JP2021524756A - 活性化可能なサイトカインポリペプチド及びその使用方法 - Google Patents
活性化可能なサイトカインポリペプチド及びその使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021524756A JP2021524756A JP2021514300A JP2021514300A JP2021524756A JP 2021524756 A JP2021524756 A JP 2021524756A JP 2021514300 A JP2021514300 A JP 2021514300A JP 2021514300 A JP2021514300 A JP 2021514300A JP 2021524756 A JP2021524756 A JP 2021524756A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- polypeptide
- cytokine
- protease
- fusion polypeptide
- interferon
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 title claims abstract description 345
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 title claims abstract description 345
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 312
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 276
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 264
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims abstract description 153
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims abstract description 139
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims abstract description 139
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 117
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims abstract description 85
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims abstract description 85
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims abstract description 77
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims abstract description 77
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract description 38
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 claims abstract description 24
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 claims abstract description 24
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 20
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 172
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims description 169
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 169
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 153
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 140
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 140
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 121
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 96
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 79
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 77
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 77
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 66
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 56
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 53
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 53
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 claims description 53
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 claims description 53
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 claims description 49
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 claims description 49
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 46
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 45
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 43
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 43
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 40
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 40
- -1 chimase Proteins 0.000 claims description 38
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 36
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 32
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 claims description 25
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 claims description 24
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 claims description 24
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 19
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 18
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 claims description 13
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 12
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 claims description 12
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 11
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 10
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 10
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 claims description 10
- 102100036846 C-C motif chemokine 21 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 claims description 9
- 101000713085 Homo sapiens C-C motif chemokine 21 Proteins 0.000 claims description 9
- 101000858088 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 claims description 9
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 claims description 9
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 claims description 9
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 claims description 9
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 claims description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 9
- 102100036842 C-C motif chemokine 19 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100036848 C-C motif chemokine 20 Human genes 0.000 claims description 8
- 101000713106 Homo sapiens C-C motif chemokine 19 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000713099 Homo sapiens C-C motif chemokine 20 Proteins 0.000 claims description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 8
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 claims description 8
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 claims description 7
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 claims description 7
- 108060005989 Tryptase Proteins 0.000 claims description 7
- 102000001400 Tryptase Human genes 0.000 claims description 7
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 claims description 7
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 7
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 claims description 6
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 claims description 6
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 claims description 6
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 claims description 6
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 claims description 6
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 5
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000973 Myeloblastin Proteins 0.000 claims description 5
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 claims description 4
- 101710180643 Leishmanolysin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 claims description 4
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 claims description 4
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims description 4
- 108010085650 interferon gamma receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims description 4
- LKDMKWNDBAVNQZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-[[1-[2-[[1-(4-nitroanilino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)NC(C)C(=O)NC(C)C(=O)N1CCCC1C(=O)NC(C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 LKDMKWNDBAVNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000000496 Carboxypeptidases A Human genes 0.000 claims description 3
- 108010080937 Carboxypeptidases A Proteins 0.000 claims description 3
- 108090000617 Cathepsin G Proteins 0.000 claims description 3
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 claims description 3
- 108050003624 Granzyme M Proteins 0.000 claims description 3
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 claims description 3
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 claims description 3
- 102100034681 Myeloblastin Human genes 0.000 claims description 3
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 claims description 3
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 108010054267 Interferon Receptors Proteins 0.000 claims 5
- 102000001617 Interferon Receptors Human genes 0.000 claims 5
- 102000004172 Cathepsin L Human genes 0.000 claims 4
- 108090000624 Cathepsin L Proteins 0.000 claims 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims 4
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102000004173 Cathepsin G Human genes 0.000 claims 2
- 108010086140 Interferon alpha-beta Receptor Proteins 0.000 claims 2
- 102000007438 Interferon alpha-beta Receptor Human genes 0.000 claims 2
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 claims 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 claims 1
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 claims 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 abstract description 8
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 103
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 54
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 54
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 53
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 48
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 45
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 42
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 40
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 40
- 102100024952 Protein CBFA2T1 Human genes 0.000 description 38
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 38
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 38
- 230000006870 function Effects 0.000 description 28
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 28
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 26
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 26
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 26
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 26
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 26
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 26
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 25
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 25
- 102100021592 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 24
- 229940100994 interleukin-7 Drugs 0.000 description 24
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 22
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 22
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 21
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 21
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical class 0.000 description 21
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 21
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 21
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 20
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 20
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 20
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 19
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 19
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 19
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 18
- 102220211407 rs762135776 Human genes 0.000 description 18
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 17
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 17
- 102200053439 rs72466487 Human genes 0.000 description 16
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 15
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 15
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 15
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 14
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 14
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 14
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 13
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 13
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 13
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 13
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 13
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 description 12
- 101000914321 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 7 Proteins 0.000 description 12
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 12
- 102100022019 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Human genes 0.000 description 12
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 12
- 238000011161 development Methods 0.000 description 12
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 12
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 11
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 11
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 11
- 230000009471 action Effects 0.000 description 11
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 11
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 11
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 10
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 description 10
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 10
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 10
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 10
- 102000001776 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 10
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 10
- 101000915480 Streptococcus pneumoniae serotype 4 (strain ATCC BAA-334 / TIGR4) Zinc metalloprotease ZmpC Proteins 0.000 description 10
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 9
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 9
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 9
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 9
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 9
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 9
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108700022150 Designed Ankyrin Repeat Proteins Proteins 0.000 description 8
- 102100035139 Folate receptor alpha Human genes 0.000 description 8
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 8
- 101001023230 Homo sapiens Folate receptor alpha Proteins 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 102000056172 Transforming growth factor beta-3 Human genes 0.000 description 8
- 108090000097 Transforming growth factor beta-3 Proteins 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 8
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 8
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 8
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 8
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 8
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 8
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 8
