JP2929492B2 - セルロース透析膜を化学的に変性する方法及び装置 - Google Patents
セルロース透析膜を化学的に変性する方法及び装置Info
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- C08B37/0027—2-Acetamido-2-deoxy-beta-glucans; Derivatives thereof
- C08B37/003—Chitin, i.e. 2-acetamido-2-deoxy-(beta-1,4)-D-glucan or N-acetyl-beta-1,4-D-glucosamine; Chitosan, i.e. deacetylated product of chitin or (beta-1,4)-D-glucosamine; Derivatives thereof
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、生物相溶性を改良するためにセルロース透
析膜を化学的に変性する方法及び装置に関する。
析膜を化学的に変性する方法及び装置に関する。
従来の技術 米国特許第3,745,202号明細書及びドイツ連邦共和国
特許出願公開第2300496号明細書には、エステル及び／
又はエーテル基を有するセルロース誘導体の非対称的膜
を製造する方法が記載された。
特許出願公開第2300496号明細書には、エステル及び／
又はエーテル基を有するセルロース誘導体の非対称的膜
を製造する方法が記載された。
ドイツ連邦共和国特許第2705735号明細書から、化学
的に結合された抗血栓化合物を有する血液透析用の透析
膜が公知であり、この場合には透析膜はクオキサムセル
ロース溶液から再生されたセルロースの２以上の層から
なり、該セルロースは別に供給された紡糸ノズルのスリ
ットから得られたものであり、抗血栓性有効物質を化学
的に結合している。
的に結合された抗血栓化合物を有する血液透析用の透析
膜が公知であり、この場合には透析膜はクオキサムセル
ロース溶液から再生されたセルロースの２以上の層から
なり、該セルロースは別に供給された紡糸ノズルのスリ
ットから得られたものであり、抗血栓性有効物質を化学
的に結合している。
ドイツ連邦共和国特許出願公開第2748858号明細書（1
977年10月31日公開）には、抗血栓性重合体材料の製法
が記載され、該方法は以下の製造工程からなる： 反応性重合体を合成線維素分解化合物と反応させ（共
有結合）、 アニオン交換基を含有する重合体を合成線維素分解化
合物で処理する（イオン結合）、 重合体物質を合成線維素分解化合物の溶液で処理する
（吸着）。
977年10月31日公開）には、抗血栓性重合体材料の製法
が記載され、該方法は以下の製造工程からなる： 反応性重合体を合成線維素分解化合物と反応させ（共
有結合）、 アニオン交換基を含有する重合体を合成線維素分解化
合物で処理する（イオン結合）、 重合体物質を合成線維素分解化合物の溶液で処理する
（吸着）。
このような膜変性法は問題にならない、それというの
も吸着だけによって重合体に結合された生物相溶性改善
化合物は透析中に血路中に達する恐れがあるからであ
る。
も吸着だけによって重合体に結合された生物相溶性改善
化合物は透析中に血路中に達する恐れがあるからであ
る。
米国特許第3,475,410号明細書（1969年10月26日発
行）及び刊行物“Trans.Amer,Soc.Artif.Int.Organs"第
XII巻、139〜150頁（1966）に、抗血栓性セルロース膜
が記載されており、該セルロース膜はセルロースをまず
エチレンアミンでかつ引続きセパリンで処理することに
より得られる。しかし、本出願人の調査によれば、エチ
ルアミノ基で変性された膜は変性されていないものに比
べて生物相溶性が悪いことが判明した。
行）及び刊行物“Trans.Amer,Soc.Artif.Int.Organs"第
XII巻、139〜150頁（1966）に、抗血栓性セルロース膜
が記載されており、該セルロース膜はセルロースをまず
エチレンアミンでかつ引続きセパリンで処理することに
より得られる。しかし、本出願人の調査によれば、エチ
ルアミノ基で変性された膜は変性されていないものに比
べて生物相溶性が悪いことが判明した。
特願昭57−162701号及び特願昭57−162702号にも、抗
血栓セルロース膜が記載されている。これはビニル単量
体をセルロース又はセルロース誘導体にグラフトしかつ
引続きヘパリン化することにより製造される。しかし、
グラフト反応の他に公知のように単独重合も起こる。単
独重合体セルロースとの間では固定結合は生じないが、
該単独重合体は激しく洗浄しても完全に除去することは
できない。
血栓セルロース膜が記載されている。これはビニル単量
体をセルロース又はセルロース誘導体にグラフトしかつ
引続きヘパリン化することにより製造される。しかし、
グラフト反応の他に公知のように単独重合も起こる。単
独重合体セルロースとの間では固定結合は生じないが、
該単独重合体は激しく洗浄しても完全に除去することは
できない。
特開昭60−203265号公報には、凝結防止特性を有する
医療機器を製造するための高分子量のセルロース生成物
が記載された。この場合には、常法で相応する重合体溶
液を混合することにより得られる多カチオン性と多アニ
オン性セルロース誘導体が該当する。この種の水不溶性
塩は膜材料としては不適当である、それといのも常に塩
交換効果により水溶性又は水中で強度に潤滑可能な化合
物に転化される危険が生じるからである。
医療機器を製造するための高分子量のセルロース生成物
が記載された。この場合には、常法で相応する重合体溶
液を混合することにより得られる多カチオン性と多アニ
オン性セルロース誘導体が該当する。この種の水不溶性
塩は膜材料としては不適当である、それといのも常に塩
交換効果により水溶性又は水中で強度に潤滑可能な化合
物に転化される危険が生じるからである。
しかしまた、既にドイツ連邦共和国特許出願公開第17
20087号明細書に、膜の重合体材料をアルキルハロゲン
化物と反応させ、その後得られた材料をカチオン性基を
有する抗血栓性化合物（例えばヘパリン又はヘパリノイ
ド化合物）のアルカリ金属塩と反応させることにより、
血液の凝結の危険を低下させることが提案された。この
場合には、可能なアルキルハロゲン化物に、ハロゲンア
ルキルジアルキルアミンも挙げられる。セルロース及び
アセチルセルロースは可能な重合体に数えられる。
20087号明細書に、膜の重合体材料をアルキルハロゲン
化物と反応させ、その後得られた材料をカチオン性基を
有する抗血栓性化合物（例えばヘパリン又はヘパリノイ
ド化合物）のアルカリ金属塩と反応させることにより、
血液の凝結の危険を低下させることが提案された。この
場合には、可能なアルキルハロゲン化物に、ハロゲンア
ルキルジアルキルアミンも挙げられる。セルロース及び
アセチルセルロースは可能な重合体に数えられる。
この公知の透析膜の抗血栓性作用は、変性されたセル
ロースの置換度が高い場合、即ち少なくとも0.1よりも
大でありかつ特別の工程で比較的高いヘパリン濃度（0.
1〜１重量％を有する溶液）を用いて前ヘパリン化を実
施する場合にのみ観察される。
ロースの置換度が高い場合、即ち少なくとも0.1よりも
大でありかつ特別の工程で比較的高いヘパリン濃度（0.
