JP3243284B2 - 化学的方法 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は新規な化学的方法に関し、さらに
詳しくはトリフルオロアセトアルデヒド、又はその水和
物もしくはヘミアセタールの製造方法に関する。
詳しくはトリフルオロアセトアルデヒド、又はその水和
物もしくはヘミアセタールの製造方法に関する。
【０００２】トリフルオロアセトアルデヒドは周囲温度
において気体である。しかし、トリフルオロアセトアル
デヒドはヒドロキシル溶剤とアダクツ（ａｄｄｕｃｔ
ｓ）を形成しやすく、水との水和物又は例えばメタノー
ルもしくはエタノールのようなアルコールとのヘミアセ
タールを形成しやすく、通常はフルオラール水和物とし
て公知の水溶液として貯蔵され、販売されている。トリ
フルオロアセトアルデヒドは例えば多くの薬剤学的に活
性な化合物の製造に有用であり、例えばヨーロッパ特許
出願公開第１８９３０５号に述べられているヒト白血球
エラスターゼ阻害剤の製造に用いられている。
において気体である。しかし、トリフルオロアセトアル
デヒドはヒドロキシル溶剤とアダクツ（ａｄｄｕｃｔ
ｓ）を形成しやすく、水との水和物又は例えばメタノー
ルもしくはエタノールのようなアルコールとのヘミアセ
タールを形成しやすく、通常はフルオラール水和物とし
て公知の水溶液として貯蔵され、販売されている。トリ
フルオロアセトアルデヒドは例えば多くの薬剤学的に活
性な化合物の製造に有用であり、例えばヨーロッパ特許
出願公開第１８９３０５号に述べられているヒト白血球
エラスターゼ阻害剤の製造に用いられている。
【０００３】トリフルオロアセトアルデヒド又はヒドロ
キシル溶剤によるそのアダクツの多くの製造方法が公知
である。しかし、このような方法は一般に、例えば蒸気
相中、有害な試薬の存在下、又は無水条件下の非常に低
い温度において実施しなければならない反応のような、
極端な温度及び／又は特別な温度を必要とする反応を含
む。
キシル溶剤によるそのアダクツの多くの製造方法が公知
である。しかし、このような方法は一般に、例えば蒸気
相中、有害な試薬の存在下、又は無水条件下の非常に低
い温度において実施しなければならない反応のような、
極端な温度及び／又は特別な温度を必要とする反応を含
む。
【０００４】１方法は例えばヨーロッパ特許出願公開第
１５６４７０号に述べられているような、フッ化水素を
用いたクロラールの蒸気相フッ素化を含む。この方法は
生産規模で用いられるが、反応生成物と一緒に得られる
部分フッ素化アルデヒド不純物は医薬品の製造への使用
を意図された物質中で好ましくない。
１５６４７０号に述べられているような、フッ化水素を
用いたクロラールの蒸気相フッ素化を含む。この方法は
生産規模で用いられるが、反応生成物と一緒に得られる
部分フッ素化アルデヒド不純物は医薬品の製造への使用
を意図された物質中で好ましくない。
【０００５】もう一つの方法は、例えばケミカルアブス
トラクト、抄録番号ＣＡ９４１５６３１ｊ（チェコスロ
バキヤ特許出願公開第ＣＳ１８３４６７号の抄録）に述
べられているような、濃硫酸と酸化第二水銀の存在下で
Ｆ3ＣＣＨＢｒＣｌの加水分解を含む。この方法は、使
用試薬が環境に有害であるので、商業規模での使用には
好ましくない。
トラクト、抄録番号ＣＡ９４１５６３１ｊ（チェコスロ
バキヤ特許出願公開第ＣＳ１８３４６７号の抄録）に述
べられているような、濃硫酸と酸化第二水銀の存在下で
Ｆ3ＣＣＨＢｒＣｌの加水分解を含む。この方法は、使
用試薬が環境に有害であるので、商業規模での使用には
好ましくない。
【０００６】トリフルオロアセトアルデヒドの多くの他
の製造方法が文献に述べられている。例えば、ピース
（Ｐｉｅｒｃｅ）とカネ（Ｋａｎｅ）［ジャーナル．オ
ブ．アメリカン．ケミカル．ソサイエティー（Ｊ．Ａｍ
ｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）１９５４、７６、３００］
は、無水条件下−７０℃における水素化アルミニウムリ
