JP2894839B2 - アミノホスホン酸類の非−アルカリ性精製 - Google Patents
アミノホスホン酸類の非−アルカリ性精製Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
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- C07F9/025—Purification; Separation; Stabilisation; Desodorisation of organo-phosphorus compounds
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- C07F9/3817—Acids containing the structure (RX)2P(=X)-alk-N...P (X = O, S, Se)
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、アミノホスホン酸類の精製に向けられてい
る。更に具体的には、本発明は、エチレンジアミンテト
ラ（メチレンホスホン酸）（EDTMP）、1,4,7,10−テト
ラアザシクロドデカン−1,4,7,10−テトラ（メチレンホ
スホン酸）（DOTMP）、ジエチレントリアミンペンタ
（メチレンホスホン酸）（DTPMP）、ニトリロトリ（メ
チレンホスホン酸）（NTMP）、ヒドロキシエチルエチレ
ンジアミントリ（メチレンホスホン酸）（HEEDTMP）、
トリス（２−アミノエチル）アミンヘキサ（メチレンホ
スホン酸）（TTHMP）等のようなアミノホスホン酸化合
物類の精製に関し、当該精製は、粗製の、未精製アミノ
ホスホン酸を中性又は酸性pHの水に加え、スラリーを形
成し、次いで、加熱して還流し、約80℃に冷却しそして
濾過することによる。
る。更に具体的には、本発明は、エチレンジアミンテト
ラ（メチレンホスホン酸）（EDTMP）、1,4,7,10−テト
ラアザシクロドデカン−1,4,7,10−テトラ（メチレンホ
スホン酸）（DOTMP）、ジエチレントリアミンペンタ
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チレンホスホン酸）（NTMP）、ヒドロキシエチルエチレ
ンジアミントリ（メチレンホスホン酸）（HEEDTMP）、
トリス（２−アミノエチル）アミンヘキサ（メチレンホ
スホン酸）（TTHMP）等のようなアミノホスホン酸化合
物類の精製に関し、当該精製は、粗製の、未精製アミノ
ホスホン酸を中性又は酸性pHの水に加え、スラリーを形
成し、次いで、加熱して還流し、約80℃に冷却しそして
濾過することによる。
背景技術 アミノホスホン酸類及びそれらの塩類は金属イオンに
対する周知のキレート化剤である。錯体が形成される金
属イオンの特性に依存して、得られる金属−アミノホス
ホン酸錯体は、腫瘍を治療したり、磁気共鳴映像、モノ
グラフ映像及びＸ線映像を増める等に使用できる。
対する周知のキレート化剤である。錯体が形成される金
属イオンの特性に依存して、得られる金属−アミノホス
ホン酸錯体は、腫瘍を治療したり、磁気共鳴映像、モノ
グラフ映像及びＸ線映像を増める等に使用できる。
勿論、アミノホスホン酸キレート化剤は、スケール除
去、硬水軟化、鉱石浸出、繊維加工、食品防腐、鉛中毒
の治療、化学分析等のような一層伝統的なキレート技術
にも有用である。
去、硬水軟化、鉱石浸出、繊維加工、食品防腐、鉛中毒
の治療、化学分析等のような一層伝統的なキレート技術
にも有用である。
アミノホスホン酸類の製造及び使用は説明されてき
た。例えば、Krueger氏等は、アルキレングリコールク
ロロ亜リン酸エステル類をアルデヒド若しくはケトン及
びアミン又はその酸付加塩又は低級モノ若しくはジカル
ボン酸の酸アミドとを反応させることによるアミノアル
キレンホスホン酸類の製造方法を記載する（米国特許第
3,832,393号を参照、本明細書に参照として含める）。Garlich氏等 は医療用のアミノメチレンホスホン酸の精
製法を開示する。当該方法は、アミノメチレンホスホン
酸を水性塩基に溶解し、当該溶液を高温に維持した酸溶
液に加え、アミノホスホン酸を沈殿させる（米国特許第
