JP2022530542A

JP2022530542A - キメラ受容体及びその使用方法

Info

Publication number: JP2022530542A
Application number: JP2021564537A
Authority: JP
Inventors: ブライアンスコットガリソン; ジェニファーチエン; キャサリンアームストロングラビング; ラッセルモリソンゴードリー; ミシェルエリザベスハン
Original assignee: センティバイオサイエンシズインコーポレイテッド
Priority date: 2019-04-30
Filing date: 2020-04-30
Publication date: 2022-06-29
Also published as: US20210299177A1; IL287407A; US20240277765A1; SG11202111130SA; CA3133333A1; TW202110873A; EP3962527A1; CN114007642A; KR20220016083A; EP3962527A4; WO2020223445A1; US12005081B2; AU2020265679A1

Abstract

本明細書で提供されるのは、キメラ受容体の急性骨髄性白血病抗原標的及びその使用方法である。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年４月３０日に出願された米国仮出願第６２／８４１，１２８号、２０１９年５月２９日に出願された米国仮出願第６２／８５４，１５１号、及び２０１９年８月２８日に出願された米国仮出願第６２／８９３，１０６号の利益を主張するものであり、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

配列表
本出願には、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出され、その全体が参照により本明細書に援用される配列表が含まれる。２０ＸＸ年、ＸＸ月に作成された該ＡＳＣＩＩコピーは、ＸＸＸＸＸＵＳ＿ｓｅｑｕｅｎｃｅｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔと称され、サイズがＸ，ＸＸＸ，ＸＸＸバイトである。

背景
Ｔ細胞などの免疫応答性細胞の特異性及び機能をリダイレクトするために使用されるキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）系養子細胞療法は、リンパ系悪性腫瘍を有する患者において有効性を示している（Ｐｕｌｅｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．（１４）：１２６４－１２７０（２００８）、Ｍａｕｄｅｅｔａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．（３７１）：１５０７－１７（２０１４）、Ｂｒｅｎｔｊｅｎｓｅｔａｌ．，ＳｃｉＴｒａｎｓｌＭｅｄ．（５）：１７７ｒａ３８（２０１３）（非特許文献１～３））。ＣＡＲＴ細胞は、化学療法によって薬剤耐性及び腫瘍進行がもたらされたＣＤ１９発現悪性腫瘍を有する患者において完全寛解を誘導することが示されている。ＣＤ１９ＣＡＲ療法の成功は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などの他の血液悪性腫瘍を治療するための楽観論を提供する。急性骨髄性白血病は、成人で最も一般的な急性白血病である。ＡＭＬは、骨髄系の血液細胞のがんであり、骨髄及び血液中に蓄積し、正常な血液細胞を妨害する異常な細胞の急速な増殖を特徴とする。時にはＡＭＬは、脳、皮膚、または歯茎に拡散され得る。ＡＭＬに対する標準的な化学療法治療は、過去４０年間にわたって実質的に変化せず（Ｐｕｌｔｅｅｔａｌ．，２００８）、全体的な生存率は依然として非常に低い。

ＡＭＬのためのＣＡＲ療法を開発する際の１つの課題は、適切な標的の欠如である。適切なＣＡＲ標的を特定する能力は、同じ標的抗原を発現する正常な細胞を損傷することなく、腫瘍を効果的に標的化し、治療するために重要である。したがって、正常細胞または組織を標的とせずにＡＭＬ細胞を標的とするＣＡＲ－Ｔ細胞系ＡＭＬ療法の必要性が残存する。

Ｐｕｌｅｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．（１４）：１２６４－１２７０（２００８）Ｍａｕｄｅｅｔａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．（３７１）：１５０７－１７（２０１４）Ｂｒｅｎｔｊｅｎｓｅｔａｌ．，ＳｃｉＴｒａｎｓｌＭｅｄ．（５）：１７７ｒａ３８（２０１３）

概要
一態様では、本明細書で提供されるのは、単離免疫応答性細胞であって、（ａ）第１の抗原と結合する細胞外抗原結合ドメインを含む第１のキメラ受容体と、（ｂ）第２の抗原と結合する細胞外抗原結合ドメインを含む第２のキメラ受容体と、を含み、各抗原が、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０から選択され、第１の抗原が、第２の抗原とは異なる、単離免疫応答性細胞である。

いくつかの実施形態では、第１の抗原が、ＦＬＴ３であり、第１のキメラ受容体の細胞外抗原結合ドメインが、（ａ）配列番号３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、（ｂ）配列番号１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、（ｃ）配列番号５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、（ｄ）配列番号７のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、（ｅ）配列番号９のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、（ｆ）配列番号１１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、（ｇ）配列番号１３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、ならびに（ｈ）配列番号１５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬから選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。

いくつかの実施形態では、第２の抗原が、ＣＤ３３であり、第２のキメラ受容体の細胞外抗原結合ドメインが、（ａ）配列番号１７のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、ならびに（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬから選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含むか、あるいは第２の抗原が、ＣＬＥＣ１２Ａであり、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、（ｂ）配列番号２３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、ならびに（ｃ）配列番号２５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬから選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。

いくつかの実施形態では、第１の抗原が、ＣＬＥＣ１２Ａであり、第１のキメラ受容体の細胞外抗原結合ドメインが、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、（ｂ）配列番号２３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、ならびに（ｃ）配列番号２５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬから選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、任意に、第２の抗原が、ＣＤ３３であり、第２のキメラ受容体の細胞外抗原結合ドメインが、（ａ）配列番号１７のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、ならびに（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬから選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。

いくつかの実施形態では、第１のキメラ受容体の第１の抗原との結合が、免疫応答性細胞を活性化することができ、及び／または第２のキメラ受容体の第２の抗原との結合が、免疫応答性細胞を刺激することができ、及び／または免疫応答性細胞が、第１の抗原または第２の抗原のみに陽性である標的細胞に対する細胞溶解活性と比較して、第１の抗原及び第２の抗原の両方に陽性である標的細胞に対してより高い程度の細胞溶解活性を示し、及び／または第１のキメラ受容体が、第２の抗原に対する第２のキメラ受容体の結合親和性よりも低い結合親和性で第１の抗原と結合し、及び／または第１のキメラ受容体が、低い結合活性で第１の抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、第１のキメラ受容体が、第１のＣＡＲであり、第２のキメラ受容体が、第２のＣＡＲであり、各ＣＡＲが、ＣＤ３ゼータ鎖細胞内シグナル伝達ドメインを含み、任意に、各ＣＡＲが、１つ以上の追加の細胞内シグナル伝達ドメインをさらに含み、１つ以上の追加の細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ９７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１１ａ－ＣＤ１８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＣＯＳ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１５４細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＯＸ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、４－１ＢＢ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＺＡＰ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＧＩＴＲ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＨＶＥＭ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１２細胞内シグナル伝達ドメイン、ＭｙＤ８８細胞内シグナル伝達ドメイン、及び２Ｂ４細胞内シグナル伝達ドメインから選択され、及び／または膜貫通ドメインを含み、膜貫通ドメインが、ＣＤ８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ３ゼータ鎖膜貫通ドメイン、ＣＤ４膜貫通ドメイン、４－１ＢＢ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０膜貫通ドメイン、ＩＣＯＳ膜貫通ドメイン、ＣＴＬＡ－４膜貫通ドメイン、ＰＤ－１膜貫通ドメイン、ＬＡＧ－３膜貫通ドメイン、２Ｂ４膜貫通ドメイン、及びＢＴＬＡ膜貫通ドメインから選択され、及び／または抗原結合ドメインと膜貫通ドメインとの間のスペーサー領域を含み、スペーサー領域が、配列番号５５～６４から選択されるアミノ酸配列を有する。

いくつかの実施形態では、細胞が、抗原結合ドメインを含む阻害性キメラ受容体をさらに含み、任意に、阻害性キメラ受容体が、細胞の１つ以上の活性を阻害する。

いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体が、非腫瘍細胞上で発現される抗原と結合し、任意に、非腫瘍細胞上で発現される抗原が、脳、神経組織、内分泌、骨、骨髄、免疫系、内皮組織、筋肉、肺、肝臓、胆嚢、膵臓、消化管、腎臓、膀胱、雄性生殖器、雌性生殖器、脂肪、軟組織、及び皮膚から選択される組織に由来する。

いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体が、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ２、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、及びＴＭＥＭ２００Ａから選択される抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体が、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む抗原結合ドメインを含み、ｓｃＦｖが、抗ＥＭＣＮ抗体に由来する。

いくつかの実施形態では、第１のキメラ受容体の抗原結合ドメイン、第２のキメラ受容体の抗原結合ドメイン、及び／または阻害性キメラ受容体の抗原結合ドメインが、１つ以上の一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含み、１つ以上のｓｃＦｖの各々が、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、任意に、ＶＨ及びＶＬが、ペプチドリンカーによって分離され、任意に、ペプチドリンカーが、配列番号２７のアミノ酸配列を含む。

いくつかの実施形態では、１つ以上のｓｃＦｖの各々が、構造ＶＨ－Ｌ－ＶＬまたはＶＬ－Ｌ－ＶＨを含み、ＶＨが、重鎖可変ドメインであり、Ｌが、ペプチドリンカーであり、ＶＬが、軽鎖可変ドメインである。

いくつかの実施形態では、１つ以上のｓｃＦｖの各々が、同じ抗原上の別個のエピトープと結合する。

いくつかの実施形態では、１つ以上のｓｃＦｖの各々が、ペプチドリンカーによって分離され、任意に、ペプチドリンカーが、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号２７）またはＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫ（配列番号７４）のアミノ酸配列を含む。

いくつかの実施形態では、細胞が、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、制御性Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、骨髄細胞、マクロファージ、ヒト胚性幹細胞（ＥＳＣ）、ＥＳＣ由来細胞、多能性幹細胞、及び人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）、ならびにｉＰＳＣ由来細胞であり、
任意に、免疫応答性細胞が、同種異系である。

別の態様では、本明細書で提供されるのは、有効量の本明細書の実施形態のいずれかに記載の単離免疫応答性細胞、及び薬学的に許容される担体、薬学的に許容される賦形剤、またはそれらの組み合わせを含む、薬学的組成物である。

別の態様では、本明細書で提供されるのは、対象において抗腫瘍免疫を提供する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書の実施形態のいずれかに記載の単離免疫応答性細胞のいずれか、または本明細書の実施形態のいずれかに記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法である。

別の態様では、本明細書で提供されるのは、対象における骨髄障害を治療または予防する方法であって、対象に有効量の本明細書の実施形態のいずれかに記載の単離免疫応答性細胞、または本明細書の実施形態のいずれかに記載の薬学的組成物を投与することを含み、任意に、骨髄障害が、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、慢性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、慢性骨髄性白血病、及び真性多血症である、方法である。

別の態様では、本明細書で提供されるのは、骨髄障害を治療及び／または予防するためのキットであって、本明細書の実施形態のいずれかに記載の単離免疫応答性細胞、または本明細書の実施形態のいずれかに記載の薬学的組成物を含み、任意に、キットが、対象における骨髄障害を治療及び／または予防するための細胞を使用するための書面による指示をさらに含む、キットである。

一態様では、本明細書で提供されるのは、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、及びＳＰＮＳ３からなる群から選択される抗原と結合する細胞外抗原結合ドメインを含むキメラ受容体である。

いくつかの実施形態では、抗原は、ＭＳ４Ａ３である。いくつかの実施形態では、抗原は、ＶＳＴＭ１である。いくつかの実施形態では、抗原は、ＬＡＴ２である。いくつかの実施形態では、抗原は、ＭＬＣ１である。いくつかの実施形態では、抗原は、ＣＤ１３１である。いくつかの実施形態では、抗原は、ＧＡＰＴである。いくつかの実施形態では、抗原は、ＰＲＡＭ１である。いくつかの実施形態では、抗原は、ＳＬＣ２２Ａ１６である。いくつかの実施形態では、抗原は、ＳＬＣ１７Ａ９である。いくつかの実施形態では、抗原は、ＳＰＮＳ３である。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、キメラＴ細胞受容体またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＣＡＲである。

いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインを含み、１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ゼータ鎖細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ９７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１１ａ－ＣＤ１８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＣＯＳ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１５４細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＯＸ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、４－１ＢＢ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＺＡＰ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＧＩＴＲ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＨＶＥＭ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１２細胞内シグナル伝達ドメイン、及びＭｙＤ８８細胞内シグナル伝達ドメインからなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、膜貫通ドメインを含み、膜貫通ドメインは、ＣＤ８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ３ゼータ鎖膜貫通ドメイン、ＣＤ４膜貫通ドメイン、４－１ＢＢ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０膜貫通ドメイン、ＩＣＯＳ膜貫通ドメイン、ＣＴＬＡ－４膜貫通ドメイン、ＰＤ－１膜貫通ドメイン、ＬＡＧ－３膜貫通ドメイン、２Ｂ４膜貫通ドメイン、及びＢＴＬＡ膜貫通ドメインからなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、抗原結合ドメインと膜貫通ドメインとの間のスペーサー領域を含み、スペーサー領域が、配列番号５５～６４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する。

いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、抗体、抗体の抗原結合断片、Ｆ（ａｂ）断片、Ｆ（ａｂ’）断片、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、または単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）を含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む。いくつかの実施形態では、ｓｃＦｖは、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、ペプチドリンカーによって分離される。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、配列番号２７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｃＦｖは、構造ＶＨ－Ｌ－ＶＬまたはＶＬ－Ｌ－ＶＨを含み、ＶＨは重鎖可変ドメインであり、Ｌはペプチドリンカーであり、ＶＬは軽鎖可変ドメインである。

別の態様では、本明細書で提供されるのは、実施形態のいずれか１つに記載のキメラ受容体を含む単離細胞である。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、組換え的に発現される。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ベクターまたは細胞のゲノムからの選択された遺伝子座から発現される。

いくつかの実施形態では、細胞が、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、制御性Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、骨髄細胞、マクロファージ、ヒト胚性幹細胞（ＥＳＣ）、ＥＳＣ由来細胞、多能性幹細胞、及び人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）、ならびにｉＰＳＣ由来細胞からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、細胞は、自家である。いくつかの実施形態では、細胞は、同種異系である。

別の態様では、本明細書で提供されるのは、単離細胞であって、（ａ）第１の抗原と結合する細胞外抗原結合ドメインを含む第１のキメラ受容体と、（ｂ）第２の抗原と結合する細胞外抗原結合ドメインを含む第２のキメラ受容体と、を含み、各抗原が、表１に列挙される抗原からなる群から選択されるか、または第１及び第２の抗原が、表３に列挙される抗原対からなる群から選択され、第１の抗原が、第２とは異なる、単離細胞である。

別の態様では、本明細書で提供されるのは、単離細胞であって、（ａ）第１の抗原と結合する細胞外抗原結合ドメインを含む第１のキメラ受容体と、

（ｂ）第２の抗原と結合する細胞外抗原結合ドメインを含む第２のキメラ受容体と、を含み、各抗原が、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択され、第１の抗原が、第２とは異なる、単離細胞である。

いくつかの実施形態では、第１の抗原は、ＭＳ４Ａ３であり、第２の抗原は、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、第１の抗原は、ＶＳＴＭ１であり、第２の抗原は、ＭＳ４Ａ３、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、第１の抗原は、ＬＡＴ２であり、第２の抗原は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、第１の抗原は、ＭＬＣ１であり、第２の抗原は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、第１の抗原は、ＣＤ１３１であり、第２の抗原は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、第１の抗原は、ＧＡＰＴであり、第２の抗原は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、第１の抗原は、ＰＲＡＭ１であり、第２の抗原は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、第１の抗原は、ＳＬＣ２２Ａ１６であり、第２の抗原は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、第１の抗原は、ＳＬＣ１７Ａ９であり、第２の抗原は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、第１の抗原は、ＳＰＮＳ３であり、第２の抗原は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、第１の抗原は、ＦＬＴ３である。いくつかの実施形態では、第１の抗原と結合する抗原結合ドメインが、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、（ｃ）配列番号５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、（ｄ）配列番号７のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、（ｅ）配列番号９のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、（ｆ）配列番号１１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、（ｇ）配列番号１３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、ならびに（ｈ）配列番号１５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬからなる群から選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原と結合する抗原結合ドメインが、配列番号１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、及び配列番号２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原と結合する抗原結合ドメインが、配列番号３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、及び配列番号４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原と結合する抗原結合ドメインが、配列番号５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、及び配列番号６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原と結合する抗原結合ドメインが、配列番号７のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、及び配列番号８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原と結合する抗原結合ドメインが、配列番号９のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、及び配列番号１０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原と結合する抗原結合ドメインが、配列番号１１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、及び配列番号１２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原と結合する抗原結合ドメインが、配列番号１３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、及び配列番号１４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原と結合する抗原結合ドメインが、配列番号１５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、及び配列番号１６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、第２の抗原が、ＣＤ３３である。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、第２の抗原と結合する抗原結合ドメインは、（ａ）配列番号１７のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、ならびに（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬからなる群から選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、第２の抗原と結合する抗原結合ドメインが、配列番号１７のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、及び配列番号１８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、第２の抗原と結合する抗原結合ドメインが、配列番号１９のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、及び配列番号２０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、第２の抗原が、ＣＬＥＣＬ１２Ａである。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、第２の抗原と結合する抗原結合ドメインは、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、（ｂ）配列番号２３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、ならびに（ｃ）配列番号２５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬからなる群から選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、第２の抗原と結合する抗原結合ドメインは、配列番号２１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、及び配列番号２２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、第２の抗原と結合する抗原結合ドメインは、配列番号２３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、及び配列番号２４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、第２の抗原と結合する抗原結合ドメインは、配列番号２５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、及び配列番号２６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。

いくつかの実施形態では、第１の抗原は、ＣＬＥＣＬ１２Ａである。いくつかの実施形態では、第１の抗原と結合する抗原結合ドメインは、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、（ｂ）配列番号２３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、ならびに（ｃ）配列番号２５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬからなる群から選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原と結合する抗原結合ドメインが、配列番号２１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、及び配列番号２２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原と結合する抗原結合ドメインが、配列番号２３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、及び配列番号２４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、第１の抗原と結合する抗原結合ドメインが、配列番号２５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、及び配列番号２６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、第２の抗原が、ＣＤ３３である。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、第２の抗原と結合する抗原結合ドメインは、（ａ）配列番号１７のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、ならびに（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬからなる群から選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、第２の抗原と結合する抗原結合ドメインが、配列番号１７のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、及び配列番号１８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、第２の抗原と結合する抗原結合ドメインが、配列番号１９のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、及び配列番号２０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。

いくつかの実施形態では、細胞は、免疫応答性細胞である。いくつかの実施形態では、第１のキメラ受容体の第１の抗原との結合は、免疫応答性細胞を活性化することができる。いくつかの実施形態では、第２のキメラ受容体の第２の抗原との結合は、免疫応答性細胞を刺激することができる。

いくつかの実施形態では、第１のキメラ受容体の第１の抗原との結合及び第２のキメラ受容体の第２の抗原との結合は、免疫応答性細胞を活性化するために必要とされる。

いくつかの実施形態では、免疫応答性細胞は、第１の抗原に単独で陽性である細胞に対して比較して、第１の抗原及び第２の抗原の両方に陽性である細胞に対してより高い程度の細胞溶解活性を示す。

いくつかの実施形態では、第１のキメラ受容体の第１の抗原との結合または第２のキメラ受容体の第２の抗原との結合は、免疫応答性細胞を活性化することができる。

いくつかの実施形態では、第１のキメラ受容体は、低い結合親和性で第１の抗原と結合する。いくつかの実施形態では、第１のキメラ受容体は、第２のキメラ受容体が第２の抗原と結合する結合親和性よりも低い結合親和性で第１の抗原と結合する。いくつかの実施形態では、第１のキメラ受容体は、低い結合活性で第１の抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、第１のキメラ受容体及び／または第２のキメラ受容体は、キメラＴ細胞受容体またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である。いくつかの実施形態では、第１のキメラ受容体及び／または第２のキメラ受容体は、ＣＡＲである。いくつかの実施形態では、第１のキメラ受容体は、第１のＣＡＲであり、第２のキメラ受容体は、第２のＣＡＲである。

いくつかの実施形態では、第１のＣＡＲの１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインは、第２のＣＡＲの１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインとは異なる。

いくつかの実施形態では、第１のＣＡＲ及び第２のＣＡＲは各々、ＣＤ３ゼータ鎖細胞内シグナル伝達ドメインを含む。

いくつかの実施形態では、第１のＣＡＲ及び第２のＣＡＲは各々、ＣＤ９７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１１ａ－ＣＤ１８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＣＯＳ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１５４細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＯＸ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、４－１ＢＢ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＺＡＰ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＧＩＴＲ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＨＶＥＭ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１２細胞内シグナル伝達ドメイン、及びＭｙＤ８８細胞内シグナル伝達ドメインからなる群から選択される追加の細胞内シグナル伝達ドメインをさらに含む。

いくつかの実施形態では、第１のＣＡＲの追加の細胞内シグナル伝達ドメインは、第２のＣＡＲの追加の細胞内シグナル伝達ドメインとは異なる。

いくつかの実施形態では、各ＣＡＲは、膜貫通ドメインを含み、膜貫通ドメインは、ＣＤ８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ３ゼータ鎖膜貫通ドメイン、ＣＤ４膜貫通ドメイン、４－１ＢＢ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０膜貫通ドメイン、ＩＣＯＳ膜貫通ドメイン、ＣＴＬＡ－４膜貫通ドメイン、ＰＤ－１膜貫通ドメイン、ＬＡＧ－３膜貫通ドメイン、２Ｂ４膜貫通ドメイン、及びＢＴＬＡ膜貫通ドメインからなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、第１のＣＡＲの膜貫通ドメインは、第２のＣＡＲの膜貫通ドメインとは異なる。

いくつかの実施形態では、各ＣＡＲは、抗原結合ドメインと膜貫通ドメインとの間のスペーサー領域を含み、スペーサー領域が、配列番号５５～６４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する。

いくつかの実施形態では、第１のキメラ受容体及び／または第２のキメラ受容体の抗原結合ドメインは、抗体、抗体の抗原結合断片、Ｆ（ａｂ）断片、Ｆ（ａｂ’）断片、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、または単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）を含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む。いくつかの実施形態では、ｓｃＦｖは、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、ペプチドリンカーによって分離される。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、配列番号２７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｃＦｖは、構造ＶＨ－Ｌ－ＶＬまたはＶＬ－Ｌ－ＶＨを含み、ＶＨは重鎖可変ドメインであり、Ｌはペプチドリンカーであり、ＶＬは軽鎖可変ドメインである。

いくつかの実施形態では、第１のキメラ受容体は、組換え的に発現される。

いくつかの実施形態では、第１のキメラ受容体は、ベクターまたは細胞のゲノムからの選択された遺伝子座から発現される。

いくつかの実施形態では、第２のキメラ受容体は、組換え的に発現される。

いくつかの実施形態では、第２のキメラ受容体は、ベクターまたは細胞のゲノムからの選択された遺伝子座から発現される。

いくつかの実施形態では、細胞は、抗原結合ドメインを含む阻害性キメラ受容体をさらに含む。

いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、細胞の１つ以上の活性を阻害する。

いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、腫瘍細胞上で発現されない抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、非腫瘍細胞上で発現される抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、脳、神経組織、内分泌、骨、骨髄、免疫系、筋肉、肺、肝臓、胆嚢、膵臓、消化管、腎臓、膀胱、雄性生殖器、雌性生殖器、脂肪、軟組織、及び皮膚からなる群から選択される組織に由来する非腫瘍細胞上で発現される抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞である。

いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、酵素阻害性ドメインを含む。

いくつかの実施形態では、酵素阻害性ドメインは、免疫受容体に近接している場合、免疫受容体の活性化を阻害する。

いくつかの実施形態では、酵素阻害性ドメインは、酵素触媒ドメインを含む。

いくつかの実施形態では、酵素触媒ドメインは、ＣＳＫ、ＳＨＰ－１、ＰＴＥＮ、ＣＤ４５、ＣＤ１４８、ＰＴＰ－ＭＥＧ１、ＰＴＰ－ＰＥＳＴ、ｃ－ＣＢＬ、ＣＢＬ－ｂ、ＰＴＰＮ２２、ＬＡＲ、ＰＴＰＨ１、ＳＨＩＰ－１、及びＲａｓＧＡＰからなる群から選択される酵素に由来する。

いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、１つ以上の細胞内阻害性共シグナル伝達ドメインをさらに含む。

いくつかの実施形態では、１つ以上の細胞内阻害性共シグナル伝達ドメインは、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＧＲＢ－２、Ｄｏｋ－１、Ｄｏｋ－２、ＳＬＡＰ、ＬＡＧ３、ＨＡＶＲ、ＢＴＬＡ、ＧＩＴＲ、及びＰＤ－Ｌ１からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、及びＦＦＡＲ２からなる群から選択される抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、細胞は、自家である。

いくつかの実施形態では、細胞は、同種異系である。

別の態様では、本明細書で提供されるのは、２つ以上の抗原結合ドメインを含むキメラ受容体であり、各抗原結合ドメインは、表１に列挙される抗原からなる群から選択される抗原と結合するか、または２つ以上の抗原結合ドメインは、表３に列挙される抗原対からなる群から選択される抗原対と結合し、各抗原結合ドメインは、異なる抗原と結合する。

別の態様では、本明細書で提供されるのは、２つ以上の抗原結合ドメインを含むキメラ受容体であり、各抗原結合ドメインは、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される抗原と結合し、各抗原結合ドメインは、異なる抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、１つの抗原結合ドメインは、ＭＳ４Ａ３と結合し、第２の抗原結合ドメインは、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、１つの抗原結合ドメインは、ＶＳＴＭ１と結合し、第２の抗原結合ドメインは、ＭＳ４Ａ３、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、１つの抗原結合ドメインは、ＬＡＴ２と結合し、第２の抗原結合ドメインは、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、１つの抗原結合ドメインは、ＭＬＣ１と結合し、第２の抗原結合ドメインは、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、１つの抗原結合ドメインは、ＣＤ１３１と結合し、第２の抗原結合ドメインは、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、１つの抗原結合ドメインは、ＧＡＰＴと結合し、第２の抗原結合ドメインは、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、１つの抗原結合ドメインは、ＰＲＡＭ１と結合し、第２の抗原結合ドメインは、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、１つの抗原結合ドメインは、ＳＬＣ２２Ａ１６と結合し、第２の抗原結合ドメインは、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、１つの抗原結合ドメインは、ＳＬＣ１７Ａ９と結合し、第２の抗原結合ドメインは、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、１つの抗原結合ドメインは、ＳＰＮＳ３と結合し、第２の抗原結合ドメインは、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、１つの抗原結合ドメインは、ＦＬＴ３と結合する。いくつかの実施形態では、ＦＬＴ３と結合する抗原結合ドメインが、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、（ｃ）配列番号５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、（ｄ）配列番号７のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、（ｅ）配列番号９のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、（ｆ）配列番号１１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、（ｇ）配列番号１３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、ならびに（ｈ）配列番号１５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬからなる群から選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、ＦＬＴ３と結合する抗原結合ドメインが、配列番号１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、及び配列番号２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、ＦＬＴ３と結合する抗原結合ドメインが、配列番号３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、及び配列番号４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、ＦＬＴ３と結合する抗原結合ドメインが、配列番号５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、及び配列番号６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、ＦＬＴ３と結合する抗原結合ドメインが、配列番号７のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、及び配列番号８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、ＦＬＴ３と結合する抗原結合ドメインが、配列番号９のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、及び配列番号１０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、ＦＬＴ３と結合する抗原結合ドメインが、配列番号１１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、及び配列番号１２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、ＦＬＴ３と結合する抗原結合ドメインが、配列番号１３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、及び配列番号１４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、ＦＬＴ３と結合する抗原結合ドメインが、配列番号１５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、及び配列番号１６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインが、ＣＤ３３と結合する。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、ＣＤ３３と結合する第２の抗原結合ドメインが、（ａ）配列番号１７のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、ならびに（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬからなる群から選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、ＣＤ３３と結合する第２の抗原結合ドメインが、配列番号１７のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、及び配列番号１８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、ＣＤ３３と結合する第２の抗原結合ドメインが、配列番号１９のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、及び配列番号２０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインが、ＣＬＥＣ１２Ａと結合する。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、ＣＬＥＣ１２Ａと結合する第２の抗原結合ドメインが、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、（ｂ）配列番号２３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、ならびに（ｃ）配列番号２５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬからなる群から選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、ＣＬＥＣ１２Ａと結合する第２の抗原結合ドメインが、配列番号２１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、及び配列番号２２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、ＣＬＥＣ１２Ａと結合する第２の抗原結合ドメインが、配列番号２３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、及び配列番号２４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、ＣＬＥＣ１２Ａと結合する第２の抗原結合ドメインが、配列番号２５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、及び配列番号２６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。

いくつかの実施形態では、１つの抗原結合ドメインは、ＣＬＥＣ１２Ａと結合する。いくつかの実施形態では、ＣＬＥＣ１２Ａと結合する抗原結合ドメインは、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、（ｂ）配列番号２３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、ならびに（ｃ）配列番号２５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬからなる群から選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＬＥＣ１２Ａと結合する抗原結合ドメインが、配列番号２１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、及び配列番号２２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＬＥＣ１２Ａと結合する抗原結合ドメインが、配列番号２３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、及び配列番号２４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＬＥＣ１２Ａと結合する抗原結合ドメインが、配列番号２５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、及び配列番号２６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインが、ＣＤ３３と結合する。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、ＣＤ３３と結合する第２の抗原結合ドメインが、（ａ）配列番号１７のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、ならびに（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬからなる群から選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、ＣＤ３３と結合する第２の抗原結合ドメインが、配列番号１７のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、及び配列番号１８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、ＣＤ３３と結合する第２の抗原結合ドメインが、配列番号１９のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、及び配列番号２０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、キメラＴ細胞受容体またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＣＡＲである。

いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、二重特異性ＣＡＲである。

いくつかの実施形態では、各抗原結合ドメインは、抗体、抗体の抗原結合断片、Ｆ（ａｂ）断片、Ｆ（ａｂ’）断片、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、または単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）を含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む。いくつかの実施形態では、ｓｃＦｖは、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、ペプチドリンカーによって分離される。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、配列番号２７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｃＦｖは、構造ＶＨ－Ｌ－ＶＬまたはＶＬ－Ｌ－ＶＨを含み、ＶＨは重鎖可変ドメインであり、Ｌはペプチドリンカーであり、ＶＬは軽鎖可変ドメインである。

いくつかの実施形態では、細胞は、抗原結合ドメインを含む追加のキメラ受容体をさらに含む。

いくつかの実施形態では、追加のキメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、２つのキメラ受容体の各々は、異なる抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、細胞は、免疫応答性細胞である。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体の２つの抗原のいずれかとの結合は、免疫応答性細胞を活性化することができる。

いくつかの実施形態では、追加のキメラ受容体の、その同族抗原との結合は、免疫応答性細胞を刺激することができる。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体の２つの抗原のいずれかとの結合、及び追加のキメラ受容体のその同族抗原との結合は、免疫応答性細胞を活性化するために必要とされる。

いくつかの実施形態では、免疫応答性細胞は、単一の抗原に対してのみ陽性である細胞と比較して、キメラ受容体によって結合される２つの抗原のいずれかに対して陽性であり、かつ追加のキメラ受容体によって結合される抗原に対して陽性である細胞に対して、より高い程度の細胞溶解活性を示す。

いくつかの実施形態では、追加のキメラ受容体は、キメラＴ細胞受容体またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である。

いくつかの実施形態では、追加のキメラ受容体は、ＣＡＲである。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、第１のＣＡＲであり、追加のキメラ受容体は、第２のＣＡＲである。

いくつかの実施形態では、第２のＣＡＲは、１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインを含み、１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ゼータ鎖細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ９７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１１ａ－ＣＤ１８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＣＯＳ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１５４細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＯＸ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、４－１ＢＢ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＺＡＰ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＧＩＴＲ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＨＶＥＭ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１２細胞内シグナル伝達ドメイン、及びＭｙＤ８８細胞内シグナル伝達ドメインからなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、第２のＣＡＲは、膜貫通ドメインを含み、膜貫通ドメインは、ＣＤ８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ３ゼータ鎖膜貫通ドメイン、ＣＤ４膜貫通ドメイン、４－１ＢＢ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０膜貫通ドメイン、ＩＣＯＳ膜貫通ドメイン、ＣＴＬＡ－４膜貫通ドメイン、ＰＤ－１膜貫通ドメイン、ＬＡＧ－３膜貫通ドメイン、２Ｂ４膜貫通ドメイン、及びＢＴＬＡ膜貫通ドメインからなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、第２のＣＡＲは、抗原結合ドメインと膜貫通ドメインとの間のスペーサー領域を含み、スペーサー領域が、配列番号５５～６４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する。

いくつかの実施形態では、追加のキメラ受容体は、抗原結合ドメインを含む阻害性キメラ受容体である。

いくつかの実施形態では、追加のキメラ受容体及び／または阻害性キメラ受容体の抗原結合ドメインは、抗体、抗体の抗原結合断片、Ｆ（ａｂ）断片、Ｆ（ａｂ’）断片、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、または単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）を含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む。いくつかの実施形態では、ｓｃＦｖは、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、ペプチドリンカーによって分離される。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、配列番号２７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｃＦｖは、構造ＶＨ－Ｌ－ＶＬまたはＶＬ－Ｌ－ＶＨを含み、ＶＨは重鎖可変ドメインであり、Ｌはペプチドリンカーであり、ＶＬは軽鎖可変ドメインである。

いくつかの実施形態では、各キメラ受容体は、組換え的に発現される。

いくつかの実施形態では、各キメラ受容体は、ベクターまたは細胞のゲノムからの選択された遺伝子座から発現される。

いくつかの実施形態では、細胞は、自家である。

いくつかの実施形態では、細胞は、同種異系である。

別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、及びＦＦＡＲ２からなる群から選択される抗原と結合する細胞外抗原結合ドメインを含むキメラ阻害性受容体である。

いくつかの実施形態では、抗原は、ＥＭＣＮである。

いくつかの実施形態では、抗原は、ＪＡＭ２である。

いくつかの実施形態では、抗原は、ＭＳ４Ａ１５である。

いくつかの実施形態では、抗原は、Ｃ４ＢＰＡである。

いくつかの実施形態では、抗原は、ＴＲＰＭ１である。

いくつかの実施形態では、抗原は、ＳＣＴＲである。

いくつかの実施形態では、抗原は、ＳＬＣ２Ａ２である。

いくつかの実施形態では、抗原は、ＫＣＮＱ２である。

いくつかの実施形態では、抗原は、ＰＥＲＰである。

いくつかの実施形態では、細胞上で発現される場合、阻害性キメラ受容体は、細胞の１つ以上の活性を阻害する。

いくつかの実施形態では、抗原は、腫瘍細胞上で発現されない。

いくつかの実施形態では、抗原は、非腫瘍細胞上で発現される。

いくつかの実施形態では、抗原は、脳、神経組織、内分泌、骨、骨髄、免疫系、筋肉、肺、肝臓、胆嚢、膵臓、消化管、腎臓、膀胱、雄性生殖器、雌性生殖器、脂肪、軟組織、及び皮膚からなる群から選択される組織に由来する非腫瘍細胞上で発現される。

別の態様では、本明細書で提供されるのは、実施形態のいずれか１つに記載のキメラ阻害性受容体を含む単離細胞である。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、組換え的に発現される。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ベクターまたは細胞のゲノムからの選択された遺伝子座から発現される。

いくつかの実施形態では、細胞は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される抗原と結合する細胞外抗原結合ドメインを含むキメラ受容体をさらに含む。

別の態様では、本明細書で提供されるのは、単離細胞であって、（ａ）第１の抗原と結合する細胞外抗原結合ドメインを含むキメラ阻害性受容体であって、第１の抗原が、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、及びＦＦＡＲ２からなる群から選択される、キメラ阻害性受容体と、（ｂ）１つ以上の細胞外抗原結合ドメインを含むキメラ受容体であって、各抗原結合ドメインが、表１に列挙される抗原からなる群から選択される抗原と結合する、キメラ受容体と、を含む、単離細胞である。

別の態様では、本明細書で提供されるのは、単離細胞であって、（ａ）第１の抗原と結合する細胞外抗原結合ドメインを含むキメラ阻害性受容体であって、第１の抗原が、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、及びＦＦＡＲ２からなる群から選択される、キメラ阻害性受容体と、（ｂ）１つ以上の細胞外抗原結合ドメインを含むキメラ受容体であって、各抗原結合ドメインが、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される抗原と結合する、キメラ受容体と、を含む、単離細胞である。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体及び／またはキメラ受容体の抗原結合ドメインは、抗体、抗体の抗原結合断片、Ｆ（ａｂ）断片、Ｆ（ａｂ’）断片、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、または単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）を含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む。いくつかの実施形態では、ｓｃＦｖは、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、ペプチドリンカーによって分離される。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、配列番号２７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｃＦｖは、構造ＶＨ－Ｌ－ＶＬまたはＶＬ－Ｌ－ＶＨを含み、ＶＨは重鎖可変ドメインであり、Ｌはペプチドリンカーであり、ＶＬは軽鎖可変ドメインである。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体の第１の抗原との結合は、免疫応答性細胞を阻害することができる。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体の第２の抗原との結合は、免疫応答性細胞を活性化することができる。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、低い結合親和性で第２の抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、キメラ阻害性受容体が第１の抗原と結合する結合親和性よりも低い結合親和性で第２の抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、低い結合活性で第１の抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、組換え的に発現される。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ベクターまたは細胞のゲノムからの選択された遺伝子座から発現される。

いくつかの実施形態では、細胞は、自家である。

いくつかの実施形態では、細胞は、同種異系である。

別の態様では、本明細書で提供されるのは、実施形態のいずれか１つに記載のキメラ受容体をコードする単離核酸である。

別の態様では、本明細書で提供されるのは、実施形態のいずれか１つに記載のキメラ阻害性受容体をコードする単離核酸である。

別の態様では、本明細書で提供されるのは、請求項１７５に記載の核酸を含むベクターである。

いくつかの実施形態では、ベクターは、実施形態の核酸をさらに含む。

別の態様では、本明細書で提供されるのは、実施形態の核酸を含むベクターである。

別の態様では、本明細書で提供されるのは、実施形態の核酸を含む遺伝子修飾細胞である。

いくつかの実施形態では、細胞は、実施形態の核酸をさらに含む。

別の態様では、本明細書で提供されるのは、実施形態のいずれか１つに記載のベクターを含む遺伝子操作細胞である。

別の態様において、本明細書で提供されるのは、対象における腫瘍負荷を低減する方法であり、対象に実施形態のいずれか１つに記載の有効量の単離細胞を投与することを含む。

いくつかの実施形態では、方法は、腫瘍細胞の数を低減させる。

いくつかの実施形態では、方法は、腫瘍サイズを低減させる。

いくつかの実施形態では、方法は、対象における腫瘍を根絶する。

別の態様において、本明細書で提供されるのは、対象における骨髄障害を治療または予防する方法であり、対象に実施形態のいずれか１つに記載の有効量の単離細胞を投与することを含む。

いくつかの実施形態では、骨髄障害は、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、慢性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、慢性骨髄性白血病、及び真性多血症である。

いくつかの実施形態では、骨髄障害は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。

いくつかの実施形態では、方法は、対象における腫瘍負荷を低減または根絶する。

別の態様では、本明細書で提供されるのは、有効量の実施形態のいずれか１つに記載の単離細胞、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物である。

いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、骨髄障害を治療及び／または予防するためのものである。

別の態様では、本明細書で提供されるのは、骨髄障害を治療及び／または予防するためのキットであり、実施形態のいずれか１つに記載の単離細胞を含む。

いくつかの実施形態では、キットは、対象における骨髄障害を治療及び／または予防するための細胞を使用するための書面による指示をさらに含む。

別の態様では、本明細書で提供されるのは、骨髄障害を治療及び／または予防するためのキットであり、実施形態のいずれか１つに記載の単離核酸を含む。

いくつかの実施形態では、キットは、対象における骨髄障害を治療及び／または予防するための１つ以上の抗原特異的細胞を産生するための核酸を使用するための書面による指示をさらに含む。

別の態様では、本明細書で提供されるのは、骨髄障害を治療及び／または予防するためのキットであり、実施形態のいずれか１つに記載のベクターを含む。

いくつかの実施形態では、キットは、対象における骨髄障害を治療及び／または予防するための１つ以上の抗原特異的細胞を産生するためのベクターを使用するための書面による指示をさらに含む。

別の態様では、本明細書で提供されるのは、骨髄障害を治療及び／または予防する方法であり、抗原と結合する有効量の少なくとも１つの抗体を投与することを含み、抗原は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、及びＳＰＮＳ３からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、骨髄障害は、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、慢性骨髄単球性白血病、または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、慢性骨髄性白血病、及び真性多血症からなる群から選択される。

本特許または出願書類は、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面（複数可）を含む本特許または特許出願公開の複写は、要請かつ必要な料金の支払により特許庁より提供される。

本開示のこれら及び他の特徴、態様、及び利点は、以下の説明及び添付の図面に関してより良好に理解されるであろう。

示した組織または細胞型におけるＦＬＴ３発現についてのマイクロアレイ及びＲＮＡ－Ｓｅｑデータを提供する。示した組織または細胞型におけるＭＳ４Ａ３発現についてのマイクロアレイ及びＲＮＡ－Ｓｅｑデータを提供する。示した組織または細胞型におけるＣＤ３３発現についてのマイクロアレイ及びＲＮＡ－Ｓｅｑデータを提供する。示した組織または細胞型におけるＣＬＥＣ１２Ａ発現についてのマイクロアレイ及びＲＮＡ－Ｓｅｑデータを提供する。示した組織または細胞型におけるＣＤ３１２／ＡＤＧＲＥ２発現についてのマイクロアレイ及びＲＮＡ－Ｓｅｑデータを提供する。示した組織または細胞型におけるＳＬＣ２２Ａ１６発現についてのマイクロアレイ及びＲＮＡ－Ｓｅｑデータを提供する。示した組織または細胞型におけるＣＤ１２３／ＩＬＲ３ＲＡ発現についてのマイクロアレイ及びＲＮＡ－Ｓｅｑデータを提供する。示した組織または細胞型におけるＬＡＴ２発現についてのマイクロアレイ及びＲＮＡ－Ｓｅｑデータを提供する。示した組織または細胞型におけるＰＩＥＺＯ１／ＦＡＭ３８Ａ発現についてのマイクロアレイ及びＲＮＡ－Ｓｅｑデータを提供する。示した組織または細胞型におけるＣＤ３８発現についてのマイクロアレイ及びＲＮＡ－Ｓｅｑデータを提供する。示した組織または細胞型におけるＥＭＢ発現についてのマイクロアレイ及びＲＮＡ－Ｓｅｑデータを提供する。示した組織または細胞型におけるＣＤ１３１／ＣＳＦ２ＲＢ発現についてのマイクロアレイ及びＲＮＡ－Ｓｅｑデータを提供する。示した組織または細胞型におけるＰ２ＲＹ８発現についてのマイクロアレイ及びＲＮＡ－Ｓｅｑデータを提供する。示した組織または細胞型におけるＬＩＬＲＡ２／ＣＤ８５Ｈ発現についてのマイクロアレイ及びＲＮＡ－Ｓｅｑデータを提供する。示した組織または細胞型におけるＳＬＣ１７Ａ９発現についてのマイクロアレイ及びＲＮＡ－Ｓｅｑデータを提供する。示した組織または細胞型におけるＭＹＡＤＭ発現についてのマイクロアレイ及びＲＮＡ－Ｓｅｑデータを提供する。示した組織または細胞型におけるＣＤ３００ＬＦ発現についてのマイクロアレイ及びＲＮＡ－Ｓｅｑデータを提供する。示した組織または細胞型におけるＣＤ２４４／ＳＬＡＭＦ４発現についてのマイクロアレイ及びＲＮＡ－Ｓｅｑデータを提供する。示した組織または細胞型におけるＰＬＡＵＲ発現についてのマイクロアレイ及びＲＮＡ－Ｓｅｑデータを提供する。示した組織または細胞型におけるＣＤ９３発現についてのマイクロアレイ及びＲＮＡ－Ｓｅｑデータを提供する。示した組織または細胞型におけるＳＰＮＳ３発現についてのマイクロアレイ及びＲＮＡ－Ｓｅｑデータを提供する。示した組織または細胞型におけるＧＡＰＴ発現についてのマイクロアレイ及びＲＮＡ－Ｓｅｑデータを提供する。示した組織または細胞型におけるＲＡＳＧＲＰ４発現についてのマイクロアレイ及びＲＮＡ－Ｓｅｑデータを提供する。示した組織または細胞型におけるＣＤ１１７／ｃ－Ｋｉｔ発現についてのマイクロアレイ及びＲＮＡ－Ｓｅｑデータを提供する。示した組織または細胞型におけるＣＤ１２３／ＩＬＲ３ＲＡ発現についてのマイクロアレイ及びＲＮＡ－Ｓｅｑデータを提供する。示した組織または細胞型におけるＥＭＣＮ（エンドムチン）発現についてのマイクロアレイ及びＲＮＡ－Ｓｅｑデータを提供する。示した組織または細胞型におけるＪＡＭ２発現についてのマイクロアレイ及びＲＮＡ－Ｓｅｑデータを提供する。示した組織または細胞型におけるＭＳ４Ａ１５発現についてのマイクロアレイ及びＲＮＡ－Ｓｅｑデータを提供する。示した組織または細胞型におけるＳＬＣ３４Ａ２発現についてのマイクロアレイ及びＲＮＡ－Ｓｅｑデータを提供する。示した組織または細胞型におけるＳＬＣ２Ａ２発現についてのマイクロアレイ及びＲＮＡ－Ｓｅｑデータを提供する。示した組織または細胞型におけるＴＲＰＭ１発現についてのマイクロアレイ及びＲＮＡ－Ｓｅｑデータを提供する。示した組織または細胞型におけるＳＣＴＲ発現についてのマイクロアレイ及びＲＮＡ－Ｓｅｑデータを提供する。示した組織または細胞型におけるＫＣＮＱ２発現についてのマイクロアレイ及びＲＮＡ－Ｓｅｑデータを提供する。示した組織または細胞型におけるＰＥＲＰ発現についてのマイクロアレイ及びＲＮＡ－Ｓｅｑデータを提供する。Ａは、試験した６つのＦＬＴ３ｓｃＦｖの各々について、ドナー１からのＹＦＰ及びＦＬＴ３ＣＡＲを発現する細胞％を示す。Ｂは、試験した６つのＦＬＴ３ｓｃＦｖの各々について、ドナー１からのＹＦＰ陽性細胞の平均蛍光強度を示す。Ｃは、試験した６つのＦＬＴ３ｓｃＦｖの各々について、ドナー２からのＹＦＰ及びＦＬＴ３ＣＡＲを発現する細胞％を示す。Ｄは、試験した６つのＦＬＴ３ｓｃＦｖの各々について、ドナー２からのＹＦＰ陽性細胞の平均蛍光強度を示す。Ａは、ドナー１からのＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞がＳＥＭ細胞の死滅を誘導したことを示す。Ｂは、ドナー１からのＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞がＭＯＬＭ１３細胞の死滅を誘導したことを示す。Ｃは、ドナー２からのＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞がＳＥＭ細胞の死滅を誘導したことを示す。Ｄは、ドナー２からのＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞がＭＯＬＭ１３細胞の死滅を誘導したことを示す。Ａは、ＳＥＭ細胞との培養後のドナー１からのＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞によるＴＮＦα分泌を示す。Ｂは、ＳＥＭ細胞との培養後のドナー１からのＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞によるＩＦＮγ分泌を示す。Ｃは、ＳＥＭ細胞との培養後のドナー１からのＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞によるＩＬ－２分泌を示す。Ｄは、ＳＥＭ細胞との培養後のドナー２からのＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞によるＴＮＦα分泌を示す。Ｅは、ＳＥＭ細胞との培養後のドナー２からのＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞によるＩＦＮγ分泌を示す。Ｆは、ＳＥＭ細胞との培養後のドナー１からのＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞によるＩＬ－２分泌を示す。Ａは、ＭＯＬＭ－１３細胞との培養後のドナー１からのＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞によるＴＮＦα分泌を示す。Ｂは、ＭＯＬＭ－１３細胞との培養後のドナー１からのＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞によるＩＦＮγ分泌を示す。Ｃは、ＭＯＬＭ－１３細胞との培養後のドナー１からのＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞によるＩＬ－２分泌を示す。Ｄは、ＭＯＬＭ－１３細胞との培養後のドナー２からのＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞によるＴＮＦα分泌を示す。Ｅは、ＭＯＬＭ－１３細胞との培養後のドナー２からのＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞によるＩＦＮγ分泌を示す。Ｆは、ＭＯＬＭ－１３細胞との培養後のドナー１からのＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞によるＩＬ－２分泌を示す。様々な組織及び／または細胞株におけるＦＬＴ３、ＣＤ３３、及びＣＬＥＣ１２Ａマイクロアレイ発現データのヒートマットを示す。Ａは、ＡＭＬ細胞株ＭＯＬＭ－１３、ＴＨＰ－１、及びＡＬＬ細胞株ＳＥＭにおけるＦＬＴ３タンパク質発現（ｘ軸）の発現を示すフローサイトメトリーヒストグラムプロットを示す。Ｂは、ＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞が、ＭＯＭＬ－１３、ＴＨＰ－１、及びＳＥＭヒト白血病細胞を死滅させたことを示す。Ｃは、ＭＯＬＭ－１３ＡＭＬ細胞の用量依存的なＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞殺傷を示す。Ａは、ＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞が、ＭＯＬＭ－１４細胞との培養後にＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、及びＩＬ－２産生を誘導したことを示す。Ｂは、ＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞が、ＭＯＬＭ－１３細胞との培養後にＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、及びＩＬ－２産生を誘導したことを示す。Ｃは、ＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞が、ＥＯＬ－１細胞との培養後にＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、及びＩＬ－２産生を誘導したことを示す。Ａは、ＡＭＬ細胞株ＭＯＬＭ－１３、ＭＶ４－１、及びＴＨＰ－１におけるＣＤ３３タンパク質発現（ｘ軸）の発現を示すフローサイトメトリーヒストグラムプロットを示す。Ｂは、ＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞がＭＯＭＬ－１３、ＭＶ－１１、及びＴＨＰ－１ヒト白血病細胞を死滅させたことを示す。Ｃは、両方のＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞によるＭＯＬＭ－１３ＡＭＬ細胞の用量依存的なＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞殺傷を示す。Ａは、ＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞が、ＭＯＬＭ－１３細胞との培養後にＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、及びＩＬ－２産生を誘導したことを示す。Ｂは、ＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞が、ＭＶ４－１１細胞との培養後にＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、及びＩＬ－２産生を誘導したことを示す。Ｃは、ＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞が、ＴＨＰ－１細胞においてＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、及びＩＬ－２産生を誘導したことを示す。Ｕ９３７、ＴＨＰ－１、ＨＬ－６０、ＭＶ－１４、ＭＯＬＭ－１４、ＭＯＬＭ－１３、Ｎａｌｍ６、Ｒａｊｉ、Ｋ５６２、及びＳＥＭ細胞株におけるＣＬＥＣ１２Ａ発現のフローサイトメトリープロットを示す。Ａは、４つのＡＭＬ細胞株におけるＣＬＥＣ１２Ａタンパク質発現の発現を示すフローサイトメトリーヒストグラムプロットを示す。Ｂは、ＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲＴ細胞がｙ軸上のパーセント死滅活性でヒトＡＭＬ細胞（Ｅ：Ｔ比１：１）を死滅させることを示す、インビトロ共培養細胞傷害性アッセイを示す。Ｃは、ＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲＴ細胞が、Ｌｕｍｉｎｅｘアッセイによって検出されるように、ヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株と共培養した場合に、強力なサイトカイン分泌（ＩＬ－２）を有することを示す。ＣＡＲ＃１＝ＳＢ０１２６１、ＣＬＥＣ１２Ａ（３５７）ＣＡＲＴ細胞；ＣＡＲ＃２＝ＳＢ０１２６２、ＣＬＥＣ１２Ａ（３７８）ＣＡＲＴ細胞；ＣＡＲ＃３＝ＳＢ０１２６３、ＣＬＥＣ１２Ａ（１６１）ＣＡＲＴ細胞。Ａは、ＭＯＬＭ－１３に対するＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲＴ細胞の細胞傷害性活性及びサイトカイン産生（低ＣＬＥＣ１２Ａ発現）を示す。Ｂは、ＭＶ４－１１に対するＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲＴ細胞の細胞傷害性活性及びサイトカイン産生（低ＣＬＥＣ１２Ａ発現）を示す。Ｃは、ＭＯＬＭ－１４に対するＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲＴ細胞の細胞傷害性活性及びサイトカイン産生（高ＣＬＥＣ１２Ａ発現）を示す。Ｄは、Ｕ９３７に対するＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲＴ細胞の細胞傷害性活性及びサイトカイン産生を示す。Ｅは、ＴＨＰ－１に対するＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲＴ細胞の細胞傷害性活性及びサイトカイン産生を示す。Ｆは、ＨＬ－６０に対するＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲＴ細胞の細胞傷害性活性及びサイトカイン産生を示す。各ＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲは、ＣＤ８ヒンジ及び膜貫通ドメインならびに４－１ＢＢ及びＣＤ３ζ共刺激ドメインを有した。ＦＬＴ３（ＮＣ７）ＣＡＲは、４－１ＢＢ共刺激ドメインを有した。ＣＤ３３（ｈｕ１９５）ＣＡＲは、ＣＤ２８共刺激ドメインを有した。合成したＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲの概略図を提供する。Ａは、Ｔ細胞における示したＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲの形質導入を示す。Ｂは、Ｔ細胞における示したＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲの平均蛍光強度（ＭＦＩ）を示す。ＣＡＲＴ細胞との培養後の細胞株の死滅率によって示される、ＨＬ－６０、ＭＯＬＭ１４、ＭＶ４－１１、及びＭＯＬＭ－１３細胞に対する示したＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲＴ細胞の細胞傷害性を示す。ＨＬ－６０、ＭＯＬＭ１４、ＭＶ４－１１、ＭＯＬＭ－１３、及びＫ５６２細胞との培養後の示したＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲＴ細胞のＩＬ－２産生を示す。ＨＬ－６０、ＭＯＬＭ１４、ＭＶ４－１１、ＭＯＬＭ－１３、及びＫ５６２細胞との培養後の示したＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲＴ細胞のＩＦＮ－γ産生を示す。ＨＬ－６０、ＭＯＬＭ１４、ＭＶ４－１１、ＭＯＬＭ－１３、及びＫ５６２細胞との培養後の示したＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲＴ細胞のＴＮＦ－α産生を示す。Ａは、ＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞で治療した非腫瘍マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。Ｂは、ＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞で治療した非腫瘍マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。Ｃは、対照非操作Ｔ細胞で治療したＭＯＬＭ－１３腫瘍保有マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。１４日目にエンドポイント基準に到達し、マウスを犠牲にした。Ｄは、対照非操作Ｔ細胞で治療した非腫瘍マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。Ｅは、５日目に１回、ＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞で治療したＭＯＬＭ－１３腫瘍保有マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。Ｆは、８日目に１回、ＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞で治療したＭＯＬＭ－１３腫瘍保有マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。１４日目にエンドポイント基準に到達し、マウスを犠牲にした。Ｇは、５日目及び１２日目に２回、ＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞で治療したＭＯＬＭ－１３腫瘍保有マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。Ｈは、５日目に１回、ＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞で治療したＭＯＬＭ－１３腫瘍保有マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。Ｉは、８日目に１回、ＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞で治療したＭＯＬＭ－１３腫瘍保有マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。１４日目にエンドポイント基準に到達し、マウスを犠牲にした。Ｊは、５日目及び１２日目に２回、ＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞で治療したＭＯＬＭ－１３腫瘍保有マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。Ｋは、各治療群におけるインビボでのｆＬｕｃ生物発光の画像を提供する。図５３－１の説明を参照のこと。Ａは、ＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞及びＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞を単独でまたは組み合わせて用いたＴ細胞用量漸増アッセイのインビボ画像結果を示す。Ｂは、非操作Ｔ細胞で治療した非腫瘍マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。Ｃは、非操作Ｔ細胞で治療したＭＯＬＭ－１３腫瘍保有マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。Ｄは、９×１０^６個のＦＬＴ３Ｔ細胞で治療したＭＯＬＭ－１３腫瘍保有マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。Ｅは、１８×１０^６個のＦＬＴ３Ｔ細胞で治療したＭＯＬＭ－１３腫瘍保有マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。Ｆは、０．６２５×１０^６個のＣＤ３３Ｔ細胞で治療したＭＯＬＭ－１３腫瘍保有マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。Ｇは、１．２５×１０^６個のＣＤ３３Ｔ細胞で治療したＭＯＬＭ－１３腫瘍保有マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。Ｈは、２．５×１０^６個のＣＤ３３Ｔ細胞で治療したＭＯＬＭ－１３腫瘍保有マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。Ｉは、５×１０^６個のＣＤ３３Ｔ細胞で治療したＭＯＬＭ－１３腫瘍保有マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。Ｊは、１０×１０^６個のＣＤ３３Ｔ細胞で治療したＭＯＬＭ－１３腫瘍保有マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。Ｋは、４．５×１０^６個のＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞及び２．５×１０^６個のＣＤ３３Ｔ細胞で治療したＭＯＬＭ－１３腫瘍保有マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。Ｌは、９×１０^６個のＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞及び５×１０^６個のＣＤ３３Ｔ細胞で治療したＭＯＬＭ－１３腫瘍保有マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。Ｍは、１８×１０^６個のＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞及び１０×１０^６個のＣＤ３３Ｔ細胞で治療したＭＯＬＭ－１３腫瘍保有マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。図５４－１の説明を参照のこと。Ａは、示したＣＡＲでの治療後のインビボでの腫瘍ＭＯＬＭ－１４細胞の相対的生物発光における７日目での倍率変化を示す。Ｂは、示したＣＡＲでの治療後のインビボでの腫瘍ＭＯＬＭ－１４細胞の相対的生物発光における１１日目での倍率変化を示す。Ｃは、示したＣＡＲでの治療後のインビボでの腫瘍ＭＯＬＭ－１４細胞の生物発光を示す。図５５－１の説明を参照のこと。Ａは、代替のヒンジ配列を有する示したＣＡＲの概略図を提供する。Ｂは、ＭＯＬＭ－１３細胞との培養後の示したＣＡＲの細胞傷害性及びＩＬ－２産生を示す。Ｃは、ＭＯＬＭ－１４細胞との培養後の示したＣＡＲの細胞傷害性及びＩＬ－２産生を示す。Ｄは、ＭＶ４－１１細胞との培養後の示したＣＡＲの細胞傷害性及びＩＬ－２産生を示す。Ｅは、ＳＥＭ細胞との培養後の示したＣＡＲの細胞傷害性及びＩＬ－２産生を示す。Ａは、ＭＯＬＭ－１３細胞との培養後の示したＣＡＲＴ細胞による非形質導入ＣＡＲＴ細胞に対して正規化した死滅率を示す。Ｂは、ＭＯＬＭ－１３細胞との培養後の示したＣＡＲのＩＬ－２産生を示す。Ｃは、ＭＯＬＭ－１３細胞との培養後の示したＣＡＲＴ細胞によるＩＦＮ－γの産生を示す。Ｄは、ＭＯＬＭ－１３細胞との培養後の示したＣＡＲＴ細胞によるＴＮＦ－αの産生を示す。Ａは、ＭＯＬＭ－１３モデルにおける示したＣＡＲＴ細胞での治療後のインビボ生存を示す。Ｂは、示したＣＡＲでの治療後のインビボでの腫瘍ＭＯＬＭ－１３細胞の生物発光を示す。Ａは、Ｔ細胞、ＳＢ０１２６６、及びＳＢ０１６５９における２つのバイシストロン性ＦＬＴ３及びＣＤ３３ＣＡＲの発現を示す。Ｂは、ＭＯＬＭ－１３細胞との培養後の示したＣＡＲの細胞傷害性及びＩＬ－２産生を示す。Ｃは、ＭＶ４－１１細胞との培養後の示したＣＡＲの細胞傷害性及びＩＬ－２産生を示す。Ｄは、ＳＥＭ細胞との培養後の示したＣＡＲの細胞傷害性及びＩＬ－２産生を示す。Ａは、非操作Ｋ５６２細胞におけるＦＬＴ３及びＣＤ３３染色を示す。Ｂは、ＦＬＴ３を発現するように操作したＫ５６２細胞におけるＦＬＴ３及びＣＤ３３染色を示す。Ｃは、ＣＤ３３を発現するように操作したＫ５６２細胞におけるＦＬＴ３及びＣＤ３３染色を示す。ＦＬＴ３（上部パネル）、ＣＤ３３（中央パネル）を発現するＫ５６２細胞、またはＦＬＴ３及びＣＤ３３を発現する細胞（下部パネル）の１：１の混合物で培養した、一価ＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞、一価ＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞、及びバイシストロニック性ＦＬＴ３及びＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞による細胞傷害性、ＩＬ－２産生、ＩＦＮ－γ産生、及びＴＮＦ－α産生を示す。ＭＯＬＭ－１３細胞（上部パネル）、ＭＶ４－１１細胞（中央パネル）、またはＳＥＭ細胞（下部パネル）で培養した、一価ＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞、一価ＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞、及びバイシストロニック性ＦＬＴ３及びＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞による細胞傷害性、ＩＬ－２産生、ＩＦＮ－γ産生、及びＴＮＦ－α産生を示す。Ａは、ループＦＬＴ３二価ＣＡＲの概略図を示す。Ｂは、タンデムＦＬＴ３二価ＣＡＲの概略図を示す。Ｃは、ＭＶ４－１１細胞（上）またはＳＥＭ細胞（下）との培養後の一価ＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞、ループ二価ＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞、及びタンデムＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞の細胞傷害性を示す。Ａは、ＭＯＬＭ－１３細胞との培養後の示したＣＡＲ構築物の細胞傷害性及びＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、及びＴＮＦ－α分泌を示す。Ｂは、ＭＶ４－１１細胞との培養後の示したＣＡＲ構築物の細胞傷害性及びＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、及びＴＮＦ－α分泌を示す。Ｃは、ＣＤ３３を発現するＫ５６２細胞との培養後の示したＣＡＲ構築物の細胞傷害性及びＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、及びＴＮＦ－α分泌を示す。Ａは、示した細胞型でのＥＭＣＮ発現を示す。Ｂは、ＨＳＣ及びＬＳＣでのＥＭＣＮ発現を示す。Ｃは、複数のドナーからのＨＳＣ及びＬＳＣでのＥＭＣＮ発現の要約を示す。Ａは、ＳＥＭ細胞のＦＬＴ３、ＣＤ３３、及びＦＬＴ３／ＣＤ３３ＣＡＲＮＫ細胞死滅を示す。Ｂは、ＳＥＭ細胞との培養後のＦＬＴ３ＣＡＲＮＫ細胞によるＩＦＮ－γ分泌を示す。Ｃは、ＳＥＭ細胞との培養後のＦＬＴ３ＣＡＲＮＫ細胞によるＴＮＦ－α分泌を示す。Ｄは、ＰＬ－２１細胞のＦＬＴ３、ＣＤ３３、及びＦＬＴ３／ＣＤ３３ＣＡＲＮＫ細胞死滅を示す。

