JPWO2021071962A5

JPWO2021071962A5 -

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Publication number: JPWO2021071962A5
Application number: JP2022520797A
Authority: JP
Publication date: 2023-10-17

Claims

キメラ抗原受容体であって、少なくとも１つの抗原認識ドメインを含むエクトドメインと、膜貫通ドメインと、少なくとも１つのシグナル伝達ドメインを含むエンドドメインと、を含み、
前記少なくとも１つのシグナル伝達ドメインが、Ｔおよび／またはＮＫ細胞の活性化または機能に特異的なシグナル伝達タンパク質の細胞質ドメインに由来し、
前記キメラ抗原受容体が、人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）に含まれる場合、所望の派生エフェクター細胞に向けられた前記ｉＰＳＣの分化を促進し、前記ｉＰＳＣから分化した前記ｉＰＳＣ由来エフェクター細胞が、末梢血、臍帯血、または任意の他のドナー組織から得られた一次免疫細胞と比較して、
（ｉ）改善された持続性および／もしくは生存、
（ｉｉ）改善された細胞増殖、
（ｉｉｉ）増加された細胞毒性、
（ｉｖ）増加されたアロ拒絶反応に対する耐性、
（ｖ）改善された腫瘍浸潤、
（ｖｉ）バイスタンダー免疫細胞を腫瘍部位に遊走させる、および／または活性化もしくは動員する増強された能力、ならびに
（ｖｉｉ）腫瘍免疫抑制を低減させる増強された能力、
を含む特徴のうちの少なくとも１つを有する、キメラ抗原受容体。
（ａ）前記シグナル伝達タンパク質が、２Ｂ４（ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４）、４－１ＢＢ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー９）、ＣＤ１６（ＩｇＧＦｃ領域受容体ＩＩＩ－Ａ）、ＣＤ２（Ｔ細胞表面抗原ＣＤ２）、ＣＤ２８（Ｔ細胞特異的表面糖タンパク質ＣＤ２８）、ＣＤ２８Ｈ（膜貫通型および免疫グロブリンドメイン含有タンパク質２）、ＣＤ３ζ（Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ３ゼータ鎖）、ＤＡＰ１０（造血細胞シグナルトランスデューサー）、ＤＡＰ１２（ＴＹＲＯタンパク質チロシンキナーゼ結合タンパク質）、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６抗原）、ＦｃＥＲＩγ（高親和性免疫グロブリンイプシロン受容体サブユニットガンマ）、ＩＬ２１Ｒ（インターロイキン－２１受容体）、ＩＬ－２Ｒβ／ＩＬ－１５ＲＢ（インターロイキン－２受容体サブユニットベータ）、ＩＬ－２Ｒγ（サイトカイン受容体共通サブユニットガンマ）、ＩＬ－７Ｒ（インターロイキン－７受容体サブユニットアルファ）、ＫＩＲ２ＤＳ２（キラー細胞免疫グロブリン様受容体２ＤＳ２）、ＮＫＧ２Ｄ（ＮＫＧ２－ＤタイプＩＩインテグラルメンブレンタンパク質）、ＮＫｐ３０（天然細胞毒性誘発受容体３）、ＮＫｐ４４（天然細胞毒性誘発受容体２）、ＮＫｐ４６（天然細胞毒性誘発受容体１）、ＣＳ１（ＳＬＡＭファミリーメンバー７）、およびＣＤ８（Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ８アルファ鎖）のうちのいずれか１つを含み、ならびに／あるいは
（ｂ）前記少なくとも１つのシグナル伝達ドメインが、それぞれ、配列番号２１～４１、５４、および５６によって表される、２Ｂ４、４－１ＢＢ、ＣＤ１６、ＣＤ２、ＣＤ２８、ＣＤ２８Ｈ、ＣＤ３ζ、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、ＤＮＡＭ１、ＦｃＥＲＩγ、ＩＬ２１Ｒ、ＩＬ－２Ｒβ（ＩＬ－１５Ｒβ）、ＩＬ－２Ｒγ、ＩＬ－７Ｒ、ＫＩＲ２ＤＳ２、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＣＤ３ζ１ＸＸ、ＣＳ１、もしくはＣＤ８の細胞質ドメインもしくはその一部に対して少なくとも約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のキメラ抗原受容体。
前記少なくとも１つのシグナル伝達ドメインが、それぞれ、配列番号２１～４１、５４、および５６によって表される、２Ｂ４、４－１ＢＢ、ＣＤ１６、ＣＤ２、ＣＤ２８、ＣＤ２８Ｈ、ＣＤ３ζ、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、ＤＮＡＭ１、ＦｃＥＲＩγ、ＩＬ２１Ｒ、ＩＬ－２Ｒβ（ＩＬ－１５Ｒβ）、ＩＬ－２Ｒγ、ＩＬ－７Ｒ、ＫＩＲ２ＤＳ２、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＣＤ３ζ１ＸＸ、ＣＳ１、もしくはＣＤ８の細胞質ドメインもしくはその一部に対して少なくとも約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記細胞質ドメインの一部が、ＩＴＡＭ（免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ）、ＹｘｘＭモチーフ、ＴｘＹｘｘＶ／Ｉモチーフ、ＦｃＲγ、ヘミＩＴＡＭ、および／またはＩＴＴ様モチーフを含む、請求項２に記載のキメラ抗原受容体。