4,937,333号を参照、参照のための本願明細書に含め
る）。
た。例えば、Krueger氏等は、アルキレングリコールク
ロロ亜リン酸エステル類をアルデヒド若しくはケトン及
びアミン又はその酸付加塩又は低級モノ若しくはジカル
ボン酸の酸アミドとを反応させることによるアミノアル
キレンホスホン酸類の製造方法を記載する（米国特許第
3,832,393号を参照、本明細書に参照として含める）。Garlich氏等 は医療用のアミノメチレンホスホン酸の精
製法を開示する。当該方法は、アミノメチレンホスホン
酸を水性塩基に溶解し、当該溶液を高温に維持した酸溶
液に加え、アミノホスホン酸を沈殿させる（米国特許第
4,937,333号を参照、参照のための本願明細書に含め
る）。
上述したように、アミノホスホン酸類は治療用又は医
療用製剤に使用できる。従って、ヒトの投与に適するよ
うなアミノホスホン酸の精製をしなければならない。医
療用等級の製品の製造は医療業界で発展中で且つ周知の
問題であり、治療用又は医療用品（製剤を含む）から不
純物を減少させ及び／又は排除は不変の関心事である。
療用製剤に使用できる。従って、ヒトの投与に適するよ
うなアミノホスホン酸の精製をしなければならない。医
療用等級の製品の製造は医療業界で発展中で且つ周知の
問題であり、治療用又は医療用品（製剤を含む）から不
純物を減少させ及び／又は排除は不変の関心事である。
発明の開示 従って、本発明の目的はアミノホスホン酸類の新規な
精製法を提供することである。
精製法を提供することである。
本発明の別の目的は、本発明の方法により精製したア
ミノホスホン酸類を用いて製造したアミノホスホン酸−
金属イオン錯体類を提供することである。
ミノホスホン酸類を用いて製造したアミノホスホン酸−
金属イオン錯体類を提供することである。
本発明のその他の目的とその多くの追加の利点は、好
適な実施態様についての、下記の詳細な記述にへの言及
により容易に明らかににあるであろう。
適な実施態様についての、下記の詳細な記述にへの言及
により容易に明らかににあるであろう。
本発明を実施するための最適な態様 本発明は、特に、エチレンジアミンテトラ（メチレン
ホスホン酸）（EDTMP）、1,4,7,10−テトラアザシクロ
ドデカン−1,4,7,10−テトラ（メチレンホスホン酸）
（DOTMP）、ジエチレントリアミンペンタ（メチレンホ
スホン酸）（DTPMP）、ニトリロトリ（メチレンホスホ
ン酸）（NTMP）、ヒドロキシエチルエチレンジアミント
リ（メチレンホスホン酸）（HEEDTMP）、トリス（２−
アミノエチル）アミンヘキサ（メチレンホスホン酸）
（TTHMP）等のようなアミノホスホン酸類の新規な非−
アルカリ性精製法に関し、当該精製法は、粗製の、未精
製アミノホスホン酸を水に加え、スラリーを形成し、次
いで、加熱して還流し、約80℃に冷却しそして濾過する
ことである。
ホスホン酸）（EDTMP）、1,4,7,10−テトラアザシクロ
ドデカン−1,4,7,10−テトラ（メチレンホスホン酸）
（DOTMP）、ジエチレントリアミンペンタ（メチレンホ
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ン酸）（NTMP）、ヒドロキシエチルエチレンジアミント
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アルカリ性精製法に関し、当該精製法は、粗製の、未精
製アミノホスホン酸を水に加え、スラリーを形成し、次
いで、加熱して還流し、約80℃に冷却しそして濾過する
ことである。
本発明の方法で、反応容器中で粗製アミノホスホン酸
をアミノホスホン酸の量の２〜４倍の量の水（w/v）に
加えてスラリーを形成する。このスラリーを加熱して還
流し、還流温度で１〜48時間撹拌する。還流後、スラリ
ーを約70℃〜90℃、好ましくは80℃に冷却する。次い
で、冷却したスラリーを約70〜90℃、好ましくは80℃で
濾過する。次いで、生成物を乾燥し、所望の場合、アミ
ノホスホン酸のスラリー化に用いた水性媒体は酸性であ
り得る。スラリーのpHは約１未満〜７、好ましくは、１
〜２、最も好ましくは1.5の範囲内にはいることができ
る。
をアミノホスホン酸の量の２〜４倍の量の水（w/v）に
加えてスラリーを形成する。このスラリーを加熱して還
