, el tracto gastrointestinal, la vejiga y el útero), o para inyección o infusión en el sistema cardiovascular. Sin embargo, generalmente se preferirán soluciones, suspensiones y dispersiones en vehículos fisiológicos tolerables (por ejemplo, agua).

Las formas administrables por vía parenteral deben tener baja osmolalidad para minimizar la irritación u otros efectos adversos tras la administración y, de esta manera, la formulación preferentemente debe ser isotónica o ligeramente hipertónica. Los vehículos adecuados incluyen vehículos acuosos usados habitualmente para administrar soluciones parenterales tales como solución de cloruro sódico, solución de Ringer, solución de Dextrosa, solución de Dextrosa y Cloruro Sódico, solución de Ringer con Lactato y otras soluciones tales como las descritas en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15th ed., Easton: Mack Publishing Co., pág. 1405-1412 y 1461-1487 (1975) and The National Formulary XIV, 14th ed. Washington: American Pharmaceutical Association (1975).

Las composiciones pueden contener conservantes, agentes antimicrobianos, tampones y antioxidantes usados convencionalmente para soluciones parenterales, excipientes y otros aditivos que son compatibles con los agentes de formación de imágenes de RM y que no interferirán con la fabricación, almacenamiento o uso de los productos.

Cuando el agente de formación de imágenes de RM se va a inyectar, puede ser conveniente inyectarlo simultáneamente en una serie de sitios de administración de tal forma que pueda visualizarse una mayor proporción del árbol vascular antes de que se pierda la polarización por relajación. La inyección intraarterial es útil para preparar angiogramas y la inyección intravenosa para obtener imágenes de arterias de mayor tamaño y del árbol vascular.

Para uso en la formación de imágenes in vivo, la formulación, que preferentemente será sustancialmente isotónica, convenientemente puede administrarse a una concentración suficiente para producir una concentración de 1 micromolar a 1 M del agente de formación de imágenes de RM en la zona de formación de imágenes; sin embargo, la concentración y dosificación precisa, por supuesto, dependerán de una serie de factores tales como la toxicidad, la capacidad de dirección al órgano del agente de formación de imágenes de RM, y la vía de administración. La concentración óptima para el agente de formación de imágenes de RM representa un equilibrio entre diversos factores. En general, en la mayoría de los casos las concentraciones óptimas están en el intervalo de 0,1 mM a 10 M, especialmente de 0,2 mM a 1 M, más especialmente de 0,5 a 500 mM. Las formulaciones para administración intravenosa o intraarterial preferentemente contendrían el agente de formación de imágenes de RM en concentraciones de 10 mM a 10 M, especialmente de 50 mM a 500 mM. Para la inyección en embolada, la concentración convenientemente puede ser de 0,1 mM a 10 M, preferentemente de 0,2 mM a 10 M, más preferentemente de 0,5 mM a 1 m, aún más preferentemente de 1,0 mM a 500 mM, y aún más preferentemente de 10 mM a 300 mM.

Las dosificaciones del agente de formación de imágenes de RM usado de acuerdo con el procedimiento de la presente invención variarán de acuerdo con la naturaleza precisa de los agentes de formación de imágenes de RM usados, del tejido u órgano de interés y del aparato de medición. Preferentemente, la dosificación debe mantenerse tan baja como sea posible mientras se consiga un efecto de contraste detectable. Típicamente, la dosificación será aproximadamente un 10% de la DL50, por ejemplo, en el intervalo de 1 a 1000 mg/kg,

preferentemente de 2 a 500 mg/kg, especialmente de 3 a 300 mg/kg.

Adicionalmente se describen realizaciones de la invención haciendo referencia a los

dibujos adjuntos, en los que:

la Figura 1 muestra un espectro de 19F calculado de la molécula (I).

Claims

REIVINDICACIONES

1.

Un procedimiento de investigación por resonancia magnética de una muestra, preferentemente el cuerpo de un ser humano o de un animal no humano, comprendiendo dicho procedimiento

i) obtener un agente de formación de imágenes de RM que incluye moléculas de un compuesto que contiene un núcleo de espín nuclear no nulo de detección y de almacenamiento de diferentes valores de relación giromagnética, en el que dichos núcleos de almacenamiento y de detección están separados por 2 hasta 5 enlaces químicos; ii) polarizar mediante polarización por espín nuclear dichos núcleos de almacenamiento en dicho agente de formación de imágenes de RM; iii) administrar el agente de formación de imágenes de RM polarizado a dicha muestra; iv) someter dicha muestra a una secuencia de pulsos que hace que la polarización se transfiera desde dichos núcleos de almacenamiento a dichos núcleos de espín nuclear no nulo de detección, siendo la relación giromagnética de dichos núcleos de detección mayor que la de dichos núcleos de almacenamiento; v) exponer dicha muestra a una radiación a una frecuencia seleccionada para excitar transiciones de espín nuclear en dichos núcleos de detección; vi) detectar señales de resonancia magnética procedentes de dicha muestra; y vii) opcionalmente generar una imagen, datos de flujo dinámico, datos de difusión, datos de perfusión, datos fisiológicos o datos metabólicos a partir de dichas señales detectadas.
2.

El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho procedimiento se usa para angiografía.
3.

El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que dicho procedimiento se usa para cualquier investigación de dinámica de fluidos del sistema vascular.
4.

El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho núcleo de almacenamiento se selecciona entre el grupo constituido por núcleos de
5.

El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicho núcleo de almacenamiento se selecciona entre el grupo constituido por núcleos de 13C y 15N.
6.

El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho núcleo de detección se selecciona entre el grupo constituido por núcleos de 1H, 19F o 31P.
7.

El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicho núcleo de detección es 19F.
8.

El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho núcleo de almacenamiento es 15N y dicho núcleo de detección es 19F.
9.

El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha relación giromagnética de dichos núcleos de detección es al menos un 25% mayor que dicha relación giromagnética de dichos núcleos de almacenamiento.
10.

El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicha relación giromagnética de dichos núcleos de detección es al menos diez veces mayor que dicha relación giromagnética de dichos núcleos de almacenamiento.
11.

El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha separación es 3 enlaces químicos.
12.

El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los núcleos intermedios entre dichos núcleos de almacenamiento y de detección son núcleos I=0 y están en su forma isotópica normal y si están sustituidos, están sustituidos con núcleos I=0 o núcleos de deuterio.
13.

El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho agente es soluble en agua.