JP2022109975A5 - - Google Patents
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Description
様々な刊行物、特許、及び特許出願が本明細書に引用されており、これらの開示は、参
照することによりそれらの全体が組み込まれる。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
(態様1)
(a)抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及びセレブロン結合化合物に結合すること
ができるセレブロンまたはその機能部分を含む第一のポリペプチド、ならびに(b)膜貫
通ドメイン、セレブロン結合化合物と結合することができるAiolosもしくはその機
能部分またはIkarosもしくはその機能部分、及び一次細胞シグナル伝達ドメインを
含むポリペプチドを含む第二のポリペプチドを含む、キメラ抗原受容体(CAR)であっ
て、前記第一のポリペプチド及び前記第二のポリペプチドは、前記セレブロン結合化合物
の存在下でヘテロ二量体を形成する、前記キメラ抗原受容体(CAR)。
(態様2)
前記第一のポリペプチドが、N末端からC末端の順に、前記抗原結合ドメイン、前記膜
貫通ドメイン、及び前記セレブロンまたはその機能部分を含み、前記第二のポリペプチド
が、N末端からC末端の順に、前記膜貫通ドメイン、前記Aiolosもしくはその機能
部分または前記Ikarosもしくはその機能部分、及び一次T細胞シグナル伝達ドメイ
ンを含む前記ポリペプチドを含む、態様1に記載のCAR。
(態様3)
前記第一のポリペプチドが、N末端からC末端の順に、前記抗原結合ドメイン、前記セ
レブロンまたはその機能部分、及び前記膜貫通ドメインを含み、前記第二のポリペプチド
が、N末端からC末端の順に、前記Aiolosもしくはその機能部分または前記Ika
rosもしくはその機能部分、前記膜貫通ドメイン、及び一次T細胞シグナル伝達ドメイ
ンを含む前記ポリペプチドを含む、態様1に記載のCAR。
(態様4)
前記第一のポリペプチドが、さらに共刺激ドメインを含む、態様1~3のいずれかに記
載のCAR。
(態様5)
前記第二のポリペプチドが、さらに共刺激ドメインを含む、態様1~4のいずれかに記
載のCAR。
(態様6)
前記第一のポリペプチド及び前記第二のポリペプチドが、共刺激ドメインを含む、態様
1~5のいずれかに記載のCAR。
(態様7)
(a)抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、セレブロン結合化合物に結合することがで
きるセレブロンまたはその機能部分、及び一次細胞シグナル伝達ドメインを含むポリペプ
チドを含み、共刺激ドメインを含まない第一のポリペプチド、ならびに(b)膜貫通ドメ
イン、セレブロン結合化合物と結合することができるAiolosもしくはその機能部分
またはIkarosもしくはその機能部分、及び共刺激ドメインを含む第二のポリペプチ
ド含むCARであって、前記第一のポリペプチド及び前記第二のポリペプチドは、前記セ
レブロン結合化合物の存在下でヘテロ二量体を形成する、前記CAR。
(態様8)
前記第一のポリペプチドが、N末端からC末端の順に、前記抗原結合ドメイン、前記膜
貫通ドメイン、前記セレブロンまたはその機能部分、及び一次細胞シグナル伝達ドメイン
を含む前記ポリペプチドを含み、前記第二のポリペプチドが、N末端からC末端の順に、
前記膜貫通ドメイン、前記Aiolosもしくはその機能部分または前記Ikarosも
しくはその機能部分、及び前記共刺激ドメインを含む、態様7に記載のCAR。
(態様9)
前記第一のポリペプチドが、N末端からC末端の順に、前記抗原結合ドメイン、前記セ
レブロンまたはその機能部分、前記膜貫通ドメイン、及び一次細胞シグナル伝達ドメイン
を含む前記ポリペプチドを含み、前記第二のポリペプチドが、N末端からC末端の順に、
前記Aiolosもしくはその機能部分または前記Ikarosもしくはその機能部分、
前記膜貫通ドメイン、及び前記共刺激ドメインを含む、態様7に記載のCAR。
(態様10)
一次細胞シグナル伝達ドメインを含む前記ポリペプチドが、CD3ζである、態様1~
9のいずれかに記載のCAR。
(態様11)
一次細胞シグナル伝達ドメインを含む前記ポリペプチドが、免疫受容活性化チロシンモ
チーフ(ITAM)であるか、またはこれを含む、態様1~9のいずれかに記載のCAR
。
(態様12)
ITAMを含む前記ポリペプチドが、FcRγ、FcRβ、CD3ζ、CD3γ、CD
3δ、CD3ε、CD5、CD22、CD20、CD79a、CD79b、CD278(
ICOS)、FcERI、CD66d、DAP10、及び/またはDAP12のうちの1
つ以上に由来するシグナル伝達ドメインである、態様11に記載のCAR。
(態様13)
態様4~12のいずれかに記載のCARであって、前記共刺激ドメインが、1つ以上の
共刺激ドメインであり、CD28、4-1BB(CD137)、OX40、活性化NK細
胞受容体、BTLA、Tollリガンド受容体、CD2、CD7、CD27、CD30、
CD40、CDS、ICAM-L LFA-1(CD11a/CD18)、B7-H3、
CDS、ICAM-1、ICOS(CD278)、GITR、BAFFR、LIGHT、
HVEM(LIGHTR)、KIRDS2、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、
NKp44、NKp30、NKp46、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2
Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA
4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD11d、IT
GAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA-1、ITGAM、CD11b、
ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、
ITGB7、NKG2D、NKG2C、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNA
M1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Ta
ctile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY
55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB-
A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(
SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-
76、PAG/Cbp、CD19a、DAP10、DAP12、CD83のリガンド、M
HCクラスI分子、TNF受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイ
ン受容体、インテグリン、及び/またはシグナル伝達リンパ球活性化分子のうちの1つ以
上の機能的シグナル伝達ドメインを含む、前記CAR。
(態様14)
前記膜貫通ドメインが、T細胞受容体のアルファ鎖、T細胞受容体のベータ鎖、T細胞
受容体のゼータ鎖、CD28、CD3ε、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、
CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134
、CD137、またはCD154由来の膜貫通ドメインである、態様1~13のいずれか
に記載のCAR。
(態様15)
前記抗原結合ドメインが、前記抗原の受容体である、態様1~14のいずれかに記載の
CAR。
(態様16)
前記抗原結合ドメインが、前記抗原と結合する抗体またはその結合フラグメントである
、態様1~14のいずれかに記載のCAR。
(態様17)
前記抗体が、一本鎖Fvフラグメント(scFv)である、態様17に記載のCAR。
(態様18)
前記抗原が、腫瘍関連抗原(TAA)または腫瘍特異的抗原(TSA)である、態様1
~17のいずれかに記載のCAR。
(態様19)
前記TAAまたはTSAが、4-1BB、5T4、8H9、B7-H6、腺癌抗原、α
-フェトプロテイン、B細胞成熟抗原(BCMA)、BAFF、B-リンパ腫細胞、C2
42抗原、CA9、癌胎児抗原、CA-125、カルボニックアンヒドラーゼ9(CA-
IX)、CCR4、CD3、CD4、CD19、CD20、CD22、CD23(IgE
受容体)、CD28、CD30(TNFRSF8)、CD33、CD38、CD40、C