前記エンドドメインが、第１のシグナル伝達ドメイン、第２のシグナル伝達ドメイン、および任意選択的に第３のシグナル伝達ドメインを含み、前記第１、第２、および第３のシグナル伝達ドメインが、異なる、請求項１に記載のキメラ抗原受容体。
前記第２または第３のシグナル伝達ドメインが、それぞれ、配列番号２１～４１、５４、および５６によって表される、２Ｂ４、４－１ＢＢ、ＣＤ１６、ＣＤ２、ＣＤ２８、ＣＤ２８Ｈ、ＣＤ３ζ、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、ＤＮＡＭ１、ＦｃＥＲＩγ、ＩＬ２１Ｒ、ＩＬ－２Ｒβ（ＩＬ－１５Ｒβ）、ＩＬ－２Ｒγ、ＩＬ－７Ｒ、ＫＩＲ２ＤＳ２、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＣＤ３ζ１ＸＸ、ＣＳ１、もしくはＣＤ８の細胞質ドメインもしくはその一部に対して少なくとも約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項４に記載のキメラ抗原受容体。
前記エンドドメインが、１つのシグナル伝達ドメインのみを含み、前記エンドドメインが、ＤＮＡＭ１、ＣＤ２８Ｈ、ＫＩＲ２ＤＳ２、ＤＡＰ１２、またはＤＡＰ１０の細胞質ドメインもしくはその一部に対して少なくとも約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のキメラ抗原受容体。
前記エンドドメインが、２つの異なるシグナル伝達ドメインを含み、前記エンドドメインドメインが、２Ｂ４－ＣＤ３ζ／１ＸＸ、２Ｂ４－ＤＮＡＭ１、２Ｂ４－ＦｃＥＲＩγ、２Ｂ４－ＤＡＰ１０、ＣＤ１６－ＤＮＡＭ１、ＣＤ１６－ＤＡＰ１０、ＣＤ１６－ＤＡＰ１２、ＣＤ２－ＣＤ３ζ／１ＸＸ、ＣＤ２－ＤＮＡＭ１、ＣＤ２－ＦｃＥＲＩγ、ＣＤ２－ＤＡＰ１０、ＣＤ２８－ＤＮＡＭ１、ＣＤ２８－ＦｃＥＲＩγ、ＣＤ２８－ＤＡＰ１０、ＣＤ２８－ＤＡＰ１２、ＣＤ２８Ｈ－ＣＤ３ζ／１ＸＸ、ＤＡＰ１０－ＣＤ３ζ／１ＸＸ、ＤＡＰ１０－ＤＡＰ１２、ＤＡＰ１２－ＣＤ３ζ／１ＸＸ、ＤＡＰ１２－ＤＡＰ１０、ＤＮＡＭ１－ＣＤ３ζ／１ＸＸ、ＫＩＲ２ＤＳ２－ＣＤ３ζ／１ＸＸ、ＫＩＲ２ＤＳ２－ＤＡＰ１０、ＫＩＲ２ＤＳ２－２Ｂ４、およびＮＫｐ４６－２Ｂ４の形態のうちのいずれか１つにおける融合細胞質ドメインまたはその一部を含む、請求項４に記載のキメラ抗原受容体。
前記エンドドメインが、３つの異なるシグナル伝達ドメインを含み、前記エンドドメインドメインが、２Ｂ４－ＤＡＰ１０－ＣＤ３ζ／１ＸＸ、２Ｂ４－ＩＬ２１Ｒ－ＤＡＰ１０、２Ｂ４－ＩＬ２ＲＢ－ＤＡＰ１０、２Ｂ４－ＩＬ２ＲＢ－ＣＤ３ζ／１ＸＸ、２Ｂ４－４１ＢＢ－ＤＡＰ１０、ＣＤ１６－２Ｂ４－ＤＡＰ１０、およびＫＩＲ２ＤＳ２－２Ｂ４－ＣＤ３ζ／１ＸＸを含む形態のうちのいずれか１つにおける融合細胞質ドメインまたはその一部を含む、請求項４に記載のキメラ抗原受容体。
前記膜貫通ドメインが、ＣＤ２、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ３ζ、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ８ａ、ＣＤ８ｂ、ＣＤ１６、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ２８Ｈ、ＣＤ４０、ＣＤ８４、ＣＤ１６６、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＩＣＡＭ－１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ１、ＬＡＧ３、２Ｂ４、ＢＴＬＡ、ＤＮＡＭ１、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、ＦｃＥＲＩγ、ＩＬ７、ＩＬ１２、ＩＬ１５、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＫＩＲ２ＤＳ１、ＫＩＲ２ＤＳ２、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＳ１、またはＴ細胞受容体ポリペプチドの膜貫通領域もしくはその一部に対して少なくとも約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のキメラ抗原受容体。
前記膜貫通ドメインが、それぞれ、配列番号１～２０、５３、および５５によって表される、２Ｂ４、ＣＤ２、ＣＤ１６、ＣＤ２８、ＣＤ２８Ｈ、ＣＤ３ζ、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、ＤＮＡＭ１、ＦｃＥＲＩγ、ＫＩＲ２ＤＳ２、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＣＳ１、もしくはＣＤ８の膜貫通領域またはその一部に対して少なくとも約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のキメラ抗原受容体。
前記膜貫通ドメインおよびその直接連結されたシグナル伝達ドメインが、同じタンパク質または異なるタンパク質に由来する、請求項１に記載のキメラ抗原受容体。
前記キメラ抗原受容体が、膜貫通ドメインおよびエンドドメイン（ＴＭ－（エンドドメイン））を含み、前記キメラ抗原受容体が、