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 8
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 7
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 7
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 7
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 description 7
- 102000019298 Lipocalin Human genes 0.000 description 7
- 108050006654 Lipocalin Proteins 0.000 description 7
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 7
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 7
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 7
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 7
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 6
- 102100027581 Forkhead box protein P3 Human genes 0.000 description 6
- 101000861452 Homo sapiens Forkhead box protein P3 Proteins 0.000 description 6
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 6
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 6
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 6
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 6
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 6
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 6
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 239000000409 cytokine receptor agonist Substances 0.000 description 6
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 102220044643 rs587781450 Human genes 0.000 description 6
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 5
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 5
- 102000003779 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Human genes 0.000 description 5
- 108090000194 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Proteins 0.000 description 5
- 101000694288 Homo sapiens 40S ribosomal protein SA Proteins 0.000 description 5
- 101000908391 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 4 Proteins 0.000 description 5
- 101001090483 Homo sapiens Glutathione S-transferase LANCL1 Proteins 0.000 description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 5
- 101000959737 Mus musculus Annexin A1 Proteins 0.000 description 5
- 101000583937 Mus musculus CDK-activating kinase assembly factor MAT1 Proteins 0.000 description 5
- 101001038345 Mus musculus GTP cyclohydrolase 1 feedback regulatory protein Proteins 0.000 description 5
- 101000808124 Mus musculus Uroplakin-3b Proteins 0.000 description 5
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 5
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 5
- 108091008108 affimer Proteins 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 229930193936 anticarin Natural products 0.000 description 5
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 5
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 5
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 5
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 4
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 4
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 4
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 4
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 4
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 4
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 4
- 241000255969 Pieris brassicae Species 0.000 description 4
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 4
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 102220572215 Toll-interacting protein_K35R_mutation Human genes 0.000 description 4
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 4
- 102100031358 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 4
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 4
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 4
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 4
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 4
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 4
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 4
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 108010094020 polyglycine Proteins 0.000 description 4
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 4
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 4
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 4
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 4
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 108090000250 sortase A Proteins 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091005504 Asparagine peptide lyases Proteins 0.000 description 3
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 3
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 3
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 3
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 3
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 3
- 108090000426 Caspase-1 Proteins 0.000 description 3
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 3
- 108090000746 Chymosin Proteins 0.000 description 3
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 3
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 3
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 3
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 3
- 108091008102 DNA aptamers Proteins 0.000 description 3
- 108700033317 EC 3.4.23.12 Proteins 0.000 description 3
- 102100029727 Enteropeptidase Human genes 0.000 description 3
- 108010013369 Enteropeptidase Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 3
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 3
- 102000002090 Fibronectin type III Human genes 0.000 description 3
- 108050009401 Fibronectin type III Proteins 0.000 description 3
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 3
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 3
- 101000577887 Homo sapiens Collagenase 3 Proteins 0.000 description 3
- 101001013150 Homo sapiens Interstitial collagenase Proteins 0.000 description 3
- 101001011906 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-14 Proteins 0.000 description 3
- 101000990908 Homo sapiens Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 3
- 101000990915 Homo sapiens Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 3
- 101000577877 Homo sapiens Stromelysin-3 Proteins 0.000 description 3
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 108010016183 Human immunodeficiency virus 1 p16 protease Proteins 0.000 description 3
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 3
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 3
- 102220470904 Interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 5_K48E_mutation Human genes 0.000 description 3
- 108010066719 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Proteins 0.000 description 3
- 102000018682 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Human genes 0.000 description 3
- 102000004560 Interleukin-12 Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010017515 Interleukin-12 Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 3
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 3
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 3
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 3
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- 241000725296 JDV virus Species 0.000 description 3
- 102100027612 Kallikrein-11 Human genes 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100030216 Matrix metalloproteinase-14 Human genes 0.000 description 3
- 102000003843 Metalloendopeptidases Human genes 0.000 description 3
- 108090000131 Metalloendopeptidases Proteins 0.000 description 3
- 108010045057 Metalloexopeptidases Proteins 0.000 description 3
- 102000005612 Metalloexopeptidases Human genes 0.000 description 3
- 101001044384 Mus musculus Interferon gamma Proteins 0.000 description 3
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 3
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 3
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 3
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 3
- 102100023832 Prolyl endopeptidase FAP Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091008103 RNA aptamers Proteins 0.000 description 3
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 3
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 3
- 108010019992 STAT4 Transcription Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000005886 STAT4 Transcription Factor Human genes 0.000 description 3
- 108010029477 STAT5 Transcription Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100024481 Signal transducer and activator of transcription 5A Human genes 0.000 description 3
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 3
- 102100028847 Stromelysin-3 Human genes 0.000 description 3
- 108091005735 TGF-beta receptors Proteins 0.000 description 3
- 108091005501 Threonine proteases Proteins 0.000 description 3
- 102000035100 Threonine proteases Human genes 0.000 description 3
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 3
- 102000016715 Transforming Growth Factor beta Receptors Human genes 0.000 description 3
- 101710152431 Trypsin-like protease Proteins 0.000 description 3
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 3
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 3
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 3
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 3
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 102220348979 c.262A>G Human genes 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940080701 chymosin Drugs 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 3
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000002901 elastaselike Effects 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 description 3
- 108010072257 fibroblast activation protein alpha Proteins 0.000 description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 3
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 3
- 229940076264 interleukin-3 Drugs 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 3
- GNOLWGAJQVLBSM-UHFFFAOYSA-N n,n,5,7-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=C(C)C=C2C(N(C)C)CCCC2=C1C GNOLWGAJQVLBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 3
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 3
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 108010020708 plasmepsin Proteins 0.000 description 3
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 3
- 229920000232 polyglycine polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000007026 protein scission Effects 0.000 description 3
- 102220008330 rs199476310 Human genes 0.000 description 3
- 102200002393 rs3816873 Human genes 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- 102000042286 type I cytokine receptor family Human genes 0.000 description 3
- 108091052247 type I cytokine receptor family Proteins 0.000 description 3
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 3
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 3
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038222 60 kDa heat shock protein, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 108091007504 ADAM10 Proteins 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- 108090000663 Annexin A1 Proteins 0.000 description 2
- 101000773693 Brassica napus Acyl carrier protein, chloroplastic Proteins 0.000 description 2
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 2
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 2
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 2
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 2
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 2
- 108010058432 Chaperonin 60 Proteins 0.000 description 2
- 102100025566 Chymotrypsin-like protease CTRL-1 Human genes 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- 102100039673 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 10 Human genes 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102100029722 Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 2
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 2
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 2
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100034459 Hepatitis A virus cellular receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000856199 Homo sapiens Chymotrypsin-like protease CTRL-1 Proteins 0.000 description 2
- 101001012447 Homo sapiens Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000959820 Homo sapiens Interferon alpha-1/13 Proteins 0.000 description 2
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000577881 Homo sapiens Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 description 2
- 101000577874 Homo sapiens Stromelysin-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000801228 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 2
- 101000801232 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 2
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 2
- 101150029684 IL2RA gene Proteins 0.000 description 2
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102100040019 Interferon alpha-1/13 Human genes 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100020790 Interleukin-12 receptor subunit beta-1 Human genes 0.000 description 2
- 101710103841 Interleukin-12 receptor subunit beta-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100020792 Interleukin-12 receptor subunit beta-2 Human genes 0.000 description 2
- 101710103840 Interleukin-12 receptor subunit beta-2 Proteins 0.000 description 2
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 2
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 2
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 2
- 108010028275 Leukocyte Elastase Proteins 0.000 description 2
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100027998 Macrophage metalloelastase Human genes 0.000 description 2
- 102100027754 Mast/stem cell growth factor receptor Kit Human genes 0.000 description 2
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 206010050513 Metastatic renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 description 2
- 102220536899 PRKC apoptosis WT1 regulator protein_E68D_mutation Human genes 0.000 description 2
- 101000909992 Papio hamadryas Chymase Proteins 0.000 description 2
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 2
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031056 Serine protease 57 Human genes 0.000 description 2