1〜１重量％を有する溶液）を用いて前ヘパリン化を実
施する場合にのみ観察される。
ドイツ連邦共和国特許出願公開第3341113号明細書か
ら、再生セルロースからなるフラットシート又は中空糸
の形の透析膜が公知であり、この場合には少なくとも膜
表面でセルロースに化学的に結合された橋形成体を介し
て重合体の酸が化学的に結合されている。後処理におい
て行われるにせよ、製造に比較的費用がかかることは別
にしても、その作用効果は、実質的に白血球減少の低下
に限界がある。重合体酸の分子が大きいことに基づき、
結合は橋形成体を介して専ら膜の表面で行われる。
ら、再生セルロースからなるフラットシート又は中空糸
の形の透析膜が公知であり、この場合には少なくとも膜
表面でセルロースに化学的に結合された橋形成体を介し
て重合体の酸が化学的に結合されている。後処理におい
て行われるにせよ、製造に比較的費用がかかることは別
にしても、その作用効果は、実質的に白血球減少の低下
に限界がある。重合体酸の分子が大きいことに基づき、
結合は橋形成体を介して専ら膜の表面で行われる。
更に、ドイツ連邦共和国特許出願公開第3438531号明
細書からも、イソシアネート初期重合体がセルロースに
結合された透析膜も公知である。この作用効果は、前記
に詳述した重合体で変性されたセルロース膜に類似して
限界がある。
細書からも、イソシアネート初期重合体がセルロースに
結合された透析膜も公知である。この作用効果は、前記
に詳述した重合体で変性されたセルロース膜に類似して
限界がある。
ドイツ連邦共和国特許出願公開第3524596号明細書か
ら、既に改良された生物相溶性を有する透析膜が公知で
あり、該透析膜は、変性されたセルロースの平均置換度
が0.02〜0.07であることを特徴とする。有利には、変性
されたセルロースからなる公知の透析膜は、式： セルロース−Ｒ′−Ｘ−Ｙ によって表される構造を有し、この場合 Ｘは−NR″−及び／又は− NR″２−及び／又は−Ｓ
−及び／又は−SO−及び／又は−SO2−及び／又は 及び／又は−CO−Ｏ−及び／又は−Ｏ−、 Ｙは−Ｒ及び／又は−NR2及び／又は −Si（OR″）３及び／又は−SO3H及び／又は−COOH及び
／又は−PO3H2及び／又は− NHR2もしくはそれらの
塩、 Ｒ′は合わせて１〜25個の炭素原子を有するアルキレ
ン基及び／又はシクロアルキレン基及び／又はアルキレ
ン基、 Ｒ″は水素原子又はＲ並びに Ｒは１〜５個の炭素原子を有するアルキル基及び／又
はシクロアルキル基及び／又はアリール基を表す。
ら、既に改良された生物相溶性を有する透析膜が公知で
あり、該透析膜は、変性されたセルロースの平均置換度
が0.02〜0.07であることを特徴とする。有利には、変性
されたセルロースからなる公知の透析膜は、式： セルロース−Ｒ′−Ｘ−Ｙ によって表される構造を有し、この場合 Ｘは−NR″−及び／又は− NR″２−及び／又は−Ｓ
−及び／又は−SO−及び／又は−SO2−及び／又は 及び／又は−CO−Ｏ−及び／又は−Ｏ−、 Ｙは−Ｒ及び／又は−NR2及び／又は −Si（OR″）３及び／又は−SO3H及び／又は−COOH及び
／又は−PO3H2及び／又は− NHR2もしくはそれらの
塩、 Ｒ′は合わせて１〜25個の炭素原子を有するアルキレ
ン基及び／又はシクロアルキレン基及び／又はアルキレ
ン基、 Ｒ″は水素原子又はＲ並びに Ｒは１〜５個の炭素原子を有するアルキル基及び／又
はシクロアルキル基及び／又はアリール基を表す。
これらの公知の透析膜は、既に血液凝固、白血球減少
及び補体活性化を著しい程度で低減させることができ
た。しかしながら、β−２−ミクログロブリンの吸着は
さほど達成することはできなかった。
及び補体活性化を著しい程度で低減させることができ
た。しかしながら、β−２−ミクログロブリンの吸着は
さほど達成することはできなかった。
ドイツ連邦共和国特許出願第P3723897.3号明細書に
は、一般式： ［式中、 −Ｚ−は場合により置換されたアリキレン基、アルケ
ニレン基、アルキニレン基、シクロアルキレン基又はベ
ンゾレン基又はキシリレン基、 Ｘは−H,−NR2,− NR3,−CN,−COOH,−SO3H,−PO（O
R）2,−CONR2又は−Si（OR）３を表し、この場合Ｒは水
素原子又は１〜25個の炭素原子を有するアルキル基又は
アルケニル基、シクロアルキル基、トリル基又はフェニ
ル基を表す、 かつ Ｙは１〜36個の炭素原子を有する場合により置換され
たアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロア
ルキル基又はフェニル基、トリル基又はベンジル基又は 又は−（CH＝CH−COOH）基又はNH−Ｒ−基（この場合、
Ｒは前記と同じである）であり、 かつ ｒ＝１〜20、 ｍ＝０〜2.5、 ｎ＝0.2〜2.95、 但し、Ｙが１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、
−（CH2）ｒ−COOH基（ｒ＝0,1又は２）又はフタル酸に
基である場合には、ｍ＝０、ｎ≧1.55である］を有し、
かつ重合度が400より大きく、かつセルロース出発物質
をLiClの不在下で活性化した後にジメチルアセトアミド
及び／又はＮ−メチルピロリドンの混合物中でLiClと均
一に反応させることにより得られるセルロース誘導体、
その製造法及び該セルロース誘導体を膜及び繊維に使用
することが記載されている。
は、一般式： ［式中、 −Ｚ−は場合により置換されたアリキレン基、アルケ
ニレン基、アルキニレン基、シクロアルキレン基又はベ
ンゾレン基又はキシリレン基、 Ｘは−H,−NR2,− NR3,−CN,−COOH,−SO3H,−PO（O
R）2,−CONR2又は−Si（OR）３を表し、この場合Ｒは水
素原子又は１〜25個の炭素原子を有するアルキル基又は
アルケニル基、シクロアルキル基、トリル基又はフェニ
ル基を表す、 かつ Ｙは１〜36個の炭素原子を有する場合により置換され
たアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロア
ルキル基又はフェニル基、トリル基又はベンジル基又は 又は−（CH＝CH−COOH）基又はNH−Ｒ−基（この場合、
Ｒは前記と同じである）であり、 かつ ｒ＝１〜20、 ｍ＝０〜2.5、 ｎ＝0.2〜2.95、 但し、Ｙが１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、
−（CH2）ｒ−COOH基（ｒ＝0,1又は２）又はフタル酸に
基である場合には、ｍ＝０、ｎ≧1.55である］を有し、
かつ重合度が400より大きく、かつセルロース出発物質
をLiClの不在下で活性化した後にジメチルアセトアミド
及び／又はＮ−メチルピロリドンの混合物中でLiClと均
一に反応させることにより得られるセルロース誘導体、
その製造法及び該セルロース誘導体を膜及び繊維に使用
することが記載されている。
ドイツ連邦共和国特許出願第P3805992.4号明細書は、
式： ［該式中、 セルはそれぞれヒドロキシル基を有しないセルロース
又はキチンであり、 ｓはセルロースの場合には３及びキチンの場合には２
であり、かつ Ｒ′はCH3及び／又C2H5及び／又はC3H7を表し、 Ｘは定義された官能基を表し、かつこの場合Ｒ″はＨ
又はＲであり、 ｘ＋ｔは1.00〜2.50、 ｘは０〜0.5t、 ｒは0.01〜0.45である］により示される構造を有し、
かつ重合度（DP）は100〜500である生物相溶性透析膜用
の変性されたセルロース及び該セルロース誘導体の製造
法に関する。
式： ［該式中、 セルはそれぞれヒドロキシル基を有しないセルロース
又はキチンであり、 ｓはセルロースの場合には３及びキチンの場合には２
であり、かつ Ｒ′はCH3及び／又C2H5及び／又はC3H7を表し、 Ｘは定義された官能基を表し、かつこの場合Ｒ″はＨ
又はＲであり、 ｘ＋ｔは1.00〜2.50、 ｘは０〜0.5t、 ｒは0.01〜0.45である］により示される構造を有し、
かつ重合度（DP）は100〜500である生物相溶性透析膜用
の変性されたセルロース及び該セルロース誘導体の製造
法に関する。
ドイツ連邦共和国特許出願第P3805966.5号明細書は、 ［該式中、 セルはそれぞれヒドロキシル基を有しないセルロース
又はキチンであり、 ｓはセルロースの場合には３及びキチンの場合には２
であり、かつ Ｒ′はCH3及び／又はC2H5及び／又はC3H7を表し、 Ｘは定義された官能基を表し、かつ ｍは、1.00〜2.50、 ｘは0.01〜0.45である］により示される構造を有し、
かつ重合度（DP）は100〜500である生物相容性透析膜用
の変性されたセルロース及び該セルロース誘導体の製造
法に関する。
又はキチンであり、 ｓはセルロースの場合には３及びキチンの場合には２
であり、かつ Ｒ′はCH3及び／又はC2H5及び／又はC3H7を表し、 Ｘは定義された官能基を表し、かつ ｍは、1.00〜2.50、 ｘは0.01〜0.45である］により示される構造を有し、
かつ重合度（DP）は100〜500である生物相容性透析膜用
の変性されたセルロース及び該セルロース誘導体の製造
法に関する。
ドイツ連邦共和国特許出願第P3805973.8号明細書は、 ［該式中、 セルはそれぞれヒドロキシル基を有しないセルロース