詳細な説明
本開示の実践は、別段の指示がない限り、当該技術分野の範囲内で、分子生物学、化学、生化学、ウイルス学、及び免疫学の従来の方法を採用する。かかる技法は、文献で完全に記載される。例えば、ＨｅｐａｔｉｔｉｓＣＶｉｒｕｓｅｓ：ＧｅｎｏｍｅｓａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ（Ｓ．Ｌ．Ｔａｎｅｄ．，Ｔａｙｌｏｒ＆Ｆｒａｎｃｉｓ，２００６）、ＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌＶｉｒｏｌｏｇｙ，３^ｒｄＥｄｉｔｉｏｎ，ｖｏｌ．Ｉ＆ＩＩ（Ｂ．Ｎ．ＦｉｅｌｄｓａｎｄＤ．Ｍ．Ｋｎｉｐｅ，ｅｄｓ．）、ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｓ．Ｉ－ＩＶ（Ｄ．Ｍ．ＷｅｉｒａｎｄＣ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌｅｄｓ．，ＢｌａｃｋｗｅｌｌＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）、Ａ．Ｌ．Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＷｏｒｔｈＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，ｃｕｒｒｅｎｔａｄｄｉｔｉｏｎ）、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔａｌ．，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ（３^ｒｄＥｄｉｔｉｏｎ，２００１）、ＭｅｔｈｏｄｓＩｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｓ．ＣｏｌｏｗｉｃｋａｎｄＮ．Ｋａｐｌａｎｅｄｓ．，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）を参照されたい。

定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての用語、表記及び他の科学用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有することが意図される。いくつかの事例では、一般的に理解される意味を有する用語は、明確に及び／またはすぐに参照するために本明細書で定義され、そのような定義を本明細書に含めることは、必ずしも、当該技術分野において一般的に理解されるものに対する差異を表すものと解釈されるべきではない。本明細書に記載または参照される技法及び手順は、一般的に周知であり、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋｅｔａｌ．，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ４ｔｈｅｄ．（２０１２）ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ，ＮＹに記載される広く利用されている分子クローニング方法論などの当業者による従来の方法論を使用して一般的に使用されている。必要に応じて、市販のキット及び試薬の使用を伴う手順は、別段の記載がない限り、概して、製造業者が定義したプロトコル及び条件に従って実施される。

本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が別段であると明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。「含む」、「など」などの用語は、別段の指示がない限り、限定することなく包含を伝達することを意図する。

本明細書で使用される場合、「含む」という用語はまた、別段の指示がない限り、列挙されている要素から「からなる」及び「本質的にからなる」実施形態も具体的に含む。

「約」という用語は、示される値及びその値の上下の範囲を示すとともに、それを包含する。特定の実施形態では、「約」という用語は、指定値±１０％、±５％、または±１％を示す。ある特定の実施形態では、適用可能である場合、用語「約」は、指定値（複数可）±その値（複数可）の１つの標準偏差を示す。

本明細書で使用される場合、「免疫応答性細胞を活性化する」という用語は、免疫応答の開始をもたらす細胞におけるシグナル伝達の誘導またはタンパク質発現の変化を指す。例えば、リガンド結合及び免疫受容体チロシン系阻害モチーフ（ＩＴＡＭ）に応答してＣＤ３鎖がクラスター化すると、シグナル伝達カスケードが産生される。特定の実施形態では、内因性ＴＣＲまたは外因性ＣＡＲが抗原と結合すると、結合した受容体（例えば、ＣＤ４またはＣＤ８、ＣＤ３γ／δ／ε／ζなど）の近傍の多くの分子のクラスター化を含む免疫学的シナプスの形成が生じる。膜結合シグナル伝達分子のこのクラスター化は、ＣＤ３鎖内に含まれるＩＴＡＭモチーフがリン酸化されることを可能にする。次に、このリン酸化は、Ｔ細胞活性化経路を開始し、最終的にＮＦ－κＢやＡＰ－１などの転写因子を活性化する。これらの転写因子は、Ｔ細胞媒介性免疫応答を開始するために、増殖のためのＩＬ－２産生を増加させ、主要制御因子Ｔ細胞タンパク質の発現を誘導して、Ｔ細胞の全般的な遺伝子発現を誘導する。

本明細書で使用される場合、「免疫応答性細胞を刺激する」という用語は、強固かつ持続的な免疫応答をもたらすシグナルを指す。様々な実施形態では、これは、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）活性化後に、またはＣＤ２８、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＯＸ４０、ＣＤ４０、及びＩＣＯＳを含むがこれらに限定されない受容体を介して同時に媒介される。特定の理論に拘束されることなく、複数の刺激シグナルを受信することは、強固かつ長期的なＴ細胞媒介性免疫応答を開始するために重要である。これらの刺激シグナルを受信しないと、Ｔ細胞は、すぐに阻害され、抗原に応答しなくなる。これらの共刺激シグナルの効果は様々であり、部分的に理解されたままであるが、それらは一般に、完全かつ持続的な根絶のために抗原に強固に応答する長寿命、増殖性、及び抗アポトーシスＴ細胞を生成するために、遺伝子発現を増加させる。

本明細書で使用される場合、「キメラ抗原受容体」または代替的に「ＣＡＲ」という用語は、少なくとも細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び以下に定義される刺激分子に由来する機能的シグナル伝達ドメインを含む細胞質シグナル伝達ドメイン（本明細書では「細胞内シグナル伝達ドメイン」とも称される）を含む組換えポリペプチド構築物を指す。いくつかの実施形態では、ＣＡＲポリペプチド構築物内のドメインは、同じポリペプチド鎖内にあり、例えば、キメラ融合タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲポリペプチド構築物内のドメインは、互いに隣接しておらず、例えば、本明細書に記載のＲＣＡＲで提供されるように、異なるポリペプチド鎖内にある。一態様では、刺激分子は、Ｔ細胞受容体複合体と会合したゼータ鎖である。一態様では、細胞質シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメイン（例えば、ＣＤ３－ゼータの一次シグナル伝達ドメイン）を含む。一態様では、細胞質シグナル伝達ドメインは、以下に定義される少なくとも１つの共刺激分子に由来する１つ以上の機能的シグナル伝達ドメインをさらに含む。一態様では、共刺激分子は、４－１ＢＢ（すなわち、ＣＤ１３７）、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、及び／またはＣＤ２８から選択される。一態様では、ＣＡＲは、細胞外抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインと、刺激分子に由来する機能的シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメインと、を含む、キメラ融合タンパク質を含む。一態様では、ＣＡＲは、細胞外抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインと、共刺激分子に由来する機能的シグナル伝達ドメイン及び刺激分子に由来する機能的シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメインと、を含む、キメラ融合タンパク質を含む。一態様では、ＣＡＲは、細胞外抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインと、１つ以上の共刺激分子（複数可）に由来する２つの機能的シグナル伝達ドメイン及び刺激分子に由来する機能的シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメインと、を含む、キメラ融合タンパク質を含む。一態様では、ＣＡＲは、細胞外抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインと、１つ以上の共刺激分子（複数可）に由来する少なくとも２つの機能的シグナル伝達ドメイン及び刺激｝’分子に由来する機能的シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメインと、を含む、キメラ融合タンパク質を含む。一態様では、ＣＡＲは、ＣＡＲ融合タンパク質のアミノ末端（Ｎ末端）に任意のリーダー配列を含む。一態様では、ＣＡＲは、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端にリーダー配列をさらに含み、リーダー配列は、細胞プロセシング及び細胞膜へのＣＡＲの局在化の間に、抗原認識ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）から任意に切断される。

本明細書で使用される場合、「細胞内シグナル伝達ドメイン」という用語は、第２のメッセンジャーを生成することによって、またはそのようなメッセンジャーに応答することによってエフェクターとして機能することによって、規定されたシグナル伝達経路を介して細胞活性を調節するために細胞内に情報を伝達することによって作用する、タンパク質の機能部分を指す。いくつかの実施形態では、本開示のキメラ受容体のシグナル伝達ドメインは、本明細書に記載の刺激分子または共刺激分子に由来するか、または合成もしくは操作されたシグナル伝達ドメインである。

本明細書で使用される「抗体」という用語は、抗原と特異的に結合する免疫グロブリン分子に由来するタンパク質、またはポリペプチド配列を指す。本明細書で使用される「抗体」という用語は、抗原と特異的に結合する免疫グロブリン分子に由来するタンパク質またはポリペプチド配列を指す。抗体は、免疫グロブリン分子の四量体であり得る。

本明細書で使用される場合、「抗体断片」という用語は、無傷抗体、またはその組換えバリアントの少なくとも１つの部分を指し、抗原などの標的に対する抗体断片の認識及び特異的結合を付与するのに十分な、無傷抗体の抗原決定可変領域などの抗原結合ドメインを指す。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、及びＦｖ断片、ｓｃＦｖ抗体断片、直鎖状抗体、ｓｄＡｂ（ＶＬまたはＶＨのいずれか）などの単一ドメイン抗体、ラクダ科ＶＨＨドメイン、ならびにヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片、及び抗体の単離ＣＤＲまたは他のエピトープ結合断片を含む二価断片などの抗体断片から形成される多重特異性抗体が含まれるが、これらに限定されない。抗原結合断片はまた、単一ドメイン抗体、マキシボディ、ミニボディ、ナノボディ、イントラボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ｖ－ＮＡＲ、及びビス－ｓｃＦｖに組み込むこともできる（例えば、ＨｏｌｌｉｎｇｅｒａｎｄＨｕｄｓｏｎ，ＮａｔｕｒｅＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ２３：１１２６－１１３６，２００５を参照されたい）。抗原結合断片は、フィブロネクチンＩＩＩ型（Ｆｎ３）などのポリペプチドに基づいて足場に移植することもできる（フィブロネクチンポリペプチドミニボディを記載する米国特許第６，７０３，１９９号を参照されたい）。

本明細書で使用される場合、「一本鎖可変断片」または「ｓｃＦｖ」という用語は、軽鎖の可変領域を含む少なくとも１つの抗体断片及び重鎖の可変領域を含む少なくとも１つの抗体断片を含む融合タンパク質を指し、軽鎖及び重鎖可変領域は、短い可動性ポリペプチドリンカーを介して連結され、一本鎖ポリペプチドとして発現することが可能であり、ｓｃＦｖは、それが由来する無傷抗体の特異性を保持する。本明細書で使用される場合、指定されない限り、ｓｃＦｖは、例えば、ポリペプチドのＮ末端及びＣ末端に関して、いずれかの順序でＶＬ及びＶＨ可変領域を有し得、ｓｃＦｖは、ＶＬ－リンカー－ＶＨを含み得るか、またはＶＨ－リンカー－ＶＬを含み得る。

本明細書で使用される「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」という用語は、抗原特異性及び結合親和性を付与する抗体可変領域内のアミノ酸の配列を指す。例えば、一般に、各重鎖可変領域には３つのＣＤＲが存在し（例えば、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）、各軽鎖可変領域には３つのＣＤＲが存在する（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）。所与のＣＤＲの正確なアミノ酸配列境界は、Ｋａｂａｔｅｔａｌ．（１９９１），“ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ，”５ｔｈＥｄ．ＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈＳｅｒｖｉｃｅ，ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（“Ｋａｂａｔ”ｎｕｍｂｅｒｉｎｇｓｃｈｅｍｅ）、Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉｅｔａｌ，（１９９７）ＪＭＢ２７３，９２７－９４８（“Ｃｈｏｔｈｉａ”ｎｕｍｂｅｒｉｎｇｓｃｈｅｍｅ）、またはそれらの組み合わせによって記載されるものを含む、いくつかの周知のスキームのいずれかを使用して決定することができる。Ｋａｂａｔ番号付けスキームの下で、いくつかの実施形態では、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）のＣＤＲアミノ酸残基は、３１～３５（ＨＣＤＲ１）、５０～６５（ＨＣＤＲ２）、及び９５～１０２（ＨＣＤＲ３）と番号付けされ、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）のＣＤＲアミノ酸残基は、２４～３４（ＬＣＤＲ１）、５０～５６（ＬＣＤＲ２）、及び８９～９７（ＬＣＤＲ３）と番号付けされる。Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けスキームの下で、いくつかの実施形態では、ＶＨのＣＤＲアミノ酸は、２６～３２（ＨＣＤＲ１）、５２～５６（ＨＣＤＲ２）、及び９５～１０２（ＨＣＤＲ３）と番号付けされ、ＶＬのＣＤＲアミノ酸残基は、２６～３２（ＬＣＤＲ１）、５０～５２（ＬＣＤＲ２）、及び９１～９６（ＬＣＤＲ３）と番号付けされる。組み合わせたＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ番号付けスキームでは、いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、ＫａｂａｔＣＤＲ、ＣｈｏｔｈｉａＣＤＲ、またはそれらの両方の一部であるアミノ酸残基に対応する。例えば、いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、ＶＨ、例えば、哺乳動物ＶＨ、例えば、ヒトＶＨのアミノ酸残基２６～３５（ＨＣＤＲ１）、５０～６５（ＨＣＤＲ２）、及び９５～１０２（ＨＣＤＲ３）、ならびにＶＬ、例えば、哺乳動物ＶＬ、例えば、ヒトＶＬのアミノ酸残基２４～３４（ＬＣＤＲ１）、５０～５６（ＬＣＤＲ２）、及び８９～９７（ＬＣＤＲ３）に対応する。

抗体またはその抗体断片を含む本開示のキメラ受容体の部分は、抗原結合ドメインが、例えば、ｓｃＦｖ抗体断片、直鎖状抗体、ｓｄＡｂ（ＶＬまたはＶＨのいずれか）などの単一ドメイン抗体、ラクダ科ＶＨＨドメイン、ヒト化抗体、二重特異性抗体、抗体複合体を含む隣接するポリペプチド鎖の一部として発現される様々な形態で存在し得る（Ｈａｒｌｏｗｅｔａｌ．，１９９９，ＵｓｉｎｇＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ，ＮＹ、Ｈａｒｌｏｗｅｔａｌ，１９８９，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ，ＮｅｗＹｏｒｋ、Ｈｏｕｓｔｏｎｅｔａｌ，１９８８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８５：５８７９－５８８３、Ｂｉｒｄｅｔａｌ，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ２４２：４２３－４２６）。一態様では、本開示のキメラ受容体の抗原結合ドメインは、抗体断片を含む。さらなる態様では、キメラ受容体は、ｓｃＦｖを含む抗体断片を含む。

本明細書で使用される場合、「抗体重鎖」という用語は、それらの天然起源立体構造で抗体分子に存在し、通常、抗体が属するクラスを決定する２つの種類のポリペプチド鎖のうちの大きい方を指す。

本明細書で使用される場合、「抗体軽鎖」という用語は、それらの天然起源立体構造で抗体分子に存在する２つの種類のポリペプチド鎖のうちの小さい方を指す。カッパ（κ）及びラムダ（λ）軽鎖は、２つの主要な抗体軽鎖アイソタイプを指す。

本明細書で使用される場合、「組換え抗体」という用語は、例えば、バクテリオファージまたは酵母発現系によって発現される抗体などの、組換えＤＮＡ技術を使用して生成される抗体を指す。この用語はまた、抗体をコードするＤＮＡ分子の合成によって生成され、ＤＮＡ分子が抗体タンパク質を発現する抗体、または抗体を特定するアミノ酸配列を意味すると解釈されるべきであり、ＤＮＡまたはアミノ酸配列は、当該技術分野において入手可能かつ周知の組換えＤＮＡまたはアミノ酸配列技術を使用して取得されている。

本明細書で使用される場合、「抗原」または「Ａｇ」という用語は、免疫応答を誘発する分子を指す。この免疫応答は、抗体産生、または特定の免疫学的能力を有する細胞の活性化、またはその両方のいずれかを伴ってもよい。当業者は、事実上全てのタンパク質またはペプチドを含む任意の巨大分子が、抗原として機能することができることを理解するであろう。

本明細書で使用される場合、「抗腫瘍効果」または「抗腫瘍活性」という用語は、例えば、腫瘍体積の減少、腫瘍細胞の数の減少、転移の数の減少、寿命の増加、腫瘍細胞増殖の減少、腫瘍細胞生存率の減少、またはがん性状態に関連する様々な生理学的症状の改善を含むが、これらに限定されない、様々な手段によって現れることができる生物学的効果を指す。「抗腫瘍効果」は、本開示のペプチド、ポリヌクレオチド、細胞、及び抗体が、そもそも腫瘍の発生を防止する能力によっても現れることができる。

本明細書で使用されるとき、「自家」という用語は、それが後に個体に再導入される同じ個体に由来する任意の物質を指す。

本明細書で使用されるとき、「同種異系」という用語は、物質が導入される個体と同じ種の異なる動物に由来する任意の物質を指す。１つ以上の遺伝子座における遺伝子が同一でない場合、２つ以上の個体が互いに同種異系であると言われる。いくつかの実施形態では、同じ種の個体由来の同種異系物質は、抗原的に相互作用するのに十分に異なり得る。

本明細書で使用される場合、「親和性」という用語は、結合強度の尺度を指す。理論に拘束されるものではないが、親和性は、抗体結合部位と抗原決定基との間の立体化学的適合の近接性、それらの間の接触領域の大きさ、ならびに荷電基及び疎水基の分布に依存する。親和性には、「結合活性」という用語も含まれ、これは、可逆的複合体の形成後の抗原－抗体結合の強度を指す。抗体の抗原に対する親和性を計算するための方法は、親和性を計算するための結合実験の使用を含む、当該技術分野において既知である。機能アッセイ（例えば、フローサイトメトリーアッセイ）における抗体活性は、抗体親和性も反映する。抗体及び親和性は、機能的アッセイ（例えば、フローサイトメトリーアッセイ）を使用して表現型的に特徴付け、比較することができる。

本明細書で使用される場合、「免疫抑制活性」という用語は、免疫応答の減少をもたらす、活性化免疫応答細胞などの細胞におけるシグナル伝達の誘導またはタンパク質発現の変化を指す。それらの結合を介して免疫応答を抑制または減少させることが知られているポリペプチドの非限定的な例には、ＣＤ４７、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ならびにＳＩＲＰａ、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－１、及びＢ７－２を含むそれらの対応するリガンドが含まれる。かかるポリペプチドは、腫瘍微小環境中に存在し得、腫瘍細胞に対する免疫応答を阻害し得る。様々な実施形態では、免疫抑制ポリペプチド及び／またはそれらのリガンドの相互作用を阻害、遮断、または拮抗することは、免疫応答性細胞の免疫応答を増強し得る。

本明細書で使用される場合、「酵素阻害ドメイン」という用語は、細胞内シグナル伝達カスケード、例えば、天然Ｔ細胞活性化カスケードを阻害するタンパク質ドメインを指す。いくつかの実施形態では、本開示のキメラ阻害性受容体の酵素阻害ドメインは、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び／または細胞内ドメインの少なくとも一部を含む。いくつかの実施形態では、酵素阻害ドメインは、酵素の少なくとも一部を含む。いくつかの実施形態では、酵素は、ＣＳＫ、ＳＨＰ－１、ＰＴＥＮ、ＣＤ４５、ＣＤ１４８、ＰＴＰ－ＭＥＧ１、ＰＴＰ－ＰＥＳＴ、ｃ－ＣＢＬ、ＣＢＬ－ｂ、ＰＴＰＮ２２、ＬＡＲ、ＰＴＰＨ１、ＳＨＩＰ－１、及びＲａｓＧＡＰから選択される（例えば、Ｓｔａｎｆｏｒｄｅｔａｌ．，ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＴＣＲｓｉｇｎａｌｉｎｇｂｙｔｙｒｏｓｉｎｅｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅｓ：ｆｒｏｍｉｍｍｕｎｅｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓｔｏａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１２Ｓｅｐ；１３７（１）：１－１９を参照されたい）。いくつかの実施形態では、酵素の一部は、酵素ドメイン（複数可）、酵素断片（複数可）、またはその変異体（複数可）を含む。いくつかの実施形態では、酵素の一部は、酵素の触媒ドメインである。いくつかの実施形態では、酵素ドメイン（複数可）、酵素断片（複数可）、またはその変異体（複数可）は、有効性を最大化し、基底阻害を最小化するように選択される。

本明細書で使用される場合、「免疫刺激活性」という用語は、免疫応答の増加をもたらす、活性化免疫応答性細胞などの、細胞におけるシグナル伝達の誘導またはタンパク質発現の変化を指す。免疫刺激活性は、炎症誘発性活性を含み得る。それらの結合を介して免疫応答を刺激または増加させることが知られているポリペプチドの非限定的な例には、ＣＤ２８、ＯＸ－４０、４－１ＢＢ、及びＢ７－１、Ｂ７－２、ＯＸ－４０Ｌ、及び４－１ＢＢＬを含むそれらの対応するリガンドが含まれる。かかるポリペプチドは、腫瘍微小環境中に存在し得、腫瘍細胞に対する免疫応答を活性化し得る。様々な実施形態では、炎症誘発性ポリペプチド及び／またはそれらのリガンドを促進、刺激、またはリガンドが受容体を刺激することは、免疫応答性細胞の免疫応答を増強し得る。

本開示の単離核酸分子には、本開示のポリペプチドまたはその断片をコードする任意の核酸分子が含まれる。かかる核酸分子は、内因性核酸配列と１００％相同であるか、または同一である必要はないが、典型的には実質的な同一性を示す。内因性配列に対して「実質的な同一性」または「実質的な相同性」を有する核酸は、典型的には、二本鎖核酸分子の少なくとも１つの鎖とハイブリダイズすることができる。本明細書で使用される場合、「ハイブリダイゼーション」は、様々な厳密性の条件下で、相補的ポリヌクレオチド配列（例えば、本明細書に記載の遺伝子）またはその一部との間に二本鎖分子を形成するための対形成を指す。例えば、厳密な塩濃度は、通常、約７５０ｍＭＮａＣｌ及び７５ｍＭクエン酸三ナトリウム未満、約５００ｍＭＮａＣｌ及び５０ｍＭクエン酸三ナトリウム未満、または約２５０ｍＭＮａＣｌ及び２５ｍＭクエン酸三ナトリウム未満であり得る。有機溶媒、例えば、ホルムアミドがない場合に、低い厳密性のハイブリダイゼーションを得ることができる一方で、少なくとも約３５％のホルムアミドまたは少なくとも約５０％のホルムアミドの存在下で、高い厳密性のハイブリダイゼーションを得ることができる。厳密な温度条件は、通常、少なくとも約３０℃、少なくとも約３７℃、または少なくとも約４２℃の温度を含む。ハイブリダイゼーション時間、洗剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）の濃度、及び担体ＤＮＡの包含または除外等の様々な付加的パラメータが、当業者に周知である。必要に応じて、これらの様々な条件を組み合わせることによって、様々なレベルの厳密性を達成することができる。

「実質的に同一」または「実質的に相同」とは、ポリペプチドまたは核酸分子が、参照アミノ酸配列（例えば、本明細書に記載のアミノ酸配列のいずれか１つ）または核酸配列（例えば、本明細書に記載の核酸配列のいずれか１つ）と少なくとも５０％の相同性または同一性を示すことを意味する。好ましくは、かかる配列は、比較に使用される配列とアミノ酸レベルで、または核酸で、少なくとも約６０％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９９％、または約１００％相同または同一である。配列同一性は、通常、配列分析ソフトウェアを使用して測定される（例えば、ＳｅｑｕｅｎｃｅＡｎａｌｙｓｉｓＳｏｆｔｗａｒｅＰａｃｋａｇｅｏｆｔｈｅＧｅｎｅｔｉｃｓＣｏｍｐｕｔｅｒＧｒｏｕｐ，ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＷｉｓｃｏｎｓｉｎＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣｅｎｔｅｒ，１７１０ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＡｖｅｎｕｅ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．５３７０５、ＢＬＡＳＴ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＧＡＰ、またはＰＩＬＥＵＰ／ＰＲＥＴＴＹＢＯＸプログラム）。かかるソフトウェアは、種々の置換、欠失、及び／または他の修飾に相同性の程度を割り当てることによって、同一または類似の配列を一致させる。保存的置換は、通常、以下の群、すなわち、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、リジン、アルギニン、及びフェニルアラニン、チロシン内の置換を含む。同一性の程度を測定する例示的な方法では、ｅ－３～ｅ－１００の確率スコアが密接に関連した配列を示すＢＬＡＳＴプログラムが使用される場合がある。

本明細書で使用される場合、「コードする」という用語は、ヌクレオチドの規定の配列（例えば、ｒＲＮＡ、ｔＲＮＡ、及びｍＲＮＡ）またはアミノ酸の規定の配列のいずれかを有する生物学的プロセスにおける他のポリマー及び巨大分子の合成のための鋳型として機能する、遺伝子、ｃＤＮＡ、またはｍＲＮＡなどのポリヌクレオチド中のヌクレオチドの特定の配列の固有の特性、またはそれから得られる生物学的特性を指す。したがって、遺伝子、ｃＤＮＡ、またはＲＮＡは、その遺伝子に対応するｒｎＲＮＡの転写及び翻訳が細胞または他の生物学的系においてタンパク質を産生する場合、タンパク質をコードする。ヌクレオチド配列がｍＲＮＡ配列と同一であり、通常配列表に提供されるコード鎖、及び遺伝子またはｃＤＮＡの転写のための鋳型として使用される非コード鎖の両方は、その遺伝子またはｃＤＮＡのタンパク質または他の産物をコードすると称され得る。別段の指示がない限り、「アミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列」は、互いに縮退版であり、かつ同じアミノ酸配列をコードする全てのヌクレオチド配列を含む。タンパク質またはＲＮＡをコードするヌクレオチド配列という語句は、タンパク質をコードするヌクレオチド配列がいくつかのバージョンにおいてイントロン（複数可）を含み得る範囲で、イントロンを含んでもよい。

本明細書で使用される場合、「リガンド」という用語は、受容体と結合する分子を指す。具体的には、リガンドは、別の細胞上の受容体と結合し、細胞間認識及び／または相互作用を可能にする。

「有効量」及び「治療有効量」という用語は、本明細書で互換的に使用され、特定の生物学的結果を達成するのに有効な、本明細書に記載される化合物、製剤、物質、または組成物の量を指す。いくつかの実施形態では、「有効量」または「治療有効量」は、目的の疾患または障害、例えば、骨髄障害の継続的な増殖、成長、または転移を阻止、改善、または阻害するのに十分な量である。

本明細書で使用される場合、「免疫応答性細胞」という用語は、免疫応答（例えば、免疫エフェクター応答）または前駆体、またはその子孫で機能する細胞を指す。免疫エフェクター細胞の例には、アルファ／ベータＴ細胞、ガンマ／デルタＴ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、肥満細胞、骨髄由来食細胞が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「免疫エフェクター応答」または「免疫エフェクター機能」という用語は、標的細胞の免疫攻撃を増強または促進する、例えば、免疫応答性細胞の機能または応答を指す。例えば、免疫エフェクター機能または応答は、標的細胞の死滅または成長もしくは増殖の阻害を促進するＴ細胞またはＮＫ細胞の特性を指し得る。Ｔ細胞の場合、一次刺激及び共刺激は、免疫エフェクター機能または応答の例である。

本明細書で使用される場合、「可動性ポリペプチドリンカー」または「リンカー」という用語は、可変重鎖及び可変軽鎖領域を一緒に連結するために、単独でまたは組み合わせて使用されるグリシン及び／またはセリン残基などのアミノ酸からなるペプチドリンカーを指す。一実施形態では、可動性ポリペプチドリンカーは、Ｇｌｙ／Ｓｅｒリンカーであり、アミノ酸配列（Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ）_ｎを含み、式中、ｎは、１を超える正の整数である。例えば、ｎ＝１、ｎ＝２、ｎ＝３、ｎ＝４、ｎ＝５、ｎ＝６、ｎ＝７、ｎ＝８、ｎ＝９、ｎ＝１０である。いくつかの実施形態では、可動性ポリペプチドリンカーは、（Ｇｌｙ_４Ｓｅｒ）_４または（Ｇｌｙ_４Ｓｅｒ）_３を含むが、これらに限定されない。他の実施形態では、リンカーは、（Ｇｌｙ_２Ｓｅｒ）、（ＧｌｙＳｅｒ）、または（Ｇｌｙ_３Ｓｅｒ）の複数の反復を含む。本開示の範囲内には、例えば、ＷＯ２０１２／１３８４７５に記載されているリンカーも含まれる。

本明細書で使用される場合、「特異的に結合する」という用語は、目的の生体分子（例えば、ポリペプチド）を認識して結合するが、試料中の他の分子、例えば、本開示のポリペプチドを天然に含む生物学的試料を実質的に認識して結合しないポリペプチドまたはその断片を指す。特定の実施形態では、「特異的に結合する」とは、例えば、結合が、同一または類似のエピトープ、抗原、または抗原決定基の第２の調製物と置換または競合され得るような方法で、エピトープ、または抗原、または抗原決定基への抗体の結合を指す。

本明細書で使用される場合、「治療（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、及び「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、増殖性障害の進行、重症度及び／または持続時間の低減もしくは緩和、または１つ以上の療法（例えば、本開示のＣＡＲなどの１つ以上の治療剤）の投与から生じる増殖性障害の１つ以上の症状（好ましくは、１つ以上の識別可能な症状）の緩和を指す。いくつかの実施形態では、「治療（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、及び「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、患者によって必ずしも識別可能ではない、腫瘍の成長などの増殖性障害の少なくとも１つの測定可能な身体パラメータの改善を指す。他の実施形態では、「治療（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、及び「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、物理的に、例えば、識別可能な症状の安定化によって、生理学的に、例えば、物理的パラメータの安定化によって、またはその両方によって、増殖性障害の進行の阻害を指す。いくつかの実施形態では、「治療（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、及び「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、腫瘍サイズまたはがん性細胞数の減少または安定化を指す。

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、免疫応答が誘発され得る生体（例えば、哺乳動物、ヒト）を含むことが意図される。

本開示の他の態様は、以下のセクションにおいて記載され、特許請求の範囲内である。

他の解釈規則
本明細書に列挙される範囲は、列挙される端点を含む範囲内の値の全ての省略表現であると理解される。例えば、１～５０の範囲は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、及び５０からの任意の数、数字の組み合わせ、またはサブ範囲を含むと理解される。

別段の指示がない限り、１つ以上の立体中心を有する化合物に対する言及は、各立体異性体、及びそれらの全ての立体異性体の組み合わせを意図する。

骨髄抗原
本開示の特定の態様は、目的の抗原と結合するかかるキメラ受容体のうちの１つ以上を発現するように遺伝子修飾されたキメラ受容体及び免疫応答性細胞などの細胞、ならびにかかる受容体及び細胞を使用して、ＡＭＬなどの骨髄性悪性腫瘍、及び抗原特異的免疫応答が望まれる他の病状を治療及び／または予防する方法に関する。悪性細胞は、免疫認識及び排除から自身を保護するための一連のメカニズムを開発している。本開示は、かかる悪性細胞を治療するための腫瘍微小環境内の免疫原性を提供する。

本開示の特定の態様は、骨髄悪性腫瘍の治療に有用な骨髄細胞上で発現される１つ以上の抗原に特異的に結合するキメラ受容体、及びかかるキメラ受容体を発現するように遺伝子修飾された免疫応答性細胞に関する。骨髄悪性腫瘍は、造血幹細胞または前駆細胞の機能不全によって引き起こされるクローン性疾患であり、細胞増殖及び分化などの主要なプロセスを妨害する遺伝子及びエピジェネティック改変に起因する。骨髄悪性腫瘍は、慢性または急性であり得る。慢性疾患には、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、及び慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）が含まれる。急性疾患には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）が含まれる。

ＡＭＬは、骨髄に蓄積し、正常な血液細胞の産生を妨害する異常な白血球の急速な増殖を特徴とする。ＡＭＬの症状には、倦怠感、息切れ、感染症への感受性の増加、打撲や出血のしやすさが含まれる。ＡＭＬ症例の大部分は、事実上の新規発生であるが、一部の症例は、慢性疾患の二次的なものである可能性がある。ＡＭＬには、白血病が起源である細胞の種類、及び細胞の成熟度に基づいて、８つの異なるサブタイプがある。ＡＭＬサブタイプには、骨髄芽球未分化型（Ｍ０）、骨髄芽球最小成熟型（Ｍ１）、骨髄芽球完全成熟型（Ｍ２）、前骨髄性（Ｍ３）、骨髄単球性（Ｍ４）、単球性（Ｍ５）、赤白血病（Ｍ６）、及び巨核球（Ｍ７）が含まれる。

特定の実施形態では、本開示は、ＡＭＬの治療における有効性を増加させ、腫瘍外毒性を低減させるために、キメラ受容体（例えば、キメラＴＣＲまたはＣＡＲ）での使用に好適なＡＭＬ抗原及びＡＭＬ抗原の組み合わせに関する。

表１は、本明細書に提示される方法及び組成物に記載されるキメラ受容体での使用に好適なＡＭＬ抗原を提供する。

（表１）AML抗原

いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＦＬＴ３抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＭＳ４Ａ３抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＣＤ３３抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＣＬＥＣ１２Ａ抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＣＤ３１２／ＡＤＧＲＥ２抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＳＬＣ２２Ａ１６抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＣＤ１２３／ＩＬＲ３ＲＡ抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＬＡＴ２抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＰＩＥＺＯ１／ＦＡＭ３８Ａ抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＣＤ３８抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＥＭＢ抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＣＤ１３１／ＣＳＦ２ＲＢ抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、Ｐ２ＲＹ８抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＬＩＬＲＡ２／ＣＤ８５Ｈ抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＳＬＣ１７Ａ９抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＭＹＡＤＭ抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＣＤ３００ＬＦ抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＣＤ２４４／ＳＬＡＭＦ４抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＰＬＡＵＲ抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＣＤ９３抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＳＰＮＳ３抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＧＡＰＴ抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＲＡＳＧＲＰ４抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＣＤ１１７／ｃ－Ｋｉｔ抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＣＤ１２３／ＩＬＲ３ＲＡ抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＳＬＣ３４Ａ２抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＶＳＴＭ１抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＭＬＣ１抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＰＲＡＭ１抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＨＣＫ抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＩＣＡＭ３抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＬＲＲＣ３７Ａ２抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＩＴＧＡＭ抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＩＴＧＢ２抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＬＩＬＲＡ１抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＰＲＴＮ３抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＣＡＲＤ９抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＳＩＧＬＥＣ５抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＳＥＬＬ抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＭＬＫＬ抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＩＮＰＰ５Ｄ抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＡＰＢＢ１ＩＰ抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＩＴＧＡ４抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、Ｃ３ＡＲ１抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＩＴＧＡ５抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＦＭＮＬ１抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＩＬ１ＲＡＰ抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＣＣＲ１／ＣＤ１９１抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＬＩＬＲＢ２抗原である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬ抗原は、ＣＤ７０抗原である。

キメラ受容体
本開示のある特定の態様は、目的の抗原と結合するキメラ受容体及びかかるキメラ受容体をコードする核酸に関する。

抗体及び抗原結合断片
いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、表Ａ１または表Ａ２に列挙されるアミノ酸配列のうちの１つ以上を含む。表Ａ１は、抗体重鎖または軽鎖の可変ドメインを提供する。ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ法を使用して決定し、可変重鎖または可変軽鎖ごとに表Ａ１に下線を引いて表Ａ２に示す。いくつかの実施形態では、本開示のキメラ受容体のうちのいずれかをコードする核酸は、表Ｂに列挙される核酸配列のうちの１つ以上を含む。

（表Ａ１）

（表Ｂ）

（表Ａ２）

本開示の特定の態様は、本開示の１つ以上の抗原と結合する細胞外抗原結合ドメインを含むキメラ受容体（例えば、ＣＡＲまたはキメラＴＣＲ）に関する。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、抗体、またはその抗原結合断片に由来する。

いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨを含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨを含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨを含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号７のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨを含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号９のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨを含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号１０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号１１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨを含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号１２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号１３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨを含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号１４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号１５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨを含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号１７のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨを含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号１８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号１９のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨを含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号２０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号２１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨを含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号２２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号２３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨを含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号２４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号２５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨを含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号２６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬを含む。

いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号７５に示されるＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号７６に示されるＣＤＲ－Ｈ２配列、及び配列番号７７に示されるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号７８に示されるＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号７９に示されるＣＤＲ－Ｌ２配列、及び配列番号８０に示されるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号８１に示されるＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号８２に示されるＣＤＲ－Ｈ２配列、及び配列番号８３に示されるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号８４に示されるＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号８５に示されるＣＤＲ－Ｌ２配列、及び配列番号８６に示されるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号８７に示されるＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号８８に示されるＣＤＲ－Ｈ２配列、及び配列番号８９に示されるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号９０に示されるＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号９１に示されるＣＤＲ－Ｌ２配列、及び配列番号９２に示されるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号９３に示されるＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号９４に示されるＣＤＲ－Ｈ２配列、及び配列番号９５に示されるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号９６に示されるＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号９７に示されるＣＤＲ－Ｌ２配列、及び配列番号９８に示されるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号９９に示されるＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号１００に示されるＣＤＲ－Ｈ２配列、及び配列番号１０１に示されるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号１０２に示されるＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１０３に示されるＣＤＲ－Ｌ２配列、及び配列番号１０４に示されるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号１０５に示されるＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号１０６に示されるＣＤＲ－Ｈ２配列、及び配列番号１０７に示されるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号１０８に示されるＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１０９に示されるＣＤＲ－Ｌ２配列、及び配列番号１１０に示されるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号１１１に示されるＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号１１２に示されるＣＤＲ－Ｈ２配列、及び配列番号１１３に示されるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号１１４に示されるＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１１５に示されるＣＤＲ－Ｌ２配列、及び配列番号１１６に示されるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号１１７に示されるＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号１１８に示されるＣＤＲ－Ｈ２配列、及び配列番号１１９に示されるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号１２０に示されるＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１２１に示されるＣＤＲ－Ｌ２配列、及び配列番号１２２に示されるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号１２３に示されるＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号１２４に示されるＣＤＲ－Ｈ２配列、及び配列番号１２５に示されるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号１２６に示されるＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１２７に示されるＣＤＲ－Ｌ２配列、及び配列番号１２８に示されるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号１２９に示されるＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号１３０に示されるＣＤＲ－Ｈ２配列、及び配列番号１３１に示されるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号１３２に示されるＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３３に示されるＣＤＲ－Ｌ２配列、及び配列番号１３４に示されるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号１３５に示されるＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号１３６に示されるＣＤＲ－Ｈ２配列、及び配列番号１３７に示されるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号１３８に示されるＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３９に示されるＣＤＲ－Ｌ２配列、及び配列番号１４０に示されるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号１４１に示されるＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号１４２に示されるＣＤＲ－Ｈ２配列、及び配列番号１４３に示されるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号１４４に示されるＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１４５に示されるＣＤＲ－Ｌ２配列、及び配列番号１４６に示されるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号１４７に示されるＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号１４８に示されるＣＤＲ－Ｈ２配列、及び配列番号１４９に示されるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号１５０に示されるＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１５１に示されるＣＤＲ－Ｌ２配列、及び配列番号１５２に示されるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。

本開示の好適な抗体には、骨髄（例えば、ＡＭＬ）抗原と十分に強力にかつ特異的に結合する、天然または合成のいずれかにかかわらず、完全長、またはモノクローナルまたはポリクローナルのいずれかの抗体またはその断片が含まれる。いくつかの実施形態では、抗体は、最大で約１０^－６Ｍ、最大で約１０^－７Ｍ、最大で約１０^－８Ｍ、最大で約１０^－９Ｍ、最大でも約１０^－１０Ｍ、最大で約１０^－１１Ｍ、または最大で約１０^－１２ＭのＫ_ｄを有し得る。

いくつかの実施形態では、使用され得る抗体、及びその誘導体には、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、霊長類化（ＣＤＲ移植）抗体、ベニア化抗体、一本鎖抗体、ファージ産生抗体（例えば、ファージディスプレイライブラリから）、及び抗体の機能的結合断片が含まれるが、これらに限定されない。例えば、骨髄（例えば、ＡＭＬ）抗原と結合することができる抗体断片、またはその一部には、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、及びＦ（ａｂ’）_２断片が含まれるが、これらに限定されない。かかる断片は、酵素切断によって、または組換え技法によって産生され得る。例えば、限定するものではないが、パパインまたはペプシン切断は、それぞれ、ＦａｂまたはＦ（ａｂ’）_２断片を生成することができる。必要な基質特異性を有する他のプロテアーゼを使用して、ＦａｂまたはＦ（ａｂ’）_２断片を生成することもできる。抗体は、１つ以上の終止コドンが天然終止部位の上流に導入された抗体遺伝子を使用して、様々な切断形態で生成することもできる。例えば、Ｆ（ａｂ’）_２重鎖部分をコードするキメラ遺伝子は、重鎖のＣＨ、ドメイン、及びヒンジ領域をコードするＤＮＡ配列を含むように設計することができる。

特定の抗原を標的とする抗体を上げる方法は、当該技術分野において一般的に知られている。合成及び操作抗体は、例えば、ＵＳ４８１６５６７、ＥＰ０１２５０２３Ｂｌ、ＵＳ４８１６３９７、ＥＰ０１２０６９４Ｂｌ、ＷＯ８６／０１５３３、ＥＰ０１９４２７６Ｂｌ、ＵＳ５２２５５３９、ＥＰ０２３９４００Ｂｌ、ＥＰ０４５１２１６Ｂｌ、ＥＰ０５１９５９６Ａｌ、及びＵＳ４９４６７７８に記載されている。

いくつかの実施形態では、市販の抗体は、骨髄（例えば、ＡＭＬ）抗原と結合するために使用され得る。市販の抗体のＣＤＲは、従来の配列決定技術を使用して当業者によって容易にアクセス可能である。さらに、当業者は、かかる市販の抗体のＣＤＲに基づいて、ｓｃＦｖ及びキメラ受容体（例えば、ＣＡＲ及びＴＣＲ）をコードする核酸を構築することができる。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＦＬＴ３と特異的に結合する抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＦＬＴ３特異的抗原結合ドメインは、米国特許第８，０７１，０９９号に記載されるＤ４－３、ＮＣ７、またはＥＢ１０抗体などの抗ＦＬＴ３抗体に由来する。いくつかの実施形態では、ＦＬＴ３特異的抗原結合ドメインは、米国特許第９，０２３，９９６号に記載される４Ｇ８またはＢＶ１０抗体などの抗ＦＬＴ３抗体に由来する。いくつかの実施形態では、ＦＬＴ３特異的抗原結合ドメインは、２０１７年２月９日に公開された米国特許公開第２０１７／００３７１４９号に記載されるＦＬ＿１６またはＦＬ＿３９抗体などの抗ＦＬＴ３抗体に由来する。いくつかの実施形態では、ＦＬＴ３特異的抗原結合ドメインは、２０１８年６月２８日に公開された国際特許公開ＷＯ２０１８／１１９２７９に記載されるｍｌ０００６抗体などの抗ＦＬＴ３抗体に由来する。抗原結合ドメインは、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）及び重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含むｓｃＦｖであり得る。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、多重特異性抗原結合ドメインを有し得る。例えば、キメラ受容体は、ＦＬＴ^’３及び１つ以上の追加の抗原、例えば、ＣＤ３３及び／またはＣＬＥＣ１２Ａと特異的であり得る。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＣＤ３３と特異的に結合する抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３特異的抗原結合ドメインは、２０１８年１月４日に公開された米国特許公開第２０１８／０００２３９７号に記載されるリンツズマブなどの抗ＣＤ３３抗体に由来する。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３特異的抗原結合ドメインは、米国特許第５，７３９，１１６号に記載されるゲムツズマブなどの抗ＣＤ３３抗体に由来する。抗原結合ドメインは、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）及び重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含むｓｃＦｖであり得る。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、多重特異性抗原結合ドメインを有し得る。例えば、キメラ受容体は、ＣＤ３３及び１つ以上の追加の抗原、例えば、ＦＬＴ３及び／またはＣＬＥＣ１２Ａと特異的であり得る。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＣＬＥＣ１２Ａと特異的に結合する抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＣＬＥＣ１２Ａ特異的抗原結合ドメインは、米国特許第７，７４１，４４３号に記載されるＳＣ０２－３５７、ＳＣ０２－３７８、またはＳＣ０２－１６１抗体などの抗ＣＬＥＣ１２Ａ抗体に由来する。抗原結合ドメインは、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）及び重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含むｓｃＦｖであり得る。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、多重特異性抗原結合ドメインを有し得る。例えば、キメラ受容体は、ＣＬＥＣ１２Ａ及び１つ以上の追加の抗原、例えば、ＦＬＴ３及び／またはＣＤ３３と特異的であり得る。

Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）
本開示の特定の態様は、ＡＭＬ細胞などの骨髄細胞上に発現される抗原と特異的に結合するキメラ受容体に関する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、キメラＴ細胞受容体（ＴＣＲ）である。本開示のＴＣＲは、インバリアントＣＤ３鎖分子との複合体の一部として発現される２つの可変鎖を含むジスルフィド結合ヘテロ二量体タンパク質である。ＴＣＲは、Ｔ細胞の表面に見出され、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）分子と結合したペプチドとして抗原を認識する役割を担う。特定の実施形態では、本開示のＴＣＲは、ＴＲＡによってコードされるアルファ鎖及びＴＲＢによってコードされるベータ鎖を含む。特定の実施形態では、ＴＣＲは、ガンマ鎖及びデルタ鎖（それぞれ、ＴＲＧ及びＴＲＤによってコードされる）を含む。

ＴＣＲの各鎖は、可変（Ｖ）領域及び定常（Ｃ）領域の２つの細胞外ドメインからなる。定常領域は、細胞膜の近位であり、膜貫通領域及び短い細胞質尾部がそれに続く。可変領域は、ペプチド／ＭＨＣ複合体と結合する。可変領域の各々は、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を有する。

特定の実施形態では、ＴＣＲは、３つの二量体シグナル伝達モジュールＣＤ３δ／ε、ＣＤ３γ／ε、及びＣＤ２４７ζ／ζまたはＣＤ２４７ζ／ηと受容体複合体を形成することができる。ＴＣＲ複合体がその抗原及びＭＨＣ（ペプチド／ＭＨＣ）と複合すると、ＴＣＲ複合体を発現するＴ細胞が活性化される。

いくつかの実施形態では、本開示のＴＣＲは、組換えＴＣＲである。特定の実施形態では、ＴＣＲは、非天然起源ＴＣＲである。特定の実施形態では、ＴＣＲは、天然起源ＴＣＲとは、少なくとも１つのアミノ酸残基が異なる。いくつかの実施形態では、ＴＣＲは、天然起源ＴＣＲとは、少なくとも２個のアミノ酸残基、少なくとも３個のアミノ酸残基、少なくとも４個のアミノ酸残基、少なくとも５個のアミノ酸残基、少なくとも６個のアミノ酸残基、少なくとも７個のアミノ酸残基、少なくとも８個のアミノ酸残基、少なくとも９個のアミノ酸残基、少なくとも１０個のアミノ酸残基、少なくとも１１個のアミノ酸残基、少なくとも１２個のアミノ酸残基、少なくとも１３個のアミノ酸残基、少なくとも１４個のアミノ酸残基、少なくとも１５個のアミノ酸残基、少なくとも２０個のアミノ酸残基、少なくとも２５個のアミノ酸残基、少なくとも３０個のアミノ酸残基、少なくとも４０個のアミノ酸残基、少なくとも５０個のアミノ酸残基、少なくとも６０個のアミノ酸残基、少なくとも７０個のアミノ酸残基、少なくとも８０個のアミノ酸残基、少なくとも９０個のアミノ酸残基、少なくとも１００個のアミノ酸残基、またはそれ以上のアミノ酸残基が異なる。特定の実施形態では、ＴＣＲは、天然起源ＴＣＲが、少なくとも１つのアミノ酸残基によって修飾される。いくつかの実施形態では、ＴＣＲは、天然起源ＴＣＲが、少なくとも２個のアミノ酸残基、少なくとも３個のアミノ酸残基、少なくとも４個のアミノ酸残基、少なくとも５個のアミノ酸残基、少なくとも６個のアミノ酸残基、少なくとも７個のアミノ酸残基、少なくとも８個のアミノ酸残基、少なくとも９個のアミノ酸残基、少なくとも１０個のアミノ酸残基、少なくとも１１個のアミノ酸残基、少なくとも１２個のアミノ酸残基、少なくとも１３個のアミノ酸残基、少なくとも１４個のアミノ酸残基、少なくとも１５個のアミノ酸残基、少なくとも２０個のアミノ酸残基、少なくとも２５個のアミノ酸残基、少なくとも３０個のアミノ酸残基、少なくとも４０個のアミノ酸残基、少なくとも５０個のアミノ酸残基、少なくとも６０個のアミノ酸残基、少なくとも７０個のアミノ酸残基、少なくとも８０個のアミノ酸残基、少なくとも９０個のアミノ酸残基、少なくとも１００個のアミノ酸残基、またはそれ以上のアミノ酸残基によって修飾される。

キメラＴＣＲ
いくつかの実施形態では、本開示のＴＣＲは、本開示の標的抗原（例えば、ＡＭＬ抗原）と特異的に結合するキメラＴＣＲを作製するために、ＴＣＲ鎖の１つ以上の定常ドメイン、例えば、ＴＣＲアルファ鎖またはＴＣＲベータ鎖に移植され得る１つ以上の抗原結合ドメインを含む。理論に束縛されることを望まないが、キメラＴＣＲは、抗原結合時にＴＣＲ複合体を通してシグナル伝達し得ると考えられている。例えば、抗体または抗体断片（例えば、ｓｃＦｖ）は、ＴＣＲアルファ鎖及び／またはＴＣＲベータ鎖などのＴＣＲ鎖の定常ドメイン、例えば、細胞外定常ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞質ドメインの少なくとも一部に移植することができる。別の例として、抗体または抗体断片のＣＤＲを、ＴＣＲアルファ鎖及び／またはベータ鎖に移植して、本開示の抗原（例えば、ＡＭＬ抗原）と特異的に結合するキメラＴＣＲを作製することができる。かかるキメラＴＣＲは、当該技術分野において既知の方法によって作製することができる（例えば、ＷｉｌｌｅｍｓｅｎＲＡｅｔａｌ．，ＧｅｎｅＴｈｅｒａｐｙ２０００；７：１３６９－１３７７、ＺｈａｎｇＴｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＧｅｎｅＴｈｅｒ２００４１１：４８７－４９６、及びＡｇｇｅｎｅｔａｌ．，ＧｅｎｅＴｈｅｒ．２０１２Ａｐｒ；１９（４）：３６５－７４を参照されたい）。

キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）
本開示の特定の態様は、ＡＭＬ細胞などの骨髄細胞上に発現される抗原と特異的に結合するキメラ受容体に関する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である。

いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、免疫エフェクター細胞に目的の特異性を移植または付与する操作された受容体である。特定の実施形態では、ＣＡＲを使用して、Ｔ細胞などの免疫応答性細胞に抗体の特異性を移植することができる。いくつかの実施形態では、本開示のＣＡＲは、１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインに融合された、膜貫通ドメインに融合された細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）を含む。

いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体のその同族リガンドとの結合は、免疫応答性細胞の活性化を誘導するのに十分である。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体のその同族リガンドとの結合は、免疫応答性細胞の刺激を誘導するのに十分である。いくつかの実施形態では、免疫応答性細胞の活性化は、標的細胞の死滅をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫応答性細胞の活性化は、免疫応答性細胞によるサイトカインまたはケモカイン発現及び／または分泌をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫応答性細胞の刺激は、免疫応答性細胞によるサイトカインまたはケモカインの発現及び／または分泌をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫応答性細胞の刺激は、免疫応答性細胞の分化を誘導する。いくつかの実施形態では、免疫応答性細胞の刺激は、免疫応答性細胞の増殖を誘導する。

本開示のＣＡＲは、第１、第２、または第３世代のＣＡＲであり得る。「第１世代」ＣＡＲは、概して、Ｔ細胞受容体鎖に由来する、単一の細胞内シグナル伝達ドメインを含む。「第１世代」ＣＡＲは、概して、ＣＤ３－ゼータ（ＣＤ３ζ）鎖からの細胞内シグナル伝達ドメインを有し、これは、内因性ＴＣＲからのシグナルの主要な伝達因子である。「第１世代」ＣＡＲは、ＨＬＡ媒介性抗原提示に依存しない新規抗原認識を提供し、単一の融合分子内のＣＤ３ζ鎖シグナル伝達ドメインを介してＣＤ４^＋及びＣＤ８^＋Ｔ細胞の両方の活性化を引き起こすことができる。「第２世代」ＣＡＲは、様々な共刺激分子（例えば、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０）のうちの１つからの第２の細胞内シグナル伝達ドメインをＣＡＲの細胞質尾部に追加して、Ｔ細胞に追加のシグナルを提供する。「第２世代」ＣＡＲは、共刺激（例えば、ＣＤ２８または４－１ＢＢ）及び活性化（ＣＤ３ζ）の両方を提供する。前臨床研究は、「第２世代」ＣＡＲが、Ｔ細胞などの免疫応答性細胞の抗腫瘍活性を改善することができることを示している。「第３世代」ＣＡＲは、複数の細胞内共刺激シグナル伝達ドメイン（例えば、ＣＤ２８及び４－１ＢＢ）及び細胞内活性化シグナル伝達ドメイン（ＣＤ３ζ）を有する。

いくつかの実施形態では、本開示のＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインは、ＡＭＬ細胞などの骨髄細胞上に発現される１つ以上の抗原と、約２×１０^－７Ｍ以下、約１×１０^－７Ｍ以下、約９×１０^－８Ｍ以下、約１×１０^－８Ｍ以下、約９×１０^－９Ｍ以下、約５×１０^－９Ｍ以下、約４×１０^－９Ｍ以下、約３×１０^－９Ｍ以下、約２×１０^－９Ｍ以下、または約１×１０^－９Ｍ以下の解離定数（Ｋｄ）で結合する。いくつかの実施形態では、Ｋｄは、約２×１０^－７Ｍ～約１×１０^－９Ｍの範囲である。

本開示のＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインの結合は、例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）、ＦＡＣＳ分析、バイオアッセイ（例えば、成長阻害）、またはウエスタンブロットアッセイによって決定することができる。これらのアッセイの各々は、概して、目的の複合体と特異的な標識試薬（例えば、抗体またはｓｃＦｖ）を用いることによって、特定の目的のタンパク質－抗体複合体の存在を検出する。例えば、ｓｃＦｖは、放射性標識され、ＲＩＡアッセイで使用され得る。放射性同位体は、γカウンタまたはシンチレーションカウンタの使用などの手段によって、またはオートラジオグラフィによって検出することができる。特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインは、蛍光マーカーで標識される。蛍光マーカーの非限定的な例には、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、青色蛍光タンパク質（例えば、ＥＢＦＰ、ＥＢＦＰ２、Ａｚｕｒｉｔｅ、及びｍＫａｌａｍａｌ）、シアン蛍光タンパク質（例えば、ＥＣＦＰ、Ｃｅｒｕｌｅａｎ、及びＣｙＰｅｔ）、及び黄色蛍光タンパク質（例えば、ＹＦＰ、Ｃｉｔｒｉｎｅ、Ｖｅｎｕｓ、及びＹＰｅｔ）が含まれる。

いくつかの実施形態では、本開示のＣＡＲは、骨髄（例えば、ＡＭＬ）細胞上に発現される１つ以上の抗原と結合する細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖを含む。いくつかの実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、Ｆａｂ断片を含み、それは架橋され得る。特定の実施形態では、細胞外結合ドメインは、Ｆ（ａｂ）_２断片である。

細胞外抗原結合ドメイン
いくつかの実施形態では、本開示のＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインは、ＡＭＬ細胞などの骨髄細胞上に発現される１つ以上の抗原と特異的に結合する。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ＡＭＬ細胞上に発現される１つ以上の抗原（ＡＭＬ抗原）と結合する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＡＭＬ抗原は、ヒトポリペプチドである。

本開示の抗原結合ドメインは、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）、例えば、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、及びラクダ由来ナノボディの可変ドメイン（ＶＨＨ）を含むが、これらに限定されない、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体、二重特異性抗体、複合化抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、及びその機能的断片、ならびに組換えフィブロネクチンドメイン、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、親和性を向上させた組換えＴＣＲ、またはその断片、例えば、一本鎖ＴＣＲなどの、抗原結合ドメインとして機能することが当技術分野で公知の代替骨格と結合する任意のドメインを含むことができる。いくつかの事例では、抗原結合ドメインは、ＣＡＲが最終的に使用される同じ種に由来することが有益である。例えば、ヒトでの使用のために、ＣＡＲの抗原結合ドメインは、抗体または抗体断片の抗原結合ドメインのためのヒトまたはヒト化残基を含むことが有益であり得る。