D44v6、CD44v7/8、CD51、CD52、CD56、CD74、CD80、
CD123、CD152、CD171、CD200、CD221、CE7、CEA、C-
MET、CNT0888、CTLA-4、DRS、EpCAM、ErbB2、ErbB3
/4、EGFR、EGFRvIII、EphA2、EGP2、EGP40、FAP、胎児
AchR、フィブロネクチンエキストラドメイン-B、葉酸受容体-a、葉酸受容体1、
G250/CAIX、GD2、GD3、グリコプロテイン75、GPNMB、HER2/
neu、HGF、HLA-AI MAGE A1、HLA-A2 NY-ES0-1、H
MW-MAA、ヒト細胞分散因子受容体キナーゼ、IGF-1受容体、IGF-I、Ig
Gl、IL-6、IL-13、IL-13受容体a2、IL-11受容体a、インスリン
様成長因子I受容体、インテグリンa5I31、インテグリンavI33、カッパ軽鎖、
L1-CAM、ラムダ軽鎖、ルイスY、メソテリン、MORAb-009、MS4A1、
MUC1、MUC16、ムチンCanAg、NCAM、N-グリコリルノイラミン酸、N
KG2Dリガンド、NPC-1C、PDGF-R a、PDL192、ホスファチジルセ
リン、前立腺特異的がん抗原(PSCA)、前立腺癌細胞、PSMA、PSC1、RAN
KL、RON、ROR1、SCH 900105、SDC1、SLAMF7、sp17、
TAG72、テネイシンC、TGF β2、TGF-I3、TL1A、TRAIL-R1
、TRAIL-R2、腫瘍抗原CTAA16.88、VEGF-A、VEGF受容体、V
EGFR-1、VEGFR2、TEM1、TEM8、及び/またはビメンチンのうちの1
つ以上である、態様18に記載のCAR。
(態様20)
態様1~19のいずれかに記載のCARであって、前記第一のポリペプチド及び前記第
二のポリペプチドが、T細胞またはNK細胞内で発現され、ヘテロ二量体化されると、前
記CARが一次活性化シグナル、または一次活性化シグナル及び共刺激シグナルを伝達し
、T細胞またはNK細胞を活性化することができる、前記CAR。
(態様21)
態様1~20のいずれかに記載のCARを構成する前記第一のポリペプチド及び第二の
ポリペプチドの一方または両方をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチド。
(態様22)
ポリヌクレオチドベクター内に含まれる、態様21に記載のポリヌクレオチド。
(態様23)
前記ベクターが、レトロウイルスベクターである、態様22に記載のポリヌクレオチド
。
(態様24)
前記ベクターが、レンチウイルスベクターである、態様22に記載のポリヌクレオチド
。
(態様25)
前記核酸配列が、NK細胞特異的プロモーターのT細胞特異的プロモーターに作動可能
に連結される、態様20~23のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
(態様26)
前記核酸配列が、T細胞またはNK細胞内で機能する誘導性プロモーターに作動可能に
連結される、態様20~23のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
(態様27)
前記核酸配列が、構成的プロモーターに作動可能に連結される、態様20~23のいず
れかに記載のポリヌクレオチド。
(態様28)
態様21~27のいずれかに記載のポリヌクレオチドを含む細胞。
(態様29)
細菌細胞である、態様28に記載の細胞。
(態様30)
哺乳類細胞である、態様28に記載の細胞。
(態様31)
前記細胞がT細胞である、態様30に記載の細胞。
(態様32)
前記T細胞がCD4+T細胞である、態様31に記載の細胞。
(態様33)
前記T細胞がCD8+T細胞である、態様31に記載の細胞。
(態様34)
前記T細胞がTエフェクター細胞である、態様31に記載の細胞。
(態様35)
前記T細胞がT記憶細胞である、態様31に記載の細胞。
(態様36)
前記細胞がナチュラルキラー細胞である、態様30に記載の細胞。
(態様37)
T細胞またはNK細胞を、(a)抗原結合ドメインが特異的である抗原、及び(b)セ
レブロン結合化合物と接触させることを含む、前記T細胞またはNK細胞を活性化する方
法であって、前記T細胞は、態様1~20のいずれかに記載のCARの前記第一及び第二
のポリペプチドを発現するように修飾されており、前記セレブロン結合化合物は、前記第
一のポリペプチド及び第二のポリペプチドに二量体化を引き起こし、前記T細胞またはN
K細胞を活性化させる、前記方法。
(態様38)
前記抗原結合ドメインが、4-1BB、5T4、8H9、B7-H6、腺癌抗原、α-
フェトプロテイン、B細胞成熟抗原(BCMA)、BAFF、B-リンパ腫細胞、C24
2抗原、CA9、癌胎児抗原、CA-125、カルボニックアンヒドラーゼ9(CA-I
X)、CCR4、CD3、CD4、CD19、CD20、CD22、CD23(IgE受
容体)、CD28、CD30(TNFRSF8)、CD33、CD38、CD40、CD
44v6、CD44v7/8、CD51、CD52、CD56、CD74、CD80、C
D123、CD152、CD171、CD200、CD221、CE7、CEA、C-M
ET、CNT0888、CTLA-4、DRS、EpCAM、ErbB2、ErbB3/
4、EGFR、EGFRvIII、EphA2、EGP2、EGP40、FAP、胎児A
chR、フィブロネクチンエキストラドメイン-B、葉酸受容体-a、葉酸受容体1、G
250/CAIX、GD2、GD3、グリコプロテイン75、GPNMB、HER2/n
eu、HGF、HLA-AI MAGE A1、HLA-A2 NY-ES0-1、HM
W-MAA、ヒト細胞分散因子受容体キナーゼ、IGF-1受容体、IGF-I、IgG
l、IL-6、IL-13、IL-13受容体a2、IL-11受容体a、インスリン様
成長因子I受容体、インテグリンa5I31、インテグリンavI33、カッパ軽鎖、L
1-CAM、ラムダ軽鎖、ルイスY、メソテリン、MORAb-009、MS4A1、M
UC1、MUC16、ムチンCanAg、NCAM、N-グリコリルノイラミン酸、NK
G2Dリガンド、NPC-1C、PDGF-R a、PDL192、ホスファチジルセリ
ン、前立腺特異的がん抗原(PSCA)、前立腺癌細胞、PSMA、PSC1、RANK
L、RON、ROR1、SCH 900105、SDC1、SLAMF7、sp17、T
AG72、テネイシンC、TGF β2、TGF-I3、TL1A、TRAIL-R1、
TRAIL-R2、腫瘍抗原CTAA16.88、VEGF-A、VEGF受容体、VE
GFR-1、VEGFR2、TEM1、TEM8、及び/またはビメンチンのうちの1つ
以上に対して特異的である、態様37に記載の方法。
(態様39)
標的細胞を死滅させる方法であって、前記標的細胞を、態様37または態様38に記載
の活性化T細胞またはNK細胞と接触させることを含む、前記方法。
(態様40)
前記標的細胞が、がん細胞である、態様39に記載の方法。
(態様41)
前記がん細胞が血液がん細胞である、態様40に記載の方法。
(態様42)
前記がん細胞が固形腫瘍細胞である、態様40に記載の方法。
(態様43)
前記標的細胞が、4-1BB、5T4、8H9、B7-H6、腺癌抗原、α-フェトプ
ロテイン、B細胞成熟抗原(BCMA)、BAFF、B-リンパ腫細胞、C242抗原、
CA9、癌胎児抗原、CA-125、カルボニックアンヒドラーゼ9(CA-IX)、C
CR4、CD3、CD4、CD19、CD20、CD22、CD23(IgE受容体)、
CD28、CD30(TNFRSF8)、CD33、CD38、CD40、CD44v6
、CD44v7/8、CD51、CD52、CD56、CD74、CD80、CD123
、CD152、CD171、CD200、CD221、CE7、CEA、C-MET、C
NT0888、CTLA-4、DRS、EpCAM、ErbB2、ErbB3/4、EG
FR、EGFRvIII、EphA2、EGP2、EGP40、FAP、胎児AchR、
フィブロネクチンエキストラドメイン-B、葉酸受容体-a、葉酸受容体1、G250/
CAIX、GD2、GD3、グリコプロテイン75、GPNMB、HER2/neu、H
GF、HLA-AI MAGE A1、HLA-A2 NY-ES0-1、HMW-MA
A、ヒト細胞分散因子受容体キナーゼ、IGF-1受容体、IGF-I、IgGl、IL
-6、IL-13、IL-13受容体a2、IL-11受容体a、インスリン様成長因子
I受容体、インテグリンa5I31、インテグリンavI33、カッパ軽鎖、L1-CA
M、ラムダ軽鎖、ルイスY、メソテリン、MORAb-009、MS4A1、MUC1、
MUC16、ムチンCanAg、NCAM、N-グリコリルノイラミン酸、NKG2Dリ
ガンド、NPC-1C、PDGF-R a、PDL192、ホスファチジルセリン、前立
腺特異的がん抗原(PSCA)、前立腺癌細胞、PSMA、PSC1、RANKL、RO
N、ROR1、SCH 900105、SDC1、SLAMF7、sp17、TAG72