- 102100024040 Signal transducer and activator of transcription 3 Human genes 0.000 description 2
- 102220494399 Signal transducer and activator of transcription 5A_Y31H_mutation Human genes 0.000 description 2
- 102100028848 Stromelysin-2 Human genes 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- 102220572243 Toll-interacting protein_N29S_mutation Human genes 0.000 description 2
- 108700009124 Transcription Initiation Site Proteins 0.000 description 2
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 2
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 2
- 102000007238 Transferrin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 2
- 230000006786 activation induced cell death Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 102220402176 c.236A>G Human genes 0.000 description 2
- 102220367675 c.268A>C Human genes 0.000 description 2
- 230000028956 calcium-mediated signaling Effects 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 2
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- GICLSALZHXCILJ-UHFFFAOYSA-N ctk5a5089 Chemical compound NCC(O)=O.NCC(O)=O GICLSALZHXCILJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000004041 dendritic cell maturation Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 2
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000003701 histiocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 2
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 2
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 2
- 230000012743 protein tagging Effects 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 102220209560 rs1057521321 Human genes 0.000 description 2
- 102200097961 rs11539202 Human genes 0.000 description 2
- 102200038856 rs150565592 Human genes 0.000 description 2
- 102220024713 rs397515486 Human genes 0.000 description 2
- 102220058220 rs730881937 Human genes 0.000 description 2
- 102220097954 rs876658140 Human genes 0.000 description 2
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 2
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- JPSHPWJJSVEEAX-OWPBQMJCSA-N (2s)-2-amino-4-fluoranylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC([18F])C(O)=O JPSHPWJJSVEEAX-OWPBQMJCSA-N 0.000 description 1
- FSPQCTGGIANIJZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[(3,4-dimethoxyphenyl)-oxomethyl]amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=C(C(N)=O)C(CCCC2)=C2S1 FSPQCTGGIANIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 102100022464 5'-nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 102100023635 Alpha-fetoprotein Human genes 0.000 description 1
- 101710092462 Alpha-hemolysin Proteins 0.000 description 1
- 102100026882 Alpha-synuclein Human genes 0.000 description 1
- 101710197219 Alpha-toxin Proteins 0.000 description 1
- 241000252073 Anguilliformes Species 0.000 description 1
- 229940088872 Apoptosis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091005502 Aspartic proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000035101 Aspartic proteases Human genes 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 1
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 108700012439 CA9 Proteins 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108091008927 CC chemokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005674 CCR Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100032976 CCR4-NOT transcription complex subunit 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100024210 CD166 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100038077 CD226 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 1
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 1
- 102100036008 CD48 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010062802 CD66 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102220615759 CD83 antigen_E67G_mutation Human genes 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108091008925 CX3C chemokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091008928 CXC chemokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000054900 CXCR Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 101100506090 Caenorhabditis elegans hil-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100024533 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025975 Cathepsin G Human genes 0.000 description 1
- 102220557289 Cathepsin G_N71A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 102100039496 Choline transporter-like protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000227 Chymases Proteins 0.000 description 1
- 102000003858 Chymases Human genes 0.000 description 1
- 102000016989 Ciliary Neurotrophic Factor Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010000063 Ciliary Neurotrophic Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000002585 Contractile Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010068426 Contractile Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 102100036466 Delta-like protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 101150084967 EPCAM gene Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 108010055196 EphA2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100030340 Ephrin type-A receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 235000014966 Eragrostis abyssinica Nutrition 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101150064015 FAS gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000766307 Gallus gallus Ovotransferrin Proteins 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- 206010071602 Genetic polymorphism Diseases 0.000 description 1
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032530 Glypican-3 Human genes 0.000 description 1
- 101150112082 Gpnmb gene Proteins 0.000 description 1
- 108010054017 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100039622 Granulocyte colony-stimulating factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000016355 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010092372 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 102100030595 HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Human genes 0.000 description 1
- 102220541629 HLA class II histocompatibility antigen, DQ beta 1 chain_M46L_mutation Human genes 0.000 description 1
- 108010007712 Hepatitis A Virus Cellular Receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 206010019837 Hepatocellular injury Diseases 0.000 description 1
- 101000678236 Homo sapiens 5'-nucleotidase Proteins 0.000 description 1
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000834898 Homo sapiens Alpha-synuclein Proteins 0.000 description 1
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 1
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000980840 Homo sapiens CD166 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000884298 Homo sapiens CD226 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000716130 Homo sapiens CD48 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000928513 Homo sapiens Delta-like protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001014668 Homo sapiens Glypican-3 Proteins 0.000 description 1
- 101001082627 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Proteins 0.000 description 1
- 101001068136 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000606465 Homo sapiens Inactive tyrosine-protein kinase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101001103039 Homo sapiens Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Proteins 0.000 description 1
- 101001037256 Homo sapiens Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001037261 Homo sapiens Indoleamine 2,3-dioxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001078133 Homo sapiens Integrin alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000994378 Homo sapiens Integrin alpha-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000852870 Homo sapiens Interferon alpha/beta receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000852865 Homo sapiens Interferon alpha/beta receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001001420 Homo sapiens Interferon gamma receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001055157 Homo sapiens Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000998120 Homo sapiens Interleukin-3 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 description 1
- 101001018034 Homo sapiens Lymphocyte antigen 75 Proteins 0.000 description 1
- 101001008874 Homo sapiens Mast/stem cell growth factor receptor Kit Proteins 0.000 description 1
- 101000628547 Homo sapiens Metalloreductase STEAP1 Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101001128431 Homo sapiens Myeloid-derived growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001103036 Homo sapiens Nuclear receptor ROR-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001126417 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101000617725 Homo sapiens Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001123448 Homo sapiens Prolactin receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001136592 Homo sapiens Prostate stem cell antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000831286 Homo sapiens Protein timeless homolog Proteins 0.000 description 1
- 101000752245 Homo sapiens Rho guanine nucleotide exchange factor 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000633786 Homo sapiens SLAM family member 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000652359 Homo sapiens Spermatogenesis-associated protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000874179 Homo sapiens Syndecan-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 1
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 101100369992 Homo sapiens TNFSF10 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000835093 Homo sapiens Transferrin receptor protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000801433 Homo sapiens Trophoblast glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 101000611185 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 1
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 1
- 101000954493 Human papillomavirus type 16 Protein E6 Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 101710123134 Ice-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 101710082837 Ice-structuring protein Proteins 0.000 description 1
- 101150055020 Il2rb gene Proteins 0.000 description 1
- 102100039813 Inactive tyrosine-protein kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100039615 Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Human genes 0.000 description 1
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100040062 Indoleamine 2,3-dioxygenase 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102100025305 Integrin alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100032819 Integrin alpha-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100036714 Interferon alpha/beta receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036718 Interferon alpha/beta receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102100035678 Interferon gamma receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036157 Interferon gamma receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100022469 Interferon kappa Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 102000014154 Interleukin-12 Subunit p35 Human genes 0.000 description 1
- 108010011301 Interleukin-12 Subunit p35 Proteins 0.000 description 1
- 102000014158 Interleukin-12 Subunit p40 Human genes 0.000 description 1
- 108010011429 Interleukin-12 Subunit p40 Proteins 0.000 description 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 108010017535 Interleukin-15 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004556 Interleukin-15 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 101800003050 Interleukin-16 Proteins 0.000 description 1
- 102000049772 Interleukin-16 Human genes 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100033493 Interleukin-3 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 102100039897 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 1
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- 101150009057 JAK2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150069380 JAK3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 1
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091026898 Leader sequence (mRNA) Proteins 0.000 description 1
- 102100021747 Leukemia inhibitory factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710142062 Leukemia inhibitory factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 101100385641 Locusta migratoria ACP21 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102100033486 Lymphocyte antigen 75 Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710150918 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101710087603 Mast/stem cell growth factor receptor Kit Proteins 0.000 description 1
- 108010091175 Matriptase Proteins 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 102000000440 Melanoma-associated antigen Human genes 0.000 description 1
- 108050008953 Melanoma-associated antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100026712 Metalloreductase STEAP1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023482 Mitogen-activated protein kinase 14 Human genes 0.000 description 1
- 102220485631 Mitogen-activated protein kinase 14_K54R_mutation Human genes 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 101000959789 Mus musculus Interferon alpha-1 Proteins 0.000 description 1
- 101100346932 Mus musculus Muc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000597780 Mus musculus Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102220484783 Norrin_S75P_mutation Human genes 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 101710124951 Phospholipase C Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100030485 Platelet-derived growth factor receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100029740 Poliovirus receptor Human genes 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100029000 Prolactin receptor Human genes 0.000 description 1