いくつかの実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、抗体を含む。特定の実施形態では、抗体は、ヒト抗体である。特定の実施形態では、抗体は、ヒト化抗体である。特定の実施形態では、抗体は、キメラ抗体である。いくつかの実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、抗体の抗原結合断片を含む。

いくつかの実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、Ｆ（ａｂ）断片を含む。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、Ｆ（ａｂ’）断片を含む。

いくつかの実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖを含む。いくつかの実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、２つの一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む。いくつかの実施形態では、２つのｓｃＦｖの各々が、同じ抗原上の別個のエピトープと結合する。いくつかの実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、第１のｓｃＦｖ及び第２のｓｃＦｖを含む。いくつかの実施形態では、第１のｓｃＦｖ及び第２のｓｃＦｖは、同じ抗原上の別個のエピトープと結合する。特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、ヒトｓｃＦｖである。特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、ヒト化ｓｃＦｖである。特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、キメラｓｃＦｖである。特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、ペプチドリンカーによって分離される。特定の実施形態では、ペプチドリンカーは、配列番号２７または配列番号７４のアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、ペプチドリンカーは、配列番号２１８または２１９のアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、ペプチドリンカーは、配列番号５４、２２０、２２１、または２２２の配列を含む核酸によってコードされる。特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、構造ＶＨ－Ｌ－ＶＬまたはＶＬ－Ｌ－ＶＨを含み、ＶＨは重鎖可変ドメインであり、Ｌはペプチドリンカーであり、ＶＬは軽鎖可変ドメインである。

いくつかの実施形態では、１つ以上のｓｃＦｖの各々が、構造ＶＨ－Ｌ－ＶＬまたはＶＬ－Ｌ－ＶＨを含み、ＶＨが、重鎖可変ドメインであり、Ｌが、ペプチドリンカーであり、ＶＬが、軽鎖可変ドメインである。２つ以上のｓｃＦｖが一緒に連結されている場合、各ｓｃＦｖは、ペプチドが連結された次のｓｃＦｖに連結され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のｓｃＦｖの各々は、ペプチドリンカーによって分離される。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号２７）またはＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫ（配列番号７４）のアミノ酸配列を含む。

いくつかの実施形態では、細胞は、第１のキメラ受容体及び第２のキメラ受容体を含む。第１のキメラ受容体の抗原結合ドメイン及び第２のキメラ受容体の抗原結合ドメインは、本明細書に記載されるか、または当該技術分野において既知の適切な抗原二重結合ドメインであり得る。例えば、第１または第２の抗原結合ドメインは、１つ以上の抗体、抗体の抗原結合断片、Ｆ（ａｂ）断片、Ｆ（ａｂ’）断片、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、または単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）であり得る。いくつかの実施形態では、第１のキメラ受容体及び／または第２のキメラ受容体の抗原結合ドメインは、２つの一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む。いくつかの実施形態では、２つのｓｃＦｖの各々が、同じ抗原上の別個のエピトープと結合する。

いくつかの実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）を含む。特定の実施形態では、ｓｄＡｂは、ヒト化ｓｄＡｂである。特定の実施形態では、ｓｄＡｂは、キメラｓｄＡｂである。

いくつかの実施形態では、本開示のＣＡＲは、２つ以上の抗原結合ドメイン、３つ以上の抗原結合ドメイン、４つ以上の抗原結合ドメイン、５つ以上の抗原結合ドメイン、６つ以上の抗原結合ドメイン、７つ以上の抗原結合ドメイン、８つ以上の抗原結合ドメイン、９つ以上の抗原結合ドメイン、または１０個以上の抗原結合ドメインを含み得る。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原結合ドメインの各々は、同じ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原結合ドメインの各々は、同じ抗原の異なるエピトープと結合する。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原結合ドメインの各々は、異なる抗原と結合する。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原結合ドメインは、ＣＡＲに、ＯＲ論理ゲーティングなどの論理ゲーティングを提供する。

いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、２つの抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、２つの抗原結合ドメインは、可動性リンカーを介して互いに結合される。いくつかの実施形態では、２つの抗原結合ドメインの各々は独立して、抗体、抗体の抗原結合断片、ｓｃＦｖ、ｓｄＡｂ、組換えフィブロネクチンドメイン、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、親和性を向上させた組換えＴＣＲ、及び一本鎖ＴＣＲから選択され得る。いくつかの実施形態では、２つの抗原結合ドメインを含むＣＡＲは、二重特異性ＣＡＲまたはタンデムＣＡＲ（ｔａｎＣＡＲ）である。

ある特定の実施形態では、二重特異性ＣＡＲまたはｔａｎＣＡＲは、二重特異性抗体または抗体断片（例えば、ｓｃＦｖ）を含む抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体分子の各抗体または抗体断片（例えば、ｓｃＦｖ）内で、ＶＨは、ＶＬの上流または下流であり得る。いくつかの実施形態では、上流抗体または抗体断片（例えば、ｓｃＦｖ）は、そのＶＬ（ＶＬ_１）の上流にそのＶＨ（ＶＨ_１）と配置され、下流抗体または抗体断片（例えば、ｓｃＦｖ）は、そのＶＨ（ＶＨ_２）の上流にそのＶＬ（ＶＬ_２）と配置され、その結果、全体的な二重特異性抗体分子は、配置ＶＨ_１－ＶＬ_１－ＶＬ_２－ＶＨ_２を有する。他の実施形態では、上流抗体または抗体断片（例えば、ｓｃＦｖ）は、そのＶＨ（ＶＨ_１）の上流にそのＶＬ（ＶＬ_１）と配置され、下流抗体または抗体断片（例えば、ｓｃＦｖ）は、そのＶＬ（ＶＬ_２）の上流にそのＶＨ（ＶＨ_２）と配置され、全体的な二重特異性抗体分子は、配置ＶＬ_１ＶＨ_１－ＶＨ_２－ＶＬ_２を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは、２つの抗体または抗体断片（例えば、ｓｃＦｖ）の間に、例えば、構築物がＶＨ_１－ＶＬ_１－ＶＬ_２－ＶＨ_２として配置される場合はＶＬ_１とＶＬ_２との間に、または構築物がＶＬ_１－ＶＨ_１－ＶＨ_２－ＶＬ_２として配置される場合はＶＨ_１とＶＨ_２との間に配置される。リンカーは、本明細書に記載のリンカー、例えば、（Ｇｌｙ_４－Ｓｅｒ）ｎリンカーであり得、式中、ｎは、１、２、３、４、５、または６である。一般に、２つのｓｃＦｖ間のリンカーは、２つのｓｃＦｖのドメイン間の誤対合を回避するのに十分な長さでなければならない。いくつかの実施形態では、リンカーは、第１のｓｃＦｖのＶＬとＶＨとの間に配置される。いくつかの実施形態では、リンカーは、第２のｓｃＦｖのＶＬとＶＨとの間に配置される。複数のリンカーを有する構築物では、任意の２つ以上のリンカーは、同じであっても異なっていてもよい。したがって、いくつかの実施形態では、二重特異性ＣＡＲまたはｔａｎＣＡＲは、ＶＬ、ＶＨを含み、本明細書に記載される配置で１つ以上のリンカーをさらに含み得る。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、二価ＣＡＲを含む。いくつかの実施形態では、二価ＣＡＲは、ＦＬＴ３二価ＣＡＲである。いくつかの実施形態では、二価ＦＬＴ３ＣＡＲは、ＮＣ７ｓｃＦｖ及びＤ４－３ｓｃＦｖを含む。いくつかの実施形態では、二価ＣＡＲは、ＣＤ３３二価ＣＡＲである。いくつかの実施形態では、二価ＣＡＲは、ＣＬＥＣ１２Ａ二価ＣＡＲである。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、二価キメラ抗原受容体を含む。いくつかの実施形態では、二価キメラ受容体は、ＦＬＴ３ＣＡＲ及びＣＤ３３ＣＡＲを含む。いくつかの実施形態では、二価キメラ受容体は、ＦＬＴ３ＣＡＲ及びＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲを含む。いくつかの実施形態では、二価キメラ受容体は、ＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲ及びＣＤ３３ＣＡＲを含む。いくつかの実施形態では、二価キメラ受容体は、ＥＭＣＮＣＡＲを含む。いくつかの実施形態では、二価キメラ受容体は、表１に提供されるいずれかの抗原を標的とする抗原結合ドメインを有するＣＡＲを含む。いくつかの実施形態では、二価キメラ受容体は、表２に提供されるいずれかの抗原を標的とする抗原結合ドメインを有するＣＡＲを含む。いくつかの実施形態では、二価キメラ受容体は、表３に提供されるいずれかの抗原対を標的とする２つ以上の抗原結合ドメインを有するＣＡＲを含む。いくつかの実施形態では、二価キメラ抗原受容体は、本明細書に記載の２つ以上の抗原結合ドメインのいずれかの組み合わせを有するＣＡＲを含む。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、バイシストロニック性キメラ抗原受容体を含む。いくつかの実施形態では、バイシストロニック性キメラ抗原受容体は、ＦＬＴ３ＣＡＲ及びＣＤ３３ＣＡＲを含む。いくつかの実施形態では、バイシストロニック性キメラ抗原受容体は、ＦＬＴ３ＣＡＲ及びＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲを含む。いくつかの実施形態では、バイシストロニック性キメラ抗原受容体は、ＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲ及びＣＤ３３ＣＡＲを含む。いくつかの実施形態では、バイシストロニック性キメラ抗原受容体は、ＥＭＣＮＣＡＲを含む。いくつかの実施形態では、バイシストロニック性キメラ抗原受容体は、表１に提供されるいずれかの抗原を標的とする抗原結合ドメインを有するＣＡＲを含む。いくつかの実施形態では、バイシストロニック性キメラ抗原受容体は、表２に提供されるいずれかの抗原を標的とする抗原結合ドメインを有するＣＡＲを含む。いくつかの実施形態では、バイシストロニック性キメラ抗原受容体は、表３に提供されるいずれかの抗原対を標的とする２つ以上の抗原結合ドメインを有するＣＡＲを含む。いくつかの実施形態では、バイシストロニック性キメラ抗原受容体は、本明細書に記載の２つ以上の抗原結合ドメインのいずれかの組み合わせを有するＣＡＲを含む。

膜貫通ドメイン
いくつかの実施形態では、本開示のＣＡＲの膜貫通ドメインは、細胞膜の少なくとも一部にまたがる疎水性アルファヘリックスを含む。異なる膜貫通ドメインが異なる受容体の安定性をもたらし得ることが示されている。抗原認識後、受容体はクラスター化し、シグナルが細胞に伝達される。いくつかの実施形態では、本開示のＣＡＲの膜貫通ドメインは、ＣＤ８ポリペプチド、ＣＤ２８ポリペプチド、ＣＤ３－ゼータポリペプチド、ＣＤ４ポリペプチド、４－１ＢＢポリペプチド、ＯＸ４０ポリペプチド、ＩＣＯＳポリペプチド、ＣＴＬＡ－４ポリペプチド、ＰＤ－１ポリペプチド、ＬＡＧ－３ポリペプチド、２Ｂ４ポリペプチド、ＢＴＬＡポリペプチド、ＬＩＲ－１（ＬＩＬＲＢ１）ポリペプチドの膜貫通ドメインを含み得るか、または合成ペプチド、もしくはその任意の組み合わせであり得る。

いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインは、ＣＤ８ポリペプチドに由来する。任意の好適なＣＤ８ポリペプチドが使用され得る。例示的なＣＤ８ポリペプチドには、ＮＣＢＩ参照番号ＮＰ＿００１１３９３４５及びＡＡＡ９２５３３．１が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインは、ＣＤ２８ポリペプチドに由来する。任意の好適なＣＤ２８ポリペプチドが使用され得る。例示的なＣＤ２８ポリペプチドには、ＮＣＢＩ参照番号ＮＰ＿００６１３０．１及びＮＰ＿０３１６６８．３が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインは、ＣＤ３－ゼータポリペプチドに由来する。任意の好適なＣＤ３－ゼータポリペプチドが使用され得る。例示的なＣＤ３－ゼータポリペプチドには、ＮＣＢＩ参照番号ＮＰ＿９３２１７０．１及びＮＰ＿００１１０６８６２．１が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインは、ＣＤ４ポリペプチドに由来する。任意の好適なＣＤ４ポリペプチドが使用され得る。例示的なＣＤ４ポリペプチドには、ＮＣＢＩ参照番号ＮＰ＿０００６０７．１及びＮＰ＿０３８５１６．１が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインは、４－１ＢＢポリペプチドに由来する。任意の好適な４－１ＢＢポリペプチドが使用され得る。例示的な４－１ＢＢポリペプチドには、ＮＣＢＩ参照番号ＮＰ＿００１５５２．２及びＮＰ＿００１０７０９７７．１が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインは、ＯＸ４０ポリペプチドに由来する。任意の好適なＯＸ４０ポリペプチドが使用され得る。例示的なＯＸ４０ポリペプチドには、ＮＣＢＩ参照番号ＮＰ＿００３３１８．１及びＮＰ＿０３５７８９．１が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインは、ＩＣＯＳポリペプチドに由来する。任意の好適なＩＣＯＳポリペプチドが使用され得る。例示的なＩＣＯＳポリペプチドには、ＮＣＢＩ参照番号ＮＰ＿０３６２２４及びＮＰ＿０５９５０８が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインは、ＣＴＬＡ－４ポリペプチドに由来する。任意の好適なＣＴＬＡ－４ポリペプチドが使用され得る。例示的なＣＴＬＡ－４ポリペプチドには、ＮＣＢＩ参照番号ＮＰ＿００５２０５．２及びＮＰ＿０３３９７３．２が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインは、ＰＤ－１ポリペプチドに由来する。任意の好適なＰＤ－１ポリペプチドが使用され得る。例示的なＰＤ－１ポリペプチドには、ＮＣＢＩ参照番号ＮＰ＿００５００９及びＮＰ＿０３２８２４が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインは、ＬＡＧ－３ポリペプチドに由来する。任意の好適なＬＡＧ－３ポリペプチドが使用され得る。例示的なＬＡＧ－３ポリペプチドには、ＮＣＢＩ参照番号ＮＰ＿００２２７７．４及びＮＰ＿０３２５０５．１が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインは、２Ｂ４ポリペプチドに由来する。任意の好適な２Ｂ４ポリペプチドが使用され得る。例示的な２Ｂ４ポリペプチドには、ＮＣＢＩ参照番号ＮＰ＿０５７４６６．１及びＮＰ＿０６１１９９．２が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインは、ＢＴＬＡポリペプチドに由来する。任意の好適なＢＴＬＡポリペプチドが使用され得る。例示的なＢＴＬＡポリペプチドとしては、ＮＣＢＩ参照番号ＮＰ＿８６１４４５．４及びＮＰ＿００１０３２８０８．２が含まれるが、これらに限定されない。任意の好適なＬＩＲ－１（ＬＩＬＲＢ１）ポリペプチドが使用され得る。例示的なＬＩＲ－１（ＬＩＬＲＢ１）ポリペプチドには、ＮＣＢＩ参照番号ＮＰ＿００１０７５１０６．２及びＮＰ＿００１７５１０７２が含まれるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインは、ＮＣＢＩ参照番号ＮＰ＿００１１３９３４５、ＡＡＡ９２５３３．１、ＮＰ＿００６１３０．１、ＮＰ＿０３１６６８．３、ＮＰ＿９３２１７０．１、ＮＰ＿００１１０６８６２．１、ＮＰ＿０００６０７．１、ＮＰ＿０３８５１６．１、ＮＰ＿００１５５２．２、ＮＰ＿００１０７０９７７．１、ＮＰ＿００３３１８．１、ＮＰ＿０３５７８９．１、ＮＰ＿０３６２２４、ＮＰ＿０５９５０８、ＮＰ＿００５２０５．２、ＮＰ＿０３３９７３．２、ＮＰ＿００５００９、ＮＰ＿０３２８２４、ＮＰ＿００２２７７．４、ＮＰ＿０３２５０５．１、ＮＰ＿０５７４６６．１、ＮＰ＿０６１１９９．２、ＮＰ＿８６１４４５．４、もしくはＮＰ＿００１０３２８０８．２の配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％相同であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはその断片を含む。いくつかの実施形態では、相同性は、ＢＬＡＳＴまたはＦＡＳＴＡなどの標準的なソフトウェアを使用して決定され得る。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、１つの保存的アミノ酸置換、最大２つの保存的アミノ酸置換、または最大３つの保存的アミノ酸置換を含み得る。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、少なくとも８０、少なくとも９０、少なくとも１００、少なくとも１１０、少なくとも１２０、少なくとも１３０、少なくとも１４０、少なくとも１５０、少なくとも１６０、少なくとも１７０、少なくとも１８０、少なくとも１９０、少なくとも２００、少なくとも２１０、少なくとも２２０、少なくとも２３０、または少なくとも２４０アミノ酸の長さである、ＮＣＢＩ参照番号ＮＰ＿００１１３９３４５、ＡＡＡ９２５３３．１、ＮＰ＿００６１３０．１、ＮＰ＿０３１６６８．３、ＮＰ＿９３２１７０．１、ＮＰ＿００１１０６８６２．１、ＮＰ＿０００６０７．１、ＮＰ＿０３８５１６．１、ＮＰ＿００１５５２．２、ＮＰ＿００１０７０９７７．１、ＮＰ＿００３３１８．１、ＮＰ＿０３５７８９．１、ＮＰ＿０３６２２４、ＮＰ＿０５９５０８、ＮＰ＿００５２０５．２、ＮＰ＿０３３９７３．２、ＮＰ＿００５００９、ＮＰ＿０３２８２４、ＮＰ＿００２２７７．４、ＮＰ＿０３２５０５．１、ＮＰ＿０５７４６６．１、ＮＰ＿０６１１９９．２、ＮＰ＿８６１４４５．４、またはＮＰ＿００１０３２８０８．２の連続的な一部であるアミノ酸配列を有することができる。

膜貫通ドメインが由来し得る好適なポリペプチドのさらなる例には、Ｔ細胞受容体、ＣＤ２７、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ５、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＫＩＲＤＳ２、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ、ＣＤ１８）、ＧＩＴＲ、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒα、ＩＴＧＡ１、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（触覚）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫＧ２Ｄ、及びＮＧ２Ｃのアルファ、ベータ、またはゼータ鎖の膜貫通領域（複数可）が含まれるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態において、膜貫通ドメインは、配列番号２０９に示される配列を含む。いくつかの実施形態において、膜貫通ドメインは、配列番号２１０に示される配列を含む。いくつかの実施形態において、膜貫通ドメインは、配列番号２１１に示される配列を含む。

スペーサー領域
いくつかの実施形態では、本開示のＣＡＲは、細胞外抗原結合ドメインを膜貫通ドメインに連結するスペーサー領域も含むことができる。スペーサー領域は、抗原認識を容易にするために、抗原結合ドメインが異なる方向に配向することを可能にするのに十分に柔軟であり得る。いくつかの実施形態では、スペーサー領域は、ヒトタンパク質由来のヒンジであり得る。例えば、ヒンジは、ＩｇＧ４ヒンジ、ＩｇＧ２ヒンジ、ＣＤ８ａヒンジ、またはＩｇＤヒンジを含むがこれらに限定されないヒトＩｇ（免疫グロブリン）ヒンジであり得る。いくつかの実施形態では、スペーサー領域は、ＩｇＧ４ヒンジ、ＩｇＧ２ヒンジ、ＩｇＤヒンジ、ＣＤ２８ヒンジ、ＫＩＲ２ＤＳ２ヒンジ、ＬＮＧＦＲヒンジ、またはＰＤＧＦＲ－ベータ細胞外リンカーを含み得る。いくつかの態様では、スペーサー領域は、抗原結合ドメインと膜貫通ドメインとの間に局在化される。いくつかの実施形態では、スペーサー領域は、表Ｃに列挙されるアミノ酸配列のうちのいずれか、または表Ｃに列挙されるアミノ酸配列のうちのいずれかと少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列のうちのいずれかを含み得る。いくつかの実施形態では、本開示のスペーサー領域のうちのいずれかをコードする核酸は、表Ｄに列挙される核酸配列、または表Ｄに列挙される核酸配列のうちのいずれかと少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一である核酸配列のうちのいずれかを含み得る。

（表Ｃ）

（表Ｄ）

いくつかの実施形態では、スペーサー領域は、配列番号５５に示される配列を含む。いくつかの実施形態では、スペーサー領域は、配列番号５６に示される配列を含む。いくつかの実施形態では、スペーサー領域は、配列番号５７に示される配列を含む。いくつかの実施形態では、スペーサー領域は、配列番号５８に示される配列を含む。いくつかの実施形態では、スペーサー領域は、配列番号５９に示される配列を含む。いくつかの実施形態では、スペーサー領域は、配列番号６０に示される配列を含む。いくつかの実施形態では、スペーサー領域は、配列番号６１に示される配列を含む。いくつかの実施形態では、スペーサー領域は、配列番号６２に示される配列を含む。いくつかの実施形態では、スペーサー領域は、配列番号６３に示される配列を含む。いくつかの実施形態では、スペーサー領域は、配列番号６４に示される配列を含む。いくつかの実施形態では、スペーサー領域は、配列番号２０６に示される配列を含む。いくつかの実施形態では、スペーサー領域は、配列番号２０７に示される配列を含む。いくつかの実施形態では、スペーサー領域は、配列番号２０８に示される配列を含む。

いくつかの実施形態では、本開示のＣＡＲは、２アミノ酸残基～１０アミノ酸残基の長さであり、ＣＡＲの膜貫通ドメインと細胞質領域との間の結合を形成し得る短いオリゴペプチドまたはポリペプチドリンカーをさらに含み得る。好適なリンカーの非限定的な例は、グリシン－セリン二重鎖である。いくつかの実施形態では、リンカーは、ＧＧＣＫＪＳＧＧＣＫＪＳのアミノ配列を含む。

細胞内シグナル伝達ドメイン
いくつかの実施形態では、本開示のＣＡＲは、１つ以上の細胞質ドメインまたは領域を含む。ＣＡＲの細胞質ドメインまたは領域は、細胞内シグナル伝達ドメインを含み得る。細胞内シグナル伝達ドメインは、典型的には、本開示のＣＡＲを発現するように操作された免疫細胞（例えば、Ｔ細胞またはＮＫ細胞）の１つ以上のエフェクター機能の活性化に関与する。例えば、Ｔ細胞のエフェクター機能は、サイトカインの分泌などの細胞溶解活性またはヘルパー活性であり得る。したがって、いくつかの実施形態では、「細胞内シグナル伝達ドメイン」という用語は、エフェクター機能シグナルを伝達し、細胞に特殊な機能を実行するように指示するタンパク質の一部を指す。通常、全細胞内シグナル伝達ドメインが用いられ得るが、多くの場合、全鎖を使用する必要はない。細胞内シグナル伝達ドメインの短縮部分が使用される実施形態では、かかる切断部分は、切断部分がエフェクター機能シグナルを伝達する限り、対応する無傷鎖の代わりに使用され得る。

本開示のＣＡＲに使用され得る好適な細胞内シグナル伝達ドメインの例には、限定されないが、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の細胞質配列、及び抗原受容体関与後にシグナル伝達を開始するように協調的に作用する共受容体、ならびにこれらの配列の任意の誘導体またはバリアント、及び同じ機能能力を有する任意の組換え配列が含まれる。

理論に拘束されることを望むものではないが、ＴＣＲ単独を通して生成されるシグナルは、Ｔ細胞の完全な活性化には不十分であり、したがって、完全な活性化には二次及び／または共刺激シグナルも必要であると考えられる。したがって、Ｔ細胞活性化は、２つの異なるクラスの細胞質シグナル伝達配列、ＴＣＲを介して抗原依存性一次活性化を開始するもの（一次細胞内シグナル伝達ドメイン）、及び二次または共刺激シグナルを提供するために抗原非依存的な方法で作用するもの（二次細胞質ドメイン、例えば、共刺激ドメイン）によって媒介され得る。

いくつかの実施形態では、一次シグナル伝達ドメインは、刺激的な方法、または阻害的な方法のいずれかで、ＴＣＲ複合体の一次活性化を制御する。刺激的な方法で作用する一次細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）として即知のシグナル伝達モチーフを含み得る。本開示のＣＡＲに使用され得る好適なＩＴＡＭ含有一次細胞内シグナル伝達ドメインの例には、ＣＤ３－ゼータ、ＦｃＲガンマ、ＦｃＲベータ、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ５、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ２７８（「ＩＣＯＳ」としても知られる）、ＦｃεＲＩ、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、及びＣＤ６６ｄのものが含まれるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、本開示のＣＡＲは、細胞内シグナル伝達ドメイン、例えば、ＣＤ３－ゼータポリペプチドの一次シグナル伝達ドメインを含む。本開示のＣＤ３－ゼータポリペプチドは、ＮＣＢＩ参照番号ＮＰ＿９３２１７０もしくはＮＰ＿００１１０６８６４．２の配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％相同であるアミノ酸配列を有し得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ３－ゼータポリペプチドは、１つの保存的アミノ酸置換、最大２つの保存的アミノ酸置換、または最大３つの保存的アミノ酸置換を含み得る。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、少なくとも８０、少なくとも９０、少なくとも１００、少なくとも１１０、少なくとも１２０、少なくとも１３０、少なくとも１４０、少なくとも１５０、または少なくとも１６０、少なくとも１７０、または少なくとも１８０アミノ酸の長さである、ＮＣＢＩ参照番号Ｎｏ．ＮＰ＿９３２１７０またはＮＰ＿００１１０６８６４．２の連続的な一部であるアミノ酸配列を有することができる。

他の実施形態では、一次シグナル伝達ドメインは、天然ＩＴＡＭドメインと比較して、活性を改変（例えば、増加または減少）した修飾ＩＴＡＭドメイン、例えば、変異ＩＴＡＭドメインを含む。一実施形態では、一次シグナル伝達ドメインは、修飾ＩＴＡＭ含有一次細胞内シグナル伝達ドメイン、例えば、最適化された及び／または切断されたＩＴＡＭ含有一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む。一実施形態では、一次シグナル伝達ドメインは、１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上のＩＴＡＭモチーフを含む。

いくつかの実施形態では、本開示のＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、それ自体でＣＤ３－ゼータシグナル伝達ドメインを含み得るか、またはそれは、本開示のＣＡＲの文脈で有用な任意の他の所望の細胞内シグナル伝達ドメイン（複数可）と組み合わされ得る。例えば、ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ゼータ鎖の一部及び共刺激シグナル伝達ドメインを含むことができる。共刺激シグナル伝達ドメインは、共刺激分子の細胞内ドメインを含むＣＡＲの一部を指し得る。本開示の共刺激分子は、抗原に対するリンパ球の効率的な応答に必要とされ得る、抗原受容体またはそのリガンド以外の細胞表面分子である。好適な共刺激分子の例には、ＣＤ９７、ＣＤ２、ＩＣＯＳ、ＣＤ２７、ＣＤ１５４、ＣＤ８、ＯＸ４０、４－１ＢＢ、ＣＤ２８、ＺＡＰ４０、ＣＤ３０、ＧＩＴＲ、ＨＶＥＭ、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、ＭｙＤ８８、２Ｂ４、ＣＤ４０、ＰＤ－１、リンパ球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－１）、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、ＭＨＣクラスＩ分子、ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、活性化ＮＫ細胞受容体、ＢＴＬＡ、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＢＡＦＦＲ、ＫＩＲＤＳ２、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡｌ、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＩＴＧＢ７、ＮＫＧ２Ｄ、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（触覚）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ－７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＣＤ１９ａなどが含まれるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、本開示のＣＡＲの細胞質の一部内の細胞内シグナル伝達配列は、ランダムまたは特定の順序で互いに連結され得る。いくつかの実施形態では、例えば、２個のアミノ酸～１０個のアミノ酸の長さ（例えば、２個のアミノ酸、３個のアミノ酸、４個のアミノ酸、５個のアミノ酸、６個のアミノ酸、７個のアミノ酸、８個のアミノ酸、９個のアミノ酸、または１０個のアミノ酸）の短いオリゴペプチドまたはポリペプチドリンカーは、細胞内シグナル伝達配列との間の結合を形成し得る。一実施形態では、グリシン－セリン二重鎖を好適なリンカーとして使用することができる。一実施形態では、単一アミノ酸、例えば、アラニンまたはグリシンを、好適なリンカーとして使用することができる。

いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、２つ以上の共刺激シグナル伝達ドメイン、例えば、２つの共刺激シグナル伝達ドメイン、３つの共刺激シグナル伝達ドメイン、４つの共刺激シグナル伝達ドメイン、５つの共刺激シグナル伝達ドメイン、６つの共刺激シグナル伝達ドメイン、７つの共刺激シグナル伝達ドメイン、８つの共刺激シグナル伝達ドメイン、９つの共刺激シグナル伝達ドメイン、１０個の共刺激シグナル伝達ドメイン、またはそれ以上の共刺激シグナル伝達ドメインを含む。一実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、２つの共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、２つ以上の共刺激シグナル伝達ドメインは、本開示のリンカーによって分離される。一実施形態では、リンカーは、グリシン残基である。別の実施形態では、リンカーは、アラニン残基である。

いくつかの実施形態では、本開示の細胞は、本開示の標的抗原と結合する抗原結合ドメイン、本開示の膜貫通ドメイン、一次シグナル伝達ドメイン、及び１つ以上の共刺激シグナル伝達ドメインを含むＣＡＲを発現する。

いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１５３に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１５５に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１５７に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１５９に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１６１に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１６３に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１６５に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１６７に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１６９に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１７１に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１７３に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１７５に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１７７に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１７９に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１８１に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１８３に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１８５に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１８７に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１８９に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１９１に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１９に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む３。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１９５に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１９７に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１９９に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号２０１に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号２０３に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号２０５に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号２１２に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号２１４に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号２１６に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。

いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１５４に示されるヌクレオチド配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１５６に示されるヌクレオチド配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１５８に示されるヌクレオチド配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１６０に示されるヌクレオチド配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１６２に示されるヌクレオチド配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１６４に示されるヌクレオチド配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１６６に示されるヌクレオチド配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１６８に示されるヌクレオチド配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１７０に示されるヌクレオチド配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１７２に示されるヌクレオチド配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１７４に示されるヌクレオチド配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１７６に示されるヌクレオチド配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１７８に示されるヌクレオチド配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１８０に示されるヌクレオチド配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１８２に示されるヌクレオチド配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１８４に示されるヌクレオチド配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１８６に示されるヌクレオチド配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１８８に示されるヌクレオチド配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１９０に示されるヌクレオチド配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１９２に示されるヌクレオチド配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１９４に示されるヌクレオチド配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１９６に示されるヌクレオチド配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１９８に示されるヌクレオチド配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号２００に示されるヌクレオチド配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号２０２に示されるヌクレオチド配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号２０４に示されるヌクレオチド配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号２１３に示されるヌクレオチド配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号２１５に示されるヌクレオチド配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号２１７に示されるヌクレオチド配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む。

ナチュラルキラー細胞受容体（ＮＫＲ）ＣＡＲ
いくつかの実施形態では、本開示のＣＡＲは、ナチュラルキラー細胞受容体（ＮＫＲ）の１つ以上の成分を含み、それによってＮＫＲ－ＣＡＲを形成する。ＮＫＲ成分は、ＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２／Ｌ３、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＫＩＲ２ＤＬ５Ａ、ＫＩＲ２ＤＬ５Ｂ、ＫＩＲ２ＤＳ１、ＫＩＲ２ＤＳ２、ＫＩＲ２ＤＳ３、ＫＩＲ２ＤＳ４、ＤＩＲ２ＤＳ５、ＫＩＲ３ＤＬ１／Ｓ１、ＫＩＲ３ＤＬ２、ＫＩＲ３ＤＬ３、ＫＩＲ２ＤＰ１、及びＫＩＲＳＤＰＩなどのキラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）；ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６などの天然細胞傷害性受容体（ＮＣＲ）；ＣＤ４８、ＣＤ２２９、２Ｂ４、ＣＤ８４、ＮＴＢ－Ａ、ＣＲＡＣＣ、ＢＬＡＭＥ、ＣＤ２Ｆ－１０などの免疫細胞受容体のシグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭ）ファミリー；ＣＤ１６及びＣＤ６４などのＦｃ受容体（ＦｃＲ）；ならびにＬＹ４９Ａ及びＬＹ４９ＣなどのＬｙ４９受容体を含むが、これらに限定されない、任意の好適なナチュラルキラー細胞受容体からの膜貫通ドメイン、ヒンジドメイン、または細胞質ドメインであり得る。いくつかの実施形態では、ＮＫＲ－ＣＡＲは、アダプタ分子またはＤＡＰ１２などの細胞内シグナル伝達ドメインと相互作用し得る。ＮＫＲ成分を含むＣＡＲの例示的な構成及び配列は、２０１４年９月１８日に公開された国際特許公開ＷＯ２０１４／１４５２５２に記載される。

キメラ阻害性受容体
本開示の特定の態様は、キメラ阻害性受容体に関する。キメラ阻害性受容体は、例えば、免疫細胞活性などの細胞活性を制御するための論理ゲートとしては有用ではない。いくつかの実施形態では、本開示のキメラ阻害性受容体は、正常細胞上で発現されるが、腫瘍細胞上では発現されない１つ以上の抗原と特異的に結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、抗原結合ドメイン、本開示の膜貫通ドメイン（例えば、本開示のキメラ受容体と併せて使用される任意の好適な膜貫通ドメイン）、及び細胞内ドメインを含む。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、免疫応答性細胞などの細胞の１つ以上の活性を阻害し得る。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、酵素阻害ドメインを含み得る。キメラ阻害性受容体が、細胞膜内の免疫受容体などの受容体の近位に位置する場合、同族抗原の抗原結合ドメインとの結合は、酵素阻害ドメインを活性化して受容体の活性化を阻害する。本明細書で使用される場合、「酵素阻害性ドメイン」という用語は、細胞内シグナル伝達カスケード、例えば、天然Ｔ細胞活性化カスケードを阻害するタンパク質ドメインを指す。したがって、開示されるキメラ阻害性受容体は、例えば、同族抗原の存在下で免疫応答を低減する適切な抗原結合ドメインを含むように操作することができる。本開示のキメラ阻害性受容体の使用には、免疫応答の低減、Ｔ細胞活性化の制御、及びＣＡＲ－Ｔ応答の制御が含まれるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、本開示のキメラ阻害性受容体の酵素阻害性ドメインは、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び／または細胞内ドメインの少なくとも一部を含む。いくつかの実施形態では、酵素阻害性ドメインは、酵素の少なくとも一部を含む。いくつかの実施形態では、酵素は、ＣＳＫ、ＳＨＰ－１、ＰＴＥＮ、ＣＤ４５、ＣＤ１４８、ＰＴＰ－ＭＥＧ１、ＰＴＰ－ＰＥＳＴ、ｃ－ＣＢＬ、ＣＢＬ－ｂ、ＰＴＰＮ２２、ＬＡＲ、ＰＴＰＨ１、ＳＨＩＰ－１、及びＲａｓＧＡＰから選択される（例えば、Ｓｔａｎｆｏｒｄｅｔａｌ．，ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＴＣＲｓｉｇｎａｌｉｎｇｂｙｔｙｒｏｓｉｎｅｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅｓ：ｆｒｏｍｉｍｍｕｎｅｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓｔｏａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１２Ｓｅｐ；１３７（１）：１－１９を参照されたい）。いくつかの実施形態では、酵素の一部は、酵素ドメイン（複数可）、酵素断片（複数可）、またはその変異体（複数可）を含む。いくつかの実施形態では、酵素の一部は、酵素の触媒ドメインである。いくつかの実施形態では、酵素ドメイン（複数可）、酵素断片（複数可）、またはその変異体（複数可）は、有効性を最大化し、基底阻害を最小化するように選択される。

いくつかの実施形態では、酵素阻害性ドメインは、基底阻害を調節する１つ以上の修飾を含む。修飾の例としては、切断変異（複数可）、アミノ酸置換（複数可）、翻訳後修飾のための位置の導入（これらの例は当業者に既知である）、及び新しい官能基の付加が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、酵素ドメイン（複数可）、酵素断片（複数可）、またはその変異体（複数可）は、有効性を最大化し、基底阻害を最小化するように選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上の修飾は、基底阻害を低減する。他の実施形態では、１つ以上の修飾は、基礎阻害を増加させる。

いくつかの実施形態では、酵素阻害性ドメインは、例えば、免疫受容体に近接する本開示のキメラ阻害性受容体の動員時に、免疫受容体活性化を阻害する。いくつかの実施形態では、免疫受容体は、天然起源免疫受容体である。いくつかの実施形態では、免疫受容体は、天然起源抗原受容体である。いくつかの実施形態では、免疫受容体は、Ｔ細胞受容体、パターン認識受容体（ＰＲＲ）、ＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、キラー活性化受容体（ＫＡＲ）、キラー阻害剤受容体（ＫＩＲ）、補体受容体、Ｆｃ受容体、Ｂ細胞受容体、及びサイトカイン受容体から選択される。いくつかの実施形態では、免疫受容体は、Ｔ細胞受容体である。いくつかの実施形態では、免疫受容体は、キメラ免疫受容体である。いくつかの実施形態では、キメラ免疫受容体は、キメラＴＣＲまたはＣＡＲである。

いくつかの実施形態では、本開示のキメラ阻害性受容体はまた、１つ以上の細胞内阻害性共シグナル伝達ドメインを含み得る。いくつかの実施形態では、細胞内阻害性共シグナル伝達ドメインは、阻害性ドメインを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の細胞内阻害性共シグナル伝達ドメインは、１つ以上のＩＴＩＭ含有タンパク質、またはその断片を含む。ＩＴＩＭは、多くの阻害性免疫受容体の細胞質尾部に見られる保存されたアミノ酸配列である。いくつかの実施形態では、１つ以上のＩＴＩＭ含有タンパク質、またはその断片は、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＧＩＴ、及びＬＡＩＲ１から選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上の細胞内阻害性共シグナル伝達ドメインは、１つ以上の非ＩＴＩＭ足場タンパク質、またはその断片を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の非ＩＴＩＭ足場タンパク質、またはその断片は、ＧＲＢ－２、Ｄｏｋ－１、Ｄｏｋ－２、ＳＬＡＰ、ＬＡＧ３、ＨＡＶＲ、ＢＴＬＡ、ＧＩＴＲ、及びＰＤ－Ｌ１から選択される。好適な細胞内阻害性共シグナル伝達ドメインのさらなる例には、ＰＤ－Ｌ１、ΤＩΜ３、ＶＩＳＴＡ、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６）、Ｂ７－Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＨＶＥＭ（ＴＮＦＲＳＦ１４またはＣＤ２７０）、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＧＡＬ９、アデノシン、及びＴＧＦベータが含まれるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、非腫瘍細胞上で発現される抗原と結合する。キメラ阻害性受容体で使用するための例示的な抗原を表２に記載する。

（表２）

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＪＡＭ２抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＭＳ４Ａ１５抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、Ｃ４ＢＰＡ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＴＲＰＭ１抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＳＣＴＲ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＳＬＣ２Ａ２抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＫＣＮＱ２抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＰＥＲＰ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＰＥＲＰ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＦＦＡＲ２抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、２つ以上の抗原結合ドメインを含む多重特異性受容体であり、その結果、キメラ阻害性受容体は、２つ以上の抗原と結合することができる。代替的に、細胞は、異なる抗原と結合する２つ以上のキメラ阻害性受容体を発現するように編集することができる。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＰＴＰＲＢ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＮＣＫＡＰ１抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＭＰＺＬ２抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＰＬＳＣＲ４抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＴＭＥＭ４７抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＡＤＧＲＬ４抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＭＥＴ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＢＡＣＥ２抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＡＴＰ８Ｂ１抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＬＩＦＲ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＡＲＴ４抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＣＡＬＣＲＬ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＣＮＴＮＡＰ３抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＰＣＤＨ９抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＩＬ１８Ｒ１抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＳＬＣ８Ａ３抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＣＤＨ２６抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＴＭＥＭ１６３抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＡＢＣＡ１３抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＣＡＣＨＤ１抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＣＹＹＲ１抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＡＢＣＢ１抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＡＤＧＲＧ６抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＡＴＰ９Ａ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＣＡＬＮ１抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＣＡＬＮ１抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＣＤＣＰ１抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＩＬ１２ＲＢ２抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＳＬＣ１６Ａ１４抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＴＭＥＭ１３６抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

免疫応答性細胞
本開示の特定の態様は、本開示の１つ以上のキメラ受容体またはかかるキメラ受容体をコードする１つ以上の核酸を含むように遺伝子操作された細胞、例えば、免疫応答性細胞、及び骨髄性悪性腫瘍（例えば、ＡＭＬ）を治療するためにかかる細胞を使用する方法に関する。

いくつかの実施形態では、細胞は、哺乳動物細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、初代細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、細胞株である。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、骨髄細胞、血液細胞、皮膚細胞、骨細胞、筋細胞、神経細胞、脂肪細胞、肝細胞、または心臓細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、幹細胞である。例示的な幹細胞には、胚性幹細胞（ＥＳＣ）、人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）、成体幹細胞、及び造血幹細胞（血液幹細胞）、間葉系幹細胞（ＭＳＣ）、神経幹細胞、上皮幹細胞、または皮膚幹細胞などの組織特異的幹細胞が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、細胞は、本開示の幹細胞に由来するか、または分化した細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、免疫細胞である。本開示の免疫細胞は、本開示の幹細胞から（例えば、ＥＳＣまたはｉＰＳＣから）単離または分化され得る。例示的な免疫細胞には、Ｔ細胞（例えば、ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、メモリーＴ細胞、制御性Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、アルファベータＴ細胞、及びガンマデルタＴ細胞）、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、樹状細胞、骨髄系細胞、マクロファージ、及び単球が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、細胞は、神経細胞である。本開示の神経細胞は、本開示の幹細胞から（例えば、ＥＳＣまたはｉＰＳＣから）単離または分化され得る。例示的なニューロン細胞には、神経前駆細胞、ニューロン（例えば、感覚ニューロン、運動ニューロン、コリン作動性ニューロン、ＧＡＢＡ作動性ニューロン、グルタミン酸作動性ニューロン、ドーパミン作動性ニューロン、またはセロトニン作動性ニューロン）、星状細胞、オリゴデンドロサイト、及びミクログリアが含まれるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、細胞は、免疫応答性細胞である。本開示の免疫応答性細胞は、本開示の幹細胞から（例えば、ＥＳＣまたはｉＰＳＣから）単離または分化され得る。本開示の例示的な免疫応答性細胞には、リンパ球系統の細胞が含まれるが、これに限定されない。Ｂ細胞、Ｔ細胞、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含むリンパ系統は、抗体の産生、細胞免疫系の制御、血液中の外来物質の検出、宿主に外来する細胞の検出などを提供する。リンパ系統の免疫応答性細胞の例には、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、胚性幹細胞、多能性幹細胞、及び人工多能性幹細胞（例えば、リンパ球由来もしくは分化し得るもの）が含まれるが、これらに限定されない。Ｔ細胞は、胸腺で成熟し、細胞媒介性免疫を主に担うリンパ球であり得る。Ｔ細胞は、適応免疫系に関与する。いくつかの実施形態では、本開示のＴ細胞は、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、メモリーＴ細胞（セントラルメモリーＴ細胞、幹細胞様メモリーＴ細胞（または幹様メモリーＴ細胞）、及び２種類のエフェクターメモリＴ細胞、例えば、Ｔ_ＥＭ細胞及びＴ_ＥＭＲＡ細胞、制御性Ｔ細胞（サプレッサーＴ細胞としても知られる）、ナチュラルキラーＴ細胞、粘膜関連インバリアントＴ細胞、及びγδ Ｔ細胞を含むがこれらに限定されない任意の種類のＴ細胞であり得る。細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬまたはキラーＴ細胞）は、感染した体細胞または腫瘍細胞の死を誘導することができるＴリンパ球のサブセットである。患者自身のＴ細胞は、キメラＴＣＲまたはＣＡＲなどの１つ以上のキメラ受容体の導入を通じて、特定の抗原を標的とするように遺伝子修飾され得る。

ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、細胞媒介性免疫の一部であり、自然免疫応答中に作用するリンパ球であり得る。ＮＫ細胞は、標的細胞に対してその細胞傷害性効果を発揮するため、事前の活性化を必要としない。

いくつかの実施形態では、本開示の免疫応答性細胞は、Ｔ細胞である。本開示のＴ細胞は、自家、同種異系、または操作前駆もしくは幹細胞からインビトロで誘導され得る。

いくつかの実施形態では、本開示の免疫応答性細胞は、欠損ＴＣＲ－αβを有する普遍的なＴ細胞である。普遍的なＴ細胞を開発する方法は、当技術分野、例えば、Ｖａｌｔｏｎｅｔａｌ．，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＴｈｅｒａｐｙ（２０１５）；２３９，１５０７－１５１８、及びＴｏｒｉｋａｉｅｔａｌ．，Ｂｌｏｏｄ２０１２１１９：５６９７－５７０５に記載される。

いくつかの実施形態では、本開示の免疫応答性細胞は、本開示の１つ以上のキメラ受容体を含む単離免疫応答性細胞である。いくつかの実施形態では、免疫応答性細胞は、本開示の１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、または１０個以上のキメラ受容体を含む。

いくつかの実施形態では、免疫応答性細胞は、Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、免疫応答性細胞は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である。

複数のキメラ受容体を発現する細胞
いくつかの実施形態では、本開示の細胞（例えば、免疫応答性細胞）は、本開示の２つ以上のキメラ受容体を含む。いくつかの実施形態では、細胞は、２つ以上のキメラ受容体を含み、２つ以上のキメラ受容体のうちの１つは、キメラ阻害性受容体である。いくつかの実施形態では、細胞は、３つ以上のキメラ受容体を含み、３つ以上のキメラ受容体のうちの少なくとも１つは、キメラ阻害性受容体である。いくつかの実施形態では、細胞は、４つ以上のキメラ受容体を含み、４つ以上のキメラ受容体の少なくとも１つは、キメラ阻害性受容体である。いくつかの実施形態では、細胞は、５つ以上のキメラ受容体を含み、５つ以上のキメラ受容体のうちの少なくとも１つは、キメラ阻害性受容体である。

いくつかの実施形態では、２つ以上のキメラ受容体の各々は、異なる抗原結合ドメイン、例えば、同じ抗原または異なる抗原と結合する抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、２つ以上のキメラ受容体によって結合される各抗原は、同じ骨髄細胞型（例えば、同じＡＭＬ細胞型）で発現される。一実施形態では、細胞は、第１の抗原を標的とし、共刺激シグナル伝達ドメインを有するが一次シグナル伝達ドメインではない細胞内シグナル伝達ドメインを含む第１のキメラ受容体、及び第２の異なる抗原を標的とし、一次シグナル伝達ドメインを有するが共刺激シグナル伝達ドメインではない細胞内シグナル伝達ドメインを含む第２のキメラ受容体を含む。理論に拘束されることを望まないが、第１のキメラ受容体上に共刺激シグナル伝達ドメイン（例えば、４－１ＢＢ、ＣＤ２８、またはＯＸ－４０）を配置すること、及び第２のキメラ受容体上に一次シグナル伝達ドメイン（例えば、ＣＤ３－ゼータ鎖）を配置することは、両方の標的が発現される細胞に対するキメラ受容体活性を制限し得ると考えられる。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の細胞（例えば、免疫応答性細胞）は、（ａ）第１の抗原と結合する抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び共刺激シグナル伝達ドメインを含む第１のキメラ受容体と、（ｂ）第２の抗原と結合する抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び一次シグナル伝達ドメインを含む第２のキメラ受容体と、を含む。いくつかの実施形態では、本開示の細胞（例えば、免疫応答性細胞）は、（ａ）第１の抗原と結合する抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び一次シグナル伝達ドメインを含む第１のキメラ受容体と、（ｂ）第２の抗原と結合する抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び共刺激シグナル伝達ドメインを含む第２のキメラ受容体と、を含む。いくつかの実施形態では、本開示の細胞（例えば、免疫応答性細胞）は、（ａ）第１の抗原と結合する抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、一次シグナル伝達ドメイン、及び共刺激ドメインを含む第１のキメラ受容体と、（ｂ）第２の抗原と結合する抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、一次シグナル伝達ドメイン、及び共刺激ドメインを含む第２のキメラ受容体と、を含む。第１のキメラ受容体及び第２のキメラ受容体の両方が各々共刺激シグナル伝達ドメインを含む実施形態では、第１のキメラ受容体の共刺激シグナル伝達ドメイン及び第２のキメラ受容体の共刺激シグナル伝達ドメインは、同じタンパク質、例えば４－１ＢＢ、ＣＤ２８、またはＯＸ４０に由来し得る。代替的に、第１のキメラ受容体の共刺激シグナル伝達ドメインは、第２のキメラ受容体の共刺激シグナル伝達ドメインとは異なるタンパク質に由来し得る。

本開示の細胞（例えば、免疫応答性細胞）が２つ以上の別個のキメラ受容体を発現する実施形態では、異なるキメラ受容体のそれぞれの抗原結合ドメインは、抗原結合ドメインが互いに相互作用しないように設計され得る。例えば、第１のキメラ受容体及び第２のキメラ受容体を発現する本開示の細胞（例えば、免疫応答性細胞）は、第２のキメラ受容体の抗原結合ドメインとの会合を形成しない抗原結合ドメインを含む第１のキメラ受容体を含み得る。例えば、第１のキメラ受容体の抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖなどの抗体断片を含み得、一方、第２のキメラ受容体の抗原結合ドメインは、ＶＨＨを含み得る。

理論に拘束されることを望まないが、各々が抗原結合ドメインを含む複数のキメラ膜埋め込み型受容体を有する細胞において、各受容体の抗原結合ドメイン間の相互作用は、かかる相互作用が、それらの同族抗原と結合する１つ以上の抗原結合ドメインの能力を阻害し得る望ましくない可能性があると考えられる。したがって、本開示の細胞（例えば、免疫応答性細胞）が２つ以上のキメラ受容体を発現する実施形態では、キメラ受容体は、かかる阻害性相互作用を最小化する抗原結合ドメインを含む。一実施形態では、１つのキメラ受容体の抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖを含み、第２のキメラ受容体の抗原結合ドメインは、単一ＶＨドメイン、例えば、ラクダ、サメ、もしくはヤツメウナギ単一ＶＨドメイン、またはヒトもしくはマウス配列に由来する単一ＶＨドメインを含む。

いくつかの実施形態では、細胞の表面上に存在する場合、第１のキメラ受容体のその同族抗原との抗原結合ドメインの結合は、第２のキメラ受容体の存在によって実質的に低減されない。いくつかの実施形態では、第２のキメラ受容体の存在下での第１のキメラ受容体の抗原結合ドメインのその同族抗原との結合は、第２のキメラ受容体の非存在下での第１のキメラ受容体の抗原結合ドメインのその同族抗原との結合の８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％である。いくつかの実施形態では、細胞の表面に存在する場合、第１のキメラ受容体及び第２のキメラ受容体の抗原結合ドメインは、両方がｓｃＦｖ抗原結合ドメインである場合よりも少なく互いに会合する。いくつかの実施形態では、第１のキメラ受容体及び第２のキメラ受容体の抗原結合ドメインは、両方がｓｃＦｖ抗原結合ドメインである場合よりも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％少なく互いに会合する。

本開示の細胞（例えば、免疫応答性細胞）が、異なる抗原と結合する本開示の２つ以上の別個のキメラ受容体を含む実施形態では、２つ以上のキメラ受容体は、ＯＲ論理ゲーティング、ＡＮＤ論理ゲーティング、ＮＯＴ論理ゲーティング、またはかかる論理ゲーティングの任意の組み合わせなどの論理ゲーティングを細胞に提供する。したがって、特定の実施形態では、本開示の細胞（例えば、免疫応答性細胞）は、２つ以上のキメラ受容体を含み、第１のキメラ受容体の第１の抗原との結合は、細胞を活性化することができる。いくつかの実施形態では、本開示の細胞（例えば、免疫応答性細胞）は、２つ以上のキメラ受容体を含み、第２のキメラ受容体の第２の抗原との結合は、細胞を刺激することができる。いくつかの実施形態では、本開示の細胞（例えば、免疫応答性細胞）は、２つ以上のキメラ受容体を含み、第１のキメラ受容体の第１の抗原との結合、及び第２のキメラ受容体の第２の抗原との結合は、細胞を活性化するために必要である。いくつかの実施形態では、本開示の細胞（例えば、免疫応答性細胞）は、２つ以上のキメラ受容体を含み、第１のキメラ受容体の第１の抗原との結合、及び第２のキメラ受容体の第２の抗原との結合は、細胞を刺激するために必要である。いくつかの実施形態では、本開示の細胞（例えば、免疫応答性細胞）は、２つ以上のキメラ受容体を含み、細胞は、第１の抗原のみ、または第２の抗原のみに対して陽性である細胞に対する細胞溶解活性と比較して、第１の抗原及び第２の抗原の両方に陽性である細胞対してより高い程度の細胞溶解活性を示す。いくつかの実施形態では、本開示の細胞（例えば、免疫応答性細胞）は、２つ以上のキメラ受容体を含み、第１のキメラ受容体の第１の抗原との結合、または第２のキメラ受容体の第２の抗原との結合は、免疫応答性細胞を活性化することができる。

いくつかの実施形態では、本開示の細胞（例えば、免疫応答性細胞）は、分裂ＣＡＲ系などの分裂キメラ受容体系を含む。例示的な分裂キメラ受容体系は、ＷＯ２０１４／０５５４４２及びＷＯ２０１４／０５５６５７に記載される。いくつかの実施形態では、分裂キメラ受容体系は、第１の抗原結合ドメイン及び共刺激ドメイン（例えば、４－１ＢＢ）を有する第１のキメラ受容体と、第２の抗原結合ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメイン（例えば、ＣＤ３－ゼータ）を有する第２のキメラ受容体と、を発現する細胞を含む。かかる実施形態では、細胞が第１の抗原に遭遇すると、共刺激ドメインが活性化され、細胞が増殖する。加えて、細胞が第２の抗原に遭遇すると、細胞内シグナル伝達ドメインが活性化され、細胞死滅活性が誘導される。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の細胞（例えば、免疫応答性細胞）は、両方の抗原の存在下でのみ完全に活性化される。

特定の実施形態では、本開示の細胞（例えば、免疫応答性細胞）は、第１の抗原に単独で陽性である細胞に対して比較して、第１の抗原及び第２の抗原の両方に陽性である細胞に対してより高い程度の細胞溶解活性を示す。特定の実施形態では、第１のキメラ受容体は、低い結合親和性または低い結合活性で第１の抗原と結合する。特定の実施形態では、第１のキメラ受容体は、低い接触性のエピトープで第１の抗原と結合する。特定の実施形態では、第１のキメラ受容体は、第２のキメラ受容体が第２の抗原と結合する結合親和性と比較して低い結合親和性で第１の抗原と結合する。いくつかの実施形態では、第１のキメラ受容体は、第２のキメラ受容体が第２の抗原と結合する結合親和性と比較して少なくとも５倍低い結合親和性で第１の抗原と結合する。いくつかの実施形態では、第１のキメラ受容体は、第２のキメラ受容体が第２の抗原と結合する結合親和性と比較して少なくとも１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、２００倍、５０００倍、１０００倍、５０００倍、または１００００倍低い結合親和性で第１の抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、対合選択は、抗原回避のリスクを最小限に抑えるために、腫瘍における２つの標的抗原の冗長発現を有利にするべきである。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の細胞（例えば、免疫応答性細胞）は、（ｉ）第１の抗原と結合する第１のキメラ受容体と、（ｉｉ）第２の抗原と結合する第２のキメラ受容体と、を含み、標的抗原と結合する両方のキメラ受容体の組み合わせが、治療効果を産生する。実施形態では、１つの標的抗原のみとの結合は、治療効果を達成しない。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＦＬＴ３抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＣＤ３３抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＣＬＥＣ１２Ａ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＣＤ３１２／ＡＤＧＲＥ２抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＳＬＣ２２Ａ１６抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＣＤ１２３／ＩＬＲ３ＲＡ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＬＡＴ２抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＰＩＥＺＯ１／ＦＡＭ３８Ａ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＣＤ３８抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＥＭＢ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＣＤ１３１／ＣＳＦ２ＲＢ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、Ｐ２ＲＹ８抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＬＩＬＲＡ２／ＣＤ８５Ｈ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＳＬＣ１７Ａ９抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＭＹＡＤＭ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＣＤ３００ＬＦ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＣＤ２４４／ＳＬＡＭＦ４抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＰＬＡＵＲ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＣＤ９３抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＳＰＮＳ３抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＧＡＰＴ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＲＡＳＧＲＰ４抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＣＤ１１７／ｃ－Ｋｉｔ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＣＤ１２３／ＩＬＲ３ＲＡ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＶＳＴＭ１抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＭＬＣ１抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＰＲＡＭ１抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＨＣＫ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＩＣＡＭ３抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＬＲＲＣ３７Ａ２抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＩＴＧＡＭ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＩＴＧＢ２抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＬＩＬＲＡ１抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＰＲＴＮ３抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＣＡＲＤ９抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＳＩＧＬＥＣ５抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＳＥＬＬ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＭＬＫＬ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＩＮＰＰ５Ｄ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＡＰＢＢ１ＩＰ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＩＴＧＡ４抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、Ｃ３ＡＲ１抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＩＴＧＡ５抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＦＭＮＬ１抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＩＬ１ＲＡＰ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＣＣＲ１／ＣＤ１９１抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＬＩＬＲＢ２抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＣＤ７０抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、２つ以上の抗原結合ドメインを含む多重特異性受容体であり、その結果、キメラ受容体は、２つ以上の抗原と結合することができる。

いくつかの実施形態では、免疫応答性細胞は、１つ以上の腫瘍標的化キメラ受容体、及び腫瘍上で発現されない抗原を標的とする１つ以上の阻害性キメラ受容体を含み得る。同じ免疫応答性細胞における腫瘍標的化キメラ受容体及び阻害性キメラ受容体の組み合わせを使用して、標的上の腫瘍外毒性を減少させることができる。例えば、健常細胞が、腫瘍標的化キメラ受容体によって認識される抗原、及び阻害性キメラ受容体によって認識される抗原の両方を発現する場合、腫瘍抗原を発現する免疫応答性細胞は、健常細胞と結合し得る。このような場合、阻害性キメラ抗原はまた、健常細胞上でその同族リガンドと結合し、阻害性キメラ受容体の阻害機能は、腫瘍標的化キメラ受容体を介して免疫応答性細胞の活性化を減少、低減、防止、または阻害する。

いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＥＭＣＮ（エンドムシン）抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＪＡＭ２抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ１５抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＳＬＣ３４Ａ２抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＳＬＣ２Ａ２抗原と結合する。いくつかの実施形態では、ｃ阻害性ヒメリック受容体は、ＴＲＰＭ１抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＳＣＴＲ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＫＣＮＱ２抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＰＥＲＰ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＷＬＳ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＦＦＡＲ２抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＰＴＰＲＢ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＮＣＫＡＰ１抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＭＰＺＬ２抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＰＬＳＣＲ４抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＴＭＥＭ４７抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＡＤＧＲＬ４抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＭＥＴ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＢＡＣＥ２抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＡＴＰ８Ｂ１抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＬＩＦＲ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＡＲＴ４抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＣＡＬＣＲＬ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＣＮＴＮＡＰ３抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＰＣＤＨ９抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＩＬ１８Ｒ１抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＳＬＣ８Ａ３抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＣＤＨ２６抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＳＬＣ８Ａ３抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＴＭＥＭ１６３抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＡＢＣＡ１３抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＣＡＣＨＤ１抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＣＹＹＲ１抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＡＢＣＢ１抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＡＤＧＲＧ６抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＡＴＰ９Ａ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＣＡＬＮ１抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＣＤＣＰ１抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＩＬ１２ＲＢ２抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＳＬＣ１６Ａ１４抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＴＭＥＭ１３６抗原と結合する。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、ＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