、テネイシンC、TGF β2、TGF-I3、TL1A、TRAIL-R1、TRAI
L-R2、腫瘍抗原CTAA16.88、VEGF-A、VEGF受容体、VEGFR-
1、VEGFR2、TEM1、TEM8、及び/またはビメンチンのうちの1つ以上を発
現する、態様39~42のいずれかに記載の方法。
(態様44)
(a)アポトーシス誘導ドメイン、及びセレブロン結合化合物に結合することができる
セレブロンまたはその機能部分を含む第一のポリペプチド、ならびに(b)アポトーシス
誘導ドメイン、及びセレブロン結合化合物に結合することができるAiolosもしくは
その機能部分またはIkarosもしくはその機能部分を含む第二のポリペプチドを含む
、二量体化可能な人工細胞死受容体であって、前記第一のポリペプチド及び前記第二のポ
リペプチドは、前記セレブロン結合化合物の存在下で二量体を形成し、アポトーシス誘導
シグナルを生じる、前記二量体化可能な人工細胞死受容体。
(態様45)
前記第一のポリペプチドが、膜貫通ドメインならびに前記アポトーシス誘導ドメイン及
び前記セレブロンを含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質である、態様44に記載
の細胞死受容体。
(態様46)
前記第一のポリペプチドが、前記セレブロンまたはその機能部分を含む細胞外ドメイン
、膜貫通ドメイン、及び前記アポトーシス誘導ドメインを含む細胞内ドメインを含む膜貫
通タンパク質である、態様44に記載の細胞死受容体。
(態様47)
前記第二のポリペプチドが、膜貫通ドメインならびに前記アポトーシス誘導ドメイン及
び前記AiolosまたはIkarosを含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質で
ある、態様44に記載の細胞死受容体。
(態様48)
前記第二のポリペプチドが、前記Aiolosもしくはその機能部分または前記Ika
rosもしくはその機能部分を含む細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び前記アポトー
シス誘導ドメインを含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質である、態様44に記載
の細胞死受容体。
(態様49)
前記第一のポリペプチドが、膜貫通ドメインならびに前記アポトーシス誘導ドメイン及
び前記セレブロンを含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質であり、前記第二のポリ
ペプチドが、膜貫通ドメインならびに前記アポトーシス誘導ドメイン及び前記Aiolo
sまたはIkarosを含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質である、態様44に
記載の細胞死受容体。
(態様50)
前記第一のポリペプチドが、前記セレブロンまたはその機能部分を含む細胞外ドメイン
、膜貫通ドメイン、及び前記アポトーシス誘導ドメインを含む細胞内ドメインを含む膜貫
通タンパク質であり、前記第二のポリペプチドが、前記Aiolosもしくはその機能部
分またはIkarosもしくはその機能部分を含む細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及
び前記アポトーシス誘導ドメインを含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質である、
態様44に記載の細胞死受容体。
(態様51)
前記第一のポリペプチド及び前記第二のポリペプチドの前記アポトーシス誘導ドメイン
が、カスパーゼである、態様44~50のいずれかに記載の細胞死受容体。
(態様52)
前記カスパーゼが、カスパーゼ9である、態様51に記載の細胞死受容体。
(態様53)
前記カスパーゼが、カスパーゼ8である、態様51に記載の細胞死受容体。
(態様54)
前記カスパーゼが、カスパーゼ3である、態様51に記載の細胞死受容体。
(態様55)
態様44~54のいずれかに記載の細胞死受容体の前記第一のポリペプチド及び前記第
二のポリペプチドの一方または両方をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチド。
(態様56)
ポリヌクレオチドベクター内に含まれる、態様55に記載のポリヌクレオチド。
(態様57)
前記ベクターが、レトロウイルスベクターである、態様56に記載のポリヌクレオチド
。
(態様58)
前記ベクターが、レンチウイルスベクターである、態様56に記載のポリヌクレオチド
。
(態様59)
前記核酸配列が、NK細胞特異的プロモーターのT細胞特異的プロモーターに作動可能
に連結される、態様55~58のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
(態様60)
前記核酸配列が、T細胞またはNK細胞内で機能する誘導性プロモーターに作動可能に
連結される、態様55~58のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
(態様61)
前記核酸配列が、構成的プロモーターに作動可能に連結される、態様55~58のいず
れかに記載のポリヌクレオチド。
(態様62)
態様55~61のいずれかに記載のポリヌクレオチドを含む細胞。
(態様63)
細菌細胞である、態様62に記載の細胞。
(態様64)
哺乳類細胞である、態様62に記載の細胞。
(態様65)
前記哺乳類細胞がT細胞である、態様64に記載の細胞。
(態様66)
前記T細胞がCD4+T細胞である、態様65に記載の細胞。
(態様67)
前記T細胞がCD8+T細胞である、態様65に記載の細胞。
(態様68)
前記T細胞がTエフェクター細胞である、態様65に記載の細胞。
(態様69)
前記T細胞がT記憶細胞である、態様65に記載の細胞。
(態様70)
前記哺乳類細胞がナチュラルキラー細胞である、態様64に記載の細胞。
(態様71)
前記細胞が、さらにキメラ抗原受容体(CAR)を含む、態様62~70のいずれかに
記載の細胞。
(態様72)
前記CARが、態様1~20のいずれかに記載のCARである、態様71に記載の細胞
。
(態様73)
前記CARが、第一世代のCARである、態様71に記載の細胞。
(態様74)
前記CARが、第二世代のCARである、態様71に記載の細胞。
(態様75)
前記CARが、第三世代のCARである、態様71に記載の細胞。
(態様76)
前記CARが、2つ以上の細胞外抗原標的ドメインを含むCARである、態様71に記
載の細胞。
(態様77)
前記CARが、T細胞活性の負の調節因子であるインターロイキンに結合する細胞外ド
メイン、及びT細胞活性の正の調節因子であるインターロイキン受容体由来の細胞内ドメ
インを含む、態様71に記載の細胞。
(態様78)
アポトーシス誘導ドメイン及び二量体化ドメインを含む人工細胞死ポリペプチドを含む
態様28~36のいずれかに記載の細胞であって、前記ポリペプチドは、二量体化剤を用
いて二量体化可能であり、前記ポリペプチドが二量体化されると、前記ポリペプチドは、
前記細胞にてアポトーシス誘導シグナルを生じる、前記細胞。
(態様79)
前記二量体化剤が、セレブロン結合化合物ではない、態様78に記載の細胞。
(態様80)
前記二量体化剤が、ラパマイシンまたはラパマイシンの類似体(ラパログ)である、態
様79に記載の細胞。
(態様81)
前記二量体化剤が、AP1903(rimiducid)である、態様80に記載の細
胞。
(態様82)
前記二量体化ドメインが、FK結合ドメインまたはその類似体である、態様80または
態様81に記載の細胞。
(態様83)
前記二量体化剤が、前記二量体化ドメインに結合する抗体である、態様80に記載の細
胞。
(態様84)
細胞を死滅させる方法であって、前記細胞は、態様44~54のいずれかに記載の人工
細胞死受容体を発現するものであり、前記細胞をセレブロン結合化合物と接触させること
を含む、前記方法。
(態様85)
前記細胞が、態様62~77のいずれかに記載の細胞である、態様84に記載の方法。
(態様86)
細胞を死滅させる方法であって、前記細胞は、態様78~83のいずれかに記載の細胞
であり、前記細胞を二量体化剤と接触させることを含む、前記方法。
(態様87)
前記二量体化剤が、ラパマイシンまたはラパマイシンの類似体(ラパログ)である、態
様79に記載の方法。
(態様88)
前記二量体化剤が、AP1903(rimiducid)である、態様80に記載の方
法。
(態様89)
前記二量体化ドメインが、FK結合ドメインまたはその類似体である、態様80または
態様81に記載の細胞。
(態様90)
前記二量体化剤が、前記二量体化ドメインに結合する抗体である、態様80に記載の細
胞。
(態様91)
前記セレブロン結合化合物が、サリドマイド((RS)-2-(2,6-ジオキソピペ
リジン-3-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン)、レナリドミド