又はキチンであり、 ｓはセルロールの場合には３及びキチンの場合には２
であり、かつ Ｒ′はCH3及び／又はC2H5及び／又はC37を表し、 Ｘは定義された官能基を表し、かつ Ｚは以下の原子団:SR″,SO3H（塩）,SO−R,SONR″2,S
O2−R,SO2NR″2,SO2H（塩）,F,Cl,Br,J,NR″2,PR″2,PO
3H2（塩）,PO2H（OR）,PO（OR）2,PO2HR″（塩）,POR″
（OR）,POR″に相当し、その際 Ｒ″はＨ又はＲであり、 ｘ＋ｔは1.00〜2.50、 ｘは０〜0.5t、 ｚは0.01〜0.45である］により示される構造を有し、
かつ重合度（DP）は100〜500である生物相容性透析膜用
の変性されたセルロース及び該セルロース誘導体の製造
法に関する。
又はキチンであり、 ｓはセルロールの場合には３及びキチンの場合には２
であり、かつ Ｒ′はCH3及び／又はC2H5及び／又はC37を表し、 Ｘは定義された官能基を表し、かつ Ｚは以下の原子団:SR″,SO3H（塩）,SO−R,SONR″2,S
O2−R,SO2NR″2,SO2H（塩）,F,Cl,Br,J,NR″2,PR″2,PO
3H2（塩）,PO2H（OR）,PO（OR）2,PO2HR″（塩）,POR″
（OR）,POR″に相当し、その際 Ｒ″はＨ又はＲであり、 ｘ＋ｔは1.00〜2.50、 ｘは０〜0.5t、 ｚは0.01〜0.45である］により示される構造を有し、
かつ重合度（DP）は100〜500である生物相容性透析膜用
の変性されたセルロース及び該セルロース誘導体の製造
法に関する。
合成又は天然重合体からなる透析膜がそれを人工腎臓
として使用する際に極めて容易に血液の凝結（これは相
応する薬剤治療により十分に阻止される）を惹起するこ
とがあるとういう状況とは別に、再生セルロースからな
る透析膜においては、しばしば腎臓病患者をセルロース
膜を有する透析器で治療する際に透析治療の初期に一過
性の白血球減少が生じる。この効果は、白血球減少症と
称される。
として使用する際に極めて容易に血液の凝結（これは相
応する薬剤治療により十分に阻止される）を惹起するこ
とがあるとういう状況とは別に、再生セルロースからな
る透析膜においては、しばしば腎臓病患者をセルロース
膜を有する透析器で治療する際に透析治療の初期に一過
性の白血球減少が生じる。この効果は、白血球減少症と
称される。
白血球減少症とは、血液循環路中の白血球（白色血液
体）の数が減少することである。ヒトにおける白血球の
数は、約4000〜12000細胞/mm3である。
体）の数が減少することである。ヒトにおける白血球の
数は、約4000〜12000細胞/mm3である。
透析の際の白血球減少症は、最も顕著であるのは開始
後15〜20分間であり、その際好中性白血球（中性又は同
時に酸性及び塩基性色素で着色可能な白血球）は殆ど完
全に消滅することがある。その後、白血球の数は約１時
間以内で再び殆ど初期値に回復するか又は初期値を上回
る。
後15〜20分間であり、その際好中性白血球（中性又は同
時に酸性及び塩基性色素で着色可能な白血球）は殆ど完
全に消滅することがある。その後、白血球の数は約１時
間以内で再び殆ど初期値に回復するか又は初期値を上回
る。
白血球の回復後に新たな透析器を接続すると、再び同
じ程度の白血球減少が生じる。
じ程度の白血球減少が生じる。
セルロース膜は顕著な白血球減少症を惹起する。たと
え白血球減少症の臨床的意味が学問的に解明されていな
いにしても、白血球減少症の効果を呈せず、それにより
再生セルロースからなる透析膜の別の極めて望ましい特
性には害を及ぼさない、血液透析用の透析膜に対する要
求が存在する。
え白血球減少症の臨床的意味が学問的に解明されていな
いにしても、白血球減少症の効果を呈せず、それにより
再生セルロースからなる透析膜の別の極めて望ましい特
性には害を及ぼさない、血液透析用の透析膜に対する要
求が存在する。
再生セルロースからなる膜を用いた血液透析膜におい
ては、白血球減少症の他にまた明らかな補体活性化が確
認された。血清内の補体系は、複雑な、多数の成分から
なる血漿酵素系であり、該系は種々の形式で侵入する異
物細胞（細菌等）による障害を防御するために役立つ。
侵入する有機体に対する抗体が存在する場合には、補体
特異的に抗体と異物細胞の抗原構造との複合により活性
化されることがあり、他の場合には異物細胞の特別の表
面特徴により選択的過程で補体活性化が行われる。該補
体系は多数の血漿蛋白質に起因する。活性化後に、これ
らの蛋白質は特異的に一定の順序で相互に反応しかつ最
後に、異物細胞を破壊する細胞に有害な複合体が形成さ
れる。
ては、白血球減少症の他にまた明らかな補体活性化が確
認された。血清内の補体系は、複雑な、多数の成分から
なる血漿酵素系であり、該系は種々の形式で侵入する異
物細胞（細菌等）による障害を防御するために役立つ。
侵入する有機体に対する抗体が存在する場合には、補体
特異的に抗体と異物細胞の抗原構造との複合により活性
化されることがあり、他の場合には異物細胞の特別の表
面特徴により選択的過程で補体活性化が行われる。該補
体系は多数の血漿蛋白質に起因する。活性化後に、これ
らの蛋白質は特異的に一定の順序で相互に反応しかつ最
後に、異物細胞を破壊する細胞に有害な複合体が形成さ
れる。
個々の成分から、ペプチドは遊離せしめられ、該ペプ
チドは炎症現象を開始させかつ時折また有機体に対して
好ましくない病的結果をもたらすことがある。活性化は
再生セルコロースからなる血液透析膜においては選択的
経路を介して行われると見なされる。この補体活性化
は、補体フラグメントC3a及びC5aの測定により客観的に
確認することができる。
チドは炎症現象を開始させかつ時折また有機体に対して
好ましくない病的結果をもたらすことがある。活性化は
再生セルコロースからなる血液透析膜においては選択的
経路を介して行われると見なされる。この補体活性化
は、補体フラグメントC3a及びC5aの測定により客観的に
確認することができる。
この関係においては、以下の論文が参照される:D.E.C
henoweth et al.,Kindney International Vol.24,p.764
ff.1983及びD.E.Chenoweth,Asaio−Jounal Vol.7,p.44f
f,1984が挙げられる。
henoweth et al.,Kindney International Vol.24,p.764
ff.1983及びD.E.Chenoweth,Asaio−Jounal Vol.7,p.44f
f,1984が挙げられる。
カーパル−トンネル症候群（Karpal−Tunnel−Syndro
m）は、変性されたセルロース誘導体によって影響を受
ける。しかし、この現象をも出来る限り十分に排除する
ために、セルロースの別の変性に対する著しい要求が生
じる。
m）は、変性されたセルロース誘導体によって影響を受
ける。しかし、この現象をも出来る限り十分に排除する
ために、セルロースの別の変性に対する著しい要求が生
じる。
発明が解決しようとする課題 従って、本発明の課題は、セルロース系の、即ち変性
された又は変性されていないセルロース膜並びにキチン
をベースとする膜の生物相溶性を後処理により改善する
ことであった。この際、透析及び機械的特性は全く又は
実質的に劣化されるべきでない。変性剤を重合体と結合
させることは、膜滅菌化にも耐える十分な加水分解及び
貯蔵安定性をもって共有結合を介してのみ行われるべき
である。
された又は変性されていないセルロース膜並びにキチン
をベースとする膜の生物相溶性を後処理により改善する
ことであった。この際、透析及び機械的特性は全く又は
実質的に劣化されるべきでない。変性剤を重合体と結合
させることは、膜滅菌化にも耐える十分な加水分解及び
貯蔵安定性をもって共有結合を介してのみ行われるべき
である。
課題を解決するための手段 前記課題は、本発明により、フラットフィルム、チュ
ーブフィルム又は中空糸の形のセルロース透析膜を化学
的に変性する方法において、極性溶剤中の変性剤とし
て、 ａ） C2H5COOH、 C3H7COOH、 C17H35COOH、 C2H5COOH、 C15H31CH＝Ｃ（CH2COOH）COOH、 C11H23COCH（C10H21）COOH、 C17H35COCH（C16H33）COOH、 HOOCCH（SO3H）CH2COOH, HOOCCH＝CHCOOH又は C11H23CH＝Ｃ（CH2COOH）COOH の相応する酸、酸塩化物又は酸無水物、 ｂ）無機酸、無機酸塩化物又は無機酸無水物、 ｃ）クロルエチルジエチルアミン、エステル、ケテン、
ジケテン、クロル炭酸エステル、炭酸ジエステル、2,5
−ジケトオキサゾリジン、イサト酸無水物、イソシアネ
ート、カルバモイルクロリド、チオシアネート、チオカ
ルバモイルクロリド、スルホン酸クロリド、スルホン酸
無水物、Ｎ−クロル−スルホンアミド、スルフィン酸ク
ロリド、Ｎ−クロル−スルフィンアミド、燐酸無水物、
ホスホン酸無水物、ホスホン酸クロリド、亜燐酸、ホス
フィン酸無水物、エチレンオキシド化合物、エチレンス
ルフィド化合物、エチレンイミノ化合物、ラクトン化合
物、スルトン化合物、分解可能なオニウム化合物、アル
キルアミノエタノール硫酸エステル、アルキルスルホン