代替的に、細胞は、異なる抗原と結合する２つ以上のキメラ受容体を発現する。抗原の例示的な対を表３に示す。

（表３）

いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＩＴＧＡ４及びＳＬＣ１７Ａ９である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＩＴＧＡ４及びＬＲＲＣ３７Ａ２である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＩＴＧＡ４及びＥＭＢである。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＩＴＧＡ４及びＭＬＫＬである。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＩＴＧＡ４及びＭＹＡＤＭである。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＩＴＧＡ４及びＡＤＧＲＥ２である。

いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＩＴＧＡ５及びＩＴＧＡＭである。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＩＴＧＡ５及びＬＲＲＣ３７Ａ２である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＩＴＧＡ５及びＰＲＴＮ３である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＩＴＧＡ５及びＭＬＣ１である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＩＴＧＡ５及びＩＴＧＢ２である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＩＴＧＡ５及びＬＡＴ２である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＩＴＧＡ５及びＭＳ４Ａ３である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＩＴＧＡ５及びＰＩＥＺＯ１である。

いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＩＴＧＡＭ及びＰＩＥＺＯ１である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＩＴＧＡＭ及びＬＲＲＣ３７Ａ２である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＩＴＧＡＭ及びＰＲＴＮ３である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＩＴＧＡＭ及びＭＬＣ１である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＩＴＧＡＭ及びＬＡＴ２である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＩＴＧＡＭ及びＭＳ４Ａ３である。

いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＳＦ２ＲＢ及びＳＬＣ１７Ａ９である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＳＦ２ＲＢ及びＬＲＲＣ３７Ａ２である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＳＦ２ＲＢ及びＥＭＢである。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＳＦ２ＲＢ及びＭＬＫＬである。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＳＦ２ＲＢ及びＡＤＧＲＥ２である。

いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＳＬＣ１７Ａ９及びＣＭＴＭ７である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＳＬＣ１７Ａ９及びＬＲＲＣ３７Ａ２である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＳＬＣ１７Ａ９及びＣＤ２４４である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＳＬＣ１７Ａ９及びＥＭＢである。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＳＬＣ１７Ａ９及びＭＬＫＬである。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＳＬＣ１７Ａ９及びＭＹＡＤＭである。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＳＬＣ１７Ａ９及びＦＬＴ３である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＳＬＣ１７Ａ９及びＡＤＧＲＥ２である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＳＬＣ１７Ａ９及びＬＩＬＲＡ２である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＳＬＣ１７Ａ９及びＬＩＬＲＡ１である。

いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＹＢＡ及びＬＲＲＣ３７Ａ２である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＹＢＡ及びＰＲＴＮ３である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＹＢＡ及びＭＬＣ１である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＹＢＡ及びＬＡＴ２である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＹＢＡ及びＭＳ４Ａ３である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＹＢＡ及びＩＣＡＭ３である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＹＢＡ及びＰＩＥＺＯ１である。

いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＭＴＭ７及びＬＲＲＣ３７Ａ２である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＭＴＭ７及びＥＭＢである。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＭＴＭ７及びＭＬＫＬである。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＭＴＭ７及びＭＹＡＤＭである。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＭＴＭ７及びＡＤＧＲＥ２である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＭＴＭ７及びＬＩＬＲＡ２である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＭＴＭ７及びＬＩＬＲＡ１である。

いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＬＲＲＣ３７Ａ２及びＣＤ２４４である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＬＲＲＣ３７Ａ２及びＰＲＴＮ３である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＬＲＲＣ３７Ａ２及びＥＭＢである。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＬＲＲＣ３７Ａ２及びＣＡＲＤ９である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＬＲＲＣ３７Ａ２及びＭＬＣ１である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＬＲＲＣ３７Ａ２及びＩＴＧＢ２である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＬＲＲＣ３７Ａ２及びＬＡＴ２である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＬＲＲＣ３７Ａ２及びＳＩＧＬＥＣ５である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＬＲＲＣ３７Ａ２及びＣＤ３００ＬＦである。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＬＲＲＣ３７Ａ２及びＭＬＫＬである。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＬＲＲＣ３７Ａ２及びＩＮＰＰ５Ｄである。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＬＲＲＣ３７Ａ２及びＭＹＡＤＭである。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＬＲＲＣ３７Ａ２及びＭＳ４Ａ３である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＬＲＲＣ３７Ａ２及びＨＣＫである。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＬＲＲＣ３７Ａ２及びＡＰＢＢ１ＩＰである。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＬＲＲＣ３７Ａ２及びＩＣＡＭ３である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＬＲＲＣ３７Ａ２及びＣＤ３３である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＬＲＲＣ３７Ａ２及びＰＩＥＺＯ１である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＬＲＲＣ３７Ａ２及びＦＬＴ３である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＬＲＲＣ３７Ａ２及びＡＤＧＲＥ２である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＬＲＲＣ３７Ａ２及びＦＭＮＬ１である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＬＲＲＣ３７Ａ２及びＣＬＥＣ１２Ａである。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＬＲＲＣ３７Ａ２及びＬＩＬＲＡ２である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＬＲＲＣ３７Ａ２及びＬＩＬＲＡ１である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＬＲＲＣ３７Ａ２及びＣＤ９３である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＬＲＲＣ３７Ａ２及びＣ３ＡＲ１である。

いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＤ２４４及びＥＭＢである。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＤ２４４及びＭＬＫＬである。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＤ２４４及びＡＤＧＲＥ２である。

いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＰＲＴＮ３及びＳＩＧＬＥＣ５である。

いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＥＭＢ及びＭＬＫＬである。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＥＭＢ及びＭＹＡＤＭである。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＥＭＢ及びＦＬＴ３である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＥＭＢ及びＡＤＧＲＥ２である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＥＭＢ及びＬＩＬＲＡ２である。

いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＡＲＤ９及びＭＬＣ１である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＡＲＤ９及びＬＡＴ２である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＡＲＤ９及びＳＩＧＬＥＣ５である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＡＲＤ９及びＣＤ３００ＬＦである。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＡＲＤ９及びＩＮＰＰ５Ｄである。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＡＲＤ９及びＭＳ４Ａ３である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＡＲＤ９及びＨＣＫである。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＡＲＤ９及びＩＣＡＭ３である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＡＲＤ９及びＣＤ３８である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＡＲＤ９及びＣＤ３３である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＡＲＤ９及びＰＩＥＺＯ１である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＡＲＤ９及びＦＭＮＬ１である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＡＲＤ９及びＣＬＥＣ１２Ａである。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＡＲＤ９及びＣＤ９３である。

いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＭＬＣ１及びＳＩＧＬＥＣ５である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＭＬＣ１及びＭＳ４Ａ３である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＭＬＣ１及びＰＩＥＺＯ１である。

いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＩＴＧＢ２及びＰＩＥＺＯ１である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＩＴＧＢ２及びＭＳ４Ａ３である。

いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＬＡＴ２及びＭＳ４Ａ３である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＬＡＴ２及びＳＩＧＬＥＣ５である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＬＡＴ２及びＰＩＥＺＯ１である。

いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＤ３００ＬＦ及びＰＩＥＺＯ１である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＤ３００ＬＦ及びＭＳ４Ａ３である。

いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＭＬＫＬ及びＭＹＡＤＭである。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＭＬＫＬ及びＦＬＴ３である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＭＬＫＬ及びＡＤＧＲＥ２である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＭＬＫＬ及びＬＩＬＲＡ２である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＭＬＫＬ及びＬＩＬＲＡ１である。

いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＩＮＰＰ５Ｄ及びＰＩＥＺＯ１である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＩＮＰＰ５Ｄ及びＭＳ４Ａ３である。

いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＭＹＡＤＭ及びＦＬＴ３である。

いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＭＳ４Ａ３及びＰＩＥＺＯ１である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＨＣＫ及びＰＩＥＺＯ１である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＩＣＡＭ３及びＰＩＥＺＯ１である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＤ３８及びＰＩＥＺＯ１である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＤ９３及びＣＤ３８である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＤ３３及びＰＩＥＺＯ１である。

いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＡＰＢＢ１ＩＰ及びＣ３ＡＲ１である。

いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＦＬＴ３及びＡＤＧＲＥ２である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＡＤＧＲＥ２及びＬＩＬＲＡ２である。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＡＤＧＲＥ２及びＬＩＬＲＡ１である。

いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＰＩＥＺＯ１及びＰ２ＲＹ８である。

いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＦＬＴ３及びＣＤ３３である。いくつかの実施形態では、細胞は、本開示の２つ以上のキメラ受容体を発現し、１つのキメラ受容体は、ＦＬＴ３と結合し、第２のキメラ受容体は、ＣＤ３３と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、２つ以上の抗原結合ドメインを含む多重特異性受容体であり、その結果、１つの抗原結合ドメインは、ＦＬＴ３と結合し、第２の抗原結合ドメインは、ＣＤ３３と結合する。いくつかの実施形態では、ＦＬＴ３と結合するキメラ抗原受容体及び／または抗原結合ドメインが、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、（ｃ）配列番号５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、（ｄ）配列番号７のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、（ｅ）配列番号９のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、（ｆ）配列番号１１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、（ｇ）配列番号１３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、ならびに（ｈ）配列番号１５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬから選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３と結合するキメラ抗原受容体及び／または抗原結合ドメインが、（ａ）配列番号１７のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、ならびに（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬから選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。

いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＦＬＴ３及びＣＬＥＣ１２Ａである。いくつかの実施形態では、細胞は、本開示の２つ以上のキメラ受容体を発現し、１つのキメラ受容体は、ＦＬＴ３と結合し、第２のキメラ受容体は、ＣＬＥＣ１２Ａと結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、２つ以上の抗原結合ドメインを含む多重特異性受容体であり、その結果、１つの抗原結合ドメインは、ＦＬＴ３と結合し、第２の抗原結合ドメインは、ＣＬＥＣ１２Ａと結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、２つ以上の抗原結合ドメインを含む多重特異性受容体であり、その結果、１つの抗原結合ドメインは、ＦＬＴ３と結合し、第２の抗原結合ドメインは、ＣＤ３３と結合する。いくつかの実施形態では、ＦＬＴ３と結合するキメラ抗原受容体及び／または抗原結合ドメインが、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、（ｃ）配列番号５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、（ｄ）配列番号７のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、（ｅ）配列番号９のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、（ｆ）配列番号１１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、（ｇ）配列番号１３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、ならびに（ｈ）配列番号１５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬから選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＬＥＣ１２Ａと結合するキメラ抗原受容体及び／または抗原結合ドメインは、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、（ｂ）配列番号２３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、ならびに（ｃ）配列番号２５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬから選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。

いくつかの実施形態では、２つ以上の抗原は、ＣＬＥＣ１２Ａ及びＣＤ３３である。いくつかの実施形態では、細胞は、本開示の２つ以上のキメラ受容体を発現し、１つのキメラ受容体は、ＣＬＥＣ１２Ａと結合し、第２のキメラ受容体は、ＣＤ３３と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、２つ以上の抗原結合ドメインを含む多重特異性受容体であり、その結果、１つの抗原結合ドメインは、ＣＬＥＣ１２Ａと結合し、第２の抗原結合ドメインは、ＣＤ３３と結合する。いくつかの実施形態では、ＣＬＥＣ１２Ａと結合するキメラ抗原受容体及び／または抗原結合ドメインは、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、（ｂ）配列番号２３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、ならびに（ｃ）配列番号２５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬから選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３と結合するキメラ抗原受容体及び／または抗原結合ドメインが、（ａ）配列番号１７のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、ならびに（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬから選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。

いくつかの実施形態では、免疫応答性細胞は、バイシストロン性キメラ抗原受容体を含む。いくつかの実施形態では、バイシストロニック性キメラ抗原受容体は、ＦＬＴ３ＣＡＲ及びＣＤ３３ＣＡＲを含む。いくつかの実施形態では、バイシストロニック性キメラ抗原受容体は、ＦＬＴ３ＣＡＲ及びＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲを含む。いくつかの実施形態では、バイシストロニック性キメラ抗原受容体は、ＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲ及びＣＤ３３ＣＡＲを含む。いくつかの実施形態では、バイシストロン性キメラ抗原受容体は、表３に提供される任意の対の抗原を含む。

キメラ阻害性受容体
いくつかの実施形態では、本開示の細胞（例えば、免疫応答性細胞）は、本開示の１つ以上のキメラ阻害受容体を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のキメラ阻害受容体の各々は、正常な細胞上で発現されるが、ＡＭＬ細胞などの腫瘍細胞上では発現されない抗原と結合する抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のキメラ阻害性受容体は、脳、神経組織、内分泌、骨、骨髄、免疫系、内皮組織、筋肉、肺、肝臓、胆嚢、膵臓、消化管、腎臓、膀胱、雄性生殖器、雌性生殖器、脂肪、軟組織、及び皮膚から選択される組織に由来する非腫瘍細胞上で発現される抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、例えば、１つ以上のキメラ受容体の１つ以上の活性を制御、調節、またはそれ以外の場合阻害するための論理ゲートではないものとして、本開示の細胞（例えば、免疫応答性細胞）上に発現される１つ以上のキメラ受容体（例えば、キメラＴＣＲまたはＣＡＲ）と共に使用され得る。いくつかの実施形態では、本開示のキメラ受容体は、本開示の細胞（例えば、免疫応答性細胞）の１つ以上の活性を阻害し得る。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、本開示の１つ以上のキメラ受容体と組み合わされ、ＯＲ論理ゲーティングをＮＯＴ論理ゲーティングと組み合わせ、及び／またはＡＮＤ論理ゲーティングをＮＯＴ論理ゲーティングと組み合わせる。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ２、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、及びＴＭＥＭ２００Ａから選択される１つ以上の抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＦＬＴ３抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＣＤ３３抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＣＬＥＣ１２Ａ抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＡＤＧＲＥ２抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＳＬＣ２２Ａ１６抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＣＤ１２３／ＩＬ３ＲＡ抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＭＬＣ１抗原、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＳＰＮＳ３抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＧＡＰＴ抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＬＡＴ２抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＰＩＥＺＯ１抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＣＤ３８抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＥＭＢ抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＣＤ１３１／ＣＳＦ２ＲＢ抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＬＩＬＲＡ２／ＣＤ８５Ｈ抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＳＬＣ１７Ａ９抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＭＹＡＤＭ抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＣＤ３００ＬＦ抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＣＤ２４４抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＣＤ９３抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＣＤ１１７／ＣＫＩＴ抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＣＤ１１７／ｃ－ＫＩＴ抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＣＭＴＭ７抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＣＹＢＡ抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＨＣＫ抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＩＣＡＭ３抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＬＲＲＣ３７Ａ３抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＩＴＧＡＭ抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＩＴＧＢ２抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＬＩＬＲＡ１抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＰＲＴＮ３抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＣＡＲＤ９抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＳＩＧＬＥＣ５抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＳＥＬＬ抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＭＬＫＬ抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＩＮＰＰ５Ｄ抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＡＰＢＢ１ＩＰ抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＩＴＧＡ４抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、Ｃ３ＡＲ１抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＩＴＧＡ５抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＦＭＮＬ１抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＶＳＴＭ１抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＰＲＡＭ１抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＩＬ１ＲＡＰ抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＣＣＲ１／ＣＤ１９１抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＬＩＬＲＢ２抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体は、ＣＤ７０抗原と結合し、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ抗原と結合し、キメラ受容体は、ＦＬＴ３抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＬＣ１抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＪＡＭ２抗原と結合し、キメラ受容体は、ＦＬＴ３抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＪＡＭ２抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＬＣ１抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＭＳ４Ａ１５抗原と結合し、キメラ受容体は、ＣＬＥＣ１２Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＳＬＣ３４Ａ２抗原と結合し、キメラ受容体は、ＣＬＥＣ１２Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、Ｃ４ＢＰＡ抗原と結合し、キメラ受容体は、ＣＤ３３抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＴＲＰＭ１抗原と結合し、キメラ受容体は、ＣＤ３３抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＳＣＴＲ抗原と結合し、キメラ受容体は、ＳＬＣ２２Ａ１６抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＳＬＣ２Ａ２抗原と結合し、キメラ受容体は、ＩＬ１ＲＡＰ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＫＣＮＱ２抗原と結合し、キメラ受容体は、ＰＩＥＺＯ１抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＫＣＮＱ２抗原と結合し、キメラ受容体は、ＩＬ１ＲＡＰ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＰＥＲＰ抗原と結合し、キメラ受容体は、ＣＤ１２３抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＰＥＲＰ抗原と結合し、キメラ受容体は、ＩＬ３ＲＡ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＷＬＳ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＦＦＡＲ２抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＮＣＫＡＰ１抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＭＰＺＬ２抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＰＬＳＣＲ４抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＴＭＥＭ４７抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＡＤＧＲＬ４抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＭＥＴ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＢＡＣＥ２抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＡＴＰ８Ｂ１抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＬＩＦＲ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＡＲＴ４抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＣＡＬＣＲＬ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＣＮＴＮＡＰ３抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＰＣＤＨ９抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＩＬ１８Ｒ１抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＳＬＣ８Ａ３抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＣＤＨ２６抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＴＭＥＭ１６３抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＡＢＣＡ１３抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＣＡＣＨＤ１抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＣＹＹＲ１抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＡＤＧＲＧ６抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＡＴＰ９Ａ抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＣＡＬＮ１抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＣＤＣＰ１抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＩＬ１２ＲＢ２抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＳＬＣ１６Ａ１４抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＴＭＥＭ１３６抗原と結合する。いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ２、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、またはＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＥＭＣＮ抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＪＡＭ２抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＭＳ４Ａ１５抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、Ｃ４ＢＰＡ抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＴＲＰＭ１抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＳＣＴＲ抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＳＬＣ２Ａ２抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＫＣＮＱ２抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＰＥＲＰ抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＷＬＳ抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＦＦＡＲ２抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＰＴＰＲＢ抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＮＣＫＡＰ１抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＭＰＺＬ２抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＰＬＳＣＲ４抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＴＭＥＭ４７抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＡＤＧＲＬ４抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＭＥＴ抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＢＡＣＥ２抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＡＴＰ８Ｂ１抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＬＩＦＲ抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＡＲＴ４抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＣＡＬＣＲＬ抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＣＮＴＮＡＰ３抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＰＣＤＨ９抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＩＬ１８Ｒ１抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＳＬＣ８Ａ３抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＣＤＨ２６抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＴＭＥＭ１６３抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＡＢＣＡ１３抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＣＡＣＨＤ１抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＣＹＹＲ１抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＡＢＣＢ１抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＡＤＧＲＧ６抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＡＴＰ９Ａ抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＣＡＬＮ１抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＣＤＣＰ１抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＩＬ１２ＲＢ２抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＳＬＣ１６Ａ１４抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＴＭＥＭ１３６抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、キメラ阻害性受容体は、ＴＭＥＭ２００Ａ抗原と結合し、キメラ受容体は、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、またはＣＤ７０抗原と結合する。

いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、抗ＥＭＣＮ抗体に由来する抗原結合ドメインを含む。ＥＭＣＮ抗体は、ＳａｍｕｌｏｗｉｔｚＪ，ｅｔａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈ．，３０Ａｐｒ２００２，１６０（５）：１６６９－１６８１に記載される、ＥＭＣＮ抗体ＣＢＦＹＥ－０２１３、Ｖ．７．Ｃ７．１、Ｌ４Ｂ１、Ｌ５Ｆ１２、Ｌ１０Ｂ５、Ｌ３Ｆ１２、Ｌ６Ｈ３、Ｌ９Ｈ８、及びＬ１０Ｆ１２を含むがこれらに限定されない、既知の任意の好適なＥＭＣＮ抗体であり得、参照により本明細書に組み込まれる。ＥＭＣＮ抗体は、一般に市販されている。例えば、ＣＢＦＹＥ－０２１３は、ラット抗ヒトＥＭＣＮＩｇＧであり、ＣｒｅａｔｉｖｅＢｉｏｌａｂｓ（カタログ番号ＣＢＭＡＢ－Ｅ０４６１－ＦＹ））から入手可能であり、Ｖ．７．Ｃ７．１は、ヒト及びマウスＥＭＣＮと交差反応するラット抗ＥＭＣＮＩｇＧ２ａであり、Ａｂｃａｍ（カタログ番号ａｂ１０６１００）から入手可能である。

いくつかの実施形態では、ＥＭＣＮ抗原結合ドメインは、ＣＢＦＹＥ－０２１３、Ｖ．７．Ｃ７．１、Ｌ６Ｈ１０、Ｌ４Ｂ１、Ｌ５Ｆ１２、Ｌ１０Ｂ５、Ｌ３Ｆ１２、Ｌ６Ｈ３、Ｌ９Ｈ８、Ｌ１０Ｆ１２、１８ＨＣＬＣ、またはＶ．７．Ｃ７から選択される抗体である。

ＣＡＬＮ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤＨ２６、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＡＢＣＢ１、ＡＴＰ９Ａ、ＣＤＣＰ１、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＰＣＤＨ９、ＴＭＥＭ２００Ａ、ＡＤＧＲＬ４、ＡＲＴ４、ＢＡＣＥ２、ＣＡＬＣＲＬ、ＬＩＦＲ、ＭＥＴ、ＭＰＺＬ２、ＰＴＰＲＢ、及びＷＬＳと結合する抗体は、一般に知られており、様々な供給元から市販されている。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、抗ＣＡＬＮ１抗体２Ｇ５、２Ｇ２、または３Ｈ３に由来する抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態において、阻害性キメラ受容体は、抗ＩＬ１２ＲＢ２抗体２Ｈ６、Ｓ１６０２０Ｂ、３０５７１９、９Ｈ１、１１Ｄ１０２、またはＲＥＡ３３３から選択される抗原結合ドメインである。いくつかの実施形態において、阻害性キメラ受容体は、抗ＣＤＨ２６抗体６Ｃ１０またはＣＨ－１９から選択される抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、抗ＩＬ１８Ｒ１抗体７０６２５．１１１、Ｈ４４、ＲＥＡ９４７、ＲＥＡ１０９５、Ｂ－Ｅ４３、４４Ｇ６、または５から選択される抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、抗ＳＬＣ８Ａ３抗体Ｃ２Ｃ１２から選択される抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、抗ＡＢＣＢ１抗体Ｃ２１９、４Ｅ３．１６、Ｃ４９４、ＪＳＢ－１、ＲＥＡ４９５、ＵＩＣ２、ＳＮ０６－４２、ＯＴＩ１Ａ７、ＯＴＩ５Ｂ３、ＯＴＩ２Ｇ６、ＯＴＩ６Ｈ２、またはＯＴＩ２Ｃ７から選択される抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、抗ＡＴＰ９Ａ抗体３Ｇ２の抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、抗ＣＤＣＰ１抗体ＣＵＢ１、ＲＥＡ１９４、ＯＴＩ２Ｂ２、ＯＴＩ２Ｃ１、ＯＴＩ２Ｂ８、ＯＴＩ４Ｇ５、ＯＴＩ５Ｂ３、ＣＳＴＥＭ２６、３０９１１６、または３０９１２１から選択される抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、抗ＪＡＭ２抗体９８８９０５、９８８９０１、９８８９３４、ＥＰＲ２４８９（２）、ＣＢＬ５６０、Ｃ４７Ｂ１０－２Ａ９Ｓ、Ｃ４７Ｂ１０－２Ｂ１１Ｓ、Ｃ４７Ｂ１０－２Ｂ８Ｓ、５００Ａ、Ｊ１、ＣＢＦＹＣ－２８５１、ＭＭ０４２５－４Ｌ２８－ＩｇＧ１、１４Ｌ６５５、１５６６２３、１５６６２４、１Ｃ２、１Ｇ４、４Ｌ２８、ＣＢＬＸＪ－０１８、２Ｈ５、またはＦＱＳ３５９０（３）から選択される抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、抗ＰＣＤＨ９抗体７Ｇ３Ａ２または７Ｇ３Ｆ７から選択される抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、抗ＴＭＥＭ２００Ａ抗体４－Ｂ３、ＣＢＹＪＴ－３５０９、またはＣＢＹＪＴ－３５１０から選択される抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、抗ＡＤＧＲＬ４抗体ＣＬ４１６４から選択される抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、抗ＡＲＴ４抗体８Ｃ１１Ａ１２から選択される抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、抗ＢＡＣＥ２抗体３９１０１７から選択される抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、抗ＣＡＬＣＲＬ抗体９８９８２０から選択される抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、抗ＬＩＦＲ抗体８Ｅ５Ｅ４Ｄ３、３２９５３から選択される抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、抗ＭＰＺＬ２抗体Ｇ９Ｐ３－１またはＯＴＩ２Ｃ７から選択される抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、抗ＰＴＰＲＢ抗体２－Ａ２からの抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、阻害性キメラ受容体は、抗ＷＬＳ抗体ＹＪ５からの抗原結合ドメインを含む。

共刺激リガンド
いくつかの実施形態では、本開示の細胞（例えば、免疫応答性細胞）は、１つ以上の組換えまたは外因性共刺激リガンドをさらに含むことができる。例えば、細胞が、本開示の１つ以上のキメラ受容体及び１つ以上の共刺激リガンドを共発現するか、または共発現するように誘導されるように、細胞を１つ以上の共刺激リガンドでさらに形質導入することができる。理論に拘束されることを望まないが、１つ以上のキメラ受容体と１つ以上の共刺激リガンドとの間の相互作用は、細胞の完全な活性化に重要な非抗原特異的シグナルを提供し得ると考えられる。好適な共刺激リガンドの例には、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）スーパーファミリーのメンバー、及び免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリーリガンドが含まれるが、これらに限定されない。ＴＮＦは、全身炎症に関与するサイトカインであり、急性期反応を刺激する。その主な役割は、免疫細胞の制御である。ＴＮＦスーパーファミリーのメンバーは、いくつかの共通の特徴を共有している。ＴＮＦスーパーファミリーメンバーの大部分は、短い細胞質セグメント及び比較的長い細胞外領域を含むＩＩ型膜貫通タンパク質（細胞外Ｃ末端）として合成される。好適なＴＮＦスーパーファミリーメンバーの例には、神経成長因子（ＮＧＦ）、ＣＤ４０Ｌ（ＣＤ４０Ｌ）／ＣＤ１５４、ＣＤ１３７Ｌ／４－１ＢＢＬ、ＴＮＦ－ａ、ＣＤ１３４Ｌ／ＯＸ４０Ｌ／ＣＤ２５２、ＣＤ２７Ｌ／ＣＤ７０、Ｆａｓリガンド（ＦａｓＬ）、ＣＤ３０Ｌ／ＣＤ１５３、腫瘍壊死因子ベータ（ＴＮＦＰ）／リンホトキシン－アルファ（ＬＴａ）、リンホトキシン－ベータ（ＬＴＰ）、ＣＤ２５７／Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）／Ｂｌｙｓ／ＴＨＡＮＫ／Ｔａｌｌ－１、糖質コルチコイド誘導性ＴＮＦ受容体リガンド（ＧＩＴＲＬ）、及びＴＮＦ関連アポトーシス誘導性リガンド（ＴＲＡＩＬ）、ＬＩＧＨＴ（ＴＮＦＳＦ１４）が含まれるが、これらに限定されない。免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリーは、細胞の認識、結合、または接着プロセスに関与する細胞表面及び可溶性タンパク質の大きなグループである。これらのタンパク質は、免疫グロブリンと構造的特徴を共有し、免疫グロブリンドメイン（折り畳み）を有する。好適な免疫グロブリンスーパーファミリーリガンドの例には、ＣＤ８０及びＣＤ８６、両方のＣＤ２８のリガンド、ＰＤ－１のリガンドであるＰＤ－Ｌ１／（Ｂ７－Ｈ１）が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、１つ以上の共刺激リガンドは、４－１ＢＢＬ、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ７０、ＯＸ４０Ｌ、ＣＤ４８、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＰＤ－Ｌ１、及びその組み合わせから選択される。

ケモカイン受容体
いくつかの実施形態では、本開示の細胞（例えば、免疫応答性細胞）は、１つ以上のキメラ受容体を含み、１つ以上のケモカイン受容体をさらに含み得る。例えば、Ｔ細胞などの細胞におけるケモカイン受容体ＣＣＲ２ｂまたはＣＸＣＲ２のトランスジェニック発現は、ＣＣＬ２分泌性またはＣＸＣＬ１分泌性固形腫瘍への輸送を増強する（Ｃｒａｄｄｏｃｋｅｔａｌ，ＪＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２０１０Ｏｃｔ；３３（８）：７８０－８、及びＫｅｒｓｈａｗｅｔａｌ．ＨｕｍＧｅｎｅＴｈｅｒ．２００２Ｎｏｖ１；１３（１６）：１９７１－８０）。理論に拘束されることを望まないが、本開示のキメラ受容体発現細胞上に発現されるケモカイン受容体は、腫瘍によって分泌されるケモカインを認識し、細胞の腫瘍への標的化を改善し得、これは、細胞の腫瘍への浸潤を促進し、細胞の抗腫瘍効果を増強し得ると考えられる。本開示のケモカイン受容体は、天然起源ケモカイン受容体、組換えケモカイン受容体、またはそのケモカイン結合断片を含み得る。本開示の細胞上に発現し得る好適なケモカイン受容体には、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＸＣＲ６、またはＣＸＣＲ７などのＣＸＣケモカイン受容体、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、またはＣＣＲ１１などのＣＣケモカイン受容体、ＣＸ３ＣＲ１などのＣＸ３Ｃケモカイン受容体、ＸＣＲ１などのＸＣケモカイン受容体、及びこれらのケモカイン結合断片が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、細胞上で発現されるケモカイン受容体は、腫瘍によって分泌されるケモカインに基づいて選択される。

キメラ受容体制御
本開示のいくつかの実施形態は、本開示のキメラ受容体発現細胞の１つ以上のキメラ受容体活性を制御することに関する。キメラ受容体活性を制御するいくつかの方法が存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上のキメラ受容体活性を制御することができる制御可能なキメラ受容体は、キメラ受容体療法の安全性及び／または有効性を最適化するために望ましい場合がある。例えば、二量体化ドメインに融合されたカスパーゼを使用してアポトーシスを誘導すること（例えば、Ｄｉｅｔａｌ．，ＮＥｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１１Ｎｏｖ．３；３６５（１８）：１６７３－１６８３）は、キメラ受容体療法における安全性スイッチとして使用することができる。いくつかの実施形態では、本開示のキメラ受容体発現細胞はまた、リミドゥシド（ＩＵＰＡＣ名称：［（１Ｒ）－３－（３，４－ジメトキシフェニル）－１－［３－［２－［２－［［２－［３－［（１Ｒ）－３－（３，４－ジメトキシフェニル）－１－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－（３，４，５－トリメトキシフェニル）ブタノイル］ピペリジン－２－カルボニル］オキシプロピル］フェノキシ］アセチル］アミノ］エチルアミノ］－２－オキソエトキシ］フェニル］プロピル］（２Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－（３，４，５－トリメトキシフェニル）ブタノイル］ピペリジン－２－カルボキシレート）などの二量体化剤の投与時に、カスパーゼ－９の活性化を誘導し、細胞のアポトーシスをもたらす、誘導性カスパーゼ－９（ｉカスパーゼ－９）を発現することができる。いくつかの実施形態では、ｉカスパーゼ－９は、ＣＩＤの存在下で二量体化を媒介する二量体化の化学的誘導物質（ＣＩＤ）を含む結合ドメインを含み、これは、キメラ受容体発現細胞の誘導性かつ選択的な枯渇をもたらす。

代替的に、いくつかの実施形態では、本開示のキメラ受容体は、キメラ受容体活性を不活性化するか、もしくは阻害する低分子または抗体を利用することによって制御され得る。例えば、抗体は、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を誘導することによって、キメラ受容体発現細胞を欠失し得る。いくつかの実施形態では、本開示のキメラ受容体発現細胞は、ＡＤＣＣによる細胞死または補体誘導性細胞死を誘導することができる分子によって認識される抗原をさらに発現し得る。例えば、本開示のキメラ受容体発現細胞は、抗体または抗体断片によって標的化されることができる受容体をさらに発現し得る。抗体または抗体断片によって標的化され得る好適な受容体の例には、ＥｐＣＡＭ、ＶＥＧＦＲ、インテグリン（例えば、ανβ３、α４、αΙ３／４β３、α４β７、α５β１、ανβ３、αν）、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーのメンバー（例えば、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１及びＴＲＡＩＬ－Ｒ２）、ＰＤＧＦ受容体、インターフェロン受容体、葉酸受容体、ＧＰＮＭＢ、ＩＣＡＭ－１、ＨＬＡ－ＤＲ、ＣＥＡ、ＣＡ－１２５、ＭＵＣ１、ＴＡＧ－７２、ＩＬ－６受容体、５Ｔ４、ＧＤ２、ＧＤ３、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ１１、ＣＤ１１ａ／ＬＦＡ－１、ＣＤ１５、ＣＤ１８／ＩＴＧＢ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３／ＩｇＥ受容体、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４１、ＣＤ４４、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ７４、ＣＤ８０、ＣＤ１２５、ＣＤ１４７／ベイシジン、ＣＤ１５２／ＣＴＬＡ－４、ＣＤ１５４／ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ１９５／ＣＣＲ５、ＣＤ３１９／ＳＬＡＭＦ７、及びＥＧＦＲ、ならびにその切断型バージョンが含まれるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、本開示のキメラ受容体発現細胞は、シグナル伝達能力を欠くが、ＡＤＣＣを誘導することができる分子によって認識されるエピトープを保持する切断型上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）も発現し得る（例えば、ＷＯ２０１１／０５６８９４）。

いくつかの実施形態では、本開示のキメラ受容体発現細胞は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）と結合し、ＡＤＣＣによるキメラ受容体発現細胞の選択的枯渇をもたらす、キメラ受容体発現細胞においてＣＤ３２及びＣＤ２０抗原の両方からの標的エピトープを組み合わせる高度に発現する小型マーカー／自殺遺伝子をさらに含む。本開示のキメラ受容体発現細胞を枯渇させるための他の方法には、ＡＤＣＣを誘導することによる破壊のためにキメラ受容体発現細胞に選択的に結合及び標的化するモノクローナル抗ＣＤ５２抗体の投与が含まれるが、これに限定されない。いくつかの実施形態では、キメラ受容体発現細胞は、抗イディオタイプ抗体などのキメラ受容体リガンドを使用して選択的に標的化され得る。いくつかの実施形態では、抗イディオタイプ抗体は、ＡＤＣＣまたはＡＤＣ活性などのエフェクター細胞活性を引き起こすことができる。いくつかの実施形態では、キメラ受容体リガンドは、毒素などの細胞死を誘導する薬剤にさらに結合することができる。いくつかの実施形態では、本開示のキメラ受容体発現細胞は、本開示の細胞枯渇剤によって認識される標的タンパク質をさらに発現し得る。いくつかの実施形態では、標的タンパク質は、ＣＤ２０であり、細胞枯渇剤は、抗ＣＤ２０抗体である。かかる実施形態では、細胞枯渇剤は、キメラ受容体発現細胞を低減または排除することが望ましい場合に投与される。いくつかの実施形態では、細胞枯渇剤は、抗ＣＤ５２抗体である。

いくつかの実施形態では、制御されたキメラ受容体は、本開示のキメラ受容体の成分が別個のポリペプチドまたはメンバー上に分配されているポリペプチドのセットを含む。例えば、ポリペプチドのセットは、二量体化分子の存在下で、ポリペプチドを互いに結合させて機能的キメラ受容体を形成することができる、二量体化スイッチを含み得る。

キメラ受容体をコードする核酸構築物
本開示のある特定の態様は、本開示の１つ以上のキメラ受容体をコードする核酸（例えば、単離核酸）に関する。いくつかの実施形態では、核酸は、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）転写物または修飾ＲＮＡなどのＲＮＡ構築物である。いくつかの実施形態では、核酸は、ＤＮＡ構築物である。

いくつかの実施形態では、本開示の核酸は、１つ以上の抗原結合ドメインを含むキメラ受容体をコードし、各ドメインは、標的抗原（例えば、ＡＭＬ抗原）、膜貫通ドメイン、及び１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、核酸は、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、一次シグナル伝達ドメイン（例えば、ＣＤ３－ゼータドメイン）、及び１つ以上の共刺激シグナル伝達ドメインを含むキメラ受容体をコードする。いくつかの実施形態では、核酸は、スペーサー領域をコードするヌクレオチド配列をさらに含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、スペーサー領域によって膜貫通ドメインと接続される。いくつかの実施形態では、スペーサー領域は、表Ｄに列挙される核酸配列のうちのいずれかから選択される核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、核酸は、リーダー配列をコードするヌクレオチド配列をさらに含む。

本開示の核酸は、目的の遺伝子を発現する細胞からライブラリをスクリーニングすること、遺伝子を含むことが既知であるベクターから目的の遺伝子を誘導すること、または標準的な技法を使用して、目的の遺伝子を細胞及び遺伝子を含有する組織から直接的に単離することを含むが、これらに限定されない、当該技術分野で既知の任意の好適な組換え方法を使用して得ることができる。代替的に、目的の遺伝子は、合成的に産生され得る。

いくつかの実施形態では、本開示の核酸は、ベクター内に含まれる。いくつかの実施形態では、本開示の核酸は、トランスポゾン、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系、ＴＡＬＥＮ、またはジンクフィンガーヌクレアーゼを介して細胞内で発現される。

いくつかの実施形態では、本開示のキメラ受容体をコードする核酸の発現は、核酸をプロモーターと作動可能に連結し、構築物を発現ベクターに組み込むことによって達成され得る。好適なベクターは、真核細胞で複製及び組み込むことができる。典型的なクローニングベクターは、所望の核酸の発現を制御するのに有用な転写及び翻訳ターミネーター、開始配列、ならびにプロモーターを含む。

いくつかの実施形態では、本開示の発現構築物はまた、標準的な遺伝子送達プロトコル（例えば、ＵＳ５３９９３４６、ＵＳ５５８０８５９、及びＵＳ５５８９４６６）を使用して、核酸免疫化及び遺伝子療法のために使用され得る。いくつかの実施形態では、本開示のベクターは、遺伝子療法ベクターである。

本開示の核酸は、いくつかの種類のベクターにクローニングされ得る。例えば、核酸は、プラスミド、ファージミド、ファージ誘導体、動物ウイルス、またはコスミドを含むが、これらに限定されないベクターにクローニングされ得る。いくつかの実施形態では、ベクターは、発現ベクター、複製ベクター、プローブ生成ベクター、または配列決定ベクターであり得る。

いくつかの実施形態では、プラスミドベクターは、本開示の核酸を宿主細胞ゲノムに組み込むためのトランスポゾン／トランスポザーゼ系を含む。トランスポゾン及びトランスポザーゼプラスミド系を使用して免疫細胞でタンパク質を発現する方法は、概して、ＣｈｉｃａｙｂａｍＬ，ＨｕｍＧｅｎｅＴｈｅｒ．２０１９Ａｐｒ；３０（４）：５１１－５２２．ｄｏｉ：１０．１０８９／ｈｕｍ．２０１８．２１８、及びＰｔａｃｋｏｖａＰ，Ｃｙｔｏｔｈｅｒａｐｙ．２０１８Ａｐｒ；２０（４）：５０７－５２０．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｃｙｔ．２０１７．１０．００１に記載されており、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、トランスポゾン系は、ＳｌｅｅｐｔｉｎｇＢｅａｕｔｙトランスポゾン／トランスポザーゼまたはｐｉｇｇｙＢａｃトランスポゾン／トランスポザーゼである。

いくつかの実施形態では、本開示の発現ベクターは、ウイルスベクターの形態で細胞に提供され得る。好適なウイルスベクター系が当技術分野で周知である。例えば、ウイルスベクターは、レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス、及びレンチウイルスに由来し得る。いくつかの実施形態では、本開示のベクターは、レンチウイルスベクターである。レンチウイルスベクターは、かかるベクターが導入遺伝子の長期的で安定的な組み込み及び娘細胞におけるその増殖を可能にするため、長期的な遺伝子導入に好適である。レンチウイルスベクターはまた、レンチウイルスベクターが非増殖細胞を形質導入することができるという点で、腫瘍レトロウイルス（例えば、マウス白血病ウイルス）に由来するベクターよりも有利である。いくつかの実施形態では、本開示のベクターは、アデノウイルスベクター（Ａ５／３５）である。いくつかの実施形態では、本開示のベクターは、少なくとも１つの生物における機能的複製起点、プロモーター配列、簡便な制限エンドヌクレアーゼ部位、及び１つ以上の選択可能なマーカーを含む（例えば、ＷＯ０１／９６５８４、ＷＯ０１／２９０５８、及びＵＳ６３２６１９３）。哺乳動物細胞への遺伝子導入のために、多くのウイルスベースのシステムが開発されている。選択された遺伝子は、当該技術分野において既知の技法を使用して、ベクターに挿入され、レトロウイルス粒子にパッケージングされ得る。その後、組換えウイルスを単離し、哺乳類細胞にインビボまたはエクスビボのいずれかで送達することができる。いくつかのレトロウイルス系が当該技術分野で既知である。

いくつかの実施形態では、本開示のベクターは、転写開始の頻度を制御するエンハンサーなどの追加のプロモーター要素を含む。エンハンサーは、典型的には、開始部位の３０ｂｐ～１１０ｂｐ上流の領域に位置するが、いくつかのプロモーターは開始部位の下流にも機能要素を含むことが示されている。プロモーター要素間の間隔は、要素が互いに反転または移動されるときにプロモーター機能が維持されるように、柔軟であり得る。例えば、チミジンキナーゼ（ｔｋ）プロモーターでは、活性が低下し始める前に、プロモーター要素間の間隔を５０ｂｐ離して増やすことができる。プロモーターに応じて、個々の要素は、協力的にまたは独立して機能して、転写を活性化し得る。例示的なプロモーターには、ＳＦＦＶ遺伝子プロモーター、ＥＦＳ遺伝子プロモーター、ＣＭＶＩＥ遺伝子プロモーター、ＥＦ１ａプロモーター、ユビキチンＣプロモーター、及びホスホグリセロキナーゼ（ＰＧＫ）プロモーターが含まれ得るが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、本開示の免疫応答性細胞などの哺乳動物細胞において本開示の核酸を発現することができるプロモーターは、ＥＦ１ａプロモーターである。天然ＥＦ１ａプロモーターは、リボソームへのアミノアシルｔＲＮＡの酵素送達を担う伸長因子－１複合体のアルファサブユニットの発現を駆動する。ＥＦ１ａプロモーターは、哺乳動物発現プラスミドに広く使用されており、レンチウイルスベクターにクローニングされた核酸からのキメラ受容体発現を促進するのに有効であることが示されている。

いくつかの実施形態では、本開示の免疫応答性細胞などの哺乳動物細胞において本開示の核酸を発現することができるプロモーターは、構成的プロモーターである。例えば、好適な構成的プロモーターは、前初期サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーターである。ＣＭＶプロモーターは、プロモーターと作動可能に連結された任意のポリヌクレオチド配列の高レベルの発現を駆動することができる強力な構成的プロモーターである。他の好適な構成的プロモーターには、ユビキチンＣ（ＵｂｉＣ）プロモーター、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）初期プロモーター、マウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）プロモーター、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）末端反復配列（ＬＴＲ）プロモーター、ＭｏＭｕＬＶプロモーター、トリ白血病ウイルスプロモーター、エプスタインバーウイルス前初期プロモーター、ラウス肉腫ウイルスプロモーター、アクチンプロモーター、ミオシンプロモーター、伸長因子１ａプロモーター、ヘモグロビンプロモーター、及びクレアチンキナーゼプロモーターが含まれるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、本開示の免疫応答性細胞などの哺乳動物細胞において本開示の核酸を発現することができるプロモーターは、誘導性プロモーターである。誘導性プロモーターの使用は、プロモーターが核酸と作動可能に連結されている場合に、本開示の核酸の発現を誘導または抑制することができる分子スイッチを提供し得る。誘導性プロモーターの例には、メタロチオネインプロモーター、糖質コルチコイドプロモーター、プロゲステロンプロモーター、及びテトラサイクリンプロモーターが含まれるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、本開示のベクターは、分泌を促進するシグナル配列、ポリアデニル化シグナル及び転写終結因子、エピソーム複製を可能にする要素、及び／または選択を可能にするさらに含み得る。

いくつかの実施形態では、本開示のベクターは、ベクターで形質導入された細胞の集団からのキメラ受容体発現細胞の同定及び選択を容易にするための選択可能なマーカー遺伝子及び／またはレポーター遺伝子をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、選択可能なマーカーは、ベクターから分離され、同時形質移入手順で使用される核酸によってコードされ得る。選択可能なマーカーまたはレポーター遺伝子のいずれかは、宿主細胞での発現を可能にするために適切な制御配列と隣接され得る。選択可能なマーカーの例には、ｎｅｏなどの抗生物質耐性遺伝子が含まれるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、レポーター遺伝子は、形質導入された細胞を同定するために、及び制御配列の機能性を評価するために使用され得る。本明細書に開示されるように、レポーター遺伝子は、レシピエント生物または組織に存在しないか、または発現されない遺伝子であり、その発現が酵素活性などの容易に検出可能な特性をもたらすポリペプチドをコードする。レポーター遺伝子の発現は、核酸がレシピエント細胞に導入された後の好適な時期にアッセイすることができる。レポーター遺伝子の例には、ルシフェラーゼをコードする遺伝子、ベータガラクトシダーゼをコードする遺伝子、クロランフェニコールアセチルトランスフェラーゼをコードする遺伝子、分泌型アルカリホスファターゼをコードする遺伝子、及び緑色蛍光タンパク質をコードする遺伝子が含まれるが、これらに限定されない。好適な発現系が当技術分野で周知であり、既知の技法を使用して調製されるか、または商業的に入手され得る。いくつかの実施形態では、レポーター遺伝子の最高レベルの発現を示す最小の５’隣接領域を有する構築物がプロモーターとして同定される。かかるプロモーター領域は、レポーター遺伝子に連結され、プロモーター駆動転写を調節する能力について薬剤を評価するために使用され得る。

いくつかの実施形態では、本開示のキメラ受容体をコードする核酸配列を含むベクターは、キメラ受容体の活性を増加させるポリペプチドをコードする第２の核酸をさらに含む。

キメラ受容体発現細胞が２つ以上のキメラ受容体を含む実施形態では、単一の核酸は、単一の制御制御要素（例えば、プロモーター）の下で、または核酸に含まれる各キメラ受容体をコードするヌクレオチド配列について別個の制御制御要素の下で、２つ以上のキメラ受容体をコードし得る。キメラ受容体発現細胞が２つ以上のキメラ受容体を含むいくつかの実施形態では、各キメラ受容体は、別個の核酸によってコードされ得る。いくつかの実施形態では、各別個の核酸は、その独自の制御要素（例えば、プロモーター）を含む。いくつかの実施形態では、単一の核酸は、２つ以上のキメラ受容体をコードし、キメラ受容体をコードするヌクレオチド配列は、同じリーディングフレーム内にあり、単一のポリペプチド鎖として発現される。そのような実施形態では、２つ以上のキメラ受容体は、１つ以上のペプチド切断部位、例えば、細胞内プロテアーゼの自己切断部位または基質によって分離され得る。好適なペプチド切断部位には、Ｔ２Ａペプチド切断部位、Ｐ２Ａペプチド切断部位、Ｅ２Ａペプチド切断部位、及びＦ２Ａペプチド切断部位が含まれ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、２つ以上のキメラ受容体は、Ｔ２Ａペプチド切断部位を含む。いくつかの実施形態では、２つ以上のキメラ受容体は、Ｅ２Ａペプチド切断部位を含む。いくつかの実施形態では、２つ以上のキメラ受容体は、Ｔ２Ａ及びＥ２Ａペプチド切断部位を含む。

遺伝子を細胞に導入及び発現する方法は、当技術分野において周知である。例えば、いくつかの実施形態では、発現ベクターは、物理的、化学的、または生物学的手段によって宿主細胞に移行することができる。核酸を宿主細胞に導入するための物理的手段の例には、リン酸カルシウム沈殿、リポフェクション、微粒子銃、マイクロインジェクション、及びエレクトロポレーションが含まれるが、これらに限定されない。核酸を宿主細胞に導入するための化学的手段の例には、コロイド分散系、巨大分子複合体、ナノカプセル、ミクロスフェア、ビーズ、ならびに水中油型エマルジョン、ミセル、混合ミセル、及びリポソームを含む脂質に基づく系が含まれるが、これらに限定されない。宿主細胞に核酸を導入するための生物学的手段の例には、ＤＮＡ及びＲＮＡベクターの使用が含まれるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、リポソームは、本開示の核酸またはベクターをインビトロ、エクスビボ、またはインビボで宿主細胞に導入するための非ウイルス送達系として使用され得る。いくつかの実施形態では、核酸は、例えば、リポソームの水性内部にカプセル化され、リポソームの脂質二重層内に散在することによって、リポソームと核酸の両方と会合する連結分子を介してリポソームに付着することによって、リポソームに閉じ込められることによって、リポソームと複合体化されることによって、脂質を含有する溶液中に分散されることによって、脂質と混合されることによって、脂質と組み合わされることによって、脂質中に懸濁液として含有されることによって、ミセルに含有または複合体化されることによって、または別の方法で脂質と会合されることによって、脂質と会合し得る。本明細書に開示されるように、脂質会合核酸またはベクター組成物は、溶液中の任意の特定の構造に限定されない。いくつかの実施形態では、かかる組成物は、ミセルとして、または「崩壊した」構造を有する二重層構造中に存在し得る。かかる組成物はまた、溶液中に散在して、サイズまたは形状が均一ではない凝集体を形成し得る。本明細書に開示されるように、脂質は、天然に存在するかまたは合成され得る脂肪性物質である。いくつかの実施形態では、脂質は、細胞質内に天然に存在する脂肪液滴、または長鎖脂肪族炭化水素及びそれらの誘導体、例えば、脂肪酸、アルコール、アミン、アミノアルコール、及びアルデヒドを含有する化合物のクラスを含むことができる。好適な脂質は、商業的供給源から得られてもよく、ジミリスチルホスファチジルコリン（「ＤＭＰＣ」）、ジセチルホスフェート（「ＤＣＰ」）、コレステロール、及びジミリスチルホスファチジルグリセロール（「ＤＭＰＧ」）が含まれるが、これらに限定されない。クロロホルムまたはクロロホルム／メタノール中の脂質の保存液は、約－２０℃で保存することができる。クロロホルムは、メタノールよりも容易に蒸発するため、溶媒として使用される。本明細書で使用される場合、「リポソーム」は、封入された脂質二重層または凝集体の生成によって形成される様々な単一及び多層脂質ビヒクルを包含し得る。いくつかの実施形態では、リポソームは、リン脂質二重層膜及び内部水性媒体を有する小胞構造を有するものとして特徴付けすることができる。いくつかの実施形態では、多層リポソームは、水性媒体によって分離された複数の脂質層を有し得る。リン脂質を過剰な水溶液中に懸濁させると、多層リポソームが自発的に形成され得る。いくつかの実施形態では、脂質成分は、閉鎖構造の形成前に自己再配列を受けてもよく、脂質二重層間で水及び溶解溶質を捕捉することができる。いくつかの実施形態では、脂質は、ミセル構造を想定し得るか、または脂質分子の不均一な凝集体としてのみ存在し得る。

いくつかの実施形態では、本開示の核酸またはベクターは、本開示の免疫応答性細胞などの哺乳動物宿主細胞に導入される。いくつかの実施形態では、宿主細胞における本開示の核酸またはベクターの存在は、サザンブロットアッセイ、ノーザンブロットアッセイ、ＲＴ－ＰＣＲ、ＰＣＲ、ＥＬＩＳＡアッセイ、及びウエスタンブロットアッセイを含むが、これらに限定されない、当該技術分野において既知の任意の好適なアッセイによって確認され得る。

いくつかの実施形態では、本開示の核酸またはベクターは、本開示の免疫応答性細胞に安定的に形質導入される。いくつかの実施形態では、核酸またはベクターの安定した発現を示す細胞は、形質導入後、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、または少なくとも１２ヶ月間、コードされたキメラ受容体を発現する。

本開示のキメラ受容体が細胞内で一過性に発現される実施形態では、本開示のキメラ受容体をコードする核酸またはベクターは、本開示の免疫応答性細胞にトランスフェクトされる。いくつかの実施形態では、免疫応答性細胞は、トランスフェクション後約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間、約１４日間、または約１５日間、キメラ受容体を発現する。

いくつかの実施形態では、核酸構築物は、バイシストロン性キメラ抗原受容体をコードする。いくつかの実施形態では、コードされたバイシストロン性キメラ抗原受容体は、ＦＬＴ３ＣＡＲ及びＣＤ３３ＣＡＲを含む。いくつかの実施形態では、コードされたバイシストロン性キメラ抗原受容体は、ＦＬＴ３ＣＡＲ及びＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲを含む。いくつかの実施形態では、コードされたバイシストロン性キメラ抗原受容体は、ＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲ及びＣＤ３３ＣＡＲを含む。いくつかの実施形態では、コードされたバイシストロン性キメラ抗原受容体は、ＥＭＣＮＣＡＲを含む。いくつかの実施形態では、コードされたバイシストロニック性キメラ抗原受容体は、表１に提供されるいずれかの抗原を標的とする抗原結合ドメインを有するＣＡＲを含む。いくつかの実施形態では、コードされたバイシストロニック性キメラ抗原受容体は、表２に提供されるいずれかの抗原を標的とする抗原結合ドメインを有するＣＡＲを含む。いくつかの実施形態では、コードされたバイシストロニック性キメラ抗原受容体は、表３に提供されるいずれかの抗原対を標的とする２つ以上の抗原結合ドメインを有するＣＡＲを含む。

いくつかの実施形態では、核酸構築物は、二価キメラ抗原受容体をコードする。いくつかの実施形態では、コードされた二価キメラ抗原受容体は、ＦＬＴ３ＣＡＲ及びＣＤ３３ＣＡＲを含む。いくつかの実施形態では、コードされた二価キメラ抗原受容体は、ＦＬＴ３ＣＡＲ及びＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲを含む。いくつかの実施形態では、コードされた二価キメラ抗原受容体は、ＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲ及びＣＤ３３ＣＡＲを含む。いくつかの実施形態では、二価キメラ抗原受容体は、ＥＭＣＮＣＡＲを含む。いくつかの実施形態では、コードされた二価キメラ抗原受容体は、表１に提供されるいずれかの抗原を標的とする抗原結合ドメインを有するＣＡＲを含む。いくつかの実施形態では、コードされた二価キメラ抗原受容体は、表２に提供されるいずれかの抗原を標的とする抗原結合ドメインを有するＣＡＲを含む。いくつかの実施形態では、コードされた二価キメラ抗原受容体は、表３に提供されるいずれかの抗原対を標的とする２つ以上の抗原結合ドメインを有するＣＡＲを含む。

薬学的組成物及び投与
本開示の特定の態様は、本開示の１つ以上のキメラ受容体またはかかる１つ以上のキメラ受容体を発現する本開示の免疫応答性細胞を含む組成物（例えば、薬学的組成物）に関する。いくつかの実施形態では、キメラ受容体またはかかるキメラ受容体を発現する遺伝子修飾免疫応答性細胞を含む組成物は、骨髄障害などの増殖性障害の治療のために対象に全身的または直接的に提供され得る。特定の実施形態では、組成物は、目的の臓器（例えば、障害によって影響を受ける臓器）に直接的に注入される。代替的に、組成物は、例えば、循環系（例えば、腫瘍脈管系）への投与によって、目的の臓器に間接的に提供され得る。増殖剤及び分化剤は、組成物の投与前、投与中、または投与後に提供されて、インビトロまたはインビボでのＴ細胞、ＮＫ細胞、もしくはＣＴＬ細胞の産生を増加させることができる。

本開示の遺伝子修飾細胞を含む組成物は、任意の生理学的に許容されるビヒクル、例えば、血管内投与され得るが、それらはまた、骨または遺伝子修飾細胞が再生及び分化のための適切な部位（例えば、胸腺）を見つけ得る他の好都合な部位に導入され得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１×１０^５個の細胞が投与され得、最終的には１×１０^１０個以上の細胞に到達する。本開示の遺伝子修飾細胞を含む組成物は、精製された細胞集団を含むことができる。細胞集団中の遺伝子修飾細胞の割合を決定するための方法は、当該技術分野で周知であり、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、細胞の集団における遺伝子修飾細胞の純度は、細胞の集団における細胞の約５０％、約５５％、約６０％、または約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、約９９％、またはそれ以上であり得る。投薬量は、当業者によって容易に調整することができる（例えば、純度の低下は、投薬量の増加を必要とし得る）。細胞は、注射、カテーテルなどによって導入され得る。いくつかの実施形態では、因子は、例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－６、ＩＬ－１１、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、Ｇ－ＣＳＦ、ＭＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ガンマインターフェロン、及びエリスロポエチンも含むことができる。

特定の実施形態では、組成物は、免疫応答性細胞またはそれらの前駆細胞などの遺伝子修飾細胞と、薬学的に許容される担体と、を含む薬学的組成物である。投与は、自家または異種であり得る。例えば、免疫応答性細胞または前駆体は、１つの対象から得ることができ、同じ対象または異なる適合性の対象に投与することができる。いくつかの実施形態では、本開示の免疫応答性細胞またはその子孫は、末梢血細胞に由来し得（例えば、インビボ、エクスビボ、またはインビトロ由来）、カテーテル投与、全身注射、局所注射、静脈内注射、または非経口投与を含む局所注入を介して投与され得る。本開示の治療用組成物（例えば、本開示の遺伝子組修飾細胞を含む薬学的組成物）を投与する場合、一般に、単位用量の注入可能な形態（溶液、懸濁液、乳剤）で製剤化される。

製剤
本開示のある特定の態様は、本開示のキメラ受容体またはかかるキメラ受容体を発現する遺伝子修飾細胞（例えば、本開示の免疫応答性細胞）を含む組成物の製剤に関する。いくつかの実施形態では、遺伝子修飾細胞を含む本開示の組成物は、選択されたｐＨに緩衝され得る等張水溶液、懸濁液、乳剤、分散液、及び粘性組成物を含むが、これらに限定されない滅菌液体調製物として提供され得る。液体調製物は、典型的には、ゲル、他の粘性組成物、及び固体組成物よりも調製が容易である。追加的に、液体組成物は、特に注入によって、より便利に投与することができる。いくつかの実施形態では、粘性組成物は、特定の組織とのより長い接触期間を提供するために、適切な粘度範囲内で製剤化され得る。液体または粘性組成物は、例えば、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）及びそれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒体であり得る担体を含み得る。