チウムによるトリフルオロ酢酸エステルの還元を含む製
造法を述べている。さらに最近では、セナッパン（Ｔｈ
ｅｎａｐｐａｎ）とバートン（Ｂｕｒｔｏｎ）［ジャー
ナル．オブ．オーガニック．ケミストリー（Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．）、１９９０、５５、４６３９］は、無
水条件下−７８℃における水素化ジイソブチルアルミニ
ウム（ＤＩＢＡＬ）によるエチルトリフルオロアセテー
トの還元を含む上記方法の変形を述べている。しかし、
残念ながら、必要な極端な反応条件と還元剤の可能な有
害性とがこれらの製造法を生産規模での使用に好ましく
ないものにしている。
の製造方法が文献に述べられている。例えば、ピース
（Ｐｉｅｒｃｅ）とカネ（Ｋａｎｅ）［ジャーナル．オ
ブ．アメリカン．ケミカル．ソサイエティー（Ｊ．Ａｍ
ｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）１９５４、７６、３００］
は、無水条件下−７０℃における水素化アルミニウムリ
チウムによるトリフルオロ酢酸エステルの還元を含む製
造法を述べている。さらに最近では、セナッパン（Ｔｈ
ｅｎａｐｐａｎ）とバートン（Ｂｕｒｔｏｎ）［ジャー
ナル．オブ．オーガニック．ケミストリー（Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．）、１９９０、５５、４６３９］は、無
水条件下−７８℃における水素化ジイソブチルアルミニ
ウム（ＤＩＢＡＬ）によるエチルトリフルオロアセテー
トの還元を含む上記方法の変形を述べている。しかし、
残念ながら、必要な極端な反応条件と還元剤の可能な有
害性とがこれらの製造法を生産規模での使用に好ましく
ないものにしている。
【０００７】意外にも、エチルトリフルオロアセテート
を水の存在下でホウ水素化ナトリウムと反応させること
によってフルオラール水和物（ｆｌｕｏｒａｌ ｈｙｄ
ｒａｔｅ）が容易に得られることが今回判明した。
を水の存在下でホウ水素化ナトリウムと反応させること
によってフルオラール水和物（ｆｌｕｏｒａｌ ｈｙｄ
ｒａｔｅ）が容易に得られることが今回判明した。
【０００８】本発明によると、ヒドロキシル溶剤中でホ
ウ水素化物還元剤（ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ ｒｅｄｕ
ｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）によりトリフルオロ酢酸のエス
テルを還元して、トリフルオロアセトアルデヒド水和物
もしくはヘミアセタールを形成し、その後に遊離アルデ
ヒドが必要である場合には、水又はアルコールをそれぞ
れ水和物又はヘミアセタールから通常の方法を用いて除
去することを含む、トリフルオロアセトアルデヒド又は
その水和物もしくはヘミアセタールの製造方法を提供す
る。
ウ水素化物還元剤（ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ ｒｅｄｕ
ｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）によりトリフルオロ酢酸のエス
テルを還元して、トリフルオロアセトアルデヒド水和物
もしくはヘミアセタールを形成し、その後に遊離アルデ
ヒドが必要である場合には、水又はアルコールをそれぞ
れ水和物又はヘミアセタールから通常の方法を用いて除
去することを含む、トリフルオロアセトアルデヒド又は
その水和物もしくはヘミアセタールの製造方法を提供す
る。
【０００９】本発明による方法は多くの利点を有する。
本発明による方法は容易に入手可能な出発物質を使用
し、大規模に容易に実施することができ、他のハロアセ
トアルデヒドを含まない生成物を与えることができ、こ
のことは薬剤製品の製造への使用を予定された物質にと
って特に重要である。
本発明による方法は容易に入手可能な出発物質を使用