エタノール硫酸エステル、ビニルスルホン酸（塩）、ビ
ニルスルホン酸エステル、ビニルホスホン酸（塩）、ビ
ニルホスホン酸エステル、アリルスルホン酸（塩）、ア
リルスルホン酸エステル、アリルホスホン酸（塩）、ア
リルホスホン酸エステル、アクリルアミド、メタクリル
アミド、アクリル酸（塩）、アクリル酸エステル、メタ
クリル酸（塩）、メタクリル酸エステル、アクリルニト
リル、クロトン酸（塩）、クロトン酸エステル又はクロ
トン酸ニトリルの群から選択される１種以上の変性剤の
溶液を必要な触媒及び助剤の存在下又は不在下に透析膜
の表面に沿って通過させる解決される。
ーブフィルム又は中空糸の形のセルロース透析膜を化学
的に変性する方法において、極性溶剤中の変性剤とし
て、 ａ） C2H5COOH、 C3H7COOH、 C17H35COOH、 C2H5COOH、 C15H31CH＝Ｃ（CH2COOH）COOH、 C11H23COCH（C10H21）COOH、 C17H35COCH（C16H33）COOH、 HOOCCH（SO3H）CH2COOH, HOOCCH＝CHCOOH又は C11H23CH＝Ｃ（CH2COOH）COOH の相応する酸、酸塩化物又は酸無水物、 ｂ）無機酸、無機酸塩化物又は無機酸無水物、 ｃ）クロルエチルジエチルアミン、エステル、ケテン、
ジケテン、クロル炭酸エステル、炭酸ジエステル、2,5
−ジケトオキサゾリジン、イサト酸無水物、イソシアネ
ート、カルバモイルクロリド、チオシアネート、チオカ
ルバモイルクロリド、スルホン酸クロリド、スルホン酸
無水物、Ｎ−クロル−スルホンアミド、スルフィン酸ク
ロリド、Ｎ−クロル−スルフィンアミド、燐酸無水物、
ホスホン酸無水物、ホスホン酸クロリド、亜燐酸、ホス
フィン酸無水物、エチレンオキシド化合物、エチレンス
ルフィド化合物、エチレンイミノ化合物、ラクトン化合
物、スルトン化合物、分解可能なオニウム化合物、アル
キルアミノエタノール硫酸エステル、アルキルスルホン
エタノール硫酸エステル、ビニルスルホン酸（塩）、ビ
ニルスルホン酸エステル、ビニルホスホン酸（塩）、ビ
ニルホスホン酸エステル、アリルスルホン酸（塩）、ア
リルスルホン酸エステル、アリルホスホン酸（塩）、ア
リルホスホン酸エステル、アクリルアミド、メタクリル
アミド、アクリル酸（塩）、アクリル酸エステル、メタ
クリル酸（塩）、メタクリル酸エステル、アクリルニト
リル、クロトン酸（塩）、クロトン酸エステル又はクロ
トン酸ニトリルの群から選択される１種以上の変性剤の
溶液を必要な触媒及び助剤の存在下又は不在下に透析膜
の表面に沿って通過させる解決される。
セルロース性成形体の後処理は、それ自体新規でな
い。該後処理は、特に1960年代に、セルロース組織に一
定の特性、例えば皺回復、疎水性、耐火性又は汚れ防止
特性を付与することを目的とした多数の研究論文及び刊
行物の対象であった。表面加工は、一般にセルロース織
物に変性剤の水溶液を含浸させ、所望の含水率までの絞
出し、100℃での前乾燥及び120〜150℃での固定によっ
て行う。その後、織物を十分に洗浄しかつ乾燥する。若
干の場合にはまた、表面加工媒体として有機溶剤を用い
る。今や、透析膜をこれらの方法に基づき変性する実験
を行うと、該膜はその透析特性を十分に喪失することが
確認される。
い。該後処理は、特に1960年代に、セルロース組織に一
定の特性、例えば皺回復、疎水性、耐火性又は汚れ防止
特性を付与することを目的とした多数の研究論文及び刊
行物の対象であった。表面加工は、一般にセルロース織
物に変性剤の水溶液を含浸させ、所望の含水率までの絞
出し、100℃での前乾燥及び120〜150℃での固定によっ
て行う。その後、織物を十分に洗浄しかつ乾燥する。若
干の場合にはまた、表面加工媒体として有機溶剤を用い
る。今や、透析膜をこれらの方法に基づき変性する実験
を行うと、該膜はその透析特性を十分に喪失することが
確認される。
“他の膜特性を維持して生物相溶性を改善する目的を
もった膜の後変性”は、例えば本発明に基づき以下の一
般的方法で行う： 変性剤及び場合により反応のために必要な助剤（例え
ば触媒、酸結合剤）を有機極性溶剤中に溶かす、その際
変性剤及び助剤は一緒に又は相溶性もしくは溶解性の理
由から分離しかつまた種類の異なった極性溶剤中に溶解
させることができる。膜の変性は、変性剤に依存して室
温又は高めた温度で実施する。変性後に、膜を、変性剤
並びにまた反応の際に場合により生成する副生成物が十
分に可溶性である洗剤で十分に洗浄する。洗剤が高い沸
点を有しているか又は水である場合には、低沸点の有機
溶剤例えばアルコール、アセトン等と交換する、該有機
溶剤もまた場合により軟化剤を含有していてもよい。次
いで、膜を空気又は窒素で20〜70℃で乾燥する。この操
作法によれば、表面だけでなく、全体的に変性されかつ
十分に変性前と同じ透析特性を示す生物相溶性の透析膜
が得られる。
もった膜の後変性”は、例えば本発明に基づき以下の一
般的方法で行う： 変性剤及び場合により反応のために必要な助剤（例え
ば触媒、酸結合剤）を有機極性溶剤中に溶かす、その際
変性剤及び助剤は一緒に又は相溶性もしくは溶解性の理
由から分離しかつまた種類の異なった極性溶剤中に溶解
させることができる。膜の変性は、変性剤に依存して室
温又は高めた温度で実施する。変性後に、膜を、変性剤
並びにまた反応の際に場合により生成する副生成物が十
分に可溶性である洗剤で十分に洗浄する。洗剤が高い沸
点を有しているか又は水である場合には、低沸点の有機
溶剤例えばアルコール、アセトン等と交換する、該有機
溶剤もまた場合により軟化剤を含有していてもよい。次
いで、膜を空気又は窒素で20〜70℃で乾燥する。この操
作法によれば、表面だけでなく、全体的に変性されかつ
十分に変性前と同じ透析特性を示す生物相溶性の透析膜
が得られる。
極性溶剤としては、１〜８個の炭素原子を有するアル
コール及び／又はエーテル及び／又はエステル及び／又
はケトン及び／又はアミド系溶剤及び／又はスルフィド
系溶剤及び／又はニトロ基を含有する溶剤及び／又はニ
トリル基を含有する溶剤及び／又はハロゲン炭化水素及
び／又は第三アミノ基を含有する溶剤を使用するのが有
利である。
コール及び／又はエーテル及び／又はエステル及び／又
はケトン及び／又はアミド系溶剤及び／又はスルフィド
系溶剤及び／又はニトロ基を含有する溶剤及び／又はニ
トリル基を含有する溶剤及び／又はハロゲン炭化水素及
び／又は第三アミノ基を含有する溶剤を使用するのが有
利である。
極性溶剤としては、例えばヒドロキシ化合物、エーテ
ル、エステル及びケトン、例えば１〜８個の炭素原子を
有するアルコール、グリコール例えばネオペンチルグリ
コール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、シクロヘキサノール例え
ばシクロヘキサノール、メチルヘキサノール、ベンジル
アルコール、フルフリルアルコール、エチルグリコー
ル、プロピルグリコール、ブチルグリコール、ヘキシル
グリコール、ジグリコールメチルエーテル、プロピレン
グリコールジメチルエーテル、トリプロピレングリコー
ルメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエ
ーテル、ヘキシルグリコール、メチルジグリコール、エ
チルジグリコール、ブチルジグリコール、メチルトリグ
リコール、エチルトリグリコール、ブチルトリグリコー
ル、エチルエングリコールジメチルエーテル、トリエチ
ルエングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコ
ールジエチルエーテル、メチルプロピルケトン、メチル
イソプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソ
ブチルケトン、メチルアミルケトン、メチルイソアミル
ケトン、メチルヘプチルケトン、ジエチルケトン、エチ
ルブチルケト、エチルアミルケトン、ジイソプロピルケ
トン、ジイソブチルケトン、メチルシクロヘキサノン、
３−メチルシクロヘプタノン−５、メシチルオキシド、
アセチルアセトン、イソプロピルアセテート、ブチルア
セテート、イソブチルアセテート、ｓ−ブチルアセテー
ト、アミルアセテート、イソアミルアセテート、ヘキシ
ルアセテート、シクロヘキシルアセテート、ベンジルア
セテート、メチルプロピオネート、エチルプロピオネー
ト、プロピルプロピオネート、ｎ−ブチルプロピオネー
ト、エチルブチレート、プロピルブチレート、ｎ−ブチ
ルブチレート、イソブチルブチレート、アミルブチレー
ト、メチルイソブチレート、エチルイソブチルレート、
イソプロピルイソブチレート、イソブチルイソブチレー
ト、エチルアセテート、ブチルアセテート、グリール酸
ブチルエステル、メチルグリコールアセテート、エチル
グリコールアセテート、ブチルグリコールアセテート、
エチルジグリコールアセテート、ブチルジグリコールア
セテート、３−メトキシブチルアセテート、エチレンカ
ルボネート及びプロピレンカルボネートが該当する。
ル、エステル及びケトン、例えば１〜８個の炭素原子を
有するアルコール、グリコール例えばネオペンチルグリ
コール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、シクロヘキサノール例え
