CN112119093A - 结合cd33、nkg2d和cd16的多特异性结合蛋白和使用方法 - Google Patents

结合cd33、nkg2d和cd16的多特异性结合蛋白和使用方法 Download PDF

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Abstract

描述了结合至并杀灭表达CD33(Siglec‑3)的人癌细胞的多特异性结合蛋白，以及可用于治疗CD33表达性癌症的药物组合物和治疗方法。本发明涉及结合至表达CD33的人癌细胞并且相较于抗CD33单克隆抗体展现高效能以及对靶标细胞的最大裂解的多特异性结合蛋白。

Description

结合CD33、NKG2D和CD16的多特异性结合蛋白和使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年2月20日提交的美国临时专利申请号62/632,756的权益和优先权，所述美国临时专利申请的公开内容据此出于所有目的以引用的方式整体并入本文；并且要求2018年5月28日提交的美国临时专利申请号62/677,137的权益和优先权。
序列表
本申请含有已以ASCII格式电子提交，并且据此以引用的方式整体并入本文的序列表。所述ASCII拷贝于2019年2月20日创建，名为DFY_070WO_SL25.txt，并且大小是571,170字节。
技术领域
本发明涉及结合至CD33(Siglec-3)，并且相较于抗CD33单克隆抗体展现高效能以及对靶标细胞的最大裂解的多特异性结合蛋白。
背景技术
尽管文献中报道了关于治疗癌症的大量研究尝试和科学进展，但这个疾病仍旧是重大健康问题。在成人中被最频繁诊断的一些癌症包括前列腺癌、乳腺癌和肺癌。尽管频率小于实体癌症，但血液恶性肿瘤具有低存活率。用于这些癌症的当前治疗选项不有效用于所有患者，和/或可具有重大不利副作用。使用现有治疗选项治疗其他类型的癌症也仍然具有挑战性。
癌症免疫疗法是合乎需要的，因为它们是高度特异性的，并且可有助于使用患者的自身免疫系统来破坏癌细胞。诸如双特异性T细胞衔接物的融合蛋白是文献中描述的结合肿瘤细胞和T细胞以有助于破坏肿瘤细胞的癌症免疫疗法。T细胞是适应性免疫系统的攻击外来细胞以及递呈突变肽或错误表达的肽的宿主细胞的主要效应物。由T细胞靶向的细胞可为受病毒感染的，以致它们表达外来蛋白质，或可为恶性的，其中它们可表达突变蛋白质。T细胞通过它们的T细胞受体(TCR)识别靶标细胞，所述T细胞受体啮合由靶标细胞上的主要组织相容性复合物蛋白质递呈的细胞内肽。单种T细胞通常识别携带特定MHC-肽复合物的靶标细胞，但已开发占用和增强这个天然过程以达成治疗益处的新型药剂。双特异性T细胞衔接物使针对肿瘤相关抗原的一个或多个抗原结合位点与针对TCR复合物的组分的一个或多个抗原结合位点相关联以将T细胞活性重定向于所需靶标细胞而不依赖于天然肽-MHC识别。举例来说，倍林塞妥(Blincyto)是一种FDA核准的靶向恶性B细胞上的CD19的T细胞衔接物。
T细胞还可被工程改造来表达嵌合抗原受体(CAR)，所述嵌合抗原受体对它赋予它的CAR的靶标识别能力。CAR含有一个或多个针对肿瘤相关抗原的抗原结合位点，所述抗原结合位点连接于T细胞活化结构域。这些CAR-T细胞还可用于靶向恶性细胞，并且一些已被FDA核准针对B细胞恶性肿瘤进行使用。
结合某些肿瘤相关抗原以及结合某些免疫细胞的抗体已描述于文献中。参见例如WO 2016/134371和WO 2015/095412。抗体-药物缀合物或免疫细胞因子使用靶向肿瘤相关抗原的抗原结合位点来将毒性剂或免疫调节性细胞因子递送至特定靶标细胞。
天然杀伤(NK)细胞是先天性免疫系统的组分，并且占循环淋巴细胞的约15％。NK细胞浸润几乎所有组织，并且最初被表征为它们能够有效杀灭肿瘤细胞而无需先前敏化。活化的NK细胞通过与细胞毒性T细胞类似的手段杀灭靶标细胞–即通过含有穿孔素和粒酶的细胞裂解颗粒以及通过死亡受体路径。活化的NK细胞还分泌炎症性细胞因子诸如IFN-γ和促进其他白细胞向靶标组织募集的趋化因子。
NK细胞通过在它们的表面上的多种活化性和抑制性受体来对信号起应答。举例来说，当NK细胞遇到健康自身细胞时，它们的活性通过杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)的活化而被抑制。或者，当NK细胞遇到外来细胞或癌细胞时，它们通过它们的活化性受体(例如NKG2D、NCR、DNAM1)而被活化。NK细胞还通过在它们的表面上的CD16受体由一些免疫球蛋白的恒定区活化。NK细胞的总体活化敏感性取决于刺激性信号和抑制性信号的总和。
CD33是唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素的成员。作为主要在骨髓性谱系的细胞上表达的跨膜受体，CD33通过对酪氨酸激酶驱动的信号传导路径的阻抑作用来调节炎症性和免疫应答。举例来说，显示CD33组成性抑制由人单核细胞对促炎性细胞因子诸如IL-1β、TNF-α和IL-8的产生。
CD33与造血性癌症相关联。它在几乎所有急性骨髓性白血病(AML)的母细胞中广泛表达。此外，发现造血性癌症干细胞和/或祖细胞呈CD33+，从而暗示在所述情况下CD33定向疗法可潜在地根除恶性干细胞和/或祖细胞，同时不伤害正常造血干细胞。除CD33在AML中表达之外，它还见于其他骨髓性赘瘤(例如骨髓增生异常综合征和骨髓增生性赘瘤)上以及B细胞和T细胞急性淋巴母细胞性白血病(ALL)/淋巴母细胞性淋巴瘤的子组上。这个表达样式已导致在患有恶性肿瘤的患者中使用CD33定向治疗剂，所述恶性肿瘤包括AML、骨髓增生异常综合征、慢性髓单核细胞性白血病、慢性骨髓性白血病的骨髓性母细胞危象以及ALL。
发明内容
本发明提供了结合癌细胞上的CD33以及结合天然杀伤细胞上的NKG2D受体和CD16受体的多特异性结合蛋白。所述蛋白质可啮合超过一个种类的NK活化性受体，并且可阻断天然配体与NKG2D的结合。在某些实施方案中，蛋白质可使人中以及其他物种诸如啮齿动物和食蟹猴中的NK细胞激动。以下更详细描述本发明的各个方面和实施方案。
在某些实施方案中，本发明提供了一种包括人CD33抗原结合位点的蛋白质，所述人CD33抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300或302的氨基酸序列至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，并且所述蛋白质还包含与结合人CD33的所述抗原结合位点相同或不同的第二抗原结合位点。
在某些实施方案中，本发明提供了一种在蛋白质(例如多特异性结合蛋白)中的抗原结合位点，所述蛋白质结合癌细胞上的CD33，以及结合天然杀伤细胞上的NKG2D受体和CD16受体以使天然杀伤细胞活化。结合蛋白(例如多特异性结合蛋白)可用于本文所述的药物组合物和治疗方法中。结合CD33以及结合天然杀伤细胞上的NKG2D受体和CD16受体的包括抗原结合位点的蛋白质的结合使天然杀伤细胞的破坏癌细胞的活性增强。包括结合癌细胞上的CD33的抗原结合位点的蛋白质(例如多特异性结合蛋白)的结合致使癌细胞邻近于天然杀伤细胞，此有助于由天然杀伤细胞对癌细胞的直接和间接破坏。以下提供对示例性多特异性结合蛋白的进一步描述。
本公开的多特异性结合蛋白的第一组分结合CD33表达性细胞，所述CD33表达性细胞可包括但不限于AML、骨髓增生异常综合征、慢性髓单核细胞性白血病、慢性骨髓性白血病的骨髓性母细胞危象以及ALL细胞。
本公开的多特异性结合蛋白的第二组分结合NKG2D受体表达性细胞，所述NKG2D受体表达性细胞可包括但不限于NK细胞、γδT细胞和CD8+αβT细胞。在NKG2D结合后，多特异性结合蛋白可阻断天然配体诸如ULBP6和MICA结合NKG2D以及使NKG2D受体活化。NKG2D抗原结合位点可包括例如：
(1)包含与SEQ ID NO:81至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及包含与SEQ ID NO:82至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域[ADI-29379]；
(2)包含与SEQ ID NO:83至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及包含与SEQ ID NO:84至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域[ADI-29463]；
(3)包含与SEQ ID NO:85至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及包含与SEQ ID NO:86至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域[ADI-27744]；
(4)包含与SEQ ID NO:87至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及包含与SEQ ID NO:88至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域[ADI-27749]；
(5)包含与SEQ ID NO:191至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及包含与SEQ IDNO:88至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域[A49MI]；或
(6)包含与SEQ ID NO:89至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及包含与SEQ ID NO:90至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域[ADI-29378]。
本公开的多特异性结合蛋白的第三组分结合表达CD16的细胞，所述CD16是包括天然杀伤细胞、巨噬细胞、嗜中性白细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和滤泡树突细胞的白细胞的表面上的Fc受体。
在某些实施方案中，任何前述经分离抗体对于人CD33的细胞外结构域都具有1nM或更低，5nM或更低，或12nM或更低的KD，如通过表面等离子体共振(SPR)(例如使用下文实施例1中所述的Biacore方法)或通过生物层干涉测量术(BLI)(例如使用下文实施例1中所述的Octet方法)所测量，和/或结合来自受试者的体液、组织和/或细胞的CD33。在某些实施方案中，任何前述经分离抗体都具有等于或低于1×10-5、1×10-4、1×10-3、5×10-3、0.01、0.02或0.05 1/s的Kd(即解离速率，也称为K解离)，如通过SPR(例如使用下文实施例1中所述的Biacore方法)或通过BLI(例如使用下文实施例1中所述的Octet方法)所测量。
本公开的一些蛋白质以10nM的KD或更微弱亲和力结合NKG2D。
在另一方面，本发明提供了一种或多种包含编码前述抗体中的任一者的免疫球蛋白重链可变区和/或免疫球蛋白轻链可变区的序列的经分离核酸。本发明提供了一种或多种表达前述抗体中的任一者的免疫球蛋白重链可变区和/或免疫球蛋白轻链可变区的表达载体。类似地，本发明提供了包含前述表达载体和/或经分离核酸中的一者或多者的宿主细胞。
还提供了包括任何包括本文所述的CD33结合结构域的蛋白质的制剂，以及使用这些蛋白质和/或制剂使肿瘤细胞死亡增强的方法。
在另一方面，本发明提供了一种治疗受试者的癌症例如CD33相关癌症的方法。方法包括向受试者施用有效量的含有本文所述的任何CD33结合结构域的蛋白质例如含有CD33结合结构域、NKG2D结合结构域和CD16结合结构域的多特异性蛋白质以治疗受试者的癌症。
在另一方面，本发明提供了一种抑制受试者中癌生长例如CD33相关癌的生长的方法。方法包括使受试者暴露于有效量的包含本文所述的任何CD33结合结构域的抗体例如含有CD33结合结构域、NKG2D结合结构域和CD16结合结构域的多特异性蛋白质以抑制受试者中癌生长。
本发明的另一方面提供了一种治疗患者的癌症的方法。方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的多特异性结合蛋白。供使用多特异性结合蛋白治疗的示例性癌症包括例如以下癌症，其中所述癌症选自由AML、骨髓增生异常综合征、慢性髓单核细胞性白血病、慢性骨髓性白血病的骨髓性母细胞危象以及ALL组成的组。
本发明的另一方面提供了一种蛋白质，所述蛋白质包含：
(a)第一抗原结合位点，所述第一抗原结合位点包含结合NKG2D的Fab片段；
(b)第二抗原结合位点，所述第二抗原结合位点包含含有重链可变结构域和轻链可变结构域的结合CD33的单链可变片段(scFv)；和
(c)足以结合CD16的抗体Fc结构域或其一部分或结合CD16的第三抗原结合位点，
其中所述scFv通过包含Ala-Ser或Gly-Ala-Ser的铰链连接于足以结合CD16的所述抗体Fc结构域或其一部分或结合CD16的所述第三抗原结合位点。
在某些实施方案中，scFv连接于抗体Fc结构域。在某些实施方案中，scFv的重链可变结构域与scFv的轻链可变结构域形成二硫桥。在某些实施方案中，二硫桥在来自重链可变结构域的C44与来自轻链可变结构域的C100之间形成。
在某些实施方案中，scFv连接于抗体Fc结构域，其中scFv的轻链可变结构域位于scFv的重链可变结构域的N末端，并且通过柔性接头(GlyGlyGlyGlySer)4((G4S)4)连接于scFv的重链可变结构域，并且Fab连接于抗体Fc结构域。
在某些实施方案中，本发明提供了一种如本文公开的蛋白质，其中scFv的重链可变结构域通过柔性接头连接于scFv的轻链可变结构域。在某些实施方案中，柔性接头包括(GlyGlyGlyGlySer)4((G4S)4)。
在某些实施方案中，本发明提供了一种如本文公开的蛋白质，其中scFv的重链可变结构域位于scFv的轻链可变结构域的N末端或C末端。在某些实施方案中，scFv的轻链可变结构域位于scFv的重链可变结构域的N末端。
在某些实施方案中，本发明提供了一种如本文公开的蛋白质，其中Fab片段连接于足以结合CD16的抗体Fc结构域或其一部分或结合CD16的第三抗原结合位点。在某些实施方案中，Fab片段的重链部分包含重链可变结构域和CH1结构域，并且其中所述重链可变结构域连接于所述CH1结构域。在某些实施方案中，Fab片段连接于抗体Fc结构域。
在某些实施方案中，结合NKG2D的第一抗原结合位点包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含分别由SEQ ID NO:93、94和95的氨基酸序列代表的互补决定区1(CDR1)、互补决定区2(CDR2)和互补决定区3(CDR3)序列；以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含分别由SEQ ID NO:96、97和98的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列。在某些实施方案中，结合NKG2D的第一抗原结合位点包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含分别由SEQ ID NO:99、100和101的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含分别由SEQ ID NO:102、103和104的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列。在某些实施方案中，结合NKG2D的第一抗原结合位点包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含分别由SEQ ID NO:105、106和107的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含分别由SEQ ID NO:108、109和110的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列。在某些实施方案中，结合NKG2D的第一抗原结合位点包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含分别由SEQ ID NO:192、112和193的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含分别由SEQ ID NO:114、115和116的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列。在某些实施方案中，结合NKG2D的第一抗原结合位点包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含分别由SEQ ID NO:192、112和195的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含分别由SEQ ID NO:114、115和116的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列。在某些实施方案中，结合NKG2D的第一抗原结合位点包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含分别由SEQ ID NO:117、118和119的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含分别由SEQ ID NO:120、121和122的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列。
在某些实施方案中，结合NKG2D的第一抗原结合位点包含含有与SEQ ID NO:81至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO:82至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。在某些实施方案中，结合NKG2D的第一抗原结合位点包含含有与SEQ ID NO:83至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO:84至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。在某些实施方案中，结合NKG2D的第一抗原结合位点包含含有与SEQ ID NO:85至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO:86至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。在某些实施方案中，结合NKG2D的第一抗原结合位点包含含有与SEQ ID NO:87至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO:88至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。在某些实施方案中，结合NKG2D的第一抗原结合位点包含含有与SEQ ID NO:191至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO:88至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。在某些实施方案中，结合NKG2D的第一抗原结合位点包含含有与SEQ ID NO:89至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO:90至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。
在某些实施方案中，结合CD33的第二抗原结合位点包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含分别由SEQ ID NO:181、46和182的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含分别由SEQ ID NO:48、49和50的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列。在某些实施方案中，结合CD33的第二抗原结合位点包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含分别由SEQ ID NO:183、34和184的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含分别由SEQ ID NO:36、185和38的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列。
在某些实施方案中，结合CD33的第二抗原结合位点包含含有与SEQ ID NO:9至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO:10至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。在某些实施方案中，结合CD33的第二抗原结合位点包含含有与SEQ ID NO:5至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO:6至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。在某些实施方案中，结合CD33的第二抗原结合位点包含含有与SEQ ID NO:1至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO:2至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。在某些实施方案中，结合CD33的第二抗原结合位点包含含有与SEQ IDNO:3至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO:4至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。在某些实施方案中，结合CD33的第二抗原结合位点包含含有与SEQ ID NO:7至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO:8至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。在某些实施方案中，结合CD33的第二抗原结合位点包含含有与SEQ ID NO:11至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO:12至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。在某些实施方案中，结合CD33的第二抗原结合位点包含含有与SEQID NO:13至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO:14至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。在某些实施方案中，结合CD33的第二抗原结合位点包含含有与SEQ ID NO:15至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO:16至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。在某些实施方案中，结合CD33的第二抗原结合位点包含含有与SEQ ID NO:17至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQID NO:18至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。在某些实施方案中，结合CD33的第二抗原结合位点包含含有与SEQ ID NO:19至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO:20至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。在某些实施方案中，结合CD33的第二抗原结合位点包含含有与SEQ ID NO:266至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO:267至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。在某些实施方案中，结合CD33的第二抗原结合位点包含含有与SEQ ID NO:268至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO:269至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。在某些实施方案中，结合CD33的第二抗原结合位点包含含有与SEQ ID NO:270至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ IDNO:271至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。在某些实施方案中，结合CD33的第二抗原结合位点包含含有与SEQ ID NO:272至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO:273至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。在某些实施方案中，结合CD33的第二抗原结合位点包含含有与SEQ ID NO:274至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO:275至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。在某些实施方案中，结合CD33的第二抗原结合位点包含含有与SEQ ID NO:276至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO:277至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。在某些实施方案中，结合CD33的第二抗原结合位点包含含有与SEQ ID NO:278至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ IDNO:279至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。在某些实施方案中，结合CD33的第二抗原结合位点包含含有与SEQ ID NO:280至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO:281至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。在某些实施方案中，结合CD33的第二抗原结合位点包含含有与SEQ ID NO:282至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO:283至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。在某些实施方案中，结合CD33的第二抗原结合位点包含含有与SEQ ID NO:284至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO:285至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。在某些实施方案中，结合CD33的第二抗原结合位点包含含有与SEQ ID NO:286至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ IDNO:287至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。在某些实施方案中，结合CD33的第二抗原结合位点包含含有与SEQ ID NO:288至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO:289至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。在某些实施方案中，结合CD33的第二抗原结合位点包含含有与SEQ ID NO:290至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO:291至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。在某些实施方案中，结合CD33的第二抗原结合位点包含含有与SEQ ID NO:292至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO:293至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。在某些实施方案中，结合CD33的第二抗原结合位点包含含有与SEQ ID NO:294至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ IDNO:295至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。在某些实施方案中，结合CD33的第二抗原结合位点包含含有与SEQ ID NO:296至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO:297至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。在某些实施方案中，结合CD33的第二抗原结合位点包含含有与SEQ ID NO:298至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO:299至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。在某些实施方案中，结合CD33的第二抗原结合位点包含含有与SEQ ID NO:300至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO:301至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。在某些实施方案中，结合CD33的第二抗原结合位点包含含有与SEQ ID NO:302至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ IDNO:303至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。在某些实施方案中，结合CD33的第二抗原结合位点包含含有与SEQ ID NO:418至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO:419至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。在某些实施方案中，结合CD33的第二抗原结合位点包含含有与SEQ ID NO:420至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO:421至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。
在某些实施方案中，本发明提供了一种本文公开的包含选自以下的序列的蛋白质：SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:198、SEQ ID NO:206、SEQ ID NO:207、SEQ ID NO:208、SEQID NO:209、SEQ ID NO:210、SEQ ID NO:211、SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:213、SEQ ID NO:214、SEQ ID NO:215、SEQ ID NO:216、SEQ ID NO:217、SEQ ID NO:218、SEQ ID NO:219、SEQID NO:220、SEQ ID NO:221、SEQ ID NO:222、SEQ ID NO:223、SEQ ID NO:447、SEQ ID NO:448、SEQ ID NO:449、SEQ ID NO:450、SEQ ID NO:451、SEQ ID NO:452、SEQ ID NO:453、SEQID NO:454、SEQ ID NO:455、SEQ ID NO:456、SEQ ID NO:457、SEQ ID NO:458、SEQ ID NO:459、SEQ ID NO:460、SEQ ID NO:461、SEQ ID NO:462、SEQ ID NO:463、SEQ ID NO:464、SEQID NO:465、SEQ ID NO:466、SEQ ID NO:467、SEQ ID NO:468、SEQ ID NO:469、SEQ ID NO:470、SEQ ID NO:471、SEQ ID NO:472、SEQ ID NO:473、SEQ ID NO:474、SEQ ID NO:475、SEQID NO:476、SEQ ID NO:477、SEQ ID NO:478、SEQ ID NO:479、SEQ ID NO:480、SEQ ID NO:481、SEQ ID NO:482、SEQ ID NO:483、SEQ ID NO:484、SEQ ID NO:485、SEQ ID NO:486、SEQID NO:487和SEQ ID NO:488。
在某些实施方案中，本发明提供了一种本文公开的包含scFv连接于抗体Fc结构域的多特异性结合蛋白，其中连接于所述抗体Fc结构域的所述scFv由选自以下的序列代表：SEQ ID NO:187、SEQ ID NO:197、SEQ ID NO:224、SEQ ID NO:225、SEQ ID NO:226、SEQ IDNO:227、SEQ ID NO:228、SEQ ID NO:229、SEQ ID NO:230、SEQ ID NO:231、SEQ ID NO:232、SEQ ID NO:233、SEQ ID NO:234、SEQ ID NO:235、SEQ ID NO:236、SEQ ID NO:237、SEQ IDNO:238、SEQ ID NO:239、SEQ ID NO:240、SEQ ID NO:241、SEQ ID NO:242和SEQ ID NO:243。
在某些实施方案中，本发明提供了一种本文公开的包含选自以下的序列的蛋白质：SEQ ID NO:189、SEQ ID NO:196、SEQ ID NO:244和SEQ ID NO:245。
在某些实施方案中，本发明提供了一种本文公开的包含与选自以下的氨基酸序列至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的序列的蛋白质：SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:198、SEQ ID NO:206、SEQ ID NO:207、SEQ IDNO:208、SEQ ID NO:209、SEQ ID NO:210、SEQ ID NO:211、SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:213、SEQ ID NO:214、SEQ ID NO:215、SEQ ID NO:216、SEQ ID NO:217、SEQ ID NO:218、SEQ IDNO:219、SEQ ID NO:220、SEQ ID NO:221、SEQ ID NO:222、SEQ ID NO:223、SEQ ID NO:447、SEQ ID NO:448、SEQ ID NO:449、SEQ ID NO:450、SEQ ID NO:451、SEQ ID NO:452、SEQ IDNO:453、SEQ ID NO:454、SEQ ID NO:455、SEQ ID NO:456、SEQ ID NO:457、SEQ ID NO:458、SEQ ID NO:459、SEQ ID NO:460、SEQ ID NO:461、SEQ ID NO:462、SEQ ID NO:463、SEQ IDNO:464、SEQ ID NO:465、SEQ ID NO:466、SEQ ID NO:467、SEQ ID NO:468、SEQ ID NO:469、SEQ ID NO:470、SEQ ID NO:471、SEQ ID NO:472、SEQ ID NO:473、SEQ ID NO:474、SEQ IDNO:475、SEQ ID NO:476、SEQ ID NO:477、SEQ ID NO:478、SEQ ID NO:479、SEQ ID NO:480、SEQ ID NO:481、SEQ ID NO:482、SEQ ID NO:483和SEQ ID NO:484。在某些实施方案中，本发明提供了一种本文公开的包含与选自以下的氨基酸序列至少95％同一的序列的蛋白质：SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:198、SEQ ID NO:206、SEQ ID NO:207、SEQ ID NO:208、SEQ IDNO:209、SEQ ID NO:210、SEQ ID NO:211、SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:213、SEQ ID NO:214、SEQ ID NO:215、SEQ ID NO:216、SEQ ID NO:217、SEQ ID NO:218、SEQ ID NO:219、SEQ IDNO:220、SEQ ID NO:221、SEQ ID NO:222、SEQ ID NO:223、SEQ ID NO:447、SEQ ID NO:448、SEQ ID NO:449、SEQ ID NO:450、SEQ ID NO:451、SEQ ID NO:452、SEQ ID NO:453、SEQ IDNO:454、SEQ ID NO:455、SEQ ID NO:456、SEQ ID NO:457、SEQ ID NO:458、SEQ ID NO:459、SEQ ID NO:460、SEQ ID NO:461、SEQ ID NO:462、SEQ ID NO:463、SEQ ID NO:464、SEQ IDNO:465、SEQ ID NO:466、SEQ ID NO:467、SEQ ID NO:468、SEQ ID NO:469、SEQ ID NO:470、SEQ ID NO:471、SEQ ID NO:472、SEQ ID NO:473、SEQ ID NO:474、SEQ ID NO:475、SEQ IDNO:476、SEQ ID NO:477、SEQ ID NO:478、SEQ ID NO:479、SEQ ID NO:480、SEQ ID NO:481、SEQ ID NO:482、SEQ ID NO:483和SEQ ID NO:484。在某些实施方案中，本发明提供了一种本文公开的包含与选自以下的氨基酸序列至少99％同一的序列的蛋白质：SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:198、SEQ ID NO:206、SEQ ID NO:207、SEQ ID NO:208、SEQ ID NO:209、SEQ IDNO:210、SEQ ID NO:211、SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:213、SEQ ID NO:214、SEQ ID NO:215、SEQ ID NO:216、SEQ ID NO:217、SEQ ID NO:218、SEQ ID NO:219、SEQ ID NO:220、SEQ IDNO:221、SEQ ID NO:222、SEQ ID NO:223、SEQ ID NO:447、SEQ ID NO:448、SEQ ID NO:449、SEQ ID NO:450、SEQ ID NO:451、SEQ ID NO:452、SEQ ID NO:453、SEQ ID NO:454、SEQ IDNO:455、SEQ ID NO:456、SEQ ID NO:457、SEQ ID NO:458、SEQ ID NO:459、SEQ ID NO:460、SEQ ID NO:461、SEQ ID NO:462、SEQ ID NO:463、SEQ ID NO:464、SEQ ID NO:465、SEQ IDNO:466、SEQ ID NO:467、SEQ ID NO:468、SEQ ID NO:469、SEQ ID NO:470、SEQ ID NO:471、SEQ ID NO:472、SEQ ID NO:473、SEQ ID NO:474、SEQ ID NO:475、SEQ ID NO:476、SEQ IDNO:477、SEQ ID NO:478、SEQ ID NO:479、SEQ ID NO:480、SEQ ID NO:481、SEQ ID NO:482、SEQ ID NO:483和SEQ ID NO:484。
在某些实施方案中，本发明提供了一种本文公开的包含与选自以下的氨基酸序列至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的序列的蛋白质：SEQ ID NO:187、SEQ ID NO:197、SEQ ID NO:224、SEQ ID NO:225、SEQ IDNO:226、SEQ ID NO:227、SEQ ID NO:228、SEQ ID NO:229、SEQ ID NO:230、SEQ ID NO:231、SEQ ID NO:232、SEQ ID NO:233、SEQ ID NO:234、SEQ ID NO:235、SEQ ID NO:236、SEQ IDNO:237、SEQ ID NO:238、SEQ ID NO:239、SEQ ID NO:240、SEQ ID NO:241、SEQ ID NO:242和SEQ ID NO:243。在某些实施方案中，本发明提供了一种本文公开的包含与选自以下的氨基酸序列至少95％同一的序列的蛋白质：SEQ ID NO:187、SEQ ID NO:197、SEQ ID NO:224、SEQ ID NO:225、SEQ ID NO:226、SEQ ID NO:227、SEQ ID NO:228、SEQ ID NO:229、SEQ IDNO:230、SEQ ID NO:231、SEQ ID NO:232、SEQ ID NO:233、SEQ ID NO:234、SEQ ID NO:235、SEQ ID NO:236、SEQ ID NO:237、SEQ ID NO:238、SEQ ID NO:239、SEQ ID NO:240、SEQ IDNO:241、SEQ ID NO:242和SEQ ID NO:243。在某些实施方案中，本发明提供了一种本文公开的包含与选自以下的氨基酸序列至少99％同一的序列的蛋白质：SEQ ID NO:187、SEQ IDNO:197、SEQ ID NO:224、SEQ ID NO:225、SEQ ID NO:226、SEQ ID NO:227、SEQ ID NO:228、SEQ ID NO:229、SEQ ID NO:230、SEQ ID NO:231、SEQ ID NO:232、SEQ ID NO:233、SEQ IDNO:234、SEQ ID NO:235、SEQ ID NO:236、SEQ ID NO:237、SEQ ID NO:238、SEQ ID NO:239、SEQ ID NO:240、SEQ ID NO:241、SEQ ID NO:242和SEQ ID NO:243。
本发明的另一方面提供了一种包含如本文公开的蛋白质以及药学上可接受的载体的制剂。
本发明的另一方面提供了一种治疗CD33表达性癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的蛋白质或其制剂。
在某些实施方案中，癌症选自由以下组成的组：急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、骨髓增生性赘瘤(MPN)、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤以及经典霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案中，AML选自未分化型急性髓母细胞性白血病、伴有最小程度成熟的急性髓母细胞性白血病、伴有成熟的急性髓母细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病(APL)、急性髓单核细胞白血病、伴有嗜酸粒细胞增多的急性髓单核细胞白血病、急性单核细胞性白血病、急性红系白血病、急性巨核母细胞性白血病(AMKL)、急性嗜碱性粒细胞性白血病、伴有纤维化的急性全骨髓增生、以及母细胞性浆细胞样树突细胞赘瘤(BPDCN)。在某些实施方案中，AML通过CLL-1在AML白血病干细胞(LSC)上的表达来表征。在某些实施方案中，LSC还表达选自CD34、CD38、CD123、TIM3、CD25、CD32和CD96的膜标志物。
在某些实施方案中，AML是微小残留疾病(MRD)。在某些实施方案中，MRD通过存在或不存在选自以下的突变来表征：FLT3-ITD((Fms样酪氨酸激酶3)-内部串联重复(ITD))、NPM1(核磷酸蛋白1)、DNMT3A(DNA甲基转移酶基因DNMT3A)和IDH(异柠檬酸脱氢酶1和2(IDH1和IDH2))。在某些实施方案中，MDS选自伴有多谱系发育异常的MDS(MDS-MLD)、伴有单谱系发育异常的MDS(MDS-SLD)、伴有环形铁粒幼红细胞的MDS(MDS-RS)、伴有过量母细胞的MDS(MDS-EB)、伴有孤立性del(5q)的MDS、以及未分类的MDS(MDS-U)。在某些实施方案中，MDS是原发性MDS或继发性MDS。
在某些实施方案中，ALL选自B细胞急性淋巴母细胞性白血病(B-ALL)和T细胞急性淋巴母细胞性白血病(T-ALL)。在某些实施方案中，MPN选自真性红细胞增多症、原发性血小板增多症(ET)和骨髓纤维化。在某些实施方案中，非霍奇金淋巴瘤选自B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤。在某些实施方案中，淋巴瘤选自慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、淋巴母细胞性淋巴瘤(LPL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma，BL)、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBL)、滤泡性淋巴瘤、套膜细胞淋巴瘤、毛细胞白血病、浆细胞骨髓瘤(PCM)或多发性骨髓瘤(MM)、成熟T/NK赘瘤以及组织细胞性赘瘤。
本发明的这些和其他方面和优势由以下附图、具体实施方式和权利要求所说明。
附图说明
参考以下附图，可更完全了解本发明。
图1显示人CD33细胞外结构域(ECD)的细胞外结构域的结构示意图。CD33 ECD含有两个主要结构域：远端V结构域和膜近端C结构域。配体结合界面位于V结构域上。C结构域的功能是未知的。CD33的ECD是高度糖基化的，具有2个位于V结构域中的N连接糖基化位点以及3个位于C结构域中的N连接糖基化位点。人CD33的ECD含有若干SNP，其中最突出的突变R69G见于42％患者中。SNP R69G在V结构域中。
图2显示全长人CD33和食蟹猴CD33(分别是SEQ ID NO:598和SEQ ID NO:599)的一级序列的比对。V结构域以蓝色加下划线表示，C结构域以绿色加下划线表示。序列差异以红色加以框示。
图3A-图3K显示在37℃下通过Biacore测量的来自CD33单克隆抗体的Fab片段与人CD33 ECD结合的SPR概况。每种Fab片段包括本文所述的CD33结合克隆。图3A是ADI-10159的Biacore概况；图3B是ADI-10177的Biacore概况；图3C是ADI-11776的Biacore概况；图3D是ADI-11801的Biacore概况；图3E是ADI-11807的Biacore概况；图3F是ADI-11809的Biacore概况；图3G是ADI-11815的Biacore概况；图3H是ADI-11819的Biacore概况；图3I是ADI-11830的Biacore概况；图3J是ADI-11835的Biacore概况；并且图3K是来自林妥珠单抗(Lintuzumab)的Fab片段的Biacore概况。
图4A-图4H显示在37℃下通过Biacore测量的来自CD33单克隆抗体的Fab片段与食蟹猴CD33 ECD结合的SPR概况。每种Fab片段包括本文所述的CD33结合克隆。图4A是ADI-10159的Biacore概况；图4B是ADI-10177的Biacore概况；图4C是ADI-11776的Biacore概况；图4D是ADI-11807的Biacore概况；图4E是ADI-11809的Biacore概况；图4F是ADI-11819的Biacore概况；图4G是ADI-11830的Biacore概况；并且图4H是ADI-11835的Biacore概况。
图5A-图5T显示在37℃下测量的来自CD33单克隆抗体的FAB与人CD33的V结构域和C结构域结合的SPR概况。每种Fab片段包括本文所述的CD33结合克隆。图5A-图5J代表与V结构域的结合；图版K-T代表与C结构域的结合。图5A和图5K是ADI-10159的Biacore概况；图5B和图5L是ADI-10177的Biacore概况；图5C和图5M是ADI-11776的Biacore概况；图5D和图5N是ADI-11801的Biacore概况；图5E和图5O是ADI-11807的Biacore概况；图5F和图5P是ADI-11809的Biacore概况；图5G和图5Q是ADI-11815的Biacore概况；图5H和图5R是ADI-11819的Biacore概况；图5I和图5S是ADI-11830的Biacore概况；并且图5J和图5T是ADI-11835的Biacore概况。
图6A-图6D显示构成ADI-11815的Fab与人CD33的不同结构域和具有R69G点突变的人CD33结合的SPR概况。图6A：Fab与人CD33 ECD的结合；图6B：Fab与V结构域的结合；图6C：Fab与C结构域的结合；图6D：Fab与具有R69G的人CD33的结合。
图7A-图7D显示构成ADI-11801的Fab与人CD33的不同结构域和具有R69G点突变的人CD33结合的SPR概况。图7A：人CD33 ECD；图7B：V结构域；图7C：C结构域；图7D：具有R69G的人CD33。
图8是显示包含CD33结合克隆的单克隆抗体与在Molm-13人AML细胞上表达的CD33的结合的条形图。还测试CD33抗体林妥珠单抗，并且将平均荧光强度(MFI)绘图。相较于林妥珠单抗，六种抗体中的五种显示更高CD33结合信号。
图9是显示Molm-13细胞上的CD33抗体在24小时之后的内化的条形图。所有CD33抗体都显示在24小时之后类似的内化。相较于其他抗CD33抗体，林妥珠单抗显示略微更高的内化。
图10A-图10B显示靶向CD33的TriNKET与在EL4-hNKG2D和KHYG-1细胞上表达的人NKG2D的结合。图10A显示靶向CD33的TriNKET与在EL4细胞上重组表达的人NKG2D的结合图10B显示靶向CD33的TriNKET与在KHYG-1细胞上表达的人NKG2D的结合。对于每种TriNKET，在EL4-hNKG2D细胞与KHYG-1细胞两者上，相对于背景的信号倍数(FOB)是类似的，并且在两种细胞系上还维持了结合等级。
图11显示靶向CD33的TriNKET与在人AML Molm-13细胞上表达的CD33的结合。四种不同CD33结合克隆与五种NKG2D结合克隆一起用于制备总计20种不同TriNKET。NKG2D结合结构域TriNKET不影响CD33结合克隆与CD33的结合。
图12是显示在与CD33表达性THP-1AML细胞的共培养中，静息人NK细胞由靶向CD33的TriNKET活化的图。
图13是显示CD33 TriNKET诱导静息NK细胞介导的对Molm-13 AML细胞的杀灭的条形图。
图14是显示CD33 TriNKET诱导活化的NK细胞介导的对THP-1细胞的杀灭的条形图。
图15A是显示TriNKET介导KHYG-1对Molm-13 AML细胞的杀灭的线形图。图15B是显示TriNKET介导静息人NK细胞对Molm-13人AML细胞的杀灭的线形图。
图16是显示TriNKET介导KHYG-1对EOL-1AML细胞的杀灭的线形图。
图17A是显示TriNKET介导KHYG-1对THP-1细胞的杀灭的线形图。图17B是显示TriNKET介导静息人NK细胞对THP-1人AML细胞的杀灭的线形图。
图18是含有NKG2D结合结构域(右臂)、CD33结合结构域(左臂)和结合CD16的Fc结构域或其一部分的多特异性结合蛋白的图示。
图19是包括NKG2D结合结构域或CD33结合结构域，其中任一者可呈scFv形式；以及结合CD16的Fc结构域或其一部分的多特异性结合蛋白的图示。
图20是呈三功能单抗形式的TriNKET图示，所述形式是维持IgG样形状的三功能性双特异性抗体。这个嵌合体由两个源于两种亲本抗体的半抗体组成，每个半抗体具有一个轻链和一个重链。
图21是呈KiH共同轻链(LC)形式的TriNKET的图示，所述形式涉及钮入孔(KIH)技术。KiH是一种含有结合靶标1和2的2个Fab以及通过异二聚化突变加以稳定化的Fc的异二聚体。呈KiH形式的TriNKET可为具有结合靶标1和靶标2的2个Fab的异二聚构建体，含有两个不同重链和与两个重链配对的共同轻链。
图22是呈双可变结构域免疫球蛋白(DVD-IgTM)形式的TriNKET的图示，所述形式通过柔性天然存在接头使两个单克隆抗体的靶标结合结构域组合，并且产生四价IgG样分子。DVD-IgTM是一种同二聚构建体，其中靶向抗原2的可变结构域融合于靶向抗原1的Fab的可变结构域的N末端，构建体含有正常Fc。
图23是呈正交Fab界面(正交Fab)形式的TriNKET的图示，所述形式是含有结合靶标1和靶标2的2个Fab融合于Fc的异二聚构建体。LC-HC配对通过正交界面来确保。异二聚化通过Fc中的突变来确保。
图24是呈2合1Ig形式的TrinKET的图示。
图25是呈ES形式的TriNKET的图示，所述形式是含有结合靶标1和靶标2的两个不同Fab融合于Fc的异二聚构建体。异二聚化通过Fc中的静电转向突变来确保。
图26是呈Fab臂交换形式的TriNKET的图示：即通过使重链和所连接轻链(半分子)与来自另一分子的重链-轻链对调换来交换Fab臂的抗体，所述调换产生双特异性抗体。Fab臂交换形式(cFae)是一种含有结合靶标1和2的2个Fab以及通过异二聚化突变加以稳定化的Fc的异二聚体。
图27是呈SEED体形式的TriNKET的图示，所述形式是含有结合靶标1和2的两个Fab以及通过异二聚化突变加以稳定化的Fc的异二聚体。
图28是呈LuZ-Y形式的TriNKET的图示，其中亮氨酸拉链用于诱导两个不同HC的异二聚化。LuZ-Y形式是一种含有结合靶标1和2的两个不同scFab融合于Fc的异二聚体。
图29是呈Cov-X体形式的TriNKET的图示。
图30A-图30B代表呈κλ体形式的TriNKET，所述形式是具有两个不同Fab融合于通过异二聚化突变加以稳定化的Fc的异二聚构建体：靶向抗原1的Fab1含有κLC，而靶向抗原2的第二Fab含有λLC。图30A是κλ体的一种形式的示例性图示；图30B是另一κλ体的示例性图示。
图31是Oasc-Fab异二聚构建体，所述构建体包括结合靶标1的Fab和结合靶标2的scFab融合于Fc。异二聚化通过Fc中的突变来确保。
图32是DuetMab，所述DuetMab是含有结合抗原1和2的两个不同Fab以及通过异二聚化突变加以稳定化的Fc的异二聚构建体。Fab 1和2含有确保正确轻链(LC)和重链(HC)配对的差异性S-S桥。
图33是CrossmAb，所述CrossmAb是具有结合靶标1和2的两个不同Fab融合于通过异二聚化加以稳定化的Fc的异二聚构建体。CL结构域和CH1结构域以及VH结构域和VL结构域进行转换，例如CH1与VL串联融合，而CL与VH串联融合。
图34是Fit-Ig，所述Fit-Ig是同二聚构建体，其中结合抗原2的Fab融合于结合抗原1的Fab的HC的N末端。构建体含有野生型Fc。
图35是显示A49-F3’-TriNKET-I07和I07-F405L mAb与在EL4细胞上表达的细胞表面人NKG2D的结合的图。
图36A-图36B是显示A49-F3’-TriNKET-I07和I07-F405L mAb与CD33+人AML细胞系Mv4-11(图36A)和Molm-13(图36B)的结合的图。
图37A-图37B是显示在与EOL-1细胞(图37A)和Molm-13细胞(图37B)一起孵育之后，A49-F3’-TriNKET-I07和I07-F405L mAb的内化的图。
图38A-图38D是显示在A49-F3’-TriNKET-I07和抗CD33单克隆抗体存在下，由静息人NK细胞对Molm-13(图38A)、EOL-1(图38B)和THP-1(图38C和图38D)人AML细胞的特异性裂解的图。
图39是显示经分离原代CD8+T细胞上CD3、CD8、NKG2D和CD16的表达水平的一系列流式细胞图。
图40A-图40B是显示在A49-F3’-TriNKET-I07、A49-F3’-TriNKET-H76、非靶标TriNKET、或I07-F405L mAb(在图中表示为I07)存在下，由经分离原代CD8+T细胞对Molm-13细胞的特异性裂解的图。图40A中的原代CD8+T细胞从供者1的PBMC分离，并且图40B中的原代CD8+T细胞从供者2的PBMC分离。点线指示在不存在TriNKET或抗体下，由CD8+T细胞对Molm-13细胞的特异性裂解。
图41A-图41E是显示A49-F3’-TriNKET-I07与人全血中的NK细胞(图41A)、CD8+T细胞(图41B)、CD4+T细胞(图41C)、B细胞(图41D)和单核细胞(图41E)的结合的直方图。未填充的点线代表A49-F3’-TriNKET-I07与细胞的结合；填充的实线代表人IgG1同种型对照与细胞的结合。
图42A-图42B是显示单核细胞上的CD33表达的图。图42A显示来自四个健康供者的单核细胞(深灰色)以及Molm-13(浅灰色)上的CD33表达。底部五行是来自用抗CD33抗体染色的细胞样品的信号；顶部五行是来自用同种型抗体染色的同一样品的信号。图42B显示在负性选择单核细胞之前(浅灰色)以及之后(深灰色)，来自同一供者的单核细胞上的CD33表达。
图43A-图43B是显示在A49-F3’-TriNKET-I07存在下，NK细胞针对Molm-13 AML细胞和人原代单核细胞的长期细胞毒性的图。将靶标细胞的增殖相对于在A49-F3’-TriNKET-I07或PMA+离子霉素存在下与NK细胞共培养的时间绘图。图43A代表来自使用来自一个供者的NK细胞进行的实验的结果，并且图43B代表来自使用来自不同供者的NK细胞进行的另一实验的结果。
图44说明含有CD33结合scFv、NKG2D靶向Fab和结合CD16的异二聚抗体恒定结构域的三特异性抗体(TriNKET)。所述抗体形式在本文中被称为F3’-TriNKET。
具体实施方式
本发明提供了结合癌细胞上的CD33以及结合天然杀伤细胞上的NKG2D受体和CD16受体以使天然杀伤细胞活化的多特异性结合蛋白、包含所述多特异性结合蛋白的药物组合物、以及使用所述多特异性蛋白质和药物组合物的治疗方法，包括用于治疗癌症的治疗方法。本发明的各个方面以下在各章节中阐述；然而，在一个特定章节中描述的本发明的方面将不限于任何特定章节。
在一个方面，本发明提供了一种包含抗原结合位点的多特异性结合蛋白，所述抗原结合位点结合人CD33和/或食蟹猴/恒河猴(cyno)CD33的细胞外结构域上的表位。在一个方面，本发明提供了一种识别和结合人CD33和/或食蟹猴/恒河猴(cyno)CD33的细胞外结构域上的一个或多个构象性表位的抗原结合位点。在一个方面，本发明提供了一种识别和结合人CD33的细胞外结构域上的一个或多个构象性表位，但不识别和/或结合食蟹猴CD33的细胞外结构域上的一个或多个构象性表位的抗原结合位点。在一个方面，本发明提供了一种结合人CD33的R69G等位基因的抗原结合位点。在一个方面，本发明提供了一种结合野生型人CD33而非人CD33的R69G等位基因的抗原结合位点。在一个方面，本发明提供了一种结合人CD33上的包括R69的表位的抗原结合位点。在一个方面，本发明提供了一种结合人CD33的S128N等位基因的抗原结合位点。在一个方面，本发明提供了一种结合野生型人CD33而非人CD33的S128N等位基因的抗原结合位点。在一个方面，本发明提供了一种结合人CD33上的包括S128的表位的抗原结合位点。在一个方面，本发明提供了一种包括重链可变结构域的抗原结合位点，所述抗原结合位点不管所靶向CD33的糖基化概况如何都结合人CD33和/或食蟹猴CD33中的细胞外结构域。
在某些实施方案中，本发明提供了一种包含抗原结合位点的多特异性结合蛋白，所述抗原结合位点结合人CD33和/或食蟹猴CD33中的细胞外结构域，以致表位相较于由本领域中的一种或多种已知抗CD33抗体靶向的表位是独特的。在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33和/或食蟹猴CD33中的细胞外结构域，并且显示人或食蟹猴/恒河猴(cyno)CD33交叉反应性以及与靶标CD33的高亲和力结合的抗原结合位点。
为有助于了解本发明，以下定义了许多术语和短语。
除非上下文是不适当的，否则如本文所用的术语“一个(种)(a/an)”意指“一个(种)或多个(种)”，并且包括复数。
如本文所用，术语“抗原结合位点”是指免疫球蛋白分子的参与抗原结合的部分。在人抗体中，抗原结合位点由重(“H”)链和轻(“L”)链的N末端可变(“V”)区的氨基酸残基形成。重链和轻链的V区内的三个高度相异的链段被称为“高变区”，所述高变区插入在被称为“框架区”或“FR”的更保守侧接链段之间。因此，术语“FR”是指在免疫球蛋白中天然地在高变区之间以及邻近于高变区所得见的氨基酸序列。在人抗体分子中，轻链的三个高变区和重链的三个高变区在三维空间中相对于彼此加以布置以形成抗原结合表面。抗原结合表面互补于所结合抗原的三维表面，并且重链和轻链中的每一者的三个高变区被称为“互补决定区”或“CDR”。在某些动物诸如骆驼和软骨鱼中，抗原结合位点由单一抗体链形成，从而提供“单结构域抗体”。抗原结合位点可存在于完整抗体中，抗体的保留抗原结合表面的抗原结合片段中，或重组多肽诸如在单一多肽中使用肽接头来使重链可变结构域连接于轻链可变结构域的scFv中。本文公开的重链或轻链可变区中的所有氨基酸位置都根据Kabat编号加以编号。
抗原结合位点的CDR可通过Kabat等,J.Biol.Chem.252,6609-6616(1977)和Kabat等,Sequences of protein of immunological interest.(1991)，Chothia等,J.Mol.Biol.196:901-917(1987)以及MacCallum等,J.Mol.Biol.262:732-745(1996)中所述的方法确定。当相对于彼此加以比较时，根据这些定义确定的CDR通常包括氨基酸残基的重叠或子组。在某些实施方案中，术语“CDR”是如由MacCallum等,J.Mol.Biol.262:732-745(1996)以及Martin A.,Protein Sequence and Structure Analysis of AntibodyVariable Domains,Antibody Engineering,Kontermann和Dubel编,第31章,第422-439页,Springer-Verlag,Berlin(2001)定义的CDR。在某些实施方案中，术语“CDR”是如由Kabat等,J.Biol.Chem.252,6609-6616(1977)以及Kabat等,Sequences of protein ofimmunological interest.(1991)定义的CDR。在某些实施方案中，抗体的重链CDR和轻链CDR使用不同惯例加以定义。举例来说，在某些实施方案中，重链CDR根据MacCallum(上文)加以定义，而轻CDR根据Kabat(上文)加以定义。CDRH1、CDRH2和CDRH3表示重链CDR，并且CDRL1、CDRL2和CDRL3表示轻链CDR。
如本文所用，术语“受试者”和“患者”是指待通过本文所述的方法和组合物治疗的生物体。所述生物体优选地包括但不限于哺乳动物(例如鼠科动物、猿猴、马科动物、牛科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物等)，并且更优选地包括人。
如本文所用，术语“有效量”是指化合物(例如本发明化合物)的足以实现有益或所需结果的量。有效量可以一次或多次施用、施加或剂量加以施用，并且不意图限于特定制剂或施用途径。如本文所用，术语“治疗”包括导致疾患、疾病、病症等的改进的任何作用，例如减弱、减轻、调节、改善或消除，或改善疾患、疾病、病症等的症状。
如本文所用，术语“药物组合物”是指活性剂与使得组合物尤其适于体内或离体诊断或治疗使用的惰性或活性载体的组合。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指任何标准药物载体，诸如磷酸盐缓冲盐水溶液、水、乳液(例如像油/水或水/油乳液)以及各种类型的湿润剂。组合物还可包括稳定剂和防腐剂。对于载体、稳定剂和佐剂的实例，参见例如Martin,Remington'sPharmaceutical Sciences,第15版,Mack Publ.Co.,Easton,PA[1975]。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的任何药学上可接受的盐(例如酸盐或碱盐)，所述盐在向受试者施用后能够提供本发明化合物或其活性代谢物或残余物。如本领域技术人员所知，本发明化合物的“盐”可由无机或有机酸和碱获得。示例性酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、丁二酸、甲苯对磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。诸如草酸的其他酸尽管本身不是药学上可接受的，但可用于制备可在获得本发明化合物和它们的药学上可接受的酸加成盐时用作中间体的盐。
示例性碱包括但不限于碱金属(例如钠)氢氧化物、碱土金属(例如镁)氢氧化物、氨以及其中W是C1-4烷基的式NW4 +化合物等。
示例性盐包括但不限于：乙盐酸、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、反丁烯二酸盐、果糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(palmoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐等。盐的其他实例包括本发明化合物的阴离子与诸如Na+、NH4 +和NW4 +(其中W是C1-4烷基)等的适合阳离子的化合物。
对于治疗用途，预期本发明化合物的盐是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可例如适用于制备或纯化药学上可接受的化合物。
在整篇描述中，当将组合物描述为具有、包括或包含特定组分时，或当将过程和方法描述为具有、包括或包含特定步骤时，预期另外存在基本上由所述组分组成或由所述组分组成的本发明组合物，以及存在基本上由所述处理步骤组成或由所述处理步骤组成的本发明的过程和方法。
一般来说，除非另外规定，否则列举百分比的组成以重量计。此外，如果变量未附有定义，那么以所述变量的先前定义为准。
以下更详细讨论本发明的各种特征和方面。
I.抗原结合位点
在某些实施方案中，本发明提供了一种抗原结合位点，所述抗原结合位点包括抗体重链可变结构域，所述抗体重链可变结构域包括与SEQ ID NO:1的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，以及抗体轻链可变结构域，所述抗体轻链可变结构域包括与SEQ ID NO:2至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:1的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:21的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ ID NO:22的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:23的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:1的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:434的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ ID NO:22的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:435的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:2的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体轻链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:24的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ ID NO:25的氨基酸序列代表的CDR2序列和由SEQ ID NO:26的氨基酸序列代表的CDR3序列。
在某些实施方案中，本发明提供了一种抗原结合位点，所述抗原结合位点包括抗体重链可变结构域，所述抗体重链可变结构域包括与SEQ ID NO:3的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，以及抗体轻链可变结构域，所述抗体轻链可变结构域包括与SEQ ID NO:4至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:3的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:27的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ ID NO:28的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:29的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:3的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:181的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ ID NO:28的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:436的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:4的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体轻链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:30的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ ID NO:31的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:32的氨基酸序列代表的CDR3序列。
在某些实施方案中，本发明提供了一种抗原结合位点，所述抗原结合位点包括抗体重链可变结构域，所述抗体重链可变结构域包括与SEQ ID NO:5的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，以及抗体轻链可变结构域，所述抗体轻链可变结构域包括与SEQ ID NO:6至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:5的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:33的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ ID NO:34的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:35的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:5的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:183的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ ID NO:34的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:184的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:6的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体轻链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:36的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ ID NO:37的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:38的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:6的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体轻链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:36的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ ID NO:185的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:38的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，抗原结合位点包含与SEQ ID NO:188至少90％(例如至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，抗原结合位点包含与SEQ ID NO:188至少95％同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，抗原结合位点包含与SEQ ID NO:188至少99％同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，抗原结合位点包含SEQ IDNO:188的氨基酸序列。
在某些实施方案中，本发明提供了一种抗原结合位点，所述抗原结合位点包括抗体重链可变结构域，所述抗体重链可变结构域包括与SEQ ID NO:7的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，以及抗体轻链可变结构域，所述抗体轻链可变结构域包括与SEQ ID NO:8至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:7的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:39的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ ID NO:40的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:41的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:7的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:437的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ ID NO:40的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:438的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:8的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体轻链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:42的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ ID NO:43的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:44的氨基酸序列代表的CDR3序列。
在某些实施方案中，本发明提供了一种抗原结合位点，所述抗原结合位点包括抗体重链可变结构域，所述抗体重链可变结构域包括与SEQ ID NO:9的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，以及抗体轻链可变结构域，所述抗体轻链可变结构域包括与SEQ ID NO:10至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:9的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:45的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ ID NO:46的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:47的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:9的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:181的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ ID NO:46的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:182的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:10的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体轻链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:48的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ ID NO:49的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:50的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，抗原结合位点包含与SEQ ID NO:198至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，抗原结合位点包含与SEQ ID NO:198至少95％同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，抗原结合位点包含与SEQ ID NO:198至少99％同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，抗原结合位点包含SEQ IDNO:198的氨基酸序列。
在某些实施方案中，本发明提供了一种抗原结合位点，所述抗原结合位点包括抗体重链可变结构域，所述抗体重链可变结构域包括与SEQ ID NO:11的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，以及抗体轻链可变结构域，所述抗体轻链可变结构域包括与SEQ ID NO:12至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:11的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:51的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ ID NO:52的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:53的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:11的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:181的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ ID NO:52的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:439的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:12的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体轻链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:54的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ ID NO:55的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:56的氨基酸序列代表的CDR3序列。
在某些实施方案中，本发明提供了一种抗原结合位点，所述抗原结合位点包括抗体重链可变结构域，所述抗体重链可变结构域包括与SEQ ID NO:13的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，以及抗体轻链可变结构域，所述抗体轻链可变结构域包括与SEQ ID NO:14至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:13的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:57的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ ID NO:58的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:59的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:13的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:440的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ ID NO:58的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:441的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:14的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体轻链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:60的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ ID NO:61的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:62的氨基酸序列代表的CDR3序列。
在某些实施方案中，本发明提供了一种抗原结合位点，所述抗原结合位点包括抗体重链可变结构域，所述抗体重链可变结构域包括与SEQ ID NO:15的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，以及抗体轻链可变结构域，所述抗体轻链可变结构域包括与SEQ ID NO:16至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:15的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:63的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ ID NO:64的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:65的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:15的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:442的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ ID NO:64的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:443的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:16的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体轻链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:66的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ ID NO:67的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:68的氨基酸序列代表的CDR3序列。
在某些实施方案中，本发明提供了一种抗原结合位点，所述抗原结合位点包括抗体重链可变结构域，所述抗体重链可变结构域包括与SEQ ID NO:17的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，以及抗体轻链可变结构域，所述抗体轻链可变结构域包括与SEQ ID NO:18至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:17的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:69的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ ID NO:70的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:71的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:17的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:181的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ ID NO:70的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:444的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:18的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体轻链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:72的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ ID NO:73的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:74的氨基酸序列代表的CDR3序列。
在某些实施方案中，本发明提供了一种抗原结合位点，所述抗原结合位点包括抗体重链可变结构域，所述抗体重链可变结构域包括与SEQ ID NO:19的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，以及抗体轻链可变结构域，所述抗体轻链可变结构域包括与SEQ ID NO:20至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:19的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:75的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ ID NO:76的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:77的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:19的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:445的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ ID NO:76的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:446的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:20的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体轻链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:78的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ ID NO:79的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:80的氨基酸序列代表的CDR3序列。
在某些实施方案中，本发明提供了一种抗原结合位点，所述抗原结合位点包括抗体重链可变结构域，所述抗体重链可变结构域包括与SEQ ID NO:266的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，以及抗体轻链可变结构域，所述抗体轻链可变结构域包括与SEQ ID NO:267至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:266的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:304的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:305的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:306的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:266的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:528的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:305的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:529的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:267的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体轻链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:307的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:308的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:309的氨基酸序列代表的CDR3序列。
在某些实施方案中，本发明提供了一种抗原结合位点，所述抗原结合位点包括抗体重链可变结构域，所述抗体重链可变结构域包括与SEQ ID NO:268的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，以及抗体轻链可变结构域，所述抗体轻链可变结构域包括与SEQ ID NO:269至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:268的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:310的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:311的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:312的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:268的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:530的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:311的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:531的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:269的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体轻链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:313的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:314的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:315的氨基酸序列代表的CDR3序列。
在某些实施方案中，本发明提供了一种抗原结合位点，所述抗原结合位点包括抗体重链可变结构域，所述抗体重链可变结构域包括与SEQ ID NO:270的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，以及抗体轻链可变结构域，所述抗体轻链可变结构域包括与SEQ ID NO:271至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:270的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:316的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:317的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:318的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:270的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:532的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:317的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:533的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:271的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体轻链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:319的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:320的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:321的氨基酸序列代表的CDR3序列。
在某些实施方案中，本发明提供了一种抗原结合位点，所述抗原结合位点包括抗体重链可变结构域，所述抗体重链可变结构域包括与SEQ ID NO:272的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，以及抗体轻链可变结构域，所述抗体轻链可变结构域包括与SEQ ID NO:273至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:272的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:322的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:323的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:324的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:272的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:534的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:323的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:535的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:273的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体轻链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:325的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:326的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:327的氨基酸序列代表的CDR3序列。
在某些实施方案中，本发明提供了一种抗原结合位点，所述抗原结合位点包括抗体重链可变结构域，所述抗体重链可变结构域包括与SEQ ID NO:274的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，以及抗体轻链可变结构域，所述抗体轻链可变结构域包括与SEQ ID NO:275至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:274的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:328的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:329的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:330的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:274的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:536的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:329的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:537的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:275的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体轻链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:331的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:332的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:333的氨基酸序列代表的CDR3序列。
在某些实施方案中，本发明提供了一种抗原结合位点，所述抗原结合位点包括抗体重链可变结构域，所述抗体重链可变结构域包括与SEQ ID NO:276的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，以及抗体轻链可变结构域，所述抗体轻链可变结构域包括与SEQ ID NO:277至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:276的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:334的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:335的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:336的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:276的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:538的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:335的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:539的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:277的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体轻链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:337的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:338的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:339的氨基酸序列代表的CDR3序列。
在某些实施方案中，本发明提供了一种抗原结合位点，所述抗原结合位点包括抗体重链可变结构域，所述抗体重链可变结构域包括与SEQ ID NO:278的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，以及抗体轻链可变结构域，所述抗体轻链可变结构域包括与SEQ ID NO:279至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:278的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:340的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:341的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:342的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:278的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:540的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:341的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:541的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:279的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体轻链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:343的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:344的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:345的氨基酸序列代表的CDR3序列。
在某些实施方案中，本发明提供了一种抗原结合位点，所述抗原结合位点包括抗体重链可变结构域，所述抗体重链可变结构域包括与SEQ ID NO:280的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，以及抗体轻链可变结构域，所述抗体轻链可变结构域包括与SEQ ID NO:281至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:280的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:346的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:347的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:348的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:280的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:542的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:347的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:543的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:281的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体轻链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:349的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:350的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:351的氨基酸序列代表的CDR3序列。
在某些实施方案中，本发明提供了一种抗原结合位点，所述抗原结合位点包括抗体重链可变结构域，所述抗体重链可变结构域包括与SEQ ID NO:282的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，以及抗体轻链可变结构域，所述抗体轻链可变结构域包括与SEQ ID NO:283至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:282的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:352的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:353的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:354的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:282的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:544的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:353的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:545的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:283的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体轻链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:355的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:356的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:357的氨基酸序列代表的CDR3序列。
在某些实施方案中，本发明提供了一种抗原结合位点，所述抗原结合位点包括抗体重链可变结构域，所述抗体重链可变结构域包括与SEQ ID NO:284的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，以及抗体轻链可变结构域，所述抗体轻链可变结构域包括与SEQ ID NO:285至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:284的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:358的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:359的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:360的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:284的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:546的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:359的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:547的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:285的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体轻链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:361的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:362的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:363的氨基酸序列代表的CDR3序列。
在某些实施方案中，本发明提供了一种抗原结合位点，所述抗原结合位点包括抗体重链可变结构域，所述抗体重链可变结构域包括与SEQ ID NO:286的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，以及抗体轻链可变结构域，所述抗体轻链可变结构域包括与SEQ ID NO:287至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:286的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:364的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:365的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:366的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:286的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:548的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:365的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:549的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:287的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体轻链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:367的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:368的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:369的氨基酸序列代表的CDR3序列。
在某些实施方案中，本发明提供了一种抗原结合位点，所述抗原结合位点包括抗体重链可变结构域，所述抗体重链可变结构域包括与SEQ ID NO:288的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，以及抗体轻链可变结构域，所述抗体轻链可变结构域包括与SEQ ID NO:289至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:288的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:370的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:371的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:372的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:288的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:550的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:371的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:551的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:289的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体轻链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:373的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:374的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:375的氨基酸序列代表的CDR3序列。
在某些实施方案中，本发明提供了一种抗原结合位点，所述抗原结合位点包括抗体重链可变结构域，所述抗体重链可变结构域包括与SEQ ID NO:290的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，以及抗体轻链可变结构域，所述抗体轻链可变结构域包括与SEQ ID NO:291至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:290的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:376的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:377的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:378的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:290的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:552的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:377的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:553的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:291的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体轻链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:379的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:380的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:381的氨基酸序列代表的CDR3序列。
在某些实施方案中，本发明提供了一种抗原结合位点，所述抗原结合位点包括抗体重链可变结构域，所述抗体重链可变结构域包括与SEQ ID NO:292的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，以及抗体轻链可变结构域，所述抗体轻链可变结构域包括与SEQ ID NO:293至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:292的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:382的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:383的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:384的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:292的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:554的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:383的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:555的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:293的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体轻链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:385的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:386的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:387的氨基酸序列代表的CDR3序列。
在某些实施方案中，本发明提供了一种抗原结合位点，所述抗原结合位点包括抗体重链可变结构域，所述抗体重链可变结构域包括与SEQ ID NO:294的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，以及抗体轻链可变结构域，所述抗体轻链可变结构域包括与SEQ ID NO:295至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:294的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:388的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:389的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:390的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:294的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:556的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:389的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:557的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:295的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体轻链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:391的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:392的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:393的氨基酸序列代表的CDR3序列。
在某些实施方案中，本发明提供了一种抗原结合位点，所述抗原结合位点包括抗体重链可变结构域，所述抗体重链可变结构域包括与SEQ ID NO:296的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，以及抗体轻链可变结构域，所述抗体轻链可变结构域包括与SEQ ID NO:297至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:296的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:394的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:395的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:396的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:296的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:558的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:395的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:559的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:297的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体轻链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:397的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:398的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:399的氨基酸序列代表的CDR3序列。
在某些实施方案中，本发明提供了一种抗原结合位点，所述抗原结合位点包括抗体重链可变结构域，所述抗体重链可变结构域包括与SEQ ID NO:298的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，以及抗体轻链可变结构域，所述抗体轻链可变结构域包括与SEQ ID NO:299至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:298的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:400的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:401的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:402的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:298的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:560的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:401的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:561的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:299的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体轻链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:403的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:404的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:405的氨基酸序列代表的CDR3序列。