（ｉ）ＮＫＧ２Ｄ－（２Ｂ４－ＩＬ２ＲＢ－ＣＤ３ζ）、ＣＤ８－（４１ＢＢ－ＣＤ３ζ１ＸＸ）、ＣＤ２８－（ＣＤ２８－２Ｂ４－ＣＤ３ζ）、ＣＤ２８Ｈ－（ＣＤ２８Ｈ－ＣＤ３ζ）、ＤＮＡＭ１－（ＤＮＡＭ１－ＣＤ３ζ）、ＤＡＰ１０－（ＤＡＰ１０－ＣＤ３ζ）、ＫＩＲ２ＤＳ２－（ＫＩＲ２ＤＳ２－ＣＤ３ζ）、ＫＩＲ２ＤＳ２－（ＫＩＲ２ＤＳ２－ＤＡＰ１０）、ＫＩＲ２ＤＳ２－（ＫＩＲ２ＤＳ２－２Ｂ４）、ＣＤ１６－（ＣＤ１６－２Ｂ４－ＤＡＰ１０）、ＣＤ１６－（ＣＤ１６－ＤＮＡＭ１）、ＮＫｐ４６－（ＮＫｐ４６－２Ｂ４）、ＮＫｐ４６－（ＮＫｐ４６－２Ｂ４－ＣＤ３ζ）、ＮＫｐ４６－（ＮＫｐ４６－ＣＤ２－Ｄａｐ１０）、ＣＤ２－（ＣＤ２－ＣＤ３ζ）、２Ｂ４－（２Ｂ４－ＣＤ３ζ）、２Ｂ４－（２Ｂ４－ＦｃＥＲＩｇ）、およびＣＳ１－（ＣＳ１－ＣＤ３ζ）の形態のうちの１つ、または
（ｉｉ）配列番号５７～７４の各々によって表される配列に対して約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のキメラ抗原受容体。
前記抗原認識ドメインが、疾患、病原体、液体腫瘍、または固形腫瘍に関連する抗原に特異的に結合する、請求項１に記載のキメラ抗原受容体。
前記抗原認識ドメインが、
（ｉ）ＣＤ１９、ＢＣＭＡ、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３８、ＣＤ１２３、ＨＥＲ２、ＣＤ５２、ＥＧＦＲ、ＧＤ２、ＭＩＣＡ／Ｂ、ＭＳＬＮ、ＶＥＧＦ－Ｒ２、ＰＳＭＡ、およびＰＤＬ１のうちのいずれか１つ、または
（ｉｉ）ＡＤＧＲＥ２、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）、ＣＣＲＩ、ＣＣＲ４、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ３、ＣＤ５、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ１０、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３８、ＣＤ４１、ＣＤ４４、ＣＤ４４Ｖ６、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ５６、ＣＤ７０、ＣＤ７４、ＣＤ９９、ＣＤ１２３、ＣＤ１３３、ＣＤ１３８、ＣＤＳ、ＣＬＥＣ１２Ａ、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染細胞の抗原、上皮糖タンパク質２（ＥＧＰ－２）、上皮糖タンパク質－４０（ＥＧＰ－４０）、上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、受容体チロシンタンパク質キナーゼｅｒｂ－Ｂ２、３、４、ＥＧＦＩＲ、ＥＧＦＲ－ＶＩＩＩ、ＥＲＢＢ葉酸結合タンパク質（ＦＢＰ）、胎児のアセチルコリン受容体（ＡＣｈＲ）、葉酸受容体－ａ、ガングリオシドＧ２（ＧＤ２）、ガングリオシドＧ３（ＧＤ３）、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）、ＩＣＡＭ－１、インテグリンＢ７、インターロイキン－１３受容体サブユニットアルファ－２（ＩＬ－１３Ｒα２）、κ－軽鎖、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、ルイスＡ（ＣＡ１９．９）、ルイスＹ（ＬｅＹ）、Ｌ１細胞接着分子（Ｌ１－ＣＡＭ）、ＬＩＬＲＢ２、黒色腫抗原ファミリーＡ１（ＭＡＧＥ－Ａ１）、ＭＩＣＡ／Ｂ、ムチン１（Ｍｕｃ－１）、ムチン１６（Ｍｕｃ－１６）、メソセリン（ＭＳＬＮ）、ＮＫＣＳＩ、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ｃ－Ｍｅｔ、がん－精巣抗原ＮＹ－ＥＳＯ－１、腫瘍胎児性抗原（ｈ５Ｔ４）、ＰＲＡＭＥ、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、ＰＲＡＭＥ前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ－７２）、ＴＩＭ－３、ＴＲＢＣＩ、ＴＲＢＣ２、血管内皮増殖因子Ｒ２（ＶＥＧＦ－Ｒ２）、ウィルムス腫瘍タンパク質（ＷＴ－１）、および病原体抗原のうちのいずれか１つに特異的である、請求項１に記載のキメラ抗原受容体。
前記エクトドメインが、
（ｉ）２つの抗原認識ドメイン、
（ｉｉ）シグナルペプチド、および／または
（ｉｉｉ）スペーサー／ヒンジ、のうちの１つ以上を含む、請求項１に記載のキメラ抗原受容体。
前記キメラ抗原受容体が、細胞表面発現外因性サイトカインまたはその受容体の部分的または全長ペプチドを共発現するバイシストロン性構築物に含まれ、前記外因性サイトカインまたはその受容体が、
（ａ）ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ９、ＩＬ１０、ＩＬ１１、ＩＬ１２、ＩＬ１５、ＩＬ１８、ＩＬ２１、およびそのそれぞれの受容体のうちの少なくとも１つ、または
（ｂ）
（ｉ）自己切断ペプチドを使用することによるＩＬ１５とＩＬ１５Ｒαとの共発現、
（ｉｉ）ＩＬ１５とＩＬ１５Ｒαとの融合タンパク質、
（ｉｉｉ）切断されたもしくは排除されたＩＬ１５Ｒαの細胞内ドメインを有するＩＬ１５／ＩＬ１５Ｒα融合タンパク質、
（ｉｖ）ＩＬ１５とＩＬ１５Ｒαの膜結合Ｓｕｓｈｉドメインとの融合タンパク質、
（ｖ）ＩＬ１５とＩＬ１５Ｒβとの融合タンパク質、
（ｖｉ）ＩＬ１５と共通受容体γＣとの融合タンパク質であって、前記共通受容体γＣが、天然であるか、もしくは改変されている、融合タンパク質、ならびに