ばシクロヘキサノール、メチルヘキサノール、ベンジル
アルコール、フルフリルアルコール、エチルグリコー
ル、プロピルグリコール、ブチルグリコール、ヘキシル
グリコール、ジグリコールメチルエーテル、プロピレン
グリコールジメチルエーテル、トリプロピレングリコー
ルメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエ
ーテル、ヘキシルグリコール、メチルジグリコール、エ
チルジグリコール、ブチルジグリコール、メチルトリグ
リコール、エチルトリグリコール、ブチルトリグリコー
ル、エチルエングリコールジメチルエーテル、トリエチ
ルエングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコ
ールジエチルエーテル、メチルプロピルケトン、メチル
イソプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソ
ブチルケトン、メチルアミルケトン、メチルイソアミル
ケトン、メチルヘプチルケトン、ジエチルケトン、エチ
ルブチルケト、エチルアミルケトン、ジイソプロピルケ
トン、ジイソブチルケトン、メチルシクロヘキサノン、
３−メチルシクロヘプタノン−５、メシチルオキシド、
アセチルアセトン、イソプロピルアセテート、ブチルア
セテート、イソブチルアセテート、ｓ−ブチルアセテー
ト、アミルアセテート、イソアミルアセテート、ヘキシ
ルアセテート、シクロヘキシルアセテート、ベンジルア
セテート、メチルプロピオネート、エチルプロピオネー
ト、プロピルプロピオネート、ｎ−ブチルプロピオネー
ト、エチルブチレート、プロピルブチレート、ｎ−ブチ
ルブチレート、イソブチルブチレート、アミルブチレー
ト、メチルイソブチレート、エチルイソブチルレート、
イソプロピルイソブチレート、イソブチルイソブチレー
ト、エチルアセテート、ブチルアセテート、グリール酸
ブチルエステル、メチルグリコールアセテート、エチル
グリコールアセテート、ブチルグリコールアセテート、
エチルジグリコールアセテート、ブチルジグリコールア
セテート、３−メトキシブチルアセテート、エチレンカ
ルボネート及びプロピレンカルボネートが該当する。
しかしながら、これらの溶剤群のうちでも、水、１〜
４個の炭素原子を有するアルコール、エチレングリコー
ル、ジエチレングリコール、プロパンジオール、ブタン
ジオール、グリセリン、ジオキサン、メチルグリコー
ル、エチルグリコール、アセトン、メチルエチルケト
ン、シクロヘキサノン、メチルアセテート、エチルアセ
テート、プロピルアセテート、エチレンカルボネート、
プロピレンカルボネート、又はこれらの溶剤と別の極性
溶剤を混合したものが有利である。
４個の炭素原子を有するアルコール、エチレングリコー
ル、ジエチレングリコール、プロパンジオール、ブタン
ジオール、グリセリン、ジオキサン、メチルグリコー
ル、エチルグリコール、アセトン、メチルエチルケト
ン、シクロヘキサノン、メチルアセテート、エチルアセ
テート、プロピルアセテート、エチレンカルボネート、
プロピレンカルボネート、又はこれらの溶剤と別の極性
溶剤を混合したものが有利である。
更に適当な溶剤は、例えばアミド及びアミン例えばピ
リジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン
及びジメチルプロピレン尿素である。
リジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン
及びジメチルプロピレン尿素である。
有利であるのは、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチレン尿素及
びトリアルキルアミン、又はこれらの溶剤と別の極性溶
剤と混合したものである。
セトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチレン尿素及
びトリアルキルアミン、又はこれらの溶剤と別の極性溶
剤と混合したものである。
同様にまた、例えばニトロ化合物例えばニトロエタ
ン、ニトロプロパン及びニトロベンゼンも好適である。
ニトロメタン、又はニトロメタンと場合により別の極性
溶剤と混合したものが有利である。
ン、ニトロプロパン及びニトロベンゼンも好適である。
ニトロメタン、又はニトロメタンと場合により別の極性
溶剤と混合したものが有利である。
例えばニトリル例えばプロピオニトリル又はブチロニ
トリルも適当である。有利であるのは、アセトニトリ
ル、又はアセトニトリルと場合により別の極性溶剤と混
合したものである。
トリルも適当である。有利であるのは、アセトニトリ
ル、又はアセトニトリルと場合により別の極性溶剤と混
合したものである。
また、例えば硫黄及び隣化合物例えばジメチルスルホ
ン、スルホラン及びヘキサメチレン燐酸トリアミドが適
当である。この場合有利であるのは、ジメチルスルホキ
シド、又はジメチルスルホキシドと別の極性溶剤を混合
したものである。
ン、スルホラン及びヘキサメチレン燐酸トリアミドが適
当である。この場合有利であるのは、ジメチルスルホキ
シド、又はジメチルスルホキシドと別の極性溶剤を混合
したものである。
また、例えば塩素化炭化水素例えば1,1−ジクロルエ
タン、２−クロルブタン、1,1,1−トリクロルエタン、
四塩化炭素、１−クロルブタン、1,2−ジクロルエタ
ン、トリクロルエチレン、ペリクロルエチレン、1,1,2,
2−テトラクロルエタン、ジクロルジエチルエーテル、
ｏ−ジクロルベンゼン及びｏ−クロルトルエンである。
この場合有利であるのは、クロルプロパン、塩化メチレ
ン、クロロホルム又は、クロルベンゼン、又はこれらの
溶剤と別の極性溶剤を混合したものである。
タン、２−クロルブタン、1,1,1−トリクロルエタン、
四塩化炭素、１−クロルブタン、1,2−ジクロルエタ
ン、トリクロルエチレン、ペリクロルエチレン、1,1,2,
2−テトラクロルエタン、ジクロルジエチルエーテル、
ｏ−ジクロルベンゼン及びｏ−クロルトルエンである。
この場合有利であるのは、クロルプロパン、塩化メチレ
ン、クロロホルム又は、クロルベンゼン、又はこれらの
溶剤と別の極性溶剤を混合したものである。
本発明の対象はまた、前記方法をを実施する装置であ
る。該装置は、液体のための１個以上の貯蔵容器及びガ
スのための貯蔵容器及び１個以上の膜モジュールと接続
された導管系と、液体循環を維持するための搬送装置と
からなる形式のものにおいて、導管系が環状導管であ
り、該導管に相前後して計量供給装置を介して貯蔵容器
が接続されており、かつ該計量供給装置は、反応体、溶
剤及び／又は洗剤を所定の時間及び所定の量で環状導管
を介して膜モジュールの少なくとも１つのコンパートメ
ントに供給可能であるように構成されていることを特徴
とする。
る。該装置は、液体のための１個以上の貯蔵容器及びガ
スのための貯蔵容器及び１個以上の膜モジュールと接続
された導管系と、液体循環を維持するための搬送装置と
からなる形式のものにおいて、導管系が環状導管であ
り、該導管に相前後して計量供給装置を介して貯蔵容器
が接続されており、かつ該計量供給装置は、反応体、溶
剤及び／又は洗剤を所定の時間及び所定の量で環状導管
を介して膜モジュールの少なくとも１つのコンパートメ
ントに供給可能であるように構成されていることを特徴
とする。
膜モジュールとは、本発明の範囲内では最も広い意味
においてはフラットシート、チューブシート又は中空糸
の形の膜を有するユニットであると理解されるべきであ
る。該ユニットは接続管片を備えたケーシング内に固定
状態で組み込まれているか又は別の形式では密閉剤を用
いて又は用いないで、例えばチューブ状のスリーブを有
する中空糸束にまとめられていてもよい。
においてはフラットシート、チューブシート又は中空糸
の形の膜を有するユニットであると理解されるべきであ
る。該ユニットは接続管片を備えたケーシング内に固定
状態で組み込まれているか又は別の形式では密閉剤を用
いて又は用いないで、例えばチューブ状のスリーブを有
する中空糸束にまとめられていてもよい。
複数の膜モジュールは、貫通孔を備えた収容容器内
に、かつ単数又は複数の収容容器が反応容器内に組み込
まれており、該反応容器が環状導管内に中間接続されて
いるのが有利である。
に、かつ単数又は複数の収容容器が反応容器内に組み込
まれており、該反応容器が環状導管内に中間接続されて
いるのが有利である。
この場合、膜モジュールは可能な限りシールされた状
態で収容容器内に配置されている。
態で収容容器内に配置されている。
装置に関する実施例 中空糸束及びフラット膜を含む膜モジュールを後から
変性させるには、第１図及び第２図に略示した装置が極
めて好適である。
変性させるには、第１図及び第２図に略示した装置が極
めて好適である。
第１図におては、多数のモジュール13が導管系14の管
状導管と直接的に接続されている。この場合、詳細には
１は例えば反応体溶液の貯蔵容器、２は例えば助剤溶液
（触媒、酸結合剤）の貯蔵容器、３は例えば溶剤の貯蔵
容器、４は例えば軟化剤を有する洗浄溶液の貯蔵容器、
５は圧力測定及び制御装置、６はガスの貯蔵容器、７は
凝縮器、８は排気導管、10は温度測定及び制御装置、11
は排出導管、13は膜モジュール、14は導管系、15は流量
測定及び制御装置、16は搬送装置、17は計量供給装置、