いくつかの実施形態では、滅菌注入可能溶液は、本開示の遺伝子修飾細胞を、所望の様々な量の任意の他の成分と共に、十分な量の適切な溶媒に組み込むことによって調製することができる。かかる組成物は、滅菌水、生理食塩水、グルコース、デキストロースなどの好適な担体、希釈剤、または賦形剤と混合され得る。いくつかの実施形態では、組成物はまた、凍結乾燥され得る。組成物は、投与経路及び所望の調製物に応じて、湿潤剤、分散剤、ｐＨ緩衝剤、及び抗菌剤などの補助物質を含むことができる。

いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、組成物の安定性及び滅菌性を増強し得る様々な添加剤をさらに含み得る。かかる添加剤の例には、抗菌防腐剤、抗酸化剤、キレート剤、及び緩衝液が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、微生物汚染は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含むがこれらに限定されない様々な抗菌剤及び抗真菌剤のいずれかを含めることによって防止することができる。本開示の注入可能な製剤の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅延させる好適な薬剤の使用によってもたらすことができる。

いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、等張性、すなわち、血液及び涙液と同じ浸透圧を有することができる。いくつかの実施形態では、所望の等張性は、例えば、塩化ナトリウム、デキストロース、ホウ酸、酒石酸ナトリウム、プロピレングリコール、または他の無機もしくは有機溶質を使用して達成され得る。

いくつかの実施形態では、本開示の製剤の成分は、化学的に不活性であり、本開示の遺伝子修飾細胞の生存率または有効性に影響を及ぼさないように選択される。

本開示の遺伝子改変細胞の治療的使用に関する１つの考慮事項は、最適な有効性を達成するために必要な細胞の量である。いくつかの実施形態では、投与される細胞の量は、治療される対象によって変化する。特定の実施形態では、遺伝子修飾細胞の、それを必要とする対象に投与される量は、１×１０^４個の細胞～１×１０^１０個の細胞の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、有効用量と見なされる細胞の正確な量は、特定の対象のサイズ、年齢、性別、体重、及び状態を含む、各対象に個々に因子に基づき得る。投薬量は、本開示及び当業者の知識に基づいて、当業者によって容易に確認することができる。

治療の方法
本開示のある特定の態様は、キメラ受容体を必要とする対象を治療するために、かかるキメラ受容体を発現する本開示のキメラ受容体及び遺伝子修飾細胞（例えば、免疫応答性細胞）を使用する方法に関する。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、骨髄障害などの対象のがんを治療するために有用である。いくつかの実施形態では、骨髄障害は、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、慢性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、慢性骨髄性白血病、または真性多血症である。いくつかの実施形態では、骨髄障害は、ＡＭＬである。本開示の他の態様は、免疫不全のヒト対象などの対象における病原体感染または他の感染性疾患を治療するための方法において、かかるキメラ受容体を発現する本開示のキメラ受容体及び遺伝子修飾細胞（例えば、免疫応答性細胞）の使用に関する。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、既存の状態の緩和、状態の予防、既存の状態の治療、既存の状態の管理、または状態の再発もしくは再発の予防を含むが、これらに限定されない、所望の効果を達成するのに有効な量で、本開示の遺伝子修飾細胞を投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、有効量は、本開示の遺伝子修飾細胞（例えば、免疫応答性細胞）の１回または一連の投与において提供され得る。いくつかの実施形態では、有効量は、ボーラスまたは連続灌流によって提供され得る。

本明細書に開示されるように、「有効量」または「治療有効量」は、治療時に有益または所望の臨床結果に影響を及ぼすのに十分な量である。有効量は、１回以上の用量で対象に投与することができる。治療に関して、有効量は、疾患の進行を緩和する、改善する、安定させる、逆転させる、または遅延させる、または疾患の病理学的帰結を低減するのに十分な量である。有効量は、概して、ケースバイケースで医師によって決定され、当業者の技能の範囲内である。有効量を達成するための適切な投薬量を決定する際に、典型的にはいくつかの要因が考慮される。これらの要因には、対象の年齢、性別及び体重、治療される状態、状態の重症度、ならびに投与される免疫応答性細胞の形態及び有効濃度が含まれる。

抗原特異的細胞（例えば、Ｔ細胞などの免疫応答性細胞）を使用する養子免疫療法の場合、約１×１０^６～１×１０^１０個の細胞（例えば、約１×１０^９個の細胞）の範囲の細胞用量が通常注入される。対象への細胞の投与及びその後の分化の際に、免疫応答性細胞が、特定の抗原に対して特異的に向けられるように誘導される。いくつかの実施形態では、免疫応答性細胞の誘導には、欠失またはアネルギーなどによる抗原特異的細胞の不活性化が含まれ得るが、これらに限定されない。不活性化は、自己免疫障害などで耐容性を確立または再確立するために特に有用である。遺伝子修飾細胞は、静脈内、皮下、結節内、腫瘍内、髄腔内、胸膜内、腹腔内、及び胸腺へ直接を含むがこれらに限定されない、当該技術分野において既知の任意の方法によって投与され得る。

治療処置
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、それを必要とする対象における免疫応答を増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、対象における骨髄障害を治療及び／または予防するための方法を含む。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、治療に好適なヒト対象は、臨床基準によって区別され得る２つの治療群を含み得る。「進行性疾患」または「高い腫瘍負荷」を有する対象は、臨床的に測定可能な腫瘍を有する対象である。臨床的に測定可能な腫瘍は、腫瘍質量に基づいて（例えば、触診、ＣＡＴスキャン、超音波検査、マンモグラム、またはＸ線による白血病細胞の割合に基づく；陽性の生化学的または組織病理学的マーカーは、それ自体ではこの集団を特定するには不十分である）検出され得る腫瘍である。いくつかの実施形態では、本開示の薬学的組成物は、それらの状態を緩和する目的で、抗腫瘍応答を誘発するためにこれらの対象に投与される。いくつかの実施形態では、腫瘍量の減少は、薬学的組成物の投与の結果として生じるが、任意の臨床的改善は、利益を構成するであろう。いくつかの実施形態では、臨床的改善には、腫瘍の病理学的結果におけるリスクの減少または進行速度の低減が含まれる。いくつかの実施形態では、好適なヒト対象の第２の群は、「アジュバント群」対象である。これらの対象は、骨髄障害の既往歴があるが、別の治療法に応答している個体である。以前の療法には、外科的切除、放射線療法、及び／または従来の化学療法が含まれ得るが、これらに限定されない。その結果、これらの個体は、臨床的に測定可能な腫瘍を有しない。しかしながら、それらは、元の腫瘍部位の近くで、または転移によって、疾患の進行のリスクにあると疑われる。いくつかの実施形態では、この群は、高リスク及び低リスク個体にさらに細分することができる。細分化は、初期処置の前または後に観察される特徴に基づいて行うことができる。これらの特徴は、臨床技術において既知であり、異なる骨髄疾患ごとに好適に定義される。高リスクサブグループの典型的な特徴は、腫瘍が隣接組織に浸潤した、またはリンパ節の関与を示すものである。

本明細書に記載の免疫応答の増加の任意の態様及びすべての態様では、特徴（複数可）または機能（複数可）の態様の任意の増加もしくは減少または変化は、本明細書に記載の免疫応答性細胞と接触していない細胞と比較される。

免疫応答の増加は、免疫応答の増強または免疫応答の誘導の両方であり得る。例えば、免疫応答を増加させることは、免疫応答の始動もしくは開始、または進行中の免疫応答もしくは既存の免疫応答の増加もしくは増幅の両方を包含する。いくつかの実施形態では、治療は、免疫応答を誘導する。いくつかの実施形態では、誘導免疫応答は、適応免疫応答である。いくつかの実施形態では、誘導免疫応答は、自然免疫応答である。いくつかの実施形態では、治療は、免疫応答を増強する。いくつかの実施形態では、増強免疫応答は、適応免疫応答である。いくつかの実施形態では、増強免疫応答は、自然免疫応答である。いくつかの実施形態では、治療は、免疫応答を増加させる。いくつかの実施形態では、増加免疫応答は、適応免疫応答である。いくつかの実施形態では、増加免疫応答は、自然免疫応答である。

いくつかの実施形態では、さらなる対象群は、骨髄障害に対する遺伝的素因を有するが、骨髄障害の臨床徴候を依然として証明していない対象である。例えば、ＡＭＬに関連する遺伝子変異の陽性を検出したが、依然として出産可能年齢の女性は、予防的手術を実施するのに好適になるまで、ＡＭＬの発生を予防するための予防的治療において、本開示の１つ以上の細胞（例えば、免疫応答性細胞）を受け取ることから利益を得ることができる。いくつかの実施形態では、対象は、疾患の進行形態を有し得、その場合、治療目標は、疾患の進行の緩和もしくは逆転、及び／または副作用の改善を含み得る。いくつかの実施形態では、対象は、それらが既に治療されている状態の既往歴を有し得、その場合、治療目的は典型的には、再発のリスクの減少または遅延を含み得る。

併用療法
いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上のキメラ受容体を発現する本開示の遺伝子修飾細胞（例えば、免疫応答性細胞）は、他の既知の薬剤及び療法と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、本開示の併用療法は、１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与され得る、本開示の遺伝子修飾細胞を含む。いくつかの実施形態では、遺伝子組み換え細胞及び１つ以上の追加の治療剤は、同時に、同じもしくは別個の組成物で、または連続的に投与され得る。連続投与について、遺伝子修飾物質が最初に投与され得、１つ以上の追加の薬剤が２回目に投与され得るか、または投与順序を逆にすることができる。いくつかの実施形態では、遺伝子修飾細胞は、１つ以上の追加の治療剤を発現するようにさらに改変される。

いくつかの実施形態では、本開示の遺伝子修飾細胞は、手術、化学療法、放射線、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキセート、マイコフェノレート、及びＦＫ５０６）、抗体、または他の免疫抑制剤（例えば、ＣＡＭＰＡＴＨまたは抗ＣＤ３抗体）、サイトキシン、フルダラブメ、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸、ステロイド、ＦＲ９０１２２８、サイトカイン、照射法、及びペプチドワクチンと組み合わせて、治療レジメンで使用され得る。

いくつかの実施形態では、本開示の遺伝子修飾細胞は、リンパ枯渇剤と組み合わせて使用され得る。好適なリンパ枯渇剤は、免疫療法の前に、リンパ球、例えば、Ｂ細胞リンパ球及び／またはＴ細胞リンパ球を低減または減少させる。好適なリンパ枯渇剤の例には、フルダラビン、シクロホスファミド、コルチコステロイド、アレムツズマブ、全身照射（ＴＢＩ）、及びそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、本開示の遺伝子修飾細胞は、化学療法剤と組み合わせて使用され得る。好適な化学療法剤には、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、デカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド）、免疫細胞抗体（例えば、アレムツザマブ、ゲムツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ）、代謝拮抗剤（例えば、葉酸拮抗剤、ピリミジン類似体、プリン類似体、及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤、例えば、フルダラビン）、ｍＴＯＲ阻害剤、ＴＮＦＲグルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ）アゴニスト、プロテアソーム阻害剤（例えば、アクラルビシンＡ、グリオトキシン、ボルテゾミブ）、免疫誘導体、例えば、サリドマイドまたはサリドマイド誘導体（例えば、レナリドマイド）などが含まれるが、これらに限定されない。

併用療法での使用に好適な一般的な化学療法剤の例には、アナストロゾール（アリミデックス（登録商標））、ビカルタミド（カソデックス（登録商標））、ブレオマイシンスルフェート（ブレオマイシン（登録商標））、ブスルファン（ミレラン（登録商標））、ブスルファン注入（ブスルフェクス（登録商標））、カペシタビン（ゼローダ（登録商標））、Ｎ４－ペントキシカルボニル－５－デオキシ－５－フルオロシチジン、カルボプラチン（パラプラチン（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（ロイケラン（登録商標））、シスプラチン（ピアチノール（登録商標））、クラドリビン（ロイスタチン（登録商標））、シクロホスファミド（シトキサン（登録商標）またはネオサル（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（シトサール－Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注入（デポサイト（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－ドーム（登録商標））、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、コスメガン）、塩酸ダウノルビシン（セルビジン（登録商標））、ダウノルビシンシトラートリポソーム注入（ダウノゾム（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（タキソテール（登録商標））、塩酸ドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標）、ルベックス（登録商標））、エトポシド（ベプシド（登録商標））、リン酸フルダラビン（フルダラ（登録商標））、５－フルオロウラシル（アドルシル（登録商標）、エフデックス（登録商標））、フルタミド（ユーレクシン（登録商標））、テザシチビン、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシ尿素（ハイドレア（登録商標））、イダルビシン（イダニシン（登録商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（カンプトサル（登録商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（アルケラン（登録商標））、６－メルカプトプリン（プリントール（登録商標））、メトトレキサート（フォレックス（登録商標））、ミトキサントロン（ノバントロン（登録商標））、マイロターグ、パクリタキセル（タキソール（登録商標））、フェニックス（Ｙｔｔｒｉｕｍ９０／ＭＸ－ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、カルムスチンインプラントを含むポリフェプロサン２０（ギリアデル（登録商標））、クエン酸タモキシフェン（ノルバデックス（登録商標））、テニポシド（ブモン（登録商標））、６－チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（チラゾン（登録商標））、注入用トポテカン塩酸塩（ハイカンプチン（登録商標））、ビンブラスチン（ベルボン（登録商標））、ビンクリスチン（オンコビン（登録商標））、及びビノレルビン（ナベルビン（登録商標））が含まれるが、これらに限定されない。

好適なアルキル化剤の例には、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソウレアス及びトリアゼン）：ウラシルマスタード（アミノウラシルマスタード（登録商標）、クロレタミナシル（登録商標）、デメチルドパン（登録商標）、デスメチルドパン（登録商標）、ヘマンタミン（登録商標）、ノルドパン（登録商標）、ウラシルナイトロジェンマスタード（登録商標）、ウラシルモスタッザ（Ｕｒａｃｉｌｍｏｓｔａｚａ）（登録商標）、ウラムスチン（登録商標）、ウラムスチン（登録商標））、クロルメチン（ムスタルゲン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、シクロホスファミド（シトキサン（登録商標）、ネオサル（Ｎｅｏｓａｒ）（登録商標）、カルフェン（Ｃｌａｆｅｎ）（登録商標）、エンドキサン（登録商標）、プロサイトクス（Ｐｒｏｃｙｔｏｘ）（登録商標）、Ｒｅｖ免疫（Ｒｅｖｉｍｍｕｎｅ）（商標））、イホスファミド（マイトザナ（Ｍｉｔｏｘａｎａ）（登録商標））、メルファラン（アルケラン（登録商標））、クロラムブシル（ロイケラン（登録商標））、ピポブロマン（アメデール（登録商標）、ベルサイト（Ｖｅｒｃｙｔｅ）（登録商標））、トリエチレンメラミン（ヘメル（Ｈｅｍｅｌ）（登録商標）、ヘキサレン（Ｈｅｘａｌｅｎ）（登録商標）、ヘキサスタット（Ｈｅｘａｓｔａｔ）（登録商標））、トリエチレンチオホスホラミン、テモゾロミド（テモダール（登録商標））、チオテパ（チオプレックス（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ）（登録商標））、ブスルファン（ブシルベックス（Ｂｕｓｉｌｖｅｘ）（登録商標）、ミレラン（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、ロマスチン（ＣｅｅＮＵ（登録商標））、ストレプトゾシン（ザノサー（登録商標））、及びダカルバジン（ＤＴＩＣ－ドーム（登録商標））が含まれるが、これらに限定されない。追加の例示的なアルキル化剤には、オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標））；テモゾロミド（テモダール（登録商標）及びテモダル（登録商標））；ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、コスメゲン（登録商標）としても知られる）；メルファラン（Ｌ－ＰＡＭ、Ｌ－サルコリシン、及びフェニルアラニンマスタード、アルケラン（登録商標）としても知られる）；アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）、ヘキサレン（登録商標）としても知られる）；カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））；ベンダムスチン（トレアンダ（登録商標））；ブスルファン（ブスルフェクス（登録商標）及びミレラン（登録商標））；カルボプラチン（パラプラチン（登録商標））；ロムスチン（ＣＣＮＵ、ＣｅｅＮＵ（登録商標）としても知られる）；シスプラチン（ＣＤＤＰ、プラチノール（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）（登録商標）及びプラチノール（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）（登録商標）－ＡＱとしても知られる）；クロラムブシル（ロイケラン（登録商標））；シクロホスファミド（シトキサン（登録商標）及びネオサル（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ、ＤＩＣ及びイミダゾールカルボキサミド、ＤＴＩＣ－ドーム（登録商標）としても知られる）；アイトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）、ヘキサレン（Ｈｅｘａｌｅｎ）（登録商標）としても知られる）；イホスファミド（Ｉｆｅｘ（登録商標））；プレドニムスチン；プロカルバジン（マチュレーン（Ｍａｔｕｌａｎｅ）（登録商標））；メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード、ムスチン、及び塩酸メクロレタミン、ムスタルゲン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標）としても知られる）；ストレプトゾシン（ザノサー（登録商標））；チオテパ（チオホスホアミド、ＴＥＳＰＡ、及びＴＳＰＡ、チオプレックス（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ）（登録商標）としても知られる）；シクロホスファミド（エンドキサン（登録商標）、シトキサン（登録商標）、ネオサル（Ｎｅｏｓａｒ）（登録商標）、プロサイトクス（Ｐｒｏｃｙｔｏｘ）（登録商標）、Ｒｅｖ免疫（Ｒｅｖｉｍｍｕｎｅ）（登録商標））；及びベンダムスチンＨＣ１（トレアンダ（登録商標））が含まれるが、これらに限定されない。

好適なｍＴＯＲ阻害剤の例には、テムシロリムス、リダフォロリムス（デフェロリムス）、ＡＰ２３５７３、ＭＫ８６６９、エベロリムス（Ａｆｉｍｔｏｒ（登録商標）またはＲＡＤ００１）、ラパマイシン（ＡＹ２２９８９、シロルミウス（登録商標））、及びＸＬ７６５が含まれるが、これらに限定されない。

好適な免疫調節剤の例には、アフツズマブ、ペグフィルグラスチム（ニューラスタ（Ｎｅｕｌａｓｔａ）（登録商標））、レナリドマイド（ＣＣ－５０１３、レブリミド（登録商標））、サリドマイド（サロミド（登録商標））、アクチミド（ＣＣ４０４７）、及びＩＲＸ－２が含まれるが、これらに限定されない。

好適なアントラサイクリンの例には、ドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標）及びルベックス（Ｒｕｂｅｘ）（登録商標））、ブレオマイシン（レノキサン（ｌｅｎｏｘａｎｅ）（登録商標））、ダウノルビシン（ダウオルビシンハイドロクロライド、ダウノマイエム、及びルビドマイシンハイドロクロライド、セルビジン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ）（登録商標））、ダウノルビシンリポソーム（ダウノルビシンクエン酸リポソーム、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、ミトキサントロン（ＤＨＡＤ、ノバントロン（登録商標））、エピルビシン（エレンス（Ｅｌｌｅｎｃｅ）（商標））、イダルビシン（イダマイシン（登録商標）、イダマイシンＰＥＳ（登録商標）、マイトマイシンＣ（ムタマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）（登録商標））、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、ラビドマイシン、及びデサセトラマイシンが含まれるが、これらに限定されない。

好適なビンカアルカロイドの例には、ビノレルビンタータラート（ナベルビン（登録商標））、ビンクリスチン（オンコビン（登録商標））、及びビンデシン（エルジシン（Ｅｌｄｉｓｉｎｅ）（登録商標））、ビンブラスチン（ビンブラスチンスルフェート、ビンカレウコブラスチン、及びＶＬＢ、アルカバン（Ａｌｋａｂａｎ）－ＡＱ（登録商標）及びベルバン（Ｖｅｌｂａｎ）（登録商標）としても知られる）、及びビノレルビン（ナベルビン（Ｎａｖｅｌｂｍｅ）（登録商標））が含まれるが、これらに限定されない。

好適なプロテオソーム阻害剤の例としては、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標））、カルフィルゾミブ、マリゾミブ（ＮＰＩ－００５２）、イキサゾミブクエン酸エステル（ＭＬＮ－９７０８）、デランゾミブ（ＣＥＰ－１８７７０）、及びＯＮＸ－０９１２が含まれるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、本開示の遺伝子修飾細胞は、ＣＤ２０阻害剤、例えば、抗ＣＤ２０抗体、またはその断片と組み合わせて投与される。例示的な抗ＣＤ２０抗体には、リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、オビヌツズマブ、ＴＲＵ－０１５（ＴｒｕｂｉｏｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、オカラツズマブ、及びＰｒｏｌ３１９２１が含まれるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、本開示の遺伝子修飾細胞は、腫瘍溶解性ウイルスと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは、がん細胞において選択的に複製し、がん細胞の死を誘発するか、または増殖を遅延させることができる。いくつかの事例では、腫瘍溶解性ウイルスは、非がん細胞に対して効果を有さないか、または最小限の効果を有する。好適な腫瘍溶解性ウイルスとしては、腫瘍溶解性アデノウイルス、腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルス、腫瘍溶解性レトロウイルス、腫瘍溶解性パルボウイルス、腫瘍溶解性ワクシニアウイルス、腫瘍溶解性シンビスウイルス、腫瘍溶解性インフルエンザウイルス、または腫瘍溶解性ＲＮＡウイルス（例えば、腫瘍溶解性レオウイルス、腫瘍溶解性ニューカッスル病ウイルス（ＮＤＶ）、腫瘍溶解性麻疹ウイルス、または腫瘍溶解性水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ））が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは、組換え腫瘍溶解性ウイルスである。

いくつかの実施形態では、本開示の遺伝子修飾細胞は、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、例えば、ＳＨＰ－１阻害剤またはＳＨＰ－２阻害剤と組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、本開示の遺伝子修飾細胞は、キナーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。好適なキナーゼ阻害剤の例には、ＣＤＫ４阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＭＮＫ阻害剤、及び未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、本開示の遺伝子修飾細胞は、骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）の調節因子と組み合わせて対象に投与される。ＭＤＳＣは、多くの固形腫瘍の末梢及び腫瘍部位に蓄積する。これらの細胞は、Ｔ細胞応答を抑制し、それによってキメラ受容体発現細胞療法の有効性を妨げる。理論に拘束されるものではないが、ＭＤＳＣ調節物質の投与は、本開示の遺伝子修飾細胞の有効性を増強すると考えられる。ＭＤＳＣの好適な調節因子の例には、ＭＣＳ１１０及びＢＬＺ９４５が含まれるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、本開示の遺伝子修飾細胞は、免疫抑制性形質細胞の活性を阻害または低減する薬剤と組み合わせて対象に投与される。免疫抑制性形質細胞は、Ｔ細胞依存性免疫原性化学療法、例えば、オキサリプラチンを阻害することが示されている（Ｓｈａｌａｐｏｕｒｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ２０１５，５２１：９４－１０１）。一実施形態では、免疫抑制性形質細胞は、ＩｇＡ、インターロイキン（ＩＬ）－１０、及びＰＤ－Ｌ１のうちの１つ以上を発現することができる。

いくつかの実施形態では、本開示の遺伝子修飾細胞は、インターロイキン－１５（ＩＬ－１５）ポリペプチド、インターロイキン－１５受容体アルファ（ＩＬ－Ｉ５Ｒａ）ポリペプチド、またはＩＬ－１５ポリペプチド及びＩＬ－１５Ｒａポリペプチドの両方の組み合わせと組み合わせて対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の遺伝子修飾細胞は、インターロイキン－１５（ＩＬ－１５）ポリペプチド、インターロイキン－１５受容体アルファ（ＩＬ－Ｉ５Ｒａ）ポリペプチド、またはＩＬ－１５ポリペプチド及びＩＬ－１５Ｒａポリペプチドの両方の組み合わせを発現するようにさらに修飾される。

いくつかの実施形態では、骨髄障害（例えば、ＡＭＬ）を有する対象は、薬剤、例えば、細胞傷害性剤もしくは化学療法剤、生物学的療法（例えば、抗体、例えば、モノクローナル抗体、または細胞療法）、または阻害剤（例えば、キナーゼ阻害剤）と組み合わせて、本開示の遺伝子修飾細胞を投与される。いくつかの実施形態では、対象は、細胞傷害性薬剤、例えば、ＣＰＸ－３５１（ＣｅｌａｔｏｒＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、シタラブメ、ダウノルビシン、ボサロキシン（ＳｕｎｅｓｉｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、サパシタビン（ＣｙｃｌａｃｅｌＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、イダルビシン、またはミトキサントロンと組み合わせて、本開示の遺伝子修飾細胞を投与される。ＣＰＸ－３５１は、シタラビン及びダウノルビシンを５：１のモル比で含むリポソーム製剤である。いくつかの実施形態では、対象は、低メチル化剤、例えば、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アザシチジンまたはデシタビンと組み合わせて、本明細書に記載のキメラ受容体発現細胞を投与される。いくつかの実施形態では、対象は、生物学的療法、例えば、抗体または細胞療法、例えば、２２５Ａｃ－リンツズマブ（アクチマブ（Ａｃｔｉｍａｂ）－Ａ；ＡｃｔｉｎｉｕｍＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＰＨ２１０２（ＩｎｎａｔｅＰｈａｒｍａ／ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）、ＳＧＮ－ＣＤ３３Ａ（ＳｅａｔｔｌｅＧｅｎｅｔｉｃｓ）、またはゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ；Ｐｆｉｚｅｒ）と組み合わせて、本開示の遺伝子修飾細胞を投与される。いくつかの実施形態では、対象は、ＦＬＴ３阻害剤、例えば、ソラフェニブ（Ｂａｙｅｒ）、ミドスタウリン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、キザルチニブ（ＤａｉｉｃｈｉＳａｎｋｙｏ）、クレノラニブ（ＡｒｏｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＬＸ３３９７（ＤａｉｉｃｈｉＳａｎｋｙｏ）、ＡＫＮ－０２８（ＡｋｉｎｉｏｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＳＰ２２１５（Ａｓｔｅｌｉａｓ）と組み合わせて、本開示の遺伝子修飾細胞を投与される。いくつかの実施形態では、対象は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤、例えば、ＡＧ－２２１（Ｃｅｌｇｅｎｅ／Ａｇｉｏｓ）またはＡＧ－１２０（Ａｇｉｏｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）と組み合わせて、本開示の遺伝子修飾細胞を投与される。いくつかの実施形態では、対象は、細胞周期調節因子、例えば、ポロ様キナーゼ１（Ｐｌｋｌ）、例えば、ボラセルチブ（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ）、またはサイクリン依存性キナーゼ９（Ｃｄｋ９）の阻害剤、例えば、アルボシジブ（ＴｏｌｅｒｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／ＳａｎｏｆｉＡｖｅｎｔｉｓ）の阻害剤と組み合わせて、本開示の遺伝子修飾細胞を投与される。いくつかの実施形態では、対象は、Ｂ細胞受容体シグナル伝達ネットワーク阻害剤、例えば、Ｂ細胞リンパ腫２（ＢＣＬ－２）の阻害剤、例えば、ベネトクラクス（Ａｂｂｖｉｅ／Ｒｏｃｈｅ）、またはブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の阻害剤、例えば、イブルチニブ（Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ／Ｊｏｈｎｓｏｎ＆ＪｏｈｎｓｏｎＪａｎｓｓｅｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）と組み合わせて、本開示の遺伝子修飾細胞を投与される。いくつかの実施形態では、対象は、Ｍ１アミノペプチダーゼの阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の阻害剤、例えば、プラシノスタット（ＭＥＩＰｈａｒｍａ）、マルチキナーゼ阻害剤、例えば、リゴセルチブ（ＯｎｃｏｎｏｖａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｂａｘｔｅｒ／ＳｙｍＢｉｏ）、またはペプチド性ＣＸＣＲ４逆アゴニスト、例えば、ＢＬ－８０４０（ＢｉｏＬｉｎｅＲｘ）と組み合わせて、本開示の遺伝子修飾細胞を投与される。

いくつかの実施形態では、対象は、本開示の遺伝子修飾細胞の活性または適合性を増強する薬剤を投与され得る。例えば、薬剤は、Ｔ細胞機能を調節または制御する、例えば、阻害する分子を阻害し得る。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞機能を調節または制御する分子は、阻害分子である。いくつかの実施形態では、プログラム死１（ＰＤ－１）などの阻害分子は、免疫エフェクター応答を開始する遺伝子修飾細胞の能力を低下させることができる。好適な阻害分子の例には、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＣＥＡＣＡＭ－３、ＣＥＡＣＡＭ－５）、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６）、Ｂ７－Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＨＶＥＭ（ＴＮＦＲＳＦ１４またはＣＤ２７０）、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＧＡＬ９、アデノシン、及びＴＧＦベータが含まれるが、これらに限定されない。例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質レベルでの阻害によって、Ｔ細胞機能を調節または制御する、例えば、阻害する分子の阻害は、本開示の遺伝子修飾細胞の性能を最適化することができる。いくつかの実施形態では、薬剤、例えば、阻害性核酸、例えば、阻害性核酸、例えば、ｄｓＲＮＡ、例えば、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ、クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート（ＣＲＩＳＰＲ）、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、またはジンクフィンガーエンドヌクレアーゼ（ＺＦＮ）は、遺伝子修飾細胞における阻害性分子の発現を阻害するために使用され得る。一実施形態では、阻害剤は、ｓｈＲＮＡである。いくつかの実施形態では、本開示の遺伝子修飾細胞は、阻害性核酸、例えば、阻害性核酸、例えば、ｄｓＲＮＡ、例えば、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ、クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート（ＣＲＩＳＰＲ）、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、またはジンクフィンガーエンドヌクレアーゼ（ＺＦＮ）を発現するようにさらに修飾され得、遺伝子修飾細胞における阻害性分子の発現を阻害するために使用され得る。

一実施形態では、Ｔ細胞機能を調節または制御する、例えば、阻害する薬剤は、本開示の遺伝子修飾細胞内で阻害される。かかる実施形態では、Ｔ細胞機能を調節または調節する、例えば、阻害する分子の発現を阻害するｄｓＲＮＡ分子は、本開示のキメラ受容体の成分、例えば、すべての成分をコードする核酸に連結される。一実施形態では、Ｔ細胞機能を調節または制御する分子の発現を阻害するｄｓＲＮＡ分子をコードする核酸分子は、例えば、Ｔ細胞機能を調節または制御する分子の発現を阻害するｄｓＲＮＡ分子が、例えば、遺伝子組み換え細胞内で発現されるように、プロモーター、例えば、ＨＩまたはＵ６由来のプロモーターに作動可能に連結される。一実施形態では、Ｔ細胞機能を調節または制御する、例えば、阻害する分子の発現を阻害するｄｓＲＮＡ分子をコードする核酸分子は、キメラ受容体の成分、例えば、すべての成分をコードする核酸分子を含む同じベクター、例えば、レンチウイルスベクター上に存在する。かかる実施形態では、Ｔ細胞機能を調節または制御する、例えば、阻害する分子の発現を阻害するｄｓＲＮＡ分子をコードする核酸分子は、キメラ受容体の成分、例えばすべての成分をコードする核酸の５’－または３’－のベクター、例えばレンチウイルスベクター上に位置する。Ｔ細胞機能を調節または制御する、例えば、阻害する分子の発現を阻害するｄｓＲＮＡ分子をコードする核酸分子は、キメラ受容体の成分、例えば、すべての成分をコードする核酸と同じまたは異なる方向に転写され得る。一実施形態では、Ｔ細胞機能を調節または制御する、例えば、阻害する分子の発現を阻害するｄｓＲＮＡ分子をコードする核酸分子は、キメラ受容体の成分、例えば、すべての成分をコードする核酸分子を含むベクター以外のベクター上に存在する。一実施形態では、Ｔ細胞機能を調節または制御する、例えば、阻害する分子の発現を阻害するｄｓＲＮＡ分子をコードする核酸分子は、それを遺伝子修飾胞内で一過性に発現する。一実施形態では、Ｔ細胞機能を調節または制御する、例えば、阻害する分子の発現を阻害するｄｓＲＮＡ分子をコードする核酸分子は、本開示の遺伝子修飾細胞のゲノムに安定して組み込まれる。

一実施形態では、Ｔ細胞機能を調節または制御する、例えば、阻害する薬剤は、阻害分子と結合する抗体または抗体断片であり得る。例えば、薬剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、もしくはＣＴＬＡ４と結合する抗体または抗体断片であり得る。一実施形態では、薬剤は、ＴＩＭ３と結合する抗体または抗体断片である。一実施形態では、薬剤は、ＬＡＧ３と結合する抗体または抗体断片である。

いくつかの実施形態では、遺伝子修飾細胞の活性を増強する薬剤は、ＣＥＡＣＡＭ阻害剤（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＣＥＡＣＡＭ－３、及び／またはＣＥＡＣＡＭ－５阻害剤）である。一実施形態では、ＣＥＡＣＡＭの阻害剤は、抗ＣＥＡＣＡＭ抗体分子である。一実施形態では、本開示の遺伝子修飾細胞の活性を増強する薬剤は、ｍｉＲ－１７－９２である。いくつかの実施形態において、遺伝子修飾細胞の活性を増強する薬剤は、ＣＤ４０Ｌである。いくつかの実施形態において、遺伝子修飾細胞の活性を増強する薬剤は、ＧＭ－ＣＳＦである。いくつかの実施形態では、本開示の遺伝子修飾細胞は、本開示の阻害分子と結合する抗体または抗体断片を発現するようにさらに修飾される。

一実施形態では、本開示の遺伝子修飾細胞の活性を増強する薬剤は、サイトカインである。サイトカインは、免疫応答性細胞拡大、分化、生存、及び恒常性に関連する重要な機能を有する。本開示の遺伝子修飾細胞を受ける対象に投与することができるサイトカインには、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＩＬ－１２、Ｌ－１５、ＩＬ－１８、及びＩＬ－２１、またはこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。サイトカインは、１日１回、または１日１回を超えて、例えば、１日２回、１日３回、または１日４回投与することができる。サイトカインは、１日を超えて投与することができ、例えば、サイトカインは、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、２週間、３週間、または４週間投与される。例えば、サイトカインは、７日間、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、本開示の遺伝子修飾細胞はＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１２、Ｌ－１５、ＩＬ－１８、及びＩＬ－２１などの１つ以上のサイトカインを発現するようにさらに修飾される。

いくつかの実施形態では、サイトカインは、遺伝子修飾細胞と同時に、または同時発生的に、例えば、同じ日に投与され得る。サイトカインは、遺伝子修飾細胞と同じ薬学的組成物で調製され得るか、または別個の薬学的組成物で調製され得る。サイトカインは、遺伝子修飾細胞の投与直後、例えば、遺伝子修飾細胞の投与後１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日で投与することができる。サイトカインが１日を超えて生じる投薬レジメンにおいて投与されるいくつかの実施形態では、サイトカイン投薬レジメンの最初の日は、遺伝子修飾細胞との投与と同じ日であり得るか、またはサイトカイン投薬レジメンの最初の日は、遺伝子修飾細胞の投与後１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日であり得る。一実施形態では、最初の日に、遺伝子修飾細胞を対象に投与し、２日目に、サイトカインを１日１回、次の７日間投与する。いくつかの実施形態では、サイトカインは、遺伝子修飾細胞の投与後の期間、例えば、遺伝子修飾細胞の投与後、少なくとも２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、１０週間、１２週間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、または１年間以上投与される。一実施形態では、サイトカインは、遺伝子修飾細胞に対する対象の応答の評価の後に投与される。

キット
本開示のある特定の態様は、骨髄障害（例えば、ＡＭＬ）の治療及び／または予防のためのキットに関する。特定の実施形態では、キットは、有効量の本開示の１つ以上のキメラ受容体、本開示の単離核酸、本開示のベクター、及び／または本開示の細胞（例えば、免疫応答性細胞）を含む治療組成物または予防組成物を含む。いくつかの実施形態では、キットは、滅菌容器を含む。いくつかの実施形態では、かかる容器は、箱、アンプル、ボトル、バイアル、チューブ、バッグ、ポーチ、ブリスターパック、または当該技術分野において既知の他の好適な容器形態であり得る。容器は、プラスチック、ガラス、積層紙、金属箔、または医薬品を保持するのに好適な他の材料から作製され得る。

いくつかの実施形態では、治療または予防組成物は、骨髄障害（例えば、ＡＭＬ）を有するか、または発症するリスクのある対象に治療または予防組成物を投与するための指示とともに提供される。いくつかの実施形態では、指示は、障害の治療及び／または予防のための組成物の使用に関する情報を含み得る。いくつかの実施形態では、指示には、治療または予防組成物、投薬スケジュール、障害もしくはその症状の治療または予防のための投与スケジュール、予防措置、警告、適応症、対症療法、過剰投与情報、有害反応、動物薬理学、臨床研究、及び／または参考文献の記載が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、指示は、（存在する場合）容器上に、または容器に適用されるラベルとして、または容器内もしくは容器と共に供給される別個のシート、パンフレット、カード、またはフォルダとして、直接印刷され得る。