在某些实施方案中，本发明提供了一种抗原结合位点，所述抗原结合位点包括抗体重链可变结构域，所述抗体重链可变结构域包括与SEQ ID NO:300的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，以及抗体轻链可变结构域，所述抗体轻链可变结构域包括与SEQ ID NO:301至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:300的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:406的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:407的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:408的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:300的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:562的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:407的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:563的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:301的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体轻链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:409的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:410的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:411的氨基酸序列代表的CDR3序列。
在某些实施方案中，本发明提供了一种抗原结合位点，所述抗原结合位点包括抗体重链可变结构域，所述抗体重链可变结构域包括与SEQ ID NO:302的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，以及抗体轻链可变结构域，所述抗体轻链可变结构域包括与SEQ ID NO:303至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:302的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:412的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:413的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:414的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:302的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:564的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:413的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:565的氨基酸序列代表的CDR3序列。在某些实施方案中，包括具有与SEQ ID NO:303的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体轻链可变结构域的抗原结合位点包括由SEQ ID NO:415的氨基酸序列代表的CDR1序列、由SEQ IDNO:416的氨基酸序列代表的CDR2序列以及由SEQ ID NO:417的氨基酸序列代表的CDR3序列。
在前述实施方案中的每一者中，在本文中预期一起结合CD33的免疫球蛋白重链可变区序列和/或轻链可变区序列可在重链可变区和/或轻链可变区的框架区中含有氨基酸改变(例如至少1、2、3、4、5或10个氨基酸取代、缺失或添加)而不显著影响它们结合CD33的能力。
表1列出在组合的情况下(呈Fab片段或单链可变片段(scFv)形式)可结合CD33的重链可变结构域和轻链可变结构域的肽序列。除非另外指示，否则表1中提供的CDR序列根据Kabat加以确定。CD33结合结构域在它们对CD33的结合亲和力方面可变化。表1还列出CD33结合重链可变结构域和轻链可变结构域的scFv形式。表1中所列的示例性核酸序列是所列相应肽序列所源于的经预测可能核酸序列，并且使用EMBL-EBI的蛋白质序列回翻译程序产生。
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Figure GDA0002789155050000431
Figure GDA0002789155050000441
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结合人CD33和/或食蟹猴/恒河猴(cyno)CD33的细胞外结构域上的表位的抗原结合位点
在一个方面，本发明提供了一种包括重链可变结构域的抗原结合位点，所述抗原结合位点结合人CD33和/或食蟹猴/恒河猴(cyno)CD33的细胞外结构域上的表位。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33和食蟹猴/恒河猴(cyno)CD33的细胞外结构域上的表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与氨基酸序列EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGPYYDSSGYFVYYGMDVWGQGTTVTVSS[SEQ ID NO:1]至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:1至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域包括SEQ ID NO:1的氨基酸序列FTFSSYGMS[SEQ ID NO:21]作为第一互补决定区1(“CDR1”)、NIKQDGSEKYYVDSVKG[SEQ IDNO:22]作为第二CDR(“CDR2”)、以及AREGGPYYDSSGYFVYYGMDV[SEQ ID NO:23]作为第三CDR(“CDR3”)。在一些实施方案中，重链可变结构域包括SEQ ID NO:1的氨基酸序列SYGMS[SEQID NO:434]作为第一互补决定区1(“CDR1”)、NIKQDGSEKYYVDSVKG[SEQ ID NO:22]作为第二CDR(“CDR2”)、以及EGGPYYDSSGYFVYYGMDV[SEQ ID NO:435]作为第三CDR(“CDR3”)。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:1的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:1的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与氨基酸序列DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYESFPTFGGGTKVEIK[SEQ ID NO:2]至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:1的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:2的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:2的氨基酸序列RASQSISSWLA[SEQ ID NO:24]作为CDR1、DASSLES[SEQ IDNO:25]作为CDR2、以及QQYESFPT[SEQ ID NO:26]作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33和食蟹猴/恒河猴(cyno)CD33的细胞外结构域上的表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与氨基酸序列EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSS[SEQID NO:3]至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:3至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:3的氨基酸序列FTFSSYWMS[SEQ IDNO:27]作为CDR1、NIKQDGSEKYYVDSVKG[SEQ ID NO:28]作为CDR2、以及ARPLNAGELDV[SEQ IDNO:29]作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:3的氨基酸序列SYWMS[SEQ ID NO:181]作为CDR1、NIKQDGSEKYYVDSVKG[SEQ ID NO:28]作为CDR2、以及PLNAGELDV[SEQ ID NO:436]作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:3的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:3的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与氨基酸序列DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQLESYPLTFGGGTKVEIK[SEQ ID NO:4]至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:3的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:4的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:4的氨基酸序列RASQSISSWLA[SEQ ID NO:30]作为CDR1、EASSLES[SEQ ID NO:31]作为CDR2、以及QQLESYPLT[SEQ ID NO:32]作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33和食蟹猴/恒河猴(cyno)CD33的细胞外结构域上的表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与氨基酸序列EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSKYTMSWVRQAPGKGLEWVSAIVGSGESTYFADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGPYYDSSGYFVYYGMDVWGQGTTVTVSS[SEQ ID NO:5]至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:5至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:5的氨基酸序列FTFSKYTMS[SEQ ID NO:33]作为CDR1、AIVGSGESTYFADSVKG[SEQ ID NO:34]作为CDR2、以及AREGGPYYDSSGYFVYYGMDV[SEQ ID NO:35]作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:5的氨基酸序列KYTMS[SEQ ID NO:183]作为CDR1、AIVGSGESTYFADSVKG[SEQID NO:34]作为CDR2、以及EGGPYYDSSGYFVYYGMDV[SEQ ID NO:184]作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:5的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:5的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与氨基酸序列DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYDDLPTFGGGTKVEIK[SEQ ID NO:6]至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:5的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:6的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:6的氨基酸序列RASQSISSWLA[SEQ ID NO:36]作为CDR1、KASSLES[SEQ ID NO:37]或KASSLE[SEQ ID NO:185]作为CDR2、以及QQYDDLPT[SEQ ID NO:38]作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的细胞外结构域上的表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与氨基酸序列QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSDYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSWGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREAADGFVGERYFDLWGRGTLVTVSS[SEQ ID NO:7]至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:7至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:7的氨基酸序列YTFSDYYMH[SEQ ID NO:39]作为CDR1、MINPSWGSTSYAQKFQG[SEQ ID NO:40]作为CDR2、以及AREAADGFVGERYFDL[SEQ ID NO:41]作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:7的氨基酸序列DYYMH[SEQ IDNO:437]作为CDR1、AIVGSGESTYFADSVKG[SEQ ID NO:34]作为CDR2、以及EAADGFVGERYFDL[SEQ ID NO:438]作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:7的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:7的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与氨基酸序列DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLYSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQDVALPITFGGGTKVEIK[SEQ ID NO:8]至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:7的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:8的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:8的氨基酸序列RSSQSLLYSNGYNYLD[SEQ ID NO:42]作为CDR1、LGSNRAS[SEQ ID NO:43]作为CDR2、以及MQDVALPIT[SEQ ID NO:44]作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33和食蟹猴/恒河猴(cyno)CD33的细胞外结构域上的表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与氨基酸序列EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGSYWMSWVRQAPGKGLEWVATIKQDGSEKSYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSS[SEQID NO:9]至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:9至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:9的氨基酸序列FTFGSYWMS[SEQ IDNO:45]作为CDR1、TIKQDGSEKSYVDSVKG[SEQ ID NO:46]作为CDR2、以及ARPLNAGELDV[SEQ IDNO:47]作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:9的氨基酸序列SYWMS[SEQ ID NO:181]作为CDR1、TIKQDGSEKSYVDSVKG[SEQ ID NO:46]作为CDR2、以及RPLNAGELDV[SEQ ID NO:182]作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:9的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:9的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与氨基酸序列DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQSQSYPPITFGGGTKVEIK[SEQ ID NO:10]至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:9的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:10的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:10的氨基酸序列RASQSISSWLA[SEQ ID NO:48]作为CDR1、EASSLES[SEQ ID NO:49]作为CDR2、以及QQSQSYPPIT[SEQ ID NO:50]作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33和食蟹猴/恒河猴(cyno)CD33的细胞外结构域上的表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与氨基酸序列EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPSYWMSWVRQAPGKGLEWVATIKRDGSEKGYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSS[SEQID NO:11]至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:11至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:11的氨基酸序列FTFPSYWMS[SEQ ID NO:51]作为CDR1、TIKRDGSEKGYVDSVKG[SEQ ID NO:52]作为CDR2、以及ARPLNAGELDV[SEQ ID NO:53]作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ IDNO:11的氨基酸序列SYWMS[SEQ ID NO:181]作为CDR1、TIKRDGSEKGYVDSVKG[SEQ ID NO:52]作为CDR2、以及PLNAGELDV[SEQ ID NO:439]作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ IDNO:11的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:11的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与氨基酸序列DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQSQSYPPITFGGGTKVEIK[SEQ ID NO:12]至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:11的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQID NO:12的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:12的氨基酸序列RASQSISSWLA[SEQ ID NO:54]作为CDR1、EASSLES[SEQ ID NO:55]作为CDR2、以及QQSQSYPPIT[SEQ ID NO:56]作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的细胞外结构域上的表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与氨基酸序列QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFGTYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSRGSTVYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGAGYDDEDMDVWGKGTTVTVSS[SEQ ID NO:13]至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:13至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:13的氨基酸序列YTFGTYYMH[SEQ ID NO:57]作为CDR1、IINPSRGSTVYAQKFQG[SEQ ID NO:58]作为CDR2、以及ARGAGYDDEDMDV[SEQ ID NO:59]作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:13的氨基酸序列TYYMH[SEQ IDNO:440]作为CDR1、TIKRDGSEKGYVDSVKG[SEQ ID NO:52]作为CDR2、以及GAGYDDEDMDV[SEQID NO:441]作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:13的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:13的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与氨基酸序列DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGIDSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAHSYPLTFGGGTKVEIK[SEQ ID NO:14]至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:13的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:14的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:14的氨基酸序列RASQGIDSWLA[SEQ ID NO:60]作为CDR1、AASSLQS[SEQ ID NO:61]作为CDR2、以及QQAHSYPLT[SEQ ID NO:62]作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33和食蟹猴/恒河猴(cyno)CD33的细胞外结构域上的表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与氨基酸序列EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSISSSSEGIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGPYYDSSGYFVYYGMDVWGQGTTVTVSS[SEQ ID NO:15]至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:15至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:15的氨基酸序列FTFSSYAMS[SEQ ID NO:63]作为CDR1、SISSSSEGIYYADSVKG[SEQ ID NO:64]作为CDR2、以及AREGGPYYDSSGYFVYYGMDV[SEQ ID NO:65]作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:15的氨基酸序列SYAMS[SEQ ID NO:442]作为CDR1、SISSSSEGIYYADSVKG[SEQID NO:64]作为CDR2、以及EGGPYYDSSGYFVYYGMDV[SEQ ID NO:443]作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:15的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:15的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与氨基酸序列DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASNSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSTKSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYDDLPTFGGGTKVEIK[SEQ ID NO:16]至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:15的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:16的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:16的氨基酸序列RASNSISSWLA[SEQ ID NO:66]作为CDR1、EASSTKS[SEQID NO:67]作为CDR2、以及QQYDDLPT[SEQ ID NO:68]作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33和食蟹猴/恒河猴(cyno)CD33的细胞外结构域上的表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与氨基酸序列EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANINTDGSEVYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDVGPGIAYQGHFDYWGQGTLVTVSS[SEQ ID NO:17]至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:17至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:17的氨基酸序列FTFSSYWMS[SEQ ID NO:69]作为CDR1、NINTDGSEVYYVDSVKG[SEQ ID NO:70]作为CDR2、以及ARDVGPGIAYQGHFDY[SEQ ID NO:71]作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQID NO:17的氨基酸序列SYWMS[SEQ ID NO:181]作为CDR1、NINTDGSEVYYVDSVKG[SEQ ID NO:70]作为CDR2、以及DVGPGIAYQGHFDY[SEQ ID NO:444]作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:17的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:17的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与氨基酸序列DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQVIYSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLKSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYDTPLTFGGGTKVEIK[SEQ ID NO:18]至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:17的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:18的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQID NO:18的氨基酸序列RASQVIYSYLN[SEQ ID NO:72]作为CDR1、AASSLKS[SEQ ID NO:73]作为CDR2、以及QQVYDTPLT[SEQ ID NO:74]作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33和食蟹猴/恒河猴(cyno)CD33的细胞外结构域上的表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与氨基酸序列QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSTDYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIGYSGTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARETAHDVHGMDVWGQGTTVTVSS[SEQ ID NO:19]至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:19至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:19的氨基酸序列GSISSTDYYWG[SEQ ID NO:75]作为CDR1、SIGYSGTYYNPSLKS[SEQ ID NO:76]作为CDR2、以及ARETAHDVHGMDV[SEQ ID NO:77]作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ IDNO:19的氨基酸序列STDYYWG[SEQ ID NO:445]作为CDR1、SIGYSGTYYNPSLKS[SEQ ID NO:76]作为CDR2、以及ETAHDVHGMDV[SEQ ID NO:446]作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ IDNO:19的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:19的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与氨基酸序列EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASHSVYSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQYDNLPTFGGGTKVEIK[SEQ ID NO:20]至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:19的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQID NO:20的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:20的氨基酸序列RASHSVYSYLA[SEQ ID NO:78]作为CDR1、DASNRAT[SEQ ID NO:79]作为CDR2、以及QQYDNLPT[SEQ ID NO:80]作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的细胞外结构域上的表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ IDNO:266的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:266至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:266的氨基酸序列SEQ ID NO:304作为CDR1、SEQ ID NO:305作为CDR2、以及SEQ ID NO:306作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:266的氨基酸序列SEQ ID NO:528作为CDR1、SEQ ID NO:305作为CDR2、以及SEQ ID NO:529作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ IDNO:266的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:266的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:267的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:266的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:267的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:267的氨基酸序列SEQ IDNO:307作为CDR1、SEQ ID NO:308作为CDR2、以及SEQ ID NO:309作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的细胞外结构域上的表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ IDNO:268的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:268至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:268的氨基酸序列SEQ ID NO:310作为CDR1、SEQ ID NO:311作为CDR2、以及SEQ ID NO:312作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:268的氨基酸序列SEQ ID NO:530作为CDR1、SEQ ID NO:311作为CDR2、以及SEQ ID NO:531作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ IDNO:268的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:268的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:269的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:268的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:269的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:269的氨基酸序列SEQ IDNO:313作为CDR1、SEQ ID NO:314作为CDR2、以及SEQ ID NO:315作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的细胞外结构域上的表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ IDNO:270的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:270至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:270的氨基酸序列SEQ ID NO:316作为CDR1、SEQ ID NO:317作为CDR2、以及SEQ ID NO:318作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:270的氨基酸序列SEQ ID NO:532作为CDR1、SEQ ID NO:317作为CDR2、以及SEQ ID NO:533作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ IDNO:270的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:270的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:271的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:270的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:271的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:271的氨基酸序列SEQ IDNO:319作为CDR1、SEQ ID NO:320作为CDR2、以及SEQ ID NO:321作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的细胞外结构域上的表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ IDNO:272的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:272至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:272的氨基酸序列SEQ ID NO:322作为CDR1、SEQ ID NO:323作为CDR2、以及SEQ ID NO:324作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:272的氨基酸序列SEQ ID NO:534作为CDR1、SEQ ID NO:323作为CDR2、以及SEQ ID NO:535作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ IDNO:272的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:272的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:273的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:272的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:273的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:273的氨基酸序列SEQ IDNO:325作为CDR1、SEQ ID NO:326作为CDR2、以及SEQ ID NO:327作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的细胞外结构域上的表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ IDNO:274的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:274至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:274的氨基酸序列SEQ ID NO:328作为CDR1、SEQ ID NO:329作为CDR2、以及SEQ ID NO:330作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:274的氨基酸序列SEQ ID NO:536作为CDR1、SEQ ID NO:329作为CDR2、以及SEQ ID NO:537作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ IDNO:274的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:274的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:275的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:274的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:275的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:275的氨基酸序列SEQ IDNO:331作为CDR1、SEQ ID NO:332作为CDR2、以及SEQ ID NO:333作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的细胞外结构域上的表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ IDNO:276的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:276至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:276的氨基酸序列SEQ ID NO:334作为CDR1、SEQ ID NO:335作为CDR2、以及SEQ ID NO:336作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:276的氨基酸序列SEQ ID NO:538作为CDR1、SEQ ID NO:335作为CDR2、以及SEQ ID NO:539作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ IDNO:276的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:276的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:277的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:276的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:277的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:277的氨基酸序列SEQ IDNO:337作为CDR1、SEQ ID NO:338作为CDR2、以及SEQ ID NO:339作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的细胞外结构域上的表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ IDNO:278的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:278至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:278的氨基酸序列SEQ ID NO:340作为CDR1、SEQ ID NO:341作为CDR2、以及SEQ ID NO:342作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:278的氨基酸序列SEQ ID NO:540作为CDR1、SEQ ID NO:341作为CDR2、以及SEQ ID NO:541作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ IDNO:278的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:278的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:279的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:278的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:279的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:279的氨基酸序列SEQ IDNO:343作为CDR1、SEQ ID NO:344作为CDR2、以及SEQ ID NO:345作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的细胞外结构域上的表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ IDNO:280的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:280至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:280的氨基酸序列SEQ ID NO:346作为CDR1、SEQ ID NO:347作为CDR2、以及SEQ ID NO:348作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:280的氨基酸序列SEQ ID NO:542作为CDR1、SEQ ID NO:347作为CDR2、以及SEQ ID NO:543作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ IDNO:280的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:280的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:281的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:280的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:281的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:281的氨基酸序列SEQ IDNO:349作为CDR1、SEQ ID NO:350作为CDR2、以及SEQ ID NO:351作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的细胞外结构域上的表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ IDNO:282的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:282至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:282的氨基酸序列SEQ ID NO:352作为CDR1、SEQ ID NO:353作为CDR2、以及SEQ ID NO:354作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:282的氨基酸序列SEQ ID NO:544作为CDR1、SEQ ID NO:353作为CDR2、以及SEQ ID NO:545作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ IDNO:282的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:282的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:283的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:282的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:283的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:283的氨基酸序列SEQ IDNO:355作为CDR1、SEQ ID NO:356作为CDR2、以及SEQ ID NO:357作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的细胞外结构域上的表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ IDNO:284的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:284至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:284的氨基酸序列SEQ ID NO:358作为CDR1、SEQ ID NO:359作为CDR2、以及SEQ ID NO:360作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:547的氨基酸序列SEQ ID NO:546作为CDR1、SEQ ID NO:359作为CDR2、以及SEQ ID NO:360作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ IDNO:284的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:284的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:285的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:284的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:285的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:285的氨基酸序列SEQ IDNO:361作为CDR1、SEQ ID NO:362作为CDR2、以及SEQ ID NO:363作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的细胞外结构域上的表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ IDNO:286的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:286至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:286的氨基酸序列SEQ ID NO:364作为CDR1、SEQ ID NO:365作为CDR2、以及SEQ ID NO:366作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:286的氨基酸序列SEQ ID NO:548作为CDR1、SEQ ID NO:365作为CDR2、以及SEQ ID NO:549作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ IDNO:286的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:286的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:287的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:286的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:287的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:287的氨基酸序列SEQ IDNO:367作为CDR1、SEQ ID NO:368作为CDR2、以及SEQ ID NO:369作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的细胞外结构域上的表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ IDNO:288的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:288至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:288的氨基酸序列SEQ ID NO:370作为CDR1、SEQ ID NO:371作为CDR2、以及SEQ ID NO:372作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:288的氨基酸序列SEQ ID NO:550作为CDR1、SEQ ID NO:371作为CDR2、以及SEQ ID NO:551作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ IDNO:288的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:288的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:289的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:288的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:289的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:289的氨基酸序列SEQ IDNO:373作为CDR1、SEQ ID NO:374作为CDR2、以及SEQ ID NO:375作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的细胞外结构域上的表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ IDNO:290的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:290至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:290的氨基酸序列SEQ ID NO:376作为CDR1、SEQ ID NO:377作为CDR2、以及SEQ ID NO:378作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:290的氨基酸序列SEQ ID NO:552作为CDR1、SEQ ID NO:377作为CDR2、以及SEQ ID NO:553作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ IDNO:290的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:290的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:291的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:290的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:291的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:291的氨基酸序列SEQ IDNO:379作为CDR1、SEQ ID NO:380作为CDR2、以及SEQ ID NO:381作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的细胞外结构域上的表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ IDNO:292的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:292至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:292的氨基酸序列SEQ ID NO:382作为CDR1、SEQ ID NO:383作为CDR2、以及SEQ ID NO:384作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:292的氨基酸序列SEQ ID NO:554作为CDR1、SEQ ID NO:383作为CDR2、以及SEQ ID NO:555作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ IDNO:292的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:292的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:293的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:292的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:293的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:293的氨基酸序列SEQ IDNO:385作为CDR1、SEQ ID NO:386作为CDR2、以及SEQ ID NO:387作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的细胞外结构域上的表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ IDNO:294的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:294至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:294的氨基酸序列SEQ ID NO:388作为CDR1、SEQ ID NO:389作为CDR2、以及SEQ ID NO:390作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:294的氨基酸序列SEQ ID NO:556作为CDR1、SEQ ID NO:389作为CDR2、以及SEQ ID NO:557作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ IDNO:294的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:294的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:295的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:294的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:295的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:295的氨基酸序列SEQ IDNO:391作为CDR1、SEQ ID NO:392作为CDR2、以及SEQ ID NO:393作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的细胞外结构域上的表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ IDNO:296的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:296至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:296的氨基酸序列SEQ ID NO:394作为CDR1、SEQ ID NO:395作为CDR2、以及SEQ ID NO:396作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:296的氨基酸序列SEQ ID NO:558作为CDR1、SEQ ID NO:395作为CDR2、以及SEQ ID NO:559作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ IDNO:296的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:296的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:297的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:296的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:297的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:297的氨基酸序列SEQ IDNO:397作为CDR1、SEQ ID NO:398作为CDR2、以及SEQ ID NO:399作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33和食蟹猴/恒河猴(cyno)CD33的细胞外结构域上的表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:298的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:298至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:298的氨基酸序列SEQ ID NO:400作为CDR1、SEQ ID NO:401作为CDR2、以及SEQID NO:402作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:298的氨基酸序列SEQ ID NO:560作为CDR1、SEQ ID NO:401作为CDR2、以及SEQ ID NO:561作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:298的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:298的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:299的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:298的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:299的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:299的氨基酸序列SEQ ID NO:403作为CDR1、SEQ ID NO:404作为CDR2、以及SEQ ID NO:405作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的细胞外结构域上的表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ IDNO:300的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:300至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:300的氨基酸序列SEQ ID NO:406作为CDR1、SEQ ID NO:407作为CDR2、以及SEQ ID NO:408作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:300的氨基酸序列SEQ ID NO:562作为CDR1、SEQ ID NO:407作为CDR2、以及SEQ ID NO:563作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ IDNO:300的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:300的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:301的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:300的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:301的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:301的氨基酸序列SEQ IDNO:409作为CDR1、SEQ ID NO:410作为CDR2、以及SEQ ID NO:411作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的细胞外结构域上的表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ IDNO:302的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:302至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:302的氨基酸序列SEQ ID NO:412作为CDR1、SEQ ID NO:413作为CDR2、以及SEQ ID NO:414作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:302的氨基酸序列SEQ ID NO:564作为CDR1、SEQ ID NO:413作为CDR2、以及SEQ ID NO:565作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ IDNO:302的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:302的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:303的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:302的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:303的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:303的氨基酸序列SEQ IDNO:415作为CDR1、SEQ ID NO:416作为CDR2、以及SEQ ID NO:417作为CDR3。
识别和结合人CD33和/或食蟹猴/恒河猴(cyno)CD33的细胞外结构域上的构象性表位的抗原结合位点
在一个方面，本发明提供了一种包括重链可变结构域的抗原结合位点，所述抗原结合位点识别和结合人CD33和/或食蟹猴/恒河猴(cyno)CD33的细胞外结构域上的一个或多个构象性表位。
在某些实施方案中，本发明提供了一种识别和结合部分地位于人CD33细胞外结构域的V结构域中的构象性表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与氨基酸序列EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSS[SEQ ID NO:3]至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:3至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:3的氨基酸序列FTFSSYWMS[SEQ ID NO:27]作为CDR1、NIKQDGSEKYYVDSVKG[SEQ ID NO:28]作为CDR2、以及ARPLNAGELDV[SEQ ID NO:29]作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:3的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:3的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与氨基酸序列DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQLESYPLTFGGGTKVEIK[SEQ ID NO:4]至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:3的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:4的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:4的氨基酸序列RASQSISSWLA[SEQ IDNO:30]作为CDR1、EASSLES[SEQ ID NO:31]作为CDR2、以及QQLESYPLT[SEQ ID NO:32]作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种识别和结合部分地位于人CD33细胞外结构域的V结构域中的构象性表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与氨基酸序列EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPSYWMSWVRQAPGKGLEWVATIKRDGSEKGYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSS[SEQ ID NO:11]至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:11至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:11的氨基酸序列FTFPSYWMS[SEQ ID NO:51]作为CDR1、TIKRDGSEKGYVDSVKG[SEQ ID NO:52]作为CDR2、以及ARPLNAGELDV[SEQ ID NO:53]作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:11的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:11的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与氨基酸序列DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQSQSYPPITFGGGTKVEIK[SEQ ID NO:12]至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:11的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:12的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:12的氨基酸序列RASQSISSWLA[SEQ ID NO:54]作为CDR1、EASSLES[SEQ ID NO:55]作为CDR2、以及QQSQSYPPIT[SEQ IDNO:56]作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种识别和结合部分地位于人CD33细胞外结构域的V结构域中的构象性表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与氨基酸序列EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSISSSSEGIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGPYYDSSGYFVYYGMDVWGQGTTVTVSS[SEQ ID NO:15]至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:15至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:15的氨基酸序列FTFSSYAMS[SEQ ID NO:63]作为CDR1、SISSSSEGIYYADSVKG[SEQ ID NO:64]作为CDR2、以及AREGGPYYDSSGYFVYYGMDV[SEQ ID NO:65]作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:15的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:15的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与氨基酸序列DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASNSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSTKSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYDDLPTFGGGTKVEIK[SEQ ID NO:16]至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:15的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:16的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:16的氨基酸序列RASNSISSWLA[SEQ ID NO:66]作为CDR1、EASSTKS[SEQ ID NO:67]作为CDR2、以及QQYDDLPT[SEQ ID NO:68]作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种识别和结合部分地位于人CD33细胞外结构域的V结构域中的构象性表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:270的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:270至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:270的氨基酸序列SEQ ID NO:316作为CDR1、SEQ ID NO:317作为CDR2、以及SEQ ID NO:318作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:270的氨基酸序列SEQ ID NO:532作为CDR1、SEQ ID NO:317作为CDR2、以及SEQ ID NO:533作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:270的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:270的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:271的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:270的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:271的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQID NO:271的氨基酸序列SEQ ID NO:319作为CDR1、SEQ ID NO:320作为CDR2、以及SEQ IDNO:321作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种识别和结合部分地位于人CD33细胞外结构域的V结构域中的构象性表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:272的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:272至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:272的氨基酸序列SEQ ID NO:322作为CDR1、SEQ ID NO:323作为CDR2、以及SEQ ID NO:324作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:272的氨基酸序列SEQ ID NO:534作为CDR1、SEQ ID NO:323作为CDR2、以及SEQ ID NO:535作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:272的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:272的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:273的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:272的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:273的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQID NO:273的氨基酸序列SEQ ID NO:325作为CDR1、SEQ ID NO:326作为CDR2、以及SEQ IDNO:327作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种识别和结合部分地位于人CD33细胞外结构域的V结构域中的构象性表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:280的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:280至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:280的氨基酸序列SEQ ID NO:346作为CDR1、SEQ ID NO:347作为CDR2、以及SEQ ID NO:348作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:280的氨基酸序列SEQ ID NO:542作为CDR1、SEQ ID NO:347作为CDR2、以及SEQ ID NO:543作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:280的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:280的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:281的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:280的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:281的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQID NO:281的氨基酸序列SEQ ID NO:349作为CDR1、SEQ ID NO:350作为CDR2、以及SEQ IDNO:351作为CDR3。
识别和结合人CD33的细胞外结构域上的构象性表位而非食蟹猴/恒河猴(cyno)CD33的细胞外结构域上的构象性表位的抗原结合位点
在一个方面，本发明提供了一种识别和结合人CD33的细胞外结构域上的一个或多个构象性表位，但不识别和/或结合食蟹猴CD33的细胞外结构域上的一个或多个构象性表位的抗原结合位点。
在某些实施方案中，本发明提供了一种识别和结合人CD33的细胞外结构域上的一个或多个构象性表位，但不识别和/或结合食蟹猴CD33的细胞外结构域上的一个或多个构象性表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与氨基酸序列QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSDYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSWGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREAADGFVGERYFDLWGRGTLVTVSS[SEQ ID NO:7]至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:7至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:7的氨基酸序列YTFSDYYMH[SEQ ID NO:39]作为CDR1、MINPSWGSTSYAQKFQG[SEQ ID NO:40]作为CDR2、以及AREAADGFVGERYFDL[SEQ ID NO:41]作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:7的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ IDNO:7的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与氨基酸序列DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLYSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQDVALPITFGGGTKVEIK[SEQ ID NO:8]至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:7的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:8的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:8的氨基酸序列RSSQSLLYSNGYNYLD[SEQ ID NO:42]作为CDR1、LGSNRAS[SEQ ID NO:43]作为CDR2、以及MQDVALPIT[SEQ ID NO:44]作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种识别和结合人CD33的细胞外结构域上的一个或多个构象性表位，但不识别和/或结合食蟹猴CD33的细胞外结构域上的一个或多个构象性表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与氨基酸序列QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFGTYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSRGSTVYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGAGYDDEDMDVWGKGTTVTVSS[SEQ ID NO:13]至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:13至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:13的氨基酸序列YTFGTYYMH[SEQ ID NO:57]作为CDR1、IINPSRGSTVYAQKFQG[SEQ ID NO:58]作为CDR2、以及ARGAGYDDEDMDV[SEQ ID NO:59]作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:13的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ IDNO:13的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与氨基酸序列DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGIDSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAHSYPLTFGGGTKVEIK[SEQ ID NO:14]至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:13的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:14的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:14的氨基酸序列RASQGIDSWLA[SEQ ID NO:60]作为CDR1、AASSLQS[SEQ ID NO:61]作为CDR2、以及QQAHSYPLT[SEQ ID NO:62]作为CDR3。
在某些实施方案中，包括包含与氨基酸序列QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFGTYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSRGSTVYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGAGYDDEDMDVWGKGTTVTVSS[SEQ ID NO:13]至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域的抗体结合位点结合人CD33的全长细胞外结构域，但不单独地结合人CD33 V结构域或C结构域，并且不与林妥珠单抗交叉阻断与人CD33的结合。在某些实施方案中，包括包含与SEQ ID NO:13的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，并且和与氨基酸序列DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGIDSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAHSYPLTFGGGTKVEIK[SEQ ID NO:14]至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对的重链可变结构域的抗体结合位点结合人CD33的全长细胞外结构域，但不单独地结合人CD33 V结构域或C结构域，并且不与林妥珠单抗交叉阻断与人CD33的结合。在某些实施方案中，包括包含与SEQ ID NO:13的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，并且和与SEQ ID NO:14的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对的重链可变结构域的抗体结合位点结合人CD33的全长细胞外结构域，但不单独地结合人CD33V结构域或C结构域，并且不与林妥珠单抗交叉阻断与人CD33的结合，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:14的氨基酸序列RASQGIDSWLA[SEQ ID NO:60]作为CDR1、AASSLQS[SEQ ID NO:61]作为CDR2、以及QQAHSYPLT[SEQ ID NO:62]作为CDR3。
结合人CD33的R69G等位基因的抗原结合位点
在一个方面，本发明提供了一种结合人CD33的R69G等位基因的抗原结合位点。在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的R69G等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与氨基酸序列EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGPYYDSSGYFVYYGMDVWGQGTTVTVSS[SEQ ID NO:1]至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:1至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域包括SEQ ID NO:1的氨基酸序列FTFSSYGMS[SEQ ID NO:21]作为第一互补决定区1(“CDR1”)、NIKQDGSEKYYVDSVKG[SEQ ID NO:22]作为第二CDR(“CDR2”)、以及AREGGPYYDSSGYFVYYGMDV[SEQ ID NO:23]作为第三CDR(“CDR3”)。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:1的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:1的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与氨基酸序列DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYESFPTFGGGTKVEIK[SEQ ID NO:2]至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ IDNO:1的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:2的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:2的氨基酸序列RASQSISSWLA[SEQ ID NO:24]作为CDR1、DASSLES[SEQ ID NO:25]作为CDR2、以及QQYESFPT[SEQ ID NO:26]作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的R69G等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与氨基酸序列EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSS[SEQ ID NO:3]至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:3至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:3的氨基酸序列FTFSSYWMS[SEQ ID NO:27]作为CDR1、NIKQDGSEKYYVDSVKG[SEQ ID NO:28]作为CDR2、以及ARPLNAGELDV[SEQ ID NO:29]作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:3的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:3的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与氨基酸序列DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQLESYPLTFGGGTKVEIK[SEQ ID NO:4]至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:3的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:4的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:4的氨基酸序列RASQSISSWLA[SEQ ID NO:30]作为CDR1、EASSLES[SEQ ID NO:31]作为CDR2、以及QQLESYPLT[SEQ ID NO:32]作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的R69G等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与氨基酸序列EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSKYTMSWVRQAPGKGLEWVSAIVGSGESTYFADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGPYYDSSGYFVYYGMDVWGQGTTVTVSS[SEQ ID NO:5]至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:5至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:5的氨基酸序列FTFSKYTMS[SEQ ID NO:33]作为CDR1、AIVGSGESTYFADSVKG[SEQ ID NO:34]作为CDR2、以及AREGGPYYDSSGYFVYYGMDV[SEQ ID NO:35]作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:5的氨基酸序列KYTMS[SEQ ID NO:183]作为CDR1、AIVGSGESTYFADSVKG[SEQ ID NO:34]作为CDR2、以及EGGPYYDSSGYFVYYGMDV[SEQ ID NO:184]作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:5的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:5的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与氨基酸序列DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYDDLPTFGGGTKVEIK[SEQ ID NO:6]至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:5的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:6的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:6的氨基酸序列RASQSISSWLA[SEQID NO:36]作为CDR1、KASSLES[SEQ ID NO:37]或KASSLE[SEQ ID NO:185]作为CDR2、以及QQYDDLPT[SEQ ID NO:38]作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的R69G等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与氨基酸序列EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGSYWMSWVRQAPGKGLEWVATIKQDGSEKSYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSS[SEQ ID NO:9]至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:9至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:9的氨基酸序列FTFGSYWMS[SEQ ID NO:45]作为CDR1、TIKQDGSEKSYVDSVKG[SEQ ID NO:46]作为CDR2、以及ARPLNAGELDV[SEQ ID NO:47]作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:9的氨基酸序列SYWMS[SEQ ID NO:181]作为CDR1、TIKQDGSEKSYVDSVKG[SEQ ID NO:46]作为CDR2、以及RPLNAGELDV[SEQ ID NO:182]作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:9的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:9的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与氨基酸序列DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQSQSYPPITFGGGTKVEIK[SEQID NO:10]至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:9的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:10的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:10的氨基酸序列RASQSISSWLA[SEQ ID NO:48]作为CDR1、EASSLES[SEQ ID NO:49]作为CDR2、以及QQSQSYPPIT[SEQ ID NO:50]作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的R69G等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与氨基酸序列EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPSYWMSWVRQAPGKGLEWVATIKRDGSEKGYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSS[SEQ ID NO:11]至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:11至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:11的氨基酸序列FTFPSYWMS[SEQ ID NO:51]作为CDR1、TIKRDGSEKGYVDSVKG[SEQ ID NO:52]作为CDR2、以及ARPLNAGELDV[SEQ ID NO:53]作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:11的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:11的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与氨基酸序列DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQSQSYPPITFGGGTKVEIK[SEQ ID NO:12]至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:11的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:12的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:12的氨基酸序列RASQSISSWLA[SEQ ID NO:54]作为CDR1、EASSLES[SEQ ID NO:55]作为CDR2、以及QQSQSYPPIT[SEQ ID NO:56]作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的R69G等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与氨基酸序列QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFGTYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSRGSTVYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGAGYDDEDMDVWGKGTTVTVSS[SEQ ID NO:13]至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:13至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:13的氨基酸序列YTFGTYYMH[SEQ ID NO:57]作为CDR1、IINPSRGSTVYAQKFQG[SEQ ID NO:58]作为CDR2、以及ARGAGYDDEDMDV[SEQ ID NO:59]作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:13的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:13的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与氨基酸序列DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGIDSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAHSYPLTFGGGTKVEIK[SEQ ID NO:14]至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:13的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQID NO:14的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:14的氨基酸序列RASQGIDSWLA[SEQ ID NO:60]作为CDR1、AASSLQS[SEQ ID NO:61]作为CDR2、以及QQAHSYPLT[SEQ ID NO:62]作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的R69G等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与氨基酸序列EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSISSSSEGIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGPYYDSSGYFVYYGMDVWGQGTTVTVSS[SEQ ID NO:15]至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:15至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:15的氨基酸序列FTFSSYAMS[SEQ ID NO:63]作为CDR1、SISSSSEGIYYADSVKG[SEQ ID NO:64]作为CDR2、以及AREGGPYYDSSGYFVYYGMDV[SEQ ID NO:65]作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:15的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ IDNO:15的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与氨基酸序列DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASNSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSTKSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYDDLPTFGGGTKVEIK[SEQ ID NO:16]至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:15的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:16的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:16的氨基酸序列RASNSISSWLA[SEQ ID NO:66]作为CDR1、EASSTKS[SEQ ID NO:67]作为CDR2、以及QQYDDLPT[SEQ ID NO:68]作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的R69G等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与氨基酸序列EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANINTDGSEVYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDVGPGIAYQGHFDYWGQGTLVTVSS[SEQ ID NO:17]至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:17至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:17的氨基酸序列FTFSSYWMS[SEQ ID NO:69]作为CDR1、NINTDGSEVYYVDSVKG[SEQ ID NO:70]作为CDR2、以及ARDVGPGIAYQGHFDY[SEQ ID NO:71]作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:17的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:17的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与氨基酸序列DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQVIYSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLKSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYDTPLTFGGGTKVEIK[SEQ ID NO:18]至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:17的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:18的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:18的氨基酸序列RASQVIYSYLN[SEQ ID NO:72]作为CDR1、AASSLKS[SEQ ID NO:73]作为CDR2、以及QQVYDTPLT[SEQ ID NO:74]作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的R69G等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与氨基酸序列QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSTDYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIGYSGTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARETAHDVHGMDVWGQGTTVTVSS[SEQ ID NO:19]至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:19至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:19的氨基酸序列GSISSTDYYWG[SEQ ID NO:75]作为CDR1、SIGYSGTYYNPSLKS[SEQ ID NO:76]作为CDR2、以及ARETAHDVHGMDV[SEQ ID NO:77]作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:19的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:19的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与氨基酸序列EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASHSVYSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQYDNLPTFGGGTKVEIK[SEQ ID NO:20]至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:19的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQID NO:20的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:20的氨基酸序列RASHSVYSYLA[SEQ ID NO:78]作为CDR1、DASNRAT[SEQ ID NO:79]作为CDR2、以及QQYDNLPT[SEQ ID NO:80]作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的R69G等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:266的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:266至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:266的氨基酸序列SEQ IDNO:304作为CDR1、SEQ ID NO:305作为CDR2、以及SEQ ID NO:306作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:266的氨基酸序列SEQ ID NO:528作为CDR1、SEQ IDNO:305作为CDR2、以及SEQ ID NO:529作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:266的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:266的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:267的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:266的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:267的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:267的氨基酸序列SEQ ID NO:307作为CDR1、SEQ ID NO:308作为CDR2、以及SEQ ID NO:309作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的R69G等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:268的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:268至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:268的氨基酸序列SEQ IDNO:310作为CDR1、SEQ ID NO:311作为CDR2、以及SEQ ID NO:312作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:268的氨基酸序列SEQ ID NO:530作为CDR1、SEQ IDNO:311作为CDR2、以及SEQ ID NO:531作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:268的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:268的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:269的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:268的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:269的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:269的氨基酸序列SEQ ID NO:313作为CDR1、SEQ ID NO:314作为CDR2、以及SEQ ID NO:315作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的R69G等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:270的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:270至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:270的氨基酸序列SEQ IDNO:316作为CDR1、SEQ ID NO:317作为CDR2、以及SEQ ID NO:318作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:270的氨基酸序列SEQ ID NO:532作为CDR1、SEQ IDNO:317作为CDR2、以及SEQ ID NO:533作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:270的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:270的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:271的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:270的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:271的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:271的氨基酸序列SEQ ID NO:319作为CDR1、SEQ ID NO:320作为CDR2、以及SEQ ID NO:321作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的R69G等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:272的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:272至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:272的氨基酸序列SEQ IDNO:322作为CDR1、SEQ ID NO:323作为CDR2、以及SEQ ID NO:324作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:272的氨基酸序列SEQ ID NO:534作为CDR1、SEQ IDNO:323作为CDR2、以及SEQ ID NO:535作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:272的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:272的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:273的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:272的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:273的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:273的氨基酸序列SEQ ID NO:325作为CDR1、SEQ ID NO:326作为CDR2、以及SEQ ID NO:327作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的R69G等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:274的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:274至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:274的氨基酸序列SEQ IDNO:328作为CDR1、SEQ ID NO:329作为CDR2、以及SEQ ID NO:330作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:274的氨基酸序列SEQ ID NO:536作为CDR1、SEQ IDNO:329作为CDR2、以及SEQ ID NO:537作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:274的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:274的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:275的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:274的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:275的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:275的氨基酸序列SEQ ID NO:331作为CDR1、SEQ ID NO:332作为CDR2、以及SEQ ID NO:333作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的R69G等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:276的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:276至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:276的氨基酸序列SEQ IDNO:334作为CDR1、SEQ ID NO:335作为CDR2、以及SEQ ID NO:336作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:276的氨基酸序列SEQ ID NO:538作为CDR1、SEQ IDNO:335作为CDR2、以及SEQ ID NO:539作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:276的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:276的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:277的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:276的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:277的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:277的氨基酸序列SEQ ID NO:337作为CDR1、SEQ ID NO:338作为CDR2、以及SEQ ID NO:339作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的R69G等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:278的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:278至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:278的氨基酸序列SEQ IDNO:340作为CDR1、SEQ ID NO:341作为CDR2、以及SEQ ID NO:342作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:278的氨基酸序列SEQ ID NO:540作为CDR1、SEQ IDNO:341作为CDR2、以及SEQ ID NO:541作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:278的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:278的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:279的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:278的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:279的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:279的氨基酸序列SEQ ID NO:343作为CDR1、SEQ ID NO:344作为CDR2、以及SEQ ID NO:345作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的R69G等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:280的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:280至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:280的氨基酸序列SEQ IDNO:346作为CDR1、SEQ ID NO:347作为CDR2、以及SEQ ID NO:348作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:280的氨基酸序列SEQ ID NO:542作为CDR1、SEQ IDNO:347作为CDR2、以及SEQ ID NO:543作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:280的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:280的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:281的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:280的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:281的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:281的氨基酸序列SEQ ID NO:349作为CDR1、SEQ ID NO:350作为CDR2、以及SEQ ID NO:351作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的R69G等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:282的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:282至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:282的氨基酸序列SEQ IDNO:352作为CDR1、SEQ ID NO:353作为CDR2、以及SEQ ID NO:354作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:282的氨基酸序列SEQ ID NO:544作为CDR1、SEQ IDNO:353作为CDR2、以及SEQ ID NO:545作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:282的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:282的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:283的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:282的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:283的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:283的氨基酸序列SEQ ID NO:355作为CDR1、SEQ ID NO:356作为CDR2、以及SEQ ID NO:357作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的R69G等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:284的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:284至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:284的氨基酸序列SEQ IDNO:358作为CDR1、SEQ ID NO:359作为CDR2、以及SEQ ID NO:360作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:547的氨基酸序列SEQ ID NO:546作为CDR1、SEQ IDNO:359作为CDR2、以及SEQ ID NO:360作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:284的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:284的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:285的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:284的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:285的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:285的氨基酸序列SEQ ID NO:361作为CDR1、SEQ ID NO:362作为CDR2、以及SEQ ID NO:363作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的R69G等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:286的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:286至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:286的氨基酸序列SEQ IDNO:364作为CDR1、SEQ ID NO:365作为CDR2、以及SEQ ID NO:366作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:286的氨基酸序列SEQ ID NO:548作为CDR1、SEQ IDNO:365作为CDR2、以及SEQ ID NO:549作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:286的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:286的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:287的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:286的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:287的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:287的氨基酸序列SEQ ID NO:367作为CDR1、SEQ ID NO:368作为CDR2、以及SEQ ID NO:369作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的R69G等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:292的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:292至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:292的氨基酸序列SEQ IDNO:382作为CDR1、SEQ ID NO:383作为CDR2、以及SEQ ID NO:384作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:292的氨基酸序列SEQ ID NO:554作为CDR1、SEQ IDNO:383作为CDR2、以及SEQ ID NO:555作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:292的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:292的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:293的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:292的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:293的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:293的氨基酸序列SEQ ID NO:385作为CDR1、SEQ ID NO:386作为CDR2、以及SEQ ID NO:387作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的R69G等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:294的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:294至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:294的氨基酸序列SEQ IDNO:388作为CDR1、SEQ ID NO:389作为CDR2、以及SEQ ID NO:390作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:294的氨基酸序列SEQ ID NO:556作为CDR1、SEQ IDNO:389作为CDR2、以及SEQ ID NO:557作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:294的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:294的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:295的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:294的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:295的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:295的氨基酸序列SEQ ID NO:391作为CDR1、SEQ ID NO:392作为CDR2、以及SEQ ID NO:393作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的R69G等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:296的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:296至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:296的氨基酸序列SEQ IDNO:394作为CDR1、SEQ ID NO:395作为CDR2、以及SEQ ID NO:396作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:296的氨基酸序列SEQ ID NO:558作为CDR1、SEQ IDNO:395作为CDR2、以及SEQ ID NO:559作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:296的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:296的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:297的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:296的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:297的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:297的氨基酸序列SEQ ID NO:397作为CDR1、SEQ ID NO:398作为CDR2、以及SEQ ID NO:399作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的R69G等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:298的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:298至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:298的氨基酸序列SEQ IDNO:400作为CDR1、SEQ ID NO:401作为CDR2、以及SEQ ID NO:402作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:298的氨基酸序列SEQ ID NO:560作为CDR1、SEQ IDNO:401作为CDR2、以及SEQ ID NO:561作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:298的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:298的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:299的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:298的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:299的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:299的氨基酸序列SEQ ID NO:403作为CDR1、SEQ ID NO:404作为CDR2、以及SEQ ID NO:405作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的R69G等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:302的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:302至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:302的氨基酸序列SEQ IDNO:412作为CDR1、SEQ ID NO:413作为CDR2、以及SEQ ID NO:414作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:302的氨基酸序列SEQ ID NO:564作为CDR1、SEQ IDNO:413作为CDR2、以及SEQ ID NO:565作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:302的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:302的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:303的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:302的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:303的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:303的氨基酸序列SEQ ID NO:415作为CDR1、SEQ ID NO:416作为CDR2、以及SEQ ID NO:417作为CDR3。