- 102220557308 Proliferating cell nuclear antigen_I128A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102100038946 Proprotein convertase subtilisin/kexin type 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100036735 Prostate stem cell antigen Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 101710151245 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000001537 Ribes X gardonianum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001535 Ribes X utile Nutrition 0.000 description 1
- 235000016919 Ribes petraeum Nutrition 0.000 description 1
- 244000281247 Ribes rubrum Species 0.000 description 1
- 235000002355 Ribes spicatum Nutrition 0.000 description 1
- 102100029197 SLAM family member 6 Human genes 0.000 description 1
- 108091006938 SLC39A6 Proteins 0.000 description 1
- 108091007561 SLC44A4 Proteins 0.000 description 1
- 101710135785 Subtilisin-like protease Proteins 0.000 description 1
- 102100037942 Suppressor of tumorigenicity 14 protein Human genes 0.000 description 1
- 206010042602 Supraventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 101100215487 Sus scrofa ADRA2A gene Proteins 0.000 description 1
- 102000000551 Syk Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010016672 Syk Kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100035721 Syndecan-1 Human genes 0.000 description 1
- 201000001322 T cell deficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 1
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 1
- 108700012411 TNFSF10 Proteins 0.000 description 1
- 102220532327 Testis-expressed protein 10_K76R_mutation Human genes 0.000 description 1
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 1
- 102100027188 Thyroid peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 101710113649 Thyroid peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100026144 Transferrin receptor protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 102100033579 Trophoblast glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 102100040653 Tryptophan 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 description 1
- 101710136122 Tryptophan 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- 102100024598 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100035283 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 1
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 101710187743 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 1
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 101710107540 Type-2 ice-structuring protein Proteins 0.000 description 1
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 1
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 1
- 108010079206 V-Set Domain-Containing T-Cell Activation Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010087302 Viral Structural Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 102100023144 Zinc transporter ZIP6 Human genes 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 229940098174 alkeran Drugs 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229920005603 alternating copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000158 apoptosis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000004507 artificial chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 201000004988 autoimmune vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000013276 bronchoscopy Methods 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000002962 chemical mutagen Substances 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 229940127276 delta-like ligand 3 Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 230000000235 effect on cancer Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009650 gentamicin protection assay Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 231100000437 hepatocellular injury Toxicity 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 102000056003 human IL15 Human genes 0.000 description 1
- 102000055277 human IL2 Human genes 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 108010080375 interferon kappa Proteins 0.000 description 1
- 108010045648 interferon omega 1 Proteins 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 102000014909 interleukin-1 receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006732 interleukin-1 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000005025 intestinal intraepithelial lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 230000034217 membrane fusion Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 description 1
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 208000024191 minimally invasive lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000005305 organ development Effects 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 101710135378 pH 6 antigen Proteins 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 210000001948 pro-b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 102200005671 rs1013940 Human genes 0.000 description 1
- 102220196890 rs1057519097 Human genes 0.000 description 1
- 102220227469 rs1064794097 Human genes 0.000 description 1
- 102200139755 rs11575292 Human genes 0.000 description 1
- 102220001328 rs121434258 Human genes 0.000 description 1
- 102220289727 rs1253463092 Human genes 0.000 description 1
- 102220277069 rs1553408375 Human genes 0.000 description 1
- 102200016476 rs1555198495 Human genes 0.000 description 1
- 102220269398 rs1555403432 Human genes 0.000 description 1
- 102220164875 rs199968672 Human genes 0.000 description 1
- 102200082906 rs33932981 Human genes 0.000 description 1
- 102220044801 rs587781587 Human genes 0.000 description 1
- 102220044167 rs73334764 Human genes 0.000 description 1
- 102220328481 rs768061768 Human genes 0.000 description 1
- 102220060547 rs786203080 Human genes 0.000 description 1
- 102220020885 rs80356880 Human genes 0.000 description 1
- 102220097508 rs876658707 Human genes 0.000 description 1
- 102220114396 rs886039195 Human genes 0.000 description 1
- 102220119381 rs886042300 Human genes 0.000 description 1
- 102200061173 rs886054247 Human genes 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 230000037432 silent mutation Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 102220482199 tRNA pseudouridine synthase A_K49E_mutation Human genes 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000002463 transducing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 208000030218 transient fever Diseases 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 238000013414 tumor xenograft model Methods 0.000 description 1
- 102000042287 type II cytokine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091052254 type II cytokine receptor family Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/55—IL-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/5434—IL-12
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/555—Interferons [IFN]
- C07K14/56—IFN-alpha
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/555—Interferons [IFN]
- C07K14/57—IFN-gamma
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/244—Interleukins [IL]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3069—Reproductive system, e.g. ovaria, uterus, testes, prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/58—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation
- A61K2039/585—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation wherein the target is cancer
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/569—Single domain, e.g. dAb, sdAb, VHH, VNAR or nanobody®
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/31—Fusion polypeptide fusions, other than Fc, for prolonged plasma life, e.g. albumin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/50—Fusion polypeptide containing protease site
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Microbiology (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2018年5月14日に出願された米国仮出願第62/671,225号、2018年11月6日に出願された米国仮出願第62/756,504号、2018年11月6日に出願された米国仮出願第62/756,515号、及び2018年11月6日に出願された米国仮出願第62/756,507号の利益を主張するものである。上記出願の教示全体は、参照により、本明細書に組み込まれる。
本出願は、ASCII形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。2019年5月14日に作成された上記ASCIIコピーは105365−0020_SL.txtという名前であり、サイズは866,384バイトである。
遮断部分は、サイトカインがその受容体と結合及び/または活性化する能力を阻害する任意の部分であり得る。遮断部分は、サイトカインがその受容体と結合及び/または活性化する能力を、立体的に遮断することによって、及び/またはサイトカインに共有結合で結合することによって阻害することができる。適切な遮断部分の例には、サイトカインの同族受容体の、完全長またはサイトカイン結合断片または変異タンパク質が含まれる。サイトカインと結合する、ポリクローナル抗体、組換え抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体 一本鎖可変断片(scFv)、単一ドメイン抗体(重鎖可変ドメイン(VH)、軽鎖可変ドメイン(VL)及びラクダ型ナノボディ(VHH)の可変ドメイン等)、dAb等のような、抗体及びその断片を使用することもできる。サイトカインと結合する他の適切な抗原結合ドメインを使用することもでき、これには、抗体の結合及び/または構造を模倣する非免疫グロブリンタンパク質、例えば、アンチカリン、アフィリン、アフィボディ分子、アフィマー、アフィチン、アルファボディ、アビマー、DARPin、フィノマー(fynomer)、クニッツドメインペプチド、モノボディ、ならびにSpA、GroEL、フィブロネクチン、リポカリン及びCTLA4といった足場等の他の操作された足場に基づく結合ドメイン等が含まれる。適切な遮断ポリペプチドのさらなる例には、サイトカインのその同族受容体への結合を立体的に阻害または遮断するポリペプチドが含まれる。有利なことに、そのような部分はまた、半減期延長要素としても機能する。例えば、PEG等の水溶性ポリマーへの結合により修飾されているペプチドは、サイトカインのその受容体への結合を立体的に阻害または防止することができる。血清アルブミン(ヒト血清アルブミン)、免疫グロブリンFc、トランスフェリン等、ならびにそのようなポリペプチドの断片及び変異タンパク質等、血清中半減期が長いポリペプチドまたはその断片を使用することもできる。例えば、HSA、免疫グロブリンまたはトランスフェリン等の血清中半減期の長いタンパク質に結合するか、またはFcRnもしくはトランスフェリン受容体のような形質膜に再利用される受容体に結合する抗体及び抗原結合ドメインはまた、特にそれらの抗原に結合した場合に、サイトカインを阻害することができる。そのような抗原結合ポリペプチドの例には、一本鎖可変断片(scFv)、単一ドメイン抗体(重鎖可変ドメイン(VH)、軽鎖可変ドメイン(VL)及びラクダ型ナノボディ(VHH)の可変ドメイン等)、dAb等が含まれる。サイトカインと結合する他の適切な抗原結合ドメインを使用することもでき、これには、抗体の結合及び/または構造を模倣する非免疫グロブリンタンパク質、例えば、アンチカリン、アフィリン、アフィボディ分子、アフィマー、アフィチン、アルファボディ、アビマー、DARPin、フィノマー(fynomer)、クニッツドメインペプチド、モノボディ、ならびにSpA、GroEL、フィブロネクチン、リポカリン及びCTLA4といった足場等の他の操作された足場に基づく結合ドメイン等が含まれる。
1.非CDRループと切断可能なリンカーとを含む結合部分に、機能的に連結されているサイトカイン部分を含む融合タンパク質であって、前記結合部分は、前記サイトカインのその受容体への結合及び/または前記サイトカインによる前記受容体の活性化をマスキングすることができる、前記融合タンパク質。
好ましくは、キメラポリペプチドは、インビボ半減期延長要素を含む。天然では半減期が短い治療用分子のインビボ半減期を増加させることにより、有効性を犠牲にすることなく、より許容できる管理可能な投与レジメンが可能になる。本明細書で使用する場合、「半減期延長要素」は、例えば、そのサイズ(例えば、腎臓ろ過カットオフ値を上回るよう)、形状、流体力学的半径、電荷を改変するか、または吸収、生体内分布、代謝、及び消失というパラメータを改変することによって、インビボ半減期を増加させ、pKを改善するキメラポリペプチドの一部である。ポリペプチドのpKを改善する例示的方法は、内皮細胞上のFcRn受容体及びトランスフェリン受容体等、リソソームで分解されるのではなく細胞の形質膜に再利用される受容体に結合するポリペプチド鎖の要素の発現によるものである。3種のタンパク質、例えば、ヒトIgG、HSA(または断片)、及びトランスフェリン等は、ヒト血清中では、そのサイズだけから予測されるよりはるかに長く存続し、これは、リソソームで分解されるのではなく再利用される受容体に対するそれらの結合能の作用である。これらのタンパク質、またはFcRn結合を保持するそれらの断片は、それらの血清中半減期を延長させるために他のポリペプチドに日常的に連結される。一実施形態では、半減期延長要素は、ヒト血清アルブミン(HSA)結合ドメインである。HSA(配列番号2)はまた、医薬組成物に直接結合させても短いリンカーを介して結合させてもよい。HSAの断片を使用してもよい。HSA及びその断片は、遮断部分としても半減期延長要素としても機能することができる。ヒトIgG及びFc断片もまた同様の機能を実行することができる。
特定の用途では、構成体がその所望される体内の部位に存在する時間を最大化することが望ましい場合がある。これは、キメラポリペプチド(融合タンパク質)にさらに1つのドメインを含めて、体内でのその移動に影響を与えることにより実現することができる。例えば、キメラ核酸は、ポリペプチドを体内の部位、例えば、腫瘍細胞もしくは炎症部位等に向けるドメイン(このドメインは「標的指向性ドメイン」と呼ばれる)をコードする、及び/またはポリペプチドを体内の部位、例えば、腫瘍細胞もしくは炎症部位等に保持するドメイン(このドメインは「保持ドメイン」と呼ばれる)をコードすることができる。いくつかの実施形態では、ドメインは、標的指向性ドメインとしても保持ドメインとしても機能することができる。いくつかの実施形態では、標的指向性ドメイン及び/または保持ドメインは、プロテアーゼに富む環境に特異的である。いくつかの実施形態では、コードされた標的指向性ドメイン及び/または保持ドメインは、制御性T細胞(Treg)に対して特異的であり、例えば、CCR4受容体またはCD39受容体を標的とする。他の適切な標的指向性ドメイン及び/または保持ドメインは、炎症組織で過剰発現される同族リガンド、例えば、IL−1受容体、またはIL−6受容体の同族リガンドを有するものを含む。他の実施形態では、適切な標的指向性ドメイン及び/または保持ドメインは、腫瘍組織で過剰発現される同族リガンド、例えば、Epcam、CEAまたはメソテリンの同族リガンドを有するものを含む。いくつかの実施形態では、標的指向性ドメインは、リンカーを介してインターロイキンに連結され、作用部位で切断(例えば、炎症またはがんに特異的なプロテアーゼによって)されて、所望の部位でインターロイキンの完全な活性を遊離する。いくつかの実施形態では、標的指向性ドメイン及び/または保持ドメインは、リンカーを介してインターロイキンに連結され、作用部位で切断(例えば、炎症またはがんに特異的なプロテアーゼによって)されずに、サイトカインを所望の部位に留まらせる。
上述のように、医薬組成物は、1つ以上のリンカー配列を含む。リンカー配列は、ポリペプチド間に柔軟性を提供して、例えば、遮断部分がサイトカインポリペプチドの活性を阻害することができるようにするのに役立つ。リンカー配列は、サイトカインポリペプチド、血清中半減期延長要素、及び/または遮断部分のうちのいずれかまたは全ての間に位置させることができる。本明細書に記載するように、リンカーのうちの少なくとも1つはプロテアーゼで切断可能であり、(1つ以上の)所望のプロテアーゼのための(1つ以上の)切断部位を含有する。好ましくは、所望のプロテアーゼは、サイトカイン活性の所望の部位(例えば、腫瘍微小環境)において豊富にされるかまたは選択的に発現される。したがって、融合タンパク質は、所望のサイトカイン活性の部位で優先的または選択的に切断される。
表1.炎症及びがんに関連するプロテアーゼ
本明細書に記載されるように、融合タンパク質においてはサイトカインポリペプチドの活性は減弱されており、腫瘍微小環境内等、活性の所望の部位でのプロテアーゼによる切断により、融合タンパク質よりもサイトカイン受容体アゴニストとしてはるかに活性な融合タンパク質から、ある形態のサイトカインを遊離させる。例えば、融合ポリペプチドのサイトカイン受容体活性化(アゴニスト)活性は、別個の分子実体としてのサイトカインポリペプチドのサイトカイン受容体活性化活性よりも少なくとも約10倍、少なくとも約50倍、少なくとも約100倍、少なくとも約250倍、少なくとも約500倍、または少なくとも約1000倍小さくてよい。融合タンパク質の一部であるサイトカインポリペプチドが別個の分子実体として存在するのは、その分子実体が、サイトカインポリペプチドと実質的に同一なアミノ酸を含有し、追加のアミノ酸を実質的に含まず、他の分子と(共有結合または非共有結合によって)会合していない場合である。必要に応じて、別個の分子実体としてのサイトカインポリペプチドには、発現及び/または精製を助けるためのタグまたは短い配列等のいくつかの追加のアミノ酸配列が含まれてよい。
本明細書に記載するポリペプチドには、所望の機能が維持される限り、対応する天然に存在するタンパク質(例えば、IL−2、IL−15、HSA)と同じアミノ酸配列を有する成分(例えば、サイトカイン、遮断部分)を含めること、または天然に存在するタンパク質とは異なるアミノ酸配列を有することができる。開示されるタンパク質及びそれらをコードする核酸の任意の既知の修飾及び誘導体または発生し得るものを定義する1つの方法は、特定の既知の参照配列に対する同一性の点で配列変異型を定義することによるものであることが理解される。具体的には、本明細書で提供されるキメラポリペプチドに対して少なくとも、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99パーセントの同一性を有するポリペプチド及び核酸を開示する。例えば、本明細書に記載の核酸またはポリペプチドのうちのいずれかの配列に対して少なくとも、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99パーセントの同一性を有するポリペプチドまたは核酸を提供する。当業者は、2つのポリペプチドまたは2つの核酸の同一性を決定する方法を容易に理解する。例えば、同一性は、同一性がその最高レベルになるように2つの配列を整列させた後に計算することができる。
表2.例示的アミノ酸置換
本発明の例示的な融合タンパク質は、上記の要素を様々な指向で組み合わせる。この項で記載する指向は例としての指向を意味するものであり、限定的なものとみなされるべきではない。
さらに、増殖性疾患、腫瘍性疾患、炎症性疾患、免疫障害、自己免疫疾患、感染症、ウイルス性疾患、アレルギー反応、寄生虫反応、もしくは移植片対宿主病等の疾患もしくは障害を有するかまたは発症するリスクがある対象を治療する方法を提供する。典型的には医薬組成物として投与される、本明細書に開示する融合タンパク質を有効量にて投与することを、それを必要とする対象に行う方法。いくつかの実施形態では、方法はさらに、そのような疾患または障害を有するかまたは発症するリスクがある対象を選択することを含む。医薬組成物は、好ましくは、炎症部位または腫瘍で活性化される、遮断されたサイトカイン、その断片もしくは変異タンパク質を含む。一実施形態では、キメラポリペプチドは、サイトカインポリペプチド、その断片または変異タンパク質及び血清中半減期延長要素を含む。別の実施形態では、キメラポリペプチドは、サイトカインポリペプチド、その断片または変異タンパク質及び遮断部分、例えば、立体遮断ポリペプチドを含み、かかる立体遮断ポリペプチドは、サイトカインポリペプチド、その断片または変異タンパク質の活性を立体的に遮断することができる。別の実施形態では、キメラポリペプチドは、サイトカインポリペプチド、その断片または変異タンパク質、遮断部分、及び血清中半減期延長要素を含む。
市販の抗体、例えば、抗IL−2モノクローナル(JES6−1A12)(BD Pharmingen;San Jose,Calif.)を用いてIL−2変異タンパク質を検出する。モノクローナル抗体がサイトカインまたは変異タンパク質を認識するかどうかを示すため陽性対照を使用する。IL−2Rα鎖及びIL−2Rγ鎖に対する抗体も使用する。96ウェルプレートのウェルを、抗体(2.5μg/ml)含有PBSでコーティングする。0.2%Tween(登録商標)20を含む5%無脂肪乳含有PBS(PBS−M−Tw)でウェルをブロッキングし、融合タンパク質を37℃で1〜2時間加えた。洗浄後、抗IL−2ビオチン標識抗体、例えば、JES5H4(BD Pharmingen)を加え、Strepavidin HRP(Southern Biotechnology Associates;Birmingham,Ala.)を使用して結合を検出する。0.1Mクエン酸塩(pH4.5)及び0.04%H2O2に溶解した50μlのO−フェニレンジアミン(OPD)(Sigma−Aldrich)を加えることによりELISAプレートを作製し、50μl/ウェルの2N H2SO4を加えて停止し、490nmでの吸光度を読み取った。
当業者であれば、タンパク質切断アッセイを設定する方法に精通しているであろう。1×PBS(pH7.4)中の100ugのタンパク質を1ugの活性MMP9(Sigmaカタログ番号SAE0078−50またはEnzoカタログBML−SE360)で切断し、室温で最大16時間インキュベートした。消化されたタンパク質は、その後、機能解析で使用されるか、または試験前に−80℃で保存される。当該技術分野において周知の方法を使用してSDS PAGEにより切断の程度をモニターした。図10、図13、図18a、図18b、図24b、図24c、及び図27aに示すように、MMP9プロテアーゼによる融合タンパク質の完全な切断が見られる。