追加の実施形態
以下の段落は、追加の列挙される実施形態を提供する。
１．ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、及びＳＰＮＳ３からなる群から選択される抗原と結合する細胞外抗原結合ドメインを含む、キメラ受容体である。
２．前記抗原が、ＭＳ４Ａ３である、段落１に記載のキメラ受容体。
３．前記抗原が、ＶＳＴＭ１である、段落１に記載のキメラ受容体。
４．前記抗原が、ＬＡＴ２である、段落１に記載のキメラ受容体。
５．前記抗原が、ＭＬＣ１である、段落１に記載のキメラ受容体。
６．前記抗原が、ＣＤ１３１である、段落１に記載のキメラ受容体。
７．前記抗原が、ＧＡＰＴである、段落１に記載のキメラ受容体。
８．前記抗原が、ＰＲＡＭ１である、段落１に記載のキメラ受容体。
９．前記抗原が、ＳＬＣ２２Ａ１６である、段落１に記載のキメラ受容体。
１０．前記抗原が、ＳＬＣ１７Ａ９である、段落１に記載のキメラ受容体。
１１．前記抗原が、ＳＰＮＳ３である、段落１に記載のキメラ受容体。
１２．前記キメラ受容体が、キメラＴ細胞受容体またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である、段落１～１１のいずれか１つに記載のキメラ受容体。
１３．前記キメラ受容体が、ＣＡＲである、段落１２に記載のキメラ受容体。
１４．前記ＣＡＲが、１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインを含み、前記１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ゼータ鎖細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ９７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１１ａ－ＣＤ１８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＣＯＳ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１５４細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＯＸ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、４－１ＢＢ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＺＡＰ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＧＩＴＲ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＨＶＥＭ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１２細胞内シグナル伝達ドメイン、及びＭｙＤ８８細胞内シグナル伝達ドメインからなる群から選択される、段落１３に記載のキメラ受容体。
１５．前記ＣＡＲが、膜貫通ドメインを含み、前記膜貫通ドメインが、ＣＤ８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ３ゼータ鎖膜貫通ドメイン、ＣＤ４膜貫通ドメイン、４－１ＢＢ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０膜貫通ドメイン、ＩＣＯＳ膜貫通ドメイン、ＣＴＬＡ－４膜貫通ドメイン、ＰＤ－１膜貫通ドメイン、ＬＡＧ－３膜貫通ドメイン、２Ｂ４膜貫通ドメイン、及びＢＴＬＡ膜貫通ドメインからなる群から選択される、段落１３または段落１４に記載のキメラ受容体。
１６．前記ＣＡＲが、前記抗原結合ドメインと前記膜貫通ドメインとの間のスペーサー領域を含み、前記スペーサー領域が、配列番号５５～６４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、段落１３～１５のいずれか１つに記載のキメラ受容体。
１７．前記抗原結合ドメインが、１つ以上の抗体、抗体の抗原結合断片、Ｆ（ａｂ）断片、Ｆ（ａｂ’）断片、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、または単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）を含む、段落１～１６のいずれか１つに記載のキメラ受容体。
１８．前記抗原結合ドメインが、１つ以上の一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む、段落１～１６のいずれか１つに記載のキメラ受容体。
１９．前記１つ以上のｓｃＦｖの各々が、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、段落１８に記載のキメラ受容体。
２０．前記ＶＨ及びＶＬが、ペプチドリンカーによって分離される、段落１９に記載のキメラ受容体。
２１．前記ペプチドリンカーが、配列番号２７のアミノ酸配列を含む、段落２０に記載のキメラ受容体。
２２．前記１つ以上のｓｃＦｖの各々が、構造ＶＨ－Ｌ－ＶＬまたはＶＬ－Ｌ－ＶＨを含み、ＶＨが、前記重鎖可変ドメインであり、Ｌが、前記ペプチドリンカーであり、ＶＬが、前記軽鎖可変ドメインである、段落１９～２１のいずれか１つに記載のキメラ受容体。
２３．前記抗原結合ドメインが、２つの一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む、段落１～２２のいずれか１つに記載のキメラ受容体。
２４．前記２つのｓｃＦｖの各々が、同じ抗原上の別個のエピトープと結合する、段落２３に記載のキメラ受容体。
２５．前記１つ以上のｓｃＦｖの各々が、ペプチドリンカーによって分離される、段落１８～２４のいずれか１つに記載のキメラ受容体。
２６．前記ペプチドリンカーが、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号２７）またはＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫ（配列番号７４）のアミノ酸配列を含む、段落２５に記載のキメラ受容体。
２７．段落１～２６のいずれか１つに記載のキメラ受容体を含む、単離細胞。
２８．前記キメラ受容体が、組換え的に発現される、段落２７に記載の単離細胞。
２９．前記キメラ受容体が、ベクターまたは細胞のゲノムからの選択された遺伝子座から発現される、段落２７または段落２８に記載の単離細胞。
３０．前記細胞が、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、制御性Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、骨髄細胞、マクロファージ、ヒト胚性幹細胞（ＥＳＣ）、ＥＳＣ由来細胞、多能性幹細胞、及び人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）、ならびにｉＰＳＣ由来細胞からなる群から選択される、段落２７～２９のいずれか１つに記載の単離細胞。
３１．前記細胞が、自家である、段落２７～３０のいずれか１つに記載の単離細胞。
３２．前記細胞が、同種異系である、段落２７～３０のいずれか１つに記載の単離細胞。
３３．単離細胞であって、
（ａ）第１の抗原と結合する細胞外抗原結合ドメインを含む第１のキメラ受容体と、
（ｂ）第２の抗原と結合する細胞外抗原結合ドメインを含む第２のキメラ受容体と、を含み、
各抗原が、表１に列挙される抗原からなる群から選択されるか、または前記第１及び第２の抗原が、表３に列挙される抗原対からなる群から選択され、
前記第１の抗原が、前記第２の抗原とは異なる、前記単離細胞。
３４．単離細胞であって、
（ａ）第１の抗原と結合する細胞外抗原結合ドメインを含む第１のキメラ受容体と、
（ｂ）第２の抗原と結合する細胞外抗原結合ドメインを含む第２のキメラ受容体と、を含み、
各抗原が、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択され、
前記第１の抗原が、前記第２の抗原とは異なる、前記単離細胞。
３５．前記第１の抗原が、ＭＳ４Ａ３であり、前記第２の抗原が、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される、段落３３または段落３４に記載の単離細胞。
３６．前記第１の抗原が、ＶＳＴＭ１であり、前記第２の抗原が、ＭＳ４Ａ３、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される、段落３３または段落３４に記載の単離細胞。
３７．前記第１の抗原が、ＬＡＴ２であり、前記第２の抗原が、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される、段落３３または段落３４に記載の単離細胞。
３８．前記第１の抗原が、ＭＬＣ１であり、前記第２の抗原が、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される、段落３３または段落３４に記載の単離細胞。
３９．前記第１の抗原が、ＣＤ１３１であり、前記第２の抗原が、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される、段落３３または段落３４に記載の単離細胞。
４０．前記第１の抗原が、ＧＡＰＴであり、前記第２の抗原が、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される、段落３３または段落３４に記載の単離細胞。
４１．前記第１の抗原が、ＰＲＡＭ１であり、前記第２の抗原が、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される、段落３３または段落３４に記載の単離細胞。
４２．前記第１の抗原が、ＳＬＣ２２Ａ１６であり、前記第２の抗原が、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される、段落３３または段落３４に記載の単離細胞。
４３．前記第１の抗原が、ＳＬＣ１７Ａ９であり、前記第２の抗原が、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される、段落３３または段落３４に記載の単離細胞。
４４．前記第１の抗原が、ＳＰＮＳ３であり、前記第２の抗原が、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される、段落３３または段落３４に記載の単離細胞。
４５．前記第１の抗原が、ＦＬＴ３である、段落３３または段落３４に記載の単離細胞。
４６．前記第１の抗原と結合する前記抗原結合ドメインが、
（ａ）配列番号１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、
（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、
（ｃ）配列番号５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、
（ｄ）配列番号７のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、
（ｅ）配列番号９のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、
（ｆ）配列番号１１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、
（ｇ）配列番号１３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、ならびに
（ｈ）配列番号１５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬからなる群から選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、段落４５に記載の単離細胞。
４７．前記第２の抗原が、ＣＤ３３である、段落４５または段落４６に記載の単離細胞。
４８．前記第２の抗原と結合する前記抗原結合ドメインが、
（ａ）配列番号１７のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、ならびに
（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬからなる群から選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、段落４７に記載の単離細胞。
４９．前記第２の抗原が、ＣＬＥＣ１２Ａである、段落４５または段落４６に記載の単離細胞。
５０．前記第２の抗原と結合する前記抗原結合ドメインが、
（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、
（ｂ）配列番号２３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、ならびに
（ｃ）配列番号２５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬからなる群から選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、段落４９に記載の単離細胞。
５１．前記第１の抗原が、ＣＬＥＣ１２Ａである、段落３３または段落３４に記載の単離細胞。
５２．前記第１の抗原と結合する前記抗原結合ドメインが、
（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、
（ｂ）配列番号２３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、ならびに
（ｃ）配列番号２５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬからなる群から選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、段落５１に記載の単離細胞。
５３．前記第２の抗原が、ＣＤ３３である、段落５１または段落５２に記載の単離細胞。
５４．前記第２の抗原と結合する前記抗原結合ドメインが、
（ａ）配列番号１７のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、ならびに
（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬからなる群から選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、段落５３に記載の単離細胞。
５５．前記細胞が、免疫応答性細胞である、段落３３～５４のいずれか１つに記載の単離細胞。
５６．前記第１のキメラ受容体の前記第１の抗原との結合が、前記免疫応答性細胞を活性化することができる、段落５５に記載の単離細胞。
５７．前記第２のキメラ受容体の前記第２の抗原との結合が、前記免疫応答性細胞を刺激することができる、段落５５に記載の単離細胞。
５８．前記第１のキメラ受容体の前記第１の抗原との結合及び前記第２のキメラ受容体の前記第２の抗原との結合が、前記免疫応答性細胞を活性化するために必要とされる、段落５５に記載の単離細胞。
５９．前記免疫応答性細胞が、前記第１の抗原または前記第２の抗原のみに陽性である標的細胞に対する細胞溶解活性と比較して、前記第１の抗原及び前記第２の抗原の両方に陽性である標的細胞に対してより高い程度の細胞溶解活性を示す、段落５５に記載の単離細胞。
６０．前記第１のキメラ受容体の前記第１の抗原との結合または前記第２のキメラ受容体の前記第２の抗原との結合が、前記免疫応答性細胞を活性化することができる、段落５５に記載の単離細胞。
６１．前記第１のキメラ受容体が、低い結合親和性で前記第１の抗原と結合する、段落３３～６０のいずれか１つに記載の単離細胞。
６２．前記第１のキメラ受容体が、前記第２のキメラ受容体が前記第２の抗原と結合する結合親和性よりも低い前記結合親和性で前記第１の抗原と結合する、段落３３～６１のいずれか１つに記載の単離細胞。
６３．前記第１のキメラ受容体が、低い結合活性で第１の抗原と結合する、段落３３～６２のいずれか１つに記載の単離細胞。
６４．前記第１のキメラ受容体及び／または前記第２のキメラ受容体が、キメラＴ細胞受容体またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である、段落３３～６３のいずれか１つに記載の単離細胞。
６５．前記第１のキメラ受容体及び／または前記第２のキメラ受容体が、ＣＡＲである、段落６４に記載の単離細胞。
６６．前記第１のキメラ受容体が、第１のＣＡＲであり、前記第２のキメラ受容体が、第２のＣＡＲである、段落６５に記載の単離細胞。
６７．各ＣＡＲが、１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインを含み、前記１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ゼータ鎖細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ９７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１１ａ－ＣＤ１８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＣＯＳ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１５４細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＯＸ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、４－１ＢＢ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＺＡＰ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＧＩＴＲ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＨＶＥＭ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１２細胞内シグナル伝達ドメイン、ＭｙＤ８８細胞内シグナル伝達ドメイン、及び２Ｂ４細胞内シグナル伝達ドメインからなる群から選択される、段落６５または段落６６に記載の単離細胞。
６８．前記第１のＣＡＲの１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインが、前記第２のＣＡＲの１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインとは異なる、段落６７に記載の単離細胞。
６９．前記第１のＣＡＲ及び前記第２のＣＡＲが各々、ＣＤ３ゼータ鎖細胞内シグナル伝達ドメインを含む、段落６７に記載の単離細胞。
７０．前記第１のＣＡＲ及び前記第２のＣＡＲが各々、ＣＤ９７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１１ａ－ＣＤ１８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＣＯＳ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１５４細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＯＸ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、４－１ＢＢ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＺＡＰ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＧＩＴＲ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＨＶＥＭ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１２細胞内シグナル伝達ドメイン、ＭｙＤ８８細胞内シグナル伝達ドメイン、及び２Ｂ４細胞内シグナル伝達ドメインからなる群から選択される追加の細胞内シグナル伝達ドメインをさらに含む、段落６９に記載の単離細胞。
７１．前記第１のＣＡＲの追加の細胞内シグナル伝達ドメインが、前記第２のＣＡＲの追加の細胞内シグナル伝達ドメインとは異なる、段落７０に記載の単離細胞。
７２．各ＣＡＲが、膜貫通ドメインを含み、前記膜貫通ドメインが、ＣＤ８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ３ゼータ鎖膜貫通ドメイン、ＣＤ４膜貫通ドメイン、４－１ＢＢ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０膜貫通ドメイン、ＩＣＯＳ膜貫通ドメイン、ＣＴＬＡ－４膜貫通ドメイン、ＰＤ－１膜貫通ドメイン、ＬＡＧ－３膜貫通ドメイン、２Ｂ４膜貫通ドメイン、及びＢＴＬＡ膜貫通ドメインからなる群から選択される、段落６４～７１のいずれか１つに記載の単離細胞。
７３．前記第１のＣＡＲの膜貫通ドメインが、前記第２のＣＡＲの膜貫通ドメインとは異なる、段落７２に記載の単離細胞。
７４．各ＣＡＲが、前記抗原結合ドメインと前記膜貫通ドメインとの間のスペーサー領域を含み、前記スペーサー領域が、配列番号５５～６４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、段落６４～７３のいずれか１つに記載の単離細胞。
７５．前記第１のキメラ受容体及び／または前記第２のキメラ受容体の前記抗原結合ドメインが、１つ以上の抗体、抗体の抗原結合断片、Ｆ（ａｂ）断片、Ｆ（ａｂ’）断片、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、または単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）を含む、段落３３～７４のいずれか１つに記載の単離細胞。
７６．前記第１のキメラ受容体及び前記第２のキメラ受容体の前記抗原結合ドメインが、１つ以上の一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む、段落３３～７５のいずれか１つに記載の単離細胞。
７７．前記１つ以上のｓｃＦｖの各々が、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、段落７６に記載の単離細胞。
７８．前記ＶＨ及びＶＬが、ペプチドリンカーによって分離される、段落７７に記載の単離細胞。
７９．前記ペプチドリンカーが、配列番号２７のアミノ酸配列を含む、段落７８に記載の単離細胞。
８０．前記１つ以上のｓｃＦｖの各々が、構造ＶＨ－Ｌ－ＶＬまたはＶＬ－Ｌ－ＶＨを含み、ＶＨが、前記重鎖可変ドメインであり、Ｌが、前記ペプチドリンカーであり、ＶＬが、前記軽鎖可変ドメインである、段落７７～７９のいずれか１つに記載の単離細胞。
８１．前記第１のキメラ受容体及び／または前記第２のキメラ受容体の前記抗原結合ドメインが、２つの一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む、段落３３～８０のいずれか１つに記載の単離細胞。
８２．前記２つのｓｃＦｖの各々が、同じ抗原上の別個のエピトープと結合する、段落８１に記載の単離細胞。
８３．前記第１のキメラ受容体が、組換え的に発現される、段落３３～８０のいずれか１つに記載の単離細胞。
８４．前記１つ以上のｓｃＦｖの各々が、ペプチドリンカーによって分離される、段落７６～８３のいずれか１つに記載の単離細胞。
８５．前記ペプチドリンカーが、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号２７）またはＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫ（配列番号７４）のアミノ酸配列を含む、段落８４に記載の単離細胞。
８６．前記第１のキメラ受容体が、ベクター、または細胞のゲノムから選択された遺伝子座から発現される、段落３３～８５のいずれか１つに記載の単離細胞。
８７．前記第２のキメラ受容体が、組換え的に発現される、段落３３～８６のいずれか１つに記載の単離細胞。
８８．前記第２のキメラ受容体が、ベクター、または細胞のゲノムから選択された遺伝子座から発現される、段落３３～８７のいずれか１つに記載の単離細胞。
８９．前記細胞が、抗原結合ドメインを含む阻害性キメラ受容体をさらに含む、段落３３～８８のいずれか１つに記載の単離細胞。
９０．前記阻害性キメラ受容体が、前記細胞の１つ以上の活性を阻害する、段落８９に記載の単離細胞。
９１．前記阻害性キメラ受容体が、腫瘍細胞上で発現されない抗原と結合する、段落８９または段落９０に記載の単離細胞。
９２．前記阻害性キメラ受容体が、非腫瘍細胞上で発現される抗原と結合する、段落８９または段落９０に記載の単離細胞。
９３．前記阻害性キメラ受容体が、脳、神経組織、内分泌、骨、骨髄、免疫系、内皮組織、筋肉、肺、肝臓、胆嚢、膵臓、消化管、腎臓、膀胱、雄性生殖器、雌性生殖器、脂肪、軟組織、及び皮膚からなる群から選択される組織に由来する非腫瘍細胞上で発現される抗原と結合する、段落９２に記載の単離細胞。
９４．前記腫瘍細胞が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞である、段落９１～９３のいずれか１つに記載の単離細胞。
９５．前記阻害性キメラ受容体が、酵素阻害性ドメインを含む、段落８９～９４のいずれか１つに記載の単離細胞。
９６．前記酵素阻害性ドメインが、免疫受容体に近接している場合、免疫受容体の活性化を阻害する、段落９５に記載の単離細胞。
９７．前記酵素阻害性ドメインが、酵素触媒ドメインを含む、段落９５または段落９６に記載の単離細胞。
９８．前記酵素触媒ドメインが、ＣＳＫ、ＳＨＰ－１、ＰＴＥＮ、ＣＤ４５、ＣＤ１４８、ＰＴＰ－ＭＥＧ１、ＰＴＰ－ＰＥＳＴ、ｃ－ＣＢＬ、ＣＢＬ－ｂ、ＰＴＰＮ２２、ＬＡＲ、ＰＴＰＨ１、ＳＨＩＰ－１、及びＲａｓＧＡＰからなる群から選択される酵素に由来する、段落９７に記載の単離細胞。
９９．前記阻害性キメラ受容体が、１つ以上の細胞内阻害性共シグナル伝達ドメインをさらに含む、段落８９～９８のいずれか１つに記載の単離細胞。
１００．前記１つ以上の細胞内阻害性共シグナル伝達ドメインが、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＧＲＢ－２、Ｄｏｋ－１、Ｄｏｋ－２、ＳＬＡＰ、ＬＡＧ３、ＨＡＶＲ、ＢＴＬＡ、ＧＩＴＲ、及びＰＤ－Ｌ１からなる群から選択される、段落９９に記載の単離細胞。
１０１．前記阻害性キメラ受容体が、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ２、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、及びＴＭＥＭ２００Ａからなる群から選択される抗原と結合する、段落８９～１００のいずれか１つに記載の単離細胞。
１０２．前記阻害性キメラ受容体が、抗ＥＭＣＮ抗体、抗ＣＡＬＮ１抗体、抗ＩＬ１２ＲＢ２抗体、抗ＣＤＨ２６抗体、抗ＩＬ１８Ｒ１抗体、抗ＳＬＣ８Ａ３抗体、抗ＡＢＣＢ１抗体、抗ＡＴＰ９Ａ抗体、抗ＣＤＣＰ１抗体、抗ＪＡＭ２抗体、抗ＰＣＤＨ９抗体、抗ＴＭＥＭ２００Ａ抗体、抗ＡＤＧＲＬ４抗体、抗ＡＲＴ４抗体、抗ＢＡＣＥ２抗体、抗ＣＡＬＣＲＬ抗体、抗ＬＩＦＲ抗体、抗ＭＥＴ抗体、抗ＭＰＺＬ２抗体、抗ＰＴＰＲＢ抗体、または抗ＷＬＳ抗体に由来する抗原結合ドメインを含む、段落８９～１０１のいずれか１つに記載の単離細胞。
１０３．前記抗ＥＭＣＮ抗体が、ＣＢＦＹＥ－０２１３、Ｖ．７．Ｃ７．１、Ｌ６Ｈ１０、Ｌ４Ｂ１、Ｌ５Ｆ１２、Ｌ１０Ｂ５、Ｌ３Ｆ１２、Ｌ６Ｈ３、Ｌ９Ｈ８、及びＬ１０Ｆ１２からなる群から選択されるモノクローナル抗体である、段落１０２に記載の単離細胞。
１０４．前記細胞が、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、制御性Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、骨髄細胞、マクロファージ、ヒト胚性幹細胞（ＥＳＣ）、ＥＳＣ由来細胞、多能性幹細胞、及び人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）、ならびにｉＰＳＣ由来細胞からなる群から選択される、段落３３～１０３のいずれか１つに記載の単離細胞。
１０５．前記細胞が、自家である、段落３３～１０４のいずれか１つに記載の単離細胞。
１０６．前記細胞が、同種異系である、段落３３～１０４のいずれか１つに記載の単離細胞。
１０７．２つ以上の抗原結合ドメインを含むキメラ受容体であって、前記２つ以上の抗原結合ドメインの各々が、表１に列挙される抗原からなる群から選択される抗原と結合するか、または前記２つ以上の抗原結合ドメインの２つの抗原結合ドメインが、表３に列挙される抗原対からなる群から選択される抗原対と結合し、
各抗原結合ドメインが、別個の抗原と結合する、前記キメラ受容体。
１０８．２つ以上の抗原結合ドメインを含むキメラ受容体であって、前記２つ以上の抗原結合ドメインの各々が、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される抗原と結合し、
各抗原結合ドメインが、別個の抗原と結合する、前記キメラ受容体。
１０９．１つの抗原結合ドメインが、ＭＳ４Ａ３と結合し、第２の抗原結合ドメインが、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される抗原と結合する、段落１０７または段落１０８に記載のキメラ受容体。
１１０．１つの抗原結合ドメインが、ＶＳＴＭ１と結合し、第２の抗原結合ドメインが、ＭＳ４Ａ３、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される抗原と結合する、段落１０７または段落１０８に記載のキメラ受容体。
１１１．１つの抗原結合ドメインが、ＬＡＴ２と結合し、第２の抗原結合ドメインが、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される抗原と結合する、段落１０７または段落１０８に記載のキメラ受容体。
１１２．１つの抗原結合ドメインが、ＭＬＣ１と結合し、第２の抗原結合ドメインが、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される抗原と結合する、段落１０７または段落１０８に記載のキメラ受容体。
１１３．１つの抗原結合ドメインが、ＣＤ１３１と結合し、第２の抗原結合ドメインが、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される抗原と結合する、段落１０７または段落１０８に記載のキメラ受容体。
１１４．１つの抗原結合ドメインが、ＧＡＰＴと結合し、第２の抗原結合ドメインが、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される抗原と結合する、段落１０７または段落１０８に記載のキメラ受容体。
１１５．１つの抗原結合ドメインが、ＰＲＡＭ１と結合し、第２の抗原結合ドメインが、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される抗原と結合する、段落１０７または段落１０８に記載のキメラ受容体。
１１６．１つの抗原結合ドメインが、ＳＬＣ２２Ａ１６と結合し、第２の抗原結合ドメインが、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される抗原と結合する、段落１０７または段落１０８に記載のキメラ受容体。
１１７．１つの抗原結合ドメインが、ＳＬＣ１７Ａ９と結合し、第２の抗原結合ドメインが、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される抗原と結合する、段落１０７または段落１０８に記載のキメラ受容体。
１１８．１つの抗原結合ドメインが、ＳＰＮＳ３と結合し、第２の抗原結合ドメインが、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される抗原と結合する、段落１０７または段落１０８に記載のキメラ受容体。
１１９．１つの抗原結合ドメインが、ＦＬＴ３と結合する、段落１０７または段落１０８に記載のキメラ受容体。
１２０．ＦＬＴ３と結合する前記抗原結合ドメインが、
（ａ）配列番号１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、
（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、
（ｃ）配列番号５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、
（ｄ）配列番号７のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、
（ｅ）配列番号９のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、
（ｆ）配列番号１１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、
（ｇ）配列番号１３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、ならびに
（ｈ）配列番号１５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬからなる群から選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、段落１１９に記載のキメラ受容体。
１２１．第２の抗原結合ドメインが、ＣＤ３３と結合する、段落１１９または段落１２０に記載のキメラ受容体。
１２２．ＣＤ３３と結合する前記第２の抗原結合ドメインが、
（ａ）配列番号１７のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、ならびに
（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬからなる群から選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、段落１２１に記載のキメラ受容体。
１２３．第２の抗原結合ドメインが、ＣＬＥＣ１２Ａと結合する、段落１１９または段落１２０に記載のキメラ受容体。
１２４．ＣＬＥＣ１２Ａと結合する前記第２の抗原結合ドメインが、
（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、
（ｂ）配列番号２３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、ならびに
（ｃ）配列番号２５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬからなる群から選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、段落１２３に記載のキメラ受容体。
１２５．１つの抗原結合ドメインが、ＣＬＥＣ１２Ａと結合する、段落１０７または段落１０８に記載のキメラ受容体。
１２６．ＣＬＥＣ１２Ａと結合する前記抗原結合ドメインが、
（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、
（ｂ）配列番号２３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、ならびに
（ｃ）配列番号２５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬからなる群から選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、段落１２５に記載のキメラ受容体。
１２７．第２の抗原結合ドメインが、ＣＤ３３と結合する、段落１２５または段落１２６に記載のキメラ受容体。
１２８．ＣＤ３３と結合する前記第２の抗原結合ドメインが、
（ａ）配列番号１７のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、ならびに
（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬからなる群から選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、段落１２７に記載のキメラ受容体。
１２９．前記キメラ受容体が、キメラＴ細胞受容体またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である、段落１０７～１２８のいずれか１つに記載のキメラ受容体。
１３０．前記キメラ受容体が、ＣＡＲである、段落１２９に記載のキメラ受容体。
１３１．前記ＣＡＲが、二重特異性ＣＡＲである、段落１３０に記載のキメラ受容体。
１３２．前記ＣＡＲが、１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインを含み、前記１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ゼータ鎖細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ９７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１１ａ－ＣＤ１８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＣＯＳ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１５４細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＯＸ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、４－１ＢＢ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＺＡＰ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＧＩＴＲ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＨＶＥＭ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１２細胞内シグナル伝達ドメイン、ＭｙＤ８８細胞内シグナル伝達ドメイン、及び２Ｂ４細胞内シグナル伝達ドメインからなる群から選択される、段落１３０または段落１３１に記載のキメラ受容体。
１３３．前記ＣＡＲが、膜貫通ドメインを含み、前記膜貫通ドメインが、ＣＤ８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ３ゼータ鎖膜貫通ドメイン、ＣＤ４膜貫通ドメイン、４－１ＢＢ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０膜貫通ドメイン、ＩＣＯＳ膜貫通ドメイン、ＣＴＬＡ－４膜貫通ドメイン、ＰＤ－１膜貫通ドメイン、ＬＡＧ－３膜貫通ドメイン、２Ｂ４膜貫通ドメイン、及びＢＴＬＡ膜貫通ドメインからなる群から選択される、段落１３０～１３２のいずれか１つに記載のキメラ受容体。
１３４．前記ＣＡＲが、前記抗原結合ドメインと前記膜貫通ドメインとの間のスペーサー領域を含み、前記スペーサー領域が、配列番号５５～６４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、段落１２０～１３３のいずれか１つに記載のキメラ受容体。
１３５．各抗原結合ドメインが、１つ以上の抗体、抗体の抗原結合断片、Ｆ（ａｂ）断片、Ｆ（ａｂ’）断片、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、または単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）を含む、段落１０７～１３４のいずれか１つに記載のキメラ受容体。
１３６．各抗原結合ドメインが、１つ以上の一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む、段落１０７～１３５のいずれか１つに記載のキメラ受容体。
１３７．前記１つ以上のｓｃＦｖの各々が、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、段落１３６に記載のキメラ受容体。
１３８．前記ＶＨ及びＶＬが、ペプチドリンカーによって分離される、段落１３７に記載のキメラ受容体。
１３９．前記ペプチドリンカーが、配列番号２７のアミノ酸配列を含む、段落１３８に記載のキメラ受容体。
１４０．前記１つ以上のｓｃＦｖの各々が、構造ＶＨ－Ｌ－ＶＬまたはＶＬ－Ｌ－ＶＨを含み、ＶＨが、前記重鎖可変ドメインであり、Ｌが、前記ペプチドリンカーであり、ＶＬが、前記軽鎖可変ドメインである、段落１３７～１３９のいずれか１つに記載のキメラ受容体。
１４１．前記抗原結合ドメインのうちの少なくとも１つが、２つの一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む、段落１０７～１４０のいずれか１つに記載のキメラ受容体。
１４２．前記２つのｓｃＦｖの各々が、同じ抗原上の別個のエピトープと結合する、段落１４１に記載のキメラ受容体。
１４３．前記１つ以上のｓｃＦｖの各々が、ペプチドリンカーによって分離される、段落１３５～１４２のいずれか１つに記載のキメラ受容体。
１４４．前記ペプチドリンカーが、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号２７）またはＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫ（配列番号７４）のアミノ酸配列を含む、段落１４３に記載のキメラ受容体。
１４５．前記抗原結合ドメインのうちの少なくとも１つが、２つの一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含み、前記２つのｓｃＦｖの各々が、ＦＬＴ３と結合し、
（ａ）配列番号１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、
（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、
（ｃ）配列番号５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、
（ｄ）配列番号７のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、
（ｅ）配列番号９のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、
（ｆ）配列番号１１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、
（ｇ）配列番号１３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、ならびに
（ｈ）配列番号１５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬからなる群から選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、段落１４１～１４４のいずれか１つに記載のキメラ受容体。
１４６．前記抗原結合ドメインのうちの少なくとも１つが、２つの一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含み、前記２つのｓｃＦｖの各々が、ＣＤ３３と結合し、
（ａ）配列番号１７のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、ならびに
（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬからなる群から選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、段落１４１～１４５のいずれか１つに記載のキメラ受容体。
１４７．前記抗原結合ドメインのうちの少なくとも１つが、２つの一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含み、前記２つのｓｃＦｖの各々が、ＣＬＥＣ１２Ａと結合し、
（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、
（ｂ）配列番号２３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、ならびに
（ｃ）配列番号２５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬからなる群から選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、段落１４１～１４６のいずれか１つに記載のキメラ受容体。
１４８．段落１０７～１４７のいずれか１つに記載のキメラ受容体を含む、単離細胞。
１４９．前記細胞が、抗原結合ドメインを含む追加のキメラ受容体をさらに含む、段落１４８に記載の単離細胞。
１５０．前記追加のキメラ受容体が、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される抗原と結合する、段落１４９に記載の単離細胞。
１５１．２つのキメラ受容体の各々が、別個の抗原と結合する、段落１５０に記載の単離細胞。
１５２．前記細胞が、免疫応答性細胞である、段落１４８～１５１のいずれか１つに記載の単離細胞。
１５３．前記キメラ受容体の２つの抗原のいずれかとの結合が、前記免疫応答性細胞を活性化することができる、段落１５２に記載の単離細胞。
１５４．前記追加のキメラ受容体の、その同族抗原との結合が、前記免疫応答性細胞を刺激することができる、段落１５２に記載の単離細胞。
１５５．前記キメラ受容体の２つの抗原のいずれかとの結合、及び前記追加のキメラ受容体の、その同族抗原との結合が、前記免疫応答性細胞を活性化するために必要とされる、段落１５２に記載の単離細胞。
１５６．前記免疫応答性細胞が、単一の抗原に対してのみ陽性である標的細胞に対する細胞溶解活性と比較して、キメラ受容体によって結合される２つの抗原のいずれかに対して陽性であり、かつ追加のキメラ受容体によって結合される抗原に対して陽性である標的細胞に対して、より高い程度の細胞溶解活性を示す、段落１５２に記載の単離細胞。
１５７．前記追加のキメラ受容体が、キメラＴ細胞受容体またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である、段落１４９～１５６のいずれか１つに記載の単離細胞。
１５８．前記追加のキメラ受容体が、ＣＡＲである、段落１５７に記載の単離細胞。
１５９．前記キメラ受容体が、第１のＣＡＲであり、前記追加のキメラ受容体が、第２のＣＡＲである、段落１５７に記載の単離細胞。
１６０．前記第２のＣＡＲが、１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインを含み、前記１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ゼータ鎖細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ９７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１１ａ－ＣＤ１８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＣＯＳ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１５４細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＯＸ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、４－１ＢＢ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＺＡＰ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＧＩＴＲ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＨＶＥＭ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１２細胞内シグナル伝達ドメイン、ＭｙＤ８８細胞内シグナル伝達ドメイン、及び２Ｂ４細胞内シグナル伝達ドメインからなる群から選択される、段落１５９に記載の単離細胞。
１６１．前記第１のＣＡＲの１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインが、前記第２のＣＡＲの１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインとは異なる、段落１６０に記載の単離細胞。
１６２．前記第１のＣＡＲ及び前記第２のＣＡＲが各々、ＣＤ３ゼータ鎖細胞内シグナル伝達ドメインを含む、段落１６１に記載の単離細胞。
１６３．前記第１のＣＡＲ及び前記第２のＣＡＲが各々、ＣＤ９７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１１ａ－ＣＤ１８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＣＯＳ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１５４細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＯＸ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、４－１ＢＢ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＺＡＰ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＧＩＴＲ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＨＶＥＭ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１２細胞内シグナル伝達ドメイン、ＭｙＤ８８細胞内シグナル伝達ドメイン、及び２Ｂ４細胞内シグナル伝達ドメインからなる群から選択される追加の細胞内シグナル伝達ドメインをさらに含む、段落１６２に記載の単離細胞。
１６４．前記第１のＣＡＲの追加の細胞内シグナル伝達ドメインが、前記第２のＣＡＲの追加の細胞内シグナル伝達ドメインとは異なる、段落１６３に記載の単離細胞。
１６５．前記第２のＣＡＲが、膜貫通ドメインを含み、前記膜貫通ドメインが、ＣＤ８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ３ゼータ鎖膜貫通ドメイン、ＣＤ４膜貫通ドメイン、４－１ＢＢ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０膜貫通ドメイン、ＩＣＯＳ膜貫通ドメイン、ＣＴＬＡ－４膜貫通ドメイン、ＰＤ－１膜貫通ドメイン、ＬＡＧ－３膜貫通ドメイン、２Ｂ４膜貫通ドメイン、及びＢＴＬＡ膜貫通ドメインからなる群から選択される、段落１６０～１６４のいずれか１つに記載の単離細胞。
１６６．前記第１のＣＡＲの膜貫通ドメインが、前記第２のＣＡＲの膜貫通ドメインとは異なる、段落１６５に記載の単離細胞。
１６７．前記第２のＣＡＲが、前記抗原結合ドメインと前記膜貫通ドメインとの間のスペーサー領域を含み、前記スペーサー領域が、配列番号５５～６４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、段落１４３～１６６のいずれか１つに記載の単離細胞。
１６８．前記細胞が、抗原結合ドメインを含む阻害性キメラ受容体をさらに含む、段落１４６～１６７のいずれか１つに記載の単離細胞。
１６９．前記追加のキメラ受容体が、抗原結合ドメインを含む阻害性キメラ受容体である、段落１４９に記載の単離細胞。
１７０．前記阻害性キメラ受容体が、前記細胞の１つ以上の活性を阻害する、段落１６８または段落１６９に記載の単離細胞。
１７１．前記阻害性キメラ受容体が、腫瘍細胞上で発現されない抗原と結合する、段落１６８～１７０のいずれか１つに記載の単離細胞。
１７２．前記阻害性キメラ受容体が、非腫瘍細胞上で発現される抗原と結合する、段落１６８～１７０のいずれか１つに記載の単離細胞。
１７３．前記阻害性キメラ受容体が、脳、神経組織、内分泌、骨、骨髄、免疫系、筋肉、肺、肝臓、胆嚢、膵臓、消化管、腎臓、膀胱、雄性生殖器、雌性生殖器、脂肪、軟組織、及び皮膚からなる群から選択される組織に由来する非腫瘍細胞上で発現される抗原と結合する、段落１６８～１７０のいずれか１つに記載の単離細胞。
１７４．前記腫瘍細胞が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞である、段落１７１～１７３のいずれか１つに記載の単離細胞。
１７５．前記阻害性キメラ受容体が、酵素阻害性ドメインを含む、段落１６８～１７４のいずれか１つに記載の単離細胞。
１７６．前記酵素阻害性ドメインが、免疫受容体に近接している場合、免疫受容体の活性化を阻害する、段落１７５に記載の単離細胞。
１７７．前記酵素阻害性ドメインが、酵素触媒ドメインを含む、段落１７５または段落１７６に記載の単離細胞。
１７８．前記酵素触媒ドメインが、ＣＳＫ、ＳＨＰ－１、ＰＴＥＮ、ＣＤ４５、ＣＤ１４８、ＰＴＰ－ＭＥＧ１、ＰＴＰ－ＰＥＳＴ、ｃ－ＣＢＬ、ＣＢＬ－ｂ、ＰＴＰＮ２２、ＬＡＲ、ＰＴＰＨ１、ＳＨＩＰ－１、及びＲａｓＧＡＰからなる群から選択される酵素に由来する、段落１７７に記載の単離細胞。
１７９．前記阻害性キメラ受容体が、１つ以上の細胞内阻害性共シグナル伝達ドメインをさらに含む、段落１６８～１７８のいずれか１つに記載の単離細胞。
１８０．前記１つ以上の細胞内阻害性共シグナル伝達ドメインが、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＧＲＢ－２、Ｄｏｋ－１、Ｄｏｋ－２、ＳＬＡＰ、ＬＡＧ３、ＨＡＶＲ、ＢＴＬＡ、ＧＩＴＲ、及びＰＤ－Ｌ１からなる群から選択される、段落１７９に記載の単離細胞。
１８１．前記阻害性キメラ受容体が、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ２、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、及びＴＭＥＭ２００Ａからなる群から選択される抗原と結合する、段落１６８～１８０のいずれか１つに記載の単離細胞。
１８２．前記追加のキメラ受容体及び／または前記阻害性キメラ受容体の前記抗原結合ドメインが、１つ以上の抗体、抗体の抗原結合断片、Ｆ（ａｂ）断片、Ｆ（ａｂ’）断片、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、または単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）を含む、段落１４９～１８１のいずれか１つに記載の単離細胞。
１８３．前記追加のキメラ受容体及び／または前記阻害性キメラ受容体の前記抗原結合ドメインが、１つ以上の一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む、段落１４９～１８１のいずれか１つに記載の単離細胞。
１８４．前記阻害性キメラ受容体の前記抗原結合ドメインが、抗ＥＭＣＮ抗体、抗ＣＡＬＮ１抗体、抗ＩＬ１２ＲＢ２抗体、抗ＣＤＨ２６抗体、抗ＩＬ１８Ｒ１抗体、抗ＳＬＣ８Ａ３抗体、抗ＡＢＣＢ１抗体、抗ＡＴＰ９Ａ抗体、抗ＣＤＣＰ１抗体、抗ＪＡＭ２抗体、抗ＰＣＤＨ９抗体、抗ＴＭＥＭ２００Ａ抗体、抗ＡＤＧＲＬ４抗体、抗ＡＲＴ４抗体、抗ＢＡＣＥ２抗体、抗ＣＡＬＣＲＬ抗体、抗ＬＩＦＲ抗体、抗ＭＥＴ抗体、抗ＭＰＺＬ２抗体、抗ＰＴＰＲＢ抗体、または抗ＷＬＳ抗体に由来する、段落１８３に記載の単離細胞。
１８５．前記抗ＥＭＣＮ抗体が、ＣＢＦＹＥ－０２１３、Ｖ．７．Ｃ７．１、Ｌ６Ｈ１０、Ｌ４Ｂ１、Ｌ５Ｆ１２、Ｌ１０Ｂ５、Ｌ３Ｆ１２、Ｌ６Ｈ３、Ｌ９Ｈ８、及びＬ１０Ｆ１２からなる群から選択されるモノクローナル抗体である、段落１８４に記載の単離細胞。
１８６．前記１つ以上のｓｃＦｖの各々が、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、段落１８３～１８５のいずれか１つに記載の単離細胞。
１８７．前記ＶＨ及びＶＬが、ペプチドリンカーによって分離される、段落１８６に記載の単離細胞。
１８８．前記ペプチドリンカーが、配列番号２７のアミノ酸配列を含む、段落１８７に記載の単離細胞。
１８９．前記１つ以上のｓｃＦｖの各々が、構造ＶＨ－Ｌ－ＶＬまたはＶＬ－Ｌ－ＶＨを含み、ＶＨが、前記重鎖可変ドメインであり、Ｌが、前記ペプチドリンカーであり、ＶＬが、前記軽鎖可変ドメインである、段落１８６～１８８のいずれか１つに記載の単離細胞。
１９０．前記追加のキメラ受容体及び／または前記阻害性キメラ受容体の前記抗原結合ドメインが、２つの一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む、段落１６８～１８９のいずれか１つに記載の単離細胞。
１９１．前記２つのｓｃＦｖの各々が、同じ抗原上の別個のエピトープと結合する、段落１９０に記載の単離細胞。
１９２．前記１つ以上のｓｃＦｖの各々が、ペプチドリンカーによって分離される、段落１８２～１９１のいずれか１つに記載の単離細胞。
１９３．前記ペプチドリンカーが、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号２７）またはＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫ（配列番号７４）のアミノ酸配列を含む、段落１９２に記載の単離細胞。
１９４．各キメラ受容体が、組換え的に発現される、段落１４６～１８９のいずれか１つに記載の単離細胞。
１９５．各キメラ受容体が、ベクター、または細胞のゲノムから選択された遺伝子座から発現される、段落１４６～１９４のいずれか１つに記載の単離細胞。
１９６．前記細胞が、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、制御性Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、骨髄細胞、マクロファージ、ヒト胚性幹細胞（ＥＳＣ）、ＥＳＣ由来細胞、多能性幹細胞、及び人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）、ならびにｉＰＳＣ由来細胞からなる群から選択される、段落１４６～１９５のいずれか１つに記載の単離細胞。
１９７．前記細胞が、自家である、段落１４６～１９６のいずれか１つに記載の単離細胞。
１９８．前記細胞が、同種異系である、段落１４６～１９６のいずれか１つに記載の単離細胞。
１９９．ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ２、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、及びＴＭＥＭ２００Ａからなる群から選択される抗原と結合する細胞外抗原結合ドメインを含む、阻害性キメラ受容体。
２００．前記抗原が、ＥＭＣＮである、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２０１．前記抗原が、ＪＡＭ２である、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２０２．前記抗原が、ＭＳ４Ａ１５である、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２０３．前記抗原が、Ｃ４ＢＰＡである、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２０４．前記抗原が、ＴＲＰＭ１である、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２０５．前記抗原が、ＳＣＴＲである、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２０６．前記抗原が、ＳＬＣ２Ａ２である、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２０７．前記抗原が、ＫＣＮＱ２である、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２０８．前記抗原が、ＰＥＲＰである、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２０９．前記抗原が、ＷＬＳである、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２１０．前記抗原が、ＦＦＡＲ２である、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２１１．前記抗原が、ＰＴＰＲＢである、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２１２．前記抗原が、ＮＣＫＡＰ１である、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２１３．前記抗原が、ＭＰＺＬ２である、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２１４．前記抗原が、ＰＬＳＣＲ４である、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２１５．前記抗原が、ＴＭＥＭ４７である、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２１６．前記抗原が、ＡＤＧＲＬ４である、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２１７．前記抗原が、ＭＥＴである、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２１８．前記抗原が、ＢＡＣＥ２である、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２１９．前記抗原が、ＡＴＰ８Ｂ１である、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２２０．前記抗原が、ＬＩＦＲである、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２２１．前記抗原が、ＡＲＴ４である、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２２２．前記抗原が、ＣＡＬＣＲＬである、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２２３．前記抗原が、ＣＮＴＮＡＰ３である、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２２４．前記抗原が、ＰＣＤＨ９である、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２２５．前記抗原が、ＩＬ１８Ｒ１である、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２２６．前記抗原が、ＳＬＣ８Ａ３である、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２２７．前記抗原が、ＣＤＨ２６である、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２２８．前記抗原が、ＴＭＥＭ１６３である、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２２９．前記抗原が、ＡＢＣＡ１３である、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２３０．前記抗原が、ＣＡＣＨＤ１である、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２３１．前記抗原が、ＣＹＹＲ１である、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２３２．前記抗原が、ＡＢＣＢ１である、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２３３．前記抗原が、ＡＤＧＲＧ６である、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２３４．前記抗原が、ＡＴＰ９Ａである、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２３５．前記抗原が、ＣＡＬＮ１である、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２３６．前記抗原が、ＣＤＣＰ１である、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２３７．前記抗原が、ＩＬ１２ＲＢ２である、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２３８．前記抗原が、ＳＬＣ１６Ａ１４である、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２３９．前記抗原が、ＴＭＥＭ１３６である、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２４０．前記抗原が、ＴＭＥＭ２００Ａである、段落１９９に記載の阻害性キメラ受容体。
２４１．細胞上で発現される場合、阻害性キメラ受容体が細胞の１つ以上の活性を阻害する、段落１９９～２４０のいずれか１つに記載の阻害性キメラ受容体。
２４２．前記抗原が、腫瘍細胞上で発現されない、段落１９９～２４１のいずれか１つに記載の阻害性キメラ受容体。
２４３．前記抗原が、非腫瘍細胞上で発現される、段落１９９～２４２のいずれか１つに記載の阻害性キメラ受容体。
２４４．前記抗原が、脳、神経組織、内分泌、骨、骨髄、免疫系、筋肉、肺、肝臓、胆嚢、膵臓、消化管、腎臓、膀胱、雄性生殖器、雌性生殖器、脂肪、軟組織、及び皮膚からなる群から選択される組織に由来する非腫瘍細胞上で発現される、段落２４３に記載の阻害性キメラ受容体。
２４５．前記阻害性キメラ受容体が、酵素阻害性ドメインを含む、段落１９９～２４４のいずれか１つに記載の阻害性キメラ受容体。
２４６．前記酵素阻害性ドメインが、免疫受容体に近接している場合、免疫受容体の活性化を阻害する、段落２４５に記載の阻害性キメラ受容体。
２４７．前記酵素阻害性ドメインが、酵素触媒ドメインを含む、段落２４５または段落２４６に記載の阻害性キメラ受容体。
２４８．前記酵素触媒ドメインが、ＣＳＫ、ＳＨＰ－１、ＰＴＥＮ、ＣＤ４５、ＣＤ１４８、ＰＴＰ－ＭＥＧ１、ＰＴＰ－ＰＥＳＴ、ｃ－ＣＢＬ、ＣＢＬ－ｂ、ＰＴＰＮ２２、ＬＡＲ、ＰＴＰＨ１、ＳＨＩＰ－１、及びＲａｓＧＡＰからなる群から選択される酵素に由来する、段落２４７に記載の阻害性キメラ受容体。
２４９．前記阻害性キメラ受容体が、１つ以上の細胞内阻害性共シグナル伝達ドメインをさらに含む、段落１９９～２４８のいずれか１つに記載の阻害性キメラ受容体。
２５０．前記１つ以上の細胞内阻害性共シグナル伝達ドメインが、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＧＲＢ－２、Ｄｏｋ－１、Ｄｏｋ－２、ＳＬＡＰ、ＬＡＧ３、ＨＡＶＲ、ＢＴＬＡ、ＧＩＴＲ、及びＰＤ－Ｌ１からなる群から選択される、段落２４９に記載の阻害性キメラ受容体。
２５１．前記抗原結合ドメインが、１つ以上の抗体、抗体の抗原結合断片、Ｆ（ａｂ）断片、Ｆ（ａｂ’）断片、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、または単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）を含む、段落１９９～２５０のいずれか１つに記載の阻害性キメラ受容体。
２５２．前記抗原結合ドメインが、１つ以上の一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む、段落１９９～２５１のいずれか１つに記載の阻害性キメラ受容体。
２５３．前記抗原結合ドメインが、抗ＥＭＣＮ抗体、抗ＣＡＬＮ１抗体、抗ＩＬ１２ＲＢ２抗体、抗ＣＤＨ２６抗体、抗ＩＬ１８Ｒ１抗体、抗ＳＬＣ８Ａ３抗体、抗ＡＢＣＢ１抗体、抗ＡＴＰ９Ａ抗体、抗ＣＤＣＰ１抗体、抗ＪＡＭ２抗体、抗ＰＣＤＨ９抗体、抗ＴＭＥＭ２００Ａ抗体、抗ＡＤＧＲＬ４抗体、抗ＡＲＴ４抗体、抗ＢＡＣＥ２抗体、抗ＣＡＬＣＲＬ抗体、抗ＬＩＦＲ抗体、抗ＭＥＴ抗体、抗ＭＰＺＬ２抗体、抗ＰＴＰＲＢ抗体、または抗ＷＬＳ抗体に由来する、段落２５２に記載の阻害性キメラ受容体。
２５４．前記抗ＥＭＣＮ抗体が、ＣＢＦＹＥ－０２１３、Ｖ．７．Ｃ７．１、Ｌ６Ｈ１０、Ｌ４Ｂ１、Ｌ５Ｆ１２、Ｌ１０Ｂ５、Ｌ３Ｆ１２、Ｌ６Ｈ３、Ｌ９Ｈ８、及びＬ１０Ｆ１２からなる群から選択されるモノクローナル抗体である、段落２５３に記載の阻害性キメラ受容体。
２５５．前記１つ以上のｓｃＦｖの各々が、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、段落２５２～２５４のいずれか１つに記載の阻害性キメラ受容体。
２５６．前記ＶＨ及びＶＬが、ペプチドリンカーによって分離される、段落２５５に記載の阻害性キメラ受容体。
２５７．前記ペプチドリンカーが、配列番号２７のアミノ酸配列を含む、段落２５６に記載の阻害性キメラ受容体。
２５８．前記１つ以上のｓｃＦｖの各々が、構造ＶＨ－Ｌ－ＶＬまたはＶＬ－Ｌ－ＶＨを含み、ＶＨが、前記重鎖可変ドメインであり、Ｌが、前記ペプチドリンカーであり、ＶＬが、前記軽鎖可変ドメインである、段落２５５～２５７のいずれか１つに記載の阻害性キメラ受容体。
２５９．前記抗原結合ドメインが、２つの一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む、段落１９９～２５８のいずれか１つに記載の阻害性キメラ受容体。
２６０．前記２つのｓｃＦｖの各々が、同じ抗原上の別個のエピトープと結合する、段落２５９に記載の阻害性キメラ受容体。
２６１．前記１つ以上のｓｃＦｖの各々が、ペプチドリンカーによって分離される、段落２５１～２６０のいずれか１つに記載の阻害性キメラ受容体。
２６２．前記ペプチドリンカーが、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号２７）またはＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫ（配列番号７４）のアミノ酸配列を含む、段落２６１に記載の阻害性キメラ受容体。
２６３．段落１９９～２６２のいずれか１つに記載の阻害性キメラ受容体を含む、単離細胞。
２６４．前記阻害性キメラ受容体が、組換え的に発現される、段落２６３に記載の単離細胞。
２６５．前記阻害性キメラ受容体が、ベクターまたは細胞のゲノムからの選択された遺伝子座から発現される、段落２６３または段落２６４に記載の単離細胞。
２６６．前記細胞が、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される抗原と結合する細胞外抗原結合ドメインを含むキメラ受容体をさらに含む、段落２６３～２６５のいずれか１つに記載の単離細胞。
２６７．単離細胞であって、
（ａ）第１の抗原と結合する細胞外抗原結合ドメインを含む阻害性キメラ受容体であって、前記第１の抗原が、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ２、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、及びＴＭＥＭ２００Ａからなる群から選択される、前記阻害性キメラ受容体と、
（ｂ）１つ以上の細胞外抗原結合ドメインを含むキメラ受容体であって、各抗原結合ドメインが、表１に列挙される抗原からなる群から選択される前記抗原と結合する、前記キメラ受容体と、を含む、前記単離細胞。
２６８．単離細胞であって、
（ａ）第１の抗原と結合する細胞外抗原結合ドメインを含む阻害性キメラ受容体であって、前記第１の抗原が、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ２、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、及びＴＭＥＭ２００Ａからなる群から選択される、前記阻害性キメラ受容体と、
（ｂ）１つ以上の細胞外抗原結合ドメインを含むキメラ受容体であって、各抗原結合ドメインが、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択される抗原に結合する、前記キメラ受容体と、を含む、前記単離細胞。
２６９．前記キメラ受容体が、キメラＴ細胞受容体またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である、段落２６６～２６８のいずれか１つに記載の単離細胞。
２７０．前記キメラ受容体が、ＣＡＲである、段落２６９に記載の単離細胞。
２７１．前記ＣＡＲが、１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインを含み、前記１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ゼータ鎖細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ９７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１１ａ－ＣＤ１８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＣＯＳ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１５４細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＯＸ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、４－１ＢＢ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＺＡＰ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＧＩＴＲ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＨＶＥＭ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１２細胞内シグナル伝達ドメイン、ＭｙＤ８８細胞内シグナル伝達ドメイン、及び２Ｂ４細胞内シグナル伝達ドメインからなる群から選択される、段落２７０に記載の単離細胞。
２７２．前記ＣＡＲが、膜貫通ドメインを含み、前記膜貫通ドメインが、ＣＤ８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ３ゼータ鎖膜貫通ドメイン、ＣＤ４膜貫通ドメイン、４－１ＢＢ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０膜貫通ドメイン、ＩＣＯＳ膜貫通ドメイン、ＣＴＬＡ－４膜貫通ドメイン、ＰＤ－１膜貫通ドメイン、ＬＡＧ－３膜貫通ドメイン、２Ｂ４膜貫通ドメイン、及びＢＴＬＡ膜貫通ドメインからなる群から選択される、段落２７０または段落２７１に記載の単離細胞。
２７３．前記ＣＡＲが、前記抗原結合ドメインと前記膜貫通ドメインとの間のスペーサー領域を含み、前記スペーサー領域が、配列番号５５～６４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、段落２０８～２７２のいずれか１つに記載の単離細胞。
２７４．前記阻害性キメラ受容体及び／または前記キメラ受容体の前記抗原結合ドメインが、１つ以上の抗体、抗体の抗原結合断片、Ｆ（ａｂ）断片、Ｆ（ａｂ’）断片、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、または単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）を含む、段落２６６～２７３のいずれか１つに記載の単離細胞。
２７５．前記阻害性キメラ受容体及び／または前記キメラ受容体の前記抗原結合ドメインが、１つ以上の一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む、段落２６６～２７３のいずれか１つに記載の単離細胞。
２７６．前記阻害性キメラ受容体の前記抗原結合ドメインが、抗ＥＭＣＮ抗体、抗ＣＡＬＮ１抗体、抗ＩＬ１２ＲＢ２抗体、抗ＣＤＨ２６抗体、抗ＩＬ１８Ｒ１抗体、抗ＳＬＣ８Ａ３抗体、抗ＡＢＣＢ１抗体、抗ＡＴＰ９Ａ抗体、抗ＣＤＣＰ１抗体、抗ＪＡＭ２抗体、抗ＰＣＤＨ９抗体、抗ＴＭＥＭ２００Ａ抗体、抗ＡＤＧＲＬ４抗体、抗ＡＲＴ４抗体、抗ＢＡＣＥ２抗体、抗ＣＡＬＣＲＬ抗体、抗ＬＩＦＲ抗体、抗ＭＥＴ抗体、抗ＭＰＺＬ２抗体、抗ＰＴＰＲＢ抗体、または抗ＷＬＳ抗体に由来する、段落２７５に記載の単離細胞。
２７７．前記抗ＥＭＣＮ抗体が、ＣＢＦＹＥ－０２１３、Ｖ．７．Ｃ７．１、Ｌ６Ｈ１０、Ｌ４Ｂ１、Ｌ５Ｆ１２、Ｌ１０Ｂ５、Ｌ３Ｆ１２、Ｌ６Ｈ３、Ｌ９Ｈ８、及びＬ１０Ｆ１２からなる群から選択されるモノクローナル抗体である、段落２７６に記載の阻害性キメラ受容体。
２７８．前記１つ以上のｓｃＦｖの各々が、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、段落２７５～２７７のいずれか１つに記載の単離細胞。
２７９．前記ＶＨ及びＶＬが、ペプチドリンカーによって分離される、段落２７８に記載の単離細胞。
２８０．前記ペプチドリンカーが、配列番号２７のアミノ酸配列を含む、段落２７９に記載の単離細胞。
２８１．前記１つ以上のｓｃＦｖの各々が、構造ＶＨ－Ｌ－ＶＬまたはＶＬ－Ｌ－ＶＨを含み、ＶＨが、前記重鎖可変ドメインであり、Ｌが、前記ペプチドリンカーであり、ＶＬが、前記軽鎖可変ドメインである、段落２７８～２８０のいずれか１つに記載の単離細胞。
２８２．前記阻害性キメラ受容体及び／または前記キメラ受容体の前記抗原結合ドメインが、２つの一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む、段落２６６～２８１のいずれか１つに記載の単離細胞。
２８３．前記２つのｓｃＦｖの各々が、同じ抗原上の別個のエピトープと結合する、段落２８２に記載の単離細胞。
２８４．前記１つ以上のｓｃＦｖの各々が、ペプチドリンカーによって分離される、段落２７４～２８３のいずれか１つに記載の単離細胞。
２８５．前記ペプチドリンカーが、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号２７）またはＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫ（配列番号７４）のアミノ酸配列を含む、段落２８４に記載の単離細胞。
２８６．前記細胞が、免疫応答性細胞である、段落２６７～２８５のいずれか１つに記載の単離細胞。
２８７．前記阻害性キメラ受容体の前記第１の抗原との結合が、前記免疫応答性細胞を阻害することができる、段落２８６に記載の単離細胞。
２８８．前記キメラ受容体の前記第２の抗原との結合が、前記免疫応答性細胞を活性化することができる、段落２８６または段落２８７に記載の単離細胞。
２８９．前記キメラ受容体が、低い結合親和性で前記第２の抗原と結合する、段落２６７～２８８のいずれか１つに記載の単離細胞。
２９０．前記キメラ受容体が、前記阻害性キメラ受容体が前記第１の抗原と結合する結合親和性よりも低い前記結合親和性で前記第２の抗原と結合する、段落２６７～２８９のいずれか１つに記載の単離細胞。
２９１．前記キメラ受容体が、低い結合活性で第１の抗原と結合する、段落２６７～２９０のいずれか１つに記載の単離細胞。
２９２．前記キメラ受容体が、組換え的に発現される、段落２６６～２９１のいずれか１つに記載の単離細胞。
２９３．前記キメラ受容体が、ベクター、または細胞のゲノムから選択された遺伝子座から発現される、段落２６６～２９２のいずれか１つに記載の単離細胞。
２９４．前記細胞が、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、制御性Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、骨髄細胞、マクロファージ、ヒト胚性幹細胞（ＥＳＣ）、ＥＳＣ由来細胞、多能性幹細胞、及び人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）、ならびにｉＰＳＣ由来細胞からなる群から選択される、段落２６３～２９３のいずれか１つに記載の単離細胞。
２９５．前記細胞が、自家である、段落２６３～２９４のいずれか１つに記載の単離細胞。
２９６．前記細胞が、同種異系である、段落２６３～２９４のいずれか１つに記載の単離細胞。
２９７．段落１～２２のいずれか１つに記載のキメラ受容体をコードする、単離核酸。
２９８．段落１０７～１４０のいずれか１つに記載のキメラ受容体をコードする、単離核酸。
２９９．段落１９９～２５８のいずれか１つに記載の阻害性キメラ受容体をコードする、単離核酸。
３００．段落２９７に記載の核酸を含む、ベクター。
３０１．前記ベクターが、段落２９８に記載の核酸をさらに含む、段落３００に記載のベクター。
３０２．前記ベクターが、段落２９９に記載の核酸をさらに含む、段落３００または段落３０１に記載のベクター。
３０３．段落２９８に記載の核酸を含む、ベクター。
３０４．前記ベクターが、段落２９９に記載の核酸をさらに含む、段落３０３に記載のベクター。
３０５．段落２９９に記載の核酸を含む、ベクター。
３０６．段落２９７に記載の核酸を含む、遺伝子修飾細胞。
３０７．前記細胞が、段落２９８に記載の核酸をさらに含む、段落３０６に記載の遺伝子修飾細胞。
３０８．前記細胞が、段落２９９に記載の核酸をさらに含む、段落３０６または段落３０７に記載の遺伝子修飾細胞。
３０９．段落２９８に記載の核酸を含む、遺伝子修飾細胞。
３１０．前記細胞が、段落２９９に記載の核酸をさらに含む、段落３０９に記載の遺伝子修飾細胞。
３１１．段落２９９に記載の核酸を含む、遺伝子修飾細胞。
３１２．段落３００～３０５のいずれか１つに記載のベクターを含む、遺伝子修飾細胞。
３１３．対象を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の段落２４～１０６、１４６～１９８、２６３～２９６、または３０６～３１２のいずれか１つに記載の単離細胞のうちのいずれかを投与することを含む、前記方法。
３１４．対象において腫瘍細胞に対する細胞媒介免疫応答を刺激する方法であって、腫瘍を有する対象に、治療有効量の段落２４～１０６、１４６～１９８、２６３～２９６、または３０６～３１２のいずれか１つに記載の単離細胞のうちのいずれかを投与することを含む、前記方法。
３１５．対象において抗腫瘍免疫を提供する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の段落２４～１０６、１４６～１９８、２６３～２９６、または３０６～３１２のいずれか１つに記載の単離細胞のうちのいずれかを投与することを含む、前記方法。
３１６．対象において腫瘍負荷を減少させる方法であって、有効量の段落２４～１０６、１４６～１９８、２６３～２９６、または３０６～３１２のいずれか１つに記載の単離細胞のうちのいずれかを投与することを含む、前記方法。
３１７．前記方法が、腫瘍細胞の数を低減させる、段落３１６に記載の方法。
３１８．前記方法が、腫瘍サイズを低減させる、段落３１６に記載の方法。
３１９．前記方法が、腫瘍体積を低減させる、段落３１６に記載の方法。
３２０．前記方法が、前記対象における腫瘍を根絶する、段落３１６に記載の方法。
３２１．腫瘍を有する対象を治療する方法であって、治療有効量の段落２４～１０６、１４６～１９８、２６３～２９６、または３０６～３１２のいずれか１つに記載の細胞のうちのいずれかを投与することを含む、前記方法。
３２２．対象において骨髄障害を治療または予防する方法であって、有効量の段落２４～１０６、１４６～１９８、２６３～２９６、または３０６～３１２のいずれか１つに記載の単離細胞のうちのいずれかを投与することを含む、前記方法。
３２３．前記骨髄障害が、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、慢性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、慢性骨髄性白血病、及び真性多血症である、段落３２２に記載の方法。
３２４．前記骨髄障害が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、段落３２２に記載の方法。
３２５．前記方法が、対象における腫瘍負荷を低減または根絶する、段落３２１～３２４のいずれか１つに記載の方法。
３２６．有効量の段落２４～１０６、１４６～１９８、２６３～２９６、または３０６～３１２のいずれか１つに記載の細胞、及び薬学的に許容される担体、薬学的に許容される賦形剤、またはそれらの組み合わせを含む、薬学的組成物。
３２７．骨髄障害を治療及び／または予防するための、段落３２６に記載の薬学的組成物。
３２８．骨髄障害を治療及び／または予防するためのキットであって、段落２４～１０６、１４６～１９８、２６３～２９６、または３０６～３１２のいずれか１つに記載の細胞を含む、前記キット。
３２９．前記キットが、対象における骨髄障害を治療及び／または予防するための前記細胞を使用するための書面による指示をさらに含む、段落３２８に記載のキット。
３３０．骨髄障害を治療及び／または予防するためのキットであって、段落２９７～２９９のいずれか１つに記載の単離核酸を含む、前記キット。
３３１．前記キットが、対象における骨髄障害を治療及び／または予防するための１つ以上の抗原特異的細胞を産生するための前記核酸を使用するための書面による指示をさらに含む、段落３３０に記載のキット。
３３２．骨髄障害を治療及び／または予防するためのキットであって、段落３００～３０５のいずれか１つに記載のベクターを含む、前記キット。
３３３．前記キットが、対象における骨髄障害を治療及び／または予防するための１つ以上の抗原特異的細胞を産生するための前記ベクターを使用するための書面による指示をさらに含む、段落３３２に記載のキット。
３３４．骨髄障害を治療及び／または予防する方法であって、抗原と結合する有効量の少なくとも１つの抗体を投与することを含み、前記抗原が、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、及びＳＰＮＳ３からなる群から選択される、前記方法。
３３５．前記骨髄障害が、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、慢性骨髄単球性白血病、または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、慢性骨髄性白血病、及び真性多血症からなる群から選択される、段落３３４に記載の方法。
３３６．前記骨髄障害が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、段落３３５に記載の方法。
３３７．前記方法が、対象における腫瘍負荷を低減または根絶する、段落３３４～３３６のいずれか１つに記載の方法。
３３８．キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であって、前記ＣＡＲが、細胞外抗原結合ドメイン、１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメイン、膜貫通ドメイン、及び前記抗原結合ドメインと前記膜貫通ドメインとの間のスペーサー領域を含み、前記スペーサー領域が、配列番号５５～６４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、前記キメラ抗原受容体。
３３９．細胞外抗原結合ドメインを含むキメラ受容体であって、前記抗原結合ドメインが、２つ以上の抗体、抗体の抗原結合断片、Ｆ（ａｂ）断片、Ｆ（ａｂ’）断片、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、または単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）を含む、前記キメラ受容体。
３４０．前記２つ以上の抗体、抗体の抗原結合断片、Ｆ（ａｂ）断片、Ｆ（ａｂ’）断片、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、または単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）の各々が、同じ抗原上の別個のエピトープと結合する、段落３３９に記載のキメラ受容体。
３４１．前記抗原結合ドメインが、２つ以上の一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む、段落３３９または段落３４０に記載のキメラ受容体。
３４２．前記２つ以上のｓｃＦｖの各々が、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、段落３４１に記載のキメラ受容体。
３４３．各ＶＨ及びＶＬが、ペプチドリンカーによって分離される、段落３４２に記載のキメラ受容体。
３４４．前記ペプチドリンカーが、配列番号２７のアミノ酸配列を含む、段落３４３に記載のキメラ受容体。
３４５．前記２つ以上のｓｃＦｖの各々が、構造ＶＨ－Ｌ－ＶＬまたはＶＬ－Ｌ－ＶＨを含み、ＶＨが、前記重鎖可変ドメインであり、Ｌが、前記ペプチドリンカーであり、ＶＬが、前記軽鎖可変ドメインである、段落３４１～３４４のいずれか１つに記載のキメラ受容体。
３４６．前記２つ以上のｓｃＦｖの各々が、ペプチドリンカーによって分離される、段落３４１～３４５のいずれか１つに記載のキメラ受容体。
３４７．前記ペプチドリンカーが、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号２７）またはＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫ（配列番号７４）のアミノ酸配列を含む、段落３４６に記載のキメラ受容体。
３４８．前記キメラ受容体が、キメラＴ細胞受容体またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である、段落３３９～３４７のいずれか１つに記載のキメラ受容体。
３４９．前記キメラ受容体が、ＣＡＲである、段落３４８に記載のキメラ受容体。
３５０．前記ＣＡＲが、１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインを含み、前記１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ゼータ鎖細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ９７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１１ａ－ＣＤ１８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＣＯＳ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１５４細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＯＸ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、４－１ＢＢ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＺＡＰ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＧＩＴＲ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＨＶＥＭ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１２細胞内シグナル伝達ドメイン、及びＭｙＤ８８細胞内シグナル伝達ドメインからなる群から選択される、段落３４９に記載のキメラ受容体。
３５１．前記ＣＡＲが、膜貫通ドメインを含み、前記膜貫通ドメインが、ＣＤ８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ３ゼータ鎖膜貫通ドメイン、ＣＤ４膜貫通ドメイン、４－１ＢＢ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０膜貫通ドメイン、ＩＣＯＳ膜貫通ドメイン、ＣＴＬＡ－４膜貫通ドメイン、ＰＤ－１膜貫通ドメイン、ＬＡＧ－３膜貫通ドメイン、２Ｂ４膜貫通ドメイン、及びＢＴＬＡ膜貫通ドメインからなる群から選択される、段落３４９または段落３５０に記載のキメラ受容体。
３５２．前記ＣＡＲが、前記抗原結合ドメインと前記膜貫通ドメインとの間のスペーサー領域を含み、前記スペーサー領域が、配列番号５５～６４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、段落３４８～３５１のいずれか１つに記載のキメラ受容体。
３５３．段落３３９～３５２のいずれか１つに記載のキメラ受容体を含む、単離細胞。
３５４．前記キメラ受容体が、組換え的に発現される、段落３５３に記載の単離細胞。
３５５．前記キメラ受容体が、ベクターまたは細胞のゲノムからの選択された遺伝子座から発現される、段落３５３または段落３５４に記載の単離細胞。
３５６．段落３５３～３５５のいずれか１つに記載の単離細胞、及び薬学的に許容される担体、薬学的に許容される賦形剤、またはそれらの組み合わせを含む、薬学的組成物。
３５７．段落３３９～３５２のいずれか１つに記載のキメラ受容体をコードする、単離核酸。
３５８．段落３５７に記載の核酸を含む、ベクター。
３５９．段落３５７に記載の核酸を含む、遺伝子修飾細胞。

以下は、本開示の方法及び組成物の実施例である。本明細書に提供される概要を考慮して、様々な他の実施形態が実施され得ることが理解される。

以下は、本開示の請求された主題を実行するための特定の実施形態の実施例である。これらの実施例は、例証目的で提示されているにすぎず、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。使用される数値（例えば、量、温度など）に対する正確さを確保する努力がなされているが、当然いくつかの実験によるエラー及び偏差が許容されるはずである。

実施例１：ＡＭＬ標的のためのバイオインフォマティクススクリーン
バイオインフォマティクススクリーン分析
ＡＭＬ及び正常な造血試料からのマイクロアレイデータ、ＲＮＡ－ｓｅｑデータ、ならびにプロテオミクスデータ、ならびにオフターゲット組織からのデータを、ＡＭＬに関連する潜在的な標的について分析した。マイクロアレイのデータセットをＧＥＯから取得し、ＲＮＡ－ｓｅｑのデータセットをＴｈｅＣａｎｃｅｒＧｅｎｏｍｅＡｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）から取得し、プロテオミクスのデータセットをＨｕｍａｎＰｒｏｔｅｉｎＡｔｌａｓ及びＨｕｍａｎＰｒｏｔｅｏｍｅＭａｐから取得した。各データセットを、最初に、ＡＭＬと関連する遺伝子及びタンパク質標的について分析した。次いで、ＡＭＬ標的の最初の個々のマイクロアレイ、ＲＮＡ－ｓｅｑ、及びプロテオミクスバイオインフォマティクス分析からのデータを比較して、ＡＭＬ標的の洗練したリストを提供した。推定ＡＭＬ標的は、抗体染色及びフローサイトメトリーを介してＡＭＬ細胞株において、ならびに抗体染色及びフローサイトメトリーを介して初代ＡＭＬ試料において検証した。すべてのデータを分析して、ＡＭＬ標的の最終リストを提供した。マイクロアレイ発現、ＲＮＡ－ｓｅｑ発現、及びＨＰＡ傷害性を組み合わせたバイオインフォマティクス分析は、ＡＭＬ抗原標的を特定及び検証するためのより強固なパイプラインが同時に可能となる。

細胞内局在ＧＯ注釈を用いた初期分析で特定された遺伝子を最初に除去した。７８０６個の遺伝子が膜または細胞表面に局在していると特定した。次に、ＡＭＬ造血細胞と比較して健常な赤芽球及びＴ細胞で発現した遺伝子を除去した。骨髄、脾臓、リンパ節、虫垂、または扁桃腺以外の組織で「支持」または「増強」された高免疫組織化学タンパク質発現を有する遺伝子を除去した。次に、ＲＮＡ－ｓｅｑ発現データに基づいて、ＡＭＬ組織において非造血組織発現と比較して２倍高い遺伝子発現を有するものについて、遺伝子を陽性として選別した。次いで、残りの標的を、ＲＮＡ－ｓｅｑデータセットに示すように、複数の組織における中程度の発現を有する遺伝子を除去し、推定ＡＭＬ遺伝子の少なくとも４倍の増加を有する遺伝子のみを、すべてのＡＭＬ試料にわたって、及びＦＬＴ３－ＩＴＤ亜集団にわたって保持するというより厳しい要件で再度スクリーニングした。次いで、残りの遺伝子を、モノクローナルヒト反応性フローサイトメトリー抗体の可用性、既知の生物学、及びＬＳＣ発現を有する遺伝子について手動でフィルター処理した。

実施例２：論理ゲーティング戦略
次いで、実施例１で特定した新規のＡＭＬ抗原を、ＡＮＤ及びＮＯＴゲーティングについて対合させた。

ＲＮＡ－ｓｅｑまたはＨＰＡデータベースのいずれかに従って、重複した組織傷害性を有する対を除去した。ＮＯＴ標的と対合し得る潜在的な標的を、少なくとも２つの傷害性組織を伴う任意の遺伝子によって決定した。

ＮＯＴ標的を、ＴＣＧＡＲＮＡｓｅｑデータベースを使用して、以下の基準を使用して決定し、ＮＯＴ標的は、ＡＭＬ組織上で低い発現、所望の組織上で高い発現を有した。

この戦略によって決定した単一または「ＯＲ」ゲーティング標的には、ＦＬＴ３、ＭＳ４Ａ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＡＤＧＲＥ２、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＣＤ１２３／ＩＬ３ＲＡ、ＭＬＣ１、ＳＰＮＳ３、及びＧＡＰＴが含まれる。追加のＡＭＬ抗原を表１に記載した。ＡＭＬ抗原のマイクロアレイ、ＲＮＡ－ｓｅｑ、及びタンパク質発現データを図１～２５に示す。

この戦略によって決定した「ＡＮＤ／ＮＯＴ」ゲーティング標的には、ＬＡＴ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＣＤ１３１／ＣＳＦ２ＲＢ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ８５Ｈ、ＳＬＣ１７Ａ９、ＭＹＡＤＭ、ＣＤ３００ＬＦ、ＣＤ２４４、ＣＤ９３、及びＣＤ１１７／ｃ－Ｋｉｔが含まれる。

対合「ＡＮＤ」ゲーティング標的を表３に記載した。

この戦略によって決定した「ＮＯＴ」ゲーティング標的には、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＰＲ、ＷＬＳ、及びＦＦＡＲが含まれる。「ＮＯＴ」も表２に記載した。ＮＯＴ抗原ゲーティング標的のマイクロアレイ、ＲＮＡ－ｓｅｑ、及びタンパク質発現データを図２６～３４に示す。

実施例３：ＦＬＴ３キメラ抗原受容体を発現するＴ細胞
２つの異なるドナーからのＴ細胞を遺伝子修飾して、６つの異なるＦＬＴ３ｓｃＦｖポリペプチドからなるＣＡＲを発現させた。ＣＡＲはまた、レポーター遺伝子としてＹＦＰタグを含む。各ドナーＴ細胞株におけるＦＬＴ３ＣＡＲの発現を、ＹＦＰレポータータグの発現によって決定されるように、フローサイトメトリーを介して定量化した。図３５Ａは、試験した６つのＦＬＴ３ｓｃＦｖの各々について、ドナー１からのＹＦＰ及びＦＬＴ３ＣＡＲを発現する細胞％を示し、図３５Ｂは、試験した６つのＦＬＴ３ｓｃＦｖの各々について、ドナー１からのＹＦＰ陽性細胞の平均蛍光強度を示す。図３５Ｃは、試験した６つのＦＬＴ３ｓｃＦｖの各々について、ドナー２からのＹＦＰ及びＦＬＴ３ＣＡＲを発現する細胞％を示し、図３５Ｄは、試験した６つのＦＬＴ３ｓｃＦｖの各々について、ドナー２からのＹＦＰ陽性細胞の平均蛍光強度を示す。ＮＶはベクターなしの略であり、陰性対照である。

次に、ＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞をインビトロでの死滅活性について評価した。ＦＬＴ３ＣＡＲを、ＡＭＬ細胞株であるＭＯＬＭ１３、ＦＬＴ３＋発現株であるＳＥＭ、及び対照としてＦＬＴ３陰性細胞株であるＫ５６２と１：１の比率で混合した。Ｔ細胞及び細胞株を１８時間共培養し、次いで、生／死染色で染色した。死滅効率は、フローサイトメトリーを介して評価した。

図３６Ａ～Ｄに示すように、両方のドナーからのＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞は、ＦＬＴ３発現細胞を死滅させた。図３６Ａ及びＣは、ＳＥＭ細胞の死滅を示し、図３６Ｂ及びＤは、ＭＯＬＭ１３細胞の死滅を示す。図３６Ａ及びＢは、ドナー１からのＴ細胞であり、図３６Ｃ及びＤは、ドナー２からのＴ細胞である。

ＳＥＭまたはＭＯＬＭ１３細胞との培養後のＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞によるサイトカイン分泌もまた、ＥＬＩＳＡを介して定量化した（図３７Ａ～Ｆ及び図３８Ａ～Ｆ）。図３７Ａ～Ｃは、ＳＥＭ細胞との培養後にドナー１からの各ＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞株において誘導されたＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、及びＩＬ－２分泌を示す。図３７Ｄ～Ｆは、ＳＥＭ細胞との培養後にドナー２からの各ＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞株において誘導されたＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、及びＩＬ－２分泌を示す。図３８Ａ～Ｃは、ＭＯＬＭ１３細胞との培養後にドナー１からの各ＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞株において誘導されたＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、及びＩＬ－２分泌を示す。図３８Ｄ～Ｆは、ＭＯＬＭ１３細胞との培養後にドナー２からの各ＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞株において誘導されたＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、及びＩＬ－２分泌を示す。

実施例４：ＦＬＴ３キメラ抗原受容体を発現するＴ細胞のインビトロ特性評価
次に、実施例３で生成されたＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞を、マウスモデルにおいてインビボで特徴付けた。ＭＯＬＭ１３及びＭＶ４１１などのＦＬＴ３を発現する患者由来腫瘍細胞をマウスに異種移植した。次いで、ＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞を異種移植マウスに注入した。実験の過程で血液を採取し、時間経過の最後に脾臓、骨髄、末梢血を採取した。未治療マウスを対照として使用した。ＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞の注入は、未治療マウスと比較して、ＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞で治療したマウスにおける異種移植腫瘍細胞負荷及び増殖を低減する。

実施例５：ＦＬＴ３キメラ抗原受容体及びＥＭＣＮキメラ阻害性受容体を発現するＴ細胞
Ｔ細胞は、ＡＭＬ抗原ＦＬＴ３を認識するＣＡＲ及び非ＡＭＬ抗原ＥＭＣＮ（エンドムシン）を認識する阻害性ＣＡＲを発現するように遺伝子修飾した。二重修飾Ｔ細胞が機能的であることを確認するために、Ｔ細胞を、同族ＦＬＴ３抗原を発現する細胞と培養し、Ｔ細胞活性化を、実施例３に記載されるように、死滅及びサイトカイン産生アッセイを介して特徴付けした。簡単に述べると、ＦＬＴ３ＣＡＲを、ＡＭＬ細胞株であるＭＯＬＭ１３、ＦＬＴ３＋発現株であるＳＥＭ、または対照としてＦＬＴ３陰性細胞株であるＫ５６２と１：１の比率で混合した。非修飾Ｔ細胞を陰性対照として使用した。ＦＬＴ３ＣＡＲを発現する二重修飾Ｔ細胞は、ＦＬＴ３発現細胞に応答して増殖し、エフェクターサイトカインを産生する。

次に、二重修飾Ｔ細胞を、同族ＥＭＣＮ抗原を発現する細胞及び同族ＦＬＴ３抗原を発現する細胞と共培養した。Ｔ細胞活性化を、上述のように、死滅及びサイトカイン産生アッセイを介して特徴付けした。同族ＦＬＴ３抗原のみを発現する細胞は死滅した一方で、ＥＭＣＮ抗原のみを発現する細胞は死滅しなかった。

二重修飾ＦＬＴ３及びＥＭＣＮＣＡＲＴ細胞もまた、実施例４に記載したように、インビトロで特徴付けした。ＦＬＴ３及びＥＭＣＮＣＡＲＴ細胞の注入は、未治療マウスと比較して、治療マウスにおける異種移植腫瘍細胞負荷及び増殖を低減する。

実施例６：ＦＬＴ３キメラ抗原受容体及びＪＡＭ２キメラ阻害性受容体を発現するＴ細胞
Ｔ細胞は、ＡＭＬ抗原ＦＬＴ３を認識するＣＡＲ及び非ＡＭＬ抗原ＪＡＭ２を認識する阻害性ＣＡＲを発現するように遺伝子修飾した。二重修飾Ｔ細胞が機能的であることを確認するために、Ｔ細胞を、同族ＦＬＴ３抗原を発現する細胞と培養し、Ｔ細胞活性化を、実施例３に記載されるように、死滅及びサイトカイン産生アッセイを介して特徴付けした。簡単に述べると、ＦＬＴ３ＣＡＲを、ＡＭＬ細胞株であるＭＯＬＭ１３、ＦＬＴ３＋発現株であるＳＥＭ、または対照としてＦＬＴ３陰性細胞株であるＫ５６２と１：１の比率で混合した。Ｔ細胞及び細胞株を１８時間共培養し、次いで、生／死染色で染色した。死滅効率は、フローサイトメトリーを介して評価した。非修飾Ｔ細胞を陰性対照として使用した。ＦＬＴ３ＣＡＲを発現する二重修飾Ｔ細胞は、ＦＬＴ３抗原単独に応答して増殖し、エフェクターサイトカインを産生する。

次に、二重修飾Ｔ細胞を、同族ＪＡＭ２抗原を発現する細胞及び同族ＦＬＴ３抗原を発現する細胞と共培養した。Ｔ細胞活性化を、上述のように、死滅及びサイトカイン産生アッセイを介して特徴付けした。同族ＦＬＴ３抗原のみを発現する細胞は死滅した一方で、ＪＡＭ２抗原のみを発現する細胞は死滅しなかった。

二重修飾ＦＬＴ３及びＪＡＭ２ＣＡＲＴ細胞もまた、実施例４に記載したように、インビトロで特徴付けした。ＦＬＴ３及びＪＡＭ２ＣＡＲＴ細胞の注入は、未治療マウスと比較して、治療マウスにおける異種移植腫瘍細胞負荷及び増殖を低減する。