18は温度測定及び制御装置、19は流量測定及び制御装置
である。
状導管と直接的に接続されている。この場合、詳細には
１は例えば反応体溶液の貯蔵容器、２は例えば助剤溶液
（触媒、酸結合剤）の貯蔵容器、３は例えば溶剤の貯蔵
容器、４は例えば軟化剤を有する洗浄溶液の貯蔵容器、
５は圧力測定及び制御装置、６はガスの貯蔵容器、７は
凝縮器、８は排気導管、10は温度測定及び制御装置、11
は排出導管、13は膜モジュール、14は導管系、15は流量
測定及び制御装置、16は搬送装置、17は計量供給装置、
18は温度測定及び制御装置、19は流量測定及び制御装置
である。
第２図には、請求項13記載の有利な実施例が示されて
おり、この場合には12は収容容器をかつ９は反応容器を
表す。その他の参照数字は第１図と同じものを表す。
おり、この場合には12は収容容器をかつ９は反応容器を
表す。その他の参照数字は第１図と同じものを表す。
第３図及び第４図は、未変性のセルロースは着色しな
い塩基性色素で着色した本発明による膜の断面写真を示
す。着色は横断面全体に亙って均一であることを明らか
に認識することができ、このことは、反応体はセルロー
スの表面だけと接触したにも拘わらず、糸横断面全体に
亙って均一に変性が行われたことを証明している。
い塩基性色素で着色した本発明による膜の断面写真を示
す。着色は横断面全体に亙って均一であることを明らか
に認識することができ、このことは、反応体はセルロー
スの表面だけと接触したにも拘わらず、糸横断面全体に
亙って均一に変性が行われたことを証明している。
第５図には、実施例24による本発明に基づき変性され
たセルロース膜のIRスペクトルを示す。
たセルロース膜のIRスペクトルを示す。
本発明の範囲内では、補体活性化はフラグメントC5a
につき判定した。このためには試験管内でヘパリン化し
た血漿300mlを４時間に亙って1m2の有効交換面を有する
透析膜を100ml/minの血漿流量で循環させた。該血漿中
で、C5aフラグメントをRIA方法（Upjohn−Test）を用い
て測定した。その都度の測定時間のための相対的活性化
は、試料の取出し時点の濃度及び初期値からの比を形成
するパーセントで得た。評価するために、４時間の循環
時間後の測定値を採用した。フラット膜をヘパリン化し
た血漿で３時間培養しかつ引続きC5aフラグメントを測
定した。
につき判定した。このためには試験管内でヘパリン化し
た血漿300mlを４時間に亙って1m2の有効交換面を有する
透析膜を100ml/minの血漿流量で循環させた。該血漿中
で、C5aフラグメントをRIA方法（Upjohn−Test）を用い
て測定した。その都度の測定時間のための相対的活性化
は、試料の取出し時点の濃度及び初期値からの比を形成
するパーセントで得た。評価するために、４時間の循環
時間後の測定値を採用した。フラット膜をヘパリン化し
た血漿で３時間培養しかつ引続きC5aフラグメントを測
定した。
長時間透析患者においてβ−２−ミクログロビン水準
の上昇は、再生セルロースからなる膜を使用した後には
観察され、このことはこれらの膜は1000〜20000の分子
量範囲内では透過性が低く、従って透析の際にミクログ
ロビンが十分には除去されないことに起因する。再生セ
ルロースからなる常用の膜では、β−２−ミクログロビ
ンはさほど吸着されない。しかしこのために、本発明に
よるセルロース誘導体は予測されなかった形式で寄与す
ることができる。
の上昇は、再生セルロースからなる膜を使用した後には
観察され、このことはこれらの膜は1000〜20000の分子
量範囲内では透過性が低く、従って透析の際にミクログ
ロビンが十分には除去されないことに起因する。再生セ
ルロースからなる常用の膜では、β−２−ミクログロビ
ンはさほど吸着されない。しかしこのために、本発明に
よるセルロース誘導体は予測されなかった形式で寄与す
ることができる。
本発明の範囲内で、膜に吸着されるβ−２−ミクログ
ロビン含量は以下の方法で測定する： 物質（透析膜）ぞれぞれ500mg中で、ヒトの血漿10ml
を加えかつ37℃で30分間培養する。ヒトの血漿は、13.6
7mg/のβ−２−ミクログロビン含量を有する。該試料
を3000rpmで15分間遠心分離する。上澄み中の、β−２
−ミクログロビン含量を調査する。引続き、試料を２回
燐酸塩緩衝食塩水それぞれ10mlで洗浄する。洗浄液中
の、ミクログロビン含量を同様に調査する。初期のβ−
２−ミクログロビンと吸着されなかったβ−２−ミクロ
グロビンとの差から、吸着されたβ−２−ミクログロビ
ンのパーセンテイジ量を計算することができる。
ロビン含量は以下の方法で測定する： 物質（透析膜）ぞれぞれ500mg中で、ヒトの血漿10ml
を加えかつ37℃で30分間培養する。ヒトの血漿は、13.6
7mg/のβ−２−ミクログロビン含量を有する。該試料
を3000rpmで15分間遠心分離する。上澄み中の、β−２
−ミクログロビン含量を調査する。引続き、試料を２回
燐酸塩緩衝食塩水それぞれ10mlで洗浄する。洗浄液中
の、ミクログロビン含量を同様に調査する。初期のβ−
２−ミクログロビンと吸着されなかったβ−２−ミクロ
グロビンとの差から、吸着されたβ−２−ミクログロビ
ンのパーセンテイジ量を計算することができる。
平均重合度DPは、DIN54270に基づきクエン溶液中で測
定した。エーテル化度及び／又はエステル化度は、置換
基に対して公知でありかつ典型的である分析結果につ
き、ケルダール（Kjedahl）の基づく窒素、シェニガー
（Schniger）に基づく硫黄又はモリブダート法に基づ
く燐を、場合によりケン化の前及び後の差か測定する。
定した。エーテル化度及び／又はエステル化度は、置換
基に対して公知でありかつ典型的である分析結果につ
き、ケルダール（Kjedahl）の基づく窒素、シェニガー
（Schniger）に基づく硫黄又はモリブダート法に基づ
く燐を、場合によりケン化の前及び後の差か測定する。
エステル化のためには、公知の触媒例えば塩基、酸、
塩基性塩等を適用することができる。しかしながら、セ
ルロースの分解の危険のために、有利には塩基及び塩基
性塩が該当する。
塩基性塩等を適用することができる。しかしながら、セ
ルロースの分解の危険のために、有利には塩基及び塩基
性塩が該当する。
イソシアネートと反応させる際には、同様に公知の触
媒を使用することができる。分解の理由から、第三塩基
を使用するのが有利である。
媒を使用することができる。分解の理由から、第三塩基
を使用するのが有利である。
エーテル化の際には、同様に公知の試薬を使用するこ
とができる。
とができる。
実施例 次に実施例により本発明を詳細に説明する。
例１ セルロース中空糸486g（３モル）を第２図に相当する
反応器に装入した。該装置をジメチルアセトアミド３
、ｐ−トリルイソシアネート60g（0.45モル）及びト
リエチルアミン5mlからなる溶液で完全に充満させ、そ
の際中空糸及び装置から吸引により空気を完全に除去し
た。該反応器を50℃に加熱しかつ溶液をポンプを用いて
24時間循環させた。その後、変性剤を含有する溶液を反
応器から取り出し、中空糸をジメチルアセトアミド、エ
タノール及び最後に１％のアルコール性グリセン溶液で
洗浄しかつ反応器内で50℃窒素で乾燥させた。こうして
処理したセルロース中空糸は、窒素含有率0.8％（置換
度ｍ＝0.10に相当）を有する。
反応器に装入した。該装置をジメチルアセトアミド３
、ｐ−トリルイソシアネート60g（0.45モル）及びト
リエチルアミン5mlからなる溶液で完全に充満させ、そ
の際中空糸及び装置から吸引により空気を完全に除去し
た。該反応器を50℃に加熱しかつ溶液をポンプを用いて
24時間循環させた。その後、変性剤を含有する溶液を反
応器から取り出し、中空糸をジメチルアセトアミド、エ
タノール及び最後に１％のアルコール性グリセン溶液で
洗浄しかつ反応器内で50℃窒素で乾燥させた。こうして
処理したセルロース中空糸は、窒素含有率0.8％（置換
度ｍ＝0.10に相当）を有する。
UFR値は37℃で4ml/h・m2・mmHgのまま不変である。
未変性中空糸に比較すると、変性した中空糸は低い補
体活性化を示す。未変性膜に対して、C5a減少率は100％
である。
体活性化を示す。未変性膜に対して、C5a減少率は100％
である。
例２〜８ 例１の操作法を基礎として、多数の、ジメチルアセト
アミド中のイソシアネート及び文献から公知の触媒を用
いてクポロファン及びキチン中空糸を後処理しかつその
補体活性化をフラグメントC5aについて測定した。結果
は第１表にまとめて示す。
アミド中のイソシアネート及び文献から公知の触媒を用
いてクポロファン及びキチン中空糸を後処理しかつその
補体活性化をフラグメントC5aについて測定した。結果
は第１表にまとめて示す。
例９ クポロファンフラット膜16.2g（0.1モル）を、円筒状
容器に装入した。次いで、ジメチルアセトアミド800m
l、ドデセニルスクシネート26.6g（0.1モル）及び酢酸
カリウム2.5g（0.025モル）を添加しかつ反応混合物を6
0℃で10時間かつ20℃で15時間保持した。引続き、膜を
ジメチルアセトアミド、エタノール、水、エタノール及
び１％のアルコール性グリセリン溶液で洗浄しかつ空気
に接触させて乾燥した。該膜はドデセニル基含量ｍ＝0.