CTLL2細胞(ATCC)を、40mg/mlのヒト血清アルブミン(HSA)を含むかまたは含まない培地中に500,000細胞/ウェルの濃度にて懸濁播種し、組換え型hIL2または活性化可能なhIL2の希釈系列を用いて、37℃、5%CO2にて72時間刺激した。非切断型及び切断型の活性化可能なhIL2の活性を試験した。活性MMP9とのインキュベーションによって切断型の活性化可能なhIL2を作製した。発光量に基づく細胞生存性アッセイCellTiter−Glo(Promega)を使用して細胞活性を評価した。結果を図8、図9、及び図25に示す。
プロテアーゼ、例えば、PSAを用いて、切断前後のIL−2変異タンパク質融合タンパク質を生化学的に特徴付ける。イムノブロット分析は、融合タンパク質がPSAによって切断され得ること、及びPSAでの試料処理後、抗IL−2抗体と反応性である約20kDaの予測される低分子量切断産物の強度の増大があることを示す。切断の程度は、PSAの量及びインキュベーション時間に依存する。興味深いことに、ELISAによってPSA処理の前後の融合タンパク質を分析すると、PSA切断後、IL−2の見かけの量が増加することがわかった。この実験では、構成体に応じて、このサンドイッチELISAを使用して検出されたIL−2の見かけの量に約2倍または4倍の増加があり、このことは、抗体結合が無傷の融合タンパク質で部分的に妨げられていることを示唆している。同一試料の分割試料も、増殖と生存にIL−2を必要とするCTLL−2細胞株を使用したPSA処理後に分析され、細胞の生存は、比色MTTアッセイを使用して確認することができる。このアッセイでは、上清がさらに希釈され得るほど、生物学的に活性なIL−2が多く含まれ、PSA切断後、生物学的に活性なIL−2の量の増加がある。IL−2変異タンパク質の増加量は、PSA切断後、抗IL−2抗体と反応性である約20kDaの予測される低分子量切断断片の増加、抗体の接近可能性の増大、さらに最も重要なことに、生物学的に活性なIL−2変異タンパク質の量の増加があることを示唆する。
キメラポリペプチドを調べてインビボでの生物学的効果を有する可能性があるか否かを決定する。これらの実験では、腹腔内に注入された腫瘍細胞が迅速かつ優先的に、大網に見られる一連の組織化された免疫凝集体である乳斑に最初に結合して増殖する系を使用する(Gerber et al.,Am.J.Pathol.169:1739−52(2006))。この系では、融合タンパク質を腹腔内に複数回送達することができること、また、解離した大網細胞を調べることによって腫瘍増殖を分析できることから、腫瘍増殖に対する融合タンパク質治療の効果を調べる好都合な方法が提供される。これらの実験では、インビトロでMMP2及びMMP9の両方を発現する、急速に増殖する腫瘍細胞株であるColon38細胞株が使用され得る。大網組織は通常、比較的少量のMMP2及びMMP9を発現するが、Colon38腫瘍が大網に存在する場合はMMPレベルが増加する。この腫瘍モデルを使用して、腫瘍増殖に影響を与えるIL−2変異タンパク質融合タンパク質の能力を調べる。Colon38細胞を腹腔内注射し、1日間結合及び増殖させた後、腹腔内により融合タンパク質で連日処置する。7日目、動物を屠殺し、フローサイトメトリー及びコロニー形成アッセイを使用して大綱を腫瘍増殖について調べる。
活性化可能なIL2ドメインの生成
腫瘍または腫瘍細胞に存在するCD20ポリペプチドに結合することができるIL−2ポリペプチドを、以下のように作製する。(1)IFNgポリペプチド配列をコードする核酸配列と、(2)1つ以上のポリペプチドリンカーの核酸配列と、を含有するよう、核酸を生成する。活性化可能なインターロイキンプラスミド構成体は、任意選択のFlag、His、または他のアフィニティータグを有することができ、HEK293または他の適切なヒトもしくは哺乳類の細胞株に電気穿孔し、精製する。検証アッセイには、プロテアーゼ存在下でIFNg刺激に応答性のT細胞を使用するT細胞活性化アッセイが含まれる。
CD20は、Bリンパ球に存在する細胞表面タンパク質の1つである。CD20抗原は、B細胞の非ホジキンリンパ腫(NHL)の90%以上に見られるものを含め、正常及び悪性のプレBリンパ球と成熟Bリンパ球に見られる。抗原は、造血幹細胞、活性化Bリンパ球(形質細胞)及び正常組織では見られない。そのため、主にマウス由来であるいくつかの抗体、すなわち、1F5、2B8/C2B8、2H7、及び1H4が記載されている。
プロテアーゼ切断部位ドメインを有する活性化可能なIL2構成体を使用して、活性化可能なインターロイキンタンパク質を、抗CD20 scFvドメイン及び血清中半減期延長要素(例えば、HSA結合ペプチドまたはVHドメイン)と組み合わせて構築する。CHO細胞での活性化可能なインターロイキンタンパク質の発現用に、すべてのタンパク質ドメインのコード配列を哺乳類発現ベクター系にクローニングする。簡単に言えば、活性化可能なインターロイキンドメイン、血清半減期延長要素、及びCD20結合ドメインをコードする遺伝子配列を、ペプチドリンカーL1及びL2とともに別々に合成し、サブクローニングする。次いで、得られる構成体を、CD20結合ドメイン−L1−IL2サブユニット1−L2−プロテアーゼ切断ドメイン−L3−IL2サブユニット2−L4−抗CD20 scFv−L5−血清中半減期延長要素の順序で互いに連結して最終構成体を得る。すべての発現構成体は、タンパク質の分泌及び精製を促進するため、それぞれ、N末端シグナルペプチド及びC末端ヘキサヒスチジン(6×His)タグ(配列番号205)のコード配列を含むように設計される。
CHO細胞発現系(Flp−In(登録商標)、Life Technologies)、CHO−K1チャイニーズハムスター卵巣細胞(ATCC、CCL−61)由来細胞(Kao and Puck,Proc.Natl.Acad Sci USA 1968;60(4):1275−81)を使用する。Life Technologiesが提供する標準細胞培養プロトコルに従って接着細胞を継代培養する。
活性化可能なIL2タンパク質を、CHO細胞培養上清から2段階の手順で精製する。第1のステップで、構築物をアフィニティークロマトグラフィーに供し、その後、第2のステップでSuperdex 200での分取サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)に供する。試料は緩衝液交換され、限外ろ過によって典型的濃度の1mg/mL超まで濃縮される。最終試料の純度と均一性(通常90%超)を、還元条件下及び非還元条件下でのSDS PAGE、それに続く抗HSAまたは抗イディオタイプ抗体を使用するイムノブロッティング、ならびに分析SECによってそれぞれ評価する。精製されたタンパク質を、使用時まで等量分割にて−80℃で保存する。
実施例6の活性化可能なインターロイキンタンパク質を、ヒトCD20+細胞及びカニクイザルCD20+細胞に対するそれらの結合親和性について試験する。
実施例6の活性化可能なインターロイキンタンパク質を、そのCD20+標的細胞に対する免疫応答の媒介についてインビトロで評価する。
実施例6の活性化可能なインターロイキンタンパク質を半減時間消失について動物試験で評価する。
実施例6の活性化可能なIL2タンパク質を異種移植モデルで評価する。
WEHI279細胞(ATCC)を、25,000細胞/ウェルの濃度で、1.5%ヒト血清アルブミン(HSA)を含むかまたは含まない培地に懸濁播種し、組換え型mIFNgまたは誘導性mIFNgの希釈系列を用いて、37℃、5%CO2にて72時間刺激した。非切断型及び切断型の誘導性mIFNgの活性を試験した。切断型誘導性mIFNgを活性MMP9とのインキュベーションによって生成した。CellTiter−Glo(Promega)発光量に基づく細胞生存性アッセイを使用して細胞生存を評価した。切断型誘導性mIFNg分子のEC50値は、非切断型誘導性mIFNg分子よりも少なくとも100倍強力であった。図16に示すように、培地にヒト血清アルブミンが含有されたアッセイでは、より高い誘導性が見られた。
B16−Blue IFNg細胞(InvivoGen)を、75,000細胞/ウェルの濃度で、1.5%ヒト血清アルブミン(HSA)を含むかまたは含まない培地に播種し、組換え型mIFNgまたは誘導性mIFNgの希釈系列を用いて、37℃、5%CO2にて24時間刺激した。非切断型及び切断型の誘導性mIFNgの活性を試験した。切断型誘導性mIFNgを活性MMP9とのインキュベーションによって生成した。上清を回収し、QUANTI−Blue試薬(InvivoGen)を加えて37℃で2時間インキュベートし、620nmでの吸光度を測定することによりSEAP活性化を評価した。結果を図17、図19、図22、図23、及び図28に示す。B16−Blue IFNa/B細胞を使用してIFNa融合タンパク質に対して同実験を繰り返した。切断型誘導性mIFNa分子のEC50値は、非切断型誘導性mIFNa分子よりも少なくとも100倍強力であった。
キメラポリペプチドを調べてインビボでの生物学的効果を有する可能性があるか否かを決定する。これらの実験では、腹腔内に注入された腫瘍細胞が迅速かつ優先的に、大網に見られる一連の組織化された免疫凝集体である乳斑に最初に結合して増殖する系を使用する(Gerber et al.,Am.J.Pathol.169:1739−52(2006))。この系では、融合タンパク質を腹腔内に複数回送達することができること、また、解離した大網細胞を調べることによって腫瘍増殖を分析できることから、腫瘍増殖に対する融合タンパク質治療の効果を調べる好都合な方法が提供される。これらの実験では、インビトロでMMP2及びMMP9の両方を発現する、急速に増殖する腫瘍細胞株であるColon38細胞株が使用され得る。大網組織は通常、比較的少量のMMP2及びMMP9を発現するが、Colon38腫瘍が大網に存在する場合はMMPレベルが増加する。この腫瘍モデルを使用して、IFN融合タンパク質が腫瘍増殖に影響を与える能力を調べる。Colon38細胞を腹腔内注射し、1日間結合及び増殖させた後、腹腔内により融合タンパク質で連日処置する。7日目、動物を屠殺し、フローサイトメトリー及びコロニー形成アッセイを使用して大綱を腫瘍増殖について調べる。
インビトロでMMP9を発現する、急速に増殖する結腸腺癌細胞株であるMC38細胞株を使用した。この腫瘍モデルを使用して、IFNγ融合タンパク質が腫瘍増殖に影響を与える能力を調べた。MC38細胞を皮下注射して10〜14日間増殖させ、その後、図21に示されるレベルで融合タンパク質を用いて腹腔内に週2回、合計4回処置した。比較対照として、野生型mIFNγを、示されている用量レベルにて1日2回、5日投与/2日休薬のスケジュールで(合計10回の投与)2週間投与した。腫瘍増殖及び体重を週に約2回、2週間モニターした。
活性化可能なサイトカインドメインの生成
腫瘍内または腫瘍細胞上に存在するCD20ポリペプチドに結合することができるIFNgポリペプチドを以下のとおり作製する。(1)IFNgポリペプチド配列をコードする核酸配列と、(2)1つ以上のポリペプチドリンカーの核酸配列と、を含有するよう、核酸を生成する。活性化可能なIFNgプラスミド構成体は任意選択のFlag、Hisまたは他のアフィニティータグを有することができ、HEK293または他の適切なヒトまたは哺乳類細胞株に電気穿孔され、精製される。検証アッセイには、プロテアーゼ存在下でIFNg刺激に応答性のT細胞を使用するT細胞活性化アッセイが含まれる。
CD20は、Bリンパ球に存在する細胞表面タンパク質の1つである。CD20抗原は、B細胞の非ホジキンリンパ腫(NHL)の90%以上に見られるものを含め、正常及び悪性のプレBリンパ球と成熟Bリンパ球に見られる。抗原は、造血幹細胞、活性化Bリンパ球(形質細胞)及び正常組織では見られない。そのため、主にマウス由来であるいくつかの抗体、すなわち、1F5、2B8/C2B8、2H7、及び1H4が記載されている。
プロテアーゼ切断部位ドメインを有する活性化可能なIFNg構成体を使用して、活性化可能なIFNgタンパク質を、抗CD20 scFvドメイン及び血清中半減期延長要素(例えば、HSA結合ペプチドまたはVHドメイン)と組み合わせて構築し、図14に示すようにドメインを組織化する。CHO細胞での活性化可能なIFNgタンパク質の発現用に、全タンパク質ドメインのコード配列を哺乳類の発現ベクター系にクローニングする。簡単に言えば、活性化可能なIFNgドメイン、血清中半減期延長要素、及びCD20結合ドメインをコードする遺伝子配列を、ペプチドリンカーL1及びL2とともに別々に合成し、サブクローニングする。次いで、得られる構成体を、CD20結合ドメイン−L1−IFNgサブユニット1−L2−プロテアーゼ切断ドメイン−L3−IFNgサブユニット2−L4−抗CD20 scFv−L5−血清中半減期延長要素の順序で互いに連結して最終構成体を得る。すべての発現構成体は、タンパク質の分泌及び精製を促進するため、それぞれ、N末端シグナルペプチド及びC末端ヘキサヒスチジン(6×His)タグ(配列番号205)のコード配列を含むように設計される。
安定的にトランスフェクトされたCHO細胞における活性化可能なIFNgタンパク質の発現
活性化可能なIFNgタンパク質を、CHO細胞培養上清から2段階の手順で精製する。第1のステップで、構築物をアフィニティークロマトグラフィーに供し、その後、第2のステップでSuperdex 200での分取サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)に供する。試料は緩衝液交換され、限外ろ過によって典型的濃度の1mg/mL超まで濃縮される。最終試料の純度と均一性(通常90%超)を、還元条件下及び非還元条件下でのSDS PAGE、それに続く抗HSAまたは抗イディオタイプ抗体を使用するイムノブロッティング、ならびに分析SECによってそれぞれ評価する。精製されたタンパク質を、使用時まで等量分割にて−80℃で保存する。
実施例14の活性化可能なIFNgタンパク質を、ヒトCD20+細胞及びカニクイザルCD20+細胞に対するそれらの結合親和性について試験する。
実施例14の活性化可能なIFNgタンパク質を、そのCD20+標的細胞に対する免疫応答の媒介についてインビトロで評価する。
実施例14の活性化可能なIFNgタンパク質を半減時間消失について動物試験で評価する。
実施例14の活性化可能なIFNgタンパク質を異種移植モデルで評価する。
HEK−Blue IL12細胞(InvivoGen)を、40mg/mlのヒト血清アルブミン(HSA)を含むかまたは含まない培地中に250,000細胞/ウェルの濃度にて懸濁播種し、組換え型hIL12、キメラIL12(マウスp35/ヒトp40)または活性化可能なhIL12の希釈系列を用いて、37℃、5%CO2にて24時間刺激した。非切断型及び切断型の活性化可能なhIL12の活性を試験した。切断型誘導性hIL12を活性MMP9とのインキュベーションによって生成した。IL12活性を、比色に基づくアッセイである試薬QUANTI−Blue(InvivoGen)を使用して、分泌型アルカリホスファターゼ(SEAP)活性の定量により評価した。結果を図11、図12、図15、及び図26に示す。
T−Blastを、PHAとの6日間インキュベーション及び組換え型hIL12との24時間インキュベーションでマウス脾細胞から誘導した。その後、Tblastを、200,000細胞/ウェルの濃度で、40mg/mlのヒト血清アルブミン(HSA)を含むかまたは含まない培地に懸濁播種し、組換え型hIL12またはキメラIL12(マウスp35/ヒトp40)またはマウスIL12の希釈系列を用いて、37℃、5%CO2にて72時間刺激した。非切断型及び切断型のIL12の活性を試験した。切断型誘導性hIL12を活性MMP9とのインキュベーションによって生成した。IL12活性を、mIFNγ alphaLISAを使用したIFNγ産生の下流定量によって評価した。
キメラポリペプチドを調べてインビボでの生物学的効果を有する可能性があるか否かを決定する。これらの実験では、腹腔内に注入された腫瘍細胞が迅速かつ優先的に、大網に見られる一連の組織化された免疫凝集体である乳斑に最初に結合して増殖する系を使用する(Gerber et al.,Am.J.Pathol.169:1739−52(2006))。この系では、融合タンパク質を腹腔内に複数回送達することができること、また、解離した大網細胞を調べることによって腫瘍増殖を分析できることから、腫瘍増殖に対する融合タンパク質治療の効果を調べる好都合な方法が提供される。これらの実験では、インビトロでMMP2及びMMP9の両方を発現する、急速に増殖する腫瘍細胞株であるColon38細胞株が使用され得る。大網組織は通常、比較的少量のMMP2及びMMP9を発現するが、Colon38腫瘍が大網に存在する場合はMMPレベルが増加する。この腫瘍モデルを使用して、腫瘍増殖に影響を与えるIL−2変異タンパク質融合タンパク質の能力を調べる。Colon38細胞を腹腔内注射し、1日間結合及び増殖させた後、腹腔内により融合タンパク質で連日処置する。7日目、動物を屠殺し、フローサイトメトリー及びコロニー形成アッセイを使用して大綱を腫瘍増殖について調べる。
活性化可能なインターロイキンドメインの生成
ヒトIL−12p35鎖標準配列は、Uniprot受託番号P29459である。ヒトIL−12p40鎖標準配列は、Uniprot受託番号P29460である。IL−12p35及びIL−12p40を発現構成体にクローニングする。プロテアーゼ切断部位をIL−12p35ドメインとIL−12p40ドメインの間に誘導する。腫瘍内または腫瘍細胞上に存在するCD20ポリペプチドに結合することができるIL−12ポリペプチドを以下のとおり作製する。(1)IFNgポリペプチド配列をコードする核酸配列と、(2)1つ以上のポリペプチドリンカーの核酸配列と、を含有するよう、核酸を生成する。活性化可能なインターロイキンプラスミド構成体は、任意選択のFlag、His、または他のアフィニティータグを有することができ、HEK293または他の適切なヒトもしくは哺乳類の細胞株に電気穿孔し、精製する。検証アッセイには、プロテアーゼ存在下でIL−12刺激に対して応答性であるT細胞を使用するT細胞活性化アッセイが含まれる。
CD20は、Bリンパ球に存在する細胞表面タンパク質の1つである。CD20抗原は、B細胞の非ホジキンリンパ腫(NHL)の90%以上に見られるものを含め、正常及び悪性のプレBリンパ球と成熟Bリンパ球に見られる。抗原は、造血幹細胞、活性化Bリンパ球(形質細胞)及び正常組織では見られない。そのため、主にマウス由来であるいくつかの抗体、すなわち、1F5、2B8/C2B8、2H7、及び1H4が記載されている。
プロテアーゼ切断部位ドメインを有する活性化可能なインターロイキン構成体を使用して、活性化可能なインターロイキンタンパク質を、抗CD20 scFvドメイン及び血清中半減期延長要素(例えば、HSA結合ペプチドまたはVHドメイン)と組み合わせて構築する。CHO細胞での活性化可能なインターロイキンタンパク質の発現用に、すべてのタンパク質ドメインのコード配列を哺乳類発現ベクター系にクローニングする。簡単に言えば、活性化可能なインターロイキンドメイン、血清半減期延長要素、及びCD20結合ドメインをコードする遺伝子配列を、ペプチドリンカーL1及びL2とともに別々に合成し、サブクローニングする。次いで、得られる構成体を、CD20結合ドメイン−L1−IL−12p35−L2−プロテアーゼ切断ドメイン−L3−IL−12p40−L4−抗CD20 scFv−L5−血清中半減期延長要素の順序で互いに連結して最終構成体を得る。すべての発現構成体は、タンパク質の分泌及び精製を促進するため、それぞれ、N末端シグナルペプチド及びC末端ヘキサヒスチジン(6×His)タグ(配列番号205)のコード配列を含むように設計される。
CHO細胞発現系(Flp−In(登録商標)、Life Technologies)、CHO−K1チャイニーズハムスター卵巣細胞(ATCC、CCL−61)由来細胞(Kao and Puck,Proc.Natl.Acad Sci USA 1968;60(4):1275−81)を使用する。Life Technologiesが提供する標準細胞培養プロトコルに従って接着細胞を継代培養する。
活性化可能なインターロイキンタンパク質を、CHO細胞培養上清から2段階の手順で精製する。第1のステップで、構築物をアフィニティークロマトグラフィーに供し、その後、第2のステップでSuperdex 200での分取サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)に供する。試料は緩衝液交換され、限外ろ過によって典型的濃度の1mg/mL超まで濃縮される。最終試料の純度と均一性(通常90%超)を、還元条件下及び非還元条件下でのSDS PAGE、それに続く抗HSAまたは抗イディオタイプ抗体を使用するイムノブロッティング、ならびに分析SECによってそれぞれ評価する。精製されたタンパク質を、使用時まで等量分割にて−80℃で保存する。
実施例22の活性化可能なインターロイキンタンパク質を、ヒトCD20+細胞及びカニクイザルCD20+細胞に対するそれらの結合親和性について試験する。
実施例22の活性化可能なインターロイキンタンパク質を、そのCD20+標的細胞に対する免疫応答の媒介についてインビトロで評価する。
実施例22の活性化可能なインターロイキンタンパク質を半減時間消失について動物試験で評価する。
実施例22の活性化可能なインターロイキンタンパク質を異種移植モデルで評価する。
実施例27:MC38実験
インビトロでMMP9を発現する、急速に増殖する結腸腺癌細胞株であるMC38細胞株を使用した。この腫瘍モデルを使用して、融合タンパク質が腫瘍増殖に影響を与える能力を調べた。
実施例27a:MC38 IL−2POC
薬剤及び処置:
薬剤及び処置:
実施例27c:MC38 IFNa及びIL−12
薬剤及び処置:
実施例27bからの治癒したマウス(ACP16処置)を腫瘍移植で再チャレンジして、抗腫瘍記憶が最初の処置から確立されたかどうかを決定した。
薬剤及び処置:
この実施例では、誘導性活性を有する、すなわち、典型的には遮断部分と活性部分の間のリンカーの切断時に活性部分からの遮断部分の分離によって、誘導されるまでは不活性である、融合タンパク質、好ましくはサイトカインの作製及び活性を記載する。融合タンパク質は、CDRループを介して血清アルブミンと結合する単一抗体可変ドメイン(dAb)を含有し、1つ以上の非CDRループ(例えば、Cループ)を介して活性部分(ここでは抗CD3 scFV)に結合する。血清アルブミン結合性遮断部分は、プロテアーゼ切断可能リンカーを介して活性部分に機能的に連結され、活性部分は、プロテアーゼで切断可能ではないリンカーを介して標的指向性ドメイン(ここでは抗上皮成長因子受容体(EGFR)dAbまたは抗前立腺特異的膜抗原(PSMA)dAb)に機能的に連結される。これらの融合タンパク質は、プロテアーゼ切断可能リンカーの切断、それに続く抑制性アルブミン結合ドメインの遊離時に活性化される不活性タンパク質として投与することができる。融合タンパク質中の抗CD3 scFVは、本開示に記載の融合タンパク質において所望されるサイトカインの代替である。所望のサイトカイン(例えば、IL−2、IL−12、インターフェロン)またはその機能的断片もしくは変異タンパク質、標的指向性ドメイン、及びサイトカインまたはその機能的断片もしくは変異タンパク質と結合及び阻害もするアルブミン結合dAbを含有する、同様の融合タンパク質は、本明細書に記載及び例示される方法を使用して調製することができる。所望のサイトカインまたはその機能的断片もしくは変異タンパク質と結合しその活性を阻害する抗血清アルブミンdAbにより、サイトカインの立体的マスキング(結合している血清アルブミンに対するサイトカインの近接による)及びサイトカインの特異的マスキング(サイトカインへの非CDRループ(例えば、Cループ)を介した結合による)の両方が提供され得る。所望のサイトカインまたはその機能的断片もしくは変異タンパク質と結合しその活性を阻害する抗血清アルブミンdAbは、適切な方法を使用して、例えば、抗血清アルブミン結合dAbの非CDRループ(例えば、Cループ)にアミノ酸配列多様性を導入し、所望のサイトカインへの結合についてスクリーニングすること等によって得ることができる。選択には、ファージディスプレイ等、任意の適切な方法を使用することができる。例えば、使用され得る例示的な抗血清アルブミンdabは以下の配列を有しており、Cループ(太字下線部)内のアミノ酸配列を多様化(例えば、ランダム化)して、得られるdAbを、CDR相互作用を介した血清アルブミンへの結合、及び非CDRループ相互作用を介したサイトカインへの結合についてスクリーニングを行うことができる。所望される場合、既知のサイトカイン結合ペプチドのアミノ酸配列をCループに導入することができる。
精製ProTriTAC(プロドラッグ)、切断不可能ProTriTAC[プロドラッグ(切断不可能)]、及びプロテアーゼ活性化ProTriTAC(活性薬物)を模倣する組換え型活性薬物断片を、ELISAアッセイにおける組換え型ヒトCD3への結合、フローサイトメトリーアッセイにおける精製したヒト初代T細胞への結合、及びT細胞依存性細胞傷害アッセイにおける機能的効力について試験した。
免疫不全状態NCGマウスにおける、増殖したヒトT細胞と混合したHCT116皮下異種移植腫瘍において、ProTriTACを、そのインビボでの抗腫瘍活性について評価した。具体的には、第0日目、マウス1匹につき、5×106のHCT116細胞を2.5×106の増殖したT細胞と混合した。ProTriTACの投与を翌日から開始し、1日1回×10のスケジュールで腹腔内注入により実施した。示されている時間において、腫瘍体積測定値をキャリパー測定を使用して求め、式V=(長さ×幅×幅)/2を使用して計算した。
タンパク質産生
誘導性融合タンパク質分子をコードする配列を、哺乳類発現ベクターpcDNA 3.4(Invitrogen)内に、リーダー配列の後、6×ヒスチジンタグの前にクローニングした(配列番号205)。Expi293F細胞(Life TechnologiesA14527)をExpi 293培地中0.2〜8×1e6細胞/mlでOptimum Growth Flasks(Thomson)内に浮遊状態で維持した。Expi293 Expression System Kit(Life Technologies、A14635)プロトコルに従ってExpi293細胞に精製プラスミドDNAをトランスフェクトし、トランスフェクション後4〜6日間維持した。別の方法では、融合タンパク質分子をコードする配列を哺乳類発現ベクターpDEF38(CMC ICOS)にクローニングしてCHO−DG44dhfr−細胞にトランスフェクトし、安定なプールを生成し、精製前に最大12日間、産生培地で培養した。条件培地中の例示的融合タンパク質の量は、標準曲線用の対照融合タンパク質を使用して、プロテインAチップ付きOctet RED 96装置(ForteBio/Pall)を使用して定量した。いずれかの宿主細胞からの条件培地をろ過し、アフィニティークロマトグラフィー及び脱塩クロマトグラフィーによって部分的に精製した。続いて、融合タンパク質は、イオン交換によってポリッシュされ、画分プールと同時に添加物含有中性緩衝液中に製剤化される。最終純度を、SDS−PAGE、及びAcquity BEH SEC 200 1.7u 4.6×150mmカラム(Waters Corporation)を使用する分析SECを使用して評価し、1290 LC Systemで中性pHの添加物を用いて水性/有機移動相に分割し、Chemstation CDSソフトウェア(Agilent)でピークを積分した。CHO宿主細胞から精製された融合タンパク質は以下に示すSDS−PAGEに示す。
2つの製剤にして精製された融合タンパク質を滅菌チューブにさらに等量分割し、1回が−80℃及び室温で1時間超で構成される凍結融解サイクルを5回、または37℃で1週間のインキュベーションによってストレスを与えた。ストレスを受けた試料は、UV透過96ウェルプレート(Corning 3635)をSpectraMax M2及びSoftMaxProソフトウェア(Molecular Devices)とともに使用したUV分光測定法、SDS−PAGE、ならびに分析SECによって濃度及び濁度について評価し、ストレスを受けていない対照試料についての同じ分析と比較した。293宿主細胞から精製された単一の例示的ProTriTAC分子についての対照及びストレスを受けた試料の分析SECによるクロマトグラムのオーバーレイを以下に示す。
PSMA指向性ProTriTAC(配列番号C1872)、切断不可能ProTriTAC(配列番号187)、マスキングなし/切断不可能TriTAC(配列番号190)、及び活性薬物を模倣するプロテアーゼ活性化ProTriTAC(配列番号188)の1回量をカニクイザルに0.1mg/kgで静脈内注射により投与した。示されている時点で血漿試料を採取した。ProTriTACの濃度を、ビオチン化組換え型ヒトPSMA(R&D systems)を用いたリガンド結合アッセイ、及びスルホタグ付き抗CD3イディオタイプ抗体クローニング11D3をMSDアッセイ(Meso Scale Diagnostic, LLC)で使用して決定した。薬物動態パラメータを、静脈内ボーラス投与経路と一致する非コンパートメント方法を使用したPhoenix WinNonlin薬物動態ソフトウェアを使用して推定した。
実施例28の結果は、サイトカインまたはその機能的断片もしくは変異タンパク質あるいは抗CD3 scFV等、所望の治療活性を有するポリペプチドを含有する融合タンパク質は、治療活性が、血清アルブミンと活性ポリペプチドの両方に結合するマスキングドメインによってマスキングされるよう調製することができることを示す。マスキングドメインは、プロテアーゼ切断可能リンカーを介して活性ドメインに機能的に連結されている。結果は、この型の融合タンパク質が、腫瘍等、治療活性の所望の位置でのプロテアーゼ切断時に活性化される、不活性タンパク質として投与可能であることを示している。
表3:構成体順列表
本明細書で引用したすべての特許及び非特許刊行物の開示全体は、それぞれ、あらゆる目的のために参照することによりその全体が組み込まれる。
上記の開示は、独立した有用性を有する複数の別個の発明を包含し得る。これらの発明の各々を、その好ましい形態(複数可)で開示してきたが、多数の変形が可能であるため、本明細書に開示及び例示されるその具体的な実施形態は限定的な意味で考慮されるべきではない。本開示の主題は、本明細書で開示される様々な要素、特徴、機能、及び/または特性の、すべての新規かつ非自明の組み合わせと組み合わせ構成要素が含まれる。以下の特許請求の範囲は、特に、新規かつ非自明であるとみなされる特定の組み合わせ及び組み合わせ構成要素を指摘する。特徴、機能、要素、及び/または特性の他の組み合わせ及び組み合わせ構成要素で具体化された発明は、本出願、本出願からの優先権を主張する出願、または関連出願において特許請求され得る。そのような特許請求の範囲もまた、異なる発明を対象とするのか、または同じ発明を対象とするのか、また、元の特許請求の範囲と比較して範囲が広いか、狭いか、等しいか、もしくは異なるかということにかかわらず、本開示の発明の主題に含まれるとみなされる。
Claims (69)
- a)サイトカインポリペプチド[A]、
b)サイトカイン遮断部分[D]、及び
c)プロテアーゼ切断可能なポリペプチドリンカー[L]、のそれぞれのうちの少なくとも1つを含む融合ポリペプチドであって、
前記サイトカインポリペプチドと前記サイトカイン遮断部分とは、前記プロテアーゼ切断可能なポリペプチドリンカーによって機能的に連結されており、前記融合ポリペプチドはサイトカイン受容体活性化活性が減弱されており、前記融合ポリペプチドの前記サイトカイン受容体活性化活性は、前記プロテアーゼ切断可能リンカーの切断により産生される前記サイトカインポリペプチドを含有するポリペプチドのサイトカイン受容体活性化活性よりも少なくとも約10倍低い、前記融合ポリペプチド。 - 前記サイトカインポリペプチドは、IL−2、IL−7、IL−12、IL−15、IL−18、IL−21、IL−23、TGFβ、IFNα、IFNβ、IFNγ、TNF、TGFベータ、CXCL10、CCL19、CCL20、CCL21及びその活性断片からなる群から選択される、請求項1に記載の融合ポリペプチド。