し、大規模に容易に実施することができ、他のハロアセ
トアルデヒドを含まない生成物を与えることができ、こ
のことは薬剤製品の製造への使用を予定された物質にと
って特に重要である。
【００１０】特定のトリフルオロ酢酸エステルは、例え
ば、アルキルエステル、特にＣ1〜Ｃ6アルキルエステ
ル、例えばメチル、エチル又はプロピルエステルのよう
なＣ1〜Ｃ4アルキルエステルである。エチルエステルが
特に好ましい。
ば、アルキルエステル、特にＣ1〜Ｃ6アルキルエステ
ル、例えばメチル、エチル又はプロピルエステルのよう
なＣ1〜Ｃ4アルキルエステルである。エチルエステルが
特に好ましい。
【００１１】特定のホウ水素化物還元剤は、例えば、例
えばホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化カリウム又はホ
ウ水素化リチウムのようなアルカリ金属ホウ水素化物で
あり、特にホウ水素化ナトリウムが好ましい。
えばホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化カリウム又はホ
ウ水素化リチウムのようなアルカリ金属ホウ水素化物で
あり、特にホウ水素化ナトリウムが好ましい。
【００１２】特定のヒドロキシル溶剤は、例えば、任意
に不活性有機溶剤もしくは希釈剤、例えばエーテル［例
えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルｔ−ブ
チルエーテル、２−メトキシエチルエーテル（ジグリム
（ｄｉｇｌｙｍｅ）及びジエチレングリコールジメチル
エーテルとも呼ばれる）又はジメトキシエタン］と組み
合わせた、例えば水、低級アルコール（例えばメタノー
ル又はエタノール）又はこれらの混合物である。水、又
は水と不活性有機溶剤との混合物を溶剤として用いる場
合には、得られる生成物がトリフルオロアセトアルデヒ
ドの水和物であることは理解されよう。同様に、アルコ
ール（又はアルコールと不活性有機溶剤との組合せ）を
溶剤として用いる場合には、生成物が主としてトリフル
オロアセトアルデヒドのヘミアセタールの形状である。
水とアルコールとの混合物を溶剤（不活性有機溶剤を含
む又は含まない）として用いる場合には、生成物は水和
物とヘミアセタールの両方として存在しうる。特に好ま
しいヒドロキシル溶剤は例えば水とエーテル、特にテト
ラヒドロフラン又は２−メトキシエチルエーテルとの混
合物である。反応は一般に例えば−１０〜５０℃の範囲
内、好ましくはー１０〜４０℃の範囲内（例えば０〜４
０℃）、より好ましくは−１０〜３０℃の範囲内（例え
ば１０〜３０℃）、特に−１０〜２０℃（例えば−１０
〜１０℃）の温度において実施される。形成されるトリ
フルオロアセトアルデヒドの水和物又はヘミアセタール
は標準処理（ｓｔａｎｄａｒｄ ｗｏｒｋ−ｕｐ）方法
を用いて便利に単離され、例えば分留によるような技術
上周知の方法によって精製される。
に不活性有機溶剤もしくは希釈剤、例えばエーテル［例
えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルｔ−ブ
チルエーテル、２−メトキシエチルエーテル（ジグリム
（ｄｉｇｌｙｍｅ）及びジエチレングリコールジメチル
エーテルとも呼ばれる）又はジメトキシエタン］と組み
合わせた、例えば水、低級アルコール（例えばメタノー
ル又はエタノール）又はこれらの混合物である。水、又
は水と不活性有機溶剤との混合物を溶剤として用いる場
合には、得られる生成物がトリフルオロアセトアルデヒ
ドの水和物であることは理解されよう。同様に、アルコ
ール（又はアルコールと不活性有機溶剤との組合せ）を
溶剤として用いる場合には、生成物が主としてトリフル
オロアセトアルデヒドのヘミアセタールの形状である。
水とアルコールとの混合物を溶剤（不活性有機溶剤を含
む又は含まない）として用いる場合には、生成物は水和
物とヘミアセタールの両方として存在しうる。特に好ま
しいヒドロキシル溶剤は例えば水とエーテル、特にテト
ラヒドロフラン又は２−メトキシエチルエーテルとの混