流し、還流温度で１〜48時間撹拌する。還流後、スラリ
ーを約70℃〜90℃、好ましくは80℃に冷却する。次い
で、冷却したスラリーを約70〜90℃、好ましくは80℃で
濾過する。次いで、生成物を乾燥し、所望の場合、アミ
ノホスホン酸のスラリー化に用いた水性媒体は酸性であ
り得る。スラリーのpHは約１未満〜７、好ましくは、１
〜２、最も好ましくは1.5の範囲内にはいることができ
る。
本発明の方法で精製できるアミノホスホン酸類は、そ
れらの製造法と同様、当業界ですべて周知である。例え
ば、米国特許第4,937,333号及び米国特許第3,832,393号
は、EDTMP、DOTMP、NTMP等を含むアミノホスホン酸類の
製造を記載する。本発明では、EDTMPの好適な製造法
は、まず、反応容器に37％塩酸溶液を亜リン酸とを加
え、次いで、均一な溶液が得られるまで撹拌を続けるこ
とにより行う。この均一な溶液にエチレンジアミン二塩
酸塩を加え、得られた混合物を加熱して還流する。還流
している反応混合物に約21時間にわたってホルムアルデ
ヒドを加え、同時に沈殿としてEDTMPの生成を生じる。
沈殿を生じない場合、種結晶を加えるか、その他の沈殿
を促進するための慣用的な方法を使用できる。ホルムア
ルデヒドを加え沈殿が生じ始めた後、反応混合物を還流
温度でさらに48時間撹拌する。次いで、反応混合物を周
囲温度（約20〜25℃）に冷却する。得られたスラリーを
さらに24時間室温で撹拌し、室温で濾過する。得られた
粗製の固体EDTMPを水洗し、風乾する。
れらの製造法と同様、当業界ですべて周知である。例え
ば、米国特許第4,937,333号及び米国特許第3,832,393号
は、EDTMP、DOTMP、NTMP等を含むアミノホスホン酸類の
製造を記載する。本発明では、EDTMPの好適な製造法
は、まず、反応容器に37％塩酸溶液を亜リン酸とを加
え、次いで、均一な溶液が得られるまで撹拌を続けるこ
とにより行う。この均一な溶液にエチレンジアミン二塩
酸塩を加え、得られた混合物を加熱して還流する。還流
している反応混合物に約21時間にわたってホルムアルデ
ヒドを加え、同時に沈殿としてEDTMPの生成を生じる。
沈殿を生じない場合、種結晶を加えるか、その他の沈殿
を促進するための慣用的な方法を使用できる。ホルムア
ルデヒドを加え沈殿が生じ始めた後、反応混合物を還流
温度でさらに48時間撹拌する。次いで、反応混合物を周
囲温度（約20〜25℃）に冷却する。得られたスラリーを
さらに24時間室温で撹拌し、室温で濾過する。得られた
粗製の固体EDTMPを水洗し、風乾する。
本発明の精製法では、粗製アミノホスホン酸を加える
水の量は、粗製アミノホスホン酸の量の約１〜約６倍の
量（w/v）、好ましくは２〜４倍の量に変動する。水は
中性（pH＝７）か又は酸性（pH＜７）のいずれかであ
る。蒸留水及び／又は脱イオン水が好適である。
水の量は、粗製アミノホスホン酸の量の約１〜約６倍の
量（w/v）、好ましくは２〜４倍の量に変動する。水は
中性（pH＝７）か又は酸性（pH＜７）のいずれかであ
る。蒸留水及び／又は脱イオン水が好適である。
粗製アミノホスホン酸−水スラリーは、当業界で公知
の方法のいずれかにより、例えば、撹拌又は振盪により
製造する。いったんスラリーを形成したなら、撹拌下加
熱して還流する（還流温度は中性pHの水を使用すると約
100℃であり、酸性pHの水を使用するともっと高くでき
る）。次いで、還流中のスラリーを、約１〜約96時間、
好ましくは、24〜72時間、最も好ましくは48〜72時間の
間継続して撹拌する。
の方法のいずれかにより、例えば、撹拌又は振盪により
製造する。いったんスラリーを形成したなら、撹拌下加
熱して還流する（還流温度は中性pHの水を使用すると約
100℃であり、酸性pHの水を使用するともっと高くでき
る）。次いで、還流中のスラリーを、約１〜約96時間、
好ましくは、24〜72時間、最も好ましくは48〜72時間の
間継続して撹拌する。
還流温度で撹拌した後、アミノホスホン酸−水スラリ
ーを冷却する。好ましくは、スラリーを70〜90℃の間、
より好ましくは75〜85℃、最も好ましくは80℃に冷却す
る。次に、スラリーを、概ね、冷却して精製アミノホス
ホン酸を得る温度で濾過をする。しかし、スラリーは還