- 前記サイトカインポリペプチドは、半減期が短いサイトカインポリペプチドである、請求項1または2に記載の融合ポリペプチド。
- 前記プロテアーゼ切断可能リンカーポリペプチドは、独立して、カリクレイン、トロンビン、キマーゼ、カルボキシペプチダーゼA、カテプシンG、カテプシンL、エラスターゼ、PR−3、グランザイムM、カルパイン、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)、ADAM、FAP、カテプシンL、プラスミノーゲン活性化因子、カテプシン、カスパーゼ、トリプターゼ、及び腫瘍細胞表面プロテアーゼからなる群から選択されるプロテアーゼによる切断を受けることができる配列を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記プロテアーゼ切断可能ポリペプチドは、独立して、同じプロテアーゼのための2つ以上の切断部位、もしくは異なるプロテアーゼによって切断される2つ以上の切断部位を含むか、または前記プロテアーゼ切断可能ポリペプチドのうちの少なくとも1つが、2つ以上の異なるプロテアーゼの切断部位を含む、1〜4のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記サイトカイン遮断部分は半減期延長要素でもある、請求項1〜5のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記サイトカイン遮断部分は、前記サイトカインのアゴニスト活性を立体的に遮断する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記サイトカイン遮断部分は、ヒト血清アルブミン、抗原結合タンパク質、またはヒト血清アルブミンもしくはその断片と結合する抗原結合ポリペプチドである、請求項6または7に記載の融合ポリペプチド。
- 前記サイトカインは、前記プロテアーゼ切断可能なポリペプチドリンカーがプロテアーゼによって切断された後、前記サイトカイン遮断部分から自由に解離する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記サイトカイン遮断部分は、前記サイトカインポリペプチドがその同族受容体を活性化するのを阻害する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記融合ポリペプチドは、前記プロテアーゼ切断可能リンカーによる切断の前に、前記サイトカインポリペプチドの前記同族受容体に結合する、請求項1〜10のいずれかに記載の融合ポリペプチド。
- 少なくとも1つの半減期延長要素をさらに含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記サイトカイン遮断部分は、前記リンカーのペプチド結合とは独立して、前記サイトカインポリペプチドと非共有結合で会合する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記非共有結合の会合は、pH依存性である、請求項13に記載の融合ポリペプチド。
- 前記半減期延長要素は、前記サイトカインポリペプチドのその同族受容体に対する活性化及び/または結合を立体的に阻害もしくは遮断する、請求項12に記載の融合ポリペプチド。
- 前記半減期延長要素は、ヒト血清アルブミン、ヒトIgG、ヒト化IgG、scFv、Fab、sdAbまたはその断片である、請求項12に記載の融合ポリペプチド。
- 前記サイトカイン遮断部分は、リガンド結合ドメイン、前記サイトカインポリペプチドと結合する単一ドメイン抗体もしくはscFv、または抗体もしくは抗体断片であって、単一ドメイン抗体、及び前記サイトカインポリペプチドの受容体と結合するscFvから選択される前記抗体もしくは抗体断片、を含む、請求項1に記載の融合ポリペプチド。
- 前記サイトカイン受容体活性化活性は、標準的なインビトロ受容体活性化アッセイ、ならびにモルに基づく等量の前記サイトカインポリペプチド及び融合タンパク質を使用して決定される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- サイトカインは、前記プロテアーゼ切断可能配列がプロテアーゼによって切断された後、前記サイトカイン遮断部分及び/または半減期延長要素との接触を失う、請求項1〜18のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記融合ポリペプチドは、[A]、[D]、及び[L]のそれぞれのうちの少なくとも1つを、以下の
a)[A]−[L]−[D]、
b)[D]−[L]−[A]、
c)[D]−[L]−[A]−[L]−[D]−[L]−[A]、
d)[A]−[L]−[D]−[L]−[A]−[L]−[D]、
e)[D]−[L]−[A]−[L]−[D]、
f)[D]−[L]−[A]−[L]−[A]−[L]−[D]、
g)[D]−[L]−[A]−[L]−[D]−[L]−[A]−[L]−[D]、及び
h)[D]−[L]−[A]−[A]−[L]−[D]、のいずれかの配向で含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。 - 前記融合ポリペプチドは、2つのサイトカインペプチドを含む、請求項1〜20のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 式
[A]−[L1]−[D]−[L2]−[A]−[L2]−[D]
[式中、
Aは、サイトカインポリペプチドであり、
L1及びL2は、それぞれ独立して、プロテアーゼ切断可能なポリペプチドリンカーであり、
Dは、任意選択で血清中半減期を延長することができるサイトカイン遮断部分である]を有し、
L1は、第1のプロテアーゼに対する基質であり、L2は、第2のプロテアーゼに対する基質である、請求項1に記載の融合ポリペプチド。 - 前記半減期延長要素は、1つの半減期延長要素、2つの半減期延長要素、または3つの半減期延長要素である、請求項12のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 1つのプロテアーゼ切断可能リンカー、2つのプロテアーゼ切断可能リンカー、3つのプロテアーゼ切断可能リンカー、4つのプロテアーゼ切断可能リンカー、5つのプロテアーゼ切断可能リンカー、6つのプロテアーゼ切断可能リンカー、または7つのプロテアーゼ切断可能リンカーを含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 腫瘍特異抗原結合ペプチドをさらに含む、請求項1〜24のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記腫瘍特異抗原結合ペプチドは、切断不可能なリンカーによって前記サイトカインポリペプチドに機能的に連結される、請求項25に記載の融合ポリペプチド。
- 前記腫瘍特異抗原結合ペプチドは、切断可能なリンカーによって前記サイトカインポリペプチドに機能的に連結される、請求項25に記載の融合ポリペプチド。
- 前記サイトカインポリペプチドは、対応する、天然に存在するサイトカインと同等の血清中半減期を有する、請求項1〜27のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記融合タンパク質の切断により産生されるサイトカインポリペプチドを含有する前記ポリペプチド血清中半減期は、対応する、天然に存在するサイトカインと同等である、請求項1〜27のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記サイトカインポリペプチドは、血清中半減期が短く、かつ、前記融合ポリペプチドの切断後に迅速に除去される変異タンパク質である、請求項1〜27のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- a)インターフェロンポリペプチド[A]、
b)インターフェロン遮断部分[D]、及び
c)プロテアーゼ切断可能なポリペプチドリンカー[L]、のそれぞれのうちの少なくとも1つを含む融合ポリペプチドであって、
前記インターフェロンポリペプチドと前記インターフェロン遮断部分は、前記プロテアーゼ切断可能なポリペプチドリンカーによって機能的に連結され、前記融合ポリペプチドはインターフェロン受容体活性化活性が減弱されており、前記融合ポリペプチドの前記インターフェロン受容体活性化活性は、前記プロテアーゼ切断可能リンカーの切断によって産生される前記インターフェロンポリペプチドのインターフェロン受容体活性化活性よりも少なくとも約10倍低い、前記融合ポリペプチド。 - 式
[D]−[L1]−[A]−[L2]−[D]
[式中、
Aは、インターフェロンアルファ(IFNα)ポリペプチドであり、
L1及びL2は、それぞれ独立して、プロテアーゼ切断可能なポリペプチドリンカーであり、
Dは、インビボ半減期も延長するIFNα遮断部分である]を有し、
前記インターフェロンアルファポリペプチドと前記インターフェロンアルファ遮断部分は、前記プロテアーゼ切断可能なポリペプチドリンカーによって機能的に連結され、前記融合ポリペプチドはインターフェロンアルファ受容体活性化活性が減弱されており、前記融合ポリペプチドの前記インターフェロンアルファ受容体活性化活性は、前記プロテアーゼ切断可能リンカーの切断によって産生される前記インターフェロンアルファポリペプチドのインターフェロン受容体活性化活性よりも少なくとも約10倍低く、かつ、両方のリンカーの切断が起こると、前記インターフェロンアルファポリペプチドのインビボ半減期は、天然に存在するインターフェロンアルファのインビボ半減期と実質的に同様である、請求項31記載の融合ポリペプチド。 - 式
[D]−[L1]−[A]−[L2]−[D]−[L3]−[A]−[L4]−[D]、
[式中、
Aは、インターフェロンガンマ(IFNγ)ポリペプチドであり、
L1、L2、L3、及びL4は、それぞれ独立して、プロテアーゼ切断可能なポリペプチドリンカーであり、
Dは、血清中半減期を延長することができるIFNγ遮断部分である]を有し、
前記インターフェロンガンマポリペプチドと前記インターフェロンガンマ遮断部分は、前記プロテアーゼ切断可能なポリペプチドリンカーによって機能的に連結され、前記融合ポリペプチドはインターフェロンガンマ受容体活性化活性が減弱されており、前記融合ポリペプチドの前記インターフェロンガンマ受容体活性化活性は、前記プロテアーゼ切断可能リンカーの切断によって産生される前記インターフェロンガンマポリペプチドのインターフェロンガンマ受容体活性化活性よりも少なくとも約10倍低く、かつ、両方のリンカーの切断が起こると、前記インターフェロンガンマポリペプチドのインビボ半減期は、天然に存在するインターフェロンガンマのインビボ半減期と実質的に同様である、請求項31に記載の融合ポリペプチド。 - 前記プロテアーゼ切断可能リンカーポリペプチドは、カリクレイン、トロンビン、キマーゼ、カルボキシペプチダーゼA、カテプシンG、カテプシンL、エラスターゼ、PR−3、グランザイムM、カルパイン、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)、ADAM、FAP、カテプシンL、プラスミノーゲン活性化因子、カテプシン、カスパーゼ、トリプターゼ、及び腫瘍細胞表面プロテアーゼからなる群から選択されるプロテアーゼによる切断を受けることができる配列を含む、請求項31〜33のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 各プロテアーゼ切断可能ポリペプチドは、独立して、同じプロテアーゼのための2つ以上の切断部位、もしくは異なるプロテアーゼによって切断される2つ以上の切断部位を含むか、または前記プロテアーゼ切断可能ポリペプチドのうちの少なくとも1つが、2つ以上の異なるプロテアーゼの切断部位を含む、請求項34に記載の融合ポリペプチド。
- 前記インターフェロンは、インターフェロンアルファまたはインターフェロンガンマである、請求項31に記載の融合ポリペプチド。
- 式
[A]−[L1]−[D]−[L2]−[A]−[L2]−[D]
[式中、
Aは、インターフェロンポリペプチドであり、
L1及びL2は、それぞれ独立して、プロテアーゼ切断可能なポリペプチドリンカーであり、
Dは、任意選択で血清中半減期を延長することができるインターフェロン遮断部分である]を有し、
L1は、第1のプロテアーゼに対する基質であり、L2は、第2のプロテアーゼに対する基質である、請求項31に記載の融合ポリペプチド。 - 前記インターフェロン遮断部分は半減期延長要素でもある、請求項31〜37のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記インターフェロン遮断部分は、前記サイトカインのアゴニスト活性を立体的に遮断する、請求項31〜37のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記インターフェロン遮断部分は、ヒト血清アルブミン、またはヒト血清アルブミンと結合する抗原結合ポリペプチドである、請求項38または39に記載の融合ポリペプチド。
- 前記インターフェロンは、前記プロテアーゼ切断可能なポリペプチドリンカーがプロテアーゼによって切断された後、前記インターフェロン遮断部分から自由に解離する、請求項31〜40のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記インターフェロン遮断部分は、前記インターフェロンポリペプチドがその同族受容体を活性化するのを阻害する、請求項31〜41のいずれかに記載の融合ポリペプチド。
- 前記融合ポリペプチドは、前記プロテアーゼ切断可能リンカーによる切断の前に、前記インターフェロンポリペプチドの前記同族受容体に結合する、請求項31〜42のいずれかに記載の融合ポリペプチド。
- 少なくとも1つの半減期延長要素をさらに含む、請求項31〜43のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記インターフェロン遮断部分は、前記インターフェロンポリペプチドと非共有結合で会合する、請求項31〜44のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記非共有結合の会合はpH依存性である、請求項31〜44のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記半減期延長要素は、前記インターフェロンポリペプチドのその同族受容体に対する活性化及び/または結合を立体的に阻害もしくは遮断する、請求項44に記載の融合ポリペプチド。
- 前記半減期延長要素は、ヒト血清アルブミン、ヒトIgG、またはその断片である、請求項44に記載の融合ポリペプチド。
- 前記半減期延長要素は前記インターフェロンポリペプチドと結合しない、請求項44〜48に記載の融合ポリペプチド。
- 前記インターフェロン遮断部分は、前記インターフェロンに対する同族受容体のリガンド結合ドメインもしくは断片、前記インターフェロンポリペプチドと結合する単一ドメイン抗体もしくはscFv、または前記インターフェロンの受容体と結合する抗体もしくは抗体断片(例えば、単一ドメイン抗体、scFv)を含む、請求項31に記載の融合ポリペプチド。
- 前記同族インターフェロン受容体活性化活性は、標準的なインビトロ受容体活性化アッセイ、ならびにモルに基づく等量の前記融合ポリペプチド及びインターフェロンポリペプチドを使用して決定される、請求項31〜50のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- インターフェロンは、前記プロテアーゼ切断可能配列がプロテアーゼによって切断された後、前記インターフェロン遮断部分及び/または半減期延長要素から自由に解離する、請求項31〜51のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記融合ポリペプチドは、[A]、[B]、及び[L]のそれぞれのうちの少なくとも1つを、以下の
a)[A]−[L]−[D]、
b)[D]−[L]−[A]、
c)[D]−[L]−[A]−[L]−[D]−[L]−[A]、
d)[A]−[L]−[D]−[L]−[A]−[L]−[D]、
e)[D]−[L]−[A]−[L]−[D]、
f)[D]−[L]−[A]−[L]−[A]−[L]−[D]、
g)[D]−[L]−[A]−[L]−[D]−[L]−[A]−[L]−[D]、及び
h)[D]−[L]−[A]−[A]−[L]−[D]、のいずれかの配向で含む、請求項31〜52のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。 - 前記融合ポリペプチドは、2つのサイトカインペプチドを含む、請求項31〜53のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記2つのサイトカインポリペプチドは、2つの異なるサイトカインペプチドである、請求項54に記載の融合ポリペプチド。
- 前記少なくとも1つの半減期延長要素は、1つの半減期延長要素または2つの半減期延長要素である、請求項44に記載の融合ポリペプチド。
- 1つのプロテアーゼ切断可能なポリペプチドリンカーを含むことは、1つのプロテアーゼ切断可能リンカー、2つのプロテアーゼ切断可能リンカー、3つのプロテアーゼ切断可能リンカー、4つのプロテアーゼ切断可能リンカー、5つのプロテアーゼ切断可能リンカー、6つのプロテアーゼ切断可能リンカー、または7つのプロテアーゼ切断可能リンカーである、請求項31〜56のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 腫瘍特異抗原結合ペプチドをさらに含む、請求項31〜57のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記腫瘍特異抗原結合ペプチドは、切断不可能なリンカーによって前記インターフェロンポリペプチドに機能的に連結される、請求項58に記載の融合ポリペプチド。
- 前記腫瘍特異抗原結合ペプチドは、切断可能なリンカーによって前記インターフェロンポリペプチドに機能的に連結される、請求項58に記載の融合ポリペプチド。
- 請求項1〜60のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドをコードする核酸。
- 請求項61に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項62に記載のベクターまたは請求項61に記載の核酸を含む宿主細胞。
- 請求項63に記載の宿主細胞を、所望のポリペプチドの発現及び採取に適切な条件下で培養することを含む、医薬組成物を製造する方法。
- i)請求項1〜60のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドと、ii)薬理学的に許容される添加物とを含む医薬組成物。
- 腫瘍を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、請求項1〜60のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドを投与することを含む、前記方法。
- 医薬品として使用するための、請求項1〜60のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 腫瘍の治療における、それを必要とする対象での使用のための、請求項1〜60のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 腫瘍を治療することを、それを必要とする対象において行うための医薬組成物であって、有効成分として、請求項1〜60のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドを含む、前記医薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023184051A JP2023178475A (ja) | 2018-05-14 | 2023-10-26 | 活性化可能なサイトカインポリペプチド及びその使用方法 |
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862671225P | 2018-05-14 | 2018-05-14 | |
US62/671,225 | 2018-05-14 | ||
US201862756515P | 2018-11-06 | 2018-11-06 | |
US201862756507P | 2018-11-06 | 2018-11-06 | |
US201862756504P | 2018-11-06 | 2018-11-06 | |
US62/756,507 | 2018-11-06 | ||
US62/756,504 | 2018-11-06 | ||
US62/756,515 | 2018-11-06 | ||
PCT/US2019/032320 WO2019222294A1 (en) | 2018-05-14 | 2019-05-14 | Activatable cytokine polypeptides and methods of use thereof |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023184051A Division JP2023178475A (ja) | 2018-05-14 | 2023-10-26 | 活性化可能なサイトカインポリペプチド及びその使用方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021524756A true JP2021524756A (ja) | 2021-09-16 |
JPWO2019222294A5 JPWO2019222294A5 (ja) | 2022-05-23 |
Family
ID=66770569
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021514300A Withdrawn JP2021524756A (ja) | 2018-05-14 | 2019-05-14 | 活性化可能なサイトカインポリペプチド及びその使用方法 |
JP2021514302A Active JP7497340B2 (ja) | 2018-05-14 | 2019-05-14 | 活性化可能なインターロイキン12ポリペプチド及びその使用方法 |
JP2023184168A Pending JP2023182849A (ja) | 2018-05-14 | 2023-10-26 | 活性化可能なインターロイキン12ポリペプチド及びその使用方法 |
JP2023184051A Pending JP2023178475A (ja) | 2018-05-14 | 2023-10-26 | 活性化可能なサイトカインポリペプチド及びその使用方法 |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021514302A Active JP7497340B2 (ja) | 2018-05-14 | 2019-05-14 | 活性化可能なインターロイキン12ポリペプチド及びその使用方法 |
JP2023184168A Pending JP2023182849A (ja) | 2018-05-14 | 2023-10-26 | 活性化可能なインターロイキン12ポリペプチド及びその使用方法 |
JP2023184051A Pending JP2023178475A (ja) | 2018-05-14 | 2023-10-26 | 活性化可能なサイトカインポリペプチド及びその使用方法 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10696723B2 (ja) |
EP (2) | EP3794022A1 (ja) |
JP (4) | JP2021524756A (ja) |
KR (2) | KR20210020907A (ja) |
CN (2) | CN112654635A (ja) |
AU (4) | AU2019271147A1 (ja) |
BR (2) | BR112020023118A2 (ja) |
CA (2) | CA3100018A1 (ja) |
MX (2) | MX2020012248A (ja) |
SG (2) | SG11202011309SA (ja) |
WO (2) | WO2019222294A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021524757A (ja) * | 2018-05-14 | 2021-09-16 | ウェアウルフ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 活性化可能なインターロイキン−2ポリペプチド及びその使用方法 |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018097307A1 (ja) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | 中外製薬株式会社 | 抗原結合ドメインおよび運搬部分を含むポリペプチド |
KR20200037781A (ko) | 2017-07-03 | 2020-04-09 | 토크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 면역자극 융합 분자 및 이의 용도 |
CA3100018A1 (en) | 2018-05-14 | 2019-11-21 | Werewolf Therapeutics, Inc. | Activatable interleukin 12 polypeptides and methods of use thereof |
JP2021530243A (ja) * | 2018-07-25 | 2021-11-11 | アスクジーン・ファーマ・インコーポレイテッドAskGene Pharma, Inc. | 新規il−21プロドラッグおよびそれを使用する方法 |
EP3856764A4 (en) | 2018-09-27 | 2022-11-02 | Xilio Development, Inc. | MASKED CYTOKINE POLYPEPTIDES |
JP2022532217A (ja) | 2019-05-14 | 2022-07-13 | ウェアウルフ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 分離部分及びその使用方法 |
KR20220020879A (ko) | 2019-06-12 | 2022-02-21 | 에스크진 파마, 아이엔씨. | 새로운 il-15 프로드럭 및 이를 사용하는 방법 |
WO2021016599A1 (en) * | 2019-07-25 | 2021-01-28 | Trutino Biosciences Inc | Il-2 cytokine prodrugs comprising a cleavable linker |
AU2020316002A1 (en) * | 2019-07-25 | 2022-03-03 | The University Of Chicago | Compositions and methods comprising protease-activated therapeutic agents |
MX2022005666A (es) * | 2019-11-14 | 2022-10-07 | Werewolf Therapeutics Inc | Polipeptidos de citocina activables y metodos de uso de los mismos. |
AU2020406083A1 (en) | 2019-12-17 | 2022-06-16 | Ose Immunotherapeutics | Bifunctional molecules comprising an IL-7 variant |
CN115943210A (zh) * | 2020-01-20 | 2023-04-07 | 中外制药株式会社 | 配体结合融合蛋白 |
US20210252142A1 (en) * | 2020-02-06 | 2021-08-19 | Aetio Biotherapy, Inc. | Compositions and methods for treating viral infections |
MX2022011676A (es) * | 2020-03-23 | 2023-03-08 | Zymeworks Bc Inc | Proteinas de fusion de il12 con enmascaramiento y metodos para su uso. |
US20230159603A1 (en) * | 2020-04-01 | 2023-05-25 | Xilio Development, Inc. | Masked il-12 cytokines and their cleavage products |
AU2021254283A1 (en) | 2020-04-10 | 2022-11-10 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable cytokine constructs and related compositions and methods |
JP2023524077A (ja) * | 2020-04-30 | 2023-06-08 | イテオ バイオセラピー,インク. | 活性可能なil2の組成物および使用方法 |
JP2023526282A (ja) * | 2020-05-13 | 2023-06-21 | ボナム セラピューティクス,インク. | タンパク質複合体の組成物及びその使用方法 |
EP4153612A1 (en) * | 2020-05-19 | 2023-03-29 | Werewolf Therapeutics, Inc. | Activatable il-12 polypeptides and methods of use thereof |
JP2023534847A (ja) | 2020-07-20 | 2023-08-14 | デカ バイオサイエンシーズ, インコーポレイテッド | Il-10を含む二重サイトカイン融合タンパク質 |
EP4214227A1 (en) * | 2020-09-16 | 2023-07-26 | BeiGene, Ltd. | Interleukin 15 constructs and methods of use |
US11661459B2 (en) | 2020-12-03 | 2023-05-30 | Century Therapeutics, Inc. | Artificial cell death polypeptide for chimeric antigen receptor and uses thereof |
AU2021401052A1 (en) | 2020-12-18 | 2023-06-22 | Century Therapeutics, Inc. | Chimeric antigen receptor systems with adaptable receptor specificity |
EP4277922A2 (en) * | 2021-01-12 | 2023-11-22 | Askgene Pharma, Inc. | Chimeric molecules comprising il-12 agonist polypeptide |