不结合人CD33的R69G等位基因的抗原结合位点
在一个方面，本发明提供了一种包括重链可变结构域的抗原结合位点，所述抗原结合位点结合野生型人CD33而非人CD33的R69G等位基因。在某些实施方案中，本发明提供了一种不结合人CD33的R69G等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与氨基酸序列QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSDYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSWGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREAADGFVGERYFDLWGRGTLVTVSS[SEQ ID NO:7]至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:7至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:7的氨基酸序列YTFSDYYMH[SEQ ID NO:39]作为CDR1、MINPSWGSTSYAQKFQG[SEQ ID NO:40]作为CDR2、以及AREAADGFVGERYFDL[SEQ ID NO:41]作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:7的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:7的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与氨基酸序列DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLYSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQDVALPITFGGGTKVEIK[SEQ ID NO:8]至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:7的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:8的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:8的氨基酸序列RSSQSLLYSNGYNYLD[SEQ ID NO:42]作为CDR1、LGSNRAS[SEQ ID NO:43]作为CDR2、以及MQDVALPIT[SEQ ID NO:44]作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合野生型人CD33而非人CD33的R69G等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:288的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:288至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:288的氨基酸序列SEQ ID NO:370作为CDR1、SEQ ID NO:371作为CDR2、以及SEQ ID NO:372作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:288的氨基酸序列SEQ ID NO:550作为CDR1、SEQ ID NO:371作为CDR2、以及SEQ ID NO:551作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:288的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:288的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:289的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:288的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:289的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:289的氨基酸序列SEQ ID NO:373作为CDR1、SEQ ID NO:374作为CDR2、以及SEQ ID NO:375作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合野生型人CD33而非人CD33的R69G等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:290的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:290至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:290的氨基酸序列SEQ ID NO:376作为CDR1、SEQ ID NO:377作为CDR2、以及SEQ ID NO:378作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:290的氨基酸序列SEQ ID NO:552作为CDR1、SEQ ID NO:377作为CDR2、以及SEQ ID NO:553作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:290的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:290的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:291的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:290的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:291的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:291的氨基酸序列SEQ ID NO:379作为CDR1、SEQ ID NO:380作为CDR2、以及SEQ ID NO:381作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合野生型人CD33而非人CD33的R69G等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:300的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:300至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:300的氨基酸序列SEQ ID NO:406作为CDR1、SEQ ID NO:407作为CDR2、以及SEQ ID NO:408作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:300的氨基酸序列SEQ ID NO:562作为CDR1、SEQ ID NO:407作为CDR2、以及SEQ ID NO:563作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:300的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:300的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:301的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:300的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:301的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:301的氨基酸序列SEQ ID NO:409作为CDR1、SEQ ID NO:410作为CDR2、以及SEQ ID NO:411作为CDR3。
结合人CD33上的包括R69的独特表位的抗原结合位点
在一个方面，本发明提供了一种包括重链可变结构域的抗原结合位点，所述抗原结合位点结合人CD33上的包括R69的独特表位。在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33上的包括R69的独特表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与氨基酸序列QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSDYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSWGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREAADGFVGERYFDLWGRGTLVTVSS[SEQ ID NO:7]至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:7至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:7的氨基酸序列YTFSDYYMH[SEQ ID NO:39]作为CDR1、MINPSWGSTSYAQKFQG[SEQ ID NO:40]作为CDR2、以及AREAADGFVGERYFDL[SEQ ID NO:41]作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:7的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:7的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与氨基酸序列DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLYSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQDVALPITFGGGTKVEIK[SEQ ID NO:8]至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:7的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:8的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:8的氨基酸序列RSSQSLLYSNGYNYLD[SEQ ID NO:42]作为CDR1、LGSNRAS[SEQ ID NO:43]作为CDR2、以及MQDVALPIT[SEQ ID NO:44]作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33上的包括R69的独特表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ IDNO:288的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:288至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:288的氨基酸序列SEQ ID NO:370作为CDR1、SEQ ID NO:371作为CDR2、以及SEQ ID NO:372作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:288的氨基酸序列SEQ ID NO:550作为CDR1、SEQ ID NO:371作为CDR2、以及SEQ ID NO:551作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ IDNO:288的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:288的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:289的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:288的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:289的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:289的氨基酸序列SEQ IDNO:373作为CDR1、SEQ ID NO:374作为CDR2、以及SEQ ID NO:375作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33上的包括R69的独特表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ IDNO:290的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:290至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:290的氨基酸序列SEQ ID NO:376作为CDR1、SEQ ID NO:377作为CDR2、以及SEQ ID NO:378作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:290的氨基酸序列SEQ ID NO:552作为CDR1、SEQ ID NO:377作为CDR2、以及SEQ ID NO:553作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ IDNO:290的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:290的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:291的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:290的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:291的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:291的氨基酸序列SEQ IDNO:379作为CDR1、SEQ ID NO:380作为CDR2、以及SEQ ID NO:381作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33上的包括R69的独特表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ IDNO:300的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:300至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:300的氨基酸序列SEQ ID NO:406作为CDR1、SEQ ID NO:407作为CDR2、以及SEQ ID NO:408作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:300的氨基酸序列SEQ ID NO:562作为CDR1、SEQ ID NO:407作为CDR2、以及SEQ ID NO:563作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ IDNO:300的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:300的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:301的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:300的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:301的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:301的氨基酸序列SEQ IDNO:409作为CDR1、SEQ ID NO:410作为CDR2、以及SEQ ID NO:411作为CDR3。
结合人CD33的S128N等位基因的抗原结合位点
在一个方面，本发明提供了一种结合人CD33的S128N等位基因的抗原结合位点。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的S128N等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:268的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:268至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:268的氨基酸序列SEQ IDNO:310作为CDR1、SEQ ID NO:311作为CDR2、以及SEQ ID NO:312作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:268的氨基酸序列SEQ ID NO:530作为CDR1、SEQ IDNO:311作为CDR2、以及SEQ ID NO:531作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:268的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:268的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:269的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:268的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:269的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:269的氨基酸序列SEQ ID NO:313作为CDR1、SEQ ID NO:314作为CDR2、以及SEQ ID NO:315作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的S128N等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:274的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:274至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:274的氨基酸序列SEQ IDNO:328作为CDR1、SEQ ID NO:329作为CDR2、以及SEQ ID NO:330作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:274的氨基酸序列SEQ ID NO:536作为CDR1、SEQ IDNO:329作为CDR2、以及SEQ ID NO:537作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:274的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:274的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:275的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:274的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:275的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:275的氨基酸序列SEQ ID NO:331作为CDR1、SEQ ID NO:332作为CDR2、以及SEQ ID NO:333作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的S128N等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:276的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:276至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:276的氨基酸序列SEQ IDNO:334作为CDR1、SEQ ID NO:335作为CDR2、以及SEQ ID NO:336作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:276的氨基酸序列SEQ ID NO:538作为CDR1、SEQ IDNO:335作为CDR2、以及SEQ ID NO:539作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:276的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:276的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:277的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:276的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:277的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:277的氨基酸序列SEQ ID NO:337作为CDR1、SEQ ID NO:338作为CDR2、以及SEQ ID NO:339作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的S128N等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:292的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:292至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:292的氨基酸序列SEQ IDNO:382作为CDR1、SEQ ID NO:383作为CDR2、以及SEQ ID NO:384作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:292的氨基酸序列SEQ ID NO:554作为CDR1、SEQ IDNO:383作为CDR2、以及SEQ ID NO:555作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:292的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:292的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:293的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:292的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:293的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:293的氨基酸序列SEQ ID NO:385作为CDR1、SEQ ID NO:386作为CDR2、以及SEQ ID NO:387作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的S128N等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:294的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:294至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:294的氨基酸序列SEQ IDNO:388作为CDR1、SEQ ID NO:389作为CDR2、以及SEQ ID NO:390作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:294的氨基酸序列SEQ ID NO:556作为CDR1、SEQ IDNO:389作为CDR2、以及SEQ ID NO:557作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:294的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:294的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:295的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:294的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:295的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:295的氨基酸序列SEQ ID NO:391作为CDR1、SEQ ID NO:392作为CDR2、以及SEQ ID NO:393作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的S128N等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:296的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:296至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:296的氨基酸序列SEQ IDNO:394作为CDR1、SEQ ID NO:395作为CDR2、以及SEQ ID NO:396作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:296的氨基酸序列SEQ ID NO:558作为CDR1、SEQ IDNO:395作为CDR2、以及SEQ ID NO:559作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:296的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:296的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:297的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:296的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:297的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:297的氨基酸序列SEQ ID NO:397作为CDR1、SEQ ID NO:398作为CDR2、以及SEQ ID NO:399作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的S128N等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:298的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:298至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:298的氨基酸序列SEQ IDNO:400作为CDR1、SEQ ID NO:401作为CDR2、以及SEQ ID NO:402作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:298的氨基酸序列SEQ ID NO:560作为CDR1、SEQ IDNO:401作为CDR2、以及SEQ ID NO:561作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:298的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:298的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:299的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:298的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:299的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:299的氨基酸序列SEQ ID NO:403作为CDR1、SEQ ID NO:404作为CDR2、以及SEQ ID NO:405作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的S128N等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:290的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:290至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:290的氨基酸序列SEQ IDNO:376作为CDR1、SEQ ID NO:377作为CDR2、以及SEQ ID NO:378作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:290的氨基酸序列SEQ ID NO:552作为CDR1、SEQ IDNO:377作为CDR2、以及SEQ ID NO:553作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:290的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:290的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:291的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:290的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:291的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:291的氨基酸序列SEQ ID NO:379作为CDR1、SEQ ID NO:380作为CDR2、以及SEQ ID NO:381作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33的S128N等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:300的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:300至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:300的氨基酸序列SEQ IDNO:406作为CDR1、SEQ ID NO:407作为CDR2、以及SEQ ID NO:408作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:300的氨基酸序列SEQ ID NO:562作为CDR1、SEQ IDNO:407作为CDR2、以及SEQ ID NO:563作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:300的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:300的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:301的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:300的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:301的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:301的氨基酸序列SEQ ID NO:409作为CDR1、SEQ ID NO:410作为CDR2、以及SEQ ID NO:411作为CDR3。
不结合人CD33的S128N等位基因的抗原结合位点
在一个方面，本发明提供了一种包括重链可变结构域的抗原结合位点，所述抗原结合位点结合野生型人CD33而非人CD33的S128N等位基因。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合野生型人CD33而非人CD33的S128N等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:302的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:302至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:302的氨基酸序列SEQ ID NO:412作为CDR1、SEQ ID NO:413作为CDR2、以及SEQ ID NO:414作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:302的氨基酸序列SEQ ID NO:564作为CDR1、SEQ ID NO:413作为CDR2、以及SEQ ID NO:565作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:302的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:302的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:303的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:302的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:303的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:303的氨基酸序列SEQ ID NO:415作为CDR1、SEQ ID NO:416作为CDR2、以及SEQ ID NO:417作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合野生型人CD33而非人CD33的S128N等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:266的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:266至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:266的氨基酸序列SEQ ID NO:304作为CDR1、SEQ ID NO:305作为CDR2、以及SEQ ID NO:306作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:266的氨基酸序列SEQ ID NO:528作为CDR1、SEQ ID NO:305作为CDR2、以及SEQ ID NO:529作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:266的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:266的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:267的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:266的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:267的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:267的氨基酸序列SEQ ID NO:307作为CDR1、SEQ ID NO:308作为CDR2、以及SEQ ID NO:309作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合野生型人CD33而非人CD33的S128N等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:270的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:270至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:270的氨基酸序列SEQ ID NO:316作为CDR1、SEQ ID NO:317作为CDR2、以及SEQ ID NO:318作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:270的氨基酸序列SEQ ID NO:532作为CDR1、SEQ ID NO:317作为CDR2、以及SEQ ID NO:533作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:270的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:270的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:271的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:270的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:271的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:271的氨基酸序列SEQ ID NO:319作为CDR1、SEQ ID NO:320作为CDR2、以及SEQ ID NO:321作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合野生型人CD33而非人CD33的S128N等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:272的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:272至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:272的氨基酸序列SEQ ID NO:322作为CDR1、SEQ ID NO:323作为CDR2、以及SEQ ID NO:324作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:272的氨基酸序列SEQ ID NO:534作为CDR1、SEQ ID NO:323作为CDR2、以及SEQ ID NO:535作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:272的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:272的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:273的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:272的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:273的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:273的氨基酸序列SEQ ID NO:325作为CDR1、SEQ ID NO:326作为CDR2、以及SEQ ID NO:327作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合野生型人CD33而非人CD33的S128N等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:278的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:278至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:278的氨基酸序列SEQ ID NO:340作为CDR1、SEQ ID NO:341作为CDR2、以及SEQ ID NO:342作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:278的氨基酸序列SEQ ID NO:540作为CDR1、SEQ ID NO:341作为CDR2、以及SEQ ID NO:541作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:278的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:278的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:279的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:278的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:279的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:279的氨基酸序列SEQ ID NO:343作为CDR1、SEQ ID NO:344作为CDR2、以及SEQ ID NO:345作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合野生型人CD33而非人CD33的S128N等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:280的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:280至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:280的氨基酸序列SEQ ID NO:346作为CDR1、SEQ ID NO:347作为CDR2、以及SEQ ID NO:348作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:280的氨基酸序列SEQ ID NO:542作为CDR1、SEQ ID NO:347作为CDR2、以及SEQ ID NO:543作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:280的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:280的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:281的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:280的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:281的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:281的氨基酸序列SEQ ID NO:349作为CDR1、SEQ ID NO:350作为CDR2、以及SEQ ID NO:351作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合野生型人CD33而非人CD33的S128等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:282的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:282至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:282的氨基酸序列SEQ ID NO:352作为CDR1、SEQ ID NO:353作为CDR2、以及SEQ ID NO:354作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:282的氨基酸序列SEQ ID NO:544作为CDR1、SEQ ID NO:353作为CDR2、以及SEQ ID NO:545作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:282的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:282的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:283的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:282的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:283的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:283的氨基酸序列SEQ ID NO:355作为CDR1、SEQ ID NO:356作为CDR2、以及SEQ ID NO:357作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合野生型人CD33而非人CD33的S128N等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:284的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:284至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:284的氨基酸序列SEQ ID NO:358作为CDR1、SEQ ID NO:359作为CDR2、以及SEQ ID NO:360作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:547的氨基酸序列SEQ ID NO:546作为CDR1、SEQ ID NO:359作为CDR2、以及SEQ ID NO:360作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:284的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:284的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:285的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:284的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:285的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:285的氨基酸序列SEQ ID NO:361作为CDR1、SEQ ID NO:362作为CDR2、以及SEQ ID NO:363作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合野生型人CD33而非人CD33的S128N等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:286的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:286至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:286的氨基酸序列SEQ ID NO:364作为CDR1、SEQ ID NO:365作为CDR2、以及SEQ ID NO:366作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:286的氨基酸序列SEQ ID NO:548作为CDR1、SEQ ID NO:365作为CDR2、以及SEQ ID NO:549作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:286的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:286的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:287的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:286的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:287的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:287的氨基酸序列SEQ ID NO:367作为CDR1、SEQ ID NO:368作为CDR2、以及SEQ ID NO:369作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合野生型人CD33而非人CD33的S128N等位基因的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:288的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:288至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:288的氨基酸序列SEQ ID NO:370作为CDR1、SEQ ID NO:371作为CDR2、以及SEQ ID NO:372作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:288的氨基酸序列SEQ ID NO:550作为CDR1、SEQ ID NO:371作为CDR2、以及SEQ ID NO:551作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:288的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:288的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:289的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:288的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:289的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:289的氨基酸序列SEQ ID NO:373作为CDR1、SEQ ID NO:374作为CDR2、以及SEQ ID NO:375作为CDR3。
结合人CD33上的包括S128的独特表位的抗原结合位点
在一个方面，本发明提供了一种包括重链可变结构域的抗原结合位点，所述抗原结合位点结合人CD33上的包括S128的独特表位。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33上的包括S128的独特表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ IDNO:302的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:302至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:302的氨基酸序列SEQ ID NO:412作为CDR1、SEQ ID NO:413作为CDR2、以及SEQ ID NO:414作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:302的氨基酸序列SEQ ID NO:564作为CDR1、SEQ ID NO:413作为CDR2、以及SEQ ID NO:565作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ IDNO:302的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:302的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:303的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:302的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:303的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:303的氨基酸序列SEQ IDNO:415作为CDR1、SEQ ID NO:416作为CDR2、以及SEQ ID NO:417作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33上的包括S128的独特表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ IDNO:266的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:266至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:266的氨基酸序列SEQ ID NO:304作为CDR1、SEQ ID NO:305作为CDR2、以及SEQ ID NO:306作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:266的氨基酸序列SEQ ID NO:528作为CDR1、SEQ ID NO:305作为CDR2、以及SEQ ID NO:529作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ IDNO:266的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:266的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:267的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:266的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:267的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:267的氨基酸序列SEQ IDNO:307作为CDR1、SEQ ID NO:308作为CDR2、以及SEQ ID NO:309作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33上的包括S128的独特表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ IDNO:270的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:270至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:270的氨基酸序列SEQ ID NO:316作为CDR1、SEQ ID NO:317作为CDR2、以及SEQ ID NO:318作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:270的氨基酸序列SEQ ID NO:532作为CDR1、SEQ ID NO:317作为CDR2、以及SEQ ID NO:533作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ IDNO:270的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:270的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:271的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:270的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:271的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:271的氨基酸序列SEQ IDNO:319作为CDR1、SEQ ID NO:320作为CDR2、以及SEQ ID NO:321作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33上的包括S128的独特表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ IDNO:272的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:272至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:272的氨基酸序列SEQ ID NO:322作为CDR1、SEQ ID NO:323作为CDR2、以及SEQ ID NO:324作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:272的氨基酸序列SEQ ID NO:534作为CDR1、SEQ ID NO:323作为CDR2、以及SEQ ID NO:535作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ IDNO:272的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:272的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:273的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:272的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:273的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:273的氨基酸序列SEQ IDNO:325作为CDR1、SEQ ID NO:326作为CDR2、以及SEQ ID NO:327作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33上的包括S128的独特表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ IDNO:278的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:278至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:278的氨基酸序列SEQ ID NO:340作为CDR1、SEQ ID NO:341作为CDR2、以及SEQ ID NO:342作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:278的氨基酸序列SEQ ID NO:540作为CDR1、SEQ ID NO:341作为CDR2、以及SEQ ID NO:541作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ IDNO:278的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:278的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:279的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:278的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:279的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:279的氨基酸序列SEQ IDNO:343作为CDR1、SEQ ID NO:344作为CDR2、以及SEQ ID NO:345作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33上的包括S128的独特表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ IDNO:280的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:280至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:280的氨基酸序列SEQ ID NO:346作为CDR1、SEQ ID NO:347作为CDR2、以及SEQ ID NO:348作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:280的氨基酸序列SEQ ID NO:542作为CDR1、SEQ ID NO:347作为CDR2、以及SEQ ID NO:543作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ IDNO:280的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:280的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:281的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:280的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:281的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:281的氨基酸序列SEQ IDNO:349作为CDR1、SEQ ID NO:350作为CDR2、以及SEQ ID NO:351作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33上的包括S128的独特表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ IDNO:282的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:282至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:282的氨基酸序列SEQ ID NO:352作为CDR1、SEQ ID NO:353作为CDR2、以及SEQ ID NO:354作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:282的氨基酸序列SEQ ID NO:544作为CDR1、SEQ ID NO:353作为CDR2、以及SEQ ID NO:545作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ IDNO:282的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:282的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:283的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:282的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:283的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:283的氨基酸序列SEQ IDNO:355作为CDR1、SEQ ID NO:356作为CDR2、以及SEQ ID NO:357作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33上的包括S128的独特表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ IDNO:284的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:284至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:284的氨基酸序列SEQ ID NO:358作为CDR1、SEQ ID NO:359作为CDR2、以及SEQ ID NO:360作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:547的氨基酸序列SEQ ID NO:546作为CDR1、SEQ ID NO:359作为CDR2、以及SEQ ID NO:360作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ IDNO:284的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:284的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:285的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:284的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:285的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:285的氨基酸序列SEQ IDNO:361作为CDR1、SEQ ID NO:362作为CDR2、以及SEQ ID NO:363作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33上的包括S128的独特表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ IDNO:286的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:286至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:286的氨基酸序列SEQ ID NO:364作为CDR1、SEQ ID NO:365作为CDR2、以及SEQ ID NO:366作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:286的氨基酸序列SEQ ID NO:548作为CDR1、SEQ ID NO:365作为CDR2、以及SEQ ID NO:549作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ IDNO:286的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:286的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:287的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:286的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:287的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:287的氨基酸序列SEQ IDNO:367作为CDR1、SEQ ID NO:368作为CDR2、以及SEQ ID NO:369作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种结合人CD33上的包括S128的独特表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ IDNO:288的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:288至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:288的氨基酸序列SEQ ID NO:370作为CDR1、SEQ ID NO:371作为CDR2、以及SEQ ID NO:372作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:288的氨基酸序列SEQ ID NO:550作为CDR1、SEQ ID NO:371作为CDR2、以及SEQ ID NO:551作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ IDNO:288的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:288的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:289的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:288的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:289的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:289的氨基酸序列SEQ IDNO:373作为CDR1、SEQ ID NO:374作为CDR2、以及SEQ ID NO:375作为CDR3。
以糖基化敏感性方式结合人CD33的V结构域的抗原结合位点
在一个方面，本发明提供了一种包括重链可变结构域的抗原结合位点，所述抗原结合位点以糖基化敏感性方式结合人CD33的V结构域，例如仅当V结构域去糖基化时结合CD33的V结构域。
在某些实施方案中，本发明提供了一种仅当V结构域去糖基化时结合人CD33的V结构域中的表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:278的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:278至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:278的氨基酸序列SEQ ID NO:340作为CDR1、SEQ ID NO:341作为CDR2、以及SEQ ID NO:342作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:278的氨基酸序列SEQ IDNO:540作为CDR1、SEQ ID NO:341作为CDR2、以及SEQ ID NO:541作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:278的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:278的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:279的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:278的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:279的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:279的氨基酸序列SEQ ID NO:343作为CDR1、SEQ ID NO:344作为CDR2、以及SEQ ID NO:345作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种仅当V结构域去糖基化时结合人CD33的V结构域中的表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:282的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:282至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:282的氨基酸序列SEQ ID NO:352作为CDR1、SEQ ID NO:353作为CDR2、以及SEQ ID NO:354作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:282的氨基酸序列SEQ IDNO:544作为CDR1、SEQ ID NO:353作为CDR2、以及SEQ ID NO:545作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:282的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:282的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:283的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:282的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:283的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:283的氨基酸序列SEQ ID NO:355作为CDR1、SEQ ID NO:356作为CDR2、以及SEQ ID NO:357作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种仅当V结构域去糖基化时结合人CD33的V结构域中的表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:284的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:284至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:284的氨基酸序列SEQ ID NO:358作为CDR1、SEQ ID NO:359作为CDR2、以及SEQ ID NO:360作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:547的氨基酸序列SEQ IDNO:546作为CDR1、SEQ ID NO:359作为CDR2、以及SEQ ID NO:360作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:284的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:284的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:285的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:284的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:285的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:285的氨基酸序列SEQ ID NO:361作为CDR1、SEQ ID NO:362作为CDR2、以及SEQ ID NO:363作为CDR3。
在某些实施方案中，本发明提供了一种仅当V结构域去糖基化时结合人CD33的V结构域中的表位的抗原结合位点；所述抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:288的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体重链可变结构域与SEQ ID NO:288至少95％同一。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:288的氨基酸序列SEQ ID NO:370作为CDR1、SEQ ID NO:371作为CDR2、以及SEQ ID NO:372作为CDR3。在一些实施方案中，重链可变结构域并有SEQ ID NO:288的氨基酸序列SEQ IDNO:550作为CDR1、SEQ ID NO:371作为CDR2、以及SEQ ID NO:551作为CDR3。在某些实施方案中，包括与SEQ ID NO:288的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的抗体重链可变结构域与轻链可变结构域组合以形成能够结合CD33的抗原结合位点。举例来说，与SEQ ID NO:288的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:289的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:288的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体重链可变结构域可和与SEQ ID NO:289的氨基酸序列至少90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的抗体轻链可变结构域配对，所述抗体轻链可变结构域包括SEQ ID NO:289的氨基酸序列SEQ ID NO:373作为CDR1、SEQ ID NO:374作为CDR2、以及SEQ ID NO:375作为CDR3。
不管所靶向CD33的糖基化概况如何都结合人CD33和/或食蟹猴CD33中的细胞外结构域的抗原结合位点
在一个方面，本发明提供了一种包括重链可变结构域的抗原结合位点，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300或302的氨基酸序列至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，所述抗原结合位点不管所靶向CD33的糖基化概况如何都结合人CD33中的细胞外结构域。
在某些实施方案中，本发明提供了一种包括重链可变结构域的抗原结合位点，所述抗原结合位点结合人CD33和/或食蟹猴CD33中的细胞外结构域，以致表位相较于由本领域中的一种或多种已知抗CD33抗体靶向的表位是独特的。在某些实施方案中，本发明提供了一种包括重链可变结构域的抗原结合位点，所述抗原结合位点结合人CD33和/或食蟹猴CD33中的细胞外结构域，显示人或食蟹猴/恒河猴(cyno)CD33交叉反应性以及与靶标CD33的高亲和力结合。
与结合人CD33的抗原结合位点相同或不同的第二抗原结合位点
在某些实施方案中，本发明提供了一种包括人CD33抗原结合位点的蛋白质，所述人CD33抗原结合位点包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO:1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300或302的氨基酸序列至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，并且所述蛋白质还包含与结合人CD33的所述抗原结合位点相同或不同的第二抗原结合位点。
具有抗原结合位点的蛋白质
SEQ ID NO:1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300和/或302的抗体重链可变结构域可任选地偶联于与抗体恒定区诸如包括铰链、CH2和CH3结构域，具有或不具有CH1结构域的IgG恒定区至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，恒定区的氨基酸序列与人抗体恒定区诸如人IgG1恒定区、IgG2恒定区、IgG3恒定区或IgG4恒定区至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一。在一些其他实施方案中，恒定区的氨基酸序列与来自另一哺乳动物诸如兔、狗、猫、小鼠或马的抗体恒定区至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一。相较于人IgG1恒定区，一个或多个突变可并入恒定区中，例如在Q347、Y349、L351、S354、E356、E357、K360、Q362、S364、T366、L368、K370、N390、K392、T394、D399、S400、D401、F405、Y407、K409、T411和/或K439处。示例性取代包括例如Q347E、Q347R、Y349S、Y349K、Y349T、Y349D、Y349E、Y349C、T350V、L351K、L351D、L351Y、S354C、E356K、E357Q、E357L、E357W、K360E、K360W、Q362E、S364K、S364E、S364H、S364D、T366V、T366I、T366L、T366M、T366K、T366W、T366S、L368E、L368A、L368D、K370S、N390D、N390E、K392L、K392M、K392V、K392F、K392D、K392E、T394F、T394W、D399R、D399K、D399V、S400K、S400R、D401K、F405A、F405T、Y407A、Y407I、Y407V、K409F、K409W、K409D、T411D、T411E、K439D和K439E。
在某些实施方案中，可并入人IgG1恒定区的CH1中的突变可在氨基酸V125、F126、P127、T135、T139、A140、F170、P171和/或V173处。在某些实施方案中，可并入人IgG1恒定区的Cκ中的突变可在氨基酸E123、F116、S176、V163、S174和/或T164处。
II.多特异性结合蛋白
在某些实施方案中，本发明提供了一种在蛋白质(例如多特异性结合蛋白)中的抗原结合位点，所述蛋白质结合癌细胞上的CD33，以及结合天然杀伤细胞上的NKG2D受体和CD16受体以使天然杀伤细胞活化。如本文所用，术语“抗体”涵盖包含一个或多个抗原结合位点(例如结合CD33的抗原结合位点)的蛋白质(例如多特异性结合蛋白)，并且不限于单特异性抗体。在某些实施方案中，蛋白质(例如多特异性结合蛋白)或抗体是三特异性抗体，也称为三特异性NK细胞啮合疗法(TriNKET)。蛋白质(例如多特异性结合蛋白)可用于本文所述的药物组合物和治疗方法中。结合CD33以及结合天然杀伤细胞上的NKG2D受体和CD16受体的包括抗原结合位点的蛋白质的结合使天然杀伤细胞的破坏癌细胞的活性增强。包括结合癌细胞上的CD33的抗原结合位点的蛋白质(例如多特异性结合蛋白)的结合致使癌细胞邻近于天然杀伤细胞，此有助于由天然杀伤细胞对癌细胞的直接和间接破坏。以下提供对示例性多特异性结合蛋白的进一步描述。
在本公开的某些实施方案中，多特异性结合蛋白的第一组分结合CD33表达性细胞，所述CD33表达性细胞可包括但不限于AML、骨髓增生异常综合征、慢性髓单核细胞性白血病、慢性骨髓性白血病的骨髓性母细胞危象以及ALL细胞。
在本公开的某些实施方案中，多特异性结合蛋白的第二组分结合NKG2D受体表达性细胞，所述NKG2D受体表达性细胞可包括但不限于NK细胞、γδT细胞和CD8+αβT细胞。在NKG2D结合后，多特异性结合蛋白可阻断天然配体诸如ULBP6和MICA结合NKG2D以及使NKG2D受体活化。
在本公开的某些实施方案中，多特异性结合蛋白的第三组分结合表达CD16的细胞，所述CD16是包括天然杀伤细胞、巨噬细胞、嗜中性白细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和滤泡树突细胞的白细胞的表面上的Fc受体。
本发明的另一方面提供了一种包含结合NKG2D的抗原结合位点的蛋白质，所述抗原结合位点包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：
包含氨基酸序列SYSMN[SEQ ID NO:192]的CDR1；
包含氨基酸序列SISSSSSYIYYADSVKG[SEQ ID NO:112]的CDR2；和
包含氨基酸序列GAPXGAAAGWFDP[SEQ ID NO:527]的CDR3，其中X是A、V、L、I、P、F、W、G、S、T、C、N、Q或Y；以及
轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：
包含氨基酸序列RASQGISSWLA[SEQ ID NO:114]的CDR1，
包含氨基酸序列AASSLQS[SEQ ID NO:115]的CDR2，和
包含氨基酸序列QQGVSFPRT[SEQ ID NO:116]的CDR3。
在某些实施方案中，X是A、V、L、I、P、F或W。在某些实施方案中，X是V、L或I。在某些实施方案中，重链可变结构域中的CDR3的氨基酸序列包括SEQ ID NO:123的序列。在某些实施方案中，重链可变结构域中的CDR3的氨基酸序列包括SEQ ID NO:195、SEQ ID NO:588、SEQ ID NO:591、SEQ ID NO:594或SEQ ID NO:597的序列。
在某些实施方案中，抗原结合位点包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:191的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)同一的氨基酸序列；以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与SEQ IDNO:81的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，抗原结合位点包含含有SEQ ID NO:191的氨基酸序列的重链可变结构域；以及含有SEQ ID NO:81的氨基酸序列的轻链可变结构域。
在某些实施方案中，结合NKG2D的抗原结合位点呈Fab片段形式。在某些实施方案中，结合NKG2D的抗原结合位点呈scFv形式。
在某些实施方案中，本发明提供了一种包含(a)如本文公开的结合NKG2D的第一抗原结合位点，所述第一抗原结合位点包括Fab片段；(b)结合肿瘤相关抗原(例如CD33)的第二抗原结合位点，所述第二抗原结合位点包括单链可变片段(scFv)；和(c)足以结合CD16的抗体Fc结构域或其一部分或结合CD16的第三抗原结合位点的蛋白质。
本文所述的多特异性结合蛋白可采用各种形式。举例来说，一种形式是包括第一免疫球蛋白重链、第一免疫球蛋白轻链、第二免疫球蛋白重链和第二免疫球蛋白轻链的异二聚多特异性抗体。第一免疫球蛋白重链包括第一Fc(铰链-CH2-CH3)结构域、第一重链可变结构域，以及任选地包括第一CH1重链结构域。第一免疫球蛋白轻链包括第一轻链可变结构域和第一轻链恒定结构域。第一免疫球蛋白轻链连同第一免疫球蛋白重链一起形成结合CD33的抗原结合位点。第二免疫球蛋白重链包含第二Fc(铰链-CH2-CH3)结构域、第二重链可变结构域，以及任选地包含第二CH1重链结构域。第二免疫球蛋白轻链包括第二轻链可变结构域和第二轻链恒定结构域。第二免疫球蛋白轻链连同第二免疫球蛋白重链一起形成结合NKG2D的抗原结合位点。第一Fc结构域和第二Fc结构域一起能够结合CD16。
另一示例性形式涉及包括第一免疫球蛋白重链、第二免疫球蛋白重链和免疫球蛋白轻链的异二聚多特异性抗体。第一免疫球蛋白重链包括第一Fc(铰链-CH2-CH3)结构域通过接头或抗体铰链融合于由重可变结构域和轻链可变结构域组成的单链可变片段(scFv)，所述重可变结构域和轻链可变结构域配对并结合CD33或NKG2D。第二免疫球蛋白重链包括第二Fc(铰链-CH2-CH3)结构域、第二重链可变结构域，以及任选地包括CH1重链结构域。免疫球蛋白轻链包括轻链可变结构域和恒定轻链结构域。第二免疫球蛋白重链与免疫球蛋白轻链配对并结合NKG2D或CD33。第一Fc结构域和第二Fc结构域一起能够结合CD16。
一个或多个额外结合基序可任选地通过接头序列融合于恒定区CH3结构域的C末端。在某些实施方案中，抗原结合位点可为单链或二硫稳定化可变区(scFv)，或可形成四价或三价分子。
在一些实施方案中，多特异性结合蛋白呈三功能单抗形式，所述形式是维持IgG样形状的三功能性双特异性抗体。这个嵌合体由两个源于两种亲本抗体的半抗体组成，每个半抗体具有一个轻链和一个重链。
在一些实施方案中，多特异性结合蛋白是涉及钮入孔(KIH)技术的KiH共同轻链(LC)形式。KIH涉及工程改造CH3结构域以在每种重链中创建“钮”或“孔”来促进异二聚化。在“钮入孔(KiH)”Fc技术背后的构思在于通过用大残基取代小残基来在一个CH3结构域(CH3A)中引入“钮”(例如按照EU编号的T366WCH3A)。为容纳“钮”，通过用较小残基替换最靠近于钮的邻近残基来在另一CH3结构域(CH3B)上创建互补性“孔”表面(例如T366S/L368A/Y407VCH3B)。“孔”突变通过结构引导的噬菌体文库筛选来优化(Atwell S,Ridgway JB,Wells JA,Carter P.,Stable heterodimers from remodeling the domain interfaceof a homodimer using a phage display library,J.Mol.Biol.(1997)270(1):26–35)。KiH Fc变体的X射线晶体结构(Elliott JM,Ultsch M,Lee J,Tong R,Takeda K,Spiess C,等,Antiparallel conformation of knob and hole aglycosylated half-antibodyhomodimers is mediated by a CH2-CH3 hydrophobic interaction.J.Mol.Biol.(2014)426(9):1947–57；Mimoto F,Kadono S,Katada H,Igawa T,Kamikawa T,HattoriK.Crystal structure of a novel asymmetrically engineered Fc variant withimproved affinity for FcgammaRs.Mol.Immunol.(2014)58(1):132–8)显示由在CH3结构域间核心界面处的空间互补性驱动的疏水性相互作用使异二聚化在热力学上有利，而钮–钮和孔–孔界面分别由于空间位阻和对有利相互作用的破坏而不有利于同二聚化。
在一些实施方案中，多特异性结合蛋白呈双可变结构域免疫球蛋白(DVD-IgTM)形式，所述形式通过柔性天然存在接头使两个单克隆抗体的靶标结合结构域组合，并且产生四价IgG样分子。
在一些实施方案中，多特异性结合蛋白呈正交Fab界面(正交Fab)形式。在正交FabIgG方法(Lewis SM,Wu X,Pustilnik A,Sereno A,Huang F,Rick HL,等,Generation ofbispecific IgG antibodies by structure-based design of an orthogonal Fabinterface.Nat.Biotechnol.(2014)32(2):191–8)中，基于结构的区域设计仅在一个Fab中在LC和HCVH-CH1界面处引入互补性突变，而不对另一Fab进行任何变化。
在一些实施方案中，多特异性结合蛋白呈2合1Ig形式。在一些实施方案中，多特异性结合蛋白呈ES形式，所述形式是含有结合靶标1和靶标2的两个不同Fab融合于Fc的异二聚构建体。异二聚化通过Fc中的静电转向突变来确保。
在一些实施方案中，多特异性结合蛋白呈κλ体形式，所述形式是具有两个不同Fab融合于通过异二聚化突变加以稳定化的Fc的异二聚构建体：靶向抗原1的Fab1含有κLC，而靶向抗原2的第二Fab含有λLC。图30A是κλ体的一种形式的示例性图示；图30B是另一κλ体的示例性图示。
在一些实施方案中，多特异性结合蛋白呈Fab臂交换形式(通过使重链和所连接轻链(半分子)与来自另一分子的重链-轻链对调换来交换Fab臂的抗体，所述调换产生双特异性抗体)。在一些实施方案中，多特异性结合蛋白呈SEED体形式。链交换工程改造结构域(SEED)平台被设计来产生不对称和双特异性抗体样分子，从而能够扩展天然抗体的治疗性应用。这个蛋白质工程改造平台基于交换免疫球蛋白的在保守CH3结构域内的结构相关序列。SEED设计允许高效产生AG/GA异二聚体，而不利于AG和GA SEED CH3结构域的同二聚化。(Muda M.等,Protein Eng.Des.Sel.(2011,24(5):447-54))。在一些实施方案中，多特异性结合蛋白呈LuZ-Y形式，其中亮氨酸拉链用于诱导两个不同HC的异二聚化。(Wranik,BJ.等,J.Biol.Chem.(2012),287:43331-9)。
在一些实施方案中，多特异性结合蛋白呈Cov-X体形式。在双特异性CovX体中，两个不同肽使用分支氮杂环丁酮接头接合在一起，并且在温和条件下以位点特异性方式融合于骨架抗体。尽管药效团负责功能活性，但抗体骨架赋予长久半衰期和Ig样分布。药效团可经化学优化或用其他药效团替换以产生优化或独特双特异性抗体。(Doppalapudi VR等,PNAS(2010),107(52)；22611-22616)。
在一些实施方案中，多特异性结合蛋白呈Oasc-Fab异二聚形式，所述形式包括结合靶标1的Fab和结合靶标2的scFab融合于Fc。异二聚化通过Fc中的突变来确保。
在一些实施方案中，多特异性结合蛋白呈DuetMab形式，所述形式是含有结合抗原1和2的两个不同Fab以及通过异二聚化突变加以稳定化的Fc的异二聚构建体。Fab 1和2含有确保正确LC和HC配对的差异性S-S桥。
在一些实施方案中，多特异性结合蛋白呈CrossmAb形式，所述形式是具有结合靶标1和2的两个不同Fab融合于通过异二聚化加以稳定化的Fc的异二聚构建体。CL结构域和CH1结构域以及VH结构域和VL结构域进行转换，例如CH1与VL串联融合，而CL与VH串联融合。
在一些实施方案中，多特异性结合蛋白呈Fit-Ig形式，所述形式是同二聚构建体，其中结合抗原2的Fab融合于结合抗原1的Fab的HC的N末端。构建体含有野生型Fc。
多特异性结合蛋白的额外形式可通过使本文所述的CD33结合片段的各种形式组合来设计。
在本公开的某些实施方案中，多特异性结合蛋白的第三组分是抗体恒定区。在某些实施方案中，抗体恒定区的两个免疫球蛋白重链中的每一者包括具有与人IgG1恒定区至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的恒定区。在某些实施方案中，抗体恒定区的一个多肽链的氨基酸序列在一个或多个选自由Q347、Y349、L351、S354、E356、E357、K360、Q362、S364、T366、L368、K370、K392、T394、D399、S400、D401、F405、Y407、K409、T411和K439组成的组的位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列；并且抗体恒定区的另一多肽链的氨基酸序列在一个或多个选自由Q347、Y349、L351、S354、E356、E357、S364、T366、L368、K370、N390、K392、T394、D399、D401、F405、Y407、K409、T411和K439组成的组的位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。
在本公开的某些实施方案中，NKG2D抗原结合位点包含：
(1)含有与SEQ ID NO:81至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO:82至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域[ADI-29379]；
(2)含有与SEQ ID NO:83至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO:84至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域[ADI-29463]；
(3)含有与SEQ ID NO:85至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO:86至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域[ADI-27744]；
(4)含有与SEQ ID NO:87至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO:88至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域[ADI-27749]；
(5)含有与SEQ ID NO:191至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ IDNO:88至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域[A49MI]；或
(6)含有与SEQ ID NO:89至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO:90至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域[ADI-29378]。
在本公开的某些实施方案中，NKG2D抗原结合位点包含：
(1)含有与SEQ ID NO:124至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ IDNO:125至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域[ADI-27705]；
(2)含有与SEQ ID NO:129至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ IDNO:130至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域[ADI-27724]；
(3)含有与SEQ ID NO:131至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ IDNO:132至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域[ADI-27740]；
(4)含有与SEQ ID NO:133至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ IDNO:134至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域[ADI-27741]；
(5)含有与SEQ ID NO:135至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ IDNO:136至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域[ADI-27743]；
(6)含有与SEQ ID NO:137至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ IDNO:138至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域[ADI-28153]；
(7)含有与SEQ ID NO:139至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ IDNO:140至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域[ADI-28226(C26)]；
(8)含有与SEQ ID NO:141至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ IDNO:142至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(9)含有与SEQ ID NO:143至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ IDNO:144至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(10)含有与SEQ ID NO:145至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ IDNO:146至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(11)含有与SEQ ID NO:147至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ IDNO:148至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(12)含有与SEQ ID NO:149至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ IDNO:150至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(13)含有与SEQ ID NO:151至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ IDNO:152至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(14)含有与SEQ ID NO:153至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ IDNO:154至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(15)含有与SEQ ID NO:155至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ IDNO:156至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(16)含有与SEQ ID NO:157至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ IDNO:158至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(17)含有与SEQ ID NO:159至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ IDNO:160至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(18)含有与SEQ ID NO:161至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ IDNO:162至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(19)含有与SEQ ID NO:163至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ IDNO:164至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(20)含有与SEQ ID NO:165至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ IDNO:166至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(21)含有与SEQ ID NO:167至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ IDNO:168至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(22)含有与SEQ ID NO:175至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ IDNO:176至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(23)含有与SEQ ID NO:583至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ IDNO:584至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；或
(24)含有与SEQ ID NO:585至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ IDNO:580至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。
表2列出在组合的情况下可结合NKG2D的重链可变结构域和轻链可变结构域的肽序列。除非另外指示，否则表2中提供的CDR序列根据Kabat加以确定。NKG2D结合结构域在它们对NKG2D的结合亲和力方面可变化，然而，它们全都使人NKG2D和NK细胞活化。
Figure GDA0002789155050001421
Figure GDA0002789155050001431
Figure GDA0002789155050001441
Figure GDA0002789155050001451
Figure GDA0002789155050001461
Figure GDA0002789155050001471
Figure GDA0002789155050001481
Figure GDA0002789155050001491
Figure GDA0002789155050001501
Figure GDA0002789155050001511
抗体分子可具有选自例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD和IgE的重链恒定区；特别是选自例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的(例如人)重链恒定区的重链恒定区。在另一实施方案中，抗体分子具有选自例如κ或λ的(例如人)轻链恒定区的轻链恒定区。可使恒定区改变例如突变以改进抗体的性质(例如以使以下中的一者或多者增加或降低：Fc受体结合、抗体糖基化、半胱氨酸残基的数目、效应细胞功能和/或补体功能)。在一个实施方案中，抗体具有效应功能，并且可固定补体。在其他实施方案中，抗体不募集效应细胞或固定补体。在另一实施方案中，抗体具有降低的结合Fc受体的能力，或不具有结合Fc受体的能力。举例来说，它是不支持与Fc受体的结合的同种型或亚型、片段或其他突变体，例如它的Fc受体结合区经诱变或缺失。