（ｖｉｉ）ＩＬ１５Ｒβのホモ二量体のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載のキメラ抗原受容体。
ｉＰＳＣ分化からの前記派生エフェクター細胞が、派生ＣＤ３４細胞、派生造血幹細胞および前駆細胞、派生造血多分化能前駆細胞、派生Ｔ細胞前駆細胞、派生ＮＫ細胞前駆細胞、派生Ｔ細胞、派生ＮＫＴ細胞、派生ＮＫ細胞、派生Ｂ細胞、または派生免疫エフェクター細胞のうちの１つ以上を含む、請求項１に記載のキメラ抗原受容体。
前記ｉＰＳＣ由来免疫エフェクター細胞が、前記キメラ抗原受容体を発現し、一次Ｔ、ＮＫ、および／またはＮＫＴ細胞には存在しない少なくとも１つの機能的特性を含む、請求項１７に記載のキメラ抗原受容体。
細胞またはその集団であって、
（ｉ）前記細胞が、免疫細胞、人工多能性細胞（ｉＰＳＣ）、クローンｉＰＳＣ、もしくはｉＰＳ細胞株細胞であるか、または前記細胞が、前記ｉＰＳＣを分化させることから得られた派生エフェクター細胞であり、
（ｉｉ）前記細胞が、請求項１～１８のいずれか一項に記載の少なくとも１つのキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む、細胞またはその集団。
前記派生エフェクター細胞が、造血細胞であり、末梢血、臍帯血、もしくは任意の他のドナー組織から得られたその対応する一次細胞と比較してより長いテロメアを含むか、または前記ＣＡＲが、以下の特徴：
（ｉ）Ｔ細胞またはＮＫ細胞特異的であること、
（ｉｉ）抗原結合において二重特異性であること、
（ｉｉｉ）切り替え可能なＣＡＲであること、
（ｉｖ）二量体化されたＣＡＲであること、
（ｖ）分割ＣＡＲであること、
（ｖｉ）多鎖ＣＡＲであること、
（ｖｉｉ）誘導性ＣＡＲであること、および
（ｖｉｉｉ）Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、タパシン、ＮＬＲＣ５、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸＡＮＫ、ＲＦＸ５、ＲＦＸＡＰ、ＴＣＲαもしくはβ定常領域、ＮＫＧ２Ａ、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３８、ＣＤ２５、ＣＤ６９、ＣＤ４４、ＣＤ５８、ＣＤ５４、ＣＤ５６、ＣＩＳ、ＣＢＬ－Ｂ、ＳＯＣＳ２、ＰＤ１、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、またはＴＩＧＩＴの遺伝子遺伝子座のうちの１つに挿入されることであって、前記挿入が前記遺伝子座の前記遺伝子の発現をノックアウトするもしくは低減する、挿入されること、のうちの少なくとも１つを有する、請求項１９に記載の細胞または集団。
前記細胞が、
（ｉ）ＣＤ３８ノックアウト、
（ｉｉ）その対応する一次細胞と比較して、ＨＬＡ－Ｉ欠損及び任意選択的にＨＬＡ－ＩＩ欠損、
（ｉｉｉ）ＨＬＡ－Ｇもしくは切断不可能なＨＬＡ－Ｇの導入、またはＣＤ５８およびＣＤ５４の一方もしくは両方のノックアウト、
（ｉｖ）ＣＤ１６またはそのバリアント、
（ｖ）異なるターゲティング特異性を有する第２のＣＡＲ、
（ｖｉ）細胞表面発現外因性サイトカインおよび／またはその受容体の部分または完全ペプチド、
（ｖｉｉ）表２に列挙されている遺伝子型のうちの少なくとも１つ、
（ｖｉｉｉ）その対応する一次細胞と比較して、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、タパシン、ＮＬＲＣ５、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸＡＮＫ、ＲＦＸ５、ＲＦＸＡＰ、ＴＣＲ、ＮＫＧ２Ａ、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ２５、ＣＤ６９、ＣＤ４４、ＣＤ５６、ＣＩＳ、ＣＢＬ－Ｂ、ＳＯＣＳ２、ＰＤ１、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、およびＴＩＧＩＴのうちの少なくとも１つにおける欠失または破壊、あるいは
（ｉｘ）その対応する一次細胞と比較して、ＨＬＡ－Ｅ、４１ＢＢＬ、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１６、ＣＤ４７、ＣＤ１１３、ＣＤ１３１、ＣＤ１３７、ＣＤ８０、ＰＤＬ１、Ａ_２ＡＲ、抗原特異的ＴＣＲ、Ｆｃ受容体、エンゲージャー、およびアゴニストと結合するための表面トリガー受容体のうちの少なくとも１つにおける導入または上方調節、のうちの１つ以上をさらに含む、請求項１９に記載の細胞またはその集団。
前記細胞が、派生エフェクター細胞であり、末梢血、臍帯血、または任意の他のドナー組織から得られたその対応する一次細胞と比較して、
（ｉ）改善された持続性および／もしくは生存、
（ｉｉ）増加されたアロ反応性レシピエント免疫細胞に対する耐性、
（ｉｉｉ）増加された細胞毒性、
（ｉｖ）改善された腫瘍浸潤、
（ｖ）増強もしくは獲得されたＡＤＣＣ、
（ｖｉ）バイスタンダー免疫細胞を腫瘍部位に遊走させる、および／または活性化、もしくは動員する増強された能力、
（ｖｉｉ）腫瘍免疫抑制を低減させる増強された能力、
（ｖｉｉｉ）腫瘍抗原エスケープの救済の改善された能力、
（ｉｘ）腫瘍抗原を安定化する能力、ならびに
（ｘ）フラトリサイドを回避する能力、
を含む特徴のうちの少なくとも１つを有する、請求項１９に記載の細胞またはその集団。