流温度で濾過をしてもよく、又はスラリーを室温に冷却
し、室温で濾過をしてもよい。
ーを冷却する。好ましくは、スラリーを70〜90℃の間、
より好ましくは75〜85℃、最も好ましくは80℃に冷却す
る。次に、スラリーを、概ね、冷却して精製アミノホス
ホン酸を得る温度で濾過をする。しかし、スラリーは還
流温度で濾過をしてもよく、又はスラリーを室温に冷却
し、室温で濾過をしてもよい。
スラリーの濾過は当業界で公知のいずれの手段で行っ
てもよい。例えば、ブフナー漏斗等による濾過を使用で
きる。濾過した精製アミノホスホン酸の乾燥も同様に公
知のいずれの技術によっても行うことができる。例え
ば、精製アミノホスホン酸は、真空オーブン中で、水流
アスピレーターに取り付けたブフナー漏斗上で、又はそ
の他の方法で乾燥できる。
てもよい。例えば、ブフナー漏斗等による濾過を使用で
きる。濾過した精製アミノホスホン酸の乾燥も同様に公
知のいずれの技術によっても行うことができる。例え
ば、精製アミノホスホン酸は、真空オーブン中で、水流
アスピレーターに取り付けたブフナー漏斗上で、又はそ
の他の方法で乾燥できる。
本発明の方法により精製したアミノホスホン酸の純度
は、31P NMR、HPLC（例えば、屈折率検出器を使用）等
を含む多くの慣用技術のいずれかにより監視又は決定で
きる。本発明の方法を用いて得られた典型的な純度は10
0％に達し、通常98％を超える。本発明の方法は、常
に、出発粗製アミノホスホン酸よりもより純度の高い生
成物を与える。
は、31P NMR、HPLC（例えば、屈折率検出器を使用）等
を含む多くの慣用技術のいずれかにより監視又は決定で
きる。本発明の方法を用いて得られた典型的な純度は10
0％に達し、通常98％を超える。本発明の方法は、常
に、出発粗製アミノホスホン酸よりもより純度の高い生
成物を与える。
好適な実施態様についての上述の記載は本発明を十分
に記載したが、本発明をさらに次の限定しない実施例に
より例証する。
に記載したが、本発明をさらに次の限定しない実施例に
より例証する。
実施例１ EDTMPの製造 331.2mlの37％塩酸及び208.5gの亜リン酸を2000mlの
反応容器に加えた。この酸混合物を均一な溶液が得られ
るまで撹拌し、次いで、約73.15gのエチレンジアミン二
塩酸塩をそれに加えた。混合物を加熱して還流させ、26
2.6gの37％ホルムアルデヒドを21時間にわたって加え
た。ホルムアルデヒドの添加が完了し沈殿が析出し始め
た後、反応混合物をさらに48時間還流温度で撹拌し、次
いで、周囲温度（20〜25℃）に冷却した。次いで、室温
のスラリーをさらに23時間室温で撹拌した。スラリーを
濾過し、フイルターケーキを500mlの水で水洗した。水
流アスピレーターを使用してフイルターケーキを24時間
風乾した。粗製EDTMPの収量＝193.7g（77.6％）であっ
た。得られた物質は屈折率（R.I.）検出器を使用するHP
LCにより96.6％と決定した。31P NMRは、この物質が96.
4％EDTMPであることを示した。HPLC分析はAnion Exchan
ge Chromatographyカラム（100mm×4.6mm）を使用して
行った。移動相は8mMの硫酸溶液であり、流速は2ml/分
であった。Waters410屈折率検出器を使用した。31P NMR
スペクトルを360MHzスペクトロメーターでD2O／H2O/NaO
Hの混合物中で行った。
反応容器に加えた。この酸混合物を均一な溶液が得られ
るまで撹拌し、次いで、約73.15gのエチレンジアミン二
塩酸塩をそれに加えた。混合物を加熱して還流させ、26
2.6gの37％ホルムアルデヒドを21時間にわたって加え
た。ホルムアルデヒドの添加が完了し沈殿が析出し始め
た後、反応混合物をさらに48時間還流温度で撹拌し、次
いで、周囲温度（20〜25℃）に冷却した。次いで、室温
のスラリーをさらに23時間室温で撹拌した。スラリーを
濾過し、フイルターケーキを500mlの水で水洗した。水
流アスピレーターを使用してフイルターケーキを24時間
風乾した。粗製EDTMPの収量＝193.7g（77.6％）であっ
た。得られた物質は屈折率（R.I.）検出器を使用するHP
LCにより96.6％と決定した。31P NMRは、この物質が96.