在Fc结构域内，CD16结合由铰链区和CH2结构域介导。举例来说，在人IgG1内，与CD16的相互作用主要集中在CH2结构域中的氨基酸残基Asp 265–Glu 269、Asn 297–Thr299、Ala 327–Ile 332、Leu 234–Ser 239和碳水化合物残基N-乙酰基-D-葡糖胺(参见Sondermann等,Nature,406(6793):267-273)。基于已知结构域，可选择突变以使对CD16的结合亲和力增强或降低，诸如通过使用噬菌体展示文库或酵母表面展示cDNA文库；或可基于相互作用的已知三维结构来设计突变。
在一些实施方案中，抗体恒定结构域包含IgG抗体例如人IgG1抗体的CH2结构域和CH3结构域。在一些实施方案中，将突变引入抗体恒定结构域中以使得能够与另一抗体恒定结构域进行异二聚化。举例来说，如果抗体恒定结构域源于人IgG1的恒定结构域，那么抗体恒定结构域可包含与人IgG1抗体的氨基酸234-332至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，并且在一个或多个选自由Q347、Y349、L351、S354、E356、E357、K360、Q362、S364、T366、L368、K370、N390、K392、T394、D399、S400、D401、F405、Y407、K409、T411和K439组成的组的位置处不同。本文公开的Fc结构域或铰链区中的所有氨基酸位置都根据EU编号加以编号。
异二聚抗体重链的组装可通过在同一细胞中表达两种不同抗体重链序列实现，所述表达可导致组装每种抗体重链的同二聚体以及组装异二聚体。促进对异二聚体的优先组装可通过在每种抗体重链恒定区的CH3结构域中并入不同突变来实现，如US13/494870、US16/028850、US11/533709、US12/875015、US13/289934、US14/773418、US12/811207、US13/866756、US14/647480和US14/830336中所示。举例来说，可在基于人IgG1的CH3结构域中进行突变，以及在第一多肽和第二多肽内并入允许这两个链彼此进行选择性异二聚的各对不同氨基酸取代。以下说明的氨基酸取代的位置全都根据如Kabat中的EU索引加以编号。
在一个情景中，第一多肽中的氨基酸取代以选自精氨酸(R)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)的较大氨基酸替换原始氨基酸，并且第二多肽中的至少一个氨基酸取代以一个或多个选自丙氨酸(A)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或缬氨酸(V)的较小氨基酸替换一个或多个原始氨基酸，以致较大氨基酸取代(突起)相配合以进入较小氨基酸取代(空腔)的表面中。举例来说，一个多肽可并有T366W取代，并且另一多肽可并有包括T366S、L368A和Y407V的三个取代。
本发明的抗体重链可变结构域可任选地偶联于与抗体恒定区诸如包括铰链、CH2和CH3结构域，具有或不具有CH1结构域的IgG恒定区至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，恒定区的氨基酸序列与人抗体恒定区诸如人IgG1恒定区、IgG2恒定区、IgG3恒定区或IgG4恒定区至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一。在一些其他实施方案中，恒定区的氨基酸序列与来自另一哺乳动物诸如兔、狗、猫、小鼠或马的抗体恒定区至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一。相较于人IgG1恒定区，一个或多个突变可并入恒定区中，例如在Q347、Y349、L351、S354、E356、E357、K360、Q362、S364、T366、L368、K370、N390、K392、T394、D399、S400、D401、F405、Y407、K409、T411和/或K439处。示例性取代包括例如Q347E、Q347R、Y349S、Y349K、Y349T、Y349D、Y349E、Y349C、T350V、L351K、L351D、L351Y、S354C、E356K、E357Q、E357L、E357W、K360E、K360W、Q362E、S364K、S364E、S364H、S364D、T366V、T366I、T366L、T366M、T366K、T366W、T366S、L368E、L368A、L368D、K370S、N390D、N390E、K392L、K392M、K392V、K392F、K392D、K392E、T394F、T394W、D399R、D399K、D399V、S400K、S400R、D401K、F405A、F405T、Y407A、Y407I、Y407V、K409F、K409W、K409D、T411D、T411E、K439D和K439E。
在某些实施方案中，可并入人IgG1恒定区的CH1中的突变可在氨基酸V125、F126、P127、T135、T139、A140、F170、P171和/或V173处。在某些实施方案中，可并入人IgG1恒定区的Cκ中的突变可在氨基酸E123、F116、S176、V163、S174和/或T164处。
或者，氨基酸取代可选自表3中所示的以下取代集合。
Figure GDA0002789155050001531
或者，氨基酸取代可选自表4中所示的以下取代集合。
Figure GDA0002789155050001532
或者，氨基酸取代可选自表5中所示的以下取代集合。
Figure GDA0002789155050001533
Figure GDA0002789155050001541
或者，每种多肽链中的至少一个氨基酸取代可选自表6。
Figure GDA0002789155050001542
或者，至少一个氨基酸取代可选自表7中的以下取代集合，其中在第一多肽列中指示的一个或多个位置由任何已知带负电荷氨基酸替换，并且在第二多肽列中指示的一个或多个位置由任何已知带正电荷氨基酸替换。
Figure GDA0002789155050001543
或者，至少一个氨基酸取代可选自表8中的以下取代集合，其中在第一多肽列中指示的一个或多个位置由任何已知带正电荷氨基酸替换，并且在第二多肽列中指示的一个或多个位置由任何已知带负电荷氨基酸替换。
Figure GDA0002789155050001544
或者，氨基酸取代可选自表9中所示的以下取代集合。
Figure GDA0002789155050001545
或者，或此外，多特异性结合蛋白内的异二聚重链的结构稳定性可通过在第一多肽链或第二多肽链中的任一者上引入S354C，以及在相对多肽链上引入Y349C来增加，此举在两个多肽的界面内形成人工二硫桥。
在本公开的某些实施方案中，抗体恒定区的一个多肽链的氨基酸序列在位置T366处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中抗体恒定区的另一多肽链的氨基酸序列在一个或多个选自由T366、L368和Y407组成的组的位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。
在本公开的某些实施方案中，抗体恒定区的一个多肽链的氨基酸序列在一个或多个选自由T366、L368和Y407组成的组的位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中抗体恒定区的另一多肽链的氨基酸序列在位置T366处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。
在本公开的某些实施方案中，抗体恒定区的一个多肽链的氨基酸序列在一个或多个选自由E357、K360、Q362、S364、L368、K370、T394、D401、F405和T411组成的组的位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中抗体恒定区的另一多肽链的氨基酸序列在一个或多个选自由Y349、E357、S364、L368、K370、T394、D401、F405和T411组成的组的位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。
在本公开的某些实施方案中，抗体恒定区的一个多肽链的氨基酸序列在一个或多个选自由Y349、E357、S364、L368、K370、T394、D401、F405和T411组成的组的位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中抗体恒定区的另一多肽链的氨基酸序列在一个或多个选自由E357、K360、Q362、S364、L368、K370、T394、D401、F405和T411组成的组的位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。
在本公开的某些实施方案中，抗体恒定区的一个多肽链的氨基酸序列在一个或多个选自由L351、D399、S400和Y407组成的组的位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中抗体恒定区的另一多肽链的氨基酸序列在一个或多个选自由T366、N390、K392、K409和T411组成的组的位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。
在本公开的某些实施方案中，抗体恒定区的一个多肽链的氨基酸序列在一个或多个选自由T366、N390、K392、K409和T411组成的组的位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中抗体恒定区的另一多肽链的氨基酸序列在一个或多个选自由L351、D399、S400和Y407组成的组的位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。
在本公开的某些实施方案中，抗体恒定区的一个多肽链的氨基酸序列在一个或多个选自由Q347、Y349、K360和K409组成的组的位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中抗体恒定区的另一多肽链的氨基酸序列在一个或多个选自由Q347、E357、D399和F405组成的组的位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。
在本公开的某些实施方案中，抗体恒定区的一个多肽链的氨基酸序列在一个或多个选自由Q347、E357、D399和F405组成的组的位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中抗体恒定区的另一多肽链的氨基酸序列在一个或多个选自由Y349、K360、Q347和K409组成的组的位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。
在本公开的某些实施方案中，抗体恒定区的一个多肽链的氨基酸序列在一个或多个选自由K370、K392、K409和K439组成的组的位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中抗体恒定区的另一多肽链的氨基酸序列在一个或多个选自由D356、E357和D399组成的组的位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。
在本公开的某些实施方案中，抗体恒定区的一个多肽链的氨基酸序列在一个或多个选自由D356、E357和D399组成的组的位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中抗体恒定区的另一多肽链的氨基酸序列在一个或多个选自由K370、K392、K409和K439组成的组的位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。
在本公开的某些实施方案中，抗体恒定区的一个多肽链的氨基酸序列在一个或多个选自由L351、E356、T366和D399组成的组的位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中抗体恒定区的另一多肽链的氨基酸序列在一个或多个选自由Y349、L351、L368、K392和K409组成的组的位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。
在本公开的某些实施方案中，抗体恒定区的一个多肽链的氨基酸序列在一个或多个选自由Y349、L351、L368、K392和K409组成的组的位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中抗体恒定区的另一多肽链的氨基酸序列在一个或多个选自由L351、E356、T366和D399组成的组的位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。
在本公开的某些实施方案中，抗体恒定区的一个多肽链的氨基酸序列由于S354C取代而不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中抗体恒定区的另一多肽链的氨基酸序列由于Y349C取代而不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。
在本公开的某些实施方案中，抗体恒定区的一个多肽链的氨基酸序列由于Y349C取代而不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中抗体恒定区的另一多肽链的氨基酸序列由于S354C取代而不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。
在本公开的某些实施方案中，抗体恒定区的一个多肽链的氨基酸序列由于K360E和K409W取代而不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中抗体恒定区的另一多肽链的氨基酸序列由于Q347R、D399V和F405T取代而不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。
在本公开的某些实施方案中，抗体恒定区的一个多肽链的氨基酸序列由于O347R、D399V和F405T取代而不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中抗体恒定区的另一多肽链的氨基酸序列由于K360E和K409W取代而不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。
在本公开的某些实施方案中，抗体恒定区的一个多肽链的氨基酸序列由于T366W取代而不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中抗体恒定区的另一多肽链的氨基酸序列由于T366S、T368A和Y407V取代而不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。
在本公开的某些实施方案中，抗体恒定区的一个多肽链的氨基酸序列由于T366S、T368A和Y407V取代而不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中抗体恒定区的另一多肽链的氨基酸序列由于T366W取代而不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。
在本公开的某些实施方案中，抗体恒定区的一个多肽链的氨基酸序列由于T350V、L351Y、F405A和Y407V取代而不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中抗体恒定区的另一多肽链的氨基酸序列由于T350V、T366L、K392L和T394W取代而不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。
在本公开的某些实施方案中，抗体恒定区的一个多肽链的氨基酸序列由于T350V、T366L、K392L和T394W取代而不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中抗体恒定区的另一多肽链的氨基酸序列由于T350V、L351Y、F405A和Y407V取代而不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。
以下列出的是CD33结合F3’-TriNKET的实例，所述CD33结合F3’-TriNKET包含：通过包含Ala-Ser的铰链连接于Fc结构域的CD33结合单链可变片段(scFv)；以及包含含有重链可变结构域(SEQ ID NO:87或SEQ ID NO:191)和CH1结构域的重链部分和含有轻链可变结构域(SEQ ID NO:88)和轻链恒定结构域的轻链部分的NKG2D结合Fab片段(“A49”、“A49MI”、“A49MQ”、“A49ML”、“A49MF”或“A49MV”)，其中所述重链可变结构域连接于所述CH1结构域，并且所述CH1结构域连接于Fc结构域。对CDR序列加下划线。
在实例中的每一者中，连接于CD33结合scFv的Fc结构域包含Q347R、D399V和F405T取代以与连接于Fab的包含K360E和K409W取代的Fc结构域形成异二聚体。Fc结构域中的这些取代在下述序列中用粗体加下划线表示。或者，在一示例性实施方案中，连接于NKG2D结合Fab片段的Fc结构域包括突变Q347R、D399V和F405T，并且连接于CD33结合scFv的Fc结构域包含匹配突变K360E和K409W以形成异二聚体。
另外，连接于CD33结合scFv的Fc结构域包含S354C取代，并且连接于Fab的Fc结构域包含Y349C取代，由此通过S-S桥来使两个Fc结构域之间的相互作用稳定。Fc结构域中的这些取代在以下序列中用粗斜体加下划线表示。
或者，在一示例性实施方案中，连接于NKG2D结合Fab片段的Fc结构域在CH3结构域中包括S354C取代，所述S354C取代与连接于CD33结合scFv的Fc上的Y349C取代形成二硫键。
本公开的CD33结合scFv可包括重链可变结构域以(G4S)4接头连接于轻链可变结构域。scFv通过包含Ala-Ser(粗体加下划线)的铰链连接于Fc结构域。SEQ ID NO:188、198和206-223是所述CD33结合scFv多肽的示例性序列。包含在scFv(例如SEQ ID NO:188、198或206-223)内的VL和VH含有100VL-44VH S-S桥(由分别G100C和G44C取代所致)(半胱氨酸残基在以下序列中用粗斜体加下划线表示)。在SEQ ID NO:188、198和206-243中，(G4S)4是粗体加下划线序列GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS[SEQ ID NO:186]。
以下提供通过包含Ala-Ser的铰链连接于Fc结构域的CD33结合scFv的示例性序列。
Ab1 scFv(LC-HC)-Fc(Q347R、D399V、F405T和S354C取代)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYESFPTFGCGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMSWVRQAPGKCLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGPYYDSSGYFVYYGMDVWGQGTTVTVSSASDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPRVYTLPPCRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLVSDGSFTLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG[SEQ ID NO:224]
Ab1 scFv(HC-LC)-Fc(Q347R、D399V、F405T和S354C取代)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMSWVRQAPGKCLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGPYYDSSGYFVYYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSG GGGSDIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYESFPTFGCGTKVEIKASDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPRVYTLPPCRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLVSDGSFTLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG[SEQ ID NO:225]
Ab2 scFv(LC-HC)-Fc(Q347R、D399V、F405T和S354C取代)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQLESYPLTFGCGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKCLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSSASDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPRVYTLPPCRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLVSDGSFTLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG[SEQ ID NO:226]
Ab2 scFv(HC-LC)-Fc(Q347R、D399V、F405T和S354C取代)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKCLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQLESYPLTFGCGTKVEIKASDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPRVYTLPPCRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLVSDGSFTLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG[SEQ ID NO:227]
H76 scFv(LC-HC)-Fc(Q347R、D399V、F405T和S354C取代)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYDDLPTFGCGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSKYTMSWVRQAPGKCLEWVSAIVGSGESTYFADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGPYYDSSGYFVYYGMDVWGQGTTVTVSSASDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPRVYTLPPCRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLVSDGSFTLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG[SEQ ID NO:197]
H76 scFv(HC-LC)-Fc(Q347R、D399V、F405T和S354C取代)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSKYTMSWVRQAPGKCLEWVSAIVGSGESTYFADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGPYYDSSGYFVYYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSG GGGSDIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYDDLPTFGCGTKVEIKASDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPRVYTLPPCRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLVSDGSFTLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG[SEQ ID NO:228]
H76 scFc(LC-HC)-Fc(K360E、K409W和Y349C取代)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYDDLPTFGCGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSKYTMSWVRQAPGKCLEWVSAIVGSGESTYFADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGPYYDSSGYFVYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTENQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSWLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG[SEQ ID NO:243]
Ab4 scFv(LC-HC)-Fc(Q347R、D399V、F405T和S354C取代)
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLYSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQDVALPITFGCGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSDYYMHWVRQAPGQCLEWMGMINPSWGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREAADGFVGERYFDLWGRGTLVTVSSASDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPRVYTLPPCRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLVSDGSFTLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG[SEQ ID NO:229]
Ab4 scFv(HC-LC)-Fc(Q347R、D399V、F405T和S354C取代)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSDYYMHWVRQAPGQCLEWMGMINPSWGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREAADGFVGERYFDLWGRGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLYSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQDVALPITFGCGTKVEIKASDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPRVYTLPPCRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLVSDGSFTLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG[SEQ ID NO:230]
I07 scFv(LC-HC)-Fc(Q347R、D399V、F405T和S354C取代)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQSQSYPPITFGCGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGSYWMSWVRQAPGKCLEWVATIKQDGSEKSYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSSASDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPRVYTLPPCRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLVSDGSFTLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG[SEQ ID NO:187]
I07 scFv(HC-LC)-Fc(Q347R、D399V、F405T和S354C取代)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGSYWMSWVRQAPGKCLEWVATIKQDGSEKSYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQSQSYPPITFGCGTKVEIKASDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPRVYTLPPCRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLVSDGSFTLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG[SEQ ID NO:231]
I07 scFc(LC-HC)-Fc(K360E、K409W和Y349C取代)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQSQSYPPITFGCGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGSYWMSWVRQAPGKCLEWVATIKQDGSEKSYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTENQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSWLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG[SEQ ID NO:242]
Ab6 scFv(LC-HC)-Fc(Q347R、D399V、F405T和S354C取代)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQSQSYPPITFGCGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPSYWMSWVRQAPGKCLEWVATIKRDGSEKGYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSSASDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPRVYTLPPCRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLVSDGSFTLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG[SEQ ID NO:232]
Ab6 scFv(HC-LC)-Fc(Q347R、D399V、F405T和S354C取代)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPSYWMSWVRQAPGKCLEWVATIKRDGSEKGYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQSQSYPPITFGCGTKVEIKASDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPRVYTLPPCRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLVSDGSFTLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG[SEQ ID NO:233]
Ab7 scFv(LC-HC)-Fc(Q347R、D399V、F405T和S354C取代)
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGIDSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAHSYPLTFGCGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFGTYYMHWVRQAPGQCLEWMGIINPSRGSTVYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGAGYDDEDMDVWGKGTTVTVSSASDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPRVYTLPPCRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLVSDGSFTLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG[SEQ ID NO:234]
Ab7 scFv(HC-LC)-Fc(Q347R、D399V、F405T和S354C取代)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFGTYYMHWVRQAPGQCLEWMGIINPSRGSTVYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGAGYDDEDMDVWGKGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGIDSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAHSYPLTFGCGTKVEIKASDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPRVYTLPPCRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLVSDGSFTLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG[SEQ ID NO:235]
Ab8 scFv(LC-HC)-Fc(Q347R、D399V、F405T和S354C取代)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASNSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSTKSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYDDLPTFGCGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKCLEWVSSISSSSEGIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGPYYDSSGYFVYYGMDVWGQGTTVTVSSASDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPRVYTLPPCRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLVSDGSFTLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG[SEQ ID NO:236]
Ab8 scFv(HC-LC)-Fc(Q347R、D399V、F405T和S354C取代)
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKCLEWVSSISSSSEGIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGPYYDSSGYFVYYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSG GGGSDIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASNSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSTKSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYDDLPTFGCGTKVEIKASDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPRVYTLPPCRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLVSDGSFTLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG[SEQ ID NO:237]
Ab9 scFv(LC-HC)-Fc(Q347R、D399V、F405T和S354C取代)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQVIYSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLKSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYDTPLTFGCGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKCLEWVANINTDGSEVYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDVGPGIAYQGHFDYWGQGTLVTVSSASDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPRVYTLPPCRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLVSDGSFTLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG[SEQ ID NO:238]
Ab9 scFv(HC-LC)-Fc(Q347R、D399V、F405T和S354C取代)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKCLEWVANINTDGSEVYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDVGPGIAYQGHFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQVIYSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLKSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYDTPLTFGCGTKVEIKASDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPRVYTLPPCRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLVSDGSFTLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG[SEQ ID NO:239]
Ab10 scFv(LC-HC)-Fc(Q347R、D399V、F405T和S354C取代)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASHSVYSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQYDNLPTFGCGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSTDYYWGWIRQPPGKCLEWIGSIGYSGTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARETAHDVHGMDVWGQGTTVTVSSASDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPRVYTLPPCRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLVSDGSFTLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG[SEQ ID NO:240]
Ab10 scFv(HC-LC)-Fc(Q347R、D399V、F405T和S354C取代)
QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSTDYYWGWIRQPPGKCLEWIGSIGYSGTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARETAHDVHGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASHSVYSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQYDNLPTFGCGTKVEIKASDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPRVYTLPPCRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLVSDGSFTLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG[SEQ ID NO:241]
本公开的TriNKET是A49-F3’-TriNKET-I07，所述A49-F3’-TriNKET-I07包含名为“I07 scFv-Fc”的第一多肽链，所述第一多肽链包含CD33结合scFv通过Ala-Ser接头连接于Fc结构域；名为“A49 VH-CH1-Fc”的第二多肽链，所述第二多肽链包含NKG2D靶向重链；以及名为“A49 VL-CL”的第三多肽链，所述第三多肽链包含NKG2D靶向轻链。I07 scFv-Fc的氨基酸序列包含：
I07 scFv(LC-HC)-Fc(Q347R、D399V、F405T和S354C取代)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQSQSYPPITFGCGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGSYWMSWVRQAPGKCLEWVATIKQDGSEKSYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSSASDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPRVYTLPPCRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLVSDGSFTLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
[SEQ ID NO:187]
I07 scFv-Fc的scFv部分的氨基酸序列包含：
I07 scFv
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQSQSYPPITFGCGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGSYWMSWVRQAPGKCLEWVATIKQDGSEKSYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSS
[SEQ ID NO:188]
A49 VH-CH1-Fc包含A49 VH[SEQ ID NO:87]连接于CH1结构域和Fc结构域(包括铰链、CH2和CH3结构域)。A49 VH-CH1-Fc的氨基酸序列包含：
A49 VH-CH1-Fc(K360E、K409W和Y349C取代)
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGAPMGAAAGWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTENQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSWLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
[SEQ ID NO:189]
A49 VH-CH1-Fc(Q347R、D399V、F405T和S354C取代)
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGAPMGAAAGWFDPWGQGTLVTVSSASDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPRVYTLPPCRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLVSDGSFTLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL[SEQ ID NO:244]
A49 VL-CL包含A49 VL[SEQ ID NO:88]连接于轻链恒定结构域(CL)。A49 VL-CL的氨基酸序列包含：
A49 VL-CL
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGVSFPRTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
[SEQ ID NO:190]
本公开的另一TriNKET是A49MI-F3’-TriNKET-I07，所述A49MI-F3’-TriNKET-I07包含如上所述的名为“I07 scFv-Fc”的第一多肽链[SEQ ID NO:187]；名为“A49MI VH-CH1-Fc”的第二多肽链，所述第二多肽链包含具有Fc结构域的NKG2D靶向重链；以及如上所述的名为“A49 VL-CL”的第三多肽链[SEQ ID NO:190]。A49MI-F3’-TriNKET-I07与A49-F3’-TriNKET-I07相同，例外之处是在NKG2D靶向VH的CDR3中用I取代M。这个取代在以下序列中用粗斜体表示(并且加下划线，因为它是CDR的一部分)。A49MI VH-CH1-Fc包含A49MI VH[SEQ ID NO:191]连接于CH1结构域和Fc结构域(包括铰链、CH2和CH3结构域)。A49MI VH-CH1-Fc的氨基酸序列包含：
A49MI VH-CH1-Fc(K360E、K409W和Y349C取代)
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGAPIGAAAGWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTENQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSWLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
[SEQ ID NO:196]
A49MI VH-CH1-Fc(Q347R、D399V、F405T和S354C取代)
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGAPIGAAAGWFDPWGQGTLVTVSSASDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPRVYTLPPCRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLVSDGSFTLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL[SEQ ID NO:245]
本公开的另一TriNKET是A49-F3’-TriNKET-I07(si)，所述A49-F3’-TriNKET-I07(si)包含名为“I07 scFv-Fc(si)”的第一多肽链，所述第一多肽链包含CD33结合scFv通过Ala-Ser接头连接于沉默Fc结构域；名为“A49 VH-CH1-Fc(si)”的第二多肽链，所述第二多肽链包含具有沉默Fc结构域的NKG2D靶向重链；以及如上所述的名为“A49 VL-CL”的第三多肽链[SEQ ID NO:190]。A49-F3’-TriNKET-I07(si)与A49-F3’-TriNKET-I07相同，例外之处是在两个Fc结构域中均具有L234A、L235A和P329A取代。这些取代在以下两个序列中用粗斜体表示。I07 scFv-Fc(si)的氨基酸序列包含：
I07 scFv-Fc(si)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQSQSYPPITFGCGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGSYWMSWVRQAPGKCLEWVATIKQDGSEKSYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSSASDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPRVYTLPPCRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLVSDGSFTLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
[SEQ ID NO:204]
I07 scFv-Fc(si)的scFv部分的氨基酸序列与如上所述的I07 scFv-Fc的scFv部分的氨基酸序列[SEQ ID NO:188]相同。
A49 VH-CH1-Fc(si)的氨基酸序列包含：
A49 VH-CH1-Fc(si)
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGAPMGAAAGWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTENQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSWLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
[SEQ ID NO:205]
本公开的另一TriNKET是A49-F3’-TriNKET-H76，所述A49-F3’-TriNKET-H76包含名为“H76 scFv-Fc”的第一多肽链，所述第一多肽链包含CD33结合scFv通过Ala-Ser接头连接于Fc结构域；如上所述的名为“A49 VH-CH1-Fc”的第二多肽链[SEQ ID NO:189]；以及如上所述的名为“A49 VL-CL”的第三多肽链[SEQ ID NO:190]。H76 scFv-Fc的氨基酸序列包含：
H76 scFv-Fc
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[SEQ ID NO:197]
H76 scFv-Fc的scFv部分的氨基酸序列包含：
H76 scFv
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYDDLPTFGCGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSKYTMSWVRQAPGKCLEWVSAIVGSGESTYFADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGPYYDSSGYFVYYGMDVWGQGTTVTVSS
[SEQ ID NO:198]
在本公开的的其他实施方案中，多特异性结合蛋白(例如TriNKET)的CD33结合scFv包含表1中提供的抗体中的任一者的重链可变结构域CDR1、CDR2和CDR3以及轻链可变结构域CDR1、CDR2和CDR3。在某些实施方案中，重链可变结构域的氨基酸序列与表1中的抗体的VH序列相同，例外之处是在位置44处具有Cys取代，并且轻链可变结构域的氨基酸序列与同一抗体的VL序列相同，例外之处是在位置100处具有Cys取代。在某些实施方案中，重链可变结构域以(G4S)4接头连接于轻链可变结构域。重链可变结构域可在轻链可变结构域的N末端或在轻链可变结构域的C末端。scFv通过包含Ala-Ser的铰链连接于Fc结构域。
以上所述的多特异性结合蛋白可使用为本领域中的熟练人士所熟知的重组DNA技术制备。举例来说，可将编码第一免疫球蛋白重链的第一核酸序列克隆至第一表达载体中；可将编码第二免疫球蛋白重链的第二核酸序列克隆至第二表达载体中；可将编码第一免疫球蛋白轻链的第三核酸序列克隆至第三表达载体中；可将编码第二免疫球蛋白轻链的第四核酸序列克隆至第四表达载体中；可将第一、第二、第三和第四表达载体一起稳定转染至宿主细胞中以产生多聚蛋白质。
为实现多特异性结合蛋白的最高产率，可探究第一、第二、第三和第四表达载体的不同比率以确定用于向宿主细胞中转染的最优比率。在转染之后，可使用本领域中已知的方法诸如有限稀释、ELISA、FACS、显微术或Clonepix分离单一克隆以产生细胞库。
可将克隆在适于生物反应器按比例扩大并且维持多特异性蛋白质的表达的条件下培养。多特异性结合蛋白可使用本领域中已知的方法来分离和纯化，所述方法包括离心、深层过滤、细胞裂解、均质化、冷冻-解冻、亲和纯化、凝胶过滤、离子交换色谱法、疏水性相互作用交换色谱法以及混合模式色谱法。
在某些实施方案中，抗体以20nM、15nM、10nM、9nM、8nM、7nM、6nM、5nM、4nM、3nM、2nM、1nM或更低的KD结合CD33，如使用标准结合测定例如表面等离子体共振或生物层干涉测量术所测量。在某些实施方案中，抗体结合来自受试者的体液、组织和/或细胞的EBI3。
用于确定抗体是否与所公开抗体例如Ab1抗体、Ab2抗体、Ab3抗体、Ab4抗体或Ab5抗体结合相同表位或竞争结合的竞争测定在本领域中是已知的。示例性竞争测定包括免疫测定(例如ELISA测定、RIA测定)、表面等离子体共振(例如BIAcore分析)、生物层干涉测量术和流式细胞计量术。
通常，竞争测定涉及使用结合于固体表面或在细胞表面上表达的抗原(例如人CD33蛋白或其片段)、测试CD33结合抗体和参考抗体。参考抗体被标记，并且测试抗体未被标记。竞争性抑制通过测定在测试抗体存在下结合于固体表面或细胞的经标记参考抗体的量来测量。通常，测试抗体以过量方式(例如1x、5x、10x、20x或100x)存在。通过竞争测定鉴定的抗体(例如竞争性抗体)包括与参考抗体结合相同表位或类似(例如重叠)表位的抗体，以及结合充分邻近于由参考抗体结合的表位的邻近表位以达成发生空间位阻的抗体。
可在两个方向上进行竞争测定以确保标记的存在不干扰或另外抑制结合。举例来说，在第一方向上，参考抗体被标记，并且测试抗体未被标记，而在第二方向上，测试抗体被标记，并且参考抗体未被标记。
如在竞争性结合测定中所测量，如果过量的一种抗体(例如1x、5x、10x、20x或100x)使另一抗体的结合抑制例如至少50％、75％、90％、95％或99％，那么测试抗体与参考抗体就特异性结合抗原进行竞争。
如果抗原中基本上所有的使一种抗体的结合降低或消除的氨基酸突变都使另一抗体的结合降低或消除，那么可确定两种抗体结合相同表位。如果仅某一子组的使一种抗体的结合降低或消除的氨基酸突变使另一抗体的结合降低或消除，那么可确定两种抗体结合重叠表位。
本文公开的抗体可被进一步优化(例如亲和力成熟)以改进包括亲和力和/或特异性的生物化学特征，改进包括聚集、稳定性、沉淀和/或非特异性相互作用的生物物理学性质，和/或降低免疫原性。亲和力成熟程序属于本领域中的普通技术。举例来说，通过DNA改组、链改组、CDR改组、随机诱变和/或位点特异性诱变，可将多样性引入免疫球蛋白重链和/或免疫球蛋白轻链中。
在某些实施方案中，经分离人抗体含有一个或多个体细胞突变。在这些情况下，抗体可被修饰以获得人种系序列来使抗体最优化(例如通过被称为种系化的过程)。
通常，优化抗体具有的对抗原的亲和力至少与它所源于的非优化(或亲本)抗体相同或大致上相同。优选地，当相较于亲本抗体时，优化抗体对抗原具有更高亲和力。
如果抗体用作治疗剂，那么它可使用标准体外缀合化学过程来缀合于效应剂诸如小分子毒素或放射性核素。如果效应剂是多肽，那么抗体可化学缀合于效应物，或接合于效应物成为融合蛋白。融合蛋白的构建属于本领域中的普通技术。
抗体可使用标准体外缀合化学过程来缀合于效应部分诸如小分子毒素或放射性核素。如果效应部分是多肽，那么抗体可化学缀合于效应物，或接合于效应物成为融合蛋白。融合蛋白的构建属于本领域中的普通技术。
在某些实施方案中，本公开的蛋白质(例如多特异性结合蛋白)不由CD33表达性细胞实质上内化。低水平的内化可改进蛋白质的药物代谢动力学，由此降低为使CD33表达性靶标细胞与效应细胞(例如NK细胞)啮合所需的剂量。内化可通过本领域中已知的任何方法例如本公开的实施例5和10中所述的方法来测量。举例来说，在某些实施方案中，在孵育两小时之后，由EOL-1细胞对蛋白质(例如多特异性结合蛋白)的内化低于25％、30％、35％、40％、45％或50％，如通过本文公开的方法所评估。在某些实施方案中，在孵育24小时之后，由EOL-1细胞对蛋白质(例如多特异性结合蛋白)的内化低于25％、30％、35％、40％、45％或50％，如通过本文公开的方法所评估。在某些实施方案中，在孵育两小时之后，由Molm-13细胞对蛋白质(例如多特异性结合蛋白)的内化低于25％、30％、35％、40％、45％或50％，如通过本文公开的方法所评估。
KHYG-1细胞表达表面NKG2D，但不表达CD16。在某些实施方案中，TriNKET介导的对Molm-13和THP-1细胞的杀灭依赖于NKG2D介导的KHYG-1效应细胞活化。在某些实施方案中，本公开的TriNKET介导KHYG-1效应细胞对Molm-13(图15A)、EOL-1(图16)和THP-1(图17A)人AML靶标细胞系的杀灭。
在某些实施方案中，本公开的TriNKET介导静息人NK细胞针对Molm-13或THP-1人AML细胞的细胞毒性。图15B和图38A显示本公开的TriNKET介导静息人NK细胞对Molm-13人AML细胞的杀灭。静息人NK效应细胞(E)与靶标癌细胞(T)比率(E:T)在图15B中是10:1，并且在图38A中是5:1。E:T比率可反映最大裂解％的差异。
在某些实施方案中，本公开的TriNKET介导静息人NK细胞对EOL-1人AML细胞的杀灭。图38B显示在5:1的E:T下，TriNKET介导静息人NK细胞对EOL-1细胞的杀灭。在某些实施方案中，本公开的TriNKET介导静息人NK细胞对表达高亲和力FcγRI的THP-1靶标细胞的杀灭。图17B、图38C和图38D显示在使用5:1的E:T的情况下，TriNKET介导静息人NK细胞对THP-1人AML细胞的杀灭。
在某些实施方案中，本公开的TriNKET介导人CD8+T细胞对Molm-13靶标细胞的杀灭。图40A-图40B显示在50:1的E:T下，TriNKET介导人CD8+T细胞对Molm-13细胞的杀灭。
包含与本文所述的CD33结合位点竞争的抗原结合位点的蛋白质
在一个方面，本发明提供了一种包括与本文所述的CD33结合位点竞争结合CD33的抗原结合位点的蛋白质。在某些实施方案中，本发明提供了一种包括与包括具有SEQ IDNO:1的氨基酸序列的抗体重链和具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的抗体轻链的抗体竞争结合人和食蟹猴CD33的抗原结合位点的蛋白质。
在某些实施方案中，本发明提供了一种包括与包括具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的抗体重链和具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的抗体轻链的抗体竞争结合人和食蟹猴CD33的抗原结合位点的蛋白质。
在某些实施方案中，本发明提供了一种包括与包括具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的抗体重链和具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的抗体轻链的抗体竞争结合人和食蟹猴CD33的抗原结合位点的蛋白质。
在某些实施方案中，本发明提供了一种包括与包括具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的抗体重链和具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的抗体轻链的抗体竞争结合人和食蟹猴CD33的抗原结合位点的蛋白质。
在某些实施方案中，本发明提供了一种包括与包括具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的抗体重链和具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的抗体轻链的抗体竞争结合人和食蟹猴CD33的抗原结合位点的蛋白质。
在某些实施方案中，本发明提供了一种包括与包括具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的抗体重链和具有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的抗体轻链的抗体竞争结合人和食蟹猴CD33的抗原结合位点的蛋白质。
在某些实施方案中，本发明提供了一种包括与包括具有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的抗体重链和具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的抗体轻链的抗体竞争结合人和食蟹猴CD33的抗原结合位点的蛋白质。
在某些实施方案中，本发明提供了一种包括与包括具有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的抗体重链和具有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的抗体轻链的抗体竞争结合人和食蟹猴CD33的抗原结合位点的蛋白质。
在某些实施方案中，本发明提供了一种包括与包括具有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的抗体重链和具有SEQ ID NO:18的氨基酸序列的抗体轻链的抗体竞争结合人和食蟹猴CD33的抗原结合位点的蛋白质。
在某些实施方案中，本发明提供了一种包括与包括具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的抗体重链和具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的抗体轻链的抗体竞争结合人和食蟹猴CD33的抗原结合位点的蛋白质。
在一些实施方案中，蛋白质的与CD33结合位点竞争的抗原结合位点包括具有与SEQ ID NO:1的氨基酸序列至少50％(例如50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及具有与SEQ ID NO:2的氨基酸序列至少50％(例如50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。在一些实施方案中，蛋白质的与CD33结合位点竞争的抗原结合位点包括具有与SEQ ID NO:3的氨基酸序列至少50％(例如50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及具有与SEQ IDNO:4的氨基酸序列至少50％(例如50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。
在一些实施方案中，蛋白质的与CD33结合位点竞争的抗原结合位点包括具有与SEQ ID NO:5的氨基酸序列至少50％(例如50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及具有与SEQ ID NO:6的氨基酸序列至少50％(例如50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。
在一些实施方案中，蛋白质的与CD33结合位点竞争的抗原结合位点包括具有与SEQ ID NO:7的氨基酸序列至少50％(例如50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及具有与SEQ ID NO:8的氨基酸序列至少50％(例如50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。
在一些实施方案中，蛋白质的与CD33结合位点竞争的抗原结合位点包括具有与SEQ ID NO:9的氨基酸序列至少50％(例如50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及具有与SEQ ID NO:10的氨基酸序列至少50％(例如50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。
在一些实施方案中，蛋白质的与CD33结合位点竞争的抗原结合位点包括具有与SEQ ID NO:11的氨基酸序列至少50％(例如50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及具有与SEQ ID NO:12的氨基酸序列至少50％(例如50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。
在一些实施方案中，蛋白质的与CD33结合位点竞争的抗原结合位点包括具有与SEQ ID NO:13的氨基酸序列至少50％(例如50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及具有与SEQ ID NO:14的氨基酸序列至少50％(例如50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。
在一些实施方案中，蛋白质的与CD33结合位点竞争的抗原结合位点包括具有与SEQ ID NO:15的氨基酸序列至少50％(例如50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及具有与SEQ ID NO:16的氨基酸序列至少50％(例如50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。
在一些实施方案中，蛋白质的与CD33结合位点竞争的抗原结合位点包括具有与SEQ ID NO:17的氨基酸序列至少50％(例如50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及具有与SEQ ID NO:18的氨基酸序列至少50％(例如50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。
在一些实施方案中，蛋白质的与CD33结合位点竞争的抗原结合位点包括具有与SEQ ID NO:19的氨基酸序列至少50％(例如50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及具有与SEQ ID NO:20的氨基酸序列至少50％(例如50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。
在某些实施方案中，本发明提供了一种包括与包括结合肿瘤相关抗原的抗原结合位点的抗体竞争结合人和食蟹猴CD33的抗原结合位点的蛋白质。
在某些实施方案中，本发明提供了一种包括与包括能够结合CD16的抗体恒定区或其一部分的抗体竞争结合人和食蟹猴CD33的抗原结合位点的蛋白质。
CAR T细胞、CD33/CD3定向双特异性T细胞衔接物、免疫细胞因子、抗体-药物缀合物和免疫毒素
本公开的另一方面提供了一种包含如本文公开的结合CD33的抗原结合位点的分子或复合物。示例性分子或复合物包括但不限于嵌合抗原受体(CAR)、T细胞衔接物(例如CD33/CD3定向双特异性T细胞衔接物)、免疫细胞因子、抗体-药物缀合物和免疫毒素。
可使用如本文公开的结合CD33的任何抗原结合位点，包括但不限于如章节I.抗原结合位点中公开的结合CD33的抗原结合位点。在某些实施方案中，结合CD33的抗原结合位点的一种或多种氨基酸序列提供于表1中。在某些实施方案中，结合CD33的抗原结合位点是scFv。在某些实施方案中，scFv包含与选自SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:198、SEQ ID NO:206、SEQ ID NO:207、SEQ ID NO:208、SEQ ID NO:209、SEQ ID NO:210、SEQ ID NO:211、SEQID NO:212、SEQ ID NO:213、SEQ ID NO:214、SEQ ID NO:215、SEQ ID NO:216、SEQ ID NO:217、SEQ ID NO:218、SEQ ID NO:219、SEQ ID NO:220、SEQ ID NO:221、SEQ ID NO:222、SEQID NO:223、SEQ ID NO:447、SEQ ID NO:448、SEQ ID NO:449、SEQ ID NO:450、SEQ ID NO:451、SEQ ID NO:452、SEQ ID NO:453、SEQ ID NO:454、SEQ ID NO:455、SEQ ID NO:456、SEQID NO:457、SEQ ID NO:458、SEQ ID NO:459、SEQ ID NO:460、SEQ ID NO:461、SEQ ID NO:462、SEQ ID NO:463、SEQ ID NO:464、SEQ ID NO:465、SEQ ID NO:466、SEQ ID NO:467、SEQID NO:468、SEQ ID NO:469、SEQ ID NO:470、SEQ ID NO:471、SEQ ID NO:472、SEQ ID NO:473、SEQ ID NO:474、SEQ ID NO:475、SEQ ID NO:476、SEQ ID NO:477、SEQ ID NO:478、SEQID NO:479、SEQ ID NO:480、SEQ ID NO:481、SEQ ID NO:482、SEQ ID NO:483和SEQ ID NO:484的氨基酸序列至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，scFv包含选自SEQ ID NO:188、SEQ IDNO:198、SEQ ID NO:206、SEQ ID NO:207、SEQ ID NO:208、SEQ ID NO:209、SEQ ID NO:210、SEQ ID NO:211、SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:213、SEQ ID NO:214、SEQ ID NO:215、SEQ IDNO:216、SEQ ID NO:217、SEQ ID NO:218、SEQ ID NO:219、SEQ ID NO:220、SEQ ID NO:221、SEQ ID NO:222、SEQ ID NO:223、SEQ ID NO:447、SEQ ID NO:448、SEQ ID NO:449、SEQ IDNO:450、SEQ ID NO:451、SEQ ID NO:452、SEQ ID NO:453、SEQ ID NO:454、SEQ ID NO:455、SEQ ID NO:456、SEQ ID NO:457、SEQ ID NO:458、SEQ ID NO:459、SEQ ID NO:460、SEQ IDNO:461、SEQ ID NO:462、SEQ ID NO:463、SEQ ID NO:464、SEQ ID NO:465、SEQ ID NO:466、SEQ ID NO:467、SEQ ID NO:468、SEQ ID NO:469、SEQ ID NO:470、SEQ ID NO:471、SEQ IDNO:472、SEQ ID NO:473、SEQ ID NO:474、SEQ ID NO:475、SEQ ID NO:476、SEQ ID NO:477、SEQ ID NO:478、SEQ ID NO:479、SEQ ID NO:480、SEQ ID NO:481、SEQ ID NO:482、SEQ IDNO:483和SEQ ID NO:484的氨基酸序列。
在某些实施方案中，结合CD33的抗原结合位点包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含分别由SEQ ID NO:181、46和182的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含分别由SEQ ID NO:48、49和50的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列。在某些实施方案中，抗原结合位点包含具有与SEQ ID NO:9的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域；以及具有与SEQ ID NO:10的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。在某些实施方案中，抗原结合位点包括包含与SEQ ID NO:188至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的scFv。
在这个子章节中的前述方面中的任一者的其他实施方案中，结合CD33的抗原结合位点包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含分别由SEQ ID NO:183、34和184的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含分别由SEQ ID NO:36、185和38的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列。在某些实施方案中，抗原结合位点包含具有与SEQ ID NO:5的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的重链可变结构域；以及具有与SEQ ID NO:6的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。在某些实施方案中，抗原结合位点包括包含与SEQ ID NO:198至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列的scFv。
嵌合抗原受体(CAR)
在某些实施方案中，本公开提供了一种包含如本文公开的结合CD33的抗原结合位点(参见例如表1)的CD33靶向CAR。CD33靶向CAR可包含Fab片段或scFv。
术语“嵌合抗原受体”，或替代地，“CAR”，是指包含至少细胞外抗原结合结构域、跨膜结构域、以及包含源于刺激性分子的功能性信号传导结构域(在本文中也称为“初级信号传导结构域”)的细胞内信号传导结构域的重组多肽构建体。
因此，在某些实施方案中，CAR包含如本文公开的结合CD33的细胞外抗原结合位点、跨膜结构域、以及包含初级信号传导结构域的细胞内信号传导结构域。在某些实施方案中，CAR还包含一个或多个源于至少一种共刺激性分子的功能性信号传导结构域(也被称为“共刺激性信号传导结构域”)。
在一个实施方案中，CAR包含嵌合融合蛋白，所述嵌合融合蛋白包含作为细胞外抗原结合结构域的CD33结合结构域(例如CD33结合scFv结构域)，所述CD33结合结构域包含表1中所列的重链可变结构域和轻链可变结构域；跨膜结构域；以及包含初级信号传导结构域的细胞内信号传导结构域。在一个实施方案中，CAR包含嵌合融合蛋白，所述嵌合融合蛋白包含作为细胞外抗原结合结构域的CD33结合结构域(例如CD33结合scFv结构域)，所述CD33结合结构域包含表1中所列的重链可变结构域和轻链可变结构域；跨膜结构域；以及包含共刺激性信号传导结构域和初级信号传导结构域的细胞内信号传导结构域。在一个方面，CAR包含嵌合融合蛋白，所述嵌合融合蛋白包含作为细胞外抗原结合结构域的CD33结合结构域(例如CD33结合scFv结构域)，所述CD33结合结构域包含表1中所列的重链可变结构域和轻链可变结构域；跨膜结构域；以及包含两个共刺激性信号传导结构域和初级信号传导结构域的细胞内信号传导结构域。在一个实施方案中，CAR包含嵌合融合蛋白，所述嵌合融合蛋白包含作为细胞外抗原结合结构域的CD33结合结构域，所述CD33结合结构域包含表1中所列的重链可变结构域和轻链可变结构域；跨膜结构域；以及包含至少两个共刺激性信号传导结构域和初级信号传导结构域的细胞内信号传导结构域。
关于跨膜结构域，在各种实施方案中，CAR被设计来包含融合于CAR的细胞外结构域的跨膜结构域。在一个实施方案中，跨膜结构域是天然地与CAR中的一个结构域缔合的跨膜结构域。在一些情况下，跨膜结构域可通过氨基酸取代来选择或修饰以避免所述结构域与相同或不同表面膜蛋白的跨膜结构域的结合，以使与受体复合物的其他成员的相互作用最小。在另一实施方案中，跨膜结构域能够与CAR T细胞表面上的另一CAR同二聚化。在另一实施方案中，可修饰或取代跨膜结构域的氨基酸序列以便使与存在于同一CAR T细胞中的天然结合配偶体的结合结构域的相互作用最小。
跨膜结构域可源于任何天然存在的膜结合型或跨膜蛋白质。在一个实施方案中，每当CAR已结合于靶标时，跨膜区域能够向一个或多个细胞内结构域传导信号。在一些实施方案中，跨膜结构域包含一种或多种选自由以下组成的组的蛋白质的一个或多个跨膜区域：TCRα链、TCRβ链、TCRζ链、CD28、CD3ε、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137和CD154。在一些实施方案中，跨膜结构域包含一种或多种选自由以下组成的组的蛋白质的一个或多个跨膜区域：KIRDS2、OX40、CD2、CD27、LFA-1(CD11a，CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD40、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD160、CD19、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA1、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA-1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、TNFR2、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244，2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、SLAMF6(NTB-A，Ly108)、SLAM(SLAMF1，CD150，IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、PAG/Cbp、NKG2D和NKG2C。
细胞外CD33结合结构域(例如CD33结合scFv结构域)可通过铰链区连接于跨膜结构域。可采用多种铰链，包括但不限于人Ig(免疫球蛋白)铰链(例如IgG4铰链、IgD铰链)、Gly-Ser接头、(G4S)4接头、KIR2DS2铰链和CD8α铰链。
本文公开的的CAR的细胞内信号传导结构域负责使CAR已放置在其中的免疫细胞的专门化功能(例如T细胞的细胞裂解活性或辅助活性，包括分泌细胞因子)中的至少一者活化。因此，如本文所用，术语“细胞内信号传导结构域”是指蛋白质的转导效应功能信号以及引导细胞执行专门化功能的部分。尽管通常可采用整个细胞内信号传导结构域，但在许多情况下不必使用整个链。就使用细胞内信号传导结构域的截短部分而言，所述截短部分可替代完整链使用，只要它转导效应功能信号即可。因此，术语细胞内信号传导结构域意图包括细胞内信号传导结构域的足以转导效应功能信号的任何截短部分。
CAR的细胞内信号传导结构域包含初级信号传导结构域(即源于刺激性分子的功能性信号传导结构域)和一个或多个共刺激性信号传导结构域(即源于至少一种共刺激性分子的功能性信号传导结构域)。
如本文所用，术语“刺激性分子”是指由免疫细胞例如T细胞、NK细胞或B细胞表达的为免疫细胞信号传导路径的至少某一方面提供一种或多种细胞质信号传导序列的分子，所述细胞质信号传导序列以刺激性方式调控免疫细胞的活化。在一个实施方案中，信号是由例如TCR/CD3复合物与装载有肽的MHC分子的结合引发，并且导致对T细胞应答的介导的初级信号，所述T细胞应答包括但不限于增殖、活化、分化等。
以刺激性方式起作用的初级信号传导结构域可含有称为免疫受体酪氨酸基活化基序或ITAM的信号传导基序。特别适用于本公开中的含有ITAM的细胞质信号传导序列的实例包括源于CD3ζ、共同FcRγ(FCER1G)、FcγRIIa、FcRβ(FcεR1b)、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD79a、CD79b、DAP10和DAP12的那些。在一个实施方案中，本文公开的任何一种或多种CAR中的初级信号传导结构域包含源于CD3-ζ的细胞质信号传导序列。
在一些实施方案中，初级信号传导结构域是TCRζ、FcRγ、FcRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD5、CD22、CD79a、CD79b、CD66d、4-1BB和/或CD3-ζ的功能性信号传导结构域。在一实施方案中，细胞内信号传导结构域包含CD3ζ、共同FcRγ(FCER1G)、FcγRIIa、FcRβ(FcεR1b)、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD79a、CD79b、DAP10和/或DAP12的功能性信号传导结构域。在一特定实施方案中，初级信号传导结构域是与T细胞受体复合物缔合的ζ链的功能性信号传导结构域。
如本文所用，术语“共刺激性分子”是指T细胞上与共刺激性配体特异性结合，由此介导由T细胞达成的共刺激性应答诸如但不限于增殖的同源结合配偶体。共刺激性分子是除抗原受体或它的配体以外的为淋巴细胞对抗原的高效应答所需的细胞表面分子。所述分子的实例包括CD27、CD28、4-1BB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1，CD11a/CD18)、CD2、CD7、CD258(LIGHT)、NKG2C、B7-H3以及与CD83特异性结合的配体等。所述共刺激性分子的其他实例包括CD5、ICAM-1、GITR、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD160、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA-1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、NKG2D、NKG2C、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB-A，Ly108)、SLAM(SLAMF1，CD150，IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp以及与CD83特异性结合的配体。在一些实施方案中，CAR的共刺激性信号传导结构域是本文所述的共刺激性分子的功能性信号传导结构域，所述共刺激性分子例如是OX40、CD27、CD28、CD30、CD40、PD-1、CD2、CD7、CD258、NKG2C、B7-H3、结合CD83的配体、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS和4-1BB(CD137)或它们的任何组合。
如本文所用，术语“信号传导结构域”是指蛋白质的通过以下方式来起作用的功能性部分：在细胞内传送信息以通过产生第二信使或通过对所述信使起应答而充当效应物来通过确定信号传导路径调控细胞活性。
本文公开的CAR的细胞质信号传导部分内的细胞质信号传导序列可以随机或指定顺序彼此连接。任选地，例如长度在2与10个氨基酸之间的短寡肽或多肽接头可形成连接。
本公开的另一方面提供了一种编码本文公开的CD33靶向CAR的核酸。核酸可用于通过将核酸引入细胞中来在效应细胞(例如T细胞)中表达CAR。
编码CAR的细胞外部分的示例性核酸序列在本文中加以公开，例如公开为SEQ IDNO:246-265。可在序列中进行修饰以创建核酸序列的等同或改进变体，例如通过根据密码子简并表改变密码子中的一者或多者。DNA密码子简并表提供于表10中。
Figure GDA0002789155050001731
在某些实施方案中，核酸是DNA分子(例如cDNA分子)。在某些实施方案中，核酸还包含可操作地连接于CAR编码序列的表达控制序列(例如启动子和/或增强子)。在某些实施方案中，本公开提供了一种包含核酸的载体。载体可为病毒载体(例如AAV载体、慢病毒载体或腺病毒载体)或非病毒载体(例如质粒)。
在某些实施方案中，核酸是RNA分子(例如mRNA分子)。一种用于产生供在转染中使用的mRNA的方法可涉及体外转录采用特别设计的引物获得的模板，继之以添加polyA，以产生含有3'和5'非翻译序列、5'帽和/或内部核糖体进入位点(IRES)、待表达的核酸以及长度通常是50-2000个碱基的polyA尾部的RNA构建体。可进一步修饰RNA分子以使翻译效率和/或稳定性增加，例如如美国专利号8,278,036；8,883,506和8,716,465中所公开。如此产生的RNA分子可高效转染不同种类的细胞。
在一个实施方案中，核酸编码在CAR的氨基末端包含信号肽的氨基酸序列。所述信号肽在它在效应细胞中表达时可有助于CAR的细胞表面定位，并且在细胞加工期间从CAR裂解。在一个实施方案中，核酸编码在细胞外CD33结合结构域(例如CD33结合scFv结构域)的N末端包含信号肽的氨基酸序列。
RNA或DNA可使用许多不同方法中的任一者引入靶标细胞中，所述方法例如是包括但不限于以下的可商购获得方法：电穿孔、使用脂质体转染进行的阳离子脂质体介导的转染、聚合物囊封、肽介导的转染、或生物射弹粒子递送系统诸如“基因枪”(参见例如Nishikawa,等Hum Gene Ther.,12(8):861-70(2001))。
本公开的另一方面提供了一种表达CD33靶向CAR的免疫效应细胞。还提供了一种包含编码CD33靶向CAR的核酸的免疫效应细胞。免疫效应细胞包括但不限于T细胞和NK细胞。在某些实施方案中，T细胞选自CD8+T细胞、CD4+T细胞和NKT细胞。T细胞或NK细胞可为原代细胞或细胞系。
免疫效应细胞可通过本领域中已知的方法从许多来源获得，包括外周血液单核细胞、骨髓、淋巴结组织、脐带血、胸腺组织、来自感染部位的组织、腹水、胸腔积液、脾组织和肿瘤。免疫效应细胞还可在体外从多能或专能细胞(例如造血干细胞)分化。在一些实施方案中，本公开提供了一种表达CD33靶向CAR或包含本文公开的核酸的多能或专能细胞(例如造血干细胞)。
在某些实施方案中，免疫效应细胞是分离的和/或纯化的。举例来说，调控性T细胞可使用CD25结合配体从T细胞群体移除。表达检查点蛋白质(例如PD-1、LAG-3或TIM-3)的效应细胞可通过类似方法移除。在某些实施方案中，效应细胞通过正性选择步骤分离。举例来说，T细胞群体可通过与抗CD3抗体/抗CD28抗体缀合珠粒一起孵育来分离。其他细胞表面标志物诸如IFN-7、TNF-α、IL-17A、IL-2、IL-3、IL-4、GM-CSF、IL-10、IL-13、粒酶B和穿孔素也可用于正性选择。
免疫效应细胞可通常使用本领域中已知例如如美国专利号6,352,694；6,534,055；6,905,680；6,692,964；5,858,358；6,887,466；6,905,681；7,144,575；7,067,318；7,172,869；7,232,566；7,175,843；5,883,223；6,905,874；6,797,514；6,867,041；以及美国专利申请公布号2006/0121005和2016/0340406中所述的方法来活化和扩增。举例来说，在某些实施方案中，T细胞可通过与抗CD3抗体和抗CD28抗体在适于刺激T细胞的增殖的条件下接触来扩增和/或活化。可持续数小时(例如约2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、18、21小时)至约14天(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天)的时期使细胞在培养中扩增。在一个实施方案中，持续4至9天的时期使细胞扩增。多个刺激循环可合乎延长细胞培养(例如持续60天或更久的时期的培养)的需要。在某些实施方案中，细胞培养物包含血清(例如胎牛或人血清)、白介素-2(IL-2)、胰岛素、IFN-γ、IL-4、IL-7、GM-CSF、IL-10、IL-12、IL-15、TGFβ、TNF-α或它们的组合。还可在细胞培养物中包括为熟练人士所知的用于细胞生长的其他添加剂，例如表面活性剂、人血浆蛋白制剂以及还原剂诸如N-乙酰基-半胱氨酸和2-巯基乙醇。在某些实施方案中，本公开的免疫效应细胞是从体外扩增获得的细胞。
CD33靶向CAR(例如可调控CAR)、编码CAR的核酸以及表达CAR或包含核酸的效应细胞的其他实施方案提供于美国专利号7,446,190和9,181,527、美国专利申请公布号2016/0340406和2017/0049819、以及国际专利申请公布号WO2018/140725中。
CD33/CD3定向双特异性T细胞衔接物
在某些实施方案中，本公开提供了一种包含本文公开的结合CD33的抗原结合位点的CD33/CD3定向双特异性T细胞衔接物。在某些实施方案中，CD33/CD3定向双特异性T细胞衔接物包含与SEQ ID NO:187至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，CD33/CD3定向双特异性T细胞衔接物包含与SEQ ID NO:197至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。
在某些实施方案中，CD33/CD3定向双特异性T细胞衔接物还包含结合CD3的抗原结合位点。结合CD3的示例性抗原结合位点公开于国际专利申请公布号WO2014/051433和WO2017/097723中。
本公开的另一方面提供了一种编码CD33/CD3定向双特异性T细胞衔接物的至少一种多肽的核酸，其中所述多肽包含结合CD33的抗原结合位点。在某些实施方案中，核酸还包含编码信号肽的核苷酸序列，所述信号肽在表达时在CD33/CD3定向双特异性T细胞衔接物的多肽中的一者或多者的N末端。还提供了一种包含核酸的载体(例如病毒载体)、一种包含核酸或载体的生产细胞、以及一种表达CD33/CD3定向双特异性T细胞衔接物的生产细胞。
免疫细胞因子
在某些实施方案中，本公开提供了一种包含本文公开的结合CD33的抗原结合位点和细胞因子的免疫细胞因子。可使用本领域中已知的任何细胞因子(例如促炎性细胞因子)，包括但不限于IL-2、IL-4、IL-10、IL-12、IL-15、TNF、IFNα、IFNγ和GM-CSF。更多示例性细胞因子公开于美国专利号9,567,399中。在某些实施方案中，抗原结合位点通过化学缀合(例如共价或非共价化学缀合)连接于细胞因子。在某些实施方案中，抗原结合位点通过多肽融合连接于细胞因子。免疫细胞因子可还包含连接于结合CD33的抗原结合位点的Fc结构域。在某些实施方案中，免疫细胞因子包含与SEQ ID NO:187至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，免疫细胞因子包含与SEQ ID NO:197至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，细胞因子直接或通过接头连接于Fc结构域。
本公开的另一方面提供了一种编码免疫细胞因子的至少一种多肽的核酸，其中所述多肽包含结合CD33的抗原结合位点。在某些实施方案中，核酸还包含编码信号肽的核苷酸序列，所述信号肽在表达时在免疫细胞因子的多肽中的一者或多者的N末端。还提供了一种包含核酸的载体(例如病毒载体)、一种包含核酸或载体的生产细胞、以及一种表达免疫细胞因子的生产细胞。
抗体-药物缀合物
在某些实施方案中，本公开提供了一种包含本文公开的结合CD33的抗原结合位点和细胞毒性药物部分的抗体-药物缀合物。示例性细胞毒性药物部分公开于国际专利申请公布号WO2014/160160和WO2015/143382中。在某些实施方案中，细胞毒性药物部分选自澳瑞他汀、N-乙酰基-γ卡奇霉素、类美登素、吡咯并苯并二氮呯和SN-38。抗原结合位点可通过化学缀合(例如共价或非共价化学缀合)连接于细胞毒性药物部分。在某些实施方案中，抗体-药物缀合物还包含连接于结合CD33的抗原结合位点的Fc结构域。在某些实施方案中，抗体-药物缀合物包含与SEQ ID NO:187至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，抗体-药物缀合物包含与SEQ ID NO:197至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，细胞毒性药物部分直接或通过接头连接于Fc结构域。
免疫毒素
在某些实施方案中，本公开提供了一种包含本文公开的结合CD33的抗原结合位点和细胞毒性肽部分的免疫毒素。可使用本领域中已知的任何细胞毒性肽部分，包括但不限于篦麻毒素(ricin)、白喉毒素(Diphtheria toxin)和假单胞菌外毒素A(Pseudomonasexotoxin A)。更多示例性细胞毒性肽公开于国际专利申请公布号WO2012/154530和WO2014/164680中。在某些实施方案中，细胞毒性肽部分通过化学缀合(例如共价或非共价化学缀合)连接于蛋白质。在某些实施方案中，细胞毒性肽部分通过多肽融合连接于蛋白质。免疫毒素可还包含连接于结合CD33的抗原结合位点的Fc结构域。在某些实施方案中，免疫毒素包含与SEQ ID NO:187至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，免疫毒素包含与SEQ IDNO:197至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，细胞毒性肽部分直接或通过接头连接于Fc结构域。
本公开的另一方面提供了一种编码免疫毒素的至少一种多肽的核酸，其中所述多肽包含结合CD33的抗原结合位点。在某些实施方案中，核酸还包含编码信号肽的核苷酸序列，所述信号肽在表达时在免疫毒素的多肽中的一者或多者的N末端。还提供了一种包含核酸的载体(例如病毒载体)、一种包含核酸或载体的生产细胞、以及一种表达免疫毒素的生产细胞。
III.治疗性组合物和它们的用途
本发明提供了用于使用本文所述的多特异性结合蛋白和/或本文所述的药物组合物治疗癌症的方法。方法可用于通过向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的多特异性结合蛋白来治疗表达CD33的多种癌症。
治疗方法可根据待治疗的癌症来表征。举例来说，在某些实施方案中，癌症是AML、骨髓增生异常综合征、慢性髓单核细胞性白血病、慢性骨髓性白血病的骨髓性母细胞危象以及ALL。
举例来说，在某些实施方案中，癌症是实体肿瘤。在某些其他实施方案中，癌症是脑癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、白血病、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肾癌、胃癌、睾丸癌或子宫癌。在其他实施方案中，癌症是血管化肿瘤、鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌、黑素瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、肉瘤(例如血管肉瘤或软骨肉瘤)、喉癌、腮腺癌、胆道癌、甲状腺癌、肢端雀斑黑素瘤、光化性角化病、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、腺样囊性癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鳞癌、肛管癌、肛门癌、肛门直肠癌、星形细胞肿瘤、前庭大腺癌、基底细胞癌、胆管癌、骨癌、骨髓癌、支气管癌、支气管腺癌、类癌、胆管癌、软骨肉瘤、脉络丛乳头状瘤/癌瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、透明细胞癌、结缔组织癌、囊腺瘤、消化系统癌、十二指肠癌、内分泌系统癌、内胚窦肿瘤、子宫内膜增生、内膜肉瘤、子宫内膜样腺癌、内皮细胞癌、室管膜癌、上皮细胞癌、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、眼和眼眶癌、女性生殖器癌、局灶性结节性增生、胆囊癌、胃窦癌、胃底癌、胃泌素瘤、胶质母细胞瘤、升糖素瘤、心脏癌、血管母细胞瘤、血管内皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝胆癌、肝细胞癌、霍奇金氏病(Hodgkin'sdisease)、回肠癌、胰岛素瘤、上皮内赘瘤形成、上皮间鳞状细胞赘瘤形成、肝内胆管癌、侵袭性鳞状细胞癌、空肠癌、关节癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、骨盆癌、大细胞癌、大肠癌、平滑肌肉瘤、恶性小痣黑素瘤、淋巴瘤、男性生殖器癌、恶性黑素瘤、恶性间皮肿瘤、神经管母细胞瘤、髓质上皮瘤、脑膜癌、间皮癌、转移癌、口癌、粘液表皮样癌、多发性骨髓瘤、肌肉癌、鼻道癌、神经系统癌、神经上皮腺癌、结节性黑素瘤、非上皮皮肤癌、非霍奇金氏淋巴瘤、燕麦细胞癌、寡树突神经胶质癌、口腔癌、骨肉瘤、乳头状浆液性腺癌、阴茎癌、咽癌、垂体肿瘤、浆细胞瘤、假肉瘤、肺母细胞瘤、直肠癌、肾细胞癌、呼吸系统癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、浆液性癌、窦癌、皮肤癌、小细胞癌、小肠癌、平滑肌癌、软组织癌、生长激素抑制素分泌性肿瘤、脊柱癌、鳞状细胞癌、横纹肌癌、间皮下癌、浅表扩散性黑素瘤、T细胞白血病、舌癌、未分化癌、输尿管癌、尿道癌、膀胱癌、泌尿系统癌、子宫颈癌、子宫体癌、葡萄膜黑素瘤、阴道癌、疣状癌、血管活性肠肽瘤、外阴癌、高分化癌或威尔姆斯肿瘤(Wilms tumor)。
在某些其他实施方案中，癌症是非霍奇金氏淋巴瘤，诸如B细胞淋巴瘤或T细胞淋巴瘤。在某些实施方案中，非霍奇金氏淋巴瘤是B细胞淋巴瘤，诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、套膜细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结节性边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、淋巴浆细胞性淋巴瘤、毛细胞白血病或原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤。在某些其他实施方案中，非霍奇金氏淋巴瘤是T细胞淋巴瘤，诸如前体T淋巴母细胞性淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、结外天然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤或外周T细胞淋巴瘤。
待治疗的癌症可根据在癌细胞的表面上表达的特定抗原的存在来表征。在某些实施方案中，除CD33之外，癌细胞还可表达以下中的一者或多者：CD2、CD19、CD20、CD30、CD38、CD40、CD52、CD70、EGFR/ERBB1、IGF1R、HER3/ERBB3、HER4/ERBB4、MUC1、TROP2、cMET、SLAMF7、PSCA、MICA、MICB、TRAILR1、TRAILR2、MAGE-A3、B7.1、B7.2、CTLA4和PD1。
在本发明的实施方案中，待治疗的癌症选自急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、骨髓增生性赘瘤(MPN)、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤以及经典霍奇金淋巴瘤。
在本发明的一些实施方案中，待治疗的癌症是AML。在本发明的一些实施方案中，AML选自未分化型急性髓母细胞性白血病、伴有最小程度成熟的急性髓母细胞性白血病、伴有成熟的急性髓母细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病(APL)、急性髓单核细胞白血病、伴有嗜酸粒细胞增多的急性髓单核细胞白血病、急性单核细胞性白血病、急性红系白血病、急性巨核母细胞性白血病(AMKL)、急性嗜碱性粒细胞性白血病、伴有纤维化的急性全骨髓增生、以及母细胞性浆细胞样树突细胞赘瘤(BPDCN)。在本发明的一些实施方案中，AML通过CLL-1在AML白血病干细胞(LSC)上的表达来表征。在本发明的一些实施方案中，AML受试者中的LSC还表达选自CD34、CD38、CD123、TIM3、CD25、CD32和CD96的膜标志物。在本发明的一些实施方案中，AML被表征为微小残留疾病(MRD)。在本发明的一些实施方案中，AML的MRD通过存在或不存在选自以下的突变来表征：FLT3-ITD((Fms样酪氨酸激酶3)-内部串联重复(ITD))、NPM1(核磷酸蛋白1)、DNMT3A(DNA甲基转移酶基因DNMT3A)和IDH(异柠檬酸脱氢酶1和2(IDH1和IDH2))。
在本发明的某些实施方案中，癌症是选自以下的MDS：伴有多谱系发育异常的MDS(MDS-MLD)、伴有单谱系发育异常的MDS(MDS-SLD)、伴有环形铁粒幼红细胞的MDS(MDS-RS)、伴有过量母细胞的MDS(MDS-EB)、伴有孤立性del(5q)的MDS、以及未分类的MDS(MDS-U)。
预期本公开的多特异性结合蛋白和/或药物组合物可用于治疗不限于其中癌细胞表达CD33的癌症的多种癌症。举例来说，在某些实施方案中，本文公开的多特异性结合蛋白和/或药物组合物可用于治疗与CD33表达性免疫细胞相关的癌症。CD33在许多骨髓性谱系上表达，并且肿瘤浸润性骨髓细胞(例如肿瘤相关巨噬细胞)可促进癌症进展和转移。因此，本文公开的方法可用于治疗其中CD33无论是在癌细胞上还是在免疫细胞上表达的多种癌症。
在某些实施方案中，本公开的多特异性结合蛋白和/或药物组合物可用于治疗表达Fc受体的癌症，所述Fc受体相比于CD16，对Fc(例如IgG1 Fc)具有更高结合亲和力。在某些实施方案中，Fc受体是FcγRI。在某些实施方案中，Fc受体在癌细胞和/或肿瘤微环境中的其他细胞上表达。
在某些实施方案中，患者具有表达具有V158F取代的CD16变体的效应细胞(例如NK细胞)。在某些实施方案中，患者在CD16基因中具有导致V158F取代的单核苷酸多态性(SNP)。在某些实施方案中，患者仅在一个等位基因中具有这种SNP。在某些实施方案中，患者在两个等位基因中均具有所述一种或多种SNP。
IV.组合疗法
本发明的另一方面提供了组合疗法。本文所述的多特异性结合蛋白与额外治疗剂组合用于治疗癌症。
可作为组合疗法的一部分用于治疗癌症的示例性治疗剂包括例如放射、丝裂霉素(mitomycin)、维甲酸(tretinoin)、瑞博莫司汀(ribomustin)、吉西他滨(gemcitabine)、长春新碱(vincristine)、依托泊苷(etoposide)、克拉屈滨(cladribine)、二溴甘露醇(mitobronitol)、甲氨蝶呤(methotrexate)、多柔比星(doxorubicin)、卡巴醌(carboquone)、喷司他汀(pentostatin)、二胺硝吖啶(nitracrine)、净司他汀(zinostatin)、西曲瑞克(cetrorelix)、来曲唑(letrozole)、雷替曲塞(raltitrexed)、柔红霉素(daunorubicin)、法倔唑(fadrozole)、福莫司汀(fotemustine)、胸腺法新(thymalfasin)、索布佐生(sobuzoxane)、奈达铂(nedaplatin)、阿糖胞苷(cytarabine)、比卡鲁胺(bicalutamide)、长春瑞滨(vinorelbine)、维司力农(vesnarinone)、胺鲁米特(aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrine)、丙谷胺(proglumide)、依利醋铵(elliptiniumacetate)、酮舍林(ketanserin)、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、依曲替酯(etretinate)、异维甲酸(isotretinoin)、链脲霉素(streptozocin)、尼莫司汀(nimustine)、长春地辛(vindesine)、氟他胺(flutamide)、佐吉能(drogenil)、甘氨硫嘌呤(butocin)、卡莫氟(carmofur)、雷佐生(razoxane)、裂裥多糖(sizofilan)、卡铂(carboplatin)、二溴卫矛醇(mitolactol)、替加氟(tegafur)、异环磷酰胺(ifosfamide)、松龙苯芥(prednimustine)、匹西巴尼(picibanil)、左旋咪唑(levamisole)、替尼泊苷(teniposide)、英丙舒凡(improsulfan)、依诺他滨(enocitabine)、麦角乙脲(lisuride)、康复龙(oxymetholone)、他莫昔芬(tamoxifen)、孕酮(progesterone)、美雄烷(mepitiostane)、环硫雄醇(epitiostanol)、福美司坦(formestane)、干扰素-α(interferon-alpha)、干扰素-2α(interferon-2alpha)、干扰素-β(interferon-beta)、干扰素-γ(interferon-gamma)、集落刺激因子-1(colony stimulating factor-1)、集落刺激因子-2、地尼白介素-2(denileukin diftitox)、白介素-2(interleukin-2)、促黄体激素释放因子(luteinizinghormone releasing factor)、以及以上提及的药剂的可展现与它的同源受体的差异性结合以及增加或降低的血清半衰期的变化形式。
可作为组合疗法的一部分用于治疗癌症的另一类别的药剂是免疫检查点抑制剂。示例性免疫检查点抑制剂包括抑制以下中的一者或多者的药剂：(i)细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)，(ii)程序化细胞死亡蛋白1(PD1)，(iii)PDL1，(iv)LAG3，(v)B7-H3，(vi)B7-H4和(vii)TIM3。CTLA4抑制剂易普利单抗(ipilimumab)已由美国食品与药物管理局核准用于治疗黑素瘤。
可作为组合疗法的一部分用于治疗癌症的其他药剂是靶向非检查点靶标的单克隆抗体剂(例如赫赛汀(herceptin))和非细胞毒性剂(例如酪氨酸激酶抑制剂)。
其他种类的抗癌剂包括例如：(i)选自以下的抑制剂：ALK抑制剂、ATR抑制剂、A2A拮抗剂、碱基切除修复抑制剂、Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂、布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton'sTyrosine Kinase)抑制剂、CDC7抑制剂、CHK1抑制剂、周期素依赖性激酶抑制剂、DNA-PK抑制剂、DNA-PK与mTOR两者的抑制剂、DNMT1抑制剂、DNMT1抑制剂加2-氯-脱氧腺苷、HDAC抑制剂、刺猬信号传导路径抑制剂、IDO抑制剂、JAK抑制剂、mTOR抑制剂、MEK抑制剂、MELK抑制剂、MTH1抑制剂、PARP抑制剂、磷酸肌醇3-激酶抑制剂、PARP1与DHODH两者的抑制剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶-II抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、VEGFR抑制剂和WEE1抑制剂；(ii)OX40、CD137、CD40、GITR、CD27、HVEM、TNFRSF25或ICOS的激动剂；和(iii)选自IL-12、IL-15、GM-CSF和G-CSF的细胞因子。
本发明的蛋白质还可用作手术移除原发性病变的辅助物。
可选择多特异性结合蛋白和额外治疗剂的量以及相对施用时机以实现所需组合治疗作用。举例来说，当向需要所述施用的患者施用组合疗法时，组合中的治疗剂或一种或多种包含治疗剂的药物组合物可以任何顺序施用，诸如像依序、并行、一起、同时等。此外，举例来说，多特异性结合蛋白可在当一种或多种额外治疗剂施加它的防治或治疗作用时所处的时间期间施用，或反之亦然。
V.药物组合物
本公开的特征还在于含有治疗有效量的本文所述的蛋白质的药物组合物。组合物可被配制来以多种药物递送系统进行使用。还可在组合物中包括一种或多种生理上可接受的赋形剂或载体以获得适当制剂。适用于本公开中的制剂见于Remington'sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Philadelphia,Pa.,第17版,1985中。对于药物递送方法的简要综述，参见例如Langer(Science 249:1527-1533,1990)。
在一个方面，本公开提供了一种具有含有本文所述的CD33结合位点的蛋白质以及药学上可接受的载体的制剂。
在某些实施方案中，药物组合物包括含有抗原结合位点的蛋白质，所述抗原结合位点具有重链可变结构域，所述重链可变结构域具有与SEQ ID NO:1的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域具有与SEQ ID NO:2的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，制剂包括含有抗原结合位点的蛋白质，所述抗原结合位点具有重链可变结构域，所述重链可变结构域具有与SEQ ID NO:3的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域具有与SEQ ID NO:4的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，制剂包括含有抗原结合位点的蛋白质，所述抗原结合位点具有重链可变结构域，所述重链可变结构域具有与SEQ ID NO:5的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域具有与SEQ ID NO:6的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，制剂包括含有抗原结合位点的蛋白质，所述抗原结合位点具有重链可变结构域，所述重链可变结构域具有与SEQID NO:7的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域具有与SEQ IDNO:8的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，制剂包括含有抗原结合位点的蛋白质，所述抗原结合位点具有重链可变结构域，所述重链可变结构域具有与SEQ ID NO:9的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域具有与SEQ ID NO:10的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，制剂包括含有抗原结合位点的蛋白质，所述抗原结合位点具有重链可变结构域，所述重链可变结构域具有与SEQ ID NO:11的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域具有与SEQ ID NO:12的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，制剂包括含有抗原结合位点的蛋白质，所述抗原结合位点具有重链可变结构域，所述重链可变结构域具有与SEQ ID NO:13的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域具有与SEQ ID NO:14的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，制剂包括含有抗原结合位点的蛋白质，所述抗原结合位点具有重链可变结构域，所述重链可变结构域具有与SEQ ID NO:15的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域具有与SEQ ID NO:16的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，制剂包括含有抗原结合位点的蛋白质，所述抗原结合位点具有重链可变结构域，所述重链可变结构域具有与SEQID NO:17的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域具有与SEQ IDNO:18的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。在某些实施方案中，制剂包括含有抗原结合位点的蛋白质，所述抗原结合位点具有重链可变结构域，所述重链可变结构域具有与SEQ ID NO:19的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列，以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域具有与SEQ ID NO:20的氨基酸序列至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一的氨基酸序列。
组合物可被配制来以多种药物递送系统进行使用。可在组合物中包括一种或多种生理上可接受的赋形剂或载体以获得适当制剂。适用于本公开中的制剂见于Remington'sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Philadelphia,Pa.,第17版,1985中。对于药物递送方法的简要综述，参见例如Langer(Science 249:1527-1533,1990)。
举例来说，本公开可以水性药物制剂形式存在，所述水性药物制剂在缓冲溶液中包括治疗有效量的蛋白质，从而形成制剂。水性载体可包括无菌注射用水(SWFI)、抑菌性注射用水(BWFI)、pH缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲盐水)、无菌盐水溶液、林格氏溶液(Ringer'ssolution)或右旋糖溶液。在某些实施方案中，制备在pH缓冲溶液中包括本文公开的蛋白质的水性制剂。制剂的pH通常将在3与11之间，更优选地在5与9之间或在6与8之间，并且最优选地在7与8之间，诸如7至7.5。处于以上叙述的pH中间的范围也意图是本公开的一部分。举例来说，意图包括使用作为上限和/或下限的任何以上叙述值的组合的数值范围。将控制pH在这个范围内的缓冲剂的实例包括乙酸盐(例如乙酸钠)、丁二酸盐(诸如丁二酸钠)、葡萄糖酸盐、组氨酸、柠檬酸盐以及其他有机酸缓冲剂。在某些实施方案中，缓冲系统包括柠檬酸单水化物、柠檬酸钠、磷酸二钠二水合物和/或磷酸二氢钠二水合物。在某些实施方案中，缓冲系统包括约1.3mg/mL柠檬酸(例如1.305mg/mL)、约0.3mg/mL柠檬酸钠(例如0.305mg/mL)、约1.5mg/mL磷酸二钠二水合物(例如1.53mg/mL)、约0.9mg/mL磷酸二氢钠二水合物(例如0.86)以及约6.2mg/mL氯化钠(例如6.165mg/mL)。在某些实施方案中，缓冲系统包括1-1.5mg/mL柠檬酸、0.25至0.5mg/mL柠檬酸钠、1.25至1.75mg/ml磷酸二钠二水合物、0.7至1.1mg/mL磷酸二氢钠二水合物以及6.0至6.4mg/mL氯化钠。液体制剂的pH可通过添加药学上可接受的酸和/或碱来设置。在某些实施方案中，药学上可接受的酸可为盐酸。在某些实施方案中，碱可为氢氧化钠。
在一些实施方案中，制剂包括水性载体，所述水性载体是药学上可接受的(对于向人施用是安全的和无毒的)，并且可用于制备液体制剂。说明性载体包括无菌注射用水(SWFI)、抑菌性注射用水(BWFI)、pH缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲盐水)、无菌盐水溶液、林格氏溶液或右旋糖溶液。
还可在制剂中包括充当张力调节剂并且可使抗体稳定的多元醇。多元醇以可关于制剂的所需等张性而变化的量添加至制剂中。在某些实施方案中，水性制剂可为等张的。还可关于多元醇的分子量来改变添加的多元醇的量。举例来说，相较于二糖(诸如海藻糖)，可添加较低量的单糖(例如甘露糖醇)。在某些实施方案中，可作为张力剂用于制剂中的多元醇是甘露糖醇。在某些实施方案中，甘露糖醇浓度可为约5至约20mg/mL。在某些实施方案中，甘露糖醇的浓度可为约7.5至15mg/mL。在某些实施方案中，甘露糖醇的浓度可为约10-14mg/mL。在某些实施方案中，甘露糖醇的浓度可为约12mg/mL。在某些实施方案中，多元醇山梨糖醇可包括在制剂中。
还可将清洁剂或表面活性剂添加至制剂中。示例性清洁剂包括非离子性清洁剂诸如聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80等)或泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)。添加的清洁剂的量是如此以致它使所配制抗体的聚集降低，和/或使制剂中颗粒的形成最小化，和/或使吸附降低。在某些实施方案中，制剂可包括是聚山梨醇酯的表面活性剂。在某些实施方案中，制剂可含有清洁剂聚山梨醇酯80或吐温80(Tween 80)。吐温80是用于描述聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯的术语(参见Fiedler,Lexikon der Hifsstoffe,EditioCantor Verlag Aulendorf,第4版.,1996)。在某些实施方案中，制剂可含有约0.1mg/mL与约10mg/mL之间的聚山梨醇酯80，或约0.5mg/mL与约5mg/mL之间。在某些实施方案中，可在制剂中添加约0.1％聚山梨醇酯80。
在某些实施方案中，本公开的液体制剂可被制备成与在稳定化水平下的糖组合的10mg/mL浓度溶液。在某些实施方案中，液体制剂可于水性载体中制备。在某些实施方案中，稳定剂可以不大于可产生不合乎静脉内施用需要或不适合于静脉内施用的粘度的量的量添加。在某些实施方案中，糖可为二糖，例如蔗糖。在某些实施方案中，液体制剂还可包括以下中的一者或多者：缓冲剂、表面活性剂以及添加至本文制剂中以使细菌作用降低的防腐剂。添加防腐剂可例如有助于产生多次使用(多次剂量)制剂。
在一些实施方案中，本公开提供了一种具有延长储存期限的制剂，所述制剂包括本公开的蛋白质与甘露糖醇、柠檬酸单水合物、柠檬酸钠、磷酸二钠二水合物、磷酸二氢钠二水合物、氯化钠、聚山梨醇酯80、水和氢氧化钠组合。
脱酰胺是肽和蛋白质的可在发酵、收集/细胞澄清化、纯化、药物物质/药物产品储存期间以及在样品分析期间发生的常见产品变异。脱酰胺是NH3从蛋白质丧失，从而形成可经受水解的丁二酰亚胺中间体。丁二酰亚胺中间体导致亲本肽质量降低17u。后续水解导致质量增加18u。由于在水性条件下的不稳定性，所以对丁二酰亚胺中间体的分离是困难的。因此，脱酰胺通常可以质量增加1u进行检测。天冬酰胺的脱酰胺产生天冬氨酸或异天冬氨酸。影响脱酰胺速率的参数包括pH、温度、溶剂介电常数、离子强度、一级序列、局部多肽构象和三级结构。在肽链中邻近于Asn的氨基酸残基会影响脱酰胺速率。在蛋白质序列中在Asn之后的Gly和Ser导致对脱酰胺的较高易感性。在某些实施方案中，可在各种pH和湿度条件下保存本公开的液体制剂以防止蛋白质产品脱氨。
在某一实施方案中，制剂是冻干制剂。在某些实施方案中，制剂是冷冻干燥的(冻干的)，并且含于约12-60个小瓶中。在某些实施方案中，制剂是冷冻干燥的，并且45mg冷冻干燥制剂可含于一个小瓶中。在某些实施方案中，约40mg–约100mg冷冻干燥制剂含于一个小瓶中。在某些实施方案中，使来自12、27或45个小瓶的冷冻干燥制剂组合以获得治疗剂量的于静脉内药物制剂中的蛋白质。制剂可为液体制剂。在一些实施方案中，液体制剂以约250mg/小瓶至约1000mg/小瓶加以储存。在某些实施方案中，液体制剂以约600mg/小瓶加以储存。在某些实施方案中，液体制剂以约250mg/小瓶加以储存。
在一些实施方案中，冻干制剂包括本文所述的蛋白质和冻干保护剂。冻干保护剂可为糖，例如二糖。在某些实施方案中，冻干保护剂可为蔗糖或麦芽糖。冻干制剂还可包括缓冲剂、表面活性剂、增积剂和/或防腐剂中的一者或多者。可用于使冻干药物产品稳定的蔗糖或麦芽糖的量可处于蛋白质与蔗糖或麦芽糖的重量比至少1:2的情况下。在某些实施方案中，蛋白质与蔗糖或麦芽糖重量比可为1:2至1:5。
在某些实施方案中，在冻干之前，制剂的pH可通过添加药学上可接受的酸和/或碱来设置。在某些实施方案中，药学上可接受的酸可为盐酸。在某些实施方案中，药学上可接受的碱可为氢氧化钠。在冻干之前，可将含有本公开的蛋白质的溶液的pH调整在6至8之间。在某些实施方案中，冻干药物产品的pH范围可为7至8。
在某些实施方案中，可添加“增积剂”。“增积剂”是向冻干混合物中添加质量，并且促成冻干饼块的物理结构(例如有助于产生维持开孔结构的基本上统一的冻干饼块)的化合物。说明性增积剂包括甘露糖醇、甘氨酸、聚乙二醇和山梨糖醇。本发明的冻干制剂可含有所述增积剂。
在某些实施方案中，冻干蛋白质产品采用水性载体建构。本文目标水性载体是在药学上可接受(例如对于向人施用是安全的和无毒的)，并且可在冻干之后用于制备液体制剂的水性载体。说明性稀释剂包括无菌注射用水(SWFI)、抑菌性注射用水(BWFI)、pH缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲盐水)、无菌盐水溶液、林格氏溶液或右旋糖溶液。在某些实施方案中，本公开的冻干药物产品用USP无菌注射用水(SWFI)或USP 0.9％氯化钠注射液复原。在复原期间，冻干粉剂溶解至溶液中。在某些实施方案中，将本公开的冻干蛋白质产品建构至约4.5mL注射用水中，并且用0.9％盐水溶液(氯化钠溶液)稀释。
蛋白质组合物可通过常规灭菌技术灭菌，或可加以无菌过滤。所得水溶液可被包装以按原样使用或可被冻干，其中冻干制剂在施用之前与无菌水性载体组合。呈固体形式的所得组合物可包装成多个单次剂量单位，每个单位含有固定量的以上提及的一种或多种药剂。呈固体形式的组合物还可包装在容器中以获得灵活数量。
可改变本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平以便获得活性成分的有效实现为特定患者、组合物和施用模式所需的治疗响应而对患者无毒的量。
特定剂量可为用于每名患者的统一剂量，例如50-5000mg蛋白质。或者，患者的剂量可根据所述患者的近似体重或表面积来定制。在确定适当剂量时的其他因素可包括待治疗或预防的疾病或疾患、疾病的严重性、施用途径、以及患者的年龄、性别和医学状况。对为确定适当治疗剂量所必需的计算的进一步细化由本领域技术人员以常规方式进行，尤其是鉴于本文公开的剂量信息和测定。剂量还可通过使用与适当剂量-响应数据联合使用的用于确定剂量的已知测定来确定。单个患者的剂量可当监测到疾病进展时加以调整。可测量可靶向构建体或复合物在患者中的血液水平以了解是否需要调整剂量以达到或维持有效浓度。药物基因组学可用于确定哪些可靶向构建体和/或复合物及其剂量最可能有效用于给定个体(Schmitz等,Clinica.Chimica.Acta.308:43-53,2001；Steimer等,Clinica.Chimica.Acta.308:33-41,2001)。