前記細胞が、高親和性の切断不可能なＣＤ１６（ｈｎＣＤ１６）またはそのバリアントをさらに含む、請求項２１に記載の細胞またはその集団。
前記ＣＤ１６またはそのバリアントが、
（ａ）ＣＤ１６の外部ドメインドメインのＦ１７６ＶおよびＳ１９７Ｐ、
（ｂ）ＣＤ６４に由来する完全または部分外部ドメイン、
（ｃ）非天然（または非ＣＤ１６）膜貫通ドメイン、
（ｄ）非天然（または非ＣＤ１６）細胞内ドメイン、
（ｅ）非天然（または非ＣＤ１６）シグナル伝達ドメイン、
（ｆ）非天然刺激ドメイン、ならびに
（ｇ）ＣＤ１６に由来せず、同じまたは異なるポリペプチドに由来する膜貫通、シグナル伝達、および刺激ドメイン、のうちの少なくとも１つを含む、請求項２１に記載の細胞またはその集団。
（ａ）前記非天然膜貫通ドメインが、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ３ζ、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ８ａ、ＣＤ８ｂ、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ８４、ＣＤ１６６、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＩＣＡＭ－１、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＬＡＧ－３、２Ｂ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６、ＩＬ７、ＩＬ１２、ＩＬ１５、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＫＩＲ２ＤＳ１、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＳ１、もしくはＴ細胞受容体（ＴＣＲ）ポリペプチドに由来するか、
（ｂ）前記非天然刺激ドメインが、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＰＤ－１、ＬＡＧ－３、２Ｂ４、ＢＴＬＡ、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、ＣＴＬＡ－４、もしくはＮＫＧ２Ｄポリペプチドに由来するか、
（ｃ）前記非天然シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ζ、２Ｂ４、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、ＤＮＡＭ１、ＣＤ１３７（４１ＢＢ）、ＩＬ２１、ＩＬ７、ＩＬ１２、ＩＬ１５、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＮＫＧ２Ｃ、もしくはＮＫＧ２Ｄポリペプチドに由来するか、または
（ｄ）前記非天然膜貫通ドメインがＮＫＧ２Ｄに由来し、前記非天然刺激ドメインが２Ｂ４に由来し、前記非天然シグナル伝達ドメインがＣＤ３ζに由来する、請求項２４に記載の細胞またはその集団。
前記細胞が、第２のＣＡＲをさらに含み、前記第２のＣＡＲが、
（ｉ）Ｔ細胞特異的もしくはＮＫ細胞特異的であり、
（ｉｉ）二重特異性抗原結合ＣＡＲであり、
（ｉｉｉ）切り替え可能なＣＡＲであり、
（ｉｖ）二量体化されたＣＡＲであり、
（ｖ）分割ＣＡＲであり、
（ｖｉ）多鎖ＣＡＲであり、
（ｖｉｉ）誘導性ＣＡＲであり、
（ｖｉｉｉ）細胞表面発現外因性サイトカインおよび／もしくはその受容体の部分的もしくは完全なペプチドと、任意選択的に別個の構築物もしくはバイシストロン性構築物において共発現され、
（ｘｉ）チェックポイント阻害剤と、任意選択的に別個の構築物もしくはバイシストロン性構築物において共発現され、
（ｘｉｉ）ＣＤ１９、ＢＣＭＡ、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３８、ＣＤ１２３、ＨＥＲ２、ＣＤ５２、ＥＧＦＲ、ＧＤ２、ＭＩＣＡ／Ｂ、ＭＳＬＮ、ＶＥＧＦ－Ｒ２、ＰＳＭＡ、およびＰＤＬ１のうちの少なくとも１つに特異的であり、ならびに／または
（ｘｉｉｉ）ＡＤＧＲＥ２、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）、ＣＣＲ１、ＣＣＲ４、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ３、ＣＤ５、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ１０、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３８、ＣＤ４１、ＣＤ４４、ＣＤ４４Ｖ６、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ５６、ＣＤ７０、ＣＤ７４、ＣＤ９９、ＣＤ１２３、ＣＤ１３３、ＣＤ１３８、ＣＤＳ、ＣＬＥＣ１２Ａ、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染細胞の抗原、上皮糖タンパク質２（ＥＧＰ－２）、上皮糖タンパク質－４０（ＥＧＰ－４０）、上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、受容体チロシンタンパク質キナーゼｅｒｂ－Ｂ２、３、４、ＥＧＦＩＲ、ＥＧＦＲ－ＶＩＩＩ、ＥＲＢＢ葉酸結合タンパク質（ＦＢＰ）、胎児のアセチルコリン受容体（ＡＣｈＲ）、葉酸受容体－ａ、ガングリオシドＧ２（ＧＤ２）、ガングリオシドＧ３（ＧＤ３）、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）、ＩＣＡＭ－１、インテグリンＢ７、インターロイキン－１３受容体サブユニットアルファ－２（ＩＬ－１３Ｒα２）、κ－軽鎖、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、ルイスＡ（ＣＡ１９．