4％EDTMPであることを示した。HPLC分析はAnion Exchan
ge Chromatographyカラム（100mm×4.6mm）を使用して
行った。移動相は8mMの硫酸溶液であり、流速は2ml/分
であった。Waters410屈折率検出器を使用した。31P NMR
スペクトルを360MHzスペクトロメーターでD2O／H2O/NaO
Hの混合物中で行った。
実施例２ EDTMPの精製 上で製造した25グラムの粗製EDTMPを250mlの反応容器
に加え100mlの水（pH5.5）をそれに加えスラリーを得
た。次いで、スラリーを還流に達するまで撹拌下加熱し
た。還流下１時間加熱を続けた。次いで、加熱した、還
流中のスラリーを80℃に冷却し、反応フラスコ中に存在
する固体をこの温度で濾過した。次いで、沈殿をブフナ
ー漏斗上で2.5時間風乾し、収量14.76g（59％）の精製E
DTMPを得た。物質の純度はR.I.、検出器を使用するHPLC
により98.9％と決定した。31P NMRは、この物質が99.0
％EDTMPであることを示した。
に加え100mlの水（pH5.5）をそれに加えスラリーを得
た。次いで、スラリーを還流に達するまで撹拌下加熱し
た。還流下１時間加熱を続けた。次いで、加熱した、還
流中のスラリーを80℃に冷却し、反応フラスコ中に存在
する固体をこの温度で濾過した。次いで、沈殿をブフナ
ー漏斗上で2.5時間風乾し、収量14.76g（59％）の精製E
DTMPを得た。物質の純度はR.I.、検出器を使用するHPLC
により98.9％と決定した。31P NMRは、この物質が99.0
％EDTMPであることを示した。
実施例３ EDTMPの精製 実施例１の方法により製造した20グラムの粗製EDTMP
を250mlの反応容器に加え、水（78.2ml、pH＝5.5）をそ
れに加えスラリーを得た。次いで、スラリーを還流に達
するまで撹拌下加熱し、還流を48時間続けた。加熱し
た、還流中のスラリーを80℃に冷却し、この温度で濾過
した。次いで、固体沈殿を水流アスピレーターを使用す
るブフナー漏斗上で２時間風乾した。収量12.4gのEDTMP
を得た（62％）。この物質の純度はR.I.検出器を使用す
るHPLCにより99.1％と決定した。31P NMRは、この物質
が98.9％EDTMPであることを示した。
を250mlの反応容器に加え、水（78.2ml、pH＝5.5）をそ
れに加えスラリーを得た。次いで、スラリーを還流に達
するまで撹拌下加熱し、還流を48時間続けた。加熱し
た、還流中のスラリーを80℃に冷却し、この温度で濾過
した。次いで、固体沈殿を水流アスピレーターを使用す
るブフナー漏斗上で２時間風乾した。収量12.4gのEDTMP
を得た（62％）。この物質の純度はR.I.検出器を使用す
るHPLCにより99.1％と決定した。31P NMRは、この物質
が98.9％EDTMPであることを示した。
実施例４ EDTMPの精製 上記、実施例１で示した通りに調製した20gの粗製EDT
MPを250mlの反応容器に加え、それに75mlの4.6N HClを
加えスラリーを形成した。このスラリーを、還流に達す
るまで撹拌下加熱し、還流を約２時間続けた。次いで、
この加熱した、還流容器を80℃に冷却し、0.1gのEDTMP
の純品試料を種つけし、80℃でさらに２時間撹拌する。
次いで、得られた沈殿を濾過（80℃で）し、水流アスピ
レーターを使用してブフナー漏斗上で２時間乾燥した。
EDTMPフイルターケーキの収量は8.85g（44％）であっ
た。純度はR.I.検出器を使用するHPLCにより99.1％31P
NMRと決定した。31P NMRは、この物質が99.3％EDTMPで
あることを示した。
MPを250mlの反応容器に加え、それに75mlの4.6N HClを
加えスラリーを形成した。このスラリーを、還流に達す
るまで撹拌下加熱し、還流を約２時間続けた。次いで、
この加熱した、還流容器を80℃に冷却し、0.1gのEDTMP
の純品試料を種つけし、80℃でさらに２時間撹拌する。
次いで、得られた沈殿を濾過（80℃で）し、水流アスピ
レーターを使用してブフナー漏斗上で２時間乾燥した。
EDTMPフイルターケーキの収量は8.85g（44％）であっ
た。純度はR.I.検出器を使用するHPLCにより99.1％31P
NMRと決定した。31P NMRは、この物質が99.3％EDTMPで
あることを示した。
実施例５ DOTMPの精製 Garlich,J.R.氏等の米国特許第4,937,333号の方法に
より調製した粗製DOTMP20gをpH5.5の水78.2mlと合わ
せ、水性スラリーを形成した。この混合物を撹拌下で加
熱して還流し、還流温度で48時間撹拌した。その後、こ
の混合物を約80℃に冷却し、その温度で濾過し、水性ア
スピレーターを使用するブフナー漏斗上で乾燥させた。
得られたDOTMPは31P NMR及びHPLC分析により出発粗製物
質よりも純度が高かった。
より調製した粗製DOTMP20gをpH5.5の水78.2mlと合わ
せ、水性スラリーを形成した。この混合物を撹拌下で加
熱して還流し、還流温度で48時間撹拌した。その後、こ
の混合物を約80℃に冷却し、その温度で濾過し、水性ア
スピレーターを使用するブフナー漏斗上で乾燥させた。
得られたDOTMPは31P NMR及びHPLC分析により出発粗製物
質よりも純度が高かった。
同様に、DTPMP、NTMP、HEEDTMP、及びTTHMPを上述し
た方法により行い同様の結果を得た。
た方法により行い同様の結果を得た。
実施例６ EDTMPの製造 331.2mlの37％塩酸及び208.5gの亜リン酸を2000mlの