一般来说，基于体重的剂量是每kg体重约0.01μg至约100mg，诸如每kg体重约0.01μg至约100mg，每kg体重约0.01μg至约50mg，每kg体重约0.01μg至约10mg，每kg体重约0.01μg至约1mg，每kg体重约0.01μg至约100μg，每kg体重约0.01μg至约50μg，每kg体重约0.01μg至约10μg，每kg体重约0.01μg至约1μg，每kg体重约0.01μg至约0.1μg，每kg体重约0.1μg至约100mg，每kg体重约0.1μg至约50mg，每kg体重约0.1μg至约10mg，每kg体重约0.1μg至约1mg，每kg体重约0.1μg至约100μg，每kg体重约0.1μg至约10μg，每kg体重约0.1μg至约1μg，每kg体重约1μg至约100mg，每kg体重约1μg至约50mg，每kg体重约1μg至约10mg，每kg体重约1μg至约1mg，每kg体重约1μg至约100μg，每kg体重约1μg至约50μg，每kg体重约1μg至约10μg，每kg体重约10μg至约100mg，每kg体重约10μg至约50mg，每kg体重约10μg至约10mg，每kg体重约10μg至约1mg，每kg体重约10μg至约100μg，每kg体重约10μg至约50μg，每kg体重约50μg至约100mg，每kg体重约50μg至约50mg，每kg体重约50μg至约10mg，每kg体重约50μg至约1mg，每kg体重约50μg至约100μg，每kg体重约100μg至约100mg，每kg体重约100μg至约50mg，每kg体重约100μg至约10mg，每kg体重约100μg至约1mg，每kg体重约1mg至约100mg，每kg体重约1mg至约50mg，每kg体重约1mg至约10mg，每kg体重约10mg至约100mg，每kg体重约10mg至约50mg，每kg体重约50mg至约100mg。剂量可每日、每周、每月或每年给与一次或更多次，或甚至每2至20年给与一次。基于可靶向构建体或复合物在体液或组织中的测量滞留时间和浓度，本领域普通技术人员可易于估计给药重复率。本发明的施用可为静脉内、动脉内、腹膜内、肌肉内、皮下、胸膜内、鞘内、腔内施用，通过导管进行灌注，或通过直接病变内注射。这可每日一次或更多次，每周一次或更多次，每月一次或更多次，以及每年一次或更多次加以施用。
以上描述描述了本发明的多个方面和实施方案。本专利申请明确涵盖各个方面和实施方案的所有组合和排列。
在整篇描述中，当将组合物描述为具有、包括或包含特定组分时，或当将过程和方法描述为具有、包括或包含特定步骤时，预期另外存在基本上由所叙述组分组成或由所叙述组分组成的本发明组合物，以及存在基本上由所叙述处理步骤组成或由所叙述处理步骤组成的本发明的过程和方法。
在本申请中，当要素或组分被称为包括在所叙述要素或组分的清单中和/或选自所叙述要素或组分的清单时，应了解，所述要素或组分可为所叙述要素或组分中的任一者，或所述要素或组分可选自由所叙述要素或组分中的两者或更多者组成的组。
此外，应了解，本文所述的组合物或方法的要素和/或特征可在不脱离本发明的精神和范围的情况下以无论在本文中是明确的还是隐含的多种方式组合。举例来说，当提及特定化合物时，那个化合物可用于本发明组合物的各种实施方案中和/或本发明方法中，除非另外根据上下文得以了解。换句话说，在本申请内，实施方案已以使得能够书写和绘制明确和简明申请的方式描述和描绘，但意图并应了解在不脱离本教义和一种或多种发明的情况下实施方案可以各种方式加以组合或分离。举例来说，应了解本文描述和描绘的所有特征都可应用于本文描述和描绘的一种或多种发明的所有方面。
应了解，表述“……中的至少一者”单独地包括在所述表述之后的所叙述对象中的每一者，以及所叙述对象中的两者或更多者的各种组合，除非另外根据上下文和使用得以了解。与三个或更多个所叙述对象关联的表述“和/或”应被理解为具有相同含义，除非另外根据上下文得以了解。
术语“包括(include/includes/including)”、“具有(have/has/having)”、“含有(contain/contains/containing)”(包括它们的语法等同物)的使用应通常理解为是开端的和非限制性的，例如不排除额外未叙述要素或步骤，除非另外明确陈述或根据上下文得以了解。
当在数量值之前使用术语“约”时，除非另外明确陈述，否则本发明还包括特定数量值自身。如本文所用，除非另外指示或推断，否则术语“约”是指从标称值变化±10％。
应了解，步骤的顺序或执行某些动作的顺序是不重要的，只要本发明保持可操作即可。此外，两个或更多个步骤或动作可同时进行。
除非声明，否则本文任何和所有实例或示例性措辞例如“诸如”或“包括”的使用都仅意图更好地说明本发明，并且不对本发明的范围造成限制。说明书中没有措辞应解释为指示任何非要求保护的要素为实施本发明所必需。
实施例
以下实施例仅具有说明性，并且不意图以任何方式限制本发明的范围或内容。
实施例1.与CD33的不同变体结合的动力学和亲和力。
使用Biacore 8K仪器(GE Healthcare)，通过表面等离子体共振评估抗CD33抗体的一系列Fab片段与不同CD33变体(人CD33 ECD、食蟹猴CD33 ECD、人CD33的V结构域、C结构域或人CD33以及所选CD33 SNP)的动力学和亲和力。使用标准胺偶联化学，将抗Fab抗体固定在CM5芯片上。将CD33 FAB在约100RU的密度下捕集在抗Fab芯片上。在37℃下在30μl/min下在捕集FAB表面和对照表面上注射含有不同浓度的可溶性单体CD33或它的结构域的溶液。在循环之间通过快速注射10mM甘氨酸(pH1.8)来使表面再生。为获得动力学速率常数，使用Biacore 8K评估软件(GE Healthcare)相对于1:1相互作用模型拟合双重参考数据。平衡结合常数KD通过结合速率常数的比率kd/ka来确定。
基于Octet平台的动力学和亲和力分析
大体上如Estep等,High throughput solution-based measurement ofantibody-antigen affinity and epitope binning.Mabs 5(2),270-278(2013)中所述，在Octet HTX上进行ForteBio亲和力测量。简要来说，通过将IgG在线上样于AHC传感器上来进行ForteBio亲和力测量。使传感器在测定缓冲液中离线平衡30分钟，接着在线监测60秒以建立基线。使经IgG上样的传感器暴露于100nM抗原3分钟，并且之后，转移至测定缓冲液中，持续3分钟以进行解离速率测量。所有动力学都使用1:1结合模型分析。结果显示于表11中。
表11.通过BLI测量的人CD33与IgG抗体结合的动力学参数。
Figure GDA0002789155050001851
Figure GDA0002789155050001861
实施例2.CD33抗体以高亲和力结合人CD33并且与食蟹猴CD33交叉反应。
尽管在人CD33与食蟹猴CD33之间具有相当高的同源性(在ECD中是87％)，但大多数的可商购获得抗CD33抗体例如林妥珠单抗、米洛他(mylotarg)等缺乏与食蟹猴CD33的交叉反应性。图2显示全长人CD33和食蟹猴CD33的强调ECD结构域中一级序列的差异的比对。
通过Biacore分析测定29种Fab片段与人CD33 ECD和食蟹猴CD33 ECD结合的亲和力。29种抗体中的8种显示与食蟹猴CD33的交叉反应性。结合的动力学参数在表12中给出。数据与林妥珠单抗进行比较。若干抗体显示亲和力是林妥珠单抗的>100倍高。
在37℃下通过Biacore测量来自CD33单克隆抗体的Fab片段与人CD33细胞外结构域(ECD)的结合。ADI-10159的Biacore概况显示于图3A中；ADI-10177的Biacore概况显示于图3B中；ADI-11776的Biacore概况显示于图3C中；ADI-11801的Biacore概况显示于图3D中；ADI-11807的Biacore概况显示于图3E中；ADI-11809的Biacore概况显示于图3F中；ADI-11815的Biacore概况显示于图3G中；ADI-11819的Biacore概况显示于图3H中；ADI-11830的Biacore概况显示于图3I中；ADI-11835的Biacore概况显示于图3J中；并且来自林妥珠单抗的Fab片段的Biacore概况显示于图3K中。
在37℃下通过Biacore测量来自CD33单克隆抗体的Fab片段与食蟹猴CD33 ECD的结合。ADI-10159的Biacore概况显示于图4A中；ADI-10177的Biacore概况显示于图4B中；ADI-11776的Biacore概况显示于图4C中；ADI11807的Biacore概况显示于图4D中；ADI-11809的Biacore概况显示于图4E中；ADI-11819的Biacore概况显示于图4F中；ADI-11830的Biacore概况显示于图4G中；并且ADI-11835的Biacore概况显示于图4H中。
在37℃下通过Biacore测量来自CD33单克隆抗体的Fab片段与人CD33的V结构域和C结构域的结合。图5A-图5J代表与V结构域的结合；图版K-T代表与C结构域的结合。图5A与图5K两者均是ADI-10159的Biacore概况；图5B与图5L两者均是ADI-10177的Biacore概况；图5C与图5M两者均是ADI-11776的Biacore概况；图5D与图5N两者均是ADI-11801的Biacore概况；图5E与图5O两者均是ADI-11807的Biacore概况；图5F与图5P两者均是ADI-11809的Biacore概况；图5G与图5Q两者均是ADI-11815的Biacore概况；图5H与图5R两者均是ADI-11819的Biacore概况；图5I与图5S两者均是ADI-11830的Biacore概况；并且图5J和5T是ADI-11835的Biacore概况。
表12.在37℃下通过SPR测量的人CD33 ECD和食蟹猴CD33 ECD与Fab结合的动力学参数。无结合定义为在100nM的最高浓度下不存在信号。
Figure GDA0002789155050001871
Figure GDA0002789155050001881
对与CD33的单独结构域的结合界面的定位
对每种CD33抗体的Fab片段与CD33之间的结合界面进行定位。图5A-图5T显示不同CD33抗体的Fab片段与人CD33的单独结构域(V结构域和C结构域)的结合。对于任何测试抗体都未观察到与C结构域的结合。ADI-11815不结合V结构域或C结构域，从而表明它需要独特构象性表位。
表13显示与人CD33的完全ECD结合的动力学和与V结构域结合的动力学之间的比较。ADI-10159、ADI-11176、ADI-11807、ADI-11830、ADI-11835、ADI-11801、ADI-10155、ADI-11802、ADI-11825、ADI-11826、ADI-11828和ADI-11839显示类似动力学，从而表明这些抗体的表位完全位于V结构域中。对于ADI-10177、ADI-11809、ADI-11819、ADI-10157、ADI-10158和ADI-10164，观察到与V结构域的结合降低，从而表明这些抗体结合部分地位于V结构域中的构象性表位。
还用ADI-10152、ADI-10154、ADI-10155、ADI-10157、ADI-10158、ADI-10160、ADI-10161、ADI-10163、ADI-10164、ADI-10165、ADI-10167、ADI-10168、ADI-10173、ADI-11802、ADI-11812、ADI-11825、ADI-11826、ADI-11828和ADI-11839测量了与人CD33的C结构域结合的动力学。这些抗体都不结合人CD33的C结构域。
表13.在37℃下进行的对FAB与人CD33的重组全长ECD和V结构域结合的Biacore分析。星号指示结合部分地位于V结构域中的构象性表位的抗体。
Figure GDA0002789155050001882
Figure GDA0002789155050001891
抗体不依赖于CD33的糖基化状况来识别CD33。
测定抗CD33抗体识别糖基化CD33的能力。表14显示抗体不依赖于V结构域的糖基化状况来识别V结构域。人CD33是高度糖基化的，具有2个位于V结构域中的糖基化位点。不同细胞中CD33糖基化水平的差异已在文献中报道。糖基化可潜在地干扰抗体与靶标的结合。在一些样品中，在测试之前通过PNG酶来使V结构域去糖基化。去糖基化状况通过在SDS-PAGE和MS上的移动来确认。除ADI-10163、ADI-10165、ADI-10167和ADI-10173之外，表14中测试的所有抗体都以与完全糖基化形式类似的方式结合于去糖基化V CD33。
表14.在37℃下进行的相对于去糖基化V结构域来对FAB与完全糖基化V结构域结合的Biacore分析。
Figure GDA0002789155050001892
Figure GDA0002789155050001901
CD33抗体结合CD33的R69G SNP
测定抗CD33抗体识别CD33中R69G突变的能力。尽管已描述CD33的若干SNP，但R69G是特别突出的，存在于群体中的39-42％中。表15显示抗体与含有R69G突变的人CD33的结合。
表15.对FAB与CD33 R69G结合的Biacore分析。
Figure GDA0002789155050001902
Figure GDA0002789155050001911
CD33抗体结合CD33的S128N SNP
测定抗CD33抗体识别CD33中S128N突变的能力。表16显示抗体与含有S128N突变的人CD33的结合。S128N SNP使ADI-10152、ADI-10154、ADI-10157、ADI-10158、ADI-10163、ADI-10164、ADI-10165、ADI-10167、ADI-10168和ADI-10173与人CD33的结合亲和力受损。
表16.对FAB与CD33 S128N结合的Biacore分析。
Figure GDA0002789155050001912
ADI-11815识别独特构象性表位。
测定ADI-11815的CD33结合结构域的结合表位。图6和表17说明ADI-11815具有独特构象性表位。这个抗体结合人CD33的全长ECD而非单独结构域，并且不与林妥珠单抗进行交叉阻断。
表17.ADI-11815Fab与人CD33的不同结构域和SNP R69G结合的动力学参数。
Figure GDA0002789155050001921
ADI-11801结合包括R69的独特表位。
测定包括CD33结合结构域的ADI-11815的结合表位。图7和表18说明ADI-11801在CD33上识别的表位。R69G突变使它与人CD33 ECD的结合消除。
表18.ADI-11801Fab与CD33的不同结构域和SNP R69G结合的动力学。
Figure GDA0002789155050001922
实施例3：评估TriNKET与表达人NKG2D的细胞的结合
测定包括NKG2D结合结构域和CD33结合结构域的TriNKET结合NKG2D的能力。用人NKG2D转导的EL4细胞以及人KHYG-1细胞用于测试与细胞表达的人NKG2D的结合。将TriNKET稀释至最高浓度，接着连续稀释。mAb或TriNKET稀释液用于对细胞染色，并且使用荧光团缀合的抗人IgG二级抗体检测TriNKET或mAb的结合。细胞通过流式细胞计量术来分析，结合MFI相对于二级抗体对照加以归一化以获得相对于背景的倍数值。
图10A-图10B显示靶向CD33的TriNKET与在EL4(顶部)或KHYG-1(底部)细胞上表达的人NKG2D的结合。在EL4-hNKG2D细胞与KHYG-1细胞两者上，FOB结合信号是类似的，在两种细胞系上还维持了克隆之间的结合等级。图10A显示靶向CD33的TriNKET与在EL4细胞上表达的人NKG2D的结合。图10B显示靶向CD33的TriNKET与在KHYG-1细胞上表达的人NKG2D的结合。在EL4-hNKG2D细胞与KHYG-1细胞两者上，FOB结合信号是类似的，在两种细胞系上还维持了克隆之间的结合等级。
实施例4：评估TriNKET或mAb与表达人癌症抗原的细胞的结合
测定包括NKG2D结合结构域和CD33结合结构域的TriNKET结合CD33的能力。人AML细胞系Molm-13用于评估单克隆抗体与在细胞表面上表达的CD33的结合。将mAb稀释至2μg/mL，并且mAb稀释液用于对细胞染色。使用荧光团缀合的抗人IgG二级抗体检测结合的抗体。细胞通过流式细胞计量术来分析，将与细胞表达的CD33的结合与同种型染色的细胞群体和未染色细胞群体进行比较。
表达CD33的人癌细胞系用于评估源于不同NKG2D靶向克隆的TriNKET的肿瘤抗原结合。人AML细胞系Molm-13用于评估TriNKET与细胞表达的CD33的结合。将TriNKET稀释，并且与相应细胞一起孵育。使用荧光团缀合的抗人IgG二级抗体检测TriNKET的结合。细胞通过流式细胞计量术来分析，与细胞表达的CD33的结合MFI相对于二级抗体对照加以归一化以获得相对于背景的倍数值。
测试CD33 TriNKET结合在Molm-13细胞上表达的CD33的能力。图8显示靶向CD33的TriNKET与Molm的结合-显示六种抗CD33抗体与在Molm-13细胞上表达的CD33的结合MFI。所有六种抗体都结合于细胞表达的CD33。相较于林妥珠单抗，六种抗体中的五种显示更高MFI结合信号。
测试CD33 TriNKET诱导静息NK细胞介导的对Molm-13 AML细胞的杀灭的能力。四种不同CD33靶向结构域与五种NKG2D靶向结构域一起用于制备总计20种不同TriNKET。无论TriNKET中使用的NKG2D靶向结构域如何，单一CD33靶向结构域与CD33的结合都得以保持。
实施例5：评估TriNKET或mAb内化
测定在与细胞表面上的CD33结合之后TriNKET的内化。人AML细胞系Molm-13用于评估结合于在细胞表面上表达的CD33的单克隆抗体的内化。将单克隆抗体稀释至2μg/mL，并且mAb稀释液用于对细胞染色。在拆分表面染色的CD33样品之后，将一半样品在37℃下过夜放置以有助于内化，而使用荧光团缀合的抗人IgG二级抗体检测另一半样品结合抗体。在用二级抗体染色之后将细胞固定，并且在4℃下过夜储存以在次日进行分析。在37℃下24小时之后，从孵育器移除样品，并且使用荧光团缀合的抗人IgG二级抗体检测细胞表面上的结合抗体。将样品固定，并且所有样品都在同一天加以分析。如下计算抗体的内化：内化％＝(1-(样品MFI 24小时/基线MFI))*100％。
图9显示结合于Molm-13细胞的表面的抗CD33抗体在24小时之后的内化。所有抗CD33抗体都显示在24小时之后类似的内化。相较于其他抗CD33抗体，林妥珠单抗显示略微更高的内化。
实施例6：由TriNKET对原代NK细胞的活化
测定包括NKG2D结合结构域和CD33结合结构域的TriNKET使原代NK细胞活化的能力。使用密度梯度离心，从人外周血液血沉棕黄层分离PBMC。洗涤经分离PBMC，并且准备用于NK细胞分离。采用磁性珠粒，使用负性选择技术分离NK细胞，经分离NK细胞的纯度通常是>90％CD3-CD56+。经分离NK细胞在含有100ng/mL IL-2的培养基中培养以进行活化，或在无细胞因子的情况下过夜静息。24-48小时后使用经IL-2活化NK细胞；静息NK细胞始终在纯化次日使用。
从培养中收集表达目标癌症靶标的人癌细胞系，并且将细胞调整至2x106/mL。在培养基中稀释靶向目标癌症靶标的单克隆抗体或TriNKET。从培养中收集静息NK细胞和/或活化的NK细胞，将细胞洗涤，并且在2x106/mL下再混悬于培养基中。对于活化培养，将IL-2和荧光团缀合的抗CD107a抗体添加至NK细胞中。将布雷菲德菌素-A(Brefeldin-A)和莫能菌素(monensin)稀释至培养基中以阻断蛋白质从细胞中运送出来以进行细胞内细胞因子染色。向96孔板中添加50μl肿瘤靶标、mAb/TriNKET、BFA/莫能菌素和NK细胞以获得200μl的总培养体积。将板培养4小时，随后制备样品以进行FACS分析。
在4小时活化培养之后，使细胞准备用于使用针对CD3、CD56和IFNγ的荧光团缀合抗体，通过流式细胞计量术进行分析。分析CD3-CD56+群体中的CD107a和IFNγ染色以评估NK细胞活化。
图12显示在与CD33表达性THP-1AML细胞的共培养中，TriNKET介导的对静息人NK细胞的活化。使用IFNγ产生和CD107a脱粒作为活化标志来评估人NK细胞活化。所有TriNKET和单克隆抗体都超过同种型对照使人NK细胞活化。对于四种不同抗CD33抗体，观察到类似活性。TriNKET活性依赖于NKG2D靶向克隆，一些克隆相比于其他克隆提供了更好的TriNKET介导活化。在抗CD33靶向结构域中的每一者的情况下，NKG2D克隆提供类似活性。
实施例7：原代人NK细胞细胞毒性测定
测定包括NKG2D结合结构域和CD33结合结构域的TriNKET诱导NK细胞针对CD33表达性细胞的细胞毒性的能力。使用密度梯度离心，从人外周血液血沉棕黄层分离PBMC。洗涤经分离PBMC，并且准备用于NK细胞分离。采用磁性珠粒，使用负性选择技术分离NK细胞，经分离NK细胞的纯度通常是>90％CD3-CD56+。经分离NK细胞在含有100ng/mL IL-2的培养基中培养，或在无细胞因子的情况下过夜静息。经IL-2活化NK细胞或静息NK细胞在次日用于细胞毒性测定中。
在具有10ng/mL IL-2的10％HI-FBS-RPMI-1640中维持KHYG-1细胞。作为效应细胞用于杀灭测定中的前一天，从培养中收集KHYG-1细胞，并且将细胞从含有IL-2的培养基中洗出。在洗涤之后，将KHYG-1细胞再混悬于10％HI-FBS-RPMI-1640中，并且在无细胞因子的情况下过夜静息。
DELFIA细胞毒性测定：
从培养中收集表达目标靶标的人癌细胞系，用HBS洗涤细胞，并且在106/mL下再混悬于生长培养基中以用BATDA试剂(Perkin Elmer AD0116)进行标记。对于标记靶标细胞，遵循制造商说明书。在标记之后，用HBS洗涤细胞3次，并且在0.5-1.0x105/mL下再混悬于培养基中。为制备背景孔，保留经标记细胞的等分试样，并且将细胞从培养基中旋出。将100μl培养基一式三份小心地添加至孔中以避免扰动经集结细胞。将100μl经BATDA标记细胞添加至96孔板的每个孔中。将孔进行保存以达成从靶标细胞进行的自发性释放，并且制备通过添加1％曲通-X(Triton-X)来使靶标细胞最大程度裂解的孔。在培养基中稀释针对目标肿瘤靶标的单克隆抗体或TriNKET，并且将50μl稀释mAb或TriNKET添加至每个孔中。从培养中收集静息NK细胞和/或活化的NK细胞，将细胞洗涤，并且视所需E:T比率而定在105-2.0x106/mL下再混悬于培养基中。将50μl NK细胞添加至板的每个孔中以获得总计200μl培养体积。在37℃以及5％CO2下将板孵育2-3小时，随后使测定显色。
在培养2-3小时之后，将板从孵育器移除，并且通过在200g下离心5分钟来使细胞集结。将20μl培养上清液转移至由制造商提供的洁净微板中，并且将200μl室温铕溶液添加至每个孔中。使板避光，并且在板振荡器上在250rpm下孵育15分钟。使用Victor 3或SpectraMax i3X仪器对板进行读取。如下计算特异性裂解％：特异性裂解％＝((实验释放–自发性释放)/(最大释放–自发性释放))*100％。
图13和图14显示人NK细胞对Molm-13(图13)和THP-1(图14)AML靶标细胞的由靶向CD33的TriNKET介导的杀灭。测定人NK细胞对Molm-13 AML靶标细胞的由靶向CD33的TriNKET介导的杀灭(图13)。静息NK效应细胞与Molm-13靶标细胞一起使用。相较于静息人NK效应细胞，活化的人NK效应细胞产生更高背景杀灭。在NK效应细胞的情况下，TriNKET能够使针对Molm-13 AML靶标细胞的裂解增加。在静息人NK细胞和活化的人NK细胞的情况下以及在Molm-13靶标细胞的情况下，观察到每种TriNKET具有类似活性。
测定人NK细胞对THP-1AML靶标细胞的由靶向CD33的TriNKET介导的杀灭。活化的人NK效应细胞与THP-1细胞一起使用(图14)，相较于静息人NK效应细胞，此导致更高背景杀灭。在NK效应细胞的情况下，TriNKET能够使针对THP-1AML靶标细胞的裂解增加。在静息人NK细胞和活化的人NK细胞的情况下以及在THP-1靶标细胞的情况下，观察到每种TriNKET具有类似活性。
因此，在NK效应细胞的情况下，TriNKET能够使针对Molm-13(图13)和THP-1(图14)AML靶标细胞的裂解增加。在静息人NK细胞和活化的人NK细胞的情况下以及在Molm-13(图13)和THP-1(图14)靶标细胞的情况下，观察到每种TriNKET具有类似活性。
图15A、图16和图17A分别显示KHYG-1效应细胞对Molm-13(图15A)、EOL-1(图16)和THP-1(图17A)人AML靶标细胞的杀灭。KHYG-1细胞被证明表达表面NKG2D，但不表达CD16。因此，在此处，TriNKET介导的杀灭依赖于NKG2D介导的KHYG-1效应细胞活化。TriNKET能够介导KHYG-1效应细胞对所有三种人AML靶标细胞系的杀灭。证明了对所有三种靶标细胞系的类似TriNKET活性。
还测试TriNKET介导的静息人NK细胞细胞毒性。图15B和图17B显示TriNKET还介导静息人NK细胞针对Molm-13(图15B)和THP-1(图17B)人AML细胞的细胞毒性。图15B显示TriNKET介导静息人NK细胞对Molm-13人AML细胞的杀灭。在图15B中，静息人NK效应细胞(E)与靶标癌细胞(T)比率(E:T)是10:1。E:T比率可反映最大裂解％的差异。
TriNKET还介导静息人NK细胞对表达高亲和力FcγRI的THP-1靶标细胞的杀灭。图17B显示TriNKET介导静息人NK细胞对THP-1人AML细胞的杀灭，其中E:T是5:1。
实施例8：评估TriNKET与表达人NKG2D的细胞的结合
I07 mAb被鉴定为对CD33具有高结合亲和力的单克隆抗体。以下提供I07的Fc变体I07-F405L的重链氨基酸序列和轻链氨基酸序列。I07-F405L mAb包括在Fc CH3结构域中在位置405(根据EU编号)处Leu取代Phe。Lys可任选地包括在重链的C末端。
I07-F405L mAb重链
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGSYWMSWVRQAPGKGLEWVATIKQDGSEKSYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFLLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
[SEQ ID NO:199]
I07-F405L mAb轻链
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQSQSYPPITFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
[SEQ ID NO:200]
I07 mAb的TriNKET衍生物A49-F3’-TriNKET-I07描述于章节II–多特异性结合蛋白中。这个TriNKET的氨基酸序列以SEQ ID NO:187、189和190提供。
使用用人NKG2D转导的EL4细胞(EL4-hNKG2D)评估A49-F3’-TriNKET-I07结合NKG2D的能力。简要来说，连续稀释A49-F3’-TriNKET-I07和I07-F405L mAb。使EL4-hNKG2D细胞与稀释TriNKET或mAb溶液一起孵育。使用荧光团缀合的抗人IgG二级抗体检测TriNKET或mAb与EL4细胞的结合。细胞通过流式细胞计量术来分析，并且通过相对于对照组的MFI使结合MFI归一化来计算相对于背景的倍数值，在对照组中，使细胞仅与二级抗体一起孵育。
如图35中所示，I07-F405L mAb显示不与EL4-hNKG2D细胞结合。A49-F3’-TriNKET-I07显示与EL4-hNKG2D细胞的微弱结合，即使在100μg/mL的高浓度下也未达到饱和。
实施例9：评估TriNKET与表达人CD33的细胞的结合
使用表达CD33的人癌细胞系评估A49-F3’-TriNKET-I07结合CD33的能力。简要来说，使表达CD33的人AML细胞系Mv4-11和Molm-13与连续稀释的A49-F3’-TriNKET-I07和I07-F405L mAb溶液一起孵育。使用荧光团缀合的抗人IgG二级抗体检测A49-F3’-TriNKET-I07或I07-F405L mAb与AML细胞的结合。细胞通过流式细胞计量术来分析，并且通过相对于对照组的MFI使结合MFI归一化来计算相对于背景的倍数值，在对照组中，使细胞仅与二级抗体一起孵育。
如图36A和图36B中所示，相较于I07-F405L mAb，A49-F3’-TriNKET-I07展现对Molm-13细胞与Mv4-11细胞两者的结合效能降低至1/3至1/4。还发现相较于I07-F405LmAb，A49-F3’-TriNKET-I07以更高的相对于背景的最大倍数结合细胞。
实施例10：评估TriNKET内化
使用在细胞表面上表达CD33的人AML细胞系EOL-1和Molm-13评估在结合CD33后，A49-F3’-TriNKET-I07和I07-F405L mAb的内化。简要来说，使细胞与2μg/mL A49-F3’-TriNKET-I07或I07-F405L mAb一起在室温下孵育20分钟。接着将细胞样品分成三份。将第一份和第二份分别在37℃下放置2小时和24小时以允许抗体内化。接着，使细胞与荧光团缀合的抗人IgG二级抗体一起孵育，并且固定以进行流式细胞计量术分析。使用于设置基线水平的第三份细胞样品在不在37℃下孵育的情况下与荧光团缀合的抗人IgG二级抗体一起孵育。在用二级抗体染色之后将细胞固定，并且在4℃下储存以在次日(当前一半样品准备就绪时)进行分析。在同一天通过流式细胞计量术分析结合于细胞表面的A49-F3’-TriNKET-I07和I07-F405L mAb的量。将抗体的内化计算为：内化％＝(1-(24小时样品的MFI/基线样品的MFI))×100％。
如图37A和图37B中所示，在EOL-1和Molm-13细胞上，在啮合CD33之后，A49-F3’-TriNKET-I07和I07-F405L mAb的内化随时间而增加。在两种细胞的情况下，相比于A49-F3’-TriNKET-I07，I07-F405L mAb更快速地以及在更大程度上被内化。
实施例11：由TriNKET对原代NK细胞的活化
使用DELFIA细胞毒性测定评估A49-F3’-TriNKET-I07引发原代NK细胞针对人AML细胞的细胞毒性的能力。简要来说，使用密度梯度离心，从人外周血液血沉棕黄层分离PBMC。洗涤经分离PBMC，并且采用磁性珠粒，使用负性选择技术分离NK细胞。经分离NK细胞的纯度通常是>90％CD3-CD56+。使经分离NK细胞在无细胞因子的情况下过夜静息。
在次日，从培养中收集人AML细胞系Molm-13、THP-1和EOL-1。用HBS洗涤AML细胞，并且在106个细胞/毫升下再混悬于生长培养基中以遵循制造商说明书用BATDA试剂(Perkin Elmer AD0116)进行标记。在标记之后，用HBS洗涤AML细胞三次，并且在0.5-1.0×105个细胞/毫升下再混悬于培养基中。将100μl经BATDA标记细胞添加至96孔板的每个孔中。
在培养基中稀释测试TriNKET或mAb，并且将50μl稀释TriNKET或mAb添加至每个孔中。从培养中收集静息NK细胞，洗涤，并且在105-2.0×106个细胞/毫升下再混悬于培养基中以获得5:1的所需E:T比率。将50μl NK细胞添加至板的每个孔中以在每个孔中获得总计200μl培养体积。在37℃以及5％CO2下将板孵育2-3小时。
在培养之后，将板从孵育器移除，并且通过在200×g下离心5分钟来使细胞集结。将20μl培养上清液转移至由制造商提供的洁净微板中。由单独孵育经标记细胞获得的上清液用于测量TDA的自发性释放。由与1％曲通-X一起孵育经标记细胞获得的上清液用于测量靶标细胞的最大裂解。由在2-3小时孵育之前的经标记细胞获得的上清液用于测量背景以及达成质量控制目的。
将200μl室温铕溶液添加至含有培养上清液的每个孔中。使板避光，并且在板振荡器上在250rpm下孵育15分钟。使用Victor 3或SpectraMax i3X仪器测量荧光。
荧光水平代表靶标细胞的裂解。将特异性裂解％的值计算为：特异性裂解％＝((实验释放–自发性释放)/(最大释放–自发性释放))×100％。
在这个测定中测试A49-F3’-TriNKET-I07和若干单克隆抗体。单克隆抗体包括I07-F405L mAb、I07-DE mAb、林妥珠单抗-GA和280-31-01(mut)-DE。I07-DE mAb是I07mAb的变体，在Fc中具有S239D和I332E取代以使ADCC活性增强(在以下序列中用粗体加下划线表示)。以下显示I07-DE重链的氨基酸序列，任选地在C末端具有Lys。
I07-DE mAb重链
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGSYWMSWVRQAPGKGLEWVATIKQDGSEKSYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
[SEQ ID NO:201]
I07-DE mAb的轻链与I07-F405L mAb的轻链[SEQ ID NO:200]相同。
280-31-01(mut)-DE是WO2012045752中公开的抗体克隆280-31-01(mut)的变体，在Fc中具有S239D和I332E取代以使ADCC活性增强(在以下序列中用粗体加下划线表示)。以下显示280-31-01(mut)-DE重链和轻链的氨基酸序列，任选地在重链的C末端具有Lys。
280-31-01(mut)-DE重链
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSDYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGVADYAQKFQGRVTITADKSTRTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNWADAFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
(SEQ ID NO:202)
280-31-01(mut)-DE轻链
DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSVLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFDSSITFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
(SEQ ID NO:203)
CD16基因中的SNP可产生人CD16蛋白的V158或F158变体。相比于具有V158的CD16，已知的是具有F158的CD16具有降低的CD16对Fc的结合亲和力，由此使抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)降低。因此，相比于表达CD16-V158的NK细胞，具有CD16-F158的NK细胞对CD16刺激具有较小应答性。实际上，如图38A中所示，I07-F405L mAb仅导致由仅表达低亲和力CD16变体(CD16F/F)的NK细胞对Molm-13细胞的低水平杀灭。相比较来说，A49-F3’-TriNKET-I07以对Molm-13细胞的更高特异性裂解介导更强力NK细胞杀灭，可能是由于它能够另外通过NKG2D结合来啮合NK细胞。类似地，当与在一个等位基因中具有这个SNP的NK细胞(CD16V/F)一起孵育时，相比于I07-F405L mAb，A49-F3’-TriNKET-I07在杀灭EOL-1细胞方面展现更强烈活性(图38B)。
THP-1细胞表达FcγRI，所述FcγRI可以高亲和力结合IgG1 Fc。由靶标细胞对Fc结合的竞争可进一步降低NK细胞杀灭。因此，如图38C和图38D中所示，当使THP-1细胞与CD16F/F NK细胞一起在I07-F405L或林妥珠单抗-GA mAb存在下孵育时，未观察到对THP-1细胞的特异性裂解。即使I07的ADCC增强变体I07-DE也未能引发NK细胞细胞毒性。在测试的单克隆抗体之中，仅有WO2012045752中公开的抗体克隆280-31-01(mut)的ADCC增强变体280-31-01(mut)-DE在高浓度下展现细胞杀灭活性。值得注意的是，A49-F3’-TriNKET-I07以对THP-1细胞的较高特异性裂解介导更强力NK细胞杀灭，可能是由于它能够另外通过NKG2D结合来啮合NK细胞。
实施例12：由TriNKET对原代CD8+T细胞的活化
NKG2D在NK细胞以及包括CD8+T细胞的许多T细胞上表达。使用DELFIA细胞毒性测定评估A49-F3’-TriNKET-I07引发原代CD8+T细胞针对人AML细胞的细胞毒性的能力。
简要来说，使用密度梯度离心，从人外周血液血沉棕黄层分离人外周血液单核细胞(PBMC)。在37℃下用1μg/mL伴刀豆球蛋白A(Concanavalin A，ConA)刺激经分离PBMC 18小时。接着，移除ConA，并且使PBMC与25单位/毫升IL-2一起在37℃下培养4天。采用磁性珠粒，使用负性选择技术纯化CD8+T细胞，接着在37℃下在含有10ng/mL IL-15的培养基中培养7-13天。
对以上产生的原代人效应CD8+T细胞进行细胞标志物表征。将细胞用针对CD3、CD8、NKG2D和CD16的荧光团缀合抗体染色，并且通过流式细胞计量术来分析。如图39中所示，经分离CD8+T细胞具有高纯度，因为它们中的超过99％是CD3、CD8和NKG2D表达阳性的，并且是CD16表达阴性的。
为评估A49-F3’-TriNKET-I07引发原代CD8+T细胞的细胞毒性的能力，从培养中收集Molm-13细胞，洗涤，并且在106个细胞/毫升下再混悬于生长培养基中。遵循制造商说明书，用BATDA试剂(Perkin Elmer AD0116)标记细胞。在标记之后，用HBS洗涤细胞三次，并且在0.5×105个细胞/毫升下再混悬于培养基中。将100μl经BATDA标记细胞添加至96孔板的每个孔中。将50μl连续稀释的单克隆抗体或TriNKET添加至每个孔中。
从培养中收集CD8+效应T细胞，洗涤，并且在5×106个细胞/毫升下再混悬于培养基中。将50μl CD8+T细胞添加至板的每个孔中以达到50:1的E:T比率以及总计200μl的培养体积。在37℃以及5％CO2下将板孵育3.5小时。在孵育之后，通过在500×g下离心5分钟来使细胞集结。将20μl培养上清液转移至由制造商提供的洁净微板中。由单独孵育经标记细胞获得的上清液用于测量TDA的自发性释放。由与1％曲通-X一起孵育经标记细胞获得的上清液用于测量靶标细胞的最大裂解。
将200μl室温铕溶液添加至每个孔中。使板避光，并且在板振荡器上在250rpm下孵育15分钟。使用SpectraMax i3X仪器测量荧光。
荧光水平代表靶标细胞的裂解。将特异性裂解％的值计算为：特异性裂解％＝((实验释放–自发性释放)/(最大释放–自发性释放))×100％。
如图40A和图40B中所示，A49-F3’-TriNKET-I07以剂量依赖性方式使人原代CD8+T细胞的细胞毒性活性增强。描述于章节II–多特异性结合蛋白中的蛋白A49-F3’-TriNKET-H76(具有包含SEQ ID NO:197、189和190的序列的多肽)也在各种条件下具有活性，但相比于A49-F3’-TriNKET-I07展现较小效能。单克隆抗体I07-F405L和非靶标TriNKET不显示这个活性。
实施例13：TriNKET与单核细胞的结合
使用实施例9中所述的方法，通过流式细胞计量术来评估血细胞上CD33的表达。简要来说，使人全血与缀合于荧光团的A49-F3’-TriNKET-I07或人IgG1同种型对照抗体一起孵育。通过流式细胞计量术来检测A49-F3’-TriNKET-I07或同种型对照抗体的结合。为评估在特定类型的细胞上的结合水平，将结合NK细胞、CD8+T细胞、CD4+T细胞、B细胞和单核细胞的表面标志物的荧光团缀合抗体添加至孵育中，并且当分析流式细胞计量术数据时，这些抗体的结合的存在或不存在用于进行门控。
如图41A-图41E中所示，相较于非靶标人IgG1同种型抗体对照，A49-F3’-TriNKET-I07与NK细胞的结合是微弱的，然而观察到TriNKET与CD33+单核细胞的强烈结合。
实施例14：由TriNKET介导的长期NK细胞细胞毒性
NK细胞具有感知转化细胞或应激细胞并杀灭它们的天然能力，但不杀灭健康细胞。我们使用Molm-13 AML细胞和人原代单核细胞作为靶标细胞来测试A49-F3’-TriNKET-I07保持天然选择性NK细胞细胞毒性的能力。Molm-13细胞从DSMZ细胞库获得。人原代单核细胞从人外周血液分离。简要来说，使用密度梯度离心，从人外周血液血沉棕黄层分离PBMC。单核细胞通过负性选择来分离。人原代单核细胞和Molm-13 AML细胞上的CD33表达通过流式细胞计量术分析确认(图42A-图42B)。
人原代NK细胞从人外周血液分离。简要来说，使用密度梯度离心，从人外周血液血沉棕黄层分离PBMC。NK细胞通过负性选择来分离。为在共培养中区分靶标细胞与NK细胞，对靶标细胞进行荧光标记。特别地，根据制造商推荐，用IncuCyte CytoLight快速活细胞标记试剂标记经分离单核细胞。Molm-13细胞用编码核GFP的慢病毒感染，并且用嘌呤霉素选择具有稳定表达的细胞。
使经分离NK细胞和靶标细胞在10:1的E:T比率下在20nM A49-F3’-TriNKET-I07存在下混合。作为AML细胞杀灭的阳性对照组，并行进行对共培养中NK细胞的非特异性活化。将混合物添加至Ibidiμ载片中。使用IncuCyte S3仪器，每小时收集相位通道和绿色通道的延时图像，每个样品3个图像。使用IncuCyte S3软件分析图像。通过绿色荧光检测活靶标细胞，并且在每个时间点时的绿色细胞数目相对于来自同一样品的在时间0时的绿色细胞数目加以归一化。
如图43A和图43B中所示，Molm-13 AML细胞能够在单独NK细胞存在下增殖，但靶标细胞外生长由A49-F3’-TriNKET-I07实质上抑制。相比之下，在长期共培养中，A49-F3’-TriNKET-I07不介导人NK细胞杀灭正常单核细胞。A49-F3’-TriNKET-I07的活性类似于PMA+离子霉素的活性，所述PMA+离子霉素也保持NK细胞的天然选择性。这些结果表明A49-F3’-TriNKET-I07选择性损害癌细胞，并且潜在地具有宽广治疗窗。
以引用的方式并入
本文提及的专利文件和科学文章中的每一者的整个公开内容出于所有目的以引用的方式并入本文。
等同物
本发明可在不脱离其精神或主要特征的情况下以其他特定形式体现。因此，前述实施方案在所有方面都应被视为具有说明性而非限制本文所述的本发明。因此，本发明的范围由随附权利要求而非由先前描述所指示，并且落入权利要求的等效含义和范围内的所有变化都意图被包括在本发明的范围中。
序列表
<110> 蜻蜓治疗公司(DRAGONFLY THERAPEUTICS, INC.)
<120> 结合CD33、NKG2D和CD16的多特异性结合蛋白和使用方法
<130> DFY-070WO
<150> 62/632,756
<151> 2018-02-20
<150> 62/677,137
<151> 2018-05-28
<160> 599
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Gly Pro Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Phe Val Tyr
100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 2
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu Ser Phe Pro Thr
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 3
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Glu Ser Tyr Pro Leu
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 5
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Val Gly Ser Gly Glu Ser Thr Tyr Phe Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Glu Gly Gly Pro Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Phe Val Tyr
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 7
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asp Tyr
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Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Met Ile Asn Pro Ser Trp Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
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Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
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Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
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Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
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Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
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Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Asp
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Val Ala Leu Pro Ile Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 9
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ser Tyr
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Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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115
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Glu Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gln Ser Tyr Pro Pro
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100 105
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Pro Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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50 55 60
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Ala Arg Pro Leu Asn Ala Gly Glu Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 12
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gln Ser Tyr Pro Pro
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Ile Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 13
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 13
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Gly Thr Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Arg Gly Ser Thr Val Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Ala Gly Tyr Asp Asp Glu Asp Met Asp Val Trp Gly Lys
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 14
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala His Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 15
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 15
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Glu Gly Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Gly Pro Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Phe Val Tyr
100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 16
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 16
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Asn Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Ala Ser Ser Thr Lys Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Leu Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 17
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 17
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Asn Thr Asp Gly Ser Glu Val Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Val Gly Pro Gly Ile Ala Tyr Gln Gly His Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 18
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 18
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Val Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Lys Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Asp Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 19
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 19
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Thr
20 25 30
Asp Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Gly Tyr Ser Gly Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Thr Ala His Asp Val His Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 20
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 20
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser His Ser Val Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 21
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 21
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met Ser
1 5
<210> 22
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 22
Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 23
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 23
Ala Arg Glu Gly Gly Pro Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Phe Val Tyr
1 5 10 15
Tyr Gly Met Asp Val
20
<210> 24
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 24
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 25
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 25
Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser
1 5
<210> 26
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 26
Gln Gln Tyr Glu Ser Phe Pro Thr
1 5
<210> 27
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 27
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met Ser
1 5
<210> 28
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 28
Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 29
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 29
Ala Arg Pro Leu Asn Ala Gly Glu Leu Asp Val
1 5 10
<210> 30
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 30
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 31
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 31
Glu Ala Ser Ser Leu Glu Ser
1 5
<210> 32
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 32
Gln Gln Leu Glu Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 33
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 33
Phe Thr Phe Ser Lys Tyr Thr Met Ser
1 5
<210> 34
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 34
Ala Ile Val Gly Ser Gly Glu Ser Thr Tyr Phe Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 35
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 35
Ala Arg Glu Gly Gly Pro Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Phe Val Tyr
1 5 10 15
Tyr Gly Met Asp Val
20
<210> 36
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 36
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 37
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 37
Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser
1 5
<210> 38
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 38
Gln Gln Tyr Asp Asp Leu Pro Thr
1 5
<210> 39
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 39
Tyr Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 40
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 40
Met Ile Asn Pro Ser Trp Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 41
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 41
Ala Arg Glu Ala Ala Asp Gly Phe Val Gly Glu Arg Tyr Phe Asp Leu
1 5 10 15
<210> 42
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 42
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
1 5 10 15
<210> 43
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 43
Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser
1 5
<210> 44
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 44
Met Gln Asp Val Ala Leu Pro Ile Thr
1 5
<210> 45
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 45
Phe Thr Phe Gly Ser Tyr Trp Met Ser
1 5
<210> 46
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 46
Thr Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Ser Tyr Val Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 47
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 47
Ala Arg Pro Leu Asn Ala Gly Glu Leu Asp Val
1 5 10
<210> 48
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 48
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 49
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 49
Glu Ala Ser Ser Leu Glu Ser
1 5
<210> 50
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 50
Gln Gln Ser Gln Ser Tyr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
<210> 51
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 51
Phe Thr Phe Pro Ser Tyr Trp Met Ser
1 5
<210> 52
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 52
Thr Ile Lys Arg Asp Gly Ser Glu Lys Gly Tyr Val Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 53
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 53
Ala Arg Pro Leu Asn Ala Gly Glu Leu Asp Val
1 5 10
<210> 54
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 54
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 55
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 55
Glu Ala Ser Ser Leu Glu Ser
1 5
<210> 56
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 56
Gln Gln Ser Gln Ser Tyr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
<210> 57
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 57
Tyr Thr Phe Gly Thr Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 58
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 58
Ile Ile Asn Pro Ser Arg Gly Ser Thr Val Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 59
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 59
Ala Arg Gly Ala Gly Tyr Asp Asp Glu Asp Met Asp Val
1 5 10
<210> 60
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 60
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 61
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 61
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 62
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 62
Gln Gln Ala His Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 63
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 63
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 64
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 64
Ser Ile Ser Ser Ser Ser Glu Gly Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 65
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 65
Ala Arg Glu Gly Gly Pro Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Phe Val Tyr
1 5 10 15
Tyr Gly Met Asp Val
20
<210> 66
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 66
Arg Ala Ser Asn Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 67
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 67
Glu Ala Ser Ser Thr Lys Ser
1 5
<210> 68
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 68
Gln Gln Tyr Asp Asp Leu Pro Thr
1 5
<210> 69
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 69
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met Ser
1 5
<210> 70
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 70
Asn Ile Asn Thr Asp Gly Ser Glu Val Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 71
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 71
Ala Arg Asp Val Gly Pro Gly Ile Ala Tyr Gln Gly His Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 72
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 72
Arg Ala Ser Gln Val Ile Tyr Ser Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 73
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 73
Ala Ala Ser Ser Leu Lys Ser
1 5
<210> 74
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 74
Gln Gln Val Tyr Asp Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 75
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 75
Gly Ser Ile Ser Ser Thr Asp Tyr Tyr Trp Gly
1 5 10
<210> 76
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 76
Ser Ile Gly Tyr Ser Gly Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 77
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 77
Ala Arg Glu Thr Ala His Asp Val His Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 78
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 78
Arg Ala Ser His Ser Val Tyr Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 79
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 79
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 80
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 80
Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Thr
1 5
<210> 81
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 81
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Asn Tyr Gly Asp Thr Thr His Asp Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 82
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 82
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 83
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 83
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Thr Gly Glu Tyr Tyr Asp Thr Asp Asp His Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 84
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 84
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Asp Tyr Trp Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 85
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 85
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Gly Ala Gly Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 86
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 86
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Val Ser Tyr Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 87
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 87
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Met Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 88
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 88
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Val Ser Phe Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 89
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 89
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Ala Gly Phe Ala Tyr Gly Met Asp Tyr Tyr Tyr Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 90
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 90
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asp Asn Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 91
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<220>
<221> 变体
<222> (102)..(102)
<223> Met、Leu、Ile、Val、Gln或Phe
<400> 91
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Xaa Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 92
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> 变体
<222> (6)..(6)
<223> Met、Leu、Ile、Val、Gln或Phe
<400> 92
Ala Arg Gly Ala Pro Xaa Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10 15
<210> 93
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 93
Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 94
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 94
Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 95
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 95
Ala Arg Gly Ala Pro Asn Tyr Gly Asp Thr Thr His Asp Tyr Tyr Tyr
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 96
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 96
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 97
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 97
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1 5
<210> 98
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 98
Gln Gln Tyr Asp Asp Trp Pro Phe Thr
1 5
<210> 99
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 99
Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 100
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 100
Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 101
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 101
Ala Arg Asp Thr Gly Glu Tyr Tyr Asp Thr Asp Asp His Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 102
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 102
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 103
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 103
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1 5
<210> 104
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 104
Gln Gln Asp Asp Tyr Trp Pro Pro Thr
1 5
<210> 105
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 105
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 106
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 106
Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 107
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 107
Ala Lys Asp Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Gly Ala Gly Asp Tyr
1 5 10
<210> 108
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 108
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 109
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 109
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 110
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 110
Gln Gln Gly Val Ser Tyr Pro Arg Thr
1 5
<210> 111
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 111
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Met Asn
1 5
<210> 112
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 112
Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 113
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 113
Ala Arg Gly Ala Pro Met Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10 15
<210> 114
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 114
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 115
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 115
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 116
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 116
Gln Gln Gly Val Ser Phe Pro Arg Thr
1 5
<210> 117
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 117
Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 118
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 118
Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 119
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 119
Ala Arg Glu Gly Ala Gly Phe Ala Tyr Gly Met Asp Tyr Tyr Tyr Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 120
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 120
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 121
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 121
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 122
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 122
Gln Gln Ser Asp Asn Trp Pro Phe Thr
1 5
<210> 123
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> 变体
<222> (4)..(4)
<223> Met、Leu、Ile、Val、Gln或Phe
<400> 123
Gly Ala Pro Xaa Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 124
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 124
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 125
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 125
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 126
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 126
Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr Trp Ser
1 5
<210> 127
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 127
Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 128
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 128
Ala Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 129
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 129
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 130
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 130
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 131
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 131
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 132
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 132
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Phe Tyr Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 133
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 133
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
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Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
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115
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<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 134
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65 70 75 80
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<400> 135
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 137
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 138
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<220>
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<400> 139
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<220>
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<220>
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<400> 145
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<220>
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<400> 147
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 151
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<220>
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<400> 153
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<400> 154
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<220>
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<400> 155
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 156
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<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 157
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 158
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 159
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 160
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 161
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85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 162
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 162
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Phe Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 163
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 163
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 164
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 164
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu Leu Tyr Ser Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 165
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 165
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 166
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 166
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Thr Phe Ile Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 167
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 167
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Ser Ser Ile Arg His Ala Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 168
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 168
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Ile Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 169
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 169
Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 170
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 170
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 171
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 171
Ala Arg Gly Asp Ser Ser Ile Arg His Ala Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 172
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 172
Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 173
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 173
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 174
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 174
Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Ile Thr
1 5
<210> 175
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 175
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Ser Asp Arg Phe His Pro Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 176
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 176
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asp Thr Trp Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 177
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 177
Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly
1 5 10
<210> 178
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 178
Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 179
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 179
Ala Arg Gly Ser Asp Arg Phe His Pro Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 180
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 180
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 181
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 181
Ser Tyr Trp Met Ser
1 5
<210> 182
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 182
Arg Pro Leu Asn Ala Gly Glu Leu Asp Val
1 5 10
<210> 183
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 183
Lys Tyr Thr Met Ser
1 5
<210> 184
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 184
Glu Gly Gly Pro Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Phe Val Tyr Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 185
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 185
Lys Ala Ser Ser Leu Glu
1 5
<210> 186
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 186
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20
<210> 187
<211> 474
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 187
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gln Ser Tyr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
130 135 140
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ser Tyr
145 150 155 160
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
165 170 175
Ala Thr Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Ser Tyr Val Asp Ser Val
180 185 190
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
195 200 205
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ala Arg Pro Leu Asn Ala Gly Glu Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
225 230 235 240
Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
245 250 255
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
260 265 270
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
275 280 285
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
290 295 300
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
305 310 315 320
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
325 330 335
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
340 345 350
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
355 360 365
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Arg Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp
370 375 380
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
385 390 395 400
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
405 410 415
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Val Ser Asp Gly Ser Phe
420 425 430
Thr Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
435 440 445
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
450 455 460
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
465 470
<210> 188
<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 188
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gln Ser Tyr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
130 135 140
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ser Tyr
145 150 155 160
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
165 170 175
Ala Thr Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Ser Tyr Val Asp Ser Val
180 185 190
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
195 200 205
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ala Arg Pro Leu Asn Ala Gly Glu Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
225 230 235 240
Met Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 189
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 189
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Met Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Glu Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Trp Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly
450
<210> 190
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 190
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Val Ser Phe Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 191
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 191
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Ile Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 192
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 192
Ser Tyr Ser Met Asn
1 5
<210> 193
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 193
Gly Ala Pro Met Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 194
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 194
Ala Arg Gly Ala Pro Ile Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10 15
<210> 195
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 195
Gly Ala Pro Ile Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 196
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 196
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Ile Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Glu Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Trp Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly
450
<210> 197
<211> 482
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 197
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Leu Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val
115 120 125
Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
130 135 140
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr Thr Met
145 150 155 160
Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val Ser Ala
165 170 175
Ile Val Gly Ser Gly Glu Ser Thr Tyr Phe Ala Asp Ser Val Lys Gly
180 185 190
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
195 200 205
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
210 215 220
Glu Gly Gly Pro Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Phe Val Tyr Tyr Gly
225 230 235 240
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
245 250 255
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
260 265 270
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
275 280 285
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
290 295 300
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
305 310 315 320
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
325 330 335
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
340 345 350
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
355 360 365
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Arg Val
370 375 380
Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
385 390 395 400
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
405 410 415
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
420 425 430
Val Leu Val Ser Asp Gly Ser Phe Thr Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
435 440 445
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
450 455 460
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
465 470 475 480
Pro Gly
<210> 198
<211> 254
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 198
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Leu Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val
115 120 125
Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
130 135 140
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr Thr Met
145 150 155 160
Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val Ser Ala
165 170 175
Ile Val Gly Ser Gly Glu Ser Thr Tyr Phe Ala Asp Ser Val Lys Gly
180 185 190
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
195 200 205
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
210 215 220
Glu Gly Gly Pro Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Phe Val Tyr Tyr Gly
225 230 235 240
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 199
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 199
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Ser Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Leu Asn Ala Gly Glu Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Leu Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 200
<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 200
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gln Ser Tyr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 201
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 201
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Ser Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Leu Asn Ala Gly Glu Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Asp
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Glu Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 202
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 202
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Val Ala Asp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Arg Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Trp Ala Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Asp Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Glu Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 203
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 203
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Val
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asp Ser Ser Ile Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 204
<211> 474
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 204
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gln Ser Tyr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
130 135 140
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ser Tyr
145 150 155 160
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
165 170 175
Ala Thr Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Ser Tyr Val Asp Ser Val
180 185 190
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
195 200 205
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ala Arg Pro Leu Asn Ala Gly Glu Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
225 230 235 240
Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
245 250 255
Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
260 265 270
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
275 280 285
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
290 295 300
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
305 310 315 320
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
325 330 335
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
340 345 350
Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
355 360 365
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Arg Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp
370 375 380
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
385 390 395 400
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
405 410 415
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Val Ser Asp Gly Ser Phe
420 425 430
Thr Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
435 440 445
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
450 455 460
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
465 470
<210> 205
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 205
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Met Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Glu Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Trp Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly
450
<210> 206
<211> 254
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 206
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu Ser Phe Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val
115 120 125
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
130 135 140
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met
145 150 155 160
Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val Ala Asn
165 170 175
Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys Gly
180 185 190
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln
195 200 205
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
210 215 220
Glu Gly Gly Pro Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Phe Val Tyr Tyr Gly
225 230 235 240
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 207
<211> 254
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 207
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Gly Pro Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Phe Val Tyr
100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser
145 150 155 160
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser
165 170 175
Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
180 185 190
Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
195 200 205
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser
210 215 220
Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu
225 230 235 240
Ser Phe Pro Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250
<210> 208
<211> 245
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 208
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Glu Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
115 120 125
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
130 135 140
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp
145 150 155 160
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val Ala
165 170 175
Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
180 185 190
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
195 200 205
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
210 215 220
Arg Pro Leu Asn Ala Gly Glu Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met