実施例７：ＣＬＥＣ１２Ａキメラ抗原受容体及びＭＳ４Ａ１５キメラ阻害性受容体を発現するＴ細胞
Ｔ細胞は、ＡＭＬ抗原ＣＬＥＣ１２Ａを認識するＣＡＲ及び非ＡＭＬ抗原ＭＳ４Ａ１５を認識する阻害性ＣＡＲを発現するように遺伝子修飾した。二重修飾Ｔ細胞が機能的であることを確認するために、Ｔ細胞を、同族ＣＬＥＣ１２Ａ抗原を発現する細胞と培養し、Ｔ細胞活性化を、実施例３に記載したように、死滅及びサイトカイン産生アッセイを介して特徴付けした。簡単に述べると、ＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲを、ＣＬＥＣ１２Ａを発現するＡＭＬ細胞株、ＭＳ４Ａ１５＋発現株、または対照として陰性細胞株と１：１の比率で混合した。Ｔ細胞及び細胞株を１８時間共培養し、次いで、生／死染色で染色した。死滅効率は、フローサイトメトリーを介して評価した。非修飾Ｔ細胞を陰性対照として使用した。ＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲを発現する二重修飾Ｔ細胞は、ＣＬＥＣ１２Ａ抗原単独に応答して増殖し、エフェクターサイトカインを産生する。

次に、二重修飾Ｔ細胞を、同族ＣＬＥＣ１２Ａ抗原を発現する細胞及び同族ＭＳ４Ａ１５抗原を発現する細胞と共培養した。Ｔ細胞活性化を、上述のように、死滅及びサイトカイン産生アッセイを介して特徴付けした。同族ＣＬＥＣ１２Ａ抗原のみを発現する細胞は死滅した一方で、ＭＳ４Ａ１５抗原のみを発現する細胞は死滅しなかった。

二重修飾ＣＬＥＣ１２Ａ及びＭＳ４Ａ１５ＣＡＲＴ細胞もまた、実施例４に記載したように、インビトロで特徴付けした。ＣＬＥＣ１２Ａ及びＭＳ４Ａ１５ＣＡＲＴ細胞の注入は、未治療マウスと比較して、治療マウスにおける異種移植腫瘍細胞負荷及び増殖を低減する。

実施例８：ＣＬＥＣ１２Ａキメラ抗原受容体及びＳＬＣ３４Ａ２キメラ阻害性受容体を発現するＴ細胞
Ｔ細胞は、ＡＭＬ抗原ＣＬＥＣ１２Ａを認識するＣＡＲ及び非ＡＭＬ抗原ＳＬＣ３４Ａ２を認識する阻害性ＣＡＲを発現するように遺伝子修飾した。二重修飾Ｔ細胞が機能的であることを確認するために、Ｔ細胞を、同族ＣＬＥＣ１２Ａ抗原を発現する細胞と培養し、Ｔ細胞活性化を、実施例３に記載したように、死滅及びサイトカイン産生アッセイを介して特徴付けした。簡単に述べると、ＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲを、ＣＬＥＣ１２Ａを発現するＡＭＬ細胞株、ＳＬＣ３４Ａ２＋発現株、または対照として陰性細胞株と１：１の比率で混合した。Ｔ細胞及び細胞株を１８時間共培養し、次いで、生／死染色で染色した。死滅効率は、フローサイトメトリーを介して評価した。非修飾Ｔ細胞を陰性対照として使用した。ＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲを発現する二重修飾Ｔ細胞は、ＣＬＥＣ１２Ａ抗原単独に応答して増殖し、エフェクターサイトカインを産生する。

次に、二重修飾Ｔ細胞を、同族ＣＬＥＣ１２Ａ抗原を発現する細胞及び同族ＳＬＣ３４Ａ２抗原を発現する細胞と共培養した。Ｔ細胞活性化を、上述のように、死滅及びサイトカイン産生アッセイを介して特徴付けした。同族ＣＬＥＣ１２Ａ抗原のみを発現する細胞は死滅した一方で、ＳＬＣ３４Ａ２抗原のみを発現する細胞は死滅しなかった。

二重修飾ＣＬＥＣ１２Ａ及びＳＬＣ３４Ａ２ＣＡＲＴ細胞もまた、実施例４に記載したように、インビトロで特徴付けした。ＣＬＥＣ１２Ａ及びＳＬＣ３４Ａ２ＣＡＲＴ細胞の注入は、未治療マウスと比較して、治療マウスにおける異種移植腫瘍細胞負荷及び増殖を低減する。

実施例９：ＩＬ１ＲＡＰキメラ抗原受容体及びＳＬＣ２Ａ２キメラ阻害性受容体を発現するＴ細胞
Ｔ細胞は、ＡＭＬ抗原ＩＬ１ＲＡＰを認識するＣＡＲ及び非ＡＭＬ抗原ＳＬＣ２Ａ２を認識する阻害性ＣＡＲを発現するように遺伝子修飾した。二重修飾Ｔ細胞が機能的であることを確認するために、Ｔ細胞を、同族ＩＬ１ＲＡＰ抗原を発現する細胞と培養し、Ｔ細胞活性化を、実施例３に記載したように、死滅及びサイトカイン産生アッセイを介して特徴付けした。簡単に述べると、ＩＬ１ＲＡＰＣＡＲを、ＩＬ１ＲＡＰを発現するＡＭＬ細胞株、ＳＬＣ２Ａ２＋発現株、または対照として陰性細胞株と１：１の比率で混合した。Ｔ細胞及び細胞株を１８時間共培養し、次いで、生／死染色で染色した。死滅効率は、フローサイトメトリーを介して評価した。非修飾Ｔ細胞を陰性対照として使用した。ＩＬ１ＲＡＰＣＡＲを発現する二重修飾Ｔ細胞は、ＩＬ１ＲＡＰ抗原単独に応答して増殖し、エフェクターサイトカインを産生する。

次に、二重修飾Ｔ細胞を、同族ＩＬ１ＲＡＰ抗原を発現する細胞及び同族ＳＬＣ２Ａ２抗原を発現する細胞と共培養した。Ｔ細胞活性化を、上述のように、死滅及びサイトカイン産生アッセイを介して特徴付けした。同族ＩＬ１ＲＡＰ抗原のみを発現する細胞は死滅した一方で、ＳＬＣ２Ａ２抗原のみを発現する細胞は死滅しなかった。

二重修飾ＩＬ１ＲＡＰ及びＳＬＣ２Ａ２ＣＡＲＴ細胞もまた、実施例４に記載したように、インビトロで特徴付けした。ＩＬ１ＲＡＰ及びＳＬＣ２Ａ２ＣＡＲＴ細胞の注入は、未治療マウスと比較して、治療マウスにおける異種移植腫瘍細胞負荷及び増殖を低減する。

実施例１０：ＣＤ３３キメラ抗原受容体及びＴＲＰＭ１キメラ阻害性受容体を発現するＴ細胞
Ｔ細胞は、ＡＭＬ抗原ＣＤ３３を認識するＣＡＲ及び非ＡＭＬ抗原ＴＲＰＭ１を認識する阻害性ＣＡＲを発現するように遺伝子修飾した。二重修飾Ｔ細胞が機能的であることを確認するために、Ｔ細胞を、同族ＣＤ３３抗原を発現する細胞と培養し、Ｔ細胞活性化を、実施例３に記載したように、死滅及びサイトカイン産生アッセイを介して特徴付けした。簡単に述べると、ＣＤ３３ＣＡＲを、ＣＤ３３を発現するＡＭＬ細胞株、ＴＲＰＭ１＋発現株、または対照として陰性細胞株と１：１の比率で混合した。Ｔ細胞及び細胞株を１８時間共培養し、次いで、生／死染色で染色した。死滅効率は、フローサイトメトリーを介して評価した。非修飾Ｔ細胞を陰性対照として使用した。ＣＤ３３ＣＡＲを発現する二重修飾Ｔ細胞は、ＣＤ３３抗原単独に応答して増殖し、エフェクターサイトカインを産生する。

次に、二重修飾Ｔ細胞を、同族ＣＤ３３抗原を発現する細胞及び同族ＴＲＰＭ１抗原を発現する細胞と共培養した。Ｔ細胞活性化を、上述のように、死滅及びサイトカイン産生アッセイを介して特徴付けした。同族ＣＤ３３抗原のみを発現する細胞は死滅した一方で、ＴＲＰＭ１抗原のみを発現する細胞は死滅しなかった。

二重修飾ＣＤ３３及びＴＲＰＭ１ＣＡＲＴ細胞もまた、実施例４に記載したように、インビトロで特徴付けした。ＣＤ３３及びＴＲＰＭ１ＣＡＲＴ細胞の注入は、未治療マウスと比較して、治療マウスにおける異種移植腫瘍細胞負荷及び増殖を低減する。

実施例１１：ＳＬＣ２２Ａ１６キメラ抗原受容体及びＳＣＴＲキメラ阻害性受容体を発現するＴ細胞
Ｔ細胞は、ＡＭＬ抗原ＳＬＣ２２Ａ１６を認識するＣＡＲ及び非ＡＭＬ抗原ＳＣＴＲを認識する阻害性ＣＡＲを発現するように遺伝子修飾した。二重修飾Ｔ細胞が機能的であることを確認するために、Ｔ細胞を、同族ＳＬＣ２２Ａ１６抗原を発現する細胞と培養し、Ｔ細胞活性化を、実施例３に記載したように、死滅及びサイトカイン産生アッセイを介して特徴付けした。簡単に述べると、ＳＬＣ２２Ａ１６ＣＡＲを、ＣＤ３３を発現するＡＭＬ細胞株、ＳＣＴＲ＋発現株、または対照として陰性細胞株と１：１の比率で混合した。Ｔ細胞及び細胞株を１８時間共培養し、次いで、生／死染色で染色した。死滅効率は、フローサイトメトリーを介して評価した。非修飾Ｔ細胞を陰性対照として使用した。ＳＬＣ２２Ａ１６ＣＡＲを発現する二重修飾Ｔ細胞は、ＳＬＣ２２Ａ１６抗原単独に応答して増殖し、エフェクターサイトカインを産生する。

次に、二重修飾Ｔ細胞を、同族ＳＬＣ２２Ａ１６抗原を発現する細胞及び同族ＳＣＴＲ抗原を発現する細胞と共培養した。Ｔ細胞活性化を、上述のように、死滅及びサイトカイン産生アッセイを介して特徴付けした。同族ＳＬＣ２２Ａ１６抗原のみを発現する細胞は死滅した一方で、ＳＣＴＲ抗原のみを発現する細胞は死滅しなかった。

二重修飾ＳＬＣ２２Ａ１６及びＳＣＴＲＣＡＲＴ細胞もまた、実施例４に記載したように、インビトロで特徴付けした。ＳＬＣ２２Ａ１６及びＳＣＴＲＣＡＲＴ細胞の注入は、未治療マウスと比較して、治療マウスにおける異種移植腫瘍細胞負荷及び増殖を低減する。

実施例１２：ＰＩＥＺＯ１キメラ抗原受容体及びＫＣＮＱ２キメラ阻害性受容体を発現するＴ細胞
Ｔ細胞は、ＡＭＬ抗原ＰＩＥＺＯ１を認識するＣＡＲ及び非ＡＭＬ抗原ＫＣＮＱ２を認識する阻害性ＣＡＲを発現するように遺伝子修飾した。二重修飾Ｔ細胞が機能的であることを確認するために、Ｔ細胞を、同族ＰＩＥＺＯ１６抗原を発現する細胞と培養し、Ｔ細胞活性化を、実施例３に記載したように、死滅及びサイトカイン産生アッセイを介して特徴付けした。簡単に述べると、ＰＩＥＺＯ１ＣＡＲを、ＰＩＥＺＯ１を発現するＡＭＬ細胞株、ＫＣＮＱ２＋発現株、または対照として陰性細胞株と１：１の比率で混合した。Ｔ細胞及び細胞株を１８時間共培養し、次いで、生／死染色で染色した。死滅効率は、フローサイトメトリーを介して評価した。非修飾Ｔ細胞を陰性対照として使用した。ＰＩＥＺＯ１ＣＡＲを発現する二重修飾Ｔ細胞は、ＰＩＥＺＯ１抗原単独に応答して増殖し、エフェクターサイトカインを産生する。

次に、二重修飾Ｔ細胞を、同族ＰＩＥＺＯ１抗原を発現する細胞及び同族ＫＣＮＱ２抗原を発現する細胞と共培養した。Ｔ細胞活性化を、上述のように、死滅及びサイトカイン産生アッセイを介して特徴付けした。同族ＰＩＥＺＯ１抗原のみを発現する細胞は死滅した一方で、ＫＣＮＱ２抗原のみを発現する細胞は死滅しなかった。

二重修飾ＰＩＥＺＯ１及びＫＣＮＱ２ＣＡＲＴ細胞もまた、実施例４に記載したように、インビトロで特徴付けした。ＰＩＥＺＯ１及びＫＣＮＱ２ＣＡＲＴ細胞の注入は、未治療マウスと比較して、治療マウスにおける異種移植腫瘍細胞負荷及び増殖を低減する。

実施例１３：ＩＬ３ＲＡキメラ抗原受容体及びＰＥＲＰキメラ阻害性受容体を発現するＴ細胞
Ｔ細胞は、ＡＭＬ抗原ＩＬ３ＲＡを認識するＣＡＲ及び非ＡＭＬ抗原ＰＥＲＰを認識する阻害性ＣＡＲを発現するように遺伝子修飾した。二重修飾Ｔ細胞が機能的であることを確認するために、Ｔ細胞を、同族ＩＬ３ＲＡ抗原を発現する細胞と培養し、Ｔ細胞活性化を、実施例３に記載したように、死滅及びサイトカイン産生アッセイを介して特徴付けした。簡単に述べると、ＩＬ３ＲＡＣＡＲを、ＩＬ３ＲＡを発現するＡＭＬ細胞株、ＰＥＲＰ＋発現株、または対照として陰性細胞株と１：１の比率で混合した。Ｔ細胞及び細胞株を１８時間共培養し、次いで、生／死染色で染色した。死滅効率は、フローサイトメトリーを介して評価した。非修飾Ｔ細胞を陰性対照として使用した。ＩＬ３ＲＡＣＡＲを発現する二重修飾Ｔ細胞は、ＩＬ３ＲＡ抗原単独に応答して増殖し、エフェクターサイトカインを産生する。

次に、二重修飾Ｔ細胞を、同族ＩＬ３ＲＡ抗原を発現する細胞及び同族ＰＥＲＰ抗原を発現する細胞と共培養した。Ｔ細胞活性化を、上述のように、死滅及びサイトカイン産生アッセイを介して特徴付けした。同族ＩＬ３ＲＡ抗原のみを発現する細胞は死滅した一方で、ＰＥＲＰ抗原のみを発現する細胞は死滅しなかった。

二重修飾ＩＬ３ＲＡ及びＰＥＲＰＣＡＲＴ細胞もまた、実施例４に記載したように、インビトロで特徴付けした。ＩＬ３ＲＡ及びＰＥＲＰＣＡＲＴ細胞の注入は、未治療マウスと比較して、治療マウスにおける異種移植腫瘍細胞負荷及び増殖を低減する。

実施例１４：ＡＭＬ細胞におけるＦＬＴ３、ＣＤ３３、及びＣＬＥＣ１２Ａの発現
材料及び方法
バイオインフォマティクス分析は、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、及びＣＬＥＣ１２ＡがＡＭＬにおいて高度に発現されることを同定した。ＮＣＢＩＧＥＯから１１００を超えるＡＭＬ患者由来の健常な造血細胞試料をダウンロードし、正規化することによって、マイクロアレイデータベースを構築した。このデータベースを使用して、健常な造血細胞と比較して、ＡＭＬ細胞において高い転写発現を有する遺伝子を選択的に同定した。

バイオインフォマティクス発現結果を、フローサイトメトリーを使用して、ＡＭＬ細胞の細胞表面上のＦＬＴ３、ＣＤ３３、及びＣＬＥＣ１２Ａタンパク質レベルを分析して確認した。凍結保存されたＡＭＬ患者由来の骨髄単核細胞（ＢＭＭＣ）、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、ならびに健常なＢＭＭＣ及びＰＢＭＣ（対照として）を氷上で解凍し、次いで、ヒトＦＬＴ３、ＣＤ３３、及びＣＬＥＣ１２Ａタンパク質を認識する抗体で染色した。細胞を洗浄し、染色して生／死細胞を区別させ、Ｃｙｔｏｆｌｅｘフローサイトメーター及びＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用して分析した。

結果
ＦＬＴ３、ＣＤ３３、及びＣＬＥＣ１２Ａは、健常な造血細胞と比較して、ＡＭＬ患者試料中で高度に発現される。図３９は、１１００個を超える健常な試料及びＡＭＬ患者試料を含むマイクロアレイベースの遺伝子発現データベースのヒートマップを示す。上から下の順に、細胞集団は以下の通りである：ＡＭＬ－５／７（ｑ）、ＡＭＬ－９ｑ、ＡＭＬ＋８、ＡＭＬａｂｎ（３ｑ）、ＡＭＬ芽球、ＡＭＬＢＭＭＣＮＫ、ＡＭＬ複合体、ＡＭＬｆｌｔ３ｉｔｄＭＵＴ、ＡＭＬｉｔｄ（１６）、ＡＭＬｉｎｖ（１６）／ｔ（１６；１６）、ＡＭＬＬＰＣ（白血病前駆細胞）、ＡＭＬＬＳＣ（白血病幹細胞）、ＡＭＬＭＤＳ－７（ｑ）、ＡＭＬＭＤＳ－Ｙ、ＡＭＬＭＤＳ複合体、ＡＭＬＮＫ、ＡＭＬＰＢＭＣＮＫ、ＡＭＬｔ（１１ｑ２３）、ＡＭＬｔ（１５；１７）、ＡＭＬｔ（６；９）、ＡＭＬｔ（８；２１）、Ｂ細胞、Ｂナイーブ、帯状核細胞，ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔセントラル細胞、ＣＤ８＋Ｔエフェクター細胞、ＣＤ８＋Ｔナイーブ細胞、ＣＭＰ（一般的な骨髄前駆細胞）、初期ＰＭ（初期前骨髄球）、赤芽球、ＧＭＰ（顆粒球マクロファージ前駆細胞）、ＨＵＢ（健常な臍帯血）、ＨＷＢＭ（健常な全骨髄）、ＨＳＣ（造血幹細胞）、後期ＰＭ（後期前骨髄球）、ＬＭＰＰ（リンパ球刺激多能性前駆細胞）、ＭＥＰ（巨核球赤血球前駆細胞）、ＭＭ（後骨髄球）、単球、ＭＰＰ（多能性前駆細胞）、ＭＹ（骨髄球）、好中球、ＰＭ（前骨髄球）、ＰＭＮ（多形核細胞）、プレＢ細胞、プロＢ細胞。

示した初代細胞及び細胞株におけるＦＬＴ３、ＣＤ３３、及びＣＬＥＣ１２Ａの平均正規化発現（ｌｏｇ２発現スケール）も表４に示す。括弧内の数字は、群ごとの試料数を示す。

（表４）

４つの代表的なＡＭＬ患者骨髄単核細胞（ＢＭＭＣ）試料のフローサイトメトリー分析は、ＡＭＬ芽球細胞の大部分がＦＬＴ３及び／またはＣＤ３３タンパク質を発現することを示す（データは示さず）。したがって、ＦＬＴ３「ＯＲ」ＣＤ３３論理ゲート化ＣＡＲは、ＡＭＬ芽球集団を広く標的とすることができる。４つの代表的なＡＭＬ患者骨髄単核細胞（ＢＭＭＣ）試料のフローサイトメトリー分析は、ＡＭＬ芽球細胞の大部分がＦＬＴ３及び／またはＣＬＥＣ１２Ａタンパク質を発現することを示す（データは示さず）。したがって、ＦＬＴ３「ＯＲ」ＣＬＥＣ１２Ａ論理ゲート化ＣＡＲは、ＡＭＬ芽球集団を広く標的とすることができる。２つの代表的なＡＭＬ患者骨髄単核細胞（ＢＭＭＣ）試料のフローサイトメトリー分析は、ＡＭＬ白血病幹細胞（ＬＳＣ）濃縮集団の大部分がＦＬＴ３、またはＦＬＴ３及びＣＤ３３タンパク質を発現することを示す。したがって、ＦＬＴ３「ＯＲ」ＣＤ３３論理ゲート化ＣＡＲ標的は、ＡＭＬＬＳＣ濃縮集団を標的とすることができる。

実施例１５：ＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞のインビトロ特性評価
材料及び方法
細胞表面発現
ＭＯＬＭ－１３、ＴＨＰ－１、及びＳＥＭ細胞におけるＦＬＴ３の細胞表面発現を、フローサイトメトリーによって決定した。細胞をヒトＦＬＴ３抗体で染色した（ＰＥ－Ｃｙ７と複合、クローン：ＢＶ１０Ａ４Ｈ２；Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）。アイソタイプ対照を、バックグラウンド抗体染色のための陰性対照として使用した。陰性集団とＦＬＴ３＋集団との比率を決定し、ＭＯＬＭ－１３、ＴＨＰ－１、及びＳＥＭのすべてがＦＬＴ３受容体を強固に発現していることを確認した。

Ｔ細胞アッセイ
１つのドナーからのＴ細胞を遺伝子修飾して、３つの異なるＦＬＴ３ｓｃＦｖポリペプチドでＣＡＲを発現させた。使用したＦＬＴ３ｓｃＦｖは、ｍｌ０００６、ＮＣ７（ＳＢ００８１９）、及びＤ４－３（ＳＢ００８１６）であった。ＣＡＲは、ＣＤ８シグナル配列、ＣＤ８ヒンジ、ＣＤ８膜貫通ドメイン、４－１ＢＢ共刺激ドメイン、及びＣＤ３ζシグナル伝達ドメインを有した。各々はまた、Ｃ末端にＹＦＰタグも有した。

初代Ｔ細胞をＰＢＭＣから単離し、凍結させた。Ｔ細胞を解凍し、ヒトＴ活性化剤ＣＤ３／ＣＤ２８ダイナビーズで活性化し、ＩＬ－２を含むＣＴＳＯｐＴｍｉｚｅｒＴ細胞増殖培地で一晩培養した。次に、Ｔ細胞に、選択したＣＡＲベクターを含むＣＡＲレンチウイルスを形質導入した。ＣＡＲ発現は、抗体染色及びフローサイトメトリーを介して評価した。形質導入後９日目に、Ｔ細胞及び標的細胞を細胞傷害性アッセイのために共培養した（ＥＴ比率：１：１、９６ウェルプレート、２００ｕｌ総培地体積）。Ｔ細胞と区別するために、標的細胞をＣｅｌｌＴｒａｃｅＶｉｏｌｅｔ色素で染色した。

サイトカイン産生アッセイのために、５または１８時間の共培養後に上清を収集し、Ｌｕｍｉｎｅｘアッセイのために－８０度で保存した。

細胞傷害性アッセイのために、細胞を１８～２０時間の培養後に収集し、ヨウ化プロピジウム細胞生存率染料で染色して、生／死標的細胞を区別した。細胞傷害性をフローサイトメトリーによって評価し、データをＦｌｏｗＪｏによって分析した。細胞傷害性活性を非ウイルスＴ細胞対照に対して正規化した。特定の事例では、データはまた、Ｋ５６２細胞傷害性対照で正規化した。

作製したＤ４－３（ＳＢ００８１６）及びＮＣ７（ＳＢ００８１９）ＦＬＴ３ＣＡＲのタンパク質ならびにヌクレオチド配列を表５に示す。

（表５）

ＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞をインビトロでの死滅活性について評価した。ＮＣ７またはＤ４－３ＦＬＴ３ｓｃＦｖを有するＦＬＴ３ＣＡＲは、ＭＯＬＭ－１３、ＴＨＰ－１、またはＳＥＭ細胞と１：１の比率で混合した。Ｔ細胞及び細胞株を１８時間共培養し、次いで、生／死染色で染色した。非修飾Ｔ細胞を陰性対照として使用した。死滅効率は、フローサイトメトリーを介して評価した。最終的な死滅効率は、死滅をＦＬＴ３陰性Ｋ５６２細胞株に対して正規化することによって計算した。用量反応アッセイも実施した。ＮＣ７ＦＬＴ３ＣＡＲは、エフェクターと標的細胞との比率を増加させながら（１：９、１：３、１：１、３：１、及び９：１のＥ：Ｔ比率）ＭＯＬＭ－１３細胞と混合し、前述のようにフローサイトメトリーを介して死滅効率を評価した。

ＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞を、インビトロでのサイトカイン産生について評価した。３つのＦＬＴ３ＣＡＲ（ｍｌ００６、ＮＣ７、及びＤ４－３）はすべて、ＡＭＬ細胞株ＭＯＭＬ－１３、ＭＯＬＭ－１４、またはＥｏｌ１と１：１の比率で個別に混合した。Ｔ細胞及び細胞株を１８時間共培養し、上清を、Ｌｕｍｉｎｅｘ多重アッセイを使用してサイトカイン定量化のために収集した。すべての事例において、サイトカインレベルを、非操作Ｔ細胞陰性対照のものと比較した。

結果
ＮＣ７（ＳＢ００８１９）及びＤ４－３（ＳＢ００８１６）ＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞は、ヒト白血病細胞株ＭＯＬＭ－１３、ＴＨＰ－１、及びＳＥＭに対して強力な細胞傷害活性を示す。図４０Ａは、白血病細胞株におけるＦＬＴ３タンパク質発現（ｘ軸）の発現を示すフローサイトメトリーヒストグラムプロットを示す。２つのＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞は、ＭＯＭＬ－１３及びＴＨＰ－１ヒト白血病細胞（１：１のＥ：Ｔ比率）、ならびにＦＬＴ３を発現するＳＥＭ細胞（図４０Ｂ）を死滅させた。

図４０Ｃは、ＭＯＬＭ－１３ＡＭＬ細胞の用量依存的なＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞殺傷を示す。ＦＬＴ３Ｔ細胞（Ｅ、エフェクター細胞）の比率が、ＭＯＬＭ－１３細胞（Ｔ、標的細胞）と比較して増加するにつれて、死滅率が増加した。したがって、ＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞は、ヒト白血病細胞に対する強力なインビトロ死滅活性を示す。

加えて、３つのＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞のうちの２つは、様々なＦＬＴ３発現ＡＭＬ細胞株と培養した場合に、サイトカインを分泌した。ＮＣ７ＦＬＴ３ＣＡＲ及びＤ４－３ＦＬＴ３ＣＡＲは、ＭＯＬＭ－１４細胞（図４１Ａ）、ＭＯＬＭ－１３細胞（図４１Ｂ）、及びＥＯＬ１細胞（図４１Ｃ）ろ培養した場合に、ＴＮＦα、ＩＦＮ－γ、及びＩＬ－２の両方を分泌した。したがって、ＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞は、種々のヒトＡＭＬ腫瘍細胞株に対して強力な反応性を示した。

実施例１６：ＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞のインビトロ特性評価
材料及び方法
細胞表面発現
ＣＤ３３受容体の発現は、フローサイトメトリーを使用してＭＯＬＭ－１３、ＭＶ４－１１、及びＴＨＰ－１細胞で確認した。アイソタイプ対照を、バックグラウンド抗体染色のための陰性対照として使用し、細胞をヒトＣＤ３３抗体で染色し（ＢＶ４２１と複合、クローン：ＷＭ５３；Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）、陰性集団とＣＤ３３＋集団との比率を決定した。

Ｔ細胞アッセイ
１つのドナーからのＴ細胞を遺伝子修飾して、２つの異なるＣＤ３３ｓｃＦｖポリペプチドでＣＡＲを発現させた。使用したＣＤ３３ｓｃＦｖは、ｈｕ１９５（リンツズマブ）及びＭｙｌｏ（ゲムツズマブ）ＣＤ３３抗体に由来した。ＣＡＲは、ＩｇＫシグナル配列、ＦＬＡＧタグ、ＣＤ２８ヒンジ、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８細胞内共刺激ドメイン、及びＣＤ３ζシグナル伝達ドメインを有した。作製したｈｕ１９５及びＭｙｌｏＣＤ３３ＣＡＲのタンパク質ならびにヌクレオチド配列を表６に示す。

（表６）

ＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞をインビトロでの死滅活性について評価した。ｈｕ１９５（ＳＢ０１０５２）またはＭｙｌｏ（ＳＢ０１０５６）ＣＤ３３ｓｃＦｖを有するＣＤ３３ＣＡＲは、ＭＯＬＭ－１３、ＭＶ４－１１、またはＴＨＰ－１細胞と１：１の比率で混合した。Ｔ細胞及び細胞株を１８時間共培養し、次いで、生／死染色で染色した。死滅効率は、フローサイトメトリーを介して評価した。非修飾Ｔ細胞を陰性対照として使用した。用量反応アッセイも、ＭＯＬＭ－１３及びＭＶ４－１１細胞株におけるＣＤ３３ＣＡＲの両方で実施した。ＣＤ３３ＣＡＲは、エフェクターと標的細胞との比率を増加させながら（１：３、１：２、１：１、２：１、及び３：１のＥ：Ｔ比率）ＭＯＬＭ－１３またはＭＶ４－１１細胞と混合し、前述のようにフローサイトメトリーを介して死滅効率を評価した。最終的な死滅効率は、死滅をＣＤ３３陰性Ｋ５６２細胞株に対して正規化することによって計算した。

ＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞を、インビトロでのサイトカイン産生について評価した。両方のＣＤ３３ＣＡＲは、ＡＭＬ細胞株ＭＯＭＬ－１３、ＭＯＬＭ－１４、またはＥｏｌ１と１：１の比率で個別に混合した。Ｔ細胞及び細胞株を１８時間共培養し、上清を、Ｌｕｍｉｎｅｘ多重アッセイを使用してサイトカイン定量化のために収集した。すべての事例において、サイトカインレベルを、非操作Ｔ細胞陰性対照のものと比較した。

結果
ＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞は、複数のヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株に対してインビトロで強力な細胞傷害活性を示す。図４２Ａは、ＡＭＬ細胞株ＭＯＬＭ－１３、ＭＶ４－１、及びＴＨＰ－１におけるＣＤ３３タンパク質発現の細胞表面発現のフローサイトメトリーヒストグラムプロットを示す。図４２Ｂは、２つの異なるＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞が、インビトロ共培養細胞傷害性アッセイにおいてヒトＡＭＬ細胞を死滅させることを示す。加えて、両方のＣＤ３３抗体は、用量依存的様式で細胞傷害性を誘導した（図４２Ｃ）。インビトロ細胞傷害性アッセイは、より高いエフェクター対標的細胞（Ｅ：Ｔ）比率でのＭＯＬＭ－１３及びＭＶ４－１１ＡＭＬ細胞株のＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞死滅の増加を示す。

ＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞は、複数のＡＭＬ腫瘍細胞株に対する強力な反応性を示す。ＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞は、Ｌｕｍｉｎｅｘアッセイによって検出されるように、ヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株と共培養した場合に、強力なサイトカイン分泌（ＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α）を示す。図４３Ａは、２つの異なるＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞（ＳＢ０１０５２及びＳＢ０１０５６）が、ＭＯＬＭ－１３細胞との培養後にＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、及びＴＮＦ－αを分泌したことを示す。図４３Ｂは、２つの異なるＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞（ＳＢ０１０５２及びＳＢ０１０５６）が、ＭＶ４－１１ＡＭＬ細胞との培養後にＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、及びＴＮＦ－αを分泌したことを示す。図４３Ｃは、２つの異なるＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞（ＳＢ０１０５２及びＳＢ０１０５６）が、ＴＨＰ－１ＡＭＬ細胞との培養後にＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、及びＴＮＦ－αを分泌したことを２つ示す。

実施例１７：ＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲＴ細胞のインビトロ特性評価
材料及び方法
細胞表面発現
種々のＡＭＬ、白血病、またはリンパ腫細胞株（Ｕ９３７、ＴＨＰ－１、ＨＬ－６０、ＭＶ－１４、ＭＯＬＭ－１４、ＭＯＬＭ－１３、Ｎａｌｍ６、Ｒａｊｉ、Ｋ５６２、及びＳＥＭ）におけるＣＬＥＣ１２Ａの発現を、ＰＥ抗ヒトＣＤ３７１（ＣＬＥＣ１２Ａ）抗体（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、クローン５０Ｃ１）を使用したフローサイトメトリーによって決定し、比率を陰性とＣＬＥＣ１２Ａ＋集団との間で決定した。

Ｔ細胞アッセイ
１つのドナーからのＴ細胞を遺伝子修飾して、３つの異なるＣＬＥＣ１２ＡｓｃＦｖポリペプチドでＣＡＲを発現させた。使用したＣＬＥＣ１２ＡｓｃＦｖは、クローン３５７、３７８、及び１６１であった。ＣＡＲは、ＣＤ８シグナル配列（ＣＤ８ｓｓ）、ＣＤ８ヒンジ、ＣＤ８膜貫通ドメイン、細胞内ＣＤ３ζシグナル伝達ドメイン、及び４－１ＢＢ共刺激ドメイン（４－１ＢＢ共刺激）を有した。ＹＦＰタグをＣＤ３ζシグナル伝達ドメインのＣ末端と融合させた。作製したＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲのタンパク質及びヌクレオチド配列を表７に示す。

（表７）

ＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲＴ細胞をインビトロでの死滅活性について評価した。ＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲを、Ｕ９３７、ＴＨＰ－１、ＨＬ－６０、またはＭＯＬＭ－１４細胞と１：１の比率で混合した。Ｔ細胞及び細胞株を１８時間共培養し、次いで、生／死染色で染色した。死滅効率は、フローサイトメトリーを介して評価した。ＳＢ００８１９を発現するＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞を、ＣＡＲＴ細胞傷害性及びサイトカイン産生の比較ベンチマークとして使用した。最終的な死滅効率は、以下の式を使用して、非形質導入対照Ｔ細胞試料及び非操作Ｋ５６２基底死滅対照に対して死滅を正規化することによって計算した：死滅％＝（１－比率ＮＥ）＊１００％；比率Ｔ：Ｃ＝生標的細胞％／生対照細胞％；比率ＮＬｖ＝標的／非レンチウイルス試料の対照；比率ＮＥ（正規化実験）＝比率ＴＣ／比率ＮＬｖ。

ＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲＴ細胞を、インビトロでのサイトカイン産生について評価した。すべてのＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲは、ＡＭＬ細胞株Ｕ９３７、ＴＨＰ－１、ＨＬ－６０、またはＭＯＬＭ－１４と１：１の比率で個別に混合した。Ｔ細胞及び細胞株を１８時間共培養し、上清を、Ｌｕｍｉｎｅｘ多重アッセイを使用してＩＬ－２サイトカイン定量化のために収集した。すべての事例において、サイトカインレベルを、非操作Ｔ細胞陰性対照のものと比較した。

結果
ＣＬＥＣ１２Ａは、ＡＭＬ、ＡＬＬ、リンパ腫、ならびに白血病細胞株Ｕ９３７、ＴＨＰ－１、ＨＬ－６０、ＭＶ－１４、ＭＯＬＭ－１４、ＭＯＬＭ－１３、Ｎａｌｍ６、Ｒａｊｉ、Ｋ５６２、及びＳＥＭ上で発現した。図４４は、試験したすべての細胞株におけるＣＬＥＣ１２Ａ発現のフローサイトメトリープロットを示す。各細胞集団におけるＣＬＥＣ１２Ａ染色細胞と非染色細胞との比率を各グラフに示す。

ＳＢ０１２６１は、３５７ＣＬＥＣ１２Ａ抗体クローンに由来する抗ＣＬＥＣ１２ＡｓｃＦｖドメインを有する。ＳＢ０１２６２は、３７８ＣＬＥＣ１２Ａ抗体クローンに由来する抗ＣＬＥＣ１２ＡｓｃＦｖドメインを有する。ＳＢ０１２６３は、１６１ＣＬＥＣ１２Ａ抗体クローンに由来する抗ＣＬＥＣ１２ＡｓｃＦｖドメインを有する。

図４５Ａは、ＡＭＬ細胞株Ｕ９３７、ＴＨＰ－１、ＨＬ－６０、及びＭＯＬＭ－１４におけるＣＬＥＣ１２Ａタンパク質発現の細胞表面発現のフローサイトメトリーヒストグラムプロットを示す。図４５Ｂは、３つの異なるＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲＴ細胞が、４つの異なるＡＭＬ細胞株、Ｕ９３７、ＴＨＰ－１、ＨＬ－６０、またはＭＯＬＭ－１４におけるインビトロ共培養細胞傷害性アッセイにおいてヒトＡＭＬ細胞を死滅させることを示す。したがって、ＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲＴ細胞は、複数のヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株に対してインビトロで強力な細胞傷害活性を示した。

ＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲＴ細胞は、Ｌｕｍｉｎｅｘアッセイによって検出されるように、ヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株と共培養した場合に、強力なＩＬ－２サイトカイン分泌を示す。図４５Ｃは、３つの異なるＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲＴ細胞が、Ｕ９３７、ＴＨＰ－１、ＨＬ－６０、またはＭＯＬＭ－１４細胞との培養後にＩＬ－２を分泌したことを示す。したがって、ＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲＴ細胞は、複数のＡＭＬ腫瘍細胞株に対しる強力な反応性を示す。

ＹＦＰタグ（ＳＢ０１１６１）の代わりにＦＬＡＧタグを有する３７８由来ｓｃＦｖを使用する追加のＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲも作製し、細胞傷害性及びサイトカイン分泌活性について特徴付けした。ＮＣ－７ｓｃＦｖ及びＹＦＰタグを有するＦＬＴ３ＣＡＲ（ＳＢ００８１９）及びｈｕ１９５ｓｃＦｖ及びＦＬＡＧタグを有するＣＤ３３ＣＡＲ（ＳＢ０１０５２）を対照として使用した。６つのＣＡＲ（４つのＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲ、ＦＬＴ３ＣＡＲ、及びＣＤ３３ＣＡＲ）のすべてを、低ＣＬＥＣ１２Ａ発現を伴うＭＯＬＭ－１３及びＭＶ４－１１のＡＭＬ細胞株、ならびに高ＣＬＥＣ１２Ａ発現を伴うＭＯＬＭ－１４、Ｕ９３７、ＴＨＰ－１、及びＨＬ－６０のＡＭＬ細胞株に対して試験した。

ＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲは、低ＣＬＥＣ１２Ａ発現を伴うＭＯＬＭ－１３（図４６Ａ）及びＭＶ４－１１（図４６Ｂ）、ならびに高ＣＬＥＣ１２Ａ発現を伴うＭＯＬＭ－１４（図４５Ｃ）、Ｕ９３７（図４５Ｄ）、ＴＨＰ－１（図４６Ｅ）、及びＨＬ－６０（図４６Ｆ）の細胞株との培養後に、細胞傷害性及びＩＬ－２産生を示した。各図において、番号は、図の凡例に示した試料を指す。

実施例１８：代替的な共刺激ドメインまたは分泌シグナルペプチドを有するＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲＴ細胞のインビトロ特性評価
材料及び方法
３つのＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲを、前述され、表６に示されるように、４－１ＢＢ共刺激ドメインの代わりに、ＣＤ２８共刺激ドメインを用いて作製した。加えて、３つのＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲを、ＣＤ８シグナル配列ペプチドの代わりに、ＩｇＫシグナル配列ペプチドで作製した。種々の共刺激ドメインまたはシグナル配列ペプチドを有する９つのＣＡＲの図を図４７に示す。ＣＤ８シグナル配列を有するＣＡＲは、Ｃ末端にＹＦＰタグを含む。ＩｇＫシグナル配列を有するＣＡＲは、シグナル配列とｓｃＦｖドメインとの間にＦＬＡＧタグを含む。

細胞を、以前に作製した３つのＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲ及び６つの新しいＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲで形質導入した。形質導入効率は、ＦＬＡＧ抗体（ＩｇＫシグナル配列ＣＡＲの場合）で染色した後にフローサイトメトリーを介して、またはＹＦＰ発現シグナル（ＣＤ８シグナル配列ＣＡＲの場合）を介して決定した。ＦＬＴ３ＣＡＲ（ＳＢ００８１９）及びＣＤ３３ＣＡＲ（ＳＢ０１０５２）を対照として使用した。

ＨＬ－６０、ＭＯＬＭ１４、ＭＶ４－１１、ＭＯＬＭ－１３、及びＫ５６２細胞との培養後のＴ細胞の細胞傷害性ならびにサイトカイン産生は、実施例１７で前述したように決定した。

作製した６つの追加のＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲのタンパク質及びヌクレオチド配列を表８に示す。
（表８）

結果
図４８Ａに示すように、９つすべてのＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲを、Ｔ細胞に効率的に形質導入した。図４８Ｂは、種々のＣＡＲの平均蛍光強度（ＭＦＩ）を示す。

ＣＬＥＣ１２Ａ－ＣＤ２８ＣＡＲＴ細胞は、試験した種々の細胞株において４－１ＢＢバージョンと比較してより高い細胞傷害性及びサイトカイン産生を示した（図４９、５０、５１、及び５２）。各事例では、ＣＡＲ構築物は、短縮した名称によって参照され、例えば、ＳＢ０１５６１は、１５６１として示される。ＣＤ２８共刺激ドメインを有するＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲ（ＳＢ０１５６１、ＳＢ０１５６２、ＳＢ０１５６３）は、４１ＢＢ共刺激ドメインを有するＣＡＲ（ＳＢ０１２６１、ＳＢ０１２６２、ＳＢ０１２６３）と比較して、複数のＡＭＬ及び白血病細胞株に対してより良好な細胞傷害性を示し、サイトカイン分泌（ＩＬ－２、ＩＦＮｇ、及びＴＮＦａ）が増加した。加えて、ＩｇＧｋシグナル伝達ペプチドは、ＣＤ８構築物（ＳＢ０１１６３８、ＳＢ０１１６９、ＳＢ０１１７０）と比較して、同等またはより良好な細胞傷害性及びサイトカイン産生をもたらした。図４９は、ＣＡＲＴ細胞との培養後の細胞株の死滅率によって示される、ＨＬ－６０、ＭＯＬＭ１４、ＭＶ４－１１、及びＭＯＬＭ－１３細胞に対する示したＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲＴ細胞の細胞傷害性を示す。図５０は、ＨＬ－６０、ＭＯＬＭ１４、ＭＶ４－１１、ＭＯＬＭ－１３、及びＫ５６２細胞との培養後の示したＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲＴ細胞のＩＬ－２産生を示す。図５１は、ＨＬ－６０、ＭＯＬＭ１４、ＭＶ４－１１、ＭＯＬＭ－１３、及びＫ５６２細胞との培養後の示したＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲＴ細胞のＩＦＮ－γ産生を示す。図５２は、ＨＬ－６０、ＭＯＬＭ１４、ＭＶ４－１１、ＭＯＬＭ－１３、及びＫ５６２細胞との培養後の示したＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲＴ細胞のＴＮＦ－α産生を示す。

実施例１９：抗ＦＬＴ３及び抗ＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞のインビボ特性評価
材料及び方法
ＣＡＲ構造
ＦＬＴ３ＣＡＲ（ＳＢ００８１９）は、ＣＤ８シグナル配列、ＦＬＴ３ｓｃＦｖ、ＣＤ８ヒンジ、ＣＤ８膜貫通ドメイン、４－１ＢＢ共刺激ドメイン、ＣＤ３ζシグナル伝達ドメイン、及びＹＦＰタグを有した。ＦＬＴ３ｓｃＦｖは、ＦＬＴ３抗体ＮＣ７に由来した。ＣＤ３３ＣＡＲ（ＳＢ０１０５２）は、ＩｇＧｋシグナル配列、ＦＬＡＧタグ、ＣＤ３３ｓｃＦｖ、ＣＤ２８ヒンジ、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８共刺激ドメイン、及びＣＤ３ζシグナル伝達ドメインを有した。ＣＤ３３ｓｃＦｖは、ＣＤ３３抗体ｈｕ１９５（リンツズマブ；ｈｕ１９５；ＳＧＮ－３３；ヒト化抗ＣＤ３３抗体）に由来した。

インビボ単回用量実験プロトコル：
ヒトＡＭＬ細胞株ＭＯＬＭ－１３を、その強固なＦＬＴ３及びＣＤ３３表面タンパク質発現のために、ＦＬＴ３及びＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞を試験するためのインビボＡＭＬ細胞標的として選択した。ヒトＡＭＬ細胞株ＭＯＬＭ－１３を、ホタルルシフェラーゼ（ｆＬｕｃまたはＬｕｃ）レポーター（ＭＯＬＭ－１３－Ｌｕｃで示される操作細胞）を発現するように操作した。これらの細胞をＮＳＧ免疫不全マウスに注入した後、ＭＯＬＭ－１３－Ｌｕｃインビボ腫瘍生着及び成長を、マウスにｆＬｕｃ基質（例えば、ルシフェリン）を注入し、生物発光イメージングシステム（ＡｍｙＨＴ、ＳｐｅｃｔｒａｌＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＩｍａｇｉｎｇ）を使用してモニターして、ＭＯＬＭ－１３細胞内のルシフェラーゼ酵素から産生される光の量を定量化した。

１．０×１０^６個のＭＯＬＭ－１３－ＬｕｃＡＭＬ細胞を、０日目に注入した（ＩＶ）。ＭＯＬＭ－１３－Ｌｕｃ注入後、１０×１０^６個のＣＡＲ＋Ｔ細胞／マウスを５日目、または８日目、または５日目＋１２日目に注入（ＩＶ）した（各日に１０×１０^６個の細胞／マウス）。ＭＯＬＭ－１３－Ｌｕｃ生物発光及びマウス体重を、週に２回、最大４週間評価した。全生存期間を、最大４週間評価した。

投薬レジメン及びＣＡＲＴ細胞を以下の表９に示す。
（表９）

用量漸増材料及び方法
インビボ用量漸増実験のために、０日目に、ＮＳＧマウスにヒトＭＯＬＭ－１３－ＬｕｃＡＭＬ細胞（上記）を注入した（ＩＶ）。５日目に、マウスに、様々な濃度のＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞もしくはＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞を単独または組み合わせて注入（ＩＶ）した：９×１０^６個、もしくは１８×１０^６個のＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞；０．６２５×１０^６個、１．２５×１０^６個、２．５×１０^６個、５×１０^６個、もしくは１０×１０^６個のＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞；または４．５×１０^６個のＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞及び２．５×１０^６個のＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞、９×１０^６個のＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞及び５×１０^６個のＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞、もしくは１８×１０^６個のＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞及び１０×１０^６個のＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞の組み合わせ。ｆＬｕｃ生物発光、体重、及び生存率を、４週間、週に約２回評価した。エンドポイント基準に達したときにマウスを犠牲にした。２つの対照群を使用した：１．ＭＯＬＭ－１３－ＬｕｃまたはＴ細胞を注入していないマウス、ならびに２．１．０×１０^６個のＭＯＬＭ－１３－Ｌｕｃ細胞及び１０．０×１０^６個の非操作Ｔ細胞を注入したマウス。

結果
図５３Ａ～Ｊは、５日目、８日目、または５日目及び１２日目にＦＬＴ３またはＣＤ３３ＣＡＲで治療した後の各マウス群におけるｆＬｕｃ生物発光シグナルの定量化を提供する。図５３Ａは、５日目にＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞で治療した非腫瘍マウスにおけるバックグラウンドｆＬｕｃ生物発光を示す。図５３Ｂは、５日目にＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞で治療した非腫瘍マウスにおけるバックグラウンドｆＬｕｃ生物発光を示す。図５３Ｃは、未治療ＭＯＬＭ－１３－Ｌｕｃ腫瘍保有マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。１４日目にエンドポイント基準に到達し、マウスを犠牲にした。図５３Ｄは、ＰＢＳのみで治療した非腫瘍マウスにおけるバックグラウンドｆＬｕｃ生物発光を示す。図５３Ｅは、５日目に１回、ＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞で治療したＭＯＬＭ－１３－Ｌｕｃ腫瘍保有マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。図５３Ｆは、８日目に１回、ＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞で治療したＭＯＬＭ－１３－Ｌｕｃ腫瘍保有マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。１４日目にエンドポイント基準に到達し、マウスを犠牲にした。図５３Ｇは、５日目及び１２日目に２回、ＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞で治療したＭＯＬＭ－１３－Ｌｕｃ腫瘍保有マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。図５３Ｈは、５日目に１回、ＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞で治療したＭＯＬＭ－１３－Ｌｕｃ腫瘍保有マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。図５３Ｉは、８日目に１回、ＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞で治療したＭＯＬＭ－１３－Ｌｕｃ腫瘍保有マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。１４日目にエンドポイント基準に到達し、マウスを犠牲にした。図５３Ｊは、５日目及び１２日目に２回、ＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞で治療したＭＯＬＭ－１３－Ｌｕｃ腫瘍保有マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。各治療群におけるインビボでのｆＬｕｃ生物発光の画像を図５３Ｋに示す。

５日目または５日目及び７日目にＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞で治療したマウスは、非形質導入Ｔ細胞で治療したマウスよりも、より低い腫瘍負荷及びより長い生存期間を示した。５日目または５日目及び７日目にＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞で治療したマウスは、非形質導入Ｔ細胞で治療したマウスよりも、より低い腫瘍負荷及びより長い生存期間を示した。したがって、ＦＬＴ３及びＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞の両方は、腫瘍開始後５日目または５＋１２日目に注入された場合に、ＭＯＬＭ－１３－ＬｕｃＡＭＬ細胞に対する強力なインビボでの有効性を示した。

ＣＡＲＴ細胞用量漸増研究の結果を図５４に示す。各治療群におけるインビボでのｆＬｕｃ生物発光の画像を示す。ＭＯＬＭ－１３－Ｌｕｃ細胞及び非操作Ｔ細胞を注入したマウスを１６日目に犠牲にした。９×１０^６個のＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞で治療したマウスを２３日目に犠牲にした。他の治療群は、２６日目の時間経過の終了前に犠牲にされなかった（図５４Ａ）。図５４Ｂ～Ｍは、各マウス群におけるｆＬｕｃ生物発光シグナルの定量化を提供する。図５４Ｂは、非操作Ｔ細胞で治療した非腫瘍マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。図５４Ｃは、非操作Ｔ細胞で治療したＭＯＬＭ－１３腫瘍保有マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。図５４Ｄは、９×１０^６個のＦＬＴ３Ｔ細胞で治療したＭＯＬＭ－１３腫瘍保有マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。図５４Ｅは、１８×１０^６個のＦＬＴ３Ｔ細胞で治療したＭＯＬＭ－１３腫瘍保有マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。図５４Ｆは、０．６２５×１０^６個のＣＤ３３Ｔ細胞で治療したＭＯＬＭ－１３腫瘍保有マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。図５４Ｇは、１．２５×１０^６個のＣＤ３３Ｔ細胞で治療したＭＯＬＭ－１３腫瘍保有マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。図５４Ｈは、２．５×１０^６個のＣＤ３３Ｔ細胞で治療したＭＯＬＭ－１３腫瘍保有マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。図５４Ｉは、５×１０^６個のＣＤ３３Ｔ細胞で治療したＭＯＬＭ－１３腫瘍保有マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。図５４Ｊは、１０×１０^６個のＣＤ３３Ｔ細胞で治療したＭＯＬＭ－１３腫瘍保有マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。図５４Ｋは、４．５×１０^６個のＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞及び２．５×１０^６個のＣＤ３３Ｔ細胞で治療したＭＯＬＭ－１３腫瘍保有マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。図５４Ｌは、９×１０^６個のＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞及び５×１０^６個のＣＤ３３Ｔ細胞で治療したＭＯＬＭ－１３腫瘍保有マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。図５４Ｍは、１８×１０^６個のＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞及び１０×１０^６個のＣＤ３３Ｔ細胞で治療したＭＯＬＭ－１３腫瘍保有マウスにおけるｆＬｕｃ生物発光を示す。

）．ＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞単独、またはＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞と組み合わせて治療したマウスは、ＭＯＬＭ－１３－Ｌｕｃ生物発光シグナルの有意な低減を示した。したがって、ＦＬＴ３及びＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞は、異なる用量でＭＯＬＭ－１３－ＬｕｃＡＭＬ細胞に対して強力なインビボ活性を示した。

実施例２０：抗ＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲＴ細胞のインビボ特性評価
材料及び方法
ＣＡＲ構造
３５７、３７８、及び１６１ＣＬＥＣ１２Ａ抗体に由来する３つのＣＬＥＣ１２Ａ結合因子、ならびにＣＤ２８（ＳＢ０１５６１、ＳＢ０１５６２、ＳＢ０１５６３）または４－１ＢＢ共刺激ドメイン（ＳＢ０１２６１、ＳＢ０１２６２、ＳＢ０１２６３）のいずれかを使用して、６つのＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲを作製した。ＣＡＲはまた、ＣＤ８シグナル配列、ＣＤ８ヒンジ、ＣＤ８膜貫通ドメイン、ＣＤ３ζシグナル伝達ドメイン、及びＹＦＰタグを有した。ＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲを以下の表５に列挙した。２８ｚは、ＣＤ２８共刺激ドメインを指し、ＢＢｚは、４－１ＢＢ共刺激ドメインを指す。ＮＣ７ｓｃＦｖを有するＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞及びｈｕ１９５ｓｃＦｖを有するＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞を対照として使用した。

単回用量実験プロトコル：
ヒトＡＭＬ細胞株ＭＯＬＭ－１４を、その強固なＣＬＥＣ１２Ａ表面発現のために、ＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲＴ細胞を試験するためのインビボＡＭＬ細胞標的として選択した（図４４～４５Ａを参照されたい）。ＭＯＬＭ－１４ＡＭＬ細胞を、ホタルルシフェラーゼ（ｆＬｕｃまたはＬｕｃと称される）レポーター（ＭＯＬＭ－１４－ＬｕｃまたはＭＯＬＭ－１４－ｆＬｕｃを示す操作細胞）を発現するように操作し、これらの細胞をＮＳＧ免疫不全マウスに注入した後、ＭＯＬＭ－１４－Ｌｕｃインビボ腫瘍生着及び成長を、マウスにｆＬｕｃ基質（例えば、ルシフェリン）を注入し、生物発光イメージングシステム（ＡｍｙＨＴ、ＳｐｅｃｔｒａｌＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＩｍａｇｉｎｇ）を使用してモニターして、ＭＯＬＭ－１３細胞内のルシフェラーゼ酵素から産生される光の量を定量化した。

１．０×１０^６個のＭＯＬＭ－１４－ＬｕｃＡＭＬ細胞を、０日目に注入した（ＩＶ）。ＭＯＬＭ－１４－Ｌｕｃ注入後、１０×１０^６個のＣＡＲ＋Ｔ細胞／マウスを５日目に注入（ＩＶ）した。ＭＯＬＭ－１４－Ｌｕｃ生物発光及びマウス体重を、週に２回、最大４週間評価した。全生存期間を、最大４週間評価した。

使用した投薬レジメン及びＣＡＲＴ細胞を以下の表１０に示す。
（表１０）

結果
インビトロ有効性試験の結果を、図５５Ａ、５５Ｂ、及び５５Ｃに示す。各マウス群の相対的な腫瘍生物発光を、７日目／５日目（図５５Ａ）及び１１日目／５日目（図５５Ｂ）の比較として示す。５日目のｆＬｕｃと比較したＭＯＬＭ－１４腫瘍細胞生物発光シグナル（ｆＬｕｃ）の変化倍率をｙ軸に示す。したがって、５日目～７日目または１１日目までの腫瘍生物発光の増加は、発光シグナルの増加として示され、一方で５日目～７日目または１１日目までの腫瘍生物発光の減少は、生物発光シグナルの減少として示される。ＣＤ３３及びＦＬＴ３ＣＡＲＴ細胞による治療は、７日目及び１１日目にＣＤ２８共刺激ドメインを有するＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲＴ細胞と同様に、腫瘍負荷を低減させた（図５５Ａ及び５５Ｂ）。大部分の事例において、ＣＤ２８共刺激ドメインを有するＣＡＲは、４－１ＢＢ共刺激ドメインを有するＣＡＲよりも、腫瘍負荷の低減またはマウス生存時間の延長においてより有効であった。４－１ＢＢ共刺激ドメイン（ＳＢ０１２６１）を有する３５７ＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲもまた、５日目と比較して７日目の腫瘍負荷の低減をもたらした（図５５Ａ）。各治療群におけるインビボでの生物発光の画像を図５５Ｃに示す。

したがって、ＣＤ２８共刺激ドメインを有するＣＬＥＣ１２ＡＣＡＲは、ＭＯＬＭ－１４腫瘍成長を制限する点で４－１ＢＢｚ構成を有するＣＡＲよりも有効であった。

実施例２１：インビトロ及びインビボＦＬＴ３ＣＡＲヒンジ最適化
材料及び方法
インビトロアッセイ
ＦＬＴ３（Ｄ４－３）ＣＡＲＴ細胞活性を最適化及び増加させるために、代替え的なヒンジのインビトロ及びインビボ機能スクリーニングを実施した。ＣＤ８ヒンジ（標準的なＤ４－３ヒンジ）を有するＤ４－３ＦＬＴ３ＣＡＲ（ＳＢ００８１６）、ＣＤ８ヒンジ（強固なＣＡＲ活性のための陽性対照）を有するＮＣ７ＦＬＴ３ＣＡＲ（ＳＢ００８１９）、ＬＮＧＦＲ（低親和性神経成長因子受容体）ヒンジを有するＤ４－３ＦＬＴ３ＣＡＲ（ＳＢ１０７６）、切断型ＬＮＧＦＲ（ｔＬＮＧＦＲ）ヒンジを有するＤ４－３ＦＬＴ３ＣＡＲ（ＳＢ１０７７）、及びＰＤＧＦＲ（血小板由来成長因子受容体）ヒンジを有するＤ４－３ＦＬＴ３ＣＡＲ（ＳＢ０１０７８）を含むＦＬＴ３（Ｄ４－３）ヒンジ領域を最適化するためのものを合成した。異なるヒンジを有するＤ４－３ＦＬＴ３ＣＡＲの図を図５６Ａに示す。

追加のヒンジもＤ４－３ＦＬＴ３ＣＡＲで評価した。ＩｇＧ４最小リンカー（ＳＢ０１０７１）、ジスルフィドを含まないＩｇＧ４最小リンカー（ＳＢ０１０７２）、増強されたジスルフィドを含むＩｇＧ４最小リンカー（ＳＢ０１０７３）、及びＩｇＧ１最小リンカー（ＳＢ０１０７４）を有するＣＡＲを合成した。これらのＣＡＲはまた、Ｔ細胞細胞傷害性及びＩＬ２、ＩＦＮ－γ、及びＴＮＦ－α産生についても評価し、元のＤ４－３ＣＡＲ配列、ならびにＬＮＧＦＲ及びＰＤＧＦＲヒンジ配列を有するＣＡＲと比較した。

ＭＯＬＭ１４、ＭＶ４－１１、ＭＯＬＭ－１３、及びＳＥＭ細胞との培養後のＴ細胞の細胞傷害性ならびにサイトカイン産生は、実施例１５で前述したように決定した。

産生したＦＬＴ３ＣＡＲのタンパク質及びヌクレオチド配列を表１１に示す。
（表１１）

インビボアッセイ
マウス材料及び方法
ホタルルシフェラーゼ（ｆＬｕｃまたはＬｕｃ）を発現するＭＯＬＭ－１３細胞株を、実施例１９に記載されるようにインビボ実験で使用した。

１．０×１０^６個のＭＯＬＭ－１３－ＬｕｃＡＭＬ細胞を、０日目に注入した（ＩＶ）。ＭＯＬＭ－１３－Ｌｕｃ注入後、１０×１０^６個のＣＡＲ＋Ｔ細胞／マウスを５日目に注入（ＩＶ）した（各日に１０×１０^６個の細胞／マウス）。ＭＯＬＭ－１３－Ｌｕｃ生物発光及びマウス体重を、週に２回、最大４週間評価した。全生存期間を、最大４週間評価した。