９）、ルイスＹ（ＬｅＹ）、Ｌ１細胞接着分子（Ｌ１－ＣＡＭ）、ＬＩＬＲＢ２、黒色腫抗原ファミリーＡ１（ＭＡＧＥ－Ａ１）、ＭＩＣＡ／Ｂ、ムチン１（Ｍｕｃ－１）、ムチン１６（Ｍｕｃ－１６）、メソテリン（ＭＳＬＮ）、ＮＫＣＳＩ、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ｃ－Ｍｅｔ、がん－精巣抗原ＮＹ－ＥＳＯ－１、腫瘍胎児性抗原（ｈ５Ｔ４）、ＰＲＡＭＥ、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、ＰＲＡＭＥ前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ－７２）、ＴＩＭ－３、ＴＲＢＣＩ、ＴＲＢＣ２、血管内皮増殖因子Ｒ２（ＶＥＧＦ－Ｒ２）、ウィルムス腫瘍タンパク質（ＷＴ－１）、および病原体抗原のうちのいずれか１つに特異的である、請求項２１に記載の細胞またはその集団。
前記細胞が、細胞表面発現外因性サイトカインおよび／またはその受容体の部分的もしくは完全なペプチドを含み、前記外因性サイトカインまたはその受容体が、
（ａ）ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ９、ＩＬ１０、ＩＬ１１、ＩＬ１２、ＩＬ１５、ＩＬ１８、ＩＬ２１、およびそのそれぞれの受容体のうちの少なくとも１つを含むか、または
（ｂ）
（ｉ）自己切断ペプチドを使用することによるＩＬ１５とＩＬ１５Ｒαとの共発現、
（ｉｉ）ＩＬ１５とＩＬ１５Ｒαとの融合タンパク質、
（ｉｉｉ）切断されたもしくは排除されたＩＬ１５Ｒαの細胞内ドメインを有するＩＬ１５／ＩＬ１５Ｒα融合タンパク質、
（ｉｖ）ＩＬ１５とＩＬ１５Ｒαの膜結合Ｓｕｓｈｉドメインとの融合タンパク質、
（ｖ）ＩＬ１５とＩＬ１５Ｒβとの融合タンパク質、
（ｖｉ）ＩＬ１５と共通受容体γＣとの融合タンパク質であって、前記共通受容体γＣが、天然であるか、もしくは改変されている、融合タンパク質、および
（ｖｉｉ）ＩＬ１５Ｒβのホモ二量体のうちの少なくとも１つを含み、
（ｉ）～（ｖｉｉ）のうちのいずれか１つが、別個の構築物またはバイシストロン性構築物においてＣＡＲと共発現され得、
任意選択的に、
（ｃ）一過性発現される、請求項２１に記載の細胞またはその集団。
前記派生エフェクター細胞が、Ｔ細胞を腫瘍部位に動員および／または遊走させることができ、前記派生エフェクター細胞が、１つ以上のチェックポイント阻害剤の存在下で腫瘍の免疫抑制を低減させることができる、請求項１９に記載の細胞またはその集団。
前記チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１、ＰＤＬ－１、ＴＩＭ－３、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＧ－３、ＣＴＬＡ－４、２Ｂ４、４－１ＢＢ、４－１ＢＢＬ、Ａ_２ＡＲ、ＢＡＴＥ、ＢＴＬＡ、ＣＤ３９、ＣＤ４７、ＣＤ７３、ＣＤ９４、ＣＤ９６、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ２７４、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＳＦ－１Ｒ、Ｆｏｘｐｌ、ＧＡＲＰ、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ、ＥＤＯ、ＴＤＯ、ＬＡＩＲ－１、ＭＩＣＡ／Ｂ、ＮＲ４Ａ２、ＭＡＦＢ、ＯＣＴ－２、Ｒａｒａ（レチノイン酸受容体アルファ）、ＴＬＲ３、ＶＩＳＴＡ、ＮＫＧ２Ａ／ＨＬＡ－Ｅ、および阻害性ＫＩＲを含む、１つ以上のチェックポイント分子に対するアンタゴニストである、請求項２６または２８に記載の細胞またはその集団。
前記チェックポイント阻害剤が、
（ａ）アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、イピリムマブ、ＩＰＨ４１０２、ＩＰＨ４３、ＩＰＨ３３、リリムマブ、モナリズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、およびそれらの誘導体もしくは機能的同等物のうちの１つ以上、または
（ｂ）アテゾリズマブ、ニボルマブ、およびペムブロリズマブのうちの少なくとも１つ、を含む、請求項２９に記載の細胞またはその集団。
前記派生エフェクター細胞が、派生ＣＤ３４細胞、派生造血幹細胞および前駆細胞、派生造血多分化能前駆細胞、派生Ｔ細胞前駆細胞、派生ＮＫ細胞前駆細胞、派生Ｔ細胞、派生ＮＫＴ細胞、派生ＮＫ細胞、派生Ｂ細胞、または派生免疫エフェクター細胞を含む、請求項２０に記載の細胞またはその集団。
前記細胞が、
（ｉ）１つのセーフハーバー遺伝子座もしくは選択された遺伝子座に組み込まれた１つ以上の外因性ポリヌクレオチド、または
（ｉｉ）異なるセーフハーバー遺伝子座もしくは２つ以上の選択された遺伝子座に組み込まれた２つを超える外因性ポリヌクレオチド、を含む、請求項１９に記載の細胞またはその集団。