13を有する。UFR値は37℃で2.4ml/h・m2・mmHgのまま不
変である。
容器に装入した。次いで、ジメチルアセトアミド800m
l、ドデセニルスクシネート26.6g（0.1モル）及び酢酸
カリウム2.5g（0.025モル）を添加しかつ反応混合物を6
0℃で10時間かつ20℃で15時間保持した。引続き、膜を
ジメチルアセトアミド、エタノール、水、エタノール及
び１％のアルコール性グリセリン溶液で洗浄しかつ空気
に接触させて乾燥した。該膜はドデセニル基含量ｍ＝0.
13を有する。UFR値は37℃で2.4ml/h・m2・mmHgのまま不
変である。
未変性膜に対して、C5a減少率は100％である。更に、
この該膜はβ−２−ミクログロブリン吸着率38％を示
す。
この該膜はβ−２−ミクログロブリン吸着率38％を示
す。
例10〜18 例９の操作法を基礎として、クポロファン及びキチン
フラット膜を後変性させかつ調査した。結果は第２表に
まとめて示す。
フラット膜を後変性させかつ調査した。結果は第２表に
まとめて示す。
例19 セルロース中空糸486g（３モル）を第２図に相当する
反応器に装入した。該装置を2,3−エポキシプロピルト
リメチルアンモニウムクロリド151.5g（１モル）、水酸
化ナトリウム18g（0.45モル）及び水2850gからなる溶液
で完全に充満させ、その際中空糸及び装置から吸引によ
り空気を完全に除去した。該反応器をポンプを用いて25
℃で24時間循環させ、次いで取り出し、膜を水、エタノ
ール及び１％のアルコール性グリセン溶液で洗浄しかつ
反応器内で50℃で窒素で乾燥させた。こうして処理した
セルロース中空糸は、窒素含有率0.17％（置換度ｍ＝0.
02相当）を有する。
反応器に装入した。該装置を2,3−エポキシプロピルト
リメチルアンモニウムクロリド151.5g（１モル）、水酸
化ナトリウム18g（0.45モル）及び水2850gからなる溶液
で完全に充満させ、その際中空糸及び装置から吸引によ
り空気を完全に除去した。該反応器をポンプを用いて25
℃で24時間循環させ、次いで取り出し、膜を水、エタノ
ール及び１％のアルコール性グリセン溶液で洗浄しかつ
反応器内で50℃で窒素で乾燥させた。こうして処理した
セルロース中空糸は、窒素含有率0.17％（置換度ｍ＝0.
02相当）を有する。
未変性膜に対して、C5a減少率は78％である。
例20 例19の操作法を基礎として、セルロース中空糸をビニ
ルスルホン酸ナトリウム塩及び触媒としての水酸化ナト
リウムで後変性させた。該膜は変性度ｍ＝0.05を有す
る。
ルスルホン酸ナトリウム塩及び触媒としての水酸化ナト
リウムで後変性させた。該膜は変性度ｍ＝0.05を有す
る。
酸性基だけに感応しかつ未変性セルロースを着色しな
い、例えばアストラゾンブルーシリーズからなる塩基性
色素で着色することにより、変性された中空糸は一貫し
て均一着色されていることが明らかである（第３図及び
第４図）。このことは間接的に完全な変性を示す。
い、例えばアストラゾンブルーシリーズからなる塩基性
色素で着色することにより、変性された中空糸は一貫し
て均一着色されていることが明らかである（第３図及び
第４図）。このことは間接的に完全な変性を示す。
未変性膜に対して、C5a還元率は70％である。
例21 セルロース中空糸486g（３モル）を第２図に相当する
反応器に装入した。該中空糸を３％の水酸化ナトリウム
水溶液で15℃で1/2時間アルカリ性にしかつアセトンで
洗浄した。該装置をクロルエチルジエチルアミン81.3g
（0.6モル）及びｉ−プロパノール2950mlからなる溶液
で完全に充満させ、その際中空糸及び装置から吸引によ
り空気を完全に除去した。該反応器を60℃に加熱しかつ
溶液をポンプを用いて２時間循環させた。反応溶液を取
り出した後に、膜を水、エタノール及１％のアルコール
性グリセン溶液で洗浄しかつ反応器内で50℃で窒素乾燥
させた。こうして処理したセルロース中空糸は、窒素含
有率0.21％（置換度ｍ＝0.025相当）を有する。
反応器に装入した。該中空糸を３％の水酸化ナトリウム
水溶液で15℃で1/2時間アルカリ性にしかつアセトンで
洗浄した。該装置をクロルエチルジエチルアミン81.3g
（0.6モル）及びｉ−プロパノール2950mlからなる溶液
で完全に充満させ、その際中空糸及び装置から吸引によ
り空気を完全に除去した。該反応器を60℃に加熱しかつ
溶液をポンプを用いて２時間循環させた。反応溶液を取
り出した後に、膜を水、エタノール及１％のアルコール
性グリセン溶液で洗浄しかつ反応器内で50℃で窒素乾燥
させた。こうして処理したセルロース中空糸は、窒素含
有率0.21％（置換度ｍ＝0.025相当）を有する。
未変性膜に対して、C5a減少率は85％である。
例22 例21の操作法を基礎として、セルロース中空系を1,2
−ジクロルエタン中のアクリルニトリル及び触媒として
の水酸化ナトリウムで後変性させた。該膜は変性度ｍ＝
0.08を有する。
−ジクロルエタン中のアクリルニトリル及び触媒として
の水酸化ナトリウムで後変性させた。該膜は変性度ｍ＝
0.08を有する。
未変性膜に対して、C5a減少率は94％である。
例23 例21の操作法を基礎として、セルロース中空糸をジメ
チルアセトアミド中のエチエンイミンコハク酸ジエチル
エステル及び触媒としてのメタンスルホン酸で後変性さ
せた。この際、置換度ｍ＝0.023を有する膜が得られ
た。
チルアセトアミド中のエチエンイミンコハク酸ジエチル
エステル及び触媒としてのメタンスルホン酸で後変性さ
せた。この際、置換度ｍ＝0.023を有する膜が得られ
た。
未変性膜に対して、C5a減少率は68％である。
例24 セルロース中空糸32.4g（0.2モル）をモジュールに加
工しかつ第１図に相当する反応器に接続した。該装置を
ｐ−トリルイソシアネート8g（0.06モル）、トリエチル
アミン1ml及びジメチルアセトアミド500mlからなる溶液
で完全に充満させ、その際中空繊維及び装置から吸引に
より空気を完全に除去した。該膜をまず50℃で７時間、
次いで25℃で15時間反応溶液で処理した、その際、溶液
をポンプを用いて常時循環させた。その後、溶液を除去
した後に、膜をジメチルアセトアミド、エタノール及び
最後に１％のアルコール性グリセン溶液で洗浄しかつ50
℃で窒素で乾燥させた。こうして処理したセルロース中
空糸は、窒素0.45％（置換度ｍ＝0.06に相当）を有す
る。
工しかつ第１図に相当する反応器に接続した。該装置を
ｐ−トリルイソシアネート8g（0.06モル）、トリエチル
アミン1ml及びジメチルアセトアミド500mlからなる溶液
で完全に充満させ、その際中空繊維及び装置から吸引に
より空気を完全に除去した。該膜をまず50℃で７時間、
次いで25℃で15時間反応溶液で処理した、その際、溶液
をポンプを用いて常時循環させた。その後、溶液を除去
した後に、膜をジメチルアセトアミド、エタノール及び
最後に１％のアルコール性グリセン溶液で洗浄しかつ50
℃で窒素で乾燥させた。こうして処理したセルロース中
空糸は、窒素0.45％（置換度ｍ＝0.06に相当）を有す
る。
IRスペクトル（第５図）は、1719,1531及び1602cm-1
で芳香族ウレタンに対して特徴的なバンドを示す。
で芳香族ウレタンに対して特徴的なバンドを示す。
未変性膜に対して、C5a減少率は98％である。
例25〜28 例１又は９の操作法を基礎として、キトサン膜をイソ
シアネートで又はエステル化により後変性させかつ調査
した。結果は第３表にまとめて示す。
シアネートで又はエステル化により後変性させかつ調査
した。結果は第３表にまとめて示す。
第１図は本発明による方法を実施する装置の１実施例の
略示構成図、第２図は同装置の別の実施例を略示構成
図、第３図は塩基性色素で着色した本発明による変性セ
ルロース膜の部分的拡大断面図、第４図は第３図に相応
する中空糸の拡大断面図及び第５図は本発明による変性
セルロース膜のIRスペクトルを示めす図である。 1,2,3,4……液体の貯蔵容器、６……ガスの貯蔵容器、
９……反応容器、12……収容容器、13……膜モジュー
ル、14……導管系、16……搬送装置、17……計量供給装
置
略示構成図、第２図は同装置の別の実施例を略示構成
図、第３図は塩基性色素で着色した本発明による変性セ
ルロース膜の部分的拡大断面図、第４図は第３図に相応
する中空糸の拡大断面図及び第５図は本発明による変性
セルロース膜のIRスペクトルを示めす図である。 1,2,3,4……液体の貯蔵容器、６……ガスの貯蔵容器、
９……反応容器、12……収容容器、13……膜モジュー
ル、14……導管系、16……搬送装置、17……計量供給装
置