AU2022237504A1 (en) * | 2021-03-16 | 2023-10-05 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Masked activatable cytokine constructs and related compositions and methods |
WO2023034825A1 (en) * | 2021-08-30 | 2023-03-09 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Method for determining protease activity in a biological sample |
AR127343A1 (es) * | 2021-10-13 | 2024-01-31 | Cytomx Therapeutics Inc | Construcciones de citoquinas activables triméricas y composiciones y métodos relacionados |
US20230287075A1 (en) * | 2021-12-13 | 2023-09-14 | Deka Biosciences, Inc. | Dual cytokine fusion proteins comprising multi-subunit cytokines |
US20240116997A1 (en) * | 2022-02-23 | 2024-04-11 | Bright Peak Therapeutics Ag | Activatable il-18 polypeptides |
WO2023196897A1 (en) * | 2022-04-07 | 2023-10-12 | Werewolf Therapeutics Inc. | Il-12 prodrugs |
WO2024040247A1 (en) * | 2022-08-18 | 2024-02-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Interferon proproteins and uses thereof |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009025846A2 (en) * | 2007-08-22 | 2009-02-26 | The Regents Of The University Of California | Activatable binding polypeptides and methods of identification and use thereof |
WO2011123683A2 (en) * | 2010-04-02 | 2011-10-06 | University Of Rochester | Protease activated cytokines |
JP2021524757A (ja) * | 2018-05-14 | 2021-09-16 | ウェアウルフ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 活性化可能なインターロイキン−2ポリペプチド及びその使用方法 |
Family Cites Families (184)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4419446A (en) | 1980-12-31 | 1983-12-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Recombinant DNA process utilizing a papilloma virus DNA as a vector |
US4601978A (en) | 1982-11-24 | 1986-07-22 | The Regents Of The University Of California | Mammalian metallothionein promoter system |
US4560655A (en) | 1982-12-16 | 1985-12-24 | Immunex Corporation | Serum-free cell culture medium and process for making same |
US4657866A (en) | 1982-12-21 | 1987-04-14 | Sudhir Kumar | Serum-free, synthetic, completely chemically defined tissue culture media |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4767704A (en) | 1983-10-07 | 1988-08-30 | Columbia University In The City Of New York | Protein-free culture medium |
US4965199A (en) | 1984-04-20 | 1990-10-23 | Genentech, Inc. | Preparation of functional human factor VIII in mammalian cells using methotrexate based selection |
GB8516415D0 (en) | 1985-06-28 | 1985-07-31 | Celltech Ltd | Culture of animal cells |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
GB8601597D0 (en) | 1986-01-23 | 1986-02-26 | Wilson R H | Nucleotide sequences |
US4927762A (en) | 1986-04-01 | 1990-05-22 | Cell Enterprises, Inc. | Cell culture medium with antioxidant |
DE3883899T3 (de) | 1987-03-18 | 1999-04-22 | Sb2 Inc | Geänderte antikörper. |
US5606040A (en) | 1987-10-30 | 1997-02-25 | American Cyanamid Company | Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group |
US5770701A (en) | 1987-10-30 | 1998-06-23 | American Cyanamid Company | Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents |
DE68925971T2 (de) | 1988-09-23 | 1996-09-05 | Cetus Oncology Corp | Zellenzuchtmedium für erhöhtes zellenwachstum, zur erhöhung der langlebigkeit und expression der produkte |
WO1990005144A1 (en) | 1988-11-11 | 1990-05-17 | Medical Research Council | Single domain ligands, receptors comprising said ligands, methods for their production, and use of said ligands and receptors |
US5089261A (en) | 1989-01-23 | 1992-02-18 | Cetus Corporation | Preparation of a polymer/interleukin-2 conjugate |
SE509359C2 (sv) | 1989-08-01 | 1999-01-18 | Cemu Bioteknik Ab | Användning av stabiliserade protein- eller peptidkonjugat för framställning av ett läkemedel |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6673986B1 (en) | 1990-01-12 | 2004-01-06 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
SG48759A1 (en) | 1990-01-12 | 2002-07-23 | Abgenix Inc | Generation of xenogenic antibodies |
US5891693A (en) | 1990-01-25 | 1999-04-06 | Alusuisse Holdings A.G. | Recombinant DNA methods vectors and host cells |
CA2090105A1 (en) | 1990-08-29 | 1992-03-01 | Jean-Paul Soulillou | Protein polyligands joined to a stable protein core |
US5122469A (en) | 1990-10-03 | 1992-06-16 | Genentech, Inc. | Method for culturing Chinese hamster ovary cells to improve production of recombinant proteins |
US5264365A (en) | 1990-11-09 | 1993-11-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Protease-deficient bacterial strains for production of proteolytically sensitive polypeptides |
US5508192A (en) | 1990-11-09 | 1996-04-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Bacterial host strains for producing proteolytically sensitive polypeptides |
US5650150A (en) | 1990-11-09 | 1997-07-22 | Gillies; Stephen D. | Recombinant antibody cytokine fusion proteins |
US5571894A (en) | 1991-02-05 | 1996-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor |
EP0861893A3 (en) | 1991-09-19 | 1999-11-10 | Genentech, Inc. | High level expression of immunoglobulin polypeptides |
US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
DE69334255D1 (de) | 1992-02-06 | 2009-02-12 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Marker für Krebs und biosynthetisches Bindeprotein dafür |
AU4116793A (en) | 1992-04-24 | 1993-11-29 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells |
DE69329503T2 (de) | 1992-11-13 | 2001-05-03 | Idec Pharma Corp | Therapeutische Verwendung von chimerischen und markierten Antikörpern, die gegen ein Differenzierung-Antigen gerichtet sind, dessen Expression auf menschliche B Lymphozyt beschränkt ist, für die Behandlung von B-Zell-Lymphoma |
US5635483A (en) | 1992-12-03 | 1997-06-03 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides |
US5780588A (en) | 1993-01-26 | 1998-07-14 | Arizona Board Of Regents | Elucidation and synthesis of selected pentapeptides |
CA2163345A1 (en) | 1993-06-16 | 1994-12-22 | Susan Adrienne Morgan | Antibodies |
US5773001A (en) | 1994-06-03 | 1998-06-30 | American Cyanamid Company | Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis |
US5639635A (en) | 1994-11-03 | 1997-06-17 | Genentech, Inc. | Process for bacterial production of polypeptides |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US5641870A (en) | 1995-04-20 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US5739277A (en) | 1995-04-14 | 1998-04-14 | Genentech Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US5714586A (en) | 1995-06-07 | 1998-02-03 | American Cyanamid Company | Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
US5712374A (en) | 1995-06-07 | 1998-01-27 | American Cyanamid Company | Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
GB9603256D0 (en) | 1996-02-16 | 1996-04-17 | Wellcome Found | Antibodies |
AU2660397A (en) | 1996-04-05 | 1997-10-29 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for producing soluble, biologically-active disulfide bond-containing eukaryotic proteins in bacterial cells |
US5834597A (en) | 1996-05-20 | 1998-11-10 | Protein Design Labs, Inc. | Mutated nonactivating IgG2 domains and anti CD3 antibodies incorporating the same |
DE19701141C1 (de) * | 1997-01-16 | 1998-04-09 | Hoechst Ag | Genkonstrukte für durch Proteasen aktivierbare Wirksubstanzen |
US6277375B1 (en) | 1997-03-03 | 2001-08-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobulin-like domains with increased half-lives |
US6083715A (en) | 1997-06-09 | 2000-07-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for producing heterologous disulfide bond-containing polypeptides in bacterial cells |
EP0994903B1 (en) | 1997-06-24 | 2005-05-25 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for galactosylated glycoproteins |
AU759779B2 (en) | 1997-10-31 | 2003-05-01 | Genentech Inc. | Methods and compositions comprising glycoprotein glycoforms |
ATE375365T1 (de) | 1998-04-02 | 2007-10-15 | Genentech Inc | Antikörper varianten und fragmente davon |
DK2180007T4 (da) | 1998-04-20 | 2017-11-27 | Roche Glycart Ag | Glycosyleringsteknik for antistoffer til forbedring af antistofafhængig cellecytotoxicitet |
PT1176195E (pt) | 1999-04-09 | 2013-07-18 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Processo para controlar a actividade de uma molécula funcional sob o ponto de vista imunológico |
IT1306736B1 (it) | 1999-10-29 | 2001-10-02 | Benito Salmi | Dispositivo di contenimento e distribuzione di palloni per tiri alvolo. |
US6399219B1 (en) | 1999-12-23 | 2002-06-04 | Vapor Technologies, Inc. | Article having a decorative and protective coating thereon |
JP2003531821A (ja) | 1999-12-29 | 2003-10-28 | イムノージェン インコーポレーテッド | 改変型ドキソルビシンおよびダウノルビシンを含む細胞傷害性薬剤ならびにその治療上の使用 |
CA2405709A1 (en) | 2000-04-12 | 2001-10-25 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
US20040014652A1 (en) | 2000-06-01 | 2004-01-22 | Andre Trouet | Tumor activated prodrug compounds and methods of making and using the same |
DE10045592A1 (de) | 2000-09-15 | 2002-03-28 | Klaus Pfizenmaier | Ein Antikörper-TNF-TNF Inhibitor Fusionsprotein (TNF-Selektokin) als zielspezifisches Prozytokin zur Tumortherapie |
US7064191B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-06-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for purifying antibody |
KR100857943B1 (ko) | 2000-11-30 | 2008-09-09 | 메다렉스, 인코포레이티드 | 인간 항체의 제조를 위한 형질전환 트랜스염색체 설치류 |
EP1355919B1 (en) | 2000-12-12 | 2010-11-24 | MedImmune, LLC | Molecules with extended half-lives, compositions and uses thereof |
GB0100551D0 (en) | 2001-01-09 | 2001-02-21 | Queen Mary & Westfield College | Protein |
AU2002335930B2 (en) | 2001-03-09 | 2005-07-28 | Morphosys Ag | Serum albumin binding moieties |
MXPA04001072A (es) | 2001-08-03 | 2005-02-17 | Glycart Biotechnology Ag | Variantes de glicosilacion de anticuerpos que tienen citotoxicidad celulares dependiente de anticuerpos incrementada. |
EP1476180A4 (en) | 2001-08-13 | 2005-04-20 | Univ Southern California | INTERLEUKIN-2 MUTANTS WITH REDUCED TOXICITY |
AU2002332041A1 (en) | 2001-10-05 | 2003-04-22 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
KR100988949B1 (ko) | 2001-10-25 | 2010-10-20 | 제넨테크, 인크. | 당단백질 조성물 |
CA2471363C (en) | 2001-12-21 | 2014-02-11 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
EP1463752A4 (en) | 2001-12-21 | 2005-07-13 | Human Genome Sciences Inc | ALBUMIN FUSION PROTEINS |
KR101271635B1 (ko) * | 2001-12-21 | 2013-06-12 | 휴먼 게놈 사이언시즈, 인코포레이티드 | 알부민 융합 단백질 |
US20040093621A1 (en) | 2001-12-25 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Antibody composition which specifically binds to CD20 |
US20050031613A1 (en) | 2002-04-09 | 2005-02-10 | Kazuyasu Nakamura | Therapeutic agent for patients having human FcgammaRIIIa |
DE60336548D1 (de) | 2002-04-09 | 2011-05-12 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Zelle mit erniedrigter oder deletierter aktivität eines am gdp-fucosetransport beteiligten proteins |
EP1500400A4 (en) | 2002-04-09 | 2006-10-11 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | MEDICAMENT WITH ANTIBODY COMPOSITION |
EP1498491A4 (en) | 2002-04-09 | 2006-12-13 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | METHOD FOR INCREASING THE ACTIVITY OF AN ANTIBODY COMPOSITION FOR BINDING TO THE FC GAMMA RECEPTOR IIIA |
EP1498490A4 (en) | 2002-04-09 | 2006-11-29 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | PROCESS FOR PREPARING ANTIBODY COMPOSITION |
EP1539941A4 (en) * | 2002-08-27 | 2006-11-29 | ADZYMES AND THEIR USES | |
AU2003265866A1 (en) | 2002-09-03 | 2004-03-29 | Vit Lauermann | Targeted release |
KR20050049545A (ko) | 2002-10-14 | 2005-05-25 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 길항제 il-15 |
US7361740B2 (en) | 2002-10-15 | 2008-04-22 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
JP2006519763A (ja) | 2002-11-08 | 2006-08-31 | アブリンクス エン.ヴェー. | 治療用ポリペプチドの投与法およびそのためのポリペプチド |
SI2289936T1 (sl) | 2002-12-16 | 2017-10-30 | Genentech, Inc. | Imunoglobulinske variante in njihove uporabe |
ZA200505393B (en) * | 2002-12-26 | 2007-03-28 | Mountain View Pharmaceuticals | Polymer conjugates of cytokines, chemokines, growth factors, polypeptide hormones and antagonists thereof with preserved receptor-binding activity |
MXPA05006945A (es) | 2002-12-26 | 2005-12-14 | Mountain View Pharmaceuticals | Conjugados polimericos de citoquinas, quimiocinas, factores de crecimiento, hormonas polipeptidicas y sus antagonistas con actividad conservada de union al receptor. |
US7625998B2 (en) | 2003-04-09 | 2009-12-01 | Asterion Limited | Cytokine polypeptides and antibodies containing a signal sequence for the attachment of glycosylphosphatidylinositol |
WO2005007121A2 (en) | 2003-07-18 | 2005-01-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Mutant interleukin-2(il-2) polypeptides |
WO2005035586A1 (ja) | 2003-10-08 | 2005-04-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 融合蛋白質組成物 |
AU2004280065A1 (en) | 2003-10-09 | 2005-04-21 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Process for producing antibody composition by using RNA inhibiting the function of alpha1,6-fucosyltransferase |
KR101438983B1 (ko) | 2003-11-06 | 2014-09-05 | 시애틀 지네틱스, 인크. | 리간드에 접합될 수 있는 모노메틸발린 화합물 |
WO2005053742A1 (ja) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 抗体組成物を含有する医薬 |
PL1729795T3 (pl) | 2004-02-09 | 2016-08-31 | Human Genome Sciences Inc | Białka fuzyjne albuminy |
ES2592271T3 (es) | 2005-03-31 | 2016-11-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Métodos de producción de polipéptidos mediante la regulación de la asociación de los polipéptidos |
WO2006110728A2 (en) | 2005-04-12 | 2006-10-19 | The Uab Research Foundation | Immunogenic cmv tegument aggregates |
US20070269422A1 (en) | 2006-05-17 | 2007-11-22 | Ablynx N.V. | Serum albumin binding proteins with long half-lives |
AU2007258609B2 (en) | 2006-06-07 | 2013-01-24 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
EP1867660A1 (en) * | 2006-06-14 | 2007-12-19 | CSL Behring GmbH | Proteolytically cleavable fusion protein comprising a blood coagulation factor |
CN101557817A (zh) * | 2006-09-14 | 2009-10-14 | 人类基因科学公司 | 清蛋白融合蛋白 |
CA2663352A1 (en) | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
ATE554859T1 (de) | 2007-05-24 | 2012-05-15 | Univ California | Integrierte fluidische vorrichtungen mit magnetischer sortierung |