合物である。反応は一般に例えば−１０〜５０℃の範囲
内、好ましくはー１０〜４０℃の範囲内（例えば０〜４
０℃）、より好ましくは−１０〜３０℃の範囲内（例え
ば１０〜３０℃）、特に−１０〜２０℃（例えば−１０
〜１０℃）の温度において実施される。形成されるトリ
フルオロアセトアルデヒドの水和物又はヘミアセタール
は標準処理（ｓｔａｎｄａｒｄ ｗｏｒｋ−ｕｐ）方法
を用いて便利に単離され、例えば分留によるような技術
上周知の方法によって精製される。
【００１３】反応に用いられる溶剤（単数または複数）
に依存して、分留による精製が溶剤の一部の反応生成物
との同時留出（ｃｏ−ｄｉｓｔｉｌｌｉｎｇ）を生ずる
ことは理解されよう。従って、溶剤を含まない純粋な生
成物が必要である場合には、分留方法を繰り返す必要が
ある、又は代替え精製方法を用いる必要がある。例え
ば、純粋なトリフルオロアセトアルデヒドの水和物が必
要である場合には、フステッド（Ｈｕｓｔｅｄ）とオー
ルブレヒト（Ａｈｌｂｒｅｃｈｔ）が述べている精製方
法［ジャーナル．オブ．アメリカン．ケミカル．ソサイ
エティー、１９５２、７４、５４２２−５４２６］を実
施することができる。
に依存して、分留による精製が溶剤の一部の反応生成物
との同時留出（ｃｏ−ｄｉｓｔｉｌｌｉｎｇ）を生ずる
ことは理解されよう。従って、溶剤を含まない純粋な生
成物が必要である場合には、分留方法を繰り返す必要が
ある、又は代替え精製方法を用いる必要がある。例え
ば、純粋なトリフルオロアセトアルデヒドの水和物が必
要である場合には、フステッド（Ｈｕｓｔｅｄ）とオー
ルブレヒト（Ａｈｌｂｒｅｃｈｔ）が述べている精製方
法［ジャーナル．オブ．アメリカン．ケミカル．ソサイ
エティー、１９５２、７４、５４２２−５４２６］を実
施することができる。
【００１４】例えば約２もしくは３当量の過剰なホウ水
素化物還元剤を本発明の方法に用いることができるが、
約１当量のホウ水素化物還元剤、例えば約１当量のホウ
水素化ナトリウムを用いることが一般に好ましい。従っ
て、１〜３当量のホウ水素化物還元剤を用いることが好
ましい。ホウ水素化ナトリウムの１当量の使用はエステ
ル１モルにつきホウ水素化ナトリウム１／４モルの使用
に相当することは理解されよう。
素化物還元剤を本発明の方法に用いることができるが、
約１当量のホウ水素化物還元剤、例えば約１当量のホウ
水素化ナトリウムを用いることが一般に好ましい。従っ
て、１〜３当量のホウ水素化物還元剤を用いることが好
ましい。ホウ水素化ナトリウムの１当量の使用はエステ
ル１モルにつきホウ水素化ナトリウム１／４モルの使用
に相当することは理解されよう。
【００１５】ホウ水素化物還元剤はトリフルオロ酢酸エ
ステルに段階的に加えることが好ましい。これはヒドロ
キシル溶剤の１種以上の成分中の溶液として加えること
が便利である。例えば、アルカリ金属ホウ水素化物（例
えばホウ水素化ナトリウム）を、トリフルオロアセトア
ルデヒドが必要である場合に、水溶液としてエステルに
加えるのが好ましい。
ステルに段階的に加えることが好ましい。これはヒドロ
キシル溶剤の１種以上の成分中の溶液として加えること
が便利である。例えば、アルカリ金属ホウ水素化物（例
えばホウ水素化ナトリウム）を、トリフルオロアセトア
ルデヒドが必要である場合に、水溶液としてエステルに
加えるのが好ましい。
【００１６】トリフルオロ酢酸エステルは商業的に入手
可能であるかもしくは公知である、又はトリフルオロ酢
酸エステルは通常の有機化学方法を用いて、これと同様
に、製造することができる。
可能であるかもしくは公知である、又はトリフルオロ酢
酸エステルは通常の有機化学方法を用いて、これと同様
に、製造することができる。
【００１７】本発明の方法はトリフルオロアセトアルデ
ヒド水和物の製造に特に適する。
ヒド水和物の製造に特に適する。
【００１８】エステルをアルデヒドへ還元するためのホ
ウ水素化物の使用は意外である。例えば、ボーゲル（Ｖ
ｏｇｅｌ）による編集のプラクティカル・オーガニック