(3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル
)ピペリジン-2,6-ジオン)、ポマリドミド(4-アミノ-2-[(3RS)-(2
,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオ
ン)、3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-
1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン、または
3-(4-((4-((4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)メ
チル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6
-ジオンである、態様1~20のいずれかに記載のCAR。
(態様92)
前記セレブロン結合化合物が、サリドマイド((RS)-2-(2,6-ジオキソピペ
リジン-3-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン)、レナリドミド
(3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル
)ピペリジン-2,6-ジオン)、ポマリドミド(4-アミノ-2-[(3RS)-(2
,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオ
ン)、3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-
1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン、または
3-(4-((4-((4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)メ
チル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6
-ジオンである、態様37~43のいずれかに記載の方法。
(態様93)
前記セレブロン結合化合物が、サリドマイド((RS)-2-(2,6-ジオキソピペ
リジン-3-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン)、レナリドミド
(3-(4-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオ
ン)、ポマリドミド(4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソ
インドリン-1,3-ジオン)、3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジ
ルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン
-2,6-ジオン、または3-(4-((4-((4-(2,4-ジフルオロフェニル)
ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-
イル)ピペリジン-2,6-ジオンである、態様44~54のいずれかに記載の細胞死受
容体。
照することによりそれらの全体が組み込まれる。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
(態様1)
(a)抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及びセレブロン結合化合物に結合すること
ができるセレブロンまたはその機能部分を含む第一のポリペプチド、ならびに(b)膜貫
通ドメイン、セレブロン結合化合物と結合することができるAiolosもしくはその機
能部分またはIkarosもしくはその機能部分、及び一次細胞シグナル伝達ドメインを
含むポリペプチドを含む第二のポリペプチドを含む、キメラ抗原受容体(CAR)であっ
て、前記第一のポリペプチド及び前記第二のポリペプチドは、前記セレブロン結合化合物
の存在下でヘテロ二量体を形成する、前記キメラ抗原受容体(CAR)。
(態様2)
前記第一のポリペプチドが、N末端からC末端の順に、前記抗原結合ドメイン、前記膜
貫通ドメイン、及び前記セレブロンまたはその機能部分を含み、前記第二のポリペプチド
が、N末端からC末端の順に、前記膜貫通ドメイン、前記Aiolosもしくはその機能
部分または前記Ikarosもしくはその機能部分、及び一次T細胞シグナル伝達ドメイ
ンを含む前記ポリペプチドを含む、態様1に記載のCAR。
(態様3)
前記第一のポリペプチドが、N末端からC末端の順に、前記抗原結合ドメイン、前記セ
レブロンまたはその機能部分、及び前記膜貫通ドメインを含み、前記第二のポリペプチド
が、N末端からC末端の順に、前記Aiolosもしくはその機能部分または前記Ika
rosもしくはその機能部分、前記膜貫通ドメイン、及び一次T細胞シグナル伝達ドメイ
ンを含む前記ポリペプチドを含む、態様1に記載のCAR。
(態様4)
前記第一のポリペプチドが、さらに共刺激ドメインを含む、態様1~3のいずれかに記
載のCAR。
(態様5)
前記第二のポリペプチドが、さらに共刺激ドメインを含む、態様1~4のいずれかに記
載のCAR。
(態様6)
前記第一のポリペプチド及び前記第二のポリペプチドが、共刺激ドメインを含む、態様
1~5のいずれかに記載のCAR。
(態様7)
(a)抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、セレブロン結合化合物に結合することがで
きるセレブロンまたはその機能部分、及び一次細胞シグナル伝達ドメインを含むポリペプ
チドを含み、共刺激ドメインを含まない第一のポリペプチド、ならびに(b)膜貫通ドメ
イン、セレブロン結合化合物と結合することができるAiolosもしくはその機能部分
またはIkarosもしくはその機能部分、及び共刺激ドメインを含む第二のポリペプチ
ド含むCARであって、前記第一のポリペプチド及び前記第二のポリペプチドは、前記セ
レブロン結合化合物の存在下でヘテロ二量体を形成する、前記CAR。
(態様8)
前記第一のポリペプチドが、N末端からC末端の順に、前記抗原結合ドメイン、前記膜
貫通ドメイン、前記セレブロンまたはその機能部分、及び一次細胞シグナル伝達ドメイン
を含む前記ポリペプチドを含み、前記第二のポリペプチドが、N末端からC末端の順に、
前記膜貫通ドメイン、前記Aiolosもしくはその機能部分または前記Ikarosも
しくはその機能部分、及び前記共刺激ドメインを含む、態様7に記載のCAR。
(態様9)
前記第一のポリペプチドが、N末端からC末端の順に、前記抗原結合ドメイン、前記セ
レブロンまたはその機能部分、前記膜貫通ドメイン、及び一次細胞シグナル伝達ドメイン
を含む前記ポリペプチドを含み、前記第二のポリペプチドが、N末端からC末端の順に、
前記Aiolosもしくはその機能部分または前記Ikarosもしくはその機能部分、
前記膜貫通ドメイン、及び前記共刺激ドメインを含む、態様7に記載のCAR。
(態様10)
一次細胞シグナル伝達ドメインを含む前記ポリペプチドが、CD3ζである、態様1~
9のいずれかに記載のCAR。
(態様11)
一次細胞シグナル伝達ドメインを含む前記ポリペプチドが、免疫受容活性化チロシンモ
チーフ(ITAM)であるか、またはこれを含む、態様1~9のいずれかに記載のCAR
。
(態様12)
ITAMを含む前記ポリペプチドが、FcRγ、FcRβ、CD3ζ、CD3γ、CD
3δ、CD3ε、CD5、CD22、CD20、CD79a、CD79b、CD278(
ICOS)、FcERI、CD66d、DAP10、及び/またはDAP12のうちの1
つ以上に由来するシグナル伝達ドメインである、態様11に記載のCAR。
(態様13)
態様4~12のいずれかに記載のCARであって、前記共刺激ドメインが、1つ以上の
共刺激ドメインであり、CD28、4-1BB(CD137)、OX40、活性化NK細
胞受容体、BTLA、Tollリガンド受容体、CD2、CD7、CD27、CD30、
CD40、CDS、ICAM-L LFA-1(CD11a/CD18)、B7-H3、
CDS、ICAM-1、ICOS(CD278)、GITR、BAFFR、LIGHT、
HVEM(LIGHTR)、KIRDS2、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、
NKp44、NKp30、NKp46、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2
Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA
4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD11d、IT
GAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA-1、ITGAM、CD11b、
ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、
ITGB7、NKG2D、NKG2C、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNA
M1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Ta
ctile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY
55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB-
A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(
SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-
76、PAG/Cbp、CD19a、DAP10、DAP12、CD83のリガンド、M
HCクラスI分子、TNF受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイ
ン受容体、インテグリン、及び/またはシグナル伝達リンパ球活性化分子のうちの1つ以
上の機能的シグナル伝達ドメインを含む、前記CAR。
(態様14)
前記膜貫通ドメインが、T細胞受容体のアルファ鎖、T細胞受容体のベータ鎖、T細胞
受容体のゼータ鎖、CD28、CD3ε、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、
CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134
、CD137、またはCD154由来の膜貫通ドメインである、態様1~13のいずれか
に記載のCAR。
(態様15)
前記抗原結合ドメインが、前記抗原の受容体である、態様1~14のいずれかに記載の
CAR。
(態様16)
前記抗原結合ドメインが、前記抗原と結合する抗体またはその結合フラグメントである
、態様1~14のいずれかに記載のCAR。
(態様17)
前記抗体が、一本鎖Fvフラグメント(scFv)である、態様17に記載のCAR。
(態様18)
前記抗原が、腫瘍関連抗原(TAA)または腫瘍特異的抗原(TSA)である、態様1
~17のいずれかに記載のCAR。
(態様19)
前記TAAまたはTSAが、4-1BB、5T4、8H9、B7-H6、腺癌抗原、α
-フェトプロテイン、B細胞成熟抗原(BCMA)、BAFF、B-リンパ腫細胞、C2
42抗原、CA9、癌胎児抗原、CA-125、カルボニックアンヒドラーゼ9(CA-
IX)、CCR4、CD3、CD4、CD19、CD20、CD22、CD23(IgE
受容体)、CD28、CD30(TNFRSF8)、CD33、CD38、CD40、C
D44v6、CD44v7/8、CD51、CD52、CD56、CD74、CD80、
CD123、CD152、CD171、CD200、CD221、CE7、CEA、C-
MET、CNT0888、CTLA-4、DRS、EpCAM、ErbB2、ErbB3
/4、EGFR、EGFRvIII、EphA2、EGP2、EGP40、FAP、胎児
AchR、フィブロネクチンエキストラドメイン-B、葉酸受容体-a、葉酸受容体1、
G250/CAIX、GD2、GD3、グリコプロテイン75、GPNMB、HER2/
neu、HGF、HLA-AI MAGE A1、HLA-A2 NY-ES0-1、H
MW-MAA、ヒト細胞分散因子受容体キナーゼ、IGF-1受容体、IGF-I、Ig
Gl、IL-6、IL-13、IL-13受容体a2、IL-11受容体a、インスリン
様成長因子I受容体、インテグリンa5I31、インテグリンavI33、カッパ軽鎖、
L1-CAM、ラムダ軽鎖、ルイスY、メソテリン、MORAb-009、MS4A1、
MUC1、MUC16、ムチンCanAg、NCAM、N-グリコリルノイラミン酸、N
KG2Dリガンド、NPC-1C、PDGF-R a、PDL192、ホスファチジルセ
リン、前立腺特異的がん抗原(PSCA)、前立腺癌細胞、PSMA、PSC1、RAN
KL、RON、ROR1、SCH 900105、SDC1、SLAMF7、sp17、
TAG72、テネイシンC、TGF β2、TGF-I3、TL1A、TRAIL-R1
、TRAIL-R2、腫瘍抗原CTAA16.88、VEGF-A、VEGF受容体、V
EGFR-1、VEGFR2、TEM1、TEM8、及び/またはビメンチンのうちの1
つ以上である、態様18に記載のCAR。
(態様20)
態様1~19のいずれかに記載のCARであって、前記第一のポリペプチド及び前記第
二のポリペプチドが、T細胞またはNK細胞内で発現され、ヘテロ二量体化されると、前
記CARが一次活性化シグナル、または一次活性化シグナル及び共刺激シグナルを伝達し
、T細胞またはNK細胞を活性化することができる、前記CAR。
(態様21)
態様1~20のいずれかに記載のCARを構成する前記第一のポリペプチド及び第二の
ポリペプチドの一方または両方をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチド。
(態様22)
ポリヌクレオチドベクター内に含まれる、態様21に記載のポリヌクレオチド。
(態様23)
前記ベクターが、レトロウイルスベクターである、態様22に記載のポリヌクレオチド
。
(態様24)
前記ベクターが、レンチウイルスベクターである、態様22に記載のポリヌクレオチド
。
(態様25)
前記核酸配列が、NK細胞特異的プロモーターのT細胞特異的プロモーターに作動可能
に連結される、態様20~23のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
(態様26)
前記核酸配列が、T細胞またはNK細胞内で機能する誘導性プロモーターに作動可能に
連結される、態様20~23のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
(態様27)
前記核酸配列が、構成的プロモーターに作動可能に連結される、態様20~23のいず
れかに記載のポリヌクレオチド。
(態様28)
態様21~27のいずれかに記載のポリヌクレオチドを含む細胞。
(態様29)
細菌細胞である、態様28に記載の細胞。
(態様30)
哺乳類細胞である、態様28に記載の細胞。
(態様31)
前記細胞がT細胞である、態様30に記載の細胞。
(態様32)
前記T細胞がCD4+T細胞である、態様31に記載の細胞。
(態様33)
前記T細胞がCD8+T細胞である、態様31に記載の細胞。
(態様34)
前記T細胞がTエフェクター細胞である、態様31に記載の細胞。
(態様35)
前記T細胞がT記憶細胞である、態様31に記載の細胞。
(態様36)
前記細胞がナチュラルキラー細胞である、態様30に記載の細胞。
(態様37)
T細胞またはNK細胞を、(a)抗原結合ドメインが特異的である抗原、及び(b)セ
レブロン結合化合物と接触させることを含む、前記T細胞またはNK細胞を活性化する方
法であって、前記T細胞は、態様1~20のいずれかに記載のCARの前記第一及び第二
のポリペプチドを発現するように修飾されており、前記セレブロン結合化合物は、前記第
一のポリペプチド及び第二のポリペプチドに二量体化を引き起こし、前記T細胞またはN
K細胞を活性化させる、前記方法。
(態様38)
前記抗原結合ドメインが、4-1BB、5T4、8H9、B7-H6、腺癌抗原、α-
フェトプロテイン、B細胞成熟抗原(BCMA)、BAFF、B-リンパ腫細胞、C24
2抗原、CA9、癌胎児抗原、CA-125、カルボニックアンヒドラーゼ9(CA-I
X)、CCR4、CD3、CD4、CD19、CD20、CD22、CD23(IgE受
容体)、CD28、CD30(TNFRSF8)、CD33、CD38、CD40、CD
44v6、CD44v7/8、CD51、CD52、CD56、CD74、CD80、C
D123、CD152、CD171、CD200、CD221、CE7、CEA、C-M
ET、CNT0888、CTLA-4、DRS、EpCAM、ErbB2、ErbB3/
4、EGFR、EGFRvIII、EphA2、EGP2、EGP40、FAP、胎児A
chR、フィブロネクチンエキストラドメイン-B、葉酸受容体-a、葉酸受容体1、G
250/CAIX、GD2、GD3、グリコプロテイン75、GPNMB、HER2/n
eu、HGF、HLA-AI MAGE A1、HLA-A2 NY-ES0-1、HM
W-MAA、ヒト細胞分散因子受容体キナーゼ、IGF-1受容体、IGF-I、IgG
l、IL-6、IL-13、IL-13受容体a2、IL-11受容体a、インスリン様
成長因子I受容体、インテグリンa5I31、インテグリンavI33、カッパ軽鎖、L