反応容器に加えた。この酸混合物を均一な溶液が得られ
るまで撹拌し、次いで、約73.15gのエチレンジアミン二
塩酸塩をそれに加えた。混合物を加熱して還流させ、26
2.6gの37％ホルムアルデヒドを５時間にわたって加え
た。ホルムアルデヒドの添加が完了し沈殿が析出し始め
た後、反応混合物をさらに20時間還流温度で撹拌し、次
いで78℃に冷却した。次いで、熱スラリーを濾過し、フ
イルターケーキを250mlの水で水洗した。次いで得られ
た白色の顆粒状生成物を真空下で乾燥し165gの粗製EDTM
Pを得た。粗製EDTMPの収量は66.1gであった。得られた
物質は屈折率（R.I.）検出器を使用するHPLCにより96.0
％純度であった。31P NMRは、この物質が97.0％EDTMPで
あることを示した。
反応容器に加えた。この酸混合物を均一な溶液が得られ
るまで撹拌し、次いで、約73.15gのエチレンジアミン二
塩酸塩をそれに加えた。混合物を加熱して還流させ、26
2.6gの37％ホルムアルデヒドを５時間にわたって加え
た。ホルムアルデヒドの添加が完了し沈殿が析出し始め
た後、反応混合物をさらに20時間還流温度で撹拌し、次
いで78℃に冷却した。次いで、熱スラリーを濾過し、フ
イルターケーキを250mlの水で水洗した。次いで得られ
た白色の顆粒状生成物を真空下で乾燥し165gの粗製EDTM
Pを得た。粗製EDTMPの収量は66.1gであった。得られた
物質は屈折率（R.I.）検出器を使用するHPLCにより96.0
％純度であった。31P NMRは、この物質が97.0％EDTMPで
あることを示した。
実施例７ EDTMPの精製 上述、実施例６に準じて調製した粗製EDTMP10gを250m
lの反応容器に加え、それに37.5mlの4.6N塩酸を加え、
スラリーをを得た。次いで、このスラリーを撹拌下還流
に達するまで加熱した。還流下の加熱を２時間続けた。
次いで、加熱した還流スラリーを25〜30℃に冷却し、こ
の温度で反応フラスコ中に存在する固体を濾過した。沈
殿と、水流アスピレーターを使用するブフナー漏斗上で
1.5時間乾燥し、7.52g（75.2％）の精製したEDTMPを得
た。この物質の純度はR.I.検出器を使用するHPLCにより
99.1％と決定した。31P NMRは、この物質が99.1％EDTMP
であることを示した。
lの反応容器に加え、それに37.5mlの4.6N塩酸を加え、
スラリーをを得た。次いで、このスラリーを撹拌下還流
に達するまで加熱した。還流下の加熱を２時間続けた。
次いで、加熱した還流スラリーを25〜30℃に冷却し、こ
の温度で反応フラスコ中に存在する固体を濾過した。沈
殿と、水流アスピレーターを使用するブフナー漏斗上で
1.5時間乾燥し、7.52g（75.2％）の精製したEDTMPを得
た。この物質の純度はR.I.検出器を使用するHPLCにより
99.1％と決定した。31P NMRは、この物質が99.1％EDTMP
であることを示した。
明らかに、本発明の多くの修正及び変動が上述の教示
に照らして可能である。従って、本発明は、請求の範囲
内で本明細書で具体的に記載したと別の態様を実施でき
ることを了解すべきである。
に照らして可能である。従って、本発明は、請求の範囲
内で本明細書で具体的に記載したと別の態様を実施でき
ることを了解すべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 コフリン，ダニエル・ジェイ アメリカ合衆国ニュージャージー州 08691，ロビンズヴィル，ダッチネック ―エディンバーグ・ロード 1414 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07F 9/38 C07F 9/6524
Claims (29)
- 【請求項１】アミノホスホン酸化合物の非−アルカリ性
精製法であって、 ａ）一定の純度の予め調製したアミノホスホン酸化合物
と中性pH又は酸性pHであるがアルカリ性pHでない水とを
合わせ、スラリーを形成し、； ｂ）前記スラリーを加熱して還流させ； ｃ）約１時間〜約96時間の範囲の間にわたって還流温度
に前記スラリーを維持し；そして ｄ）工程ｃ）の前記スラリーを還流温度又はそれ以下の
温度で濾過し、前記予め調製したアミノホスホン酸化合
物よりも純度の高いアミノホスホン酸化合物を得る、前
記精製法。 - 【請求項２】前記スラリーが中性のpHである、請求の範
囲第１項に記載の方法。 - 【請求項３】前記スラリーが酸性のpHである、請求の範
囲第１項に記載の方法。 - 【請求項４】前記アミノホスホン酸化合物がEDTMP、DOT
MP、DTPMP、NTMP、HEEDTMP、及びTTHMPからなる群から
選択される請求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項５】アミノホスホン酸化合物がDTPMPである、
請求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項６】アミノホスホン酸化合物がNTMPである、請
求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項７】アミノホスホン酸化合物がHEEDTMPであ
る、請求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項８】アミノホスホン酸化合物がTTHMPである、
請求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項９】前記工程ｃ）の前記スラリーを、工程ｄ）
を実施する前に、還流以下の温度に冷却する、請求の範