Claims (14)
- 【請求項１】フラットフィルム、チューブフィルム又は
中空糸の形のセルロース透析膜を化学的に変性する方法
において、極性溶剤中の変性剤として、 ａ） C2H5COOH、 C3H7COOH、 C17H35COOH、 C15H31CH＝Ｃ（CH2COOH）COOH、 C11H23COCH（C10H21）COOH、 C17H35COCH（C16H33）COOH、 HOOCCH（SO3H）CH2COOH, HOOCCH＝CHCOOH又は C11H23CH＝Ｃ（CH2COOH）COOH の相応する酸、酸塩化物又は酸無水物、 ｂ）無機酸、無機酸塩化物又は無機酸無水物、 ｃ）クロルエチルジエチルアミン、エステル、ケテン、
ジケテン、クロル炭酸エステル、炭酸ジエステル、2,5
−ジケトオキサゾリジン、イサト酸無水物、イソシアネ
ート、カルバモイルクロリド、チオシアネート、チオカ
ルバモイルクロリド、スルホン酸クロリド、スルホン酸
無水物、Ｎ−クロル−スルホンアミド、スルフィン酸ク
ロリド、Ｎ−クロル−スルフィンアミド、燐酸無水物、
ホスホン酸無水物、ホスホン酸クロリド、亜燐酸、ホス
フィン酸無水物、エチレンオキシド化合物、エチレンス
ルフィド化合物、エチレンイミノ化合物、ラクトン化合
物、スルトン化合物、分解可能なオニウム化合物、アル
キルアミノエタノール硫酸エステル、アルキルスルホン
エタノール硫酸エステル、ビニルスルホン酸（塩）、ビ
ニルスルホン酸エステル、ビニルホスホン酸（塩）、ビ
ニルホスホン酸エステル、アリルスルホン酸（塩）、ア
リルスルホン酸エステル、アリルホスホン酸（塩）、ア
リルホスホン酸エステル、アクリルアミド、メタクリル
アミド、アクリル酸（塩）、アクリル酸エステル、メタ
クリル酸（塩）、メタクリル酸エステル、アクリルニト
リル、クロトン酸（塩）、クロトン酸エステル又はクロ
トン酸ニトリルの群から選択される１種以上の変性剤の
溶液を、必要な触媒及び助剤の存在下又は不在下に透析
膜の表面に沿って通過させることを特徴とする、セルロ
ース透析膜を化学的に変性する方法。 - 【請求項２】極性溶剤として１〜８個の炭素原子を有す
るアルコール、エーテル、エステル、ケトン、アミド系
溶剤、スルフィド系溶剤、ニトロ基を含有する溶剤、ニ
トリル基を含有する溶剤、ハロゲン炭化水素、第三アミ
ノ基を含有する溶剤の群から選択されるいずれか１つ又
はそれらの混合物を使用する請求項１記載の方法。 - 【請求項３】溶剤として水を単独で使用するか又は別の
極性溶剤と混合して使用する請求項１記載の方法。 - 【請求項４】溶剤として、エーテル、エステル、ケトン
から選択される酸素を含有する溶剤の１種以上をそのま
まで、又は１〜４個の炭素原子を有するアルコール、エ
チレングリコール、ジエチレングリコール、プロパンジ
オール、ブタンジオール、グリセリン、ジオキサン、メ
チルグリコール、エチルグリコール、アセトン、メチル
エチルケトン、シクロヘキサノン、メチルアセテート、
エチルアセテート、プロピルアセテート、エチレンカル
ボネート及びプロピレンカルボネートから選択される別
の極性溶剤の１種以上と混合して使用する請求項１又は
２項記載の方法。 - 【請求項５】アミド系溶剤としてジメチルアセトアミ
ド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジ
メチルエチレン尿素又はジメチルプロピレン尿素を単独
で使用するか又は別の極性溶剤と混合して使用する請求
項１又は２項記載の方法。 - 【請求項６】溶剤としてニトロメタンを単独で使用する
か又は別の極性溶剤と混合して使用する請求項１又は２
項記載の方法。 - 【請求項７】溶剤としてアセトニトリルを単独で使用す
るか又は別の極性溶剤と混合して使用する請求項１又は
２項記載の方法。 - 【請求項８】溶剤としてジメチルスルホキシドを単独で
使用するか又は別の極性溶剤と混合して使用する請求項
１又は２記載の方法。 - 【請求項９】溶剤としてクロルプロパン、塩化メチレ
ン、クロロホルム又ｏ−クロルトルエンを単独で使用す
るか又は別の極性溶剤と混合して使用する請求項１又は
２項記載の方法。 - 【請求項１０】透析膜の変性の前に極性溶剤での処理を
行う、請求項１から９までのいずれか１項記載の方法。 - 【請求項１１】中空糸膜から極性溶剤で存在する残留量
の中空室形成液体を同時に洗い流す請求項10記載の方
法。 - 【請求項１２】請求項１から11までのいずれか１項記載
の方法を実施する装置であって、液体のための１個以上
の貯蔵容器（1,2,3,4）及びガスのための貯蔵容器
（６）及び１個以上の膜モジュール（13）と接続された
導管系（14）と、液体循環を維持するための搬送装置
（16）とからなる形式のものにおいて、導管系（14）が
環状導管であり、該導管に相前後して計量供給装置（1
7）を介して貯蔵容器（1,2,3,4,6）が接続されており、
かつ該計量供給装置（17）は、反応体、溶剤及び／又は
洗剤を所定の時間及び所定の量で環状導管を介して膜モ
ジュール（13）の少なくとも１つのコンパートメントに
供給可能であるように構成されていることを特徴とす
る、セルロース透析膜を化学的に変性する装置。 - 【請求項１３】複数の膜モジュールが貫通孔を備えた収
容容器（12）内に、かつ単数又は複数の収容容器（12）
が反応容器（９）内に組み込まれており、該反応容器が
環状導管（14）内に中間接続されている請求項12記載の
装置。 - 【請求項１４】膜モジュールが可能な限りシールされた
状態で収容容器（12）内に配置されている請求項13記載
の装置。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3814326.7 | 1988-04-28 | ||
| DE3814326A DE3814326A1 (de) | 1988-04-28 | 1988-04-28 | Verfahren zur modifizierung von cellulosischen dialysemembranen zur verbesserung der biocompatibilitaet und vorrichtung zur durchfuehrung des verfahrens |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0214722A JPH0214722A (ja) | 1990-01-18 |
| JP2929492B2 true JP2929492B2 (ja) | 1999-08-03 |
Family
ID=6353068
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1106121A Expired - Fee Related JP2929492B2 (ja) | 1988-04-28 | 1989-04-27 | セルロース透析膜を化学的に変性する方法及び装置 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4962140A (ja) |
| EP (1) | EP0339502B1 (ja) |
| JP (1) | JP2929492B2 (ja) |
| DE (2) | DE3814326A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| DE4017745A1 (de) * | 1990-06-01 | 1991-12-05 | Akzo Gmbh | Dialysemembran aus polysaccharidether |
| JP3195377B2 (ja) * | 1990-06-14 | 2001-08-06 | リンテック株式会社 | 有機溶媒選択透過膜 |
| DE4121212A1 (de) * | 1991-06-27 | 1993-01-14 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von polycarbonat |
| JPH05310801A (ja) * | 1992-05-08 | 1993-11-22 | Teijin Ltd | 変性セルロース系ポリマー、血液処理器及びその製造方法 |
| DE59303060D1 (de) * | 1992-06-05 | 1996-08-01 | Akzo Nv | Dialysemembran aus Polysaccharidether II |
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