1-CAM、ラムダ軽鎖、ルイスY、メソテリン、MORAb-009、MS4A1、M
UC1、MUC16、ムチンCanAg、NCAM、N-グリコリルノイラミン酸、NK
G2Dリガンド、NPC-1C、PDGF-R a、PDL192、ホスファチジルセリ
ン、前立腺特異的がん抗原(PSCA)、前立腺癌細胞、PSMA、PSC1、RANK
L、RON、ROR1、SCH 900105、SDC1、SLAMF7、sp17、T
AG72、テネイシンC、TGF β2、TGF-I3、TL1A、TRAIL-R1、
TRAIL-R2、腫瘍抗原CTAA16.88、VEGF-A、VEGF受容体、VE
GFR-1、VEGFR2、TEM1、TEM8、及び/またはビメンチンのうちの1つ
以上に対して特異的である、態様37に記載の方法。
(態様39)
標的細胞を死滅させる方法であって、前記標的細胞を、態様37または態様38に記載
の活性化T細胞またはNK細胞と接触させることを含む、前記方法。
(態様40)
前記標的細胞が、がん細胞である、態様39に記載の方法。
(態様41)
前記がん細胞が血液がん細胞である、態様40に記載の方法。
(態様42)
前記がん細胞が固形腫瘍細胞である、態様40に記載の方法。
(態様43)
前記標的細胞が、4-1BB、5T4、8H9、B7-H6、腺癌抗原、α-フェトプ
ロテイン、B細胞成熟抗原(BCMA)、BAFF、B-リンパ腫細胞、C242抗原、
CA9、癌胎児抗原、CA-125、カルボニックアンヒドラーゼ9(CA-IX)、C
CR4、CD3、CD4、CD19、CD20、CD22、CD23(IgE受容体)、
CD28、CD30(TNFRSF8)、CD33、CD38、CD40、CD44v6
、CD44v7/8、CD51、CD52、CD56、CD74、CD80、CD123
、CD152、CD171、CD200、CD221、CE7、CEA、C-MET、C
NT0888、CTLA-4、DRS、EpCAM、ErbB2、ErbB3/4、EG
FR、EGFRvIII、EphA2、EGP2、EGP40、FAP、胎児AchR、
フィブロネクチンエキストラドメイン-B、葉酸受容体-a、葉酸受容体1、G250/
CAIX、GD2、GD3、グリコプロテイン75、GPNMB、HER2/neu、H
GF、HLA-AI MAGE A1、HLA-A2 NY-ES0-1、HMW-MA
A、ヒト細胞分散因子受容体キナーゼ、IGF-1受容体、IGF-I、IgGl、IL
-6、IL-13、IL-13受容体a2、IL-11受容体a、インスリン様成長因子
I受容体、インテグリンa5I31、インテグリンavI33、カッパ軽鎖、L1-CA
M、ラムダ軽鎖、ルイスY、メソテリン、MORAb-009、MS4A1、MUC1、
MUC16、ムチンCanAg、NCAM、N-グリコリルノイラミン酸、NKG2Dリ
ガンド、NPC-1C、PDGF-R a、PDL192、ホスファチジルセリン、前立
腺特異的がん抗原(PSCA)、前立腺癌細胞、PSMA、PSC1、RANKL、RO
N、ROR1、SCH 900105、SDC1、SLAMF7、sp17、TAG72
、テネイシンC、TGF β2、TGF-I3、TL1A、TRAIL-R1、TRAI
L-R2、腫瘍抗原CTAA16.88、VEGF-A、VEGF受容体、VEGFR-
1、VEGFR2、TEM1、TEM8、及び/またはビメンチンのうちの1つ以上を発
現する、態様39~42のいずれかに記載の方法。
(態様44)
(a)アポトーシス誘導ドメイン、及びセレブロン結合化合物に結合することができる
セレブロンまたはその機能部分を含む第一のポリペプチド、ならびに(b)アポトーシス
誘導ドメイン、及びセレブロン結合化合物に結合することができるAiolosもしくは
その機能部分またはIkarosもしくはその機能部分を含む第二のポリペプチドを含む
、二量体化可能な人工細胞死受容体であって、前記第一のポリペプチド及び前記第二のポ
リペプチドは、前記セレブロン結合化合物の存在下で二量体を形成し、アポトーシス誘導
シグナルを生じる、前記二量体化可能な人工細胞死受容体。
(態様45)
前記第一のポリペプチドが、膜貫通ドメインならびに前記アポトーシス誘導ドメイン及
び前記セレブロンを含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質である、態様44に記載
の細胞死受容体。
(態様46)
前記第一のポリペプチドが、前記セレブロンまたはその機能部分を含む細胞外ドメイン
、膜貫通ドメイン、及び前記アポトーシス誘導ドメインを含む細胞内ドメインを含む膜貫
通タンパク質である、態様44に記載の細胞死受容体。
(態様47)
前記第二のポリペプチドが、膜貫通ドメインならびに前記アポトーシス誘導ドメイン及
び前記AiolosまたはIkarosを含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質で
ある、態様44に記載の細胞死受容体。
(態様48)
前記第二のポリペプチドが、前記Aiolosもしくはその機能部分または前記Ika
rosもしくはその機能部分を含む細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び前記アポトー
シス誘導ドメインを含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質である、態様44に記載
の細胞死受容体。
(態様49)
前記第一のポリペプチドが、膜貫通ドメインならびに前記アポトーシス誘導ドメイン及
び前記セレブロンを含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質であり、前記第二のポリ
ペプチドが、膜貫通ドメインならびに前記アポトーシス誘導ドメイン及び前記Aiolo
sまたはIkarosを含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質である、態様44に
記載の細胞死受容体。
(態様50)
前記第一のポリペプチドが、前記セレブロンまたはその機能部分を含む細胞外ドメイン
、膜貫通ドメイン、及び前記アポトーシス誘導ドメインを含む細胞内ドメインを含む膜貫
通タンパク質であり、前記第二のポリペプチドが、前記Aiolosもしくはその機能部
分またはIkarosもしくはその機能部分を含む細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及
び前記アポトーシス誘導ドメインを含む細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質である、
態様44に記載の細胞死受容体。
(態様51)
前記第一のポリペプチド及び前記第二のポリペプチドの前記アポトーシス誘導ドメイン
が、カスパーゼである、態様44~50のいずれかに記載の細胞死受容体。
(態様52)
前記カスパーゼが、カスパーゼ9である、態様51に記載の細胞死受容体。
(態様53)
前記カスパーゼが、カスパーゼ8である、態様51に記載の細胞死受容体。
(態様54)
前記カスパーゼが、カスパーゼ3である、態様51に記載の細胞死受容体。
(態様55)
態様44~54のいずれかに記載の細胞死受容体の前記第一のポリペプチド及び前記第
二のポリペプチドの一方または両方をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチド。
(態様56)
ポリヌクレオチドベクター内に含まれる、態様55に記載のポリヌクレオチド。
(態様57)
前記ベクターが、レトロウイルスベクターである、態様56に記載のポリヌクレオチド
。
(態様58)
前記ベクターが、レンチウイルスベクターである、態様56に記載のポリヌクレオチド
。
(態様59)
前記核酸配列が、NK細胞特異的プロモーターのT細胞特異的プロモーターに作動可能
に連結される、態様55~58のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
(態様60)
前記核酸配列が、T細胞またはNK細胞内で機能する誘導性プロモーターに作動可能に
連結される、態様55~58のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
(態様61)
前記核酸配列が、構成的プロモーターに作動可能に連結される、態様55~58のいず
れかに記載のポリヌクレオチド。
(態様62)
態様55~61のいずれかに記載のポリヌクレオチドを含む細胞。
(態様63)
細菌細胞である、態様62に記載の細胞。
(態様64)
哺乳類細胞である、態様62に記載の細胞。
(態様65)
前記哺乳類細胞がT細胞である、態様64に記載の細胞。
(態様66)
前記T細胞がCD4+T細胞である、態様65に記載の細胞。
(態様67)
前記T細胞がCD8+T細胞である、態様65に記載の細胞。
(態様68)
前記T細胞がTエフェクター細胞である、態様65に記載の細胞。
(態様69)
前記T細胞がT記憶細胞である、態様65に記載の細胞。
(態様70)