囲第１項に記載の方法。 - 【請求項１０】還流以下の温度が約70〜約90℃の範囲内
である、請求の範囲第９項に記載の方法。 - 【請求項１１】還流以下の温度が約80℃である、請求の
範囲第10項に記載の方法。 - 【請求項１２】前記スラリーの濾過を約70〜約90℃の範
囲内の温度で行う、請求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項１３】前記スラリーの濾過を約80℃の温度で行
う、請求の範囲第12項に記載の方法。 - 【請求項１４】ａ）一定の純度の予め調製したEDTMPと
中性pH又は酸性pHであるがアルカリ性pHでない水とを合
わせてスラリーを形成し； ｂ）前記スラリーを加熱して還流させ； ｃ）約１時間〜約96時間の範囲の間にわたって還流温度
に前記スラリーを維持し；そして ｄ）前記工程ｃ）の前記スラリーを還流温度又はそれ以
下の温度で濾過し、前記予め調製したEDTMPよりも純度
の高いEDTMPを得る、EDTMPの非−アルカリ性精製法。 - 【請求項１５】ａ）一定の純度の予め調製したDOTMPと
中性pH又は酸性pHであるがアルカリ性pHでない水とを合
わせてスラリーを形成し、； ｂ）前記スラリーを加熱して還流させ； ｃ）約１時間〜約96時間の範囲の間にわたって還流温度
に前記スラリーを維持し；そして ｄ）前記工程ｃ）の前記スラリーを還流温度又はそれ以
下の温度で濾過し、前記予め調製したDOTMPよりも純度
の高いDOTMPを得る、DOTMPの非−アルカリ性精製法。 - 【請求項１６】工程ｃ）を最高約72時間の間維持する、
請求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項１７】工程ｃ）を最高約48時間の間維持する、
請求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項１８】工程ｃ）を最高約24時間の間維持する、
請求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項１９】工程ｃ）を最高約48時間の間維持する、
請求の範囲第14項に記載の方法。 - 【請求項２０】工程ｃ）を最高48時間の間維持する、請
求の範囲第15項に記載の方法。 - 【請求項２１】アミノホスホン酸化合物の非−アルカリ
性精製法であって、 ａ）一定の純度の予め調製したアミノホスホン酸化合物
と酸性pHであるがアルカリ性pHでない水とを合わせてス
ラリーを形成し； ｂ）前記スラリーを加熱して還流させ； ｃ）約１時間〜約96時間の範囲の間にわたって還流温度
に前記スラリーを維持し；そして ｄ）工程ｃ）の前記スラリーを還流温度又はそれ以下の
温度で濾過し、前記予め調製したアミノホスホン酸化合
物よりも純度の高いアミノホスホン酸化合物を得る、前
記精製法。 - 【請求項２２】アミノホスホン酸化合物の非−アルカリ
性精製法であって、 ａ）一定の純度の予め調製したアミノホスホン酸化合物
と中性pH又は酸性pHであるがアルカリ性pHでない水とを
合わせてスラリーを形成し； ｂ）前記スラリーを加熱して還流させ；そして ｃ）工程ｂ）の前記スラリーを還流温度又はそれ以下の
温度で濾過し、前記予め調製したアミノホスホン酸化合
物よりも純度の高いアミノホスホン酸化合物を得る、前
記精製法。 - 【請求項２３】前記濾過工程の前に前記スラリーを還流
温度で撹拌する工程をさらに含む、請求の範囲第22項に
記載の方法。 - 【請求項２４】前記スラリーを約１時間撹拌する、請求
の範囲第23項に記載の方法。 - 【請求項２５】前記スラリーを約24時間撹拌する、請求
の範囲第23項に記載の方法。 - 【請求項２６】前記アミノホスホン酸化合物がEDTMP、D
OTMP、DTPMP、NTMP、HEEDTMP、及びTTHMPからなる群か
ら選択される請求の範囲第22項に記載の方法。 - 【請求項２７】前記アミノホスホン酸化合物がEDTMPで
ある、請求の範囲第22項に記載の方法。 - 【請求項２８】前記アミノホスホン酸化合物がEDTMPで
ある、請求の範囲第23項に記載の方法。 - 【請求項２９】前記水が酸性pHである、請求の範囲第22
項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/145,591 | 1993-11-04 | ||
| US145,591 | 1993-11-04 | ||
| US08/145,591 US5495042A (en) | 1993-11-04 | 1993-11-04 | Non-alkaline purification of aminophosphonic acids |
| PCT/US1994/010106 WO1995012586A1 (en) | 1993-11-04 | 1994-09-15 | Non-alkaline purification of aminophosphonic acids |
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|---|---|
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Family
ID=22513770
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7513198A Expired - Lifetime JP2894839B2 (ja) | 1993-11-04 | 1994-09-15 | アミノホスホン酸類の非−アルカリ性精製 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0724576B1 (ja) |