225 230 235 240
Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 209
<211> 245
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 209
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Leu Asn Ala Gly Glu Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr
145 150 155 160
Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Glu Ala Ser Ser Leu
180 185 190
Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu
195 200 205
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr
210 215 220
Tyr Cys Gln Gln Leu Glu Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Cys Gly Thr
225 230 235 240
Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 210
<211> 254
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 210
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Val Gly Ser Gly Glu Ser Thr Tyr Phe Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Gly Pro Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Phe Val Tyr
100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser
145 150 155 160
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser
165 170 175
Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
180 185 190
Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
195 200 205
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser
210 215 220
Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp
225 230 235 240
Asp Leu Pro Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250
<210> 211
<211> 255
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 211
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Asp
85 90 95
Val Ala Leu Pro Ile Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
130 135 140
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
145 150 155 160
Phe Ser Asp Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys
165 170 175
Leu Glu Trp Met Gly Met Ile Asn Pro Ser Trp Gly Ser Thr Ser Tyr
180 185 190
Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr
195 200 205
Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Ala Ala Asp Gly Phe Val Gly Glu Arg
225 230 235 240
Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250 255
<210> 212
<211> 255
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 212
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Met Ile Asn Pro Ser Trp Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Ala Asp Gly Phe Val Gly Glu Arg Tyr Phe Asp Leu
100 105 110
Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp
130 135 140
Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu
145 150 155 160
Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Asn
165 170 175
Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro
180 185 190
Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp
195 200 205
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
210 215 220
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Asp Val
225 230 235 240
Ala Leu Pro Ile Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250 255
<210> 213
<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 213
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Ser Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Leu Asn Ala Gly Glu Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr
145 150 155 160
Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Glu Ala Ser Ser Leu
180 185 190
Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu
195 200 205
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr
210 215 220
Tyr Cys Gln Gln Ser Gln Ser Tyr Pro Pro Ile Thr Phe Gly Cys Gly
225 230 235 240
Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 214
<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 214
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gln Ser Tyr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
130 135 140
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Pro Ser Tyr
145 150 155 160
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
165 170 175
Ala Thr Ile Lys Arg Asp Gly Ser Glu Lys Gly Tyr Val Asp Ser Val
180 185 190
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
195 200 205
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ala Arg Pro Leu Asn Ala Gly Glu Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
225 230 235 240
Met Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 215
<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 215
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Pro Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Lys Arg Asp Gly Ser Glu Lys Gly Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Leu Asn Ala Gly Glu Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr
145 150 155 160
Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Glu Ala Ser Ser Leu
180 185 190
Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu
195 200 205
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr
210 215 220
Tyr Cys Gln Gln Ser Gln Ser Tyr Pro Pro Ile Thr Phe Gly Cys Gly
225 230 235 240
Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 216
<211> 247
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 216
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala His Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
115 120 125
Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser
130 135 140
Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Gly Thr Tyr Tyr
145 150 155 160
Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met Gly
165 170 175
Ile Ile Asn Pro Ser Arg Gly Ser Thr Val Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
180 185 190
Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met
195 200 205
Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
210 215 220
Arg Gly Ala Gly Tyr Asp Asp Glu Asp Met Asp Val Trp Gly Lys Gly
225 230 235 240
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 217
<211> 247
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 217
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Gly Thr Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Arg Gly Ser Thr Val Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Gly Tyr Asp Asp Glu Asp Met Asp Val Trp Gly Lys
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met
130 135 140
Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr
145 150 155 160
Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp Leu Ala Trp Tyr
165 170 175
Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser
180 185 190
Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
195 200 205
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
210 215 220
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala His Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Cys
225 230 235 240
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 218
<211> 254
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 218
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Asn Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Ala Ser Ser Thr Lys Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Leu Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val
115 120 125
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu
130 135 140
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met
145 150 155 160
Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val Ser Ser
165 170 175
Ile Ser Ser Ser Ser Glu Gly Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
180 185 190
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln
195 200 205
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
210 215 220
Glu Gly Gly Pro Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Phe Val Tyr Tyr Gly
225 230 235 240
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 219
<211> 254
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 219
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Glu Gly Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
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115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser
145 150 155 160
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Asn Ser
165 170 175
Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
180 185 190
Lys Leu Leu Ile Tyr Glu Ala Ser Ser Thr Lys Ser Gly Val Pro Ser
195 200 205
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser
210 215 220
Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp
225 230 235 240
Asp Leu Pro Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250
<210> 220
<211> 250
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 220
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Val Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Lys Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Asp Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
115 120 125
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
130 135 140
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp
145 150 155 160
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val Ala
165 170 175
Asn Ile Asn Thr Asp Gly Ser Glu Val Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
180 185 190
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
195 200 205
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
210 215 220
Arg Asp Val Gly Pro Gly Ile Ala Tyr Gln Gly His Phe Asp Tyr Trp
225 230 235 240
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 221
<211> 250
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 221
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Asn Thr Asp Gly Ser Glu Val Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Val Gly Pro Gly Ile Ala Tyr Gln Gly His Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp
130 135 140
Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp
145 150 155 160
Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Val Ile Tyr Ser Tyr Leu
165 170 175
Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
180 185 190
Ala Ala Ser Ser Leu Lys Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
210 215 220
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Asp Thr Pro Leu Thr
225 230 235 240
Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250
<210> 222
<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 222
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser His Ser Val Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Leu
115 120 125
Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu
130 135 140
Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Thr Asp Tyr
145 150 155 160
Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Ile
165 170 175
Gly Ser Ile Gly Tyr Ser Gly Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
180 185 190
Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys
195 200 205
Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
210 215 220
Glu Thr Ala His Asp Val His Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
225 230 235 240
Thr Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 223
<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 223
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Thr
20 25 30
Asp Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Cys Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Gly Tyr Ser Gly Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Thr Ala His Asp Val His Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu
130 135 140
Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr
145 150 155 160
Leu Ser Cys Arg Ala Ser His Ser Val Tyr Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr
165 170 175
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser
180 185 190
Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
195 200 205
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Thr Phe Gly Cys Gly
225 230 235 240
Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 224
<211> 482
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 224
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu Ser Phe Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val
115 120 125
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
130 135 140
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met
145 150 155 160
Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val Ala Asn
165 170 175
Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys Gly
180 185 190
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln
195 200 205
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
210 215 220
Glu Gly Gly Pro Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Phe Val Tyr Tyr Gly
225 230 235 240
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
245 250 255
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
260 265 270
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
275 280 285
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
290 295 300
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
305 310 315 320
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
325 330 335
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
340 345 350
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
355 360 365
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Arg Val
370 375 380
Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
385 390 395 400
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
405 410 415
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
420 425 430
Val Leu Val Ser Asp Gly Ser Phe Thr Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
435 440 445
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
450 455 460
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
465 470 475 480
Pro Gly
<210> 225
<211> 482
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 225
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Gly Pro Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Phe Val Tyr
100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser
145 150 155 160
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser
165 170 175
Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
180 185 190
Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
195 200 205
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser
210 215 220
Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu
225 230 235 240
Ser Phe Pro Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Ala Ser
245 250 255
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
260 265 270
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
275 280 285
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
290 295 300
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
305 310 315 320
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
325 330 335
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
340 345 350
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
355 360 365
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Arg Val
370 375 380
Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
385 390 395 400
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
405 410 415
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
420 425 430
Val Leu Val Ser Asp Gly Ser Phe Thr Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
435 440 445
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
450 455 460
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
465 470 475 480
Pro Gly
<210> 226
<211> 473
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 226
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Glu Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
115 120 125
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
130 135 140
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp
145 150 155 160
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val Ala
165 170 175
Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
180 185 190
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
195 200 205
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
210 215 220
Arg Pro Leu Asn Ala Gly Glu Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met
225 230 235 240
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
245 250 255
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
260 265 270
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
275 280 285
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
290 295 300
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
305 310 315 320
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
325 330 335
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
340 345 350
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
355 360 365
Gln Pro Arg Glu Pro Arg Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu
370 375 380
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
385 390 395 400
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
405 410 415
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Val Ser Asp Gly Ser Phe Thr
420 425 430
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
435 440 445
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
450 455 460
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
465 470
<210> 227
<211> 473
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 227
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Leu Asn Ala Gly Glu Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr
145 150 155 160
Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Glu Ala Ser Ser Leu
180 185 190
Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu
195 200 205
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr
210 215 220
Tyr Cys Gln Gln Leu Glu Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Cys Gly Thr
225 230 235 240
Lys Val Glu Ile Lys Ala Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
245 250 255
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
260 265 270
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
275 280 285
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
290 295 300
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
305 310 315 320
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
325 330 335
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
340 345 350
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
355 360 365
Gln Pro Arg Glu Pro Arg Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu
370 375 380
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
385 390 395 400
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
405 410 415
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Val Ser Asp Gly Ser Phe Thr
420 425 430
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
435 440 445
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
450 455 460
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
465 470
<210> 228
<211> 482
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 228
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Val Gly Ser Gly Glu Ser Thr Tyr Phe Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Gly Pro Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Phe Val Tyr
100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser
145 150 155 160
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser
165 170 175
Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
180 185 190
Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
195 200 205
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser
210 215 220
Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp
225 230 235 240
Asp Leu Pro Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Ala Ser
245 250 255
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
260 265 270
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
275 280 285
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
290 295 300
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
305 310 315 320
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
325 330 335
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
340 345 350
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
355 360 365
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Arg Val
370 375 380
Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
385 390 395 400
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
405 410 415
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
420 425 430
Val Leu Val Ser Asp Gly Ser Phe Thr Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
435 440 445
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
450 455 460
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
465 470 475 480
Pro Gly
<210> 229
<211> 483
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 229
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Val Ala Leu Pro Ile Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
130 135 140
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145 150 155 160
Phe Ser Asp Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys
165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Ala Ala Asp Gly Phe Val Gly Glu Arg
225 230 235 240
Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
245 250 255
Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
260 265 270
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
275 280 285
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
290 295 300
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
305 310 315 320
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
325 330 335
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
340 345 350
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355 360 365
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Arg
370 375 380
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
385 390 395 400
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
405 410 415
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
420 425 430
Pro Val Leu Val Ser Asp Gly Ser Phe Thr Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
435 440 445
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
450 455 460
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
465 470 475 480
Ser Pro Gly
<210> 230
<211> 483
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 230
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Met Ile Asn Pro Ser Trp Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Ala Asp Gly Phe Val Gly Glu Arg Tyr Phe Asp Leu
100 105 110
Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp
130 135 140
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Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Asn
165 170 175
Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro
180 185 190
Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp
195 200 205
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210 215 220
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Asp Val
225 230 235 240
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Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
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Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
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305 310 315 320
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
325 330 335
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405 410 415
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420 425 430
Pro Val Leu Val Ser Asp Gly Ser Phe Thr Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
435 440 445
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
450 455 460
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
465 470 475 480
Ser Pro Gly
<210> 231
<211> 474
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 231
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ser Tyr
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<210> 232
<211> 474
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 232
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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<211> 474
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 233
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Pro Ser Tyr
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Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln
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Gly Gln Pro Arg Glu Pro Arg Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp
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<210> 234
<211> 475
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 234
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
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<210> 235
<211> 475
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 235
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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<210> 236
<211> 482
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 236
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Ile Ser Ser Ser Ser Glu Gly Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
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340 345 350
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355 360 365
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405 410 415
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
420 425 430
Val Leu Val Ser Asp Gly Ser Phe Thr Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
435 440 445
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
450 455 460
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
465 470 475 480
Pro Gly
<210> 237
<211> 482
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 237
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
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Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser
145 150 155 160
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Asn Ser
165 170 175
Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
180 185 190
Lys Leu Leu Ile Tyr Glu Ala Ser Ser Thr Lys Ser Gly Val Pro Ser
195 200 205
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser
210 215 220
Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp
225 230 235 240
Asp Leu Pro Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Ala Ser
245 250 255
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
260 265 270
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
275 280 285
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
290 295 300
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
305 310 315 320
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
325 330 335
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
340 345 350
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
355 360 365
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Arg Val
370 375 380
Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
385 390 395 400
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
405 410 415
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
420 425 430
Val Leu Val Ser Asp Gly Ser Phe Thr Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
435 440 445
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
450 455 460
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
465 470 475 480
Pro Gly
<210> 238
<211> 478
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 238
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Val Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Lys Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Asp Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
115 120 125
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
130 135 140
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp
145 150 155 160
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val Ala
165 170 175
Asn Ile Asn Thr Asp Gly Ser Glu Val Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
180 185 190
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
195 200 205
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
210 215 220
Arg Asp Val Gly Pro Gly Ile Ala Tyr Gln Gly His Phe Asp Tyr Trp
225 230 235 240
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Asp Lys Thr His
245 250 255
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
260 265 270
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
275 280 285
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
290 295 300
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
305 310 315 320
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
325 330 335
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
340 345 350
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
355 360 365
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Arg Val Tyr Thr Leu Pro
370 375 380
Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
385 390 395 400
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
405 410 415
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Val Ser
420 425 430
Asp Gly Ser Phe Thr Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
435 440 445
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
450 455 460
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
465 470 475
<210> 239
<211> 478
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 239
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Asn Thr Asp Gly Ser Glu Val Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Val Gly Pro Gly Ile Ala Tyr Gln Gly His Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp
130 135 140
Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp
145 150 155 160
Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Val Ile Tyr Ser Tyr Leu
165 170 175
Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
180 185 190
Ala Ala Ser Ser Leu Lys Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
210 215 220
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Asp Thr Pro Leu Thr
225 230 235 240
Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Ala Ser Asp Lys Thr His
245 250 255
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
260 265 270
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
275 280 285
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
290 295 300
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
305 310 315 320
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
325 330 335
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
340 345 350
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
355 360 365
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Arg Val Tyr Thr Leu Pro
370 375 380
Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
385 390 395 400
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
405 410 415
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Val Ser
420 425 430
Asp Gly Ser Phe Thr Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
435 440 445
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
450 455 460
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
465 470 475
<210> 240
<211> 474
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 240
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser His Ser Val Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Leu
115 120 125
Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu
130 135 140
Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Thr Asp Tyr
145 150 155 160
Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Ile
165 170 175
Gly Ser Ile Gly Tyr Ser Gly Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
180 185 190
Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys
195 200 205
Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
210 215 220
Glu Thr Ala His Asp Val His Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
225 230 235 240
Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
245 250 255
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
260 265 270
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
275 280 285
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
290 295 300
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
305 310 315 320
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
325 330 335
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
340 345 350
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
355 360 365
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Arg Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp
370 375 380
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
385 390 395 400
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
405 410 415
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Val Ser Asp Gly Ser Phe
420 425 430
Thr Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
435 440 445
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
450 455 460
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
465 470
<210> 241
<211> 474
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 241
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Thr
20 25 30
Asp Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Cys Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Gly Tyr Ser Gly Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Thr Ala His Asp Val His Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu
130 135 140
Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr
145 150 155 160
Leu Ser Cys Arg Ala Ser His Ser Val Tyr Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr
165 170 175
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser
180 185 190
Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
195 200 205
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Thr Phe Gly Cys Gly
225 230 235 240
Thr Lys Val Glu Ile Lys Ala Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
245 250 255
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
260 265 270
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
275 280 285
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
290 295 300
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
305 310 315 320
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
325 330 335
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
340 345 350
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
355 360 365
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Arg Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp
370 375 380
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
385 390 395 400
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
405 410 415
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Val Ser Asp Gly Ser Phe
420 425 430
Thr Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
435 440 445
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
450 455 460
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
465 470
<210> 242
<211> 575
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 242
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gln Ser Tyr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
130 135 140
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ser Tyr
145 150 155 160
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
165 170 175
Ala Thr Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Ser Tyr Val Asp Ser Val
180 185 190
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
195 200 205
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ala Arg Pro Leu Asn Ala Gly Glu Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
225 230 235 240
Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
245 250 255
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
260 265 270
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
275 280 285
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
290 295 300
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
305 310 315 320
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
325 330 335
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
340 345 350
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
355 360 365
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
370 375 380
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
385 390 395 400
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
405 410 415
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
420 425 430
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
435 440 445
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
450 455 460
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu
465 470 475 480
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Glu Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
485 490 495
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
500 505 510
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
515 520 525
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Trp Leu Thr Val Asp Lys Ser
530 535 540
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
545 550 555 560
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
565 570 575
<210> 243
<211> 583
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 243
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Leu Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val
115 120 125
Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
130 135 140
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr Thr Met
145 150 155 160
Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val Ser Ala
165 170 175
Ile Val Gly Ser Gly Glu Ser Thr Tyr Phe Ala Asp Ser Val Lys Gly
180 185 190
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
195 200 205
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
210 215 220
Glu Gly Gly Pro Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Phe Val Tyr Tyr Gly
225 230 235 240
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
245 250 255
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
260 265 270
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
275 280 285
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
290 295 300
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
305 310 315 320
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
325 330 335
Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val
340 345 350
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
355 360 365
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
370 375 380
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
385 390 395 400
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
405 410 415
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
420 425 430
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
435 440 445
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
450 455 460
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
465 470 475 480
Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
485 490 495
Glu Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
500 505 510
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
515 520 525
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
530 535 540
Ser Trp Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
545 550 555 560
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
565 570 575
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
580
<210> 244
<211> 347
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 244
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Met Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Asp Lys Thr His
115 120 125
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
130 135 140
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
145 150 155 160
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
165 170 175
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
180 185 190
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
195 200 205
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
210 215 220
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
225 230 235 240
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Arg Val Tyr Thr Leu Pro
245 250 255
Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
260 265 270
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
275 280 285
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Val Ser
290 295 300
Asp Gly Ser Phe Thr Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
305 310 315 320
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
325 330 335
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
340 345
<210> 245
<211> 347
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 245
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Ile Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Asp Lys Thr His
115 120 125
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
130 135 140
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
145 150 155 160
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
165 170 175
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
180 185 190
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
195 200 205
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
210 215 220
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
225 230 235 240
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Arg Val Tyr Thr Leu Pro
245 250 255
Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
260 265 270
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
275 280 285
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Val Ser
290 295 300
Asp Gly Ser Phe Thr Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
305 310 315 320
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
325 330 335
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
340 345
<210> 246
<211> 762
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 246
gacatccaga tgacccagag ccccagcacc ctgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgca gggccagcca gagcatcagc agctggctgg cctggtacca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctacgac gccagcagcc tggagagcgg cgtgcccagc 180
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgag ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc 240
gacgacttcg ccacctacta ctgccagcag tacgagagct tccccacctt cggctgcggc 300
accaaggtgg agatcaaggg cggcggcggc agcggcggcg gcggcagcgg cggcggcggc 360
agcggcggcg gcggcagcga ggtgcagctg gtggagagcg gcggcggcct ggtgcagccc 420
ggcggcagcc tgaggctgag ctgcgccgcc agcggcttca ccttcagcag ctacggcatg 480
agctgggtga ggcaggcccc cggcaagtgc ctggagtggg tggccaacat caagcaggac 540
ggcagcgaga agtactacgt ggacagcgtg aagggcaggt tcaccatcag cagggacaac 600
gccaagaaca gcctgtacct gcagatgaac agcctgaggg ccgaggacac cgccgtgtac 660
tactgcgcca gggagggcgg cccctactac gacagcagcg gctacttcgt gtactacggc 720
atggacgtgt ggggccaggg caccaccgtg accgtgagca gc 762
<210> 247
<211> 762
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 247
gaggtgcagc tggtggagag cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggcag cctgaggctg 60
agctgcgccg ccagcggctt caccttcagc agctacggca tgagctgggt gaggcaggcc 120
cccggcaagt gcctggagtg ggtggccaac atcaagcagg acggcagcga gaagtactac 180
gtggacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccaagaa cagcctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc cagggagggc 300
ggcccctact acgacagcag cggctacttc gtgtactacg gcatggacgt gtggggccag 360
ggcaccaccg tgaccgtgag cagcggcggc ggcggcagcg gcggcggcgg cagcggcggc 420
ggcggcagcg gcggcggcgg cagcgacatc cagatgaccc agagccccag caccctgagc 480
gccagcgtgg gcgacagggt gaccatcacc tgcagggcca gccagagcat cagcagctgg 540
ctggcctggt accagcagaa gcccggcaag gcccccaagc tgctgatcta cgacgccagc 600
agcctggaga gcggcgtgcc cagcaggttc agcggcagcg gcagcggcac cgagttcacc 660
ctgaccatca gcagcctgca gcccgacgac ttcgccacct actactgcca gcagtacgag 720
agcttcccca ccttcggctg cggcaccaag gtggagatca ag 762
<210> 248
<211> 735
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 248
gacatccaga tgacccagag ccccagcacc ctgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgca gggccagcca gagcatcagc agctggctgg cctggtacca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctacgag gccagcagcc tggagagcgg cgtgcccagc 180
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgag ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc 240
gacgacttcg ccacctacta ctgccagcag ctggagagct accccctgac cttcggctgc 300
ggcaccaagg tggagatcaa gggcggcggc ggcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc 360
ggcagcggcg gcggcggcag cgaggtgcag ctggtggaga gcggcggcgg cctggtgcag 420
cccggcggca gcctgaggct gagctgcgcc gccagcggct tcaccttcag cagctactgg 480
atgagctggg tgaggcaggc ccccggcaag tgcctggagt gggtggccaa catcaagcag 540
gacggcagcg agaagtacta cgtggacagc gtgaagggca ggttcaccat cagcagggac 600
aacgccaaga acagcctgta cctgcagatg aacagcctga gggccgagga caccgccgtg 660
tactactgcg ccaggcccct gaacgccggc gagctggacg tgtggggcca gggcaccatg 720
gtgaccgtga gcagc 735
<210> 249
<211> 735
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 249
gaggtgcagc tggtggagag cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggcag cctgaggctg 60
agctgcgccg ccagcggctt caccttcagc agctactgga tgagctgggt gaggcaggcc 120
cccggcaagt gcctggagtg ggtggccaac atcaagcagg acggcagcga gaagtactac 180
gtggacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccaagaa cagcctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc caggcccctg 300
aacgccggcg agctggacgt gtggggccag ggcaccatgg tgaccgtgag cagcggcggc 360
ggcggcagcg gcggcggcgg cagcggcggc ggcggcagcg gcggcggcgg cagcgacatc 420
cagatgaccc agagccccag caccctgagc gccagcgtgg gcgacagggt gaccatcacc 480
tgcagggcca gccagagcat cagcagctgg ctggcctggt accagcagaa gcccggcaag 540
gcccccaagc tgctgatcta cgaggccagc agcctggaga gcggcgtgcc cagcaggttc 600
agcggcagcg gcagcggcac cgagttcacc ctgaccatca gcagcctgca gcccgacgac 660
ttcgccacct actactgcca gcagctggag agctaccccc tgaccttcgg ctgcggcacc 720
aaggtggaga tcaag 735
<210> 250
<211> 762
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 250
gacatccaga tgacccagag ccccagcacc ctgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgca gggccagcca gagcatcagc agctggctgg cctggtacca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctacaag gccagcagcc tggagagcgg cgtgcccagc 180
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgag ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc 240
gacgacttcg ccacctacta ctgccagcag tacgacgacc tgcccacctt cggctgcggc 300
accaaggtgg agatcaaggg cggcggcggc agcggcggcg gcggcagcgg cggcggcggc 360
agcggcggcg gcggcagcga ggtgcagctg ctggagagcg gcggcggcct ggtgcagccc 420
ggcggcagcc tgaggctgag ctgcgccgcc agcggcttca ccttcagcaa gtacaccatg 480
agctgggtga ggcaggcccc cggcaagtgc ctggagtggg tgagcgccat cgtgggcagc 540
ggcgagagca cctacttcgc cgacagcgtg aagggcaggt tcaccatcag cagggacaac 600
agcaagaaca ccctgtacct gcagatgaac agcctgaggg ccgaggacac cgccgtgtac 660
tactgcgcca gggagggcgg cccctactac gacagcagcg gctacttcgt gtactacggc 720
atggacgtgt ggggccaggg caccaccgtg accgtgagca gc 762
<210> 251
<211> 762
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 251
gaggtgcagc tgctggagag cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggcag cctgaggctg 60
agctgcgccg ccagcggctt caccttcagc aagtacacca tgagctgggt gaggcaggcc 120
cccggcaagt gcctggagtg ggtgagcgcc atcgtgggca gcggcgagag cacctacttc 180
gccgacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acagcaagaa caccctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc cagggagggc 300
ggcccctact acgacagcag cggctacttc gtgtactacg gcatggacgt gtggggccag 360
ggcaccaccg tgaccgtgag cagcggcggc ggcggcagcg gcggcggcgg cagcggcggc 420
ggcggcagcg gcggcggcgg cagcgacatc cagatgaccc agagccccag caccctgagc 480
gccagcgtgg gcgacagggt gaccatcacc tgcagggcca gccagagcat cagcagctgg 540
ctggcctggt accagcagaa gcccggcaag gcccccaagc tgctgatcta caaggccagc 600
agcctggaga gcggcgtgcc cagcaggttc agcggcagcg gcagcggcac cgagttcacc 660
ctgaccatca gcagcctgca gcccgacgac ttcgccacct actactgcca gcagtacgac 720
gacctgccca ccttcggctg cggcaccaag gtggagatca ag 762
<210> 252
<211> 765
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 252
gacatcgtga tgacccagag ccccctgagc ctgcccgtga cccccggcga gcccgccagc 60
atcagctgca ggagcagcca gagcctgctg tacagcaacg gctacaacta cctggactgg 120
tacctgcaga agcccggcca gagcccccag ctgctgatct acctgggcag caacagggcc 180
agcggcgtgc ccgacaggtt cagcggcagc ggcagcggca ccgacttcac cctgaagatc 240
agcagggtgg aggccgagga cgtgggcgtg tactactgca tgcaggacgt ggccctgccc 300
atcaccttcg gctgcggcac caaggtggag atcaagggcg gcggcggcag cggcggcggc 360
ggcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc ggcagccagg tgcagctggt gcagagcggc 420
gccgaggtga agaagcccgg cgccagcgtg aaggtgagct gcaaggccag cggctacacc 480
ttcagcgact actacatgca ctgggtgagg caggcccccg gccagtgcct ggagtggatg 540
ggcatgatca accccagctg gggcagcacc agctacgccc agaagttcca gggcagggtg 600
accatgacca gggacaccag caccagcacc gtgtacatgg agctgagcag cctgaggagc 660
gaggacaccg ccgtgtacta ctgcgccagg gaggccgccg acggcttcgt gggcgagagg 720
tacttcgacc tgtggggcag gggcaccctg gtgaccgtga gcagc 765
<210> 253
<211> 765
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 253
caggtgcagc tggtgcagag cggcgccgag gtgaagaagc ccggcgccag cgtgaaggtg 60
agctgcaagg ccagcggcta caccttcagc gactactaca tgcactgggt gaggcaggcc 120
cccggccagt gcctggagtg gatgggcatg atcaacccca gctggggcag caccagctac 180
gcccagaagt tccagggcag ggtgaccatg accagggaca ccagcaccag caccgtgtac 240
atggagctga gcagcctgag gagcgaggac accgccgtgt actactgcgc cagggaggcc 300
gccgacggct tcgtgggcga gaggtacttc gacctgtggg gcaggggcac cctggtgacc 360
gtgagcagcg gcggcggcgg cagcggcggc ggcggcagcg gcggcggcgg cagcggcggc 420
ggcggcagcg acatcgtgat gacccagagc cccctgagcc tgcccgtgac ccccggcgag 480
cccgccagca tcagctgcag gagcagccag agcctgctgt acagcaacgg ctacaactac 540
ctggactggt acctgcagaa gcccggccag agcccccagc tgctgatcta cctgggcagc 600
aacagggcca gcggcgtgcc cgacaggttc agcggcagcg gcagcggcac cgacttcacc 660
ctgaagatca gcagggtgga ggccgaggac gtgggcgtgt actactgcat gcaggacgtg 720
gccctgccca tcaccttcgg ctgcggcacc aaggtggaga tcaag 765
<210> 254
<211> 738
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 254
gacatccaga tgacccagag ccccagcacc ctgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgca gggccagcca gagcatcagc agctggctgg cctggtacca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctacgag gccagcagcc tggagagcgg cgtgcccagc 180
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgag ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc 240
gacgacttcg ccacctacta ctgccagcag agccagagct acccccccat caccttcggc 300
tgcggcacca aggtggagat caagggcggc ggcggcagcg gcggcggcgg cagcggcggc 360
ggcggcagcg gcggcggcgg cagcgaggtg cagctggtgg agagcggcgg cggcctggtg 420
cagcccggcg gcagcctgag gctgagctgc gccgccagcg gcttcacctt cggcagctac 480
tggatgagct gggtgaggca ggcccccggc aagtgcctgg agtgggtggc caccatcaag 540
caggacggca gcgagaagag ctacgtggac agcgtgaagg gcaggttcac catcagcagg 600
gacaacgcca agaacagcct gtacctgcag atgaacagcc tgagggccga ggacaccgcc 660
gtgtactact gcgccaggcc cctgaacgcc ggcgagctgg acgtgtgggg ccagggcacc 720
atggtgaccg tgagcagc 738
<210> 255
<211> 738
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 255
gaggtgcagc tggtggagag cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggcag cctgaggctg 60
agctgcgccg ccagcggctt caccttcggc agctactgga tgagctgggt gaggcaggcc 120
cccggcaagt gcctggagtg ggtggccacc atcaagcagg acggcagcga gaagagctac 180
gtggacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccaagaa cagcctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc caggcccctg 300
aacgccggcg agctggacgt gtggggccag ggcaccatgg tgaccgtgag cagcggcggc 360
ggcggcagcg gcggcggcgg cagcggcggc ggcggcagcg gcggcggcgg cagcgacatc 420
cagatgaccc agagccccag caccctgagc gccagcgtgg gcgacagggt gaccatcacc 480
tgcagggcca gccagagcat cagcagctgg ctggcctggt accagcagaa gcccggcaag 540
gcccccaagc tgctgatcta cgaggccagc agcctggaga gcggcgtgcc cagcaggttc 600
agcggcagcg gcagcggcac cgagttcacc ctgaccatca gcagcctgca gcccgacgac 660
ttcgccacct actactgcca gcagagccag agctaccccc ccatcacctt cggctgcggc 720
accaaggtgg agatcaag 738
<210> 256
<211> 738
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 256
gacatccaga tgacccagag ccccagcacc ctgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgca gggccagcca gagcatcagc agctggctgg cctggtacca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctacgag gccagcagcc tggagagcgg cgtgcccagc 180
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgag ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc 240
gacgacttcg ccacctacta ctgccagcag agccagagct acccccccat caccttcggc 300
tgcggcacca aggtggagat caagggcggc ggcggcagcg gcggcggcgg cagcggcggc 360
ggcggcagcg gcggcggcgg cagcgaggtg cagctggtgg agagcggcgg cggcctggtg 420
cagcccggcg gcagcctgag gctgagctgc gccgccagcg gcttcacctt ccccagctac 480
tggatgagct gggtgaggca ggcccccggc aagtgcctgg agtgggtggc caccatcaag 540
agggacggca gcgagaaggg ctacgtggac agcgtgaagg gcaggttcac catcagcagg 600
gacaacgcca agaacagcct gtacctgcag atgaacagcc tgagggccga ggacaccgcc 660
gtgtactact gcgccaggcc cctgaacgcc ggcgagctgg acgtgtgggg ccagggcacc 720
atggtgaccg tgagcagc 738
<210> 257
<211> 738
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 257
gaggtgcagc tggtggagag cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggcag cctgaggctg 60
agctgcgccg ccagcggctt caccttcccc agctactgga tgagctgggt gaggcaggcc 120
cccggcaagt gcctggagtg ggtggccacc atcaagaggg acggcagcga gaagggctac 180
gtggacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccaagaa cagcctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc caggcccctg 300
aacgccggcg agctggacgt gtggggccag ggcaccatgg tgaccgtgag cagcggcggc 360
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cagatgaccc agagccccag caccctgagc gccagcgtgg gcgacagggt gaccatcacc 480
tgcagggcca gccagagcat cagcagctgg ctggcctggt accagcagaa gcccggcaag 540
gcccccaagc tgctgatcta cgaggccagc agcctggaga gcggcgtgcc cagcaggttc 600
agcggcagcg gcagcggcac cgagttcacc ctgaccatca gcagcctgca gcccgacgac 660
ttcgccacct actactgcca gcagagccag agctaccccc ccatcacctt cggctgcggc 720
accaaggtgg agatcaag 738
<210> 258
<211> 741
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 258
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc gtgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgca gggccagcca gggcatcgac agctggctgg cctggtacca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctacgcc gccagcagcc tgcagagcgg cgtgcccagc 180
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc 240
gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag gcccacagct accccctgac cttcggctgc 300
ggcaccaagg tggagatcaa gggcggcggc ggcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc 360
ggcagcggcg gcggcggcag ccaggtgcag ctggtgcaga gcggcgccga ggtgaagaag 420
cccggcgcca gcgtgaaggt gagctgcaag gccagcggct acaccttcgg cacctactac 480
atgcactggg tgaggcaggc ccccggccag tgcctggagt ggatgggcat catcaacccc 540
agcaggggca gcaccgtgta cgcccagaag ttccagggca gggtgaccat gaccagggac 600
accagcacca gcaccgtgta catggagctg agcagcctga ggagcgagga caccgccgtg 660
tactactgcg ccaggggcgc cggctacgac gacgaggaca tggacgtgtg gggcaagggc 720
accaccgtga ccgtgagcag c 741
<210> 259
<211> 741
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 259
caggtgcagc tggtgcagag cggcgccgag gtgaagaagc ccggcgccag cgtgaaggtg 60
agctgcaagg ccagcggcta caccttcggc acctactaca tgcactgggt gaggcaggcc 120
cccggccagt gcctggagtg gatgggcatc atcaacccca gcaggggcag caccgtgtac 180
gcccagaagt tccagggcag ggtgaccatg accagggaca ccagcaccag caccgtgtac 240
atggagctga gcagcctgag gagcgaggac accgccgtgt actactgcgc caggggcgcc 300
ggctacgacg acgaggacat ggacgtgtgg ggcaagggca ccaccgtgac cgtgagcagc 360
ggcggcggcg gcagcggcgg cggcggcagc ggcggcggcg gcagcggcgg cggcggcagc 420
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc gtgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 480
atcacctgca gggccagcca gggcatcgac agctggctgg cctggtacca gcagaagccc 540
ggcaaggccc ccaagctgct gatctacgcc gccagcagcc tgcagagcgg cgtgcccagc 600
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc 660
gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag gcccacagct accccctgac cttcggctgc 720
ggcaccaagg tggagatcaa g 741
<210> 260
<211> 762
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 260
gacatccaga tgacccagag ccccagcacc ctgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgca gggccagcaa cagcatcagc agctggctgg cctggtacca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctacgag gccagcagca ccaagagcgg cgtgcccagc 180
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgag ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc 240
gacgacttcg ccacctacta ctgccagcag tacgacgacc tgcccacctt cggctgcggc 300
accaaggtgg agatcaaggg cggcggcggc agcggcggcg gcggcagcgg cggcggcggc 360
agcggcggcg gcggcagcga ggtgcagctg gtggagagcg gcggcggcct ggtgaagccc 420
ggcggcagcc tgaggctgag ctgcgccgcc agcggcttca ccttcagcag ctacgccatg 480
agctgggtga ggcaggcccc cggcaagtgc ctggagtggg tgagcagcat cagcagcagc 540