・ケミストリー（Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３４１頁の有機化学の標準テ
キストブックに述べられているように、カルボキシアル
キル基は一般にホウ水素化ナトリウム又はカリウムによ
って還元されないことが、技術上周知である。これとは
対照的に、アルデヒドとそれらの水和物はアルカリ金属
ホウ水素化物によって対応アルコールに還元される。特
に、トリクロロアセトアルデヒド（クロラール）はその
水和物として、例えば水中の２０〜３０℃のような緩和
な条件下でさえ、ホウ水素化カリウムによって２，２，
２−トリクロロエタノールに還元されることが公知であ
る。
ウ水素化物の使用は意外である。例えば、ボーゲル（Ｖ
ｏｇｅｌ）による編集のプラクティカル・オーガニック
・ケミストリー（Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３４１頁の有機化学の標準テ
キストブックに述べられているように、カルボキシアル
キル基は一般にホウ水素化ナトリウム又はカリウムによ
って還元されないことが、技術上周知である。これとは
対照的に、アルデヒドとそれらの水和物はアルカリ金属
ホウ水素化物によって対応アルコールに還元される。特
に、トリクロロアセトアルデヒド（クロラール）はその
水和物として、例えば水中の２０〜３０℃のような緩和
な条件下でさえ、ホウ水素化カリウムによって２，２，
２−トリクロロエタノールに還元されることが公知であ
る。
【００１９】次に、本発明を下記実施例によって説明す
る。
る。
【００２０】実施例１ 水（１００ｍｌ）に溶解したホウ水素化ナトリウム（１
１．５ｇ）の溶液を１時間にわたってテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）（５００ｍｌ）に溶解したエチルトリフル
オロアセテート（１４２ｇ）の溶液に加え、反応混合物
の温度を１５〜１８℃の温度に維持した。添加の終了時
に、水（１０ｍｌ）を加え、混合物をさらに３０分間撹
拌した。次に、濃塩酸（１０ｍｌ）を撹拌しながら滴加
して、混合物をｐＨ２−３に調節し、次に固体塩化ナト
リウム（１５ｇ）を加えた。有機相を分離し、大気圧下
で分留し、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（３６
ｇ）を６０％ｗ／ｗ水溶液として得た。
１．５ｇ）の溶液を１時間にわたってテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）（５００ｍｌ）に溶解したエチルトリフル
オロアセテート（１４２ｇ）の溶液に加え、反応混合物
の温度を１５〜１８℃の温度に維持した。添加の終了時
に、水（１０ｍｌ）を加え、混合物をさらに３０分間撹
拌した。次に、濃塩酸（１０ｍｌ）を撹拌しながら滴加
して、混合物をｐＨ２−３に調節し、次に固体塩化ナト
リウム（１５ｇ）を加えた。有機相を分離し、大気圧下
で分留し、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（３６
ｇ）を６０％ｗ／ｗ水溶液として得た。
【００２１】次に、ジャーナル．オブ．アメリカン．ケ
ミカル．ソサイエティー、１９５２、７４、５４２２−
５４２６に述べられている方法と同様な方法を用いて、
純粋なトリフルオロアセトアルデヒド又はその水和物が
得られる。
ミカル．ソサイエティー、１９５２、７４、５４２２−
５４２６に述べられている方法と同様な方法を用いて、
純粋なトリフルオロアセトアルデヒド又はその水和物が
得られる。
【００２２】実施例２ 水（３７．５ｍｌ）に溶解したホウ水素化ナトリウム
（１５．０５ｇ）の溶液を２−メトキシエチルエーテル
（５００ｍｌ）に溶解したエチルトリフルオロアセテー
ト（２５０ｇ）の溶液に撹拌しながら徐々に加え、温度
を０℃未満に維持した。ホウ水素化ナトリウム溶液の全
てを添加した後に、反応混合物をさらに３０分間撹拌
し、次に混合物を気−液クロマトグラフィーによって分