前記哺乳類細胞がナチュラルキラー細胞である、態様64に記載の細胞。
(態様71)
前記細胞が、さらにキメラ抗原受容体(CAR)を含む、態様62~70のいずれかに
記載の細胞。
(態様72)
前記CARが、態様1~20のいずれかに記載のCARである、態様71に記載の細胞
。
(態様73)
前記CARが、第一世代のCARである、態様71に記載の細胞。
(態様74)
前記CARが、第二世代のCARである、態様71に記載の細胞。
(態様75)
前記CARが、第三世代のCARである、態様71に記載の細胞。
(態様76)
前記CARが、2つ以上の細胞外抗原標的ドメインを含むCARである、態様71に記
載の細胞。
(態様77)
前記CARが、T細胞活性の負の調節因子であるインターロイキンに結合する細胞外ド
メイン、及びT細胞活性の正の調節因子であるインターロイキン受容体由来の細胞内ドメ
インを含む、態様71に記載の細胞。
(態様78)
アポトーシス誘導ドメイン及び二量体化ドメインを含む人工細胞死ポリペプチドを含む
態様28~36のいずれかに記載の細胞であって、前記ポリペプチドは、二量体化剤を用
いて二量体化可能であり、前記ポリペプチドが二量体化されると、前記ポリペプチドは、
前記細胞にてアポトーシス誘導シグナルを生じる、前記細胞。
(態様79)
前記二量体化剤が、セレブロン結合化合物ではない、態様78に記載の細胞。
(態様80)
前記二量体化剤が、ラパマイシンまたはラパマイシンの類似体(ラパログ)である、態
様79に記載の細胞。
(態様81)
前記二量体化剤が、AP1903(rimiducid)である、態様80に記載の細
胞。
(態様82)
前記二量体化ドメインが、FK結合ドメインまたはその類似体である、態様80または
態様81に記載の細胞。
(態様83)
前記二量体化剤が、前記二量体化ドメインに結合する抗体である、態様80に記載の細
胞。
(態様84)
細胞を死滅させる方法であって、前記細胞は、態様44~54のいずれかに記載の人工
細胞死受容体を発現するものであり、前記細胞をセレブロン結合化合物と接触させること
を含む、前記方法。
(態様85)
前記細胞が、態様62~77のいずれかに記載の細胞である、態様84に記載の方法。
(態様86)
細胞を死滅させる方法であって、前記細胞は、態様78~83のいずれかに記載の細胞
であり、前記細胞を二量体化剤と接触させることを含む、前記方法。
(態様87)
前記二量体化剤が、ラパマイシンまたはラパマイシンの類似体(ラパログ)である、態
様79に記載の方法。
(態様88)
前記二量体化剤が、AP1903(rimiducid)である、態様80に記載の方
法。
(態様89)
前記二量体化ドメインが、FK結合ドメインまたはその類似体である、態様80または
態様81に記載の細胞。
(態様90)
前記二量体化剤が、前記二量体化ドメインに結合する抗体である、態様80に記載の細
胞。
(態様91)
前記セレブロン結合化合物が、サリドマイド((RS)-2-(2,6-ジオキソピペ
リジン-3-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン)、レナリドミド
(3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル
)ピペリジン-2,6-ジオン)、ポマリドミド(4-アミノ-2-[(3RS)-(2
,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオ
ン)、3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-
1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン、または
3-(4-((4-((4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)メ
チル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6
-ジオンである、態様1~20のいずれかに記載のCAR。
(態様92)
前記セレブロン結合化合物が、サリドマイド((RS)-2-(2,6-ジオキソピペ
リジン-3-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン)、レナリドミド
(3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル
)ピペリジン-2,6-ジオン)、ポマリドミド(4-アミノ-2-[(3RS)-(2
,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオ
ン)、3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-
1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン、または
3-(4-((4-((4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)メ
チル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6
-ジオンである、態様37~43のいずれかに記載の方法。
(態様93)
前記セレブロン結合化合物が、サリドマイド((RS)-2-(2,6-ジオキソピペ
リジン-3-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン)、レナリドミド
(3-(4-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオ
ン)、ポマリドミド(4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソ
インドリン-1,3-ジオン)、3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジ
ルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン
-2,6-ジオン、または3-(4-((4-((4-(2,4-ジフルオロフェニル)
ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-
イル)ピペリジン-2,6-ジオンである、態様44~54のいずれかに記載の細胞死受
容体。
Claims (27)
- (a)抗原結合ドメイン;膜貫通ドメイン;セレブロンまたはその機能部分であって、セレブロン結合化合物に結合することができる前記セレブロンまたはその機能部分;及び共刺激ドメインを含む、第一のポリペプチド;ならびに
(b)膜貫通ドメイン;Aiolosもしくはその機能部分またはIkarosもしくはその機能部分であって、該セレブロン結合化合物と結合することができる前記Aiolosもしくはその機能部分またはIkarosもしくはその機能部分;及び一次細胞シグナル伝達ドメインを含む、第二のポリペプチド;
を含む、キメラ抗原受容体(CAR)であって、
該第一のポリペプチド及び該第二のポリペプチドは、該セレブロン結合化合物の存在下でヘテロ二量体を形成する、前記キメラ抗原受容体(CAR)。 - 前記第一のポリペプチドが、N末端からC末端の順に、前記抗原結合ドメイン、前記膜貫通ドメイン、前記セレブロンまたはその機能部分、及び前記共刺激ドメインを含み;かつ
前記第二のポリペプチドが、N末端からC末端の順に、前記膜貫通ドメイン、前記Aiolosもしくはその機能部分または前記Ikarosもしくはその機能部分、及び前記一次細胞シグナル伝達ドメインを含む、請求項1に記載のCAR。 - 前記第一のポリペプチドが、N末端からC末端の順に、前記抗原結合ドメイン、前記セレブロンまたはその機能部分、前記膜貫通ドメイン、及び前記共刺激ドメインを含み;かつ