agcgagggca tctactacgc cgacagcgtg aagggcaggt tcaccatcag cagggacaac 600
gccaagaaca gcctgtacct gcagatgaac agcctgaggg ccgaggacac cgccgtgtac 660
tactgcgcca gggagggcgg cccctactac gacagcagcg gctacttcgt gtactacggc 720
atggacgtgt ggggccaggg caccaccgtg accgtgagca gc 762
<210> 261
<211> 762
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 261
gaggtgcagc tggtggagag cggcggcggc ctggtgaagc ccggcggcag cctgaggctg 60
agctgcgccg ccagcggctt caccttcagc agctacgcca tgagctgggt gaggcaggcc 120
cccggcaagt gcctggagtg ggtgagcagc atcagcagca gcagcgaggg catctactac 180
gccgacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccaagaa cagcctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc cagggagggc 300
ggcccctact acgacagcag cggctacttc gtgtactacg gcatggacgt gtggggccag 360
ggcaccaccg tgaccgtgag cagcggcggc ggcggcagcg gcggcggcgg cagcggcggc 420
ggcggcagcg gcggcggcgg cagcgacatc cagatgaccc agagccccag caccctgagc 480
gccagcgtgg gcgacagggt gaccatcacc tgcagggcca gcaacagcat cagcagctgg 540
ctggcctggt accagcagaa gcccggcaag gcccccaagc tgctgatcta cgaggccagc 600
agcaccaaga gcggcgtgcc cagcaggttc agcggcagcg gcagcggcac cgagttcacc 660
ctgaccatca gcagcctgca gcccgacgac ttcgccacct actactgcca gcagtacgac 720
gacctgccca ccttcggctg cggcaccaag gtggagatca ag 762
<210> 262
<211> 750
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 262
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgca gggccagcca ggtgatctac agctacctga actggtacca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctacgcc gccagcagcc tgaagagcgg cgtgcccagc 180
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc 240
gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag gtgtacgaca cccccctgac cttcggctgc 300
ggcaccaagg tggagatcaa gggcggcggc ggcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc 360
ggcagcggcg gcggcggcag cgaggtgcag ctggtggaga gcggcggcgg cctggtgcag 420
cccggcggca gcctgaggct gagctgcgcc gccagcggct tcaccttcag cagctactgg 480
atgagctggg tgaggcaggc ccccggcaag tgcctggagt gggtggccaa catcaacacc 540
gacggcagcg aggtgtacta cgtggacagc gtgaagggca ggttcaccat cagcagggac 600
aacgccaaga acagcctgta cctgcagatg aacagcctga gggccgagga caccgccgtg 660
tactactgcg ccagggacgt gggccccggc atcgcctacc agggccactt cgactactgg 720
ggccagggca ccctggtgac cgtgagcagc 750
<210> 263
<211> 750
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 263
gaggtgcagc tggtggagag cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggcag cctgaggctg 60
agctgcgccg ccagcggctt caccttcagc agctactgga tgagctgggt gaggcaggcc 120
cccggcaagt gcctggagtg ggtggccaac atcaacaccg acggcagcga ggtgtactac 180
gtggacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccaagaa cagcctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc cagggacgtg 300
ggccccggca tcgcctacca gggccacttc gactactggg gccagggcac cctggtgacc 360
gtgagcagcg gcggcggcgg cagcggcggc ggcggcagcg gcggcggcgg cagcggcggc 420
ggcggcagcg acatccagat gacccagagc cccagcagcc tgagcgccag cgtgggcgac 480
agggtgacca tcacctgcag ggccagccag gtgatctaca gctacctgaa ctggtaccag 540
cagaagcccg gcaaggcccc caagctgctg atctacgccg ccagcagcct gaagagcggc 600
gtgcccagca ggttcagcgg cagcggcagc ggcaccgact tcaccctgac catcagcagc 660
ctgcagcccg aggacttcgc cacctactac tgccagcagg tgtacgacac ccccctgacc 720
ttcggctgcg gcaccaaggt ggagatcaag 750
<210> 264
<211> 738
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 264
gagatcgtgc tgacccagag ccccgccacc ctgagcctga gccccggcga gagggccacc 60
ctgagctgca gggccagcca cagcgtgtac agctacctgg cctggtacca gcagaagccc 120
ggccaggccc ccaggctgct gatctacgac gccagcaaca gggccaccgg catccccgcc 180
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctggagccc 240
gaggacttcg ccgtgtacta ctgccagcag tacgacaacc tgcccacctt cggctgcggc 300
accaaggtgg agatcaaggg cggcggcggc agcggcggcg gcggcagcgg cggcggcggc 360
agcggcggcg gcggcagcca gctgcagctg caggagagcg gccccggcct ggtgaagccc 420
agcgagaccc tgagcctgac ctgcaccgtg agcggcggca gcatcagcag caccgactac 480
tactggggct ggatcaggca gccccccggc aagtgcctgg agtggatcgg cagcatcggc 540
tacagcggca cctactacaa ccccagcctg aagagcaggg tgaccatcag cgtggacacc 600
agcaagaacc agttcagcct gaagctgagc agcgtgaccg ccgccgacac cgccgtgtac 660
tactgcgcca gggagaccgc ccacgacgtg cacggcatgg acgtgtgggg ccagggcacc 720
accgtgaccg tgagcagc 738
<210> 265
<211> 738
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 265
cagctgcagc tgcaggagag cggccccggc ctggtgaagc ccagcgagac cctgagcctg 60
acctgcaccg tgagcggcgg cagcatcagc agcaccgact actactgggg ctggatcagg 120
cagccccccg gcaagtgcct ggagtggatc ggcagcatcg gctacagcgg cacctactac 180
aaccccagcc tgaagagcag ggtgaccatc agcgtggaca ccagcaagaa ccagttcagc 240
ctgaagctga gcagcgtgac cgccgccgac accgccgtgt actactgcgc cagggagacc 300
gcccacgacg tgcacggcat ggacgtgtgg ggccagggca ccaccgtgac cgtgagcagc 360
ggcggcggcg gcagcggcgg cggcggcagc ggcggcggcg gcagcggcgg cggcggcagc 420
gagatcgtgc tgacccagag ccccgccacc ctgagcctga gccccggcga gagggccacc 480
ctgagctgca gggccagcca cagcgtgtac agctacctgg cctggtacca gcagaagccc 540
ggccaggccc ccaggctgct gatctacgac gccagcaaca gggccaccgg catccccgcc 600
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctggagccc 660
gaggacttcg ccgtgtacta ctgccagcag tacgacaacc tgcccacctt cggctgcggc 720
accaaggtgg agatcaag 738
<210> 266
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 266
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Ala Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Arg Ala Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Phe Lys Val Asn Tyr
100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 267
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 267
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Ser Ser Ser Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 268
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 268
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly His Ser Ser Ser Tyr Tyr Asp His Ala Phe Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 269
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 269
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asp
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Ser Ser Ala Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 270
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 270
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Val Gly Gly Val Tyr Ser Thr Ile Glu Thr Tyr Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 271
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 271
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Thr Val Tyr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 272
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 272
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gln Gly Ile His Gly Leu Arg Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 273
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 273
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp His Asn Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 274
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 274
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Asn Tyr Tyr Gly Asn Val Gly Asp Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 275
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 275
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gln Tyr Val Thr Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 276
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 276
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Gly Asp Ser Trp Tyr His Ala Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 277
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 277
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Lys Leu Ser Leu Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 278
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 278
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Arg Leu Asp Tyr Ser Tyr Asn Tyr Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 279
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 279
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Ser Ala Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 280
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 280
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Ser Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Pro Pro Trp Phe Gly Phe Ser Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 281
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 281
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Asp Asn Tyr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 282
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 282
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Val Gly Pro Gly Ile Ala Tyr Gln Gly His Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 283
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 283
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Asp Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 284
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 284
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Glu Thr Ala His Asp Val His Gly Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 285
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 285
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 286
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 286
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Val Gly Tyr Gly Trp Tyr Thr Lys Ile Ala Phe Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 287
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 287
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Lys Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn His Pro Ser
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 288
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 288
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Ala Asp Gly Phe Val Gly Glu Arg Tyr Phe Asp Leu
100 105 110
Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 289
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 289
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gly Val Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 290
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 290
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Met Ile Asn Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Arg Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Ala Asp Gly Phe Val Gly Glu Arg Tyr Phe Asp Leu
100 105 110
Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 291
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 291
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Asp
85 90 95
Val Ala Leu Pro Ile Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 292
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 292
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Glu Ile Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Ser Gly Ser Thr Val Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Gly Tyr Asp Asp Glu Asp Met Asp Val Trp Gly Lys
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 293
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 293
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala His Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 294
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 294
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Gly Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Glu Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Asn Tyr Tyr Gly Asn Val Gly Asp Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 295
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 295
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Tyr Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asn Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Phe His Val Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 296
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 296
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Pro Gly Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Val Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Asn Tyr Tyr Gly Asn Val Gly Asp Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 297
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 297
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Tyr Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Thr Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Phe His Val Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 298
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 298
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Val Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Val Gly Pro Gly Ile Ala Tyr Gln Gly His Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 299
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 299
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Tyr Tyr Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Arg Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Asp Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 300
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 300
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Phe Ser Gly Gly Thr Arg Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Val Gly Ser Ser Ala Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 301
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 301
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Glu Ala Ser Lys Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asp Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Phe Leu Phe Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 302
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 302
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 303
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 303
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
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Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 304
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 304
Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 305
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 305
Ala Ile Ser Ala Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 306
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 306
Pro Arg Ala Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Phe Lys Val Asn Tyr Gly Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 307
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 307
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Phe Leu Ala
1 5 10
<210> 308
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 308
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
<210> 309
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 309
Gln Gln Ala Ser Ser Ser Pro Pro Thr
1 5
<210> 310
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 310
Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 311
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 311
Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 312
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 312
Glu Gly His Ser Ser Ser Tyr Tyr Asp His Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 313
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 313
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asp Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 314
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 314
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
<210> 315
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 315
Gln Gln His Ser Ser Ala Pro Pro Thr
1 5
<210> 316
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 316
Ser Tyr Tyr Trp Ser
1 5
<210> 317
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 317
Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 318
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 318
Val Gly Gly Val Tyr Ser Thr Ile Glu Thr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 319
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 319
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 320
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 320
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1 5
<210> 321
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 321
Gln Gln Tyr Thr Val Tyr Pro Pro Thr
1 5
<210> 322
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 322
Gly Tyr Tyr Trp Ser
1 5
<210> 323
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 323
Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 324
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 324
Gln Gly Ile His Gly Leu Arg Tyr Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 325
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 325
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 326
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 326
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
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<211> 9
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<400> 395
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<400> 400
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<400> 401
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<220>
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<400> 402
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<400> 403
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 404
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<220>
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<400> 405
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<400> 407
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<223> 人工序列的描述：合成肽
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<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 409
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 410
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1 5
<210> 412
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 412
Ser Tyr Trp Ile Gly
1 5
<210> 413
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 413
Ser Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 414
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 414
Glu Leu Ala Tyr Gly Asp Tyr Lys Gly Gly Val Asp Tyr
1 5 10
<210> 415
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 415
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Phe Leu Ala
1 5 10
<210> 416
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 416
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
<210> 417
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 417
Gln Gln Leu Asp Ser Pro Pro Pro Thr
1 5
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<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 418
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Val Ala Asp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Arg Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Trp Ala Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 419
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Val
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asp Ser Ser Ile Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 420
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 420
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Gly Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Pro Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 421
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 421
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Gln Gly Ser Gly Val Pro Ser
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys
85 90 95
Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 422
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 422
Asp Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 423
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 423
Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Val Ala Asp Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 424
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 424
Asn Trp Ala Asp Ala Phe Asp Ile
1 5
<210> 425
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 425
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Val Leu Ala
1 5 10
<210> 426
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 426
Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser
1 5
<210> 427
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 427
Gln Gln Phe Asp Ser Ser Ile Thr
1 5
<210> 428
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 428
Asp Tyr Asn Met His
1 5
<210> 429
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 429
Tyr Ile Tyr Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Gly Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Ser
<210> 430
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 430
Gly Arg Pro Ala Met Asp Tyr
1 5
<210> 431
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 431
Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr Gly Ile Ser Phe Met Asn
1 5 10 15
<210> 432
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 432
Ala Ala Ser Asn Gln Gly Ser
1 5
<210> 433
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 433
Gln Gln Ser Lys Glu Val Pro Trp Thr
1 5
<210> 434
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 434
Ser Tyr Gly Met Ser
1 5
<210> 435
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 435
Glu Gly Gly Pro Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Phe Val Tyr Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 436
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 436
Pro Leu Asn Ala Gly Glu Leu Asp Val
1 5
<210> 437
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 437
Asp Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 438
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 438
Glu Ala Ala Asp Gly Phe Val Gly Glu Arg Tyr Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 439
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 439
Pro Leu Asn Ala Gly Glu Leu Asp Val
1 5
<210> 440
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 440
Thr Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 441
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 441
Gly Ala Gly Tyr Asp Asp Glu Asp Met Asp Val
1 5 10
<210> 442
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 442
Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 443
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 443
Glu Gly Gly Pro Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Phe Val Tyr Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 444
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 444
Asp Val Gly Pro Gly Ile Ala Tyr Gln Gly His Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 445
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 445
Ser Thr Asp Tyr Tyr Trp Gly
1 5
<210> 446
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 446
Glu Thr Ala His Asp Val His Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 447
<211> 255
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 447
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Ser Ser Ser Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
130 135 140
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
145 150 155 160
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
165 170 175
Ser Ala Ile Ser Ala Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
180 185 190
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
195 200 205
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ala Arg Pro Arg Ala Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Phe Lys Val Asn Tyr
225 230 235 240
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
245 250 255
<210> 448
<211> 255
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 448
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Ala Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Arg Ala Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Phe Lys Val Asn Tyr
100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu
145 150 155 160
Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val
165 170 175
Ser Ser Ser Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
180 185 190
Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp
195 200 205
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
210 215 220
Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Ser
225 230 235 240
Ser Ser Pro Pro Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250 255
<210> 449
<211> 251
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 449
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asp
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Ser Ser Ala Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
130 135 140
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
145 150 155 160
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
165 170 175
Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
180 185 190
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
195 200 205
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ala Arg Glu Gly His Ser Ser Ser Tyr Tyr Asp His Ala Phe Asp Ile
225 230 235 240
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 450
<211> 251
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 450
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly His Ser Ser Ser Tyr Tyr Asp His Ala Phe Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
130 135 140
Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu
145 150 155 160
Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asp Tyr
165 170 175
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
180 185 190
Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
195 200 205
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro
210 215 220
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Ser Ser Ala Pro Pro
225 230 235 240
Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250
<210> 451
<211> 250
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 451
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Thr Val Tyr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
115 120 125
Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr
130 135 140
Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr Tyr
145 150 155 160
Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Ile Gly
165 170 175
Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
180 185 190
Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys
195 200 205
Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
210 215 220
Val Gly Gly Val Tyr Ser Thr Ile Glu Thr Tyr Gly Met Asp Val Trp
225 230 235 240
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 452
<211> 250
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 452
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Val Gly Gly Val Tyr Ser Thr Ile Glu Thr Tyr Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
130 135 140
Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu
145 150 155 160
Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu
165 170 175
Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
180 185 190
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser Glu
210 215 220
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Thr Val Tyr Pro Pro Thr
225 230 235 240
Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250
<210> 453
<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 453
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp His Asn Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
115 120 125
Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu Thr
130 135 140
Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr
145 150 155 160
Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Ile Gly
165 170 175
Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
180 185 190
Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys
195 200 205
Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
210 215 220
Gln Gly Ile His Gly Leu Arg Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr
225 230 235 240
Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 454
<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 454
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gln Gly Ile His Gly Leu Arg Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr
130 135 140
Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu
145 150 155 160
Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln
165 170 175
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn
180 185 190
Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
195 200 205
Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val
210 215 220
Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp His Asn Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Cys Gly
225 230 235 240
Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 455
<211> 248
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 455
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gln Tyr Val Thr Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
115 120 125
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
130 135 140
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp
145 150 155 160
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val Ala
165 170 175
Asn Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
180 185 190
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
195 200 205
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
210 215 220
Arg Glu Ala Asn Tyr Tyr Gly Asn Val Gly Asp Asp Tyr Trp Gly Gln
225 230 235 240
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 456
<211> 248
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 456
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Asn Tyr Tyr Gly Asn Val Gly Asp Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln
130 135 140
Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val
145 150 155 160
Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp
165 170 175
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala
180 185 190
Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe
210 215 220
Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gln Tyr Val Thr Pro Ile Thr Phe Gly
225 230 235 240
Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 457
<211> 248
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 457
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Lys Leu Ser Leu Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
115 120 125
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
130 135 140
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp
145 150 155 160
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val Ala
165 170 175
Asn Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
180 185 190
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
195 200 205
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
210 215 220
Arg Glu Gly Gly Asp Ser Trp Tyr His Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln
225 230 235 240
Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 458
<211> 248
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 458
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Gly Asp Ser Trp Tyr His Ala Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln
130 135 140
Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val
145 150 155 160
Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp
165 170 175
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala
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Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
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Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe
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Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Lys Leu Ser Leu Pro Leu Thr Phe Gly
225 230 235 240
Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 459
<211> 250
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 459
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Ser Ala Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
115 120 125
Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Thr
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Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Gly
145 150 155 160
Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp
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Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Arg Leu Asp Tyr Ser Tyr Asn Tyr Gly Met Asp Val Trp
225 230 235 240
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 460
<211> 250
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 460
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Cys Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Arg Leu Asp Tyr Ser Tyr Asn Tyr Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp
130 135 140
Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp
145 150 155 160
Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu
165 170 175
Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
180 185 190
Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
210 215 220
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Ser Ala Pro Phe Thr
225 230 235 240
Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250
<210> 461
<211> 248
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 461
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Asp Asn Tyr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
115 120 125
Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr
130 135 140
Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly Tyr
145 150 155 160
Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Ile
165 170 175
Gly Ser Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
180 185 190
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
195 200 205
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
210 215 220
Arg Leu Pro Pro Trp Phe Gly Phe Ser Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg
225 230 235 240
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 462
<211> 248
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 462
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp
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Ile Gly Ser Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Leu Pro Pro Trp Phe Gly Phe Ser Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val
130 135 140
Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala
145 150 155 160
Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp
165 170 175
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala
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Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe
210 215 220
Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Asp Asn Tyr Pro Pro Thr Phe Gly
225 230 235 240
Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 463
<211> 250
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 463
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Asp Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
115 120 125
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
130 135 140
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp
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Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val Ala
165 170 175
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Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
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Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Arg Asp Val Gly Pro Gly Ile Ala Tyr Gln Gly His Phe Asp Tyr Trp
225 230 235 240
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 464
<211> 250
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 464
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
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Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Val Gly Pro Gly Ile Ala Tyr Gln Gly His Phe Asp Tyr
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Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp
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Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp
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Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu
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Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
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Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
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Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Asp Thr Pro Leu Thr
225 230 235 240
Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250
<210> 465
<211> 247
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 465
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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225 230 235 240
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 466
<211> 247
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 466
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
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35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
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65 70 75 80
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Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val
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Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala
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225 230 235 240
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 467
<211> 250
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 467
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
115 120 125
Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser
130 135 140
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Ser Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
180 185 190
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195 200 205
Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
210 215 220
Arg Glu Val Gly Tyr Gly Trp Tyr Thr Lys Ile Ala Phe Asp Ile Trp
225 230 235 240
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 468
<211> 250
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 468
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Val Gly Tyr Gly Trp Tyr Thr Lys Ile Ala Phe Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
130 135 140
Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu
145 150 155 160
Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu
165 170 175
Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
180 185 190
Asp Ala Ser Lys Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
210 215 220
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn His Pro Ser Thr
225 230 235 240
Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250
<210> 469
<211> 255
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 469
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gly Val Pro Leu Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
130 135 140
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
145 150 155 160
Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys
165 170 175
Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Thr Tyr
180 185 190
Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr
195 200 205
Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Ala Ala Asp Gly Phe Val Gly Glu Arg
225 230 235 240
Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250 255
<210> 470
<211> 255
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 470
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Ala Asp Gly Phe Val Gly Glu Arg Tyr Phe Asp Leu
100 105 110
Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp
130 135 140
Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu
145 150 155 160
Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn
165 170 175
Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro
180 185 190
Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp
195 200 205
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
210 215 220
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala Leu
225 230 235 240
Gly Val Pro Leu Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250 255
<210> 471
<211> 255
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 471
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Asp
85 90 95
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100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
130 135 140
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
145 150 155 160
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165 170 175
Leu Glu Trp Met Gly Met Ile Asn Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Arg Tyr
180 185 190
Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr
195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250 255
<210> 472
<211> 255
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 472
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Met Ile Asn Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Arg Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Ala Asp Gly Phe Val Gly Glu Arg Tyr Phe Asp Leu
100 105 110
Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp
130 135 140
Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu
145 150 155 160
Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Asn
165 170 175
Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro
180 185 190
Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp
195 200 205
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210 215 220
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Asp Val
225 230 235 240
Ala Leu Pro Ile Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250 255
<210> 473
<211> 247
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 473
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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50 55 60
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65 70 75 80
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
115 120 125
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130 135 140
Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Glu Ile Tyr Tyr
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165 170 175
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180 185 190
Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met
195 200 205
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210 215 220
Arg Gly Ala Gly Tyr Asp Asp Glu Asp Met Asp Val Trp Gly Lys Gly
225 230 235 240
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 474
<211> 247
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 474
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Glu Ile Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Ser Gly Ser Thr Val Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Gly Tyr Asp Asp Glu Asp Met Asp Val Trp Gly Lys
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met
130 135 140
Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr
145 150 155 160
Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp Leu Ala Trp Tyr
165 170 175
Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser
180 185 190
Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
195 200 205
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210 215 220
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala His Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Cys
225 230 235 240
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 475
<211> 248
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 475
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Tyr Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asn Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
115 120 125
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
130 135 140
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Gly Tyr Trp
145 150 155 160
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val Ala
165 170 175
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180 185 190
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
195 200 205
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Arg Glu Ala Asn Tyr Tyr Gly Asn Val Gly Asp Asp Tyr Trp Gly Gln
225 230 235 240
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 476
<211> 248
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 476
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Gly Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Glu Tyr Tyr Val Asp Ser Val
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Glu Ala Asn Tyr Tyr Gly Asn Val Gly Asp Asp Tyr Trp Gly
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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln
130 135 140
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165 170 175
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala
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Ser Asn Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe
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225 230 235 240
Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 477
<211> 248
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 477
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Tyr Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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50 55 60
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65 70 75 80
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Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
115 120 125
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
130 135 140
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Pro Gly Tyr Trp
145 150 155 160
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val Ala
165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
210 215 220
Arg Glu Ala Asn Tyr Tyr Gly Asn Val Gly Asp Asp Tyr Trp Gly Gln
225 230 235 240
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 478
<211> 248
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 478
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Pro Gly Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
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Ala Asn Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Val Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln
130 135 140
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Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Phe His Val Pro Ile Thr Phe Gly
225 230 235 240
Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 479
<211> 250
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 479
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Tyr Tyr Tyr
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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245 250
<210> 480
<211> 250
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 480
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
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Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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145 150 155 160
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195 200 205
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
210 215 220
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225 230 235 240
Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250
<210> 481
<211> 248
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 481
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Glu Ala Ser Lys Gly Ile Ser Ser Trp
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195 200 205
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225 230 235 240
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 482
<211> 248
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 482
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
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20 25 30
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Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln
130 135 140
Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val
145 150 155 160
Thr Ile Thr Cys Glu Ala Ser Lys Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp
165 170 175
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala
180 185 190
Ser Asp Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe
210 215 220
Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Phe Leu Phe Pro Pro Thr Phe Gly
225 230 235 240
Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 483
<211> 250
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 483
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asp Ser Pro Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
130 135 140
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
145 150 155 160
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Met
165 170 175
Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
180 185 190
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
195 200 205
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ala Arg Glu Leu Ala Tyr Gly Asp Tyr Lys Gly Gly Val Asp Tyr Trp
225 230 235 240
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 484
<211> 250
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 484
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Leu Ala Tyr Gly Asp Tyr Lys Gly Gly Val Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile
130 135 140
Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg
145 150 155 160
Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Phe Leu
165 170 175
Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
180 185 190
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu
210 215 220
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asp Ser Pro Pro Pro Thr
225 230 235 240
Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250
<210> 485
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 485
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Val
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asp Ser Ser Ile Thr
85 90 95
Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val
115 120 125
Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val
130 135 140
Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asp Tyr Ala Ile
145 150 155 160
Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met Gly Arg
165 170 175
Ile Ile Pro Ile Leu Gly Val Ala Asp Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly
180 185 190
Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Arg Thr Ala Tyr Met Glu
195 200 205
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
210 215 220
Asn Trp Ala Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
225 230 235 240
Val Ser Ser
<210> 486
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 486
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Val Ala Asp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Arg Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Trp Ala Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser
130 135 140
Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
145 150 155 160
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Val Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys
165 170 175
Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu
180 185 190
Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
195 200 205
Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr
210 215 220
Cys Gln Gln Phe Asp Ser Ser Ile Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu
225 230 235 240
Glu Ile Lys
<210> 487
<211> 247
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 487
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Gln Gly Ser Gly Val Pro Ser
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys
85 90 95
Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
130 135 140
Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
145 150 155 160
Thr Asp Tyr Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu
165 170 175
Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Gly Tyr Asn
180 185 190
Gln Lys Phe Lys Ser Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn
195 200 205
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
210 215 220
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Arg Pro Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 488
<211> 247
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 488
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Gly Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Pro Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
130 135 140
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg
145 150 155 160
Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr Gly Ile Ser Phe Met Asn Trp Phe
165 170 175
Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser
180 185 190
Asn Gln Gly Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
195 200 205
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala
210 215 220
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Cys
225 230 235 240
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 489
<211> 765
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 489
gagatcgtgc tgacccagag ccccggcacc ctgagcctga gccccggcga gagggccacc 60
ctgagctgca gggccagcca gagcgtgagc agcagcttcc tggcctggta ccagcagaag 120
cccggccagg cccccaggct gctgatctac ggcgccagca gcagggccac cggcatcccc 180
gacaggttca gcggcagcgg cagcggcacc gacttcaccc tgaccatcag caggctggag 240
cccgaggact tcgccgtgta ctactgccag caggccagca gcagcccccc caccttcggc 300
tgcggcacca aggtggagat caagggcggc ggcggcagcg gcggcggcgg cagcggcggc 360
ggcggcagcg gcggcggcgg cagcgaggtg cagctgctgg agagcggcgg cggcctggtg 420
cagcccggcg gcagcctgag gctgagctgc gccgccagcg gcttcacctt cagcagctac 480
gccatgagct gggtgaggca ggcccccggc aagtgcctgg agtgggtgag cgccatcagc 540
gccagcggcg gcagcaccta ctacgccgac agcgtgaagg gcaggttcac catcagcagg 600
gacaacagca agaacaccct gtacctgcag atgaacagcc tgagggccga ggacaccgcc 660
gtgtactact gcgccaggcc cagggcctac tacgacagca gcggcttcaa ggtgaactac 720
ggcatggacg tgtggggcca gggcaccacc gtgaccgtga gcagc 765
<210> 490
<211> 765
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 490
gaggtgcagc tgctggagag cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggcag cctgaggctg 60
agctgcgccg ccagcggctt caccttcagc agctacgcca tgagctgggt gaggcaggcc 120
cccggcaagt gcctggagtg ggtgagcgcc atcagcgcca gcggcggcag cacctactac 180
gccgacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acagcaagaa caccctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc caggcccagg 300
gcctactacg acagcagcgg cttcaaggtg aactacggca tggacgtgtg gggccagggc 360
accaccgtga ccgtgagcag cggcggcggc ggcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc 420
ggcagcggcg gcggcggcag cgagatcgtg ctgacccaga gccccggcac cctgagcctg 480
agccccggcg agagggccac cctgagctgc agggccagcc agagcgtgag cagcagcttc 540
ctggcctggt accagcagaa gcccggccag gcccccaggc tgctgatcta cggcgccagc 600
agcagggcca ccggcatccc cgacaggttc agcggcagcg gcagcggcac cgacttcacc 660
ctgaccatca gcaggctgga gcccgaggac ttcgccgtgt actactgcca gcaggccagc 720
agcagccccc ccaccttcgg ctgcggcacc aaggtggaga tcaag 765
<210> 491
<211> 753
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 491
gagatcgtgc tgacccagag ccccggcacc ctgagcctga gccccggcga gagggccacc 60
ctgagctgca gggccagcca gagcgtgagc agcgactacc tggcctggta ccagcagaag 120
cccggccagg cccccaggct gctgatctac ggcgccagca gcagggccac cggcatcccc 180
gacaggttca gcggcagcgg cagcggcacc gacttcaccc tgaccatcag caggctggag 240
cccgaggact tcgccgtgta ctactgccag cagcacagca gcgccccccc caccttcggc 300
tgcggcacca aggtggagat caagggcggc ggcggcagcg gcggcggcgg cagcggcggc 360
ggcggcagcg gcggcggcgg cagcgaggtg cagctgctgg agagcggcgg cggcctggtg 420
cagcccggcg gcagcctgag gctgagctgc gccgccagcg gcttcacctt cagcagctac 480
gccatgagct gggtgaggca ggcccccggc aagtgcctgg agtgggtgag cggcatcagc 540
ggcagcggcg gcagcaccta ctacgccgac agcgtgaagg gcaggttcac catcagcagg 600
gacaacagca agaacaccct gtacctgcag atgaacagcc tgagggccga ggacaccgcc 660
gtgtactact gcgccaggga gggccacagc agcagctact acgaccacgc cttcgacatc 720
tggggccagg gcaccatggt gaccgtgagc agc 753
<210> 492
<211> 753
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 492
gaggtgcagc tgctggagag cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggcag cctgaggctg 60
agctgcgccg ccagcggctt caccttcagc agctacgcca tgagctgggt gaggcaggcc 120
cccggcaagt gcctggagtg ggtgagcggc atcagcggca gcggcggcag cacctactac 180
gccgacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acagcaagaa caccctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc cagggagggc 300