| JP (1) | JP2894839B2 (ja) |
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| AU (1) | AU7831794A (ja) |
| BR (1) | BR9407990A (ja) |
| CA (1) | CA2175221C (ja) |
| DE (1) | DE69430206T2 (ja) |
| PH (1) | PH31639A (ja) |
| WO (1) | WO1995012586A1 (ja) |
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| US5863536A (en) * | 1996-12-31 | 1999-01-26 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphoramidate derivatives |
| US6054444A (en) * | 1997-04-24 | 2000-04-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphonic acid derivatives |
| US6384022B1 (en) | 1996-06-17 | 2002-05-07 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Prodrugs of NAALAdase inhibitors |
| US6071965A (en) * | 1996-06-17 | 2000-06-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphinic alkanoic acid derivatives |
| US6025345A (en) * | 1996-06-17 | 2000-02-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of NAALADase enzyme activity |
| JP2002515040A (ja) | 1996-06-17 | 2002-05-21 | ギルフォード・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Ｎａａｌａｄアーゼ阻害剤を用いる癌治療方法 |
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| US6046180A (en) * | 1996-06-17 | 2000-04-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | NAALADase inhibitors |
| US6025344A (en) | 1996-06-17 | 2000-02-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain dioic acid derivatives useful as NAALADase inhibitors |
| US5824662A (en) * | 1996-09-27 | 1998-10-20 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors |
| US5817708A (en) * | 1996-07-19 | 1998-10-06 | The B. F. Goodrich Company | Low volatile organic solvent based adhesive |
| US5962521A (en) | 1997-04-04 | 1999-10-05 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Hydroxamic acid derivatives |
| EP1005348A1 (en) | 1996-09-27 | 2000-06-07 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Naaladase compositions and methods for treating glutamate abnormality and effecting neuronal activity in animals |
| US5981209A (en) * | 1997-12-04 | 1999-11-09 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Use of NAALADase activity to identify prostate cancer and benign prostatic hyperplasia |
| US6028216A (en) * | 1997-12-31 | 2000-02-22 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Asymmetric syntheses and intermediates for preparing enantiomer-enriched hydroxyphosphinyl derivatives |
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