前記セーフハーバー遺伝子座が、ＡＡＶＳ１、ＣＣＲ５、ＲＯＳＡ２６、コラーゲン、ＨＴＲＰ、Ｈ１１、ＧＡＰＤＨ、またはＲＵＮＸ１のうちの少なくとも１つを含み、前記選択された遺伝子座が、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、タパシン、ＮＬＲＣ５、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸＡＮＫ、ＲＦＸ５、ＲＦＸＡＰ、ＴＣＲ、ＮＫＧ２Ａ、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３８、ＣＤ２５、ＣＤ６９、ＣＤ４４、ＣＤ５８、ＣＤ５４、ＣＤ５６、ＣＩＳ、ＣＢＬ－Ｂ、ＳＯＣＳ２、ＰＤ１、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、またはＴＩＧＩＴのうちの１つであり、前記外因性ポリヌクレオチドの組み込みが、前記遺伝子座における前記遺伝子の発現をノックアウトする、請求項３２に記載の細胞またはその集団。
前記ＴＣＲ遺伝子座が、ＴＣＲアルファまたはＴＣＲベータの定常領域である、請求項３３に記載の細胞またはその集団。
請求項１９～３４のいずれか一項に記載の細胞またはその集団を含む、組成物。
請求項１９～３４のいずれか一項に記載の派生エフェクター細胞と、１つ以上の治療薬と、を含む、治療用途のための組成物。
前記１つ以上の治療薬が、ペプチド、サイトカイン、チェックポイント阻害剤、マイトジェン、成長因子、小ＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ（二本鎖ＲＮＡ）、単核血液細胞、フィーダー細胞、フィーダー細胞構成要素もしくはその置換因子、目的の１つ以上のポリ核酸を含むベクター、抗体またはその機能的バリアントもしくは断片、化学療法剤もしくは放射性部分、または免疫調節薬（ＩＭｉＤ）を含む、請求項３６に記載の組成物。
（１）前記チェックポイント阻害剤が、
（ａ）ＰＤ－１、ＰＤＬ－１、ＴＩＭ－３、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＧ－３、ＣＴＬＡ－４、２Ｂ４、４－１ＢＢ、４－１ＢＢＬ、Ａ_２ＡＲ、ＢＡＴＥ、ＢＴＬＡ、ＣＤ３９、ＣＤ４７、ＣＤ７３、ＣＤ９４、ＣＤ９６、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ２７４、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＳＦ－１Ｒ、Ｆｏｘｐｌ、ＧＡＲＰ、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ、ＥＤＯ、ＴＤＯ、ＬＡＩＲ－１、ＭＩＣＡ／Ｂ、ＮＲ４Ａ２、ＭＡＦＢ、ＯＣＴ－２、Ｒａｒａ（レチノイン酸受容体アルファ）、ＴＬＲ３、ＶＩＳＴＡ、ＮＫＧ２Ａ／ＨＬＡ－Ｅ、もしくは阻害性ＫＩＲを含むチェックポイント分子に対する１つ以上のアンタゴニスト、
（ｂ）アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、イピリムマブ、ＩＰＨ４１０２、ＩＰＨ４３、ＩＰＨ３３、リリムマブ、モナリズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、およびそれらの誘導体もしくは機能的同等物のうちの１つ以上、または
（ｃ）アテゾリズマブ、ニボルマブ、およびペムブロリズマブのうちの少なくとも１つ、を含むか、または
（２）前記１つ以上の治療薬が、ベネトクラクス、アザシチジン、およびポマリドマイドのうちの１つ以上を含む、請求項３７に記載の組成物。
前記抗体が、
（ａ）抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＥＧＦＲ、抗ＣＤ１２３、抗ＧＤ２、抗ＰＤＬ１、および／もしくは抗ＣＤ３８抗体、
（ｂ）リツキシマブ、ベルツズマブ、オファツムマブ、ウブリツキシマブ（ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ）、オカラツズマブ（ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ）、オビヌツズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、アレムツズマブ、セルツキシマブ（ｃｅｒｔｕｘｉｍａｂ）、ジヌツキシマブ、アベルマブ、ダラツムマブ、イサツキシマブ、ＭＯＲ２０２、７Ｇ３、ＣＳＬ３６２、エロツズマブ、およびそれらのヒト化もしくはＦｃ改変されたバリアントもしくは断片、ならびにそれらの機能的同等物およびバイオシミラーのうちの１つ以上、または
（ｃ）ダラツムマブを含み、前記派生エフェクター細胞が、ＣＤ３８ノックアウト、任意選択的にＣＤ１６もしくはそのバリアントの発現を含む、請求項３７に記載の組成物。
養子細胞療法に好適な対象に前記組成物を導入することによる、請求項３５～３９のいずれか一項に記載の組成物の、自己免疫障害、血液悪性腫瘍、固形腫瘍、がん、またはウイルス感染の治療剤の製造のための使用。
請求項１に記載のＣＡＲを含む派生エフェクター細胞を製造する方法であって、前記方法が、遺伝子操作されたｉＰＳＣを分化させることを含み、前記ｉＰＳＣが、前記ＣＡＲをコードするポリヌクレオチドを含み、任意選択的に、１つ以上の編集により、