cacagcagca gctactacga ccacgccttc gacatctggg gccagggcac catggtgacc 360
gtgagcagcg gcggcggcgg cagcggcggc ggcggcagcg gcggcggcgg cagcggcggc 420
ggcggcagcg agatcgtgct gacccagagc cccggcaccc tgagcctgag ccccggcgag 480
agggccaccc tgagctgcag ggccagccag agcgtgagca gcgactacct ggcctggtac 540
cagcagaagc ccggccaggc ccccaggctg ctgatctacg gcgccagcag cagggccacc 600
ggcatccccg acaggttcag cggcagcggc agcggcaccg acttcaccct gaccatcagc 660
aggctggagc ccgaggactt cgccgtgtac tactgccagc agcacagcag cgcccccccc 720
accttcggct gcggcaccaa ggtggagatc aag 753
<210> 493
<211> 750
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 493
gagatcgtga tgacccagag ccccgccacc ctgagcgtga gccccggcga gagggccacc 60
ctgagctgca gggccagcca gagcgtgagc agcaacctgg cctggtacca gcagaagccc 120
ggccaggccc ccaggctgct gatctacggc gccagcacca gggccaccgg catccccgcc 180
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgag ttcaccctga ccatcagcag cctgcagagc 240
gaggacttcg ccgtgtacta ctgccagcag tacaccgtgt acccccccac cttcggctgc 300
ggcaccaagg tggagatcaa gggcggcggc ggcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc 360
ggcagcggcg gcggcggcag ccaggtgcag ctgcaggaga gcggccccgg cctggtgaag 420
cccagcgaga ccctgagcct gacctgcacc gtgagcggcg gcagcatcag cagctactac 480
tggagctgga tcaggcagcc ccccggcaag tgcctggagt ggatcggcag catctactac 540
agcggcagca ccaactacaa ccccagcctg aagagcaggg tgaccatcag cgtggacacc 600
agcaagaacc agttcagcct gaagctgagc agcgtgaccg ccgccgacac cgccgtgtac 660
tactgcgcca gggtgggcgg cgtgtacagc accatcgaga cctacggcat ggacgtgtgg 720
ggccagggca ccaccgtgac cgtgagcagc 750
<210> 494
<211> 750
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 494
caggtgcagc tgcaggagag cggccccggc ctggtgaagc ccagcgagac cctgagcctg 60
acctgcaccg tgagcggcgg cagcatcagc agctactact ggagctggat caggcagccc 120
cccggcaagt gcctggagtg gatcggcagc atctactaca gcggcagcac caactacaac 180
cccagcctga agagcagggt gaccatcagc gtggacacca gcaagaacca gttcagcctg 240
aagctgagca gcgtgaccgc cgccgacacc gccgtgtact actgcgccag ggtgggcggc 300
gtgtacagca ccatcgagac ctacggcatg gacgtgtggg gccagggcac caccgtgacc 360
gtgagcagcg gcggcggcgg cagcggcggc ggcggcagcg gcggcggcgg cagcggcggc 420
ggcggcagcg agatcgtgat gacccagagc cccgccaccc tgagcgtgag ccccggcgag 480
agggccaccc tgagctgcag ggccagccag agcgtgagca gcaacctggc ctggtaccag 540
cagaagcccg gccaggcccc caggctgctg atctacggcg ccagcaccag ggccaccggc 600
atccccgcca ggttcagcgg cagcggcagc ggcaccgagt tcaccctgac catcagcagc 660
ctgcagagcg aggacttcgc cgtgtactac tgccagcagt acaccgtgta cccccccacc 720
ttcggctgcg gcaccaaggt ggagatcaag 750
<210> 495
<211> 738
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 495
gagatcgtga tgacccagag ccccgccacc ctgagcctga gccccggcga gagggccacc 60
ctgagctgca gggccagcca gagcgtgagc agctacctgg cctggtacca gcagaagccc 120
ggccaggccc ccaggctgct gatctacgac gccagcaaca gggccaccgg catccccgcc 180
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctggagccc 240
gaggacttcg ccgtgtacta ctgccagcag gaccacaact tcccctacac cttcggctgc 300
ggcaccaagg tggagatcaa gggcggcggc ggcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc 360
ggcagcggcg gcggcggcag ccaggtgcag ctgcagcagt ggggcgccgg cctgctgaag 420
cccagcgaga ccctgagcct gacctgcgcc gtgtacggcg gcagcttcag cggctactac 480
tggagctgga tcaggcagcc ccccggcaag tgcctggagt ggatcggcga gatcgaccac 540
agcggcagca ccaactacaa ccccagcctg aagagcaggg tgaccatcag cgtggacacc 600
agcaagaacc agttcagcct gaagctgagc agcgtgaccg ccgccgacac cgccgtgtac 660
tactgcgcca ggcagggcat ccacggcctg aggtacttcg acctgtgggg caggggcacc 720
ctggtgaccg tgagcagc 738
<210> 496
<211> 738
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 496
caggtgcagc tgcagcagtg gggcgccggc ctgctgaagc ccagcgagac cctgagcctg 60
acctgcgccg tgtacggcgg cagcttcagc ggctactact ggagctggat caggcagccc 120
cccggcaagt gcctggagtg gatcggcgag atcgaccaca gcggcagcac caactacaac 180
cccagcctga agagcagggt gaccatcagc gtggacacca gcaagaacca gttcagcctg 240
aagctgagca gcgtgaccgc cgccgacacc gccgtgtact actgcgccag gcagggcatc 300
cacggcctga ggtacttcga cctgtggggc aggggcaccc tggtgaccgt gagcagcggc 360
ggcggcggca gcggcggcgg cggcagcggc ggcggcggca gcggcggcgg cggcagcgag 420
atcgtgatga cccagagccc cgccaccctg agcctgagcc ccggcgagag ggccaccctg 480
agctgcaggg ccagccagag cgtgagcagc tacctggcct ggtaccagca gaagcccggc 540
caggccccca ggctgctgat ctacgacgcc agcaacaggg ccaccggcat ccccgccagg 600
ttcagcggca gcggcagcgg caccgacttc accctgacca tcagcagcct ggagcccgag 660
gacttcgccg tgtactactg ccagcaggac cacaacttcc cctacacctt cggctgcggc 720
accaaggtgg agatcaag 738
<210> 497
<211> 744
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 497
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgca gggccagcca gagcatcagc agctacctga actggtacca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctacgcc gccagcagcc tgcagagcgg cgtgcccagc 180
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc 240
gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag cagtacgtga cccccatcac cttcggctgc 300
ggcaccaagg tggagatcaa gggcggcggc ggcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc 360
ggcagcggcg gcggcggcag cgaggtgcag ctggtggaga gcggcggcgg cctggtgcag 420
cccggcggca gcctgaggct gagctgcgcc gccagcggct tcaccttcag cagctactgg 480
atgagctggg tgaggcaggc ccccggcaag tgcctggagt gggtggccaa catcaaccag 540
gacggcagcg agaagtacta cgtggacagc gtgaagggca ggttcaccat cagcagggac 600
aacgccaaga acagcctgta cctgcagatg aacagcctga gggccgagga caccgccgtg 660
tactactgcg ccagggaggc caactactac ggcaacgtgg gcgacgacta ctggggccag 720
ggcaccctgg tgaccgtgag cagc 744
<210> 498
<211> 744
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 498
gaggtgcagc tggtggagag cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggcag cctgaggctg 60
agctgcgccg ccagcggctt caccttcagc agctactgga tgagctgggt gaggcaggcc 120
cccggcaagt gcctggagtg ggtggccaac atcaaccagg acggcagcga gaagtactac 180
gtggacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccaagaa cagcctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc cagggaggcc 300
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tgcggcacca aggtggagat caag 744
<210> 499
<211> 744
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 499
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ggcaccatgg tgaccgtgag cagc 744
<210> 500
<211> 744
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 500
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<211> 750
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 501
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<210> 502
<211> 750
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 502
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<211> 744
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 503
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<210> 504
<211> 744
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 504
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tgcggcacca aggtggagat caag 744
<210> 505
<211> 750
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 505
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<210> 506
<211> 750
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 506
gaggtgcagc tggtggagag cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggcag cctgaggctg 60
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<211> 741
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 507
gagatcgtgc tgacccagag ccccgccacc ctgagcctga gccccggcga gagggccacc 60
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<210> 508
<211> 741
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 508
cagctgcagc tgcaggagag cggccccggc ctggtgaagc ccagcgagac cctgagcctg 60
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<210> 509
<211> 750
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 509
gagatcgtgc tgacccagag ccccgccacc ctgagcctga gccccggcga gagggccacc 60
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<210> 510
<211> 750
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 510
caggtgcagc tggtgcagag cggcgccgag gtgaagaagc ccggcagcag cgtgaaggtg 60
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ctggagcccg aggacttcgc cgtgtactac tgccagcaga gcagcaacca ccccagcacc 720
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<210> 511
<211> 765
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 511
gacatcgtga tgacccagag ccccctgagc ctgcccgtga cccccggcga gcccgccagc 60
atcagctgca ggagcagcca gagcctgctg cacagcaacg gctacaacta cctggactgg 120
tacctgcaga agcccggcca gagcccccag ctgctgatct acctgggcag caacagggcc 180
agcggcgtgc ccgacaggtt cagcggcagc ggcagcggca ccgacttcac cctgaagatc 240
agcagggtgg aggccgagga cgtgggcgtg tactactgca tgcaggccct gggcgtgccc 300
ctgaccttcg gctgcggcac caaggtggag atcaagggcg gcggcggcag cggcggcggc 360
ggcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc ggcagccagg tgcagctggt gcagagcggc 420
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ttcaccagct actacatgca ctgggtgagg caggcccccg gccagtgcct ggagtggatg 540
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accatgacca gggacaccag caccagcacc gtgtacatgg agctgagcag cctgaggagc 660
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tacttcgacc tgtggggcag gggcaccctg gtgaccgtga gcagc 765
<210> 512
<211> 765
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 512
caggtgcagc tggtgcagag cggcgccgag gtgaagaagc ccggcgccag cgtgaaggtg 60
agctgcaagg ccagcggcta caccttcacc agctactaca tgcactgggt gaggcaggcc 120
cccggccagt gcctggagtg gatgggcatc atcaacccca gcggcggcag caccacctac 180
gcccagaagt tccagggcag ggtgaccatg accagggaca ccagcaccag caccgtgtac 240
atggagctga gcagcctgag gagcgaggac accgccgtgt actactgcgc cagggaggcc 300
gccgacggct tcgtgggcga gaggtacttc gacctgtggg gcaggggcac cctggtgacc 360
gtgagcagcg gcggcggcgg cagcggcggc ggcggcagcg gcggcggcgg cagcggcggc 420
ggcggcagcg acatcgtgat gacccagagc cccctgagcc tgcccgtgac ccccggcgag 480
cccgccagca tcagctgcag gagcagccag agcctgctgc acagcaacgg ctacaactac 540
ctggactggt acctgcagaa gcccggccag agcccccagc tgctgatcta cctgggcagc 600
aacagggcca gcggcgtgcc cgacaggttc agcggcagcg gcagcggcac cgacttcacc 660
ctgaagatca gcagggtgga ggccgaggac gtgggcgtgt actactgcat gcaggccctg 720
ggcgtgcccc tgaccttcgg ctgcggcacc aaggtggaga tcaag 765
<210> 513
<211> 765
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 513
gacatcgtga tgacccagag ccccctgagc ctgcccgtga cccccggcga gcccgccagc 60
atcagctgca ggagcagcca gagcctgctg tacagcaacg gctacaacta cctggactgg 120
tacctgcaga agcccggcca gagcccccag ctgctgatct acctgggcag caacagggcc 180
agcggcgtgc ccgacaggtt cagcggcagc ggcagcggca ccgacttcac cctgaagatc 240
agcagggtgg aggccgagga cgtgggcgtg tactactgca tgcaggacgt ggccctgccc 300
atcaccttcg gctgcggcac caaggtggag atcaagggcg gcggcggcag cggcggcggc 360
ggcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc ggcagccagg tgcagctggt gcagagcggc 420
gccgaggtga agaagcccgg cgccagcgtg aaggtgagct gcaaggccag cggctacacc 480
ttcagcggct actacatgca ctgggtgagg caggcccccg gccagtgcct ggagtggatg 540
ggcatgatca acccctacgg cggcagcacc aggtacgccc agaagttcca gggcagggtg 600
accatgacca gggacaccag caccagcacc gtgtacatgg agctgagcag cctgaggagc 660
gaggacaccg ccgtgtacta ctgcgccagg gaggccgccg acggcttcgt gggcgagagg 720
tacttcgacc tgtggggcag gggcaccctg gtgaccgtga gcagc 765
<210> 514
<211> 765
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 514
caggtgcagc tggtgcagag cggcgccgag gtgaagaagc ccggcgccag cgtgaaggtg 60
agctgcaagg ccagcggcta caccttcagc ggctactaca tgcactgggt gaggcaggcc 120
cccggccagt gcctggagtg gatgggcatg atcaacccct acggcggcag caccaggtac 180
gcccagaagt tccagggcag ggtgaccatg accagggaca ccagcaccag caccgtgtac 240
atggagctga gcagcctgag gagcgaggac accgccgtgt actactgcgc cagggaggcc 300
gccgacggct tcgtgggcga gaggtacttc gacctgtggg gcaggggcac cctggtgacc 360
gtgagcagcg gcggcggcgg cagcggcggc ggcggcagcg gcggcggcgg cagcggcggc 420
ggcggcagcg acatcgtgat gacccagagc cccctgagcc tgcccgtgac ccccggcgag 480
cccgccagca tcagctgcag gagcagccag agcctgctgt acagcaacgg ctacaactac 540
ctggactggt acctgcagaa gcccggccag agcccccagc tgctgatcta cctgggcagc 600
aacagggcca gcggcgtgcc cgacaggttc agcggcagcg gcagcggcac cgacttcacc 660
ctgaagatca gcagggtgga ggccgaggac gtgggcgtgt actactgcat gcaggacgtg 720
gccctgccca tcaccttcgg ctgcggcacc aaggtggaga tcaag 765
<210> 515
<211> 741
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 515
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc gtgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgca gggccagcca gggcatcgac agctggctgg cctggtacca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctacgcc gccagcagcc tgcagagcgg cgtgcccagc 180
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc 240
gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag gcccacagct accccctgac cttcggctgc 300
ggcaccaagg tggagatcaa gggcggcggc ggcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc 360
ggcagcggcg gcggcggcag ccaggtgcag ctggtgcaga gcggcgccga ggtgaagaag 420
cccggcgcca gcgtgaaggt gagctgcaag gccagcggct acaccttcga gatctactac 480
atgcactggg tgaggcaggc ccccggccag tgcctggagt ggatgggcat catcaacccc 540
agcagcggca gcaccgtgta cgcccagaag ttccagggca gggtgaccat gaccagggac 600
accagcacca gcaccgtgta catggagctg agcagcctga ggagcgagga caccgccgtg 660
tactactgcg ccaggggcgc cggctacgac gacgaggaca tggacgtgtg gggcaagggc 720
accaccgtga ccgtgagcag c 741
<210> 516
<211> 741
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 516
caggtgcagc tggtgcagag cggcgccgag gtgaagaagc ccggcgccag cgtgaaggtg 60
agctgcaagg ccagcggcta caccttcgag atctactaca tgcactgggt gaggcaggcc 120
cccggccagt gcctggagtg gatgggcatc atcaacccca gcagcggcag caccgtgtac 180
gcccagaagt tccagggcag ggtgaccatg accagggaca ccagcaccag caccgtgtac 240
atggagctga gcagcctgag gagcgaggac accgccgtgt actactgcgc caggggcgcc 300
ggctacgacg acgaggacat ggacgtgtgg ggcaagggca ccaccgtgac cgtgagcagc 360
ggcggcggcg gcagcggcgg cggcggcagc ggcggcggcg gcagcggcgg cggcggcagc 420
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc gtgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 480
atcacctgca gggccagcca gggcatcgac agctggctgg cctggtacca gcagaagccc 540
ggcaaggccc ccaagctgct gatctacgcc gccagcagcc tgcagagcgg cgtgcccagc 600
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc 660
gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag gcccacagct accccctgac cttcggctgc 720
ggcaccaagg tggagatcaa g 741
<210> 517
<211> 744
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 517
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgca gggccagcca gagcatctac aactacctga actggtacca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctacgcc gccagcaacc tgcacagcgg cgtgcccagc 180
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc 240
gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag gccttccacg tgcccatcac cttcggctgc 300
ggcaccaagg tggagatcaa gggcggcggc ggcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc 360
ggcagcggcg gcggcggcag cgaggtgcag ctggtggaga gcggcggcgg cctggtgcag 420
cccggcggca gcctgaggct gagctgcgcc gccagcggct tcaccttcgg cggctactgg 480
atgagctggg tgaggcaggc ccccggcaag tgcctggagt gggtggccaa catcaaccag 540
gacggcagcg aggagtacta cgtggacagc gtgaagggca ggttcaccat cagcagggac 600
aacgccaaga acagcctgta cctgcagatg aacagcctga gggccgagga caccgccgtg 660
tactactgcg ccagggaggc caactactac ggcaacgtgg gcgacgacta ctggggccag 720
ggcaccctgg tgaccgtgag cagc 744
<210> 518
<211> 744
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 518
gaggtgcagc tggtggagag cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggcag cctgaggctg 60
agctgcgccg ccagcggctt caccttcggc ggctactgga tgagctgggt gaggcaggcc 120
cccggcaagt gcctggagtg ggtggccaac atcaaccagg acggcagcga ggagtactac 180
gtggacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccaagaa cagcctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc cagggaggcc 300
aactactacg gcaacgtggg cgacgactac tggggccagg gcaccctggt gaccgtgagc 360
agcggcggcg gcggcagcgg cggcggcggc agcggcggcg gcggcagcgg cggcggcggc 420
agcgacatcc agatgaccca gagccccagc agcctgagcg ccagcgtggg cgacagggtg 480
accatcacct gcagggccag ccagagcatc tacaactacc tgaactggta ccagcagaag 540
cccggcaagg cccccaagct gctgatctac gccgccagca acctgcacag cggcgtgccc 600
agcaggttca gcggcagcgg cagcggcacc gacttcaccc tgaccatcag cagcctgcag 660
cccgaggact tcgccaccta ctactgccag caggccttcc acgtgcccat caccttcggc 720
tgcggcacca aggtggagat caag 744
<210> 519
<211> 744
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 519
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgca gggccagcca gagcatctac aactacctga actggtacca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctacgcc gccagcagca cccagagcgg cgtgcccagc 180
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc 240
gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag gccttccacg tgcccatcac cttcggctgc 300
ggcaccaagg tggagatcaa gggcggcggc ggcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc 360
ggcagcggcg gcggcggcag cgaggtgcag ctggtggaga gcggcggcgg cctggtgcag 420
cccggcggca gcctgaggct gagctgcgcc gccagcggct tcaccttccc cggctactgg 480
atgagctggg tgaggcaggc ccccggcaag tgcctggagt gggtggccaa catcaaccag 540
gacggcagcg aggtgtacta cgtggacagc gtgaagggca ggttcaccat cagcagggac 600
aacgccaaga acagcctgta cctgcagatg aacagcctga gggccgagga caccgccgtg 660
tactactgcg ccagggaggc caactactac ggcaacgtgg gcgacgacta ctggggccag 720
ggcaccctgg tgaccgtgag cagc 744
<210> 520
<211> 744
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 520
gaggtgcagc tggtggagag cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggcag cctgaggctg 60
agctgcgccg ccagcggctt caccttcccc ggctactgga tgagctgggt gaggcaggcc 120
cccggcaagt gcctggagtg ggtggccaac atcaaccagg acggcagcga ggtgtactac 180
gtggacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccaagaa cagcctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc cagggaggcc 300
aactactacg gcaacgtggg cgacgactac tggggccagg gcaccctggt gaccgtgagc 360
agcggcggcg gcggcagcgg cggcggcggc agcggcggcg gcggcagcgg cggcggcggc 420
agcgacatcc agatgaccca gagccccagc agcctgagcg ccagcgtggg cgacagggtg 480
accatcacct gcagggccag ccagagcatc tacaactacc tgaactggta ccagcagaag 540
cccggcaagg cccccaagct gctgatctac gccgccagca gcacccagag cggcgtgccc 600
agcaggttca gcggcagcgg cagcggcacc gacttcaccc tgaccatcag cagcctgcag 660
cccgaggact tcgccaccta ctactgccag caggccttcc acgtgcccat caccttcggc 720
tgcggcacca aggtggagat caag 744
<210> 521
<211> 750
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 521
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgca gggccagcca gagcatctac tactacctga actggtacca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctacgcc gccagcagca ggcagagcgg cgtgcccagc 180
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc 240
gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag gtgtacgaca cccccctgac cttcggctgc 300
ggcaccaagg tggagatcaa gggcggcggc ggcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc 360
ggcagcggcg gcggcggcag cgaggtgcag ctggtggaga gcggcggcgg cctggtgcag 420
cccggcggca gcctgaggct gagctgcgcc gccagcggct tcaccttcag cagctactgg 480
atgagctggg tgaggcaggc ccccggcaag tgcctggagt gggtggccaa catcaaccag 540
gacggcagcg aggtgtacta cgtggacagc gtgaagggca ggttcaccat cagcagggac 600
aacgccaaga acagcctgta cctgcagatg aacagcctga gggccgagga caccgccgtg 660
tactactgcg ccagggacgt gggccccggc atcgcctacc agggccactt cgactactgg 720
ggccagggca ccctggtgac cgtgagcagc 750
<210> 522
<211> 750
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 522
gaggtgcagc tggtggagag cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggcag cctgaggctg 60
agctgcgccg ccagcggctt caccttcagc agctactgga tgagctgggt gaggcaggcc 120
cccggcaagt gcctggagtg ggtggccaac atcaaccagg acggcagcga ggtgtactac 180
gtggacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccaagaa cagcctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc cagggacgtg 300
ggccccggca tcgcctacca gggccacttc gactactggg gccagggcac cctggtgacc 360
gtgagcagcg gcggcggcgg cagcggcggc ggcggcagcg gcggcggcgg cagcggcggc 420
ggcggcagcg acatccagat gacccagagc cccagcagcc tgagcgccag cgtgggcgac 480
agggtgacca tcacctgcag ggccagccag agcatctact actacctgaa ctggtaccag 540
cagaagcccg gcaaggcccc caagctgctg atctacgccg ccagcagcag gcagagcggc 600
gtgcccagca ggttcagcgg cagcggcagc ggcaccgact tcaccctgac catcagcagc 660
ctgcagcccg aggacttcgc cacctactac tgccagcagg tgtacgacac ccccctgacc 720
ttcggctgcg gcaccaaggt ggagatcaag 750
<210> 523
<211> 744
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 523
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc gtgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgcg aggccagcaa gggcatcagc agctggctgg cctggtacca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctacgcc gccagcgacc tgcagagcgg cgtgcccagc 180
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc 240
gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag gccttcctgt tcccccccac cttcggctgc 300
ggcaccaagg tggagatcaa gggcggcggc ggcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc 360
ggcagcggcg gcggcggcag ccaggtgcag ctggtgcaga gcggcgccga ggtgaagaag 420
cccggcgcca gcgtgaaggt gagctgcaag gccagcggct acaccttcag caactactac 480
atgcactggg tgaggcaggc ccccggccag tgcctggagt ggatgggctg gatcaacccc 540
ttcagcggcg gcaccaggta cgcccagaag ttccagggca gggtgaccat gaccagggac 600
accagcacca gcaccgtgta catggagctg agcagcctga ggagcgagga caccgccgtg 660
tactactgcg ccagggacgt gggcagcagc gcctactact acatggacgt gtggggcaag 720
ggcaccaccg tgaccgtgag cagc 744
<210> 524
<211> 744
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 524
caggtgcagc tggtgcagag cggcgccgag gtgaagaagc ccggcgccag cgtgaaggtg 60
agctgcaagg ccagcggcta caccttcagc aactactaca tgcactgggt gaggcaggcc 120
cccggccagt gcctggagtg gatgggctgg atcaacccct tcagcggcgg caccaggtac 180
gcccagaagt tccagggcag ggtgaccatg accagggaca ccagcaccag caccgtgtac 240
atggagctga gcagcctgag gagcgaggac accgccgtgt actactgcgc cagggacgtg 300
ggcagcagcg cctactacta catggacgtg tggggcaagg gcaccaccgt gaccgtgagc 360
agcggcggcg gcggcagcgg cggcggcggc agcggcggcg gcggcagcgg cggcggcggc 420
agcgacatcc agatgaccca gagccccagc agcgtgagcg ccagcgtggg cgacagggtg 480
accatcacct gcgaggccag caagggcatc agcagctggc tggcctggta ccagcagaag 540
cccggcaagg cccccaagct gctgatctac gccgccagcg acctgcagag cggcgtgccc 600
agcaggttca gcggcagcgg cagcggcacc gacttcaccc tgaccatcag cagcctgcag 660
cccgaggact tcgccaccta ctactgccag caggccttcc tgttcccccc caccttcggc 720
tgcggcacca aggtggagat caag 744
<210> 525
<211> 750
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 525
gagatcgtgc tgacccagag ccccggcacc ctgagcctga gccccggcga gagggccacc 60
ctgagctgca gggccagcca gagcgtgagc agcagcttcc tggcctggta ccagcagaag 120
cccggccagg cccccaggct gctgatctac ggcgccagca gcagggccac cggcatcccc 180
gacaggttca gcggcagcgg cagcggcacc gacttcaccc tgaccatcag caggctggag 240
cccgaggact tcgccgtgta ctactgccag cagctggaca gccccccccc caccttcggc 300
tgcggcacca aggtggagat caagggcggc ggcggcagcg gcggcggcgg cagcggcggc 360
ggcggcagcg gcggcggcgg cagcgaggtg cagctggtgc agagcggcgc cgaggtgaag 420
aagcccggcg agagcctgaa gatcagctgc aagggcagcg gctacagctt caccagctac 480
tggatcggct gggtgaggca gatgcccggc aagtgcctgg agtggatggg cagcatctac 540
cccggcgaca gcgacaccag gtacagcccc agcttccagg gccaggtgac catcagcgcc 600
gacaagagca tcagcaccgc ctacctgcag tggagcagcc tgaaggccag cgacaccgcc 660
atgtactact gcgccaggga gctggcctac ggcgactaca agggcggcgt ggactactgg 720
ggccagggca ccctggtgac cgtgagcagc 750
<210> 526
<211> 750
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 526
gaggtgcagc tggtgcagag cggcgccgag gtgaagaagc ccggcgagag cctgaagatc 60
agctgcaagg gcagcggcta cagcttcacc agctactgga tcggctgggt gaggcagatg 120
cccggcaagt gcctggagtg gatgggcagc atctaccccg gcgacagcga caccaggtac 180
agccccagct tccagggcca ggtgaccatc agcgccgaca agagcatcag caccgcctac 240
ctgcagtgga gcagcctgaa ggccagcgac accgccatgt actactgcgc cagggagctg 300
gcctacggcg actacaaggg cggcgtggac tactggggcc agggcaccct ggtgaccgtg 360
agcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc ggcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc 420
ggcagcgaga tcgtgctgac ccagagcccc ggcaccctga gcctgagccc cggcgagagg 480
gccaccctga gctgcagggc cagccagagc gtgagcagca gcttcctggc ctggtaccag 540
cagaagcccg gccaggcccc caggctgctg atctacggcg ccagcagcag ggccaccggc 600
atccccgaca ggttcagcgg cagcggcagc ggcaccgact tcaccctgac catcagcagg 660
ctggagcccg aggacttcgc cgtgtactac tgccagcagc tggacagccc cccccccacc 720
ttcggctgcg gcaccaaggt ggagatcaag 750
<210> 527
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> 变体
<222> (4)..(4)
<223> Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Gly、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln或Tyr
<400> 527
Gly Ala Pro Xaa Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 528
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 528
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 529
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 529
Ala Arg Pro Arg Ala Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Phe Lys Val Asn Tyr
1 5 10 15
Gly Met Asp Val
20
<210> 530
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 530
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 531
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 531
Ala Arg Glu Gly His Ser Ser Ser Tyr Tyr Asp His Ala Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 532
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 532
Gly Ser Ile Ser Ser Tyr Tyr Trp Ser
1 5
<210> 533
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 533
Ala Arg Val Gly Gly Val Tyr Ser Thr Ile Glu Thr Tyr Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 534
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 534
Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr Trp Ser
1 5
<210> 535
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 535
Ala Arg Gln Gly Ile His Gly Leu Arg Tyr Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 536
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 536
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met Ser
1 5
<210> 537
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 537
Ala Arg Glu Ala Asn Tyr Tyr Gly Asn Val Gly Asp Asp Tyr
1 5 10
<210> 538
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 538
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met Ser
1 5
<210> 539
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 539
Ala Arg Glu Gly Gly Asp Ser Trp Tyr His Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 540
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 540
Gly Ser Ile Ser Ser Gly Gly Tyr Tyr Trp Ser
1 5 10
<210> 541
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 541
Ala Arg Asp Arg Leu Asp Tyr Ser Tyr Asn Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 542
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 542
Tyr Ser Ile Ser Ser Gly Tyr Tyr Trp Gly
1 5 10
<210> 543
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 543
Ala Arg Leu Pro Pro Trp Phe Gly Phe Ser Tyr Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 544
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 544
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met Ser
1 5
<210> 545
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 545
Ala Arg Asp Val Gly Pro Gly Ile Ala Tyr Gln Gly His Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 546
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 546
Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly
1 5 10
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<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 547
Ala Arg Glu Thr Ala His Asp Val His Gly Met Asp Val
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 548
Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 549
Ala Arg Glu Val Gly Tyr Gly Trp Tyr Thr Lys Ile Ala Phe Asp Ile
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 550
Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 551
Ala Arg Glu Ala Ala Asp Gly Phe Val Gly Glu Arg Tyr Phe Asp Leu
1 5 10 15
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 552
Tyr Thr Phe Ser Gly Tyr Tyr Met His
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<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 553
Ala Arg Glu Ala Ala Asp Gly Phe Val Gly Glu Arg Tyr Phe Asp Leu
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 554
Tyr Thr Phe Glu Ile Tyr Tyr Met His
1 5
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<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 555
Ala Arg Gly Ala Gly Tyr Asp Asp Glu Asp Met Asp Val
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 556
Phe Thr Phe Gly Gly Tyr Trp Met Ser
1 5
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<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 557
Ala Arg Glu Ala Asn Tyr Tyr Gly Asn Val Gly Asp Asp Tyr
1 5 10
<210> 558
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 558
Phe Thr Phe Pro Gly Tyr Trp Met Ser
1 5
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<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 559
Ala Arg Glu Ala Asn Tyr Tyr Gly Asn Val Gly Asp Asp Tyr
1 5 10
<210> 560
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 560
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met Ser
1 5
<210> 561
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 561
Ala Arg Asp Val Gly Pro Gly Ile Ala Tyr Gln Gly His Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 562
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 562
Tyr Thr Phe Ser Asn Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 563
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 563
Ala Arg Asp Val Gly Ser Ser Ala Tyr Tyr Tyr Met Asp Val
1 5 10
<210> 564
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 564
Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp Ile Gly
1 5
<210> 565
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 565
Ala Arg Glu Leu Ala Tyr Gly Asp Tyr Lys Gly Gly Val Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 566
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 566
Ser Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 567
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 567
Gly Ala Pro Asn Tyr Gly Asp Thr Thr His Asp Tyr Tyr Tyr Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 568
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 568
Gly Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 569
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 569
Asp Thr Gly Glu Tyr Tyr Asp Thr Asp Asp His Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 570
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 570
Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 571
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 571
Asp Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Gly Ala Gly Asp Tyr
1 5 10
<210> 572
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 572
Ser Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 573
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 573
Glu Gly Ala Gly Phe Ala Tyr Gly Met Asp Tyr Tyr Tyr Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 574
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 574
Gly Tyr Tyr Trp Ser
1 5
<210> 575
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 575
Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro
1 5
<210> 576
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 576
Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 577
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 577
Gly Asp Ser Ser Ile Arg His Ala Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 578
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 578
Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly
1 5
<210> 579
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 579
Gly Ser Asp Arg Phe His Pro Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 580
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 580
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Glu Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Pro Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 581
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 581
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 582
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 582
Gln Gln Phe Asp Thr Trp Pro Pro Thr
1 5
<210> 583
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 583
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 584
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 584
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Glu Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 585
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 585
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Arg Lys Ala Ser Gly Ser Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 586
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 586
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Gln Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 587
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 587
Ala Arg Gly Ala Pro Gln Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10 15
<210> 588
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 588
Gly Ala Pro Gln Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 589
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 589
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Leu Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 590
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 590
Ala Arg Gly Ala Pro Leu Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10 15
<210> 591
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 591
Gly Ala Pro Leu Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 592
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 592
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Phe Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 593
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 593
Ala Arg Gly Ala Pro Phe Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10 15
<210> 594
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 594
Gly Ala Pro Phe Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 595
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 595
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Val Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 596
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 596
Ala Arg Gly Ala Pro Val Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10 15
<210> 597
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 597
Gly Ala Pro Val Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 598
<211> 347
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 598
Asp Pro Asn Phe Trp Leu Gln Val Gln Glu Ser Val Thr Val Gln Glu
1 5 10 15
Gly Leu Cys Val Leu Val Pro Cys Thr Phe Phe His Pro Ile Pro Tyr
20 25 30
Tyr Asp Lys Asn Ser Pro Val His Gly Tyr Trp Phe Arg Glu Gly Ala
35 40 45
Ile Ile Ser Arg Asp Ser Pro Val Ala Thr Asn Lys Leu Asp Gln Glu
50 55 60
Val Gln Glu Glu Thr Gln Gly Arg Phe Arg Leu Leu Gly Asp Pro Ser
65 70 75 80
Arg Asn Asn Cys Ser Leu Ser Ile Val Asp Ala Arg Arg Arg Asp Asn
85 90 95
Gly Ser Tyr Phe Phe Arg Met Glu Arg Gly Ser Thr Lys Tyr Ser Tyr
100 105 110
Lys Ser Pro Gln Leu Ser Val His Val Thr Asp Leu Thr His Arg Pro
115 120 125
Lys Ile Leu Ile Pro Gly Thr Leu Glu Pro Gly His Ser Lys Asn Leu
130 135 140
Thr Cys Ser Val Ser Trp Ala Cys Glu Gln Gly Thr Pro Pro Ile Phe
145 150 155 160
Ser Trp Leu Ser Ala Ala Pro Thr Ser Leu Gly Pro Arg Thr Thr His
165 170 175
Ser Ser Val Leu Ile Ile Thr Pro Arg Pro Gln Asp His Gly Thr Asn
180 185 190
Leu Thr Cys Gln Val Lys Phe Ala Gly Ala Gly Val Thr Thr Glu Arg
195 200 205
Thr Ile Gln Leu Asn Val Thr Tyr Val Pro Gln Asn Pro Thr Thr Gly
210 215 220
Ile Phe Pro Gly Asp Gly Ser Gly Lys Gln Glu Thr Arg Ala Gly Val
225 230 235 240
Val His Gly Ala Ile Gly Gly Ala Gly Val Thr Ala Leu Leu Ala Leu
245 250 255
Cys Leu Cys Leu Ile Phe Phe Ile Val Lys Thr His Arg Arg Lys Ala
260 265 270
Ala Arg Thr Ala Val Gly Arg Asn Asp Thr His Pro Thr Thr Gly Ser
275 280 285
Ala Ser Pro Lys His Gln Lys Lys Ser Lys Leu His Gly Pro Thr Glu
290 295 300
Thr Ser Ser Cys Ser Gly Ala Ala Pro Thr Val Glu Met Asp Glu Glu
305 310 315 320
Leu His Tyr Ala Ser Leu Asn Phe His Gly Met Asn Pro Ser Lys Asp
325 330 335
Thr Ser Thr Glu Tyr Ser Glu Val Arg Thr Gln
340 345
<210> 599
<211> 343
<212> PRT
<213> 食蟹猕猴(Macaca fascicularis)
<400> 599
Asp Pro Arg Val Arg Leu Glu Val Gln Glu Ser Val Thr Val Gln Glu
1 5 10 15
Gly Leu Cys Val Leu Val Pro Cys Thr Phe Phe His Pro Val Pro Tyr
20 25 30
His Thr Arg Asn Ser Pro Val His Gly Tyr Trp Phe Arg Glu Gly Ala
35 40 45
Ile Val Ser Leu Asp Ser Pro Val Ala Thr Asn Lys Leu Asp Gln Glu
50 55 60
Val Gln Glu Glu Thr Gln Gly Arg Phe Arg Leu Leu Gly Asp Pro Ser
65 70 75 80
Arg Asn Asn Cys Ser Leu Ser Ile Val Asp Ala Arg Arg Arg Asp Asn
85 90 95
Gly Ser Tyr Phe Phe Arg Met Glu Lys Gly Ser Thr Lys Tyr Ser Tyr
100 105 110
Lys Ser Thr Gln Leu Ser Val His Val Thr Asp Leu Thr His Arg Pro
115 120 125
Gln Ile Leu Ile Pro Gly Ala Leu Asp Pro Asp His Ser Lys Asn Leu
130 135 140
Thr Cys Ser Val Pro Trp Ala Cys Glu Gln Gly Thr Pro Pro Ile Phe
145 150 155 160
Ser Trp Met Ser Ala Ala Pro Thr Ser Leu Gly Leu Arg Thr Thr His
165 170 175
Ser Ser Val Leu Ile Ile Thr Pro Arg Pro Gln Asp His Gly Thr Asn
180 185 190
Leu Thr Cys Gln Val Lys Phe Pro Gly Ala Gly Val Thr Thr Glu Arg
195 200 205
Thr Ile Gln Leu Asn Val Ser Tyr Ala Ser Gln Asn Pro Arg Thr Asp
210 215 220
Ile Phe Leu Gly Asp Gly Ser Gly Lys Gln Gly Val Val Gln Gly Ala
225 230 235 240
Ile Gly Gly Ala Gly Val Thr Val Leu Leu Ala Leu Cys Leu Cys Leu
245 250 255
Ile Phe Phe Thr Val Lys Thr His Arg Arg Lys Ala Ala Arg Thr Ala
260 265 270
Val Gly Arg Ile Asp Thr His Pro Ala Thr Gly Pro Thr Ser Ser Lys
275 280 285
His Gln Lys Lys Ser Lys Leu His Gly Ala Thr Glu Thr Ser Gly Cys
290 295 300
Ser Gly Thr Thr Leu Thr Val Glu Met Asp Glu Glu Leu His Tyr Ala
305 310 315 320
Ser Leu Asn Phe His Gly Met Asn Pro Ser Glu Asp Thr Ser Thr Glu
325 330 335
Tyr Ser Glu Val Arg Thr Gln
340

Claims (46)

1.一种蛋白质，所述蛋白质包含：
(a)第一抗原结合位点，所述第一抗原结合位点包含结合NKG2D的Fab片段；
(b)第二抗原结合位点，所述第二抗原结合位点包含含有重链可变结构域和轻链可变结构域的结合CD33的单链可变片段(scFv)；和
(c)足以结合CD16的抗体Fc结构域或其一部分或结合CD16的第三抗原结合位点，其中所述scFv通过包含Ala-Ser或Gly-Ala-Ser的铰链连接于足以结合CD16的所述抗体Fc结构域或其一部分或结合CD16的所述第三抗原结合位点。
2.如权利要求1所述的蛋白质，其中所述scFv连接于所述抗体Fc结构域。
3.如权利要求1或2所述的蛋白质，其中所述scFv的所述重链可变结构域与所述scFv的所述轻链可变结构域形成二硫桥。
4.如权利要求3所述的蛋白质，其中所述二硫桥在来自所述重链可变结构域的C44与来自所述轻链可变结构域的C100之间形成。
5.如权利要求1-4中任一项所述的蛋白质，其中所述scFv连接于所述抗体Fc结构域，其中所述scFv的所述轻链可变结构域位于所述scFv的所述重链可变结构域的N末端，并且通过柔性接头(GlyGlyGlyGlySer)4((G4S)4)连接于所述scFv的所述重链可变结构域，并且所述Fab连接于所述抗体Fc结构域。
6.根据权利要求2-4中任一项所述的蛋白质，其中所述scFv的所述重链可变结构域通过柔性接头连接于所述scFv的所述轻链可变结构域。
7.如权利要求6所述的蛋白质，其中所述柔性接头包括(GlyGlyGlyGlySer)4((G4S)4)。
8.根据权利要求2-4或6-7中任一项所述的蛋白质，其中所述scFv的所述重链可变结构域位于所述scFv的所述轻链可变结构域的N末端或C末端。
9.如权利要求8所述的蛋白质，其中所述scFv的所述轻链可变结构域位于所述scFv的所述重链可变结构域的N末端。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的蛋白质，其中所述Fab片段连接于足以结合CD16的所述抗体Fc结构域或其一部分或者结合CD16的所述第三抗原结合位点。
11.如权利要求10所述的蛋白质，其中所述Fab片段的重链部分包含重链可变结构域和CH1结构域，并且其中所述重链可变结构域连接于所述CH1结构域。
12.根据权利要求10或11所述的蛋白质，其中所述Fab片段连接于所述抗体Fc结构域。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的蛋白质，其中结合NKG2D的所述第一抗原结合位点包含：
(1)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：192、112和193的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：114、115和116的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；
(2)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：93、94和95的氨基酸序列代表的互补决定区1(CDR1)、互补决定区2(CDR2)和互补决定区3(CDR3)序列；以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：96、97和98的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；
(3)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：99、100和101的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：102、103和104的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；
(4)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：105、106和107的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：108、109和110的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；
(5)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：192、112和195的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：114、115和116的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；
(6)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：117、118和119的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：120、121和122的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；
(7)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：192、112和588的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：114、115和116的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；
(8)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：192、112和591的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：114、115和116的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；
(9)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：192、112和594的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：114、115和116的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；
(10)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：192、112和597的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：114、115和116的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；或
(11)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：192、112和123的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：114、115和116的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的蛋白质，其中结合NKG2D的所述第一抗原结合位点包含：
(1)含有与SEQ ID NO：87至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：88至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(2)含有与SEQ ID NO：81至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：82至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(3)含有与SEQ ID NO：83至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：84至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(4)含有与SEQ ID NO：85至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：86至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(5)含有与SEQ ID NO：191至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：88至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(6)含有与SEQ ID NO：89至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：90至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(7)含有与SEQ ID NO：586至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：88至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(8)含有与SEQ ID NO：589至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：88至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(9)含有与SEQ ID NO：592至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：88至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(10)含有与SEQ ID NO：595至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：88至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；或
(11)含有与SEQ ID NO：91至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：88至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的蛋白质，其中结合CD33的所述第二抗原结合位点包含含有重链CDR1(CDRH1)、重链CDR2(CDRH2)和重链CDR3(CDRH3)的重链可变结构域，以及含有轻链CDR1(CDRL1)、轻链CDR2(CDRL2)和轻链CDR3(CDRL3)的轻链可变结构域，其中CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3的氨基酸序列分别以SEQ ID NO：181、46、182、48、49和50；434、22、435、24、25和26；181、28、436、30、31和32；183、34、184、36、185和38；437、40、438、42、43和44；181、52、439、54、55和56；440、58、441、60、61和62；442、64、443、66、67和68；181、70、444、72、73和74；445、76、446、78、79和80；304、305、306、307、308和309；310、311、312、313、314和315；316、317、318、319、320和321；322、323、324、325、326和327；328、329、330、331、332和333；334、335、336、337、338和339；340、341、342、343、344和345；346、347、348、349、350和351；352、353、354、355、356和357；358、359、360、361、362和363；364、365、366、367、368和369；370、371、372、373、374和375；376、377、378、379、380和381；382、383、384、385、386和387；388、389、390、391、392和393；394、395、396、397、398和399；400、401、402、403、404和405；406、407、408、409、410和411；412、413、414、415、416和417；422、423、424、425、426和427；或428、429、430、431、432和433阐述。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的蛋白质，其中结合CD33的所述第二抗原结合位点包含：
(a)含有与SEQ ID NO：9至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQID NO：10至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(b)含有与SEQ ID NO：1至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQID NO：2至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(c)含有与SEQ ID NO：3至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQID NO：4至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(d)含有与SEQ ID NO：5至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQID NO：6至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(e)含有与SEQ ID NO：7至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQID NO：8至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(f)含有与SEQ ID NO：11至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：12至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(g)含有与SEQ ID NO：13至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：14至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(h)含有与SEQ ID NO：15至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：16至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(i)含有与SEQ ID NO：17至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：18至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(j)含有与SEQ ID NO：19至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：20至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(k)含有与SEQ ID NO：266至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：267至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(l)含有与SEQ ID NO：268至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：269至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(m)含有与SEQ ID NO：270至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：271至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(n)含有与SEQ ID NO：272至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：273至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(o)含有与SEQ ID NO：274至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：275至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(p)含有与SEQ ID NO：276至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：277至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(q)含有与SEQ ID NO：278至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：279至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(r)含有与SEQ ID NO：280至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：281至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(s)含有与SEQ ID NO：282至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：283至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(t)含有与SEQ ID NO：284至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：285至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(u)含有与SEQ ID NO：286至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：287至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(v)含有与SEQ ID NO：288至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：289至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(w)含有与SEQ ID NO：290至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：291至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(x)含有与SEQ ID NO：292至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：293至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(y)含有与SEQ ID NO：294至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：295至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(z)含有与SEQ ID NO：296至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：297至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(aa)含有与SEQ ID NO：298至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：299至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(bb)含有与SEQ ID NO：300至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：301至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(cc)含有与SEQ ID NO：302至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：303至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(dd)含有与SEQ ID NO：418至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：419至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；或
(ee)含有与SEQ ID NO：420至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：421至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的蛋白质，所述蛋白质包含选自SEQ ID NO：188、198、206-223以及447-488的序列。
18.根据权利要求2-16中任一项所述的蛋白质，所述蛋白质包含连接于抗体Fc结构域的scFv，其中连接于所述抗体Fc结构域的所述scFv由选自以下的序列代表：SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：224、SEQ ID NO：225、SEQ ID NO：226、SEQ ID NO：227、SEQID NO：228、SEQ ID NO：229、SEQ ID NO：230、SEQ ID NO：231、SEQ ID NO：232、SEQ ID NO：233、SEQ ID NO：234、SEQ ID NO：235、SEQ ID NO：236、SEQ ID NO：237、SEQ ID NO：238、SEQID NO：239、SEQ ID NO：240、SEQ ID NO：241、SEQ ID NO：242和SEQ ID NO：243。
19.根据权利要求2-16中任一项所述的蛋白质，所述蛋白质包含选自SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：244和SEQ ID NO：245的序列。
20.根据权利要求2-16中任一项所述的蛋白质，所述蛋白质包含与选自SEQ ID NO：188、198、206-223以及447-488的氨基酸序列至少90％同一的序列。
21.根据权利要求2-16中任一项所述的蛋白质，所述蛋白质包含与选自SEQ ID NO：188、198、206-223以及447-488的氨基酸序列至少95％同一的序列。
22.根据权利要求2-16中任一项所述的蛋白质，所述蛋白质包含与选自SEQ ID NO：188、198、206-223以及447-488的氨基酸序列至少99％同一的序列。
23.根据权利要求2-16中任一项所述的蛋白质，所述蛋白质包含与选自以下的氨基酸序列至少90％同一的序列：SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：224、SEQ ID NO：225、SEQ ID NO：226、SEQ ID NO：227、SEQ ID NO：228、SEQ ID NO：229、SEQ ID NO：230、SEQID NO：231、SEQ ID NO：232、SEQ ID NO：233、SEQ ID NO：234、SEQ ID NO：235、SEQ ID NO：236、SEQ ID NO：237、SEQ ID NO：238、SEQ ID NO：239、SEQ ID NO：240、SEQ ID NO：241、SEQID NO：242和SEQ ID NO：243。
24.根据权利要求2-16中任一项所述的蛋白质，所述蛋白质包含与选自以下的氨基酸序列至少95％同一的序列：SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：224、SEQ ID NO：225、SEQ ID NO：226、SEQ ID NO：227、SEQ ID NO：228、SEQ ID NO：229、SEQ ID NO：230、SEQID NO：231、SEQ ID NO：232、SEQ ID NO：233、SEQ ID NO：234、SEQ ID NO：235、SEQ ID NO：236、SEQ ID NO：237、SEQ ID NO：238、SEQ ID NO：239、SEQ ID NO：240、SEQ ID NO：241、SEQID NO：242和SEQ ID NO：243。
25.根据权利要求2-16中任一项所述的蛋白质，所述蛋白质包含与选自以下的氨基酸序列至少99％同一的序列：SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：224、SEQ ID NO：225、SEQ ID NO：226、SEQ ID NO：227、SEQ ID NO：228、SEQ ID NO：229、SEQ ID NO：230、SEQID NO：231、SEQ ID NO：232、SEQ ID NO：233、SEQ ID NO：234、SEQ ID NO：235、SEQ ID NO：236、SEQ ID NO：237、SEQ ID NO：238、SEQ ID NO：239、SEQ ID NO：240、SEQ ID NO：241、SEQID NO：242和SEQ ID NO：243。
26.一种蛋白质，所述蛋白质包含：
(a)结合NKG2D的第一抗原结合位点；
(b)结合CD33的第二抗原结合位点，所述第二抗原结合位点包含含有与表1中所列的重链可变结构域至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域，以及含有与表1中所列的轻链可变结构域至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；和
(c)足以结合CD16的抗体Fc结构域或其一部分，或者结合CD16的第三抗原结合位点。
27.根据权利要求26所述的蛋白质，其中结合NKG2D的所述第一抗原结合位点包含：
(1)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：192、112和193的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：114、115和116的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；
(2)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：93、94和95的氨基酸序列代表的互补决定区1(CDR1)、互补决定区2(CDR2)和互补决定区3(CDR3)序列；以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：96、97和98的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；
(3)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：99、100和101的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：102、103和104的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；
(4)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：105、106和107的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：108、109和110的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；
(5)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：192、112和195的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：114、115和116的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；
(6)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：117、118和119的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：120、121和122的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；
(7)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：192、112和588的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：114、115和116的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；
(8)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：192、112和591的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：114、115和116的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；
(9)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：192、112和594的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：114、115和116的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；
(10)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：192、112和597的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：114、115和116的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；或
(11)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：192、112和123的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列；以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含分别由SEQ ID NO：114、115和116的氨基酸序列代表的CDR1、CDR2和CDR3序列。
28.根据权利要求26-27中任一项所述的蛋白质，其中结合NKG2D的所述第一抗原结合位点包含：
(1)含有与SEQ ID NO：87至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：88至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(2)含有与SEQ ID NO：81至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：82至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(3)含有与SEQ ID NO：83至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：84至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(4)含有与SEQ ID NO：85至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：86至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(5)含有与SEQ ID NO：191至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：88至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(6)含有与SEQ ID NO：89至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：90至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(7)含有与SEQ ID NO：586至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：88至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(8)含有与SEQ ID NO：589至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：88至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(9)含有与SEQ ID NO：592至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：88至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(10)含有与SEQ ID NO：595至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：88至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域；或
(11)含有与SEQ ID NO：91至少90％同一的氨基酸序列的重链可变结构域以及含有与SEQ ID NO：88至少90％同一的氨基酸序列的轻链可变结构域。
29.根据权利要求26-28中任一项所述的蛋白质，其中结合CD33的所述第二抗原结合位点包含含有重链CDR1(CDRH1)、重链CDR2(CDRH2)和重链CDR3(CDRH3)的重链可变结构域，以及含有轻链CDR1(CDRL1)、轻链CDR2(CDRL2)和轻链CDR3(CDRL3)的轻链可变结构域，其中CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3的氨基酸序列分别以SEQ ID NO：181、46、182、48、49和50；434、22、435、24、25和26；181、28、436、30、31和32；183、34、184、36、185和38；437、40、438、42、43和44；181、52、439、54、55和56；440、58、441、60、61和62；442、64、443、66、67和68；181、70、444、72、73和74；445、76、446、78、79和80；304、305、306、307、308和309；310、311、312、313、314和315；316、317、318、319、320和321；322、323、324、325、326和327；328、329、330、331、332和333；334、335、336、337、338和339；340、341、342、343、344和345；346、347、348、349、350和351；352、353、354、355、356和357；358、359、360、361、362和363；364、365、366、367、368和369；370、371、372、373、374和375；376、377、378、379、380和381；382、383、384、385、386和387；388、389、390、391、392和393；394、395、396、397、398和399；400、401、402、403、404和405；406、407、408、409、410和411；412、413、414、415、416和417；422、423、424、425、426和427；或428、429、430、431、432和433阐述。
30.根据权利要求27-29中任一项所述的蛋白质，其中所述重链可变结构域和所述轻链可变结构域存在于同一多肽上。
31.根据权利要求27-30中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点的所述重链可变结构域和所述轻链可变结构域存在于同一多肽上。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的蛋白质，其中所述蛋白质以10nM的KD或更微弱亲和力结合至NKG2D，任选地，其中所述KD通过Biacore表面等离子体共振(SPR)分析所测量。
33.一种制剂，所述制剂包含如权利要求1-32中任一项所述的蛋白质以及药学上可接受的载体。
34.一种治疗CD33表达性癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1-32中任一项所述的蛋白质或根据权利要求33所述的制剂。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、慢性淋巴细胞性白血病(CML)、CML的骨髓性母细胞危象、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性淋巴母细胞性淋巴瘤、骨髓增生性赘瘤(MPN)、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤以及经典霍奇金淋巴瘤。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述AML选自未分化型急性髓母细胞性白血病、伴有最小程度成熟的急性髓母细胞性白血病、伴有成熟的急性髓母细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病(APL)、急性髓单核细胞白血病、伴有嗜酸粒细胞增多的急性髓单核细胞白血病、急性单核细胞性白血病、急性红系白血病、急性巨核母细胞性白血病(AMKL)、急性嗜碱性粒细胞性白血病、伴有纤维化的急性全骨髓增生、以及母细胞性浆细胞样树突细胞赘瘤(BPDCN)。
37.如权利要求35或36所述的方法，其中所述AML通过CLL-1在AML白血病干细胞(LSC)上的表达来表征。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述LSC还表达选自CD34、CD38、CD123、TIM3、CD25、CD32和CD96的膜标志物。
39.如权利要求35-37中任一项所述的方法，其中所述AML是微小残留疾病(MRD)。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述MRD通过存在或不存在选自以下的突变来表征：FLT3-ITD((Fms样酪氨酸激酶3)-内部串联重复(ITD))、NPM1(核磷酸蛋白1)、DNMT3A(DNA甲基转移酶基因DNMT3A)和IDH(异柠檬酸脱氢酶1和2(IDH1和IDH2))。
41.如权利要求35所述的方法，其中所述MDS选自伴有多谱系发育异常的MDS(MDS-MLD)、伴有单谱系发育异常的MDS(MDS-SLD)、伴有环形铁粒幼红细胞的MDS(MDS-RS)、伴有过量母细胞的MDS(MDS-EB)、伴有孤立性del(5q)的MDS、以及未分类的MDS(MDS-U)。
42.如权利要求35或41所述的方法，其中所述MDS是原发性MDS或继发性MDS。
43.如权利要求35所述的方法，其中所述ALL选自B细胞急性淋巴母细胞性白血病(B-ALL)和T细胞急性淋巴母细胞性白血病(T-ALL)。
44.如权利要求35所述的方法，其中所述MPN选自真性红细胞增多症、原发性血小板增多症(ET)和骨髓纤维化。
45.如权利要求35所述的方法，其中所述非霍奇金淋巴瘤选自B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤。
46.如权利要求35所述的方法，其中所述淋巴瘤选自慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、淋巴母细胞性淋巴瘤(LPL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、伯基特淋巴瘤(BL)、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBL)、滤泡性淋巴瘤、套膜细胞淋巴瘤、毛细胞白血病、浆细胞骨髓瘤(PCM)或多发性骨髓瘤(MM)、成熟T/NK赘瘤以及组织细胞性赘瘤。
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