析した。これは反応が不完全であることを明らかにし
た。次に、さらに水（４ｍｌ）に溶解したホウ水素化ナ
トリウム（１．５１ｇ）の溶液を撹拌しながら、温度を
−５〜０℃に維持し、撹拌をさらに１／２時間続けた。
反応混合物を再び気−液クロマトグラフィーによって分
析し、その後にさらにホウ水素化ナトリウム（１．５１
ｇ）の添加も繰り返した。次に、反応混合物をさらに１
時間撹拌し、水（１２ｍｌ）中濃硫酸（２．４ｍｌ）の
溶液を加え、固体残渣を濾別した。残留溶液を次に大気
圧において分留した。沸点範囲１００〜１０５℃にわた
って回収された留分は水中にフルオラール１５５．６ｇ
を含有した。この留分のＮＭＲ分析はエチルトリフルオ
ロアセテートを基準にして５８％の収率を示した。
（１５．０５ｇ）の溶液を２−メトキシエチルエーテル
（５００ｍｌ）に溶解したエチルトリフルオロアセテー
ト（２５０ｇ）の溶液に撹拌しながら徐々に加え、温度
を０℃未満に維持した。ホウ水素化ナトリウム溶液の全
てを添加した後に、反応混合物をさらに３０分間撹拌
し、次に混合物を気−液クロマトグラフィーによって分
析した。これは反応が不完全であることを明らかにし
た。次に、さらに水（４ｍｌ）に溶解したホウ水素化ナ
トリウム（１．５１ｇ）の溶液を撹拌しながら、温度を
−５〜０℃に維持し、撹拌をさらに１／２時間続けた。
反応混合物を再び気−液クロマトグラフィーによって分
析し、その後にさらにホウ水素化ナトリウム（１．５１
ｇ）の添加も繰り返した。次に、反応混合物をさらに１
時間撹拌し、水（１２ｍｌ）中濃硫酸（２．４ｍｌ）の
溶液を加え、固体残渣を濾別した。残留溶液を次に大気
圧において分留した。沸点範囲１００〜１０５℃にわた
って回収された留分は水中にフルオラール１５５．６ｇ
を含有した。この留分のＮＭＲ分析はエチルトリフルオ
ロアセテートを基準にして５８％の収率を示した。
フロントページの続き (56)参考文献 米国特許2852569（ＵＳ，Ａ) 米国特許2568500（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 47/00 C07C 41/00 C07C 43/00 C07C 45/00 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】 ヒドロキシル溶剤中、温度３０℃以下
で、３等量以下のアルカリ金属ホウ水素化物によりトリ
フルオロ酢酸（Ｃ1−Ｃ6）アルキルエステルを還元する
ことを含む、トリフルオロアセトアルデヒド水和物、ト
リフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールまたはそれ
らの混合物の製造方法。 - 【請求項２】 アルカリ金属ホウ水素化物がホウ水素化
ナトリウムである、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 （Ｃ1−Ｃ6）アルキルエステルがメチ
ル、エチルまたはプロピルエステルである、請求項１ま
たは２に記載の方法。 - 【請求項４】 ヒドロキシル溶剤が水、メタノール、エ
タノールまたはそれらの混合物を含む、請求項１〜３の
何れか１項に記載の方法。 - 【請求項５】 ヒドロキシル溶剤が水を含む、請求項４
に記載の方法。 - 【請求項６】 ヒドロキシル溶剤が水及びエーテルの混
合物を含む、請求項１〜５の何れか１項に記載の方法。 - 【請求項７】 エーテルがテトラヒドロフランまたは２
−メトキシエチルエーテルである、請求項６に記載の方
法。 - 【請求項８】 反応温度が−１０〜１０℃の範囲にあ
る、請求項１〜７の何れか１項に記載の方法。 - 【請求項９】 アルカリ金属ホウ水素化物を、水溶液と
してのトリフルオロ酢酸エステルにゆっくりと加える、
請求項１〜８の何れか１項に記載の方法。 - 【請求項１０】 １〜２等量のホウ水素化物を用いる、
請求項１〜９の何れか１項に記載の方法。
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