前記第二のポリペプチドが、N末端からC末端の順に、前記Aiolosもしくはその機能部分または前記Ikarosもしくはその機能部分、前記膜貫通ドメイン、及び前記一次細胞シグナル伝達ドメインを含む、請求項1に記載のCAR。 - 前記第二のポリペプチドが、前記膜貫通ドメイン;前記Aiolosもしくはその機能部分;及び前記一次細胞シグナル伝達ドメインを含む、請求項1~3のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記第二のポリペプチドが、前記膜貫通ドメイン;前記Ikarosもしくはその機能部分;及び前記一次細胞シグナル伝達ドメインを含む、請求項1~3のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記一次細胞シグナル伝達ドメインが、免疫受容活性化チロシンモチーフ(ITAM)であるか、またはこれを含む、請求項1~5のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記一次細胞シグナル伝達ドメインが、FcRγ、FcRβ、CD3ζ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD5、CD22、CD20、CD79a、CD79b、CD278(ICOS)、FcERI、CD66d、DAP10、及びDAP12のうちの1つ以上に由来するシグナル伝達ドメインである、請求項1~6のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記一次細胞シグナル伝達ドメインが、CD3ζである、請求項1~7のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記共刺激ドメインが、CD28、4-1BB(CD137)、OX40、活性化NK細胞受容体、BTLA、Tollリガンド受容体、CD2、CD7、CD27、CD30、CD40、CDS、ICAM-L LFA-1(CD11a/CD18)、B7-H3、CDS、ICAM-1、ICOS(CD278)、GITR、BAFFR、LIGHT、HVEM(LIGHTR)、KIRDS2、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、ITGB7、NKG2D、NKG2C、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、CD19a、DAP10、DAP12、CD83のリガンド、MHCクラスI分子、TNF受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、及びシグナル伝達リンパ球活性化分子のうちの1つ以上の機能的シグナル伝達ドメインを含む、請求項1~8のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記共刺激ドメインが、CD28の機能的シグナル伝達ドメインを含む、請求項1~9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記共刺激ドメインが、4-1BBの機能的シグナル伝達ドメインを含む、請求項1~9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記膜貫通ドメインが、T細胞受容体のアルファ鎖、T細胞受容体のベータ鎖、T細胞受容体のゼータ鎖、CD28、CD3ε、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、またはCD154由来の膜貫通ドメインである、請求項1~11のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記抗原結合ドメインが、前記抗原の受容体である、請求項1~12のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記抗原結合ドメインが、前記抗原と結合する抗体またはその結合フラグメントである、請求項1~12のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記抗体またはその結合フラグメントが、一本鎖Fvフラグメント(scFv)である、請求項14に記載のCAR。
- 前記抗原が、腫瘍関連抗原(TAA)または腫瘍特異的抗原(TSA)である、請求項1~15のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記TAAまたはTSAが、4-1BB、5T4、8H9、B7-H6、腺癌抗原、α-フェトプロテイン、B細胞成熟抗原(BCMA)、BAFF、B-リンパ腫細胞、C242抗原、CA9、癌胎児抗原、CA-125、カルボニックアンヒドラーゼ9(CA-IX)、CCR4、CD3、CD4、CD19、CD20、CD22、CD23(IgE受容体)、CD28、CD30(TNFRSF8)、CD33、CD38、CD40、CD44v6、CD44v7/8、CD51、CD52、CD56、CD74、CD80、CD123、CD152、CD171、CD200、CD221、CE7、CEA、C-MET、CNT0888、CTLA-4、DRS、EpCAM、ErbB2、ErbB3/4、EGFR、EGFRvIII、EphA2、EGP2、EGP40、FAP、胎児AchR、フィブロネクチンエキストラドメイン-B、葉酸受容体-a、葉酸受容体1、G250/CAIX、GD2、GD3、グリコプロテイン75、GPNMB、HER2/neu、HGF、HLA-AI MAGE A1、HLA-A2 NY-ES0-1、HMW-MAA、ヒト細胞分散因子受容体キナーゼ、IGF-1受容体、IGF-I、IgGl、IL-6、IL-13、IL-13受容体a2、IL-11受容体a、インスリン様成長因子I受容体、インテグリンa5I31、インテグリンavI33、カッパ軽鎖、L1-CAM、ラムダ軽鎖、ルイスY、メソテリン、MORAb-009、MS4A1、MUC1、MUC16、ムチンCanAg、NCAM、N-グリコリルノイラミン酸、NKG2Dリガンド、NPC-1C、PDGF-R a、PDL192、ホスファチジルセリン、前立腺特異的がん抗原(PSCA)、前立腺癌細胞、PSMA、PSC1、RANKL、RON、ROR1、SCH 900105、SDC1、SLAMF7、sp17、TAG72、テネイシンC、TGF β2、TGF-I3、TL1A、TRAIL-R1、TRAIL-R2、腫瘍抗原CTAA16.88、VEGF-A、VEGF受容体、VEGFR-1、VEGFR2、TEM1、TEM8、及びビメンチンのうちの1つ以上である、請求項16に記載のCAR。
- 前記第一のポリペプチド及び前記第二のポリペプチドが、T細胞またはNK細胞内で発現され、ヘテロ二量体化されると、前記CARが一次活性化シグナルを伝達し、該T細胞またはNK細胞を活性化することができる、請求項1~17のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記第一のポリペプチド及び前記第二のポリペプチドが、T細胞またはNK細胞内で発現され、ヘテロ二量体化されると、前記CARが一次活性化シグナル及び共刺激シグナルを伝達し、該T細胞またはNK細胞を活性化することができる、請求項1~18のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記セレブロン結合化合物が、サリドマイド((RS)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン)、レナリドミド(3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)、ポマリドミド(4-アミノ-2-[(3RS)-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン)、3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン、または3-(4-((4-((4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンである、請求項1~19のいずれか一項に記載のCAR。
- 請求項1~20のいずれか一項に記載のCARの第一のポリペプチド及び第二のポリペプチドをコードする核酸配列を含む、ポリヌクレオチド。
- 請求項21に記載のポリヌクレオチドを含む、細胞。
- 免疫細胞である、請求項22に記載の細胞。
- T細胞またはナチュラルキラー(NK)細胞である、請求項22または23に記載の細胞。
- 請求項1~20のいずれか一項に記載のCARの第一及び第二のポリペプチドを発現するように修飾された免疫細胞を、(a)抗原結合ドメインが特異的である抗原、及び(b)セレブロン結合化合物と接触させることを含む、免疫細胞を活性化する方法であって、
該セレブロン結合化合物が、該第一のポリペプチド及び該第二のポリペプチドに二量体化を引き起こし、かつこれらに該免疫細胞を活性化させる、前記方法。 - 前記免疫細胞が、T細胞またはナチュラルキラー(NK)細胞である、請求項25に記載の方法。
- 前記セレブロン結合化合物が、サリドマイド((RS)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン)、レナリドミド(3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)、ポマリドミド(4-アミノ-2-[(3RS)-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン)、3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン、または3-(4-((4-((4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンである、請求項25または26に記載の方法。
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