（ｉ）ＣＤ３８ノックアウト、
（ｉｉ）その対応する一次細胞と比較して、ＨＬＡ－Ｉ欠損および任意選択的にＨＬＡ－ＩＩ欠損、
（ｉｉｉ）ＨＬＡ－Ｇもしくは切断不可能なＨＬＡ－Ｇの導入、またはＣＤ５８およびＣＤ５４の一方もしくは両方のノックアウト、
（ｉｖ）ＣＤ１６またはそのバリアント、
（ｖ）異なるターゲティング特異性を有するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、
（ｖｉ）細胞表面発現外因性サイトカインまたはその受容体の部分または完全ペプチド、
（ｖｉｉ）表２に列挙されている遺伝子型のうちの少なくとも１つ、
（ｖｉｉｉ）その対応する一次細胞と比較して、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、タパシン、ＮＬＲＣ５、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸＡＮＫ、ＲＦＸ５、ＲＦＸＡＰ、ＴＣＲαもしくはβ定常領域、ＮＫＧ２Ａ、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ２５、ＣＤ６９、ＣＤ４４、ＣＤ５６、ＣＩＳ、ＣＢＬ－Ｂ、ＳＯＣＳ２、ＰＤ１、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、およびＴＩＧＩＴのうちの少なくとも１つにおける欠失または破壊、ならびに／あるいは
（ｉｘ）その対応する一次細胞と比較して、ＨＬＡ－Ｅ、４１ＢＢＬ、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１６、ＣＤ４７、ＣＤ１１３、ＣＤ１３１、ＣＤ１３７、ＣＤ８０、ＰＤＬ１、Ａ_２ＡＲ、抗原特異的ＴＣＲ、Ｆｃ受容体、エンゲージャー、および二重もしくは多重特異性またはユニバーサルエンゲージャーと結合するための表面トリガー受容体のうちの少なくとも１つにおける導入または上方調節、をもたらす、方法。
クローンｉＰＳＣをゲノム操作して、前記ＣＡＲをコードするポリヌクレオチドをノックインすること、任意選択的に、
（ｉ）ＣＤ３８をノックアウトすること、
（ｉｉ）Ｂ２ＭまたはＣＩＩＴＡをノックアウトすること、
（ｉｉｉ）ＣＤ５８およびＣＤ５４の一方もしくは両方をノックアウトすること、ならびに／または
（ｉｖ）ＨＬＡ－Ｇもしくは切断不可能なＨＬＡ－Ｇ、高親和性の切断不可能なＣＤ１６もしくはそのバリアント、第２のＣＡＲ、および／または細胞表面発現外因性サイトカインもしくはその受容体の部分的もしくは完全なペプチドをコードするポリヌクレオチドを導入すること、をさらに含む、請求項４１に記載の方法。
前記ゲノム操作することが、標的化された編集を含む、請求項４２に記載の方法。
前記標的化された編集が、欠失、挿入、またはイン／デルを含み、前記標的化された編集が、ＣＲＩＳＰＲ、ＺＦＮ、ＴＡＬＥＮ、ホーミングヌクレアーゼ、相同組換え、またはこれらの方法の任意の他の機能的変形によって実施される、請求項４３に記載の方法。
前記編集が、請求項１のＣＡＲをコードするポリヌクレオチドのノックインを含む、クローンｉＰＳＣのＣＲＩＳＰＲ媒介編集。
（ａ）クローンｉＰＳＣの前記編集が、ＣＤ３８をノックアウトすることをさらに含むか、または
（ｂ）前記ＣＡＲが、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、タパシン、ＮＬＲＣ５、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸＡＮＫ、ＲＦＸ５、ＲＦＸＡＰ、ＴＣＲαもしくはβ定常領域、ＮＫＧ２Ａ、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３８、ＣＤ２５、ＣＤ６９、ＣＤ４４、ＣＤ５８、ＣＤ５４、ＣＤ５６、ＣＩＳ、ＣＢＬ－Ｂ、ＳＯＣＳ２、ＰＤ１、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、またはＴＩＧＩＴを含む遺伝子遺伝子座のうちの１つに挿入されることであって、前記挿入が前記遺伝子座の前記遺伝子の発現をノックアウトする、挿入されることである、請求項４５に記載のＣＲＩＳＰＲ媒介編集。
請求項１～１８のいずれか一項に記載のＣＡＲを含む細胞の、医薬の製造のための使用。
前記細胞が、ＣＤ３８ノックアウト、ＣＤ１６またはそのバリアントを含む派生エフェクター細胞を含み、任意選択的に、
（ｉ）Ｂ２ＭまたはＣＩＩＴＡノックアウト、
（ｉｉ）ＨＬＡ－Ｇもしくは切断不可能なＨＬＡ－Ｇの導入、またはＣＤ５８およびＣＤ５４の一方もしくは両方のノックアウト、
（ｉｉｉ）第２のＣＡＲ、および／または細胞表面発現外因性サイトカインもしくはその受容体の部分的もしくは完全なペプチドの導入、ならびに／あるいは
（ｉｉｉ）表２に列記される遺伝子型のうちの少なくとも１つを含む、請求項４７に記載の使用。
前記細胞の投与が、請求項１に記載のＣＡＲなしでエフェクター細胞を使用する治療と比較して、
（ｉ）ＭＩＣＡ／Ｂ抗原の腫瘍細胞表面シェディングを低減すること、
（ｉｉ）腫瘍細胞表面ＭＩＣＡ／Ｂ密度を増加すること、
（ｉｉｉ）腫瘍抗原エスケープを防ぐこと、
（ｉｖ）腫瘍微小環境抑制を克服すること、
（ｖ）エフェクター細胞の活性化および殺滅機能を増強させること、ならびに
（ｖｉ）インビボ腫瘍進行制御、腫瘍細胞負荷の低減、腫瘍クリアランス、および／または改善された生存率、
のうちの１つ以上をもたらす、請求項４７に記載の使用。