使用した投薬レジメン及びＣＡＲＴ細胞を以下の表１２に示す。
（表１２）

結果
インビトロアッセイ
ＦＬＴ３ヒンジの最適化により、ＬＮＧＦＲヒンジ及びＰＤＧＦＲヒンジ（それぞれＳＢ１０７７とＳＢ１０７８）を使用した場合、ＦＬＴ３ＣＡＲ活性の統計的に有意な増加をもたらした。Ｄ４－３ＣＡＲにおけるＬＮＧＦＲまたはＰＤＧＦＲヒンジの使用は、ＣＤ８ヒンジと比較して、ＭＯＬＭ－１３細胞（図５６Ｂ）、ＭＯＬＭ－１４細胞（図５６Ｃ）、ＭＶ４－１１細胞（図５６Ｄ）、及びＳＥＭ細胞（図５６Ｅ）との培養後の細胞傷害性及びＩＬ－２産生の増加をもたらした。図５６Ｂ～Ｅの各々において、上部パネルは、示した細胞株との培養後の各ＣＡＲの細胞傷害性を示し、下部パネルは、示した細胞株との培養後の各ＣＡＲのＩＬ－２産生を示す。

他のヒンジ配列でも同様の結果を観察した。図５７Ａは、非形質導入ＣＡＲＴ細胞に対して正規化された、死滅率を示す。図５７Ｂ～Ｄは、ＭＯＬＭ－１３細胞との培養後の示したＣＡＲＴ細胞によるＩＬ－２（図５７Ｂ）、ＩＦＮ－γ（図５７Ｃ）、及びＴＮＦ－α（図５７Ｄ）の産生を示す。

インビトロアッセイ
ＬＮＧＦＲまたはＰＤＧＦＲヒンジで構築されたＦＬＴ３（Ｄ４－３）ＣＡＲは、増加したマウス生存率によって示されるように、ＣＤ８ヒンジを有するＤ４－３ＦＬＴ３ＣＡＲと比較して、ＭＯＬＭ－１３ＡＭＬ細胞に対するＣＡＲＴ細胞のインビボ有効性の増加を示した（図５８Ａ）。図５８Ｂは、示したＣＡＲでの治療後のインビボでの腫瘍ＭＯＬＭ－１３細胞の生物発光を示す。したがって、ＬＮＧＦＲまたはＰＤＧＦＲヒンジを有するＤ４－３ＦＬＴ３ＣＡＲは、ＣＤ８ヒンジを有するＤ４－３ＦＬＴ３ＣＡＲよりもインビトロ及びインビボの両方のＡＭＬモデルにおいてより有効であった。

実施例２２：バイシストロン性ＦＬＴ３またはＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞のインビトロ特性評価
材料及び方法
ＣＤ３３ｈｕ１９５ｓｃＦｖならびにＦＬＴ３ＮＣ７ｓｃＦｖ、ＳＢ０１６５８、ＳＢ０１６５９、ＳＢ０１５３０、及びＳＢ０１２６６を使用して、４つの異なるバイシストロン性ＦＬＴ３及びＣＤ３３ＣＡＲを作製した。

ＳＢ０１６５８は、以下の構造を有するＣＤ３３「ＯＲ」ＦＬＴ３バイシストロン性ＣＡＲである：ＣＤ８シグナル配列－ＦＬＡＧ－ＣＤ３３（ｈｕ１９５）ｓｃＦｖ－ＣＤ２８ヒンジ－ＣＤ２８膜貫通－ＣＤ２８共刺激ドメイン－ＣＤ３ζ刺激ドメイン－－Ｔ２Ａ－Ｅ２Ａ－－ＣＤ８シグナル配列－ＦＬＴ３（ＮＣ７）ｓｃＦｖ－ＣＤ８ヒンジ－ＣＤ８膜貫通－４－１ＢＢ共刺激ドメイン－ＣＤ３ζシグナル伝達ドメイン－ＹＦＰ。

ＳＢ０１６５９は、以下の構造を有するＣＤ３３「ＯＲ」ＦＬＴ３バイシストロン性ＣＡＲである：ＣＤ８シグナル配列－ＦＬＡＧ－ＣＤ３３（ｈｕ１９５）ｓｃＦｖ－ＣＤ２８ヒンジ－ＣＤ２８膜貫通－ＣＤ２８共刺激ドメイン－ＣＤ３ζ刺激ドメイン－－Ｅ２Ａ－Ｔ２Ａ－－ＣＤ８シグナル配列－ＦＬＴ３（ＮＣ７）ｓｃＦｖ－ＣＤ８ヒンジ－ＣＤ８膜貫通－４－１ＢＢ共刺激ドメイン－ＣＤ３ζシグナル伝達ドメイン－ＹＦＰ。

ＳＢ０１５３０は、以下の構造を有するＣＤ３３「ＯＲ」ＦＬＴ３バイシストロン性ＣＡＲである：ＣＤ８シグナル配列－ＦＬＡＧ－ＣＤ３３（ｈｕ１９５）ｓｃＦｖ－ＣＤ２８ヒンジ－ＣＤ２８膜貫通－ＣＤ２８共刺激ドメイン－ＣＤ３ζ刺激ドメイン－－Ｔ２Ａ－－ＣＤ８シグナル配列－ＦＬＴ３（ＮＣ７）ｓｃＦｖ－ＣＤ８ヒンジ－ＣＤ８膜貫通－４－１ＢＢ共刺激ドメイン－ＣＤ３ζシグナル伝達ドメイン－ＹＦＰ。

ＳＢ０１２６６は、以下の構造を有するＣＤ３３「ＯＲ」ＦＬＴ３バイシストロン性ＣＡＲである：ＣＤ８シグナル配列－ＦＬＡＧ－ＣＤ３３（ｈｕ１９５）ｓｃＦｖ－ＣＤ２８ヒンジ－ＣＤ２８膜貫通－ＣＤ２８共刺激ドメイン－ＣＤ３ζ刺激ドメイン－－Ｔ２Ａ－－ＣＤ８シグナル配列－ＦＬＴ３（ＮＣ７）ｓｃＦｖ－ＣＤ８ヒンジ－ＣＤ８膜貫通－４－１ＢＢ共刺激ドメイン－ＣＤ３ζシグナル伝達ドメイン－ＹＦＰＳＢ０１５３０は、ＳＢ０１２６６のコドン最適化版である。

作製したバイシストロン性ＦＬＴ３及びＣＤ３３ＣＡＲのタンパク質ならびにヌクレオチド配列を表１３に示す。
（表１３）

Ｋ５６２細胞操作
１×１０^６個のＫ５６７２標的細胞を、ピューロマイシン耐性遺伝子を有するＦＬＴ３またはＣＤ３３を発現するレンチウイルスで形質導入した。ＦＬＴ３またはＣＤ３３発現を、形質導入の７２時間後にＣｙｔｏｆｌｅｘフローサイトメーターを使用して評価した。形質導入された細胞を、４ｕｇ／ｍｌピューロマイシンで３週間選択した。ＦＬＴ３及びＣＤ３３の発現は、３週間のピューロマイシン選択後にフローサイトメトリーを使用して決定した。操作細胞を、ピューロマイシンを含まない完全培地中で１週間培養した。操作細胞を凍結保存培地中で凍結し、液体窒素中に保存した。

操作Ｋ５２６細胞を用いたバイシストロン性ＣＡＲＴ細胞アッセイ
ＭＶ４－１１、ＭＯＬＭ－１３、及びＳＥＭ細胞との培養後のＴ細胞の細胞傷害性ならびにサイトカイン産生は、実施例１５～１７で前述したように決定した。

モノシストロン性ＦＬＴ３ＣＡＲは、ＮＣ７ｓｃＦｖ及び４－１ＢＢ共刺激ドメイン（ＳＢ００８１９）を有した。モノシストロン性ＣＤ３３ＣＡＲは、ＣＤ２８共刺激ドメインを有するｈｕ１９５ｓｃＦｖ（ＳＢ０１０５２）を有した。バイシストロン性ＦＬＴ３及びＣＤ３３ＣＡＲは、上述の通りＳＢ０１６５９であった。

結果
ＳＢ０１６５９バイシストロン性ＣＡＲは、ＳＢ０１２６６バイシストロン性ＣＡＲと比較して、Ｔ細胞においてより良好な発現を示した（図５９Ａ）。ＳＢ０１６５９バイシストロン性ＣＡＲは、ＣＤ３３モノシストロン性ＣＡＲ（ＳＢ０１０５２）及び他のバイシストロン性ＣＡＲ（ＳＢ０１６５８、ＳＢ０１２６６、及びＳＢ０１５３０、図５９Ｂ、５９Ｃ、及び５９Ｄ）と比較して、ＭＯＬＭ－１３細胞（図５９Ｂ）、ＭＶ４－１１細胞（図５９Ｃ）、及びＳＥＭ細胞（図５９Ｄ）との培養後に優れた細胞傷害性及びＩＬ－２産生も示した。各事例では、ＣＡＲ構築物は、短縮した名称によって参照され、例えば、ＳＢ０１６５９は、１６５９として示される。ＮｏＴは、Ｔ細胞が追加されていない試料を示し、ＮＶは、非形質導入Ｔ細胞を有する試料を示す。ＳＢ０１２６６Ｈ及びＳＢ０１２６６Ｇは、ＳＢ０１２６６ＣＡＲの２つの別々の調整物であった。

Ｋ５６２細胞は、ＦＬＴ３またはＣＤ３３のいずれかを過剰発現するように操作した。ＦＬＴ３もＣＤ３３も発現しない非操作Ｋ５６２細胞を図６０Ａに示す。ＦＬＴ３を発現するＫ５６２細胞を図６０Ｂに示す。ＣＤ３３を発現するＫ５６２細胞を図６０Ｃに示す。

ＣＤ３３「ＯＲ」ＦＬＴ３バイシストロン性ＣＡＲＳＢ０１６５９は、操作Ｋ５６２細胞に対するＣＤ３３及びＦＬＴ３モノシストロン性ＣＡＲよりも優れていた（図６１）。上部列パネルは、ＦＬＴ＋、ＣＤ３３－Ｋ５６２細胞におけるＴ細胞細胞傷害性、ＩＬ－２産生、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－αを示す。中央列パネルは、ＦＬＴ－、ＣＤ３３＋Ｋ５６２細胞におけるＴ細胞細胞傷害性、ＩＬ－２産生、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－αを示す。下部列パネルは、ＦＬＴ３＋、ＣＤ３３－及びＦＬＴ－、ＣＤ３３＋Ｋ５６２細胞の１：１混合物におけるＴ細胞細胞傷害性、ＩＬ－２産生、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－αを示す。陰性対照（－）は、非形質導入Ｔ細胞である。各条件において、ＦＬＴ３／ＣＤ３３バイシストロン性ＣＡＲＴ細胞は、モノシストロン性ＦＬＴ３またはＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞よりも良好な活性化及び刺激を示した。

ＣＤ３３「ＯＲ」ＦＬＴ３バイシストロン性ＣＡＲＳＢ０１６５９は、白血病細胞株に対するＣＤ３３及びＦＬＴ３モノシストロン性ＣＡＲよりも優れていた（図６２）。上部列パネルは、高いＦＬＴ３及び高いＣＤ３３発現を有するＭＯＬＭ－１３細胞との培養後のＴ細胞細胞傷害性、ＩＬ－２産生、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－αを示す。中央列パネルは、低いＦＬＴ３発現及び高いＣＤ３３発現を有するＭＶ４－１１細胞との培養後のＴ細胞細胞傷害性、ＩＬ－２産生、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－αを示す。下部列パネルは、高いＦＬＴ３発現及び低いＣＤ３３発現を有するＳＥＭ細胞との培養後のＴ細胞細胞傷害性、ＩＬ－２産生、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－αを示す。陰性対照（－）は、非形質導入Ｔ細胞である。大部分の細胞株において、ＦＬＴ３／ＣＤ３３バイシストロン性ＣＡＲＴ細胞は、ＳＥＭ細胞株における細胞傷害性及びＩＬ－２産生を除いて、モノシストロン性ＦＬＴ３またはＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞よりも良好な活性化及び刺激を示した。しかしながら、バイシストロン性ＦＬＴ３／ＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞は、依然としてＳＥＭ細胞において有意な細胞傷害性（５０％を超える、モノシストロン性ＣＤ３３ＣＡＲＴ細胞よりも大きい）及びＳＥＭ細胞において優れたＩＦＮ－γ及びＴＮＦ－α産生を誘導した。

実施例２３：二価ＦＬＴ３ＣＡＲＣＡＲＴ細胞のインビトロ特性評価
材料及び方法
ＮＣ７及びＤ４－３ｓｃＦｖを有するループｓｃＦｖ（ＳＢ０１８６１）またはタンデムｓｃＦｖ（ＳＢ０１８６２）のいずれかで、２つの二価ＦＬＴ３ＣＡＲを合成した。ループｓｃＦｖの構造を図６３Ａに示す。タンデムｓｃＦｖの構造を図６３Ｂに示す。

対照として使用した一価ＦＬＴ３ＣＡＲは、ＮＣ７ｓｃＦｖを有するＳＢ００８１９であった。

ＭＶ４－１１及びＳＥＭ細胞との培養後のＴ細胞の細胞傷害性ならびにサイトカイン産生は、実施例１５～１７で前述したように決定した。

産生したＦＬＴ３ＣＡＲのタンパク質及びヌクレオチド配列を表１４に示す。
（表１４）

結果
新規の二価ＣＡＲ設計は、低標的抗原密度細胞の死滅を有意に改善した。ＦＬＴ３二価ＣＡＲＳＢ０１８６１及びＳＢ０１８６２は、一価ＦＬＴ３ＣＡＲＳＢ００８１９よりも２～２．５倍高い効率でＭＶ４－１１細胞（低ＦＬＴ３発現）を死滅させた（図６３Ｃ上部パネル）。

加えて、ＦＬＴ３二価ＣＡＲは、一価ＦＬＴ３ＣＡＲと同様の効率でＳＥＭ細胞（高ＦＬＴ３発現）を死滅させた（図６３Ｃ下部パネル）。したがって、二価ＣＡＲ設計構造を利用して、一価ＣＡＲよりも低い標的密度に応答する能力が高い、より強力なＣＡＲ回路を構築することができる。

実施例２４：ＣＤ２８共刺激ドメインで使用するためのヒンジ及び膜貫通ドメインの最適化
材料及び方法
ｈｕ１９５ｓｃＦｖ及びＣＤ８ヒンジ及び膜貫通配列を有するＣＤ３３ＣＡＲを合成した。ＣＡＲは、ＣＤ２８共刺激ドメイン及びＣＤ３ζ刺激ドメインも含む。

ＭＶ４－１１、ＭＯＬＭ－１３、及びＫ５６２ＣＤ３３発現細胞との培養後のＴ細胞の細胞傷害性ならびにサイトカイン産生は、実施例１５～１７で前述したように決定した。

ＣＤ８ヒンジ及び膜貫通タンパク質ならびにヌクレオチド配列を表１５に示す。ＣＡＲ構築物ＳＢ０１３６４、ＳＢ０１３７３、及びＳＢ０１３７４のタンパク質ならびにヌクレオチド配列も提供する。

（表１５）

結果
ＣＤ８ヒンジ及び膜貫通ドメインを、ＣＤ２８共刺激ドメインを含むＣＡＲと組み合わせて試験した。ＣＤ８ヒンジ及び膜貫通配列を、以前のＣＡＲ構築物で使用したＣＤ２８ヒンジ及び膜貫通ドメインの代わりに使用した。ＣＡＲ構築物ＳＢ０１３６４、ＳＢ０１３７２、ＳＢ０１３７３、及びＳＢ０１３７４は、Ｔ細胞において高い発現を示した（データは示さず）。ＳＢ０１３６４は、ＣＤ８ヒンジ配列１（配列番号２０６）、ＣＤ８膜貫通配列１（配列番号２０９）、及びＧＭＣＳＦシグナル配列を有し、ＳＢ０１３７２は、ＣＤ８ヒンジ配列２（配列番号２０７）、ＣＤ８膜貫通配列２（配列番号２１０）、及びＣＤ８シグナル配列を有し、ＳＢ０１３７３は、ＣＤ８ヒンジ配列２（配列番号２０７）、ＣＤ８膜貫通配列２（配列番号２１０）、及びＧＭＣＳＦシグナル配列を有し、ＳＢ０１３７４は、ＣＤ８ヒンジ配列１（配列番号２０６）、ＣＤ８膜貫通配列２（配列番号２１０）、及びＣＤ８シグナル配列を有する。

図６４Ａは、ＭＯＬＭ－１３細胞との培養後の示したＣＡＲ構築物の細胞傷害性及びＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、及びＴＮＦ－α分泌を示す。図６４Ｂは、ＭＶ４－１１細胞との培養後の示したＣＡＲ構築物の細胞傷害性及びＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、及びＴＮＦ－α分泌を示す。図６４Ａは、Ｋ５６３ＣＤ３３発現細胞との培養後の、ＣＡＲを示した構築物の細胞傷害性及びＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、及びＴＮＦ－α分泌を示す。ＣＤ３３ＣＡＲＳＢ０１０５２を対照として使用した。非形質導入Ｔ細胞を陰性対照（ＮＶ）として使用した。各事例では、ＣＡＲ構築物は、短縮した名称によって参照され、例えば、ＳＢ０１３７２は、１３７２として示される。

死滅及びサイトカインアッセイ（図６４Ａ～Ｃ）は、ＳＢ０１３７３で一緒に使用したＣＤ８ヒンジ２及び膜貫通２が、ＣＡＲにおけるＣＤ２８ヒンジ及びＣＤ２８膜貫通構成の代わりに使用され、ＣＡＲ活性が維持されたことを示す。

実施例２５：ＨＳＣ上の阻害性キメラ受容体標的の同定
造血幹細胞上で発現される追加のＮＯＴ標的を、実施例１及び２に記載のバイオインフォマティクススクリーニングを使用して同定した。要するに、７，８６０個のＨＳＣ膜関連遺伝子を、ＧＯ及びＨｕｍａｎＰｒｏｔｅｉｎＡｔｌａｓに従って、「細胞表面」または「膜」遺伝子としてアノテーションを介して同定した。同定したＨＳＣタンパク質の発現は、マイクロアレイデータを介して健常なＨＳＣ及びＡＭＬ細胞において決定され、１１５個の遺伝子を同定した。次いで、ＨＳＣ上で高発現を確認した遺伝子を、ＲＮＡ－ｓｅｑを介してＡＭＬ細胞において低発現であることを確認し、ＨＳＣ上での高発現及びＡＭＬ細胞上での低発現を有する１５個の遺伝子を得た。得られたヒットを、ＨＳＣにおけるタンパク質発現について確認した。膜発現を確認した１０個の遺伝子を同定し、表１６に示す。

（表１６）

ＥＭＣＮは、造血幹細胞（ＨＳＣ）サブセットにおいて高発現され、白血病幹細胞において低発現された（図６４Ａ～Ｃ）。健常なドナー及びＡＭＬ患者からの骨髄単核細胞を、ＣＤ３４＋細胞について濃縮した。ＣＤ３４画分を、ＣＤ９０及びＣＤ４５ＲＡ陽性細胞についてのフローサイトメトリーを介して分離した。ＨＳＣ（ＣＤ４５＋、Ｌｉｎ－、ＣＤ３４＋、ＣＤ３８－、ＣＤ９０＋、ＣＤ４５ＲＡ－）、ＭＰＰ（ＣＤ４５＋、Ｌｉｎ－、ＣＤ３４＋、ＣＤ３８－、ＣＤ９０－、ＣＤ４５ＲＡ－）、及びＬＭＰＰ（ＣＤ４５＋、Ｌｉｎ－、ＣＤ３４＋、ＣＤ３８－、ＣＤ９０－、ＣＤ４５ＲＡ＋）を、抗ＥＭＣＮ抗体（Ｌ６Ｈ１０）で染色し、様々な細胞集団におけるＥＭＣＮの発現を決定した。図６５Ａに示すように、ＥＭＣＮは、ＨＳＣ上で発現される。

ＨＳＣ及びＬＳＣはまた、ＥＭＣＮの差異的発現を示した。健常なドナー及びＡＭＬ患者からの骨髄単核細胞を、ＣＤ３４＋細胞について濃縮した。ＣＤ３４画分を、ＣＤ９０及びＣＤ４５ＲＡ陽性細胞についてのフローサイトメトリーを介して分離した。ＨＳＣ（ＣＤ４５＋、Ｌｉｎ－、ＣＤ３４＋、ＣＤ３８－、ＣＤ９０＋、ＣＤ４５ＲＡ－）、及びＬＳＣ（ＣＤ４５＋、Ｌｉｎ－、ＣＤ３４＋ＣＤ３８－、ＣＤ９０－、ＣＤ４５ＲＡ＋）を、抗ＥＭＣＮ抗体で染色し、２つの細胞型におけるＥＭＣＮの発現を比較した。図６５Ｂに示すように、ＥＭＣＮは、ＨＳＣ上で発現されるが、ＬＳＣ上で低く発現される。１１人のドナーからのＨＳＣ及び７人のＡＭＬ患者からのＬＳＣでのＥＭＣＮ発現の要約を図６５Ｃに示す。

ＪＡＭ２はまた、ＨＳＣ及び前駆細胞上で発現し、ＡＭＬ細胞上ではわずかにしか発現しないことを決定した。ＪＡＭ２は、８．７８％のＨＳＣ、ＭＰＰでは１０．４％、及びＬＭＰＰ細胞では９．５２で発現した（データは示さず）。

第２のスクリーニングアプローチを使用して、ＮＯＴ標的を同定した。ＥＭＣＮと同様の発現プロファイルを有する２９８個の遺伝子を、遺伝子発現共通プラットフォームを使用して同定した（ＳｅｉｔａＪ，ＳａｈｏｏＤ，ＲｏｓｓｉＤＪ，ＢｈａｔｔａｃｈａｒｙａＤ，ＳｅｒｗｏｌｄＴ，ＩｎｌａｙＭＡ，ｅｔａｌ．（２０１２）ＧｅｎｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＣｏｍｍｏｎｓ：ＡｎＯｐｅｎＰｌａｔｆｏｒｍｆｏｒＡｂｓｏｌｕｔｅＧｅｎｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＰｒｏｆｉｌｉｎｇ．ＰＬｏＳＯＮＥ７（７）：ｅ４０３２１．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００４０３２１）。１７個の遺伝子は、手動キュレーション後に細胞表面発現を有することが予測された。９つの遺伝子が、ＨＳＣにおいて高発現であり、ＡＭＬ細胞において低発現であることを確認した。９つの追加の遺伝子を表１７に示す。

（表１７）

実施例２６：内皮安全性標的抗原の同定
内皮安全性標的を、Ｕ１３３血液試料マイクロアレイデータセットにおいて実施例１及び２に記載のバイオインフォマティクススクリーニングを使用して同定した。Ｕ１３３データセットには、３９個の内皮細胞試料（１０個の新鮮な試料及び培養した内皮細胞からの２９個）及び８７６個のＡＭＬ試料が含まれる。簡潔に述べると、ＧＯ－アノテーションまたはＡｆｆｙ－アノテーション表面発現（９８８５）を有する遺伝子を同定した。ＨｕｍａｎＰｒｏｔｅｉｎＡｔｌａｓにおける非表面または膜局在の強力な証拠を有する遺伝子を除去し、７８６０個の遺伝子を残した。これらの遺伝子を、ＡＭＬ試料と比較して内皮試料におけるより高い発現について評価し、３２個の遺伝子を得た。

次に、ＨｕｍａｎＰｒｏｔｅｉｎＡｔｌａｓにおける各遺伝子のタンパク質発現、Ｇｅｎｅｃａｒｄにおける表面発現、及びＵｎｉｐｒｏｔにおける細胞外ドメイン（ＥＣＤ）のサイズを確認し、１６個の潜在的な標的遺伝子を残した。

表１８は、ＡＭＬ細胞と比較した内皮細胞における内皮安全性標的抗原及びその倍率変化（ｌｏｇ２発現スケール）のリストを提供する。

（表１８）

次に、以前に同定したＨＳＣＮＯＴ標的抗原の発現を、内皮細胞で評価した。このような二重標的を使用して、ＨＳＣ及び内皮細胞の両方を、ＣＡＲを標的とするＡＭＬから保護することができる。実施例２５で同定した１９個の遺伝子を、内皮発現について評価した。二重発現を有する１２個の遺伝子を同定した：ＥＭＣＮ、ＰＣＤＨ９、ＪＡＭ２、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＤＣＰ１、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、及びＴＭＥＭ２００Ａ。したがって、同定した内皮標的を使用して、内皮細胞に対する標的上の組織外傷害性を有し得るＣＡＲ免疫細胞から健常な内皮細胞を保護することができる。加えて、同定した１２個の二重内皮細胞及びＨＳＣ標的抗原を、単一の「ＮＯＴ」標的抗原として使用して、健常なＨＳＣまたは内皮細胞に対して標的上の組織外傷害性を有し得るＣＡＲ免疫細胞から健常な内皮細胞及び造血幹細胞（ＨＳＣ）を同時に保護することができる。

様々な細胞株及び試料組織において同定したＡＭＬ、造血、及び内皮標的の遺伝子発現定量化を、表１８～２０に提供する。表１８は、ＡＭＬ試料における遺伝子発現を示す。表１９は、健常な造血試料における遺伝子発現を示す。表２０は、内皮細胞における遺伝子発現を示す。

ＣＡＬＮ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＡＢＣＡ１３、ＣＤＨ２６、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＴＭＥＭ１６３は、健常な造血細胞において高度に発現され、したがって、ＨＳＣ安全性ＮＯＴ標的として使用され得る。ＡＤＧＲＬ４、ＡＲＴ４、ＡＴＰ８Ｂ１、ＢＡＣＥ２、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＬＩＦＲ、ＭＥＴ、ＭＰＺＬ２、ＮＣＫＡＰ１、ＰＬＳＣＲ４、ＰＴＰＲＢ、ＴＭＥＭ４７、及びＷＬＳは、内皮細胞において高度に発現され、したがって、内皮安全性ＮＯＴ標的として使用され得る。ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＣＨＤ１、ＣＤＣＰ１、ＣＹＹＲ１、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＰＣＤＨ９、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、及びＴＭＥＭ２００Ａは、健常な造血細胞及び内皮細胞において高度に発現され、したがって、ＨＳＣ及び内皮安全性ＮＯＴ標的として使用され得る。

（表１９）ＡＭＬ試料における遺伝子発現

（表２０）健常な造血細胞における遺伝子発現

（表２１）内皮細胞における遺伝子発現

実施例２７：一価及びバイシストロン性ＦＴＬ３及びＣＤ３３ＣＡＲナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の特性評価
材料及び方法
ＮＫ細胞におけるＣＡＲ発現
初代ＮＫ細胞をＰＢＭＣから単離し、凍結させた。凍結したＮＫ細胞を解凍し、ＣＤ３３５（ＮＫｐ４６）－ビオチン、ＣＤ２－ビオチン、及びＭＡＣＳ抗ビオチンＭＡＣＳｉＢｅａｄ粒子で活性化した。活性化したＮＫ細胞を、ＩＬ－２を含むＮＫＭａｃｓ培地中で拡大し、１５日目に凍結させた。準備ができたら、拡大したＮＫ細胞を解凍し、完全培地中で一晩静置した。ＮＫ細胞を、選択したＣＡＲレンチウイルスで形質導入し、ＦＬＴ３ＣＡＲ（ＳＢ００８１９）ＮＫ細胞、ＣＤ３３ＣＡＲ（ＳＢ０１０５２）ＮＫ細胞、またはバイシストロン性ＦＬＴ３及びＣＤ３３ＣＡＲ（ＳＢ０１６５９）ＮＫ細胞を産生した。ＣＡＲ発現を、トランスフェクション後６日目に評価した。

ＮＫ細胞細胞傷害性アッセイ
ＮＫ細胞細胞傷害性アッセイ及びサイトカイン産生アッセイを、実施例１５～１８に記載したように、ＳＥＭ細胞及び１：２のＥＴ比率を使用して実施した。ＣＡＲＮＫ細胞をＳＥＭ標的細胞と２０時間インキュベートし、細胞上清をサイトカイン産生のために収集した。細胞傷害性及びサイトカイン産生を、前述のようにフローサイトメトリー及びＬｕｍｉｎｅｘアッセイによって評価した。細胞傷害性割合を標的細胞のみの対照に対して正規化した。ＥＧＦＰを発現する非遺伝子操作ＮＫ細胞を陰性対照として使用した。

ＮＫ細胞細胞傷害性アッセイを、ＰＬ－２１ＡＭＬ細胞を使用して、実施例１５～１８に記載したように実施した。ＰＬ－２１ＡＭＬ細胞は、ＦＬＴ３及びＣＤ３３を発現することが即知である（ＲｅｉｔｅｒＫ，ｅｔａｌ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２０１８）３２，３１３－３２２は、ＰＬ－２１細胞におけるＦＬＴ３発現を示し、ＫｅａｒｎｅｙＣＪ，ｅｔａｌ，ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，５：８，ｅ１１９６３０８，ＤＯＩ：１０．１０８０／２１６２４０２Ｘ．２０１６．１１９６３０８は、ＰＬ－２１細胞におけるＣＤ３３の発現を示し、これらのいずれも参照により組み込まれる）。

結果
ＮＫ細胞は、レンチウイルス形質導入後６日目に最大４５％のＣＡＲ発現を示す。ＦＬＴ３ＣＡＲＮＫ細胞は、ＦＬＴ３ＣＡＲに対して２８．８％陽性であった（データは示さず）。ＣＤ３３ＣＡＲＮＫ細胞は、ＣＤ３３ＣＡＲに対して２５．８％陽性であった（データは示さず）。バイシストロン性ＦＬＴ３／ＣＤ３３ＣＡＲＮＫ細胞は、ＦＬＴ３ＣＡＲに対して３．９％陽性であり、ＣＤ３３に対して２６．９％陽性であった（データは示さず）。

ＣＡＲＮＫ細胞は、ＳＥＭ細胞に対して有意な細胞傷害性及びサイトカイン産生を示した。ＦＬＴ３ＣＡＲＮＫ細胞（ＳＢ００８１９）、ＣＤ３３ＣＡＲＮＫ細胞（ＳＢ０１０５２）、及びＦＬＴ３ＯＲＣＤ３３バイシストロン性ＣＡＲＮＫ細胞（ＳＢ０１６５９）は、ＥＧＦＰ陰性対照ＮＫ細胞と比較して、ＳＥＭ細胞の統計的に有意な死滅活性を示した（図６６Ａ）。ＦＬＴ３ＣＡＲＮＫ細胞は、ＳＥＭ細胞との共培養後、ＥＧＦＰ陰性対照ＮＫ細胞と比較して、有意に大きいＩＦＮ－γ（図６６Ｂ）及びＴＮＦ－α（図６６Ｃ）サイトカイン分泌を示した。

ＦＬＴ３、ＣＤ３３、及びＦＬＴ３／ＣＤ３３ＣＡＲＮＫ細胞もまた、ＰＬ－２１細胞に対して有意な細胞傷害性を示した。ＣＤ３３ＣＡＲＮＫ細胞（ＳＢ０１０５２）、及びＦＬＴ３またはＣＤ３３バイシストロン性ＣＡＲＮＫ細胞（ＳＢ０１６５９）は、ＥＧＦＰ対照ＮＫ細胞と比較して、ＰＬ－２１ＡＭＬ細胞に対して有意な細胞傷害性を示す（図６６Ｄ）。ＦＬＴ３ＣＡＲＮＫ細胞（ＳＢ００８１９）は、ＥＧＦＰ対照ＮＫ細胞と比較して、ＰＬ－２１細胞の死滅が増加する傾向を示した。

したがって、一価ＦＬＴ３ＣＡＲＮＫ細胞、一価ＣＤ３３ＣＡＲＮＫ細胞、及びバイシストロン性ＦＬＴ３／ＣＤ３３ＣＡＲＮＫ細胞は、２つの異なるＡＭＬ標的細胞を死滅させ、サイトカインを分泌するのに有効であった。

参照による組み込み
本出願に引用された公開文献、特許、特許出願、及び他の文献は全て、あたかも各個別の公開文献、特許、特許出願、または他の文献があらゆる目的のために参照により援用されるように個別に示されるのと同じ範囲まで、あらゆる目的のために、それらの全体において参照により本明細書に援用される。

均等物
様々な特定の実施形態が図示及び記載されてきたが、上記明細書は制限的ではない。本開示の趣旨及び範囲（複数可）から逸脱することなく、様々な変更を行うことができることが理解されるであろう。多くの変型は、本明細書の範囲を考慮すれば当業者に明らかとなるであろう。

本開示のこれら及び他の特徴、態様、及び利点は、以下の説明及び添付の図面に関してより良好に理解されるであろう。
[本発明1001]
単離免疫応答性細胞であって、
（ａ）第1の抗原と結合する細胞外抗原結合ドメインを含む第1のキメラ受容体と、
（ｂ）第2の抗原と結合する細胞外抗原結合ドメインを含む第2のキメラ受容体と
を含み、
各抗原が、ＦＬＴ3、ＣＤ33、ＣＬＥＣ12Ａ、ＭＳ4Ａ3、ＶＳＴＭ1、ＬＡＴ2、ＭＬＣ1、ＣＤ131、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ1、ＳＬＣ22Ａ16、ＳＬＣ17Ａ9、ＳＰＮＳ3、ＡＤＧＲＥ2、ＩＬ3ＲＡ、ＣＤ117、ＣＤ93、ＩＬ1ＲＡＰ、ＣＤ244、ＣＣＲ1、ＬＩＬＲＢ2、ＰＩＥＺＯ1、ＣＤ38、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ2、ＣＤ300ＬＦ、及びＣＤ70からなる群から選択され、
前記第1の抗原が、前記第2の抗原とは異なる、
前記単離免疫応答性細胞。
[本発明1002]
前記第1の抗原が、ＦＬＴ3であり、前記第1のキメラ受容体の前記細胞外抗原結合ドメインが、
（ａ）配列番号3のアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号4のアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％同一の配列を含むＶＬ、
（ｂ）配列番号1のアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号2のアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％同一の配列を含むＶＬ、
（ｃ）配列番号5のアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号6のアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％同一の配列を含むＶＬ、
（ｄ）配列番号7のアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号8のアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％同一の配列を含むＶＬ、
（ｅ）配列番号9のアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号10のアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％同一の配列を含むＶＬ、
（ｆ）配列番号11のアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号12のアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％同一の配列を含むＶＬ、
（ｇ）配列番号13のアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号14のアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％同一の配列を含むＶＬ、ならびに
（ｈ）配列番号15のアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号16のアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％同一の配列を含むＶＬ
からなる群から選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、本発明1001の単離免疫応答性細胞。
[本発明1003]
ｉ）前記第2の抗原が、ＣＤ33であり、前記第2のキメラ受容体の前記細胞外抗原結合ドメインが、
（ａ）配列番号17のアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号18のアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％同一の配列を含むＶＬ、ならびに
（ｂ）配列番号19のアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号20のアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％同一の配列を含むＶＬ
からなる群から選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含むか、あるいは
ｉｉ）前記第2の抗原が、ＣＬＥＣ12Ａであり、
（ａ）配列番号21のアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号22のアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％同一の配列を含むＶＬ、
（ｂ）配列番号23のアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号24のアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％同一の配列を含むＶＬ、ならびに
（ｃ）配列番号25のアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号26のアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％同一の配列を含むＶＬ
からなる群から選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、
本発明1002の単離免疫応答性細胞。
[本発明1004]
前記第1の抗原が、ＣＬＥＣ12Ａであり、前記第1のキメラ受容体の前記細胞外抗原結合ドメインが、
（ａ）配列番号21のアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号22のアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％同一の配列を含むＶＬ、
（ｂ）配列番号23のアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号24のアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％同一の配列を含むＶＬ、ならびに
（ｃ）配列番号25のアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号26のアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％同一の配列を含むＶＬ
からなる群から選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、
任意に、前記第2の抗原が、ＣＤ33であり、前記第2のキメラ受容体の前記細胞外抗原結合ドメインが、
（ａ）配列番号17のアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号18のアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％同一の配列を含むＶＬ、ならびに
（ｂ）配列番号19のアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号20のアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％同一の配列を含むＶＬ
からなる群から選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、
本発明1001の単離免疫応答性細胞。
[本発明1005]
ｉ）前記第1のキメラ受容体の前記第1の抗原との結合が、前記免疫応答性細胞を活性化することができ、及び／または前記第2のキメラ受容体の前記第2の抗原との結合が、前記免疫応答性細胞を刺激することができ、かつ／または
ｉｉ）前記免疫応答性細胞が、前記第1の抗原または前記第2の抗原のみに陽性である標的細胞に対する細胞溶解活性と比較して、前記第1の抗原及び前記第2の抗原の両方に陽性である標的細胞に対してより高い程度の細胞溶解活性を示し、かつ／または
ｉｉｉ）前記第1のキメラ受容体が、前記第2の抗原に対する前記第2のキメラ受容体の結合親和性よりも低い前記結合親和性で前記第1の抗原と結合し、かつ／または
ｉｖ）前記第1のキメラ受容体が、低い結合活性で前記第1の抗原と結合する、
本発明1001～1004のいずれかの単離免疫応答性細胞。
[本発明1006]
前記第1のキメラ受容体が、第1のＣＡＲであり、
前記第2のキメラ受容体が、第2のＣＡＲであり、
各ＣＡＲが、
ｉ）ＣＤ3ゼータ鎖細胞内シグナル伝達ドメインを含み、任意に、各ＣＡＲが、1つ以上の追加の細胞内シグナル伝達ドメインをさらに含み、前記1つ以上の追加の細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ97細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ11ａ－ＣＤ18細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ2細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＣＯＳ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ27細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ154細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ8細胞内シグナル伝達ドメイン、ＯＸ40細胞内シグナル伝達ドメイン、4－1ＢＢ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ28細胞内シグナル伝達ドメイン、ＺＡＰ40細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ30細胞内シグナル伝達ドメイン、ＧＩＴＲ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＨＶＥＭ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ10細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ12細胞内シグナル伝達ドメイン、ＭｙＤ88細胞内シグナル伝達ドメイン、及び2Ｂ4細胞内シグナル伝達ドメインからなる群から選択され、及び／または
ｉｉ）膜貫通ドメインを含み、前記膜貫通ドメインが、ＣＤ8膜貫通ドメイン、ＣＤ28膜貫通ドメイン、ＣＤ3ゼータ鎖膜貫通ドメイン、ＣＤ4膜貫通ドメイン、4－1ＢＢ膜貫通ドメイン、ＯＸ40膜貫通ドメイン、ＩＣＯＳ膜貫通ドメイン、ＣＴＬＡ－4膜貫通ドメイン、ＰＤ－1膜貫通ドメイン、ＬＡＧ－3膜貫通ドメイン、2Ｂ4膜貫通ドメイン、及びＢＴＬＡ膜貫通ドメインからなる群から選択され、及び／または
ｉｉｉ）前記抗原結合ドメインと前記膜貫通ドメインとの間のスペーサー領域を含み、前記スペーサー領域が、配列番号55～64からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、
本発明1001～1005のいずれかの単離免疫応答性細胞。
[本発明1007]
前記細胞が、抗原結合ドメインを含む阻害性キメラ受容体をさらに含み、任意に、前記阻害性キメラ受容体が、前記細胞の1つ以上の活性を阻害する、本発明1001～1006のいずれかの単離免疫応答性細胞。
[本発明1008]
前記阻害性キメラ受容体が、非腫瘍細胞上で発現される抗原と結合し、任意に、前記非腫瘍細胞上で発現される抗原が、脳、神経組織、内分泌、骨、骨髄、免疫系、内皮組織、筋肉、肺、肝臓、胆嚢、膵臓、消化管、腎臓、膀胱、雄性生殖器、雌性生殖器、脂肪、軟組織、及び皮膚からなる群から選択される組織に由来する、本発明1007の単離免疫応答性細胞。
[本発明1009]
前記阻害性キメラ受容体が、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ2、ＭＳ4Ａ15、Ｃ4ＢＰＡ、ＴＲＰＭ1、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ2Ａ2、ＫＣＮＱ2、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ2、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ1、ＭＰＺＬ2、ＰＬＳＣＲ4、ＴＭＥＭ47、ＡＤＧＲＬ4、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ2、ＡＴＰ8Ｂ1、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ4、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ3、ＰＣＤＨ9、ＩＬ18Ｒ1、ＳＬＣ8Ａ3、ＣＤＨ26、ＴＭＥＭ163、ＡＢＣＡ13、ＣＡＣＨＤ1、ＣＹＹＲ1、ＡＢＣＢ1、ＡＤＧＲＧ6、ＡＴＰ9Ａ、ＣＡＬＮ1、ＣＤＣＰ1、ＩＬ12ＲＢ2、ＳＬＣ16Ａ14、ＴＭＥＭ136、及びＴＭＥＭ200Ａからなる群から選択される抗原と結合する、本発明1007または本発明1008の単離免疫応答性細胞。
[本発明1010]
前記阻害性キメラ受容体が、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む抗原結合ドメインを含み、前記ｓｃＦｖが、抗ＥＭＣＮ抗体に由来する、本発明1007～1009のいずれかの単離免疫応答性細胞。
[本発明1011]
前記第1のキメラ受容体の前記抗原結合ドメイン、前記第2のキメラ受容体の前記抗原結合ドメイン、及び／または前記阻害性キメラ受容体の前記抗原結合ドメインが、1つ以上の一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含み、前記1つ以上のｓｃＦｖの各々が、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、任意に、前記ＶＨ及びＶＬが、ペプチドリンカーによって分離され、任意に、前記ペプチドリンカーが、配列番号27のアミノ酸配列を含む、本発明1007～1010のいずれかの単離免疫応答性細胞。
[本発明1012]
前記1つ以上のｓｃＦｖの各々が、構造ＶＨ－Ｌ－ＶＬまたはＶＬ－Ｌ－ＶＨを含み、ＶＨが、重鎖可変ドメインであり、Ｌが、ペプチドリンカーであり、ＶＬが、軽鎖可変ドメインである、本発明1011の単離免疫応答性細胞。
[本発明1013]
前記1つ以上のｓｃＦｖの各々が、同じ抗原上の別個のエピトープと結合する、本発明1011または本発明1012の単離免疫応答性細胞。
[本発明1014]
前記1つ以上のｓｃＦｖの各々が、ペプチドリンカーによって分離され、任意に、前記ペプチドリンカーが、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号27）またはＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫ（配列番号74）のアミノ酸配列を含む、本発明1011～1013のいずれかの単離免疫応答性細胞。
[本発明1015]
前記細胞が、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、制御性Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、骨髄細胞、マクロファージ、ヒト胚性幹細胞（ＥＳＣ）、ＥＳＣ由来細胞、多能性幹細胞、及び人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）、ならびにｉＰＳＣ由来細胞からなる群から選択され、
任意に、前記免疫応答性細胞が、同種異系である、
本発明1001～1014のいずれかの単離免疫応答性細胞。
[本発明1016]
有効量の本発明1001～1015のいずれかの単離免疫応答性細胞、及び薬学的に許容される担体、薬学的に許容される賦形剤、またはそれらの組み合わせを含む、薬学的組成物。
[本発明1017]
対象において抗腫瘍免疫を提供する方法であって、
それを必要とする対象に、治療有効量の本発明1001～1015のいずれかの単離免疫応答性細胞のいずれかまたは本発明1016の薬学的組成物を投与する工程を含む、
前記方法。
[本発明1018]
対象における骨髄障害を治療または予防する方法であって、
前記対象に有効量の本発明1001～1015のいずれかの単離免疫応答性細胞または本発明1016の薬学的組成物を投与する工程を含み、
任意に、前記骨髄障害が、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、慢性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、慢性骨髄性白血病、及び真性多血症である、
前記方法。
[本発明1019]
本発明1001～1015のいずれかの単離免疫応答性細胞または本発明1016の薬学的組成物を含む、骨髄障害を治療及び／または予防するためのキットであって、
任意に、対象における骨髄障害を治療及び／または予防するために前記細胞を使用するための書面による指示をさらに含む、前記キット。

本明細書で使用される場合、「可動性ポリペプチドリンカー」または「リンカー」という用語は、可変重鎖及び可変軽鎖領域を一緒に連結するために、単独でまたは組み合わせて使用されるグリシン及び／またはセリン残基などのアミノ酸からなるペプチドリンカーを指す。一実施形態では、可動性ポリペプチドリンカーは、Ｇｌｙ／Ｓｅｒリンカーであり、アミノ酸配列（Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ）_ｎを含み、式中、ｎは、１を超える正の整数である（配列番号２２４）。例えば、ｎ＝１、ｎ＝２、ｎ＝３、ｎ＝４、ｎ＝５、ｎ＝６、ｎ＝７、ｎ＝８、ｎ＝９、ｎ＝１０である。いくつかの実施形態では、可動性ポリペプチドリンカーは、（Ｇｌｙ_４Ｓｅｒ）_４（配列番号２２５）または（Ｇｌｙ_４Ｓｅｒ）_３（配列番号２２６）を含むが、これらに限定されない。他の実施形態では、リンカーは、（Ｇｌｙ_２Ｓｅｒ）、（ＧｌｙＳｅｒ）、または（Ｇｌｙ_３Ｓｅｒ）（配列番号２２９）の複数の反復を含む。本開示の範囲内には、例えば、ＷＯ２０１２／１３８４７５に記載されているリンカーも含まれる。

（表Ａ２）

いくつかの実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖを含む。いくつかの実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、２つの一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む。いくつかの実施形態では、２つのｓｃＦｖの各々が、同じ抗原上の別個のエピトープと結合する。いくつかの実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、第１のｓｃＦｖ及び第２のｓｃＦｖを含む。いくつかの実施形態では、第１のｓｃＦｖ及び第２のｓｃＦｖは、同じ抗原上の別個のエピトープと結合する。特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、ヒトｓｃＦｖである。特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、ヒト化ｓｃＦｖである。特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、キメラｓｃＦｖである。特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、ペプチドリンカーによって分離される。特定の実施形態では、ペプチドリンカーは、配列番号２７または配列番号７４のアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、ペプチドリンカーは、配列番号２１８または２１９のアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、ペプチドリンカーは、配列番号５４、２２０、２２１、または２２３の配列を含む核酸によってコードされる。特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、構造ＶＨ－Ｌ－ＶＬまたはＶＬ－Ｌ－ＶＨを含み、ＶＨは重鎖可変ドメインであり、Ｌはペプチドリンカーであり、ＶＬは軽鎖可変ドメインである。

ある特定の実施形態では、二重特異性ＣＡＲまたはｔａｎＣＡＲは、二重特異性抗体または抗体断片（例えば、ｓｃＦｖ）を含む抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体分子の各抗体または抗体断片（例えば、ｓｃＦｖ）内で、ＶＨは、ＶＬの上流または下流であり得る。いくつかの実施形態では、上流抗体または抗体断片（例えば、ｓｃＦｖ）は、そのＶＬ（ＶＬ_１）の上流にそのＶＨ（ＶＨ_１）と配置され、下流抗体または抗体断片（例えば、ｓｃＦｖ）は、そのＶＨ（ＶＨ_２）の上流にそのＶＬ（ＶＬ_２）と配置され、その結果、全体的な二重特異性抗体分子は、配置ＶＨ_１－ＶＬ_１－ＶＬ_２－ＶＨ_２を有する。他の実施形態では、上流抗体または抗体断片（例えば、ｓｃＦｖ）は、そのＶＨ（ＶＨ_１）の上流にそのＶＬ（ＶＬ_１）と配置され、下流抗体または抗体断片（例えば、ｓｃＦｖ）は、そのＶＬ（ＶＬ_２）の上流にそのＶＨ（ＶＨ_２）と配置され、全体的な二重特異性抗体分子は、配置ＶＬ_１ＶＨ_１－ＶＨ_２－ＶＬ_２を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは、２つの抗体または抗体断片（例えば、ｓｃＦｖ）の間に、例えば、構築物がＶＨ_１－ＶＬ_１－ＶＬ_２－ＶＨ_２として配置される場合はＶＬ_１とＶＬ_２との間に、または構築物がＶＬ_１－ＶＨ_１－ＶＨ_２－ＶＬ_２として配置される場合はＶＨ_１とＶＨ_２との間に配置される。リンカーは、本明細書に記載のリンカー、例えば、（Ｇｌｙ_４－Ｓｅｒ）ｎリンカーであり得、式中、ｎは、１、２、３、４、５、または６である（配列番号２２７）。一般に、２つのｓｃＦｖ間のリンカーは、２つのｓｃＦｖのドメイン間の誤対合を回避するのに十分な長さでなければならない。いくつかの実施形態では、リンカーは、第１のｓｃＦｖのＶＬとＶＨとの間に配置される。いくつかの実施形態では、リンカーは、第２のｓｃＦｖのＶＬとＶＨとの間に配置される。複数のリンカーを有する構築物では、任意の２つ以上のリンカーは、同じであっても異なっていてもよい。したがって、いくつかの実施形態では、二重特異性ＣＡＲまたはｔａｎＣＡＲは、ＶＬ、ＶＨを含み、本明細書に記載される配置で１つ以上のリンカーをさらに含み得る。

いくつかの実施形態では、本開示のＣＡＲは、２アミノ酸残基～１０アミノ酸残基の長さであり、ＣＡＲの膜貫通ドメインと細胞質領域との間の結合を形成し得る短いオリゴペプチドまたはポリペプチドリンカーをさらに含み得る。好適なリンカーの非限定的な例は、グリシン－セリン二重鎖である。いくつかの実施形態では、リンカーは、ＧＧＣＫＪＳＧＧＣＫＪＳ（配列番号２２８）のアミノ配列を含む。

Claims

単離免疫応答性細胞であって、
（ａ）第１の抗原と結合する細胞外抗原結合ドメインを含む第１のキメラ受容体と、
（ｂ）第２の抗原と結合する細胞外抗原結合ドメインを含む第２のキメラ受容体と
を含み、
各抗原が、ＦＬＴ３、ＣＤ３３、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＭＳ４Ａ３、ＶＳＴＭ１、ＬＡＴ２、ＭＬＣ１、ＣＤ１３１、ＧＡＰＴ、ＰＲＡＭ１、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ１７Ａ９、ＳＰＮＳ３、ＡＤＧＲＥ２、ＩＬ３ＲＡ、ＣＤ１１７、ＣＤ９３、ＩＬ１ＲＡＰ、ＣＤ２４４、ＣＣＲ１、ＬＩＬＲＢ２、ＰＩＥＺＯ１、ＣＤ３８、ＥＭＢ、ＭＹＡＤＭ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、及びＣＤ７０からなる群から選択され、
前記第１の抗原が、前記第２の抗原とは異なる、
前記単離免疫応答性細胞。
前記第１の抗原が、ＦＬＴ３であり、前記第１のキメラ受容体の前記細胞外抗原結合ドメインが、
（ａ）配列番号３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、
（ｂ）配列番号１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、
（ｃ）配列番号５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、
（ｄ）配列番号７のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、
（ｅ）配列番号９のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、
（ｆ）配列番号１１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、
（ｇ）配列番号１３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、ならびに
（ｈ）配列番号１５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ
からなる群から選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、請求項１に記載の単離免疫応答性細胞。
ｉ）前記第２の抗原が、ＣＤ３３であり、前記第２のキメラ受容体の前記細胞外抗原結合ドメインが、
（ａ）配列番号１７のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、ならびに
（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ
からなる群から選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含むか、あるいは
ｉｉ）前記第２の抗原が、ＣＬＥＣ１２Ａであり、
（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、
（ｂ）配列番号２３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、ならびに
（ｃ）配列番号２５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ
からなる群から選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、
請求項２に記載の単離免疫応答性細胞。
前記第１の抗原が、ＣＬＥＣ１２Ａであり、前記第１のキメラ受容体の前記細胞外抗原結合ドメインが、
（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、
（ｂ）配列番号２３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、ならびに
（ｃ）配列番号２５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ
からなる群から選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、
任意に、前記第２の抗原が、ＣＤ３３であり、前記第２のキメラ受容体の前記細胞外抗原結合ドメインが、
（ａ）配列番号１７のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ、ならびに
（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含むＶＬ
からなる群から選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、
請求項１に記載の単離免疫応答性細胞。
ｉ）前記第１のキメラ受容体の前記第１の抗原との結合が、前記免疫応答性細胞を活性化することができ、及び／または前記第２のキメラ受容体の前記第２の抗原との結合が、前記免疫応答性細胞を刺激することができ、かつ／または
ｉｉ）前記免疫応答性細胞が、前記第１の抗原または前記第２の抗原のみに陽性である標的細胞に対する細胞溶解活性と比較して、前記第１の抗原及び前記第２の抗原の両方に陽性である標的細胞に対してより高い程度の細胞溶解活性を示し、かつ／または
ｉｉｉ）前記第１のキメラ受容体が、前記第２の抗原に対する前記第２のキメラ受容体の結合親和性よりも低い前記結合親和性で前記第１の抗原と結合し、かつ／または
ｉｖ）前記第１のキメラ受容体が、低い結合活性で前記第１の抗原と結合する、
請求項１～４のいずれか１項に記載の単離免疫応答性細胞。
前記第１のキメラ受容体が、第１のＣＡＲであり、
前記第２のキメラ受容体が、第２のＣＡＲであり、
各ＣＡＲが、
ｉ）ＣＤ３ゼータ鎖細胞内シグナル伝達ドメインを含み、任意に、各ＣＡＲが、１つ以上の追加の細胞内シグナル伝達ドメインをさらに含み、前記１つ以上の追加の細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ９７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１１ａ－ＣＤ１８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＣＯＳ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２７細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ１５４細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＯＸ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、４－１ＢＢ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２８細胞内シグナル伝達ドメイン、ＺＡＰ４０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＧＩＴＲ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＨＶＥＭ細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１０細胞内シグナル伝達ドメイン、ＤＡＰ１２細胞内シグナル伝達ドメイン、ＭｙＤ８８細胞内シグナル伝達ドメイン、及び２Ｂ４細胞内シグナル伝達ドメインからなる群から選択され、及び／または
ｉｉ）膜貫通ドメインを含み、前記膜貫通ドメインが、ＣＤ８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ３ゼータ鎖膜貫通ドメイン、ＣＤ４膜貫通ドメイン、４－１ＢＢ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０膜貫通ドメイン、ＩＣＯＳ膜貫通ドメイン、ＣＴＬＡ－４膜貫通ドメイン、ＰＤ－１膜貫通ドメイン、ＬＡＧ－３膜貫通ドメイン、２Ｂ４膜貫通ドメイン、及びＢＴＬＡ膜貫通ドメインからなる群から選択され、及び／または
ｉｉｉ）前記抗原結合ドメインと前記膜貫通ドメインとの間のスペーサー領域を含み、前記スペーサー領域が、配列番号５５～６４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、
請求項１～５のいずれか１項に記載の単離免疫応答性細胞。
前記細胞が、抗原結合ドメインを含む阻害性キメラ受容体をさらに含み、任意に、前記阻害性キメラ受容体が、前記細胞の１つ以上の活性を阻害する、請求項１～６のいずれか１項に記載の単離免疫応答性細胞。
前記阻害性キメラ受容体が、非腫瘍細胞上で発現される抗原と結合し、任意に、前記非腫瘍細胞上で発現される抗原が、脳、神経組織、内分泌、骨、骨髄、免疫系、内皮組織、筋肉、肺、肝臓、胆嚢、膵臓、消化管、腎臓、膀胱、雄性生殖器、雌性生殖器、脂肪、軟組織、及び皮膚からなる群から選択される組織に由来する、請求項７に記載の単離免疫応答性細胞。
前記阻害性キメラ受容体が、ＥＭＣＮ、ＪＡＭ２、ＭＳ４Ａ１５、Ｃ４ＢＰＡ、ＴＲＰＭ１、ＳＣＴＲ、ＳＬＣ２Ａ２、ＫＣＮＱ２、ＰＥＲＰ、ＷＬＳ、ＦＦＡＲ２、ＰＴＰＲＢ、ＮＣＫＡＰ１、ＭＰＺＬ２、ＰＬＳＣＲ４、ＴＭＥＭ４７、ＡＤＧＲＬ４、ＭＥＴ、ＢＡＣＥ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＬＩＦＲ、ＡＲＴ４、ＣＡＬＣＲＬ、ＣＮＴＮＡＰ３、ＰＣＤＨ９、ＩＬ１８Ｒ１、ＳＬＣ８Ａ３、ＣＤＨ２６、ＴＭＥＭ１６３、ＡＢＣＡ１３、ＣＡＣＨＤ１、ＣＹＹＲ１、ＡＢＣＢ１、ＡＤＧＲＧ６、ＡＴＰ９Ａ、ＣＡＬＮ１、ＣＤＣＰ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＴＭＥＭ１３６、及びＴＭＥＭ２００Ａからなる群から選択される抗原と結合する、請求項７または請求項８に記載の単離免疫応答性細胞。
前記阻害性キメラ受容体が、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む抗原結合ドメインを含み、前記ｓｃＦｖが、抗ＥＭＣＮ抗体に由来する、請求項７～９のいずれか１項に記載の単離免疫応答性細胞。
前記第１のキメラ受容体の前記抗原結合ドメイン、前記第２のキメラ受容体の前記抗原結合ドメイン、及び／または前記阻害性キメラ受容体の前記抗原結合ドメインが、１つ以上の一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含み、前記１つ以上のｓｃＦｖの各々が、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、任意に、前記ＶＨ及びＶＬが、ペプチドリンカーによって分離され、任意に、前記ペプチドリンカーが、配列番号２７のアミノ酸配列を含む、請求項７～１０のいずれか１項に記載の単離免疫応答性細胞。
前記１つ以上のｓｃＦｖの各々が、構造ＶＨ－Ｌ－ＶＬまたはＶＬ－Ｌ－ＶＨを含み、ＶＨが、重鎖可変ドメインであり、Ｌが、ペプチドリンカーであり、ＶＬが、軽鎖可変ドメインである、請求項１１に記載の単離免疫応答性細胞。
前記１つ以上のｓｃＦｖの各々が、同じ抗原上の別個のエピトープと結合する、請求項１１または請求項１２に記載の単離免疫応答性細胞。
前記１つ以上のｓｃＦｖの各々が、ペプチドリンカーによって分離され、任意に、前記ペプチドリンカーが、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号２７）またはＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫ（配列番号７４）のアミノ酸配列を含む、請求項１１～１３のいずれか１項に記載の単離免疫応答性細胞。
前記細胞が、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、制御性Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、骨髄細胞、マクロファージ、ヒト胚性幹細胞（ＥＳＣ）、ＥＳＣ由来細胞、多能性幹細胞、及び人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）、ならびにｉＰＳＣ由来細胞からなる群から選択され、
任意に、前記免疫応答性細胞が、同種異系である、
請求項１～１４のいずれか１項に記載の単離免疫応答性細胞。
有効量の請求項１～１５のいずれか１項に記載の単離免疫応答性細胞、及び薬学的に許容される担体、薬学的に許容される賦形剤、またはそれらの組み合わせを含む、薬学的組成物。
対象において抗腫瘍免疫を提供する方法であって、
それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１～１５のいずれか１項に記載の単離免疫応答性細胞のいずれかまたは請求項１６に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、
前記方法。
対象における骨髄障害を治療または予防する方法であって、
前記対象に有効量の請求項１～１５のいずれか１項に記載の単離免疫応答性細胞または請求項１６に記載の薬学的組成物を投与する工程を含み、
任意に、前記骨髄障害が、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、慢性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、慢性骨髄性白血病、及び真性多血症である、
前記方法。
請求項１～１５のいずれか１項に記載の単離免疫応答性細胞または請求項１６に記載の薬学的組成物を含む、骨髄障害を治療及び／または予防するためのキットであって、
任意に、対象における骨髄障害を治療及び／または予防するために前記細胞を使用するための書面による指示をさらに含む、前記キット。