AU2008287340A1 (en) * | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Amunix, Inc. | Compositions and methods for modifying properties of biologically active polypeptides |
WO2009103965A1 (en) | 2008-02-19 | 2009-08-27 | Asterion Limited | Modified linkers |
WO2010014258A2 (en) | 2008-08-01 | 2010-02-04 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Conjugates having a releasable linkage |
GB0815216D0 (en) | 2008-08-21 | 2008-09-24 | Asterion Ltd | Interleukin |
EP2385955B1 (en) | 2009-01-12 | 2020-08-12 | CytomX Therapeutics, Inc. | Modified antibody compositions, methods of making and using thereof |
WO2010096838A2 (en) | 2009-02-23 | 2010-08-26 | Cytomx Therapeutics, Llc | Proproteins and methods of use thereof |
EP2456787A4 (en) | 2009-07-24 | 2013-01-30 | Univ Leland Stanford Junior | CYTOKINE COMPOSITIONS AND METHODS OF USE |
AU2010303166A1 (en) | 2009-10-10 | 2012-05-24 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | IL-17 family cytokine compositions and uses |
WO2011124718A1 (en) | 2010-04-09 | 2011-10-13 | Novozymes A/S | Albumin derivatives and variants |
AU2011316786A1 (en) | 2010-10-22 | 2013-05-02 | Protox Therapeutics Corp. | Use of human serum albumin to decrease antigenicity of therapeutic proteins |
US20130225496A1 (en) | 2010-11-01 | 2013-08-29 | Novozymes Biopharma Dk A/S | Albumin Variants |
CU23923B1 (es) | 2010-11-12 | 2013-07-31 | Ct De Inmunología Molecular | Polipéptidos derivados de la il-2 con actividad agonista |
WO2012065086A1 (en) | 2010-11-12 | 2012-05-18 | Nektar Therapeutics | Conjugates of an il-2 moiety and a polymer |
US20120201746A1 (en) * | 2010-12-22 | 2012-08-09 | Abbott Laboratories | Half immunoglobulin binding proteins and uses thereof |
CN104540518A (zh) | 2012-04-27 | 2015-04-22 | 西托姆克斯治疗公司 | 结合表皮生长因子受体的可活化的抗体其使用方法 |
JP5329728B1 (ja) | 2012-05-18 | 2013-10-30 | 太平工業株式会社 | 丸刃および/またはスペーサーを分離するための分離機構、ハンドリングロボット、保管台および分離方法 |
US9856314B2 (en) | 2012-06-22 | 2018-01-02 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable antibodies having non-binding steric moieties and methods of using the same |
RU2015101803A (ru) | 2012-06-22 | 2016-08-20 | Сайтомкс Терапьютикс, Инк. | Перекрестно реактивные антитела к jagged 1/k jagged 2, активируемые антитела к jagged и способы их применения |
WO2014074186A2 (en) | 2012-08-09 | 2014-05-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Superkines and synthekines: repurposed cytokines with new and enhanced signaling activities |
WO2014026136A2 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Protease-resistant systems for polypeptide display and methods of making and using thereof |
US9487590B2 (en) | 2012-09-25 | 2016-11-08 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable antibodies that bind interleukin-6 receptor and methods of use thereof |
WO2014100014A1 (en) | 2012-12-17 | 2014-06-26 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Super-2 complexes with antibody to augment il-2 therapy |
WO2014094799A1 (en) * | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Scil-Proteins-Gmbh | Ubiquitin moieties as a means for prolonging serum half-life |
CN112162094A (zh) | 2013-01-04 | 2021-01-01 | 西托姆克斯治疗公司 | 用于检测生物系统中的蛋白酶活性的组合物和方法 |
US9255155B2 (en) | 2013-01-31 | 2016-02-09 | The Regents Of The University Of California | Antibodies specific for urokinase-type plasminogen activator and methods of treating cancer |
WO2014165093A2 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Fibronectin based scaffold domains linked to serum albumin or a moiety binding thereto |
CN116063479A (zh) | 2013-06-04 | 2023-05-05 | 西托姆克斯治疗公司 | 用于缀合可活化抗体的组合物和方法 |
ES2683268T3 (es) | 2013-07-25 | 2018-09-25 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Anticuerpos multiespecíficos, anticuerpos activables multiespecíficos y métodos para usar los mismos |
MX2016003957A (es) | 2013-09-25 | 2017-02-02 | Cytomx Therapeutics Inc | Substratos de metaloproteinasas de matriz y otras porciones escindibles y metodos para usar los mismos. |
WO2015066279A2 (en) | 2013-10-30 | 2015-05-07 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable antibodies that bind epidermal growth factor receptor and methods of use thereof |
US9737623B2 (en) | 2013-12-11 | 2017-08-22 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Antibodies that bind activatable antibodies and methods of use thereof |
JP6835586B2 (ja) | 2014-01-31 | 2021-02-24 | シトムクス セラピューティクス,インコーポレイティド | マトリプターゼ及びu‐プラスミノーゲン活性化因子の基質及び他の切断可能部分、並びにその使用方法 |
DK3134123T3 (da) | 2014-02-21 | 2021-04-06 | Nektar Therapeutics India Pvt Ltd | Il-2r-beta-selektive agonister i kombination med et anti-ctla-4-antistof eller et anti-pd-1-antistof |
CN113150117A (zh) * | 2014-03-20 | 2021-07-23 | 百时美施贵宝公司 | 新的结合血清白蛋白的纤连蛋白iii型结构域 |
US10150802B2 (en) | 2014-04-24 | 2018-12-11 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Superagonists, partial agonists and antagonists of interleukin-2 |
EP3172235A2 (en) | 2014-07-25 | 2017-05-31 | Cytomx Therapeutics Inc. | Anti-cd3 antibodies, activatable anti-cd3 antibodies, multispecific anti-cd3 antibodies, multispecific activatable anti-cd3 antibodies, and methods of using the same |
MA41374A (fr) | 2015-01-20 | 2017-11-28 | Cytomx Therapeutics Inc | Substrats clivables par métalloprotéase matricielle et clivables par sérine protéase et procédés d'utilisation de ceux-ci |
AU2016233495B2 (en) | 2015-03-13 | 2022-02-24 | Cytomx Therapeutics, Inc | Anti-PDL1 antibodies, activatable anti-PDL1 antibodies, and methods of use thereof |
SG10202007394VA (en) * | 2015-04-10 | 2020-09-29 | Amgen Inc | Interleukin-2 muteins for the expansion of t-regulatory cells |
MX2017013321A (es) * | 2015-04-22 | 2018-07-06 | Curevac Ag | Composicion que contiene arn para tratamiento de enfermedades tumorales. |
EA201792414A1 (ru) | 2015-05-04 | 2018-06-29 | Сайтомкс Терапьютикс, Инк. | Антитела против cd166, активируемые антитела против cd166 и способы их применения |
EP3292151A1 (en) | 2015-05-04 | 2018-03-14 | Cytomx Therapeutics Inc. | Anti-itga3 antibodies, activatable anti-itga3 antibodies, and methods of use thereof |
LT3292149T (lt) | 2015-05-04 | 2022-03-10 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Aktyvinami antikūnai prieš cd71 ir jų naudojimo būdai |
EP3297672B1 (en) | 2015-05-21 | 2021-09-01 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Trispecific binding proteins and methods of use |
WO2016200645A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Tianxin Wang | Methods for protein modification in pharmaceutical applications |
KR20180040138A (ko) | 2015-07-13 | 2018-04-19 | 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. | 항pd-1 항체, 활성화 가능한 항pd-1 항체, 및 이들의 사용 방법 |
AU2017229687A1 (en) | 2016-03-08 | 2018-09-20 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Inducible binding proteins and methods of use |
JP7101621B2 (ja) | 2016-05-20 | 2022-07-15 | ハープーン セラピューティクス,インク. | 単一ドメイン血清アルブミン結合タンパク質 |
JP7295795B2 (ja) * | 2016-07-29 | 2023-06-21 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | 免疫調節ポリペプチドならびに関連する組成物および方法 |
CN106317226B (zh) * | 2016-08-19 | 2017-09-05 | 安源医药科技(上海)有限公司 | 用于构建融合蛋白的连接肽 |
KR102649972B1 (ko) | 2016-10-14 | 2024-03-22 | 젠코어 인코포레이티드 | IL15/IL15Rα 이종이량체 Fc-융합 단백질 |
US20190225702A1 (en) | 2016-10-14 | 2019-07-25 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Innate immune cell trispecific binding proteins and methods of use |
MX2019004775A (es) | 2016-11-03 | 2019-08-05 | Squibb Bristol Myers Co | Anticuerpos anti antigeno 4 del linfocito t citotoxico (ctla-4) activables y sus usos. |
US20200207846A1 (en) | 2016-11-28 | 2020-07-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Ligand-binding molecule having adjustable ligand binding activity |
WO2018136725A1 (en) | 2017-01-19 | 2018-07-26 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Innate immune cell inducible binding proteins and methods of use |
EP3589662A4 (en) | 2017-02-28 | 2020-12-30 | Harpoon Therapeutics, Inc. | INDUCTIBLE MONOVALENT ANTIGBINDING PROTEIN |
CA3055040A1 (en) | 2017-03-01 | 2018-09-07 | Nektar Therapeutics | Immunotherapeutic tumor treatment method using an interleukin-2 receptor alpha, beta-selective agonist in combination with adoptive cell transfer therapy |
KR20190134654A (ko) | 2017-03-09 | 2019-12-04 | 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. | Cd147 항체, 활성화가능한 cd147 항체, 그리고 이를 만들고, 이용하는 방법 |
EP3628010A4 (en) | 2017-05-02 | 2021-02-17 | Nektar Therapeutics | IMMUNOTHERAPEUTIC TUMOR TREATMENT PROCEDURE |
JP7316222B2 (ja) | 2017-05-15 | 2023-07-27 | ネクター セラピューティクス | 長時間作用型インターロイキン-15受容体作動薬並びに関連する免疫治療組成物及び方法 |
US11168144B2 (en) | 2017-06-01 | 2021-11-09 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable anti-PDL1 antibodies, and methods of use thereof |
KR20200015742A (ko) | 2017-06-20 | 2020-02-12 | 더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 | 암 치료를 위한 인터페론 전구약물 |
JP2020531045A (ja) | 2017-07-14 | 2020-11-05 | シートムエックス セラピューティクス,インコーポレイテッド | 抗cd166抗体およびその使用 |
JP2020530554A (ja) | 2017-07-20 | 2020-10-22 | シートムエックス セラピューティクス,インコーポレイテッド | 活性化抗体の特性を定性的および/または定量的に分析する方法およびその使用 |
US20210130467A1 (en) | 2017-08-17 | 2021-05-06 | Nektar Therapeutics | Immunotherapeutic tumor treatment method |
BR112020004231A2 (pt) | 2017-08-30 | 2020-09-08 | Cytomx Therapeutics, Inc. | anticorpos anti-cd166 ativáveis e métodos de uso dos mesmos |
CA3078911A1 (en) | 2017-10-14 | 2019-04-18 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Antibodies, activatable antibodies, bispecific antibodies, and bispecific activatable antibodies and methods of use thereof |
EP3706770A4 (en) | 2017-11-07 | 2021-10-27 | Nektar Therapeutics | IMMUNOTHERAPEUTIC COMBINATION FOR THE TREATMENT OF CANCER |
JP2021515599A (ja) | 2018-03-09 | 2021-06-24 | アスクジーン・ファーマ・インコーポレイテッドAskGene Pharma, Inc. | 新規のサイトカインプロドラッグ |
CU24554B1 (es) | 2018-05-07 | 2021-11-04 | Ct Inmunologia Molecular | Proteínas de fusión compuestas por una muteína de interleucina 2 e interferón tipo 1 |
CA3100018A1 (en) | 2018-05-14 | 2019-11-21 | Werewolf Therapeutics, Inc. | Activatable interleukin 12 polypeptides and methods of use thereof |
WO2019246392A1 (en) | 2018-06-22 | 2019-12-26 | Cugene Inc. | Cytokine-based bioactivatable drugs and methods of uses thereof |
EP3856764A4 (en) | 2018-09-27 | 2022-11-02 | Xilio Development, Inc. | MASKED CYTOKINE POLYPEPTIDES |
KR20220020879A (ko) | 2019-06-12 | 2022-02-21 | 에스크진 파마, 아이엔씨. | 새로운 il-15 프로드럭 및 이를 사용하는 방법 |
WO2021016599A1 (en) | 2019-07-25 | 2021-01-28 | Trutino Biosciences Inc | Il-2 cytokine prodrugs comprising a cleavable linker |
AU2020329216A1 (en) | 2019-08-12 | 2022-02-24 | AskGene Pharma, Inc. | IL-2 fusion proteins that preferentially bind ILl-2ralpha |
US20230159603A1 (en) | 2020-04-01 | 2023-05-25 | Xilio Development, Inc. | Masked il-12 cytokines and their cleavage products |
WO2021202673A2 (en) | 2020-04-01 | 2021-10-07 | Xilio Development, Inc. | Masked il-15 cytokines and their cleavage products |
EP4126247A4 (en) | 2020-04-01 | 2024-04-24 | Xilio Dev Inc | MASKED IL-2 CYTOKINES AND THEIR CLEAVAGE PRODUCTS |
-
2019
- 2019-05-14 CA CA3100018A patent/CA3100018A1/en active Pending
- 2019-05-14 AU AU2019271147A patent/AU2019271147A1/en not_active Abandoned
- 2019-05-14 MX MX2020012248A patent/MX2020012248A/es unknown
- 2019-05-14 SG SG11202011309SA patent/SG11202011309SA/en unknown
- 2019-05-14 AU AU2019271149A patent/AU2019271149B2/en active Active
- 2019-05-14 CN CN201980047256.9A patent/CN112654635A/zh active Pending
- 2019-05-14 JP JP2021514300A patent/JP2021524756A/ja not_active Withdrawn
- 2019-05-14 MX MX2020012252A patent/MX2020012252A/es unknown
- 2019-05-14 KR KR1020207035896A patent/KR20210020907A/ko unknown
- 2019-05-14 KR KR1020207035895A patent/KR20210021468A/ko unknown
- 2019-05-14 EP EP19728803.8A patent/EP3794022A1/en active Pending
- 2019-05-14 EP EP19728804.6A patent/EP3794023A1/en active Pending
- 2019-05-14 WO PCT/US2019/032320 patent/WO2019222294A1/en active Search and Examination
- 2019-05-14 CN CN201980047307.8A patent/CN112654636A/zh active Pending
- 2019-05-14 BR BR112020023118-5A patent/BR112020023118A2/pt unknown
- 2019-05-14 BR BR112020023167-3A patent/BR112020023167A2/pt unknown
- 2019-05-14 CA CA3100005A patent/CA3100005A1/en active Pending
- 2019-05-14 SG SG11202011308VA patent/SG11202011308VA/en unknown
- 2019-05-14 JP JP2021514302A patent/JP7497340B2/ja active Active
- 2019-05-14 WO PCT/US2019/032322 patent/WO2019222296A1/en active Search and Examination
- 2019-06-11 US US16/438,166 patent/US10696723B2/en active Active
-
2020
- 2020-05-21 US US16/880,624 patent/US11453710B2/en active Active
-
2022
- 2022-04-11 US US17/717,783 patent/US20220324930A1/en active Pending
-
2023
- 2023-06-28 AU AU2023204112A patent/AU2023204112A1/en active Pending
- 2023-09-25 AU AU2023237030A patent/AU2023237030A1/en active Pending
- 2023-10-26 JP JP2023184168A patent/JP2023182849A/ja active Pending
- 2023-10-26 JP JP2023184051A patent/JP2023178475A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009025846A2 (en) * | 2007-08-22 | 2009-02-26 | The Regents Of The University Of California | Activatable binding polypeptides and methods of identification and use thereof |
WO2011123683A2 (en) * | 2010-04-02 | 2011-10-06 | University Of Rochester | Protease activated cytokines |
JP2021524757A (ja) * | 2018-05-14 | 2021-09-16 | ウェアウルフ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 活性化可能なインターロイキン−2ポリペプチド及びその使用方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
IMMUNOLOGY, vol. 133, JPN6023017048, 2011, pages 206 - 220, ISSN: 0005047092 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021524757A (ja) * | 2018-05-14 | 2021-09-16 | ウェアウルフ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 活性化可能なインターロイキン−2ポリペプチド及びその使用方法 |
JP7460609B2 (ja) | 2018-05-14 | 2024-04-02 | ウェアウルフ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 活性化可能なインターロイキン-2ポリペプチド及びその使用方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2023237030A1 (en) | 2023-10-12 |
US20200283489A1 (en) | 2020-09-10 |
EP3794023A1 (en) | 2021-03-24 |
CN112654635A (zh) | 2021-04-13 |
US10696723B2 (en) | 2020-06-30 |
KR20210020907A (ko) | 2021-02-24 |
US20190367576A1 (en) | 2019-12-05 |
CA3100018A1 (en) | 2019-11-21 |
WO2019222296A1 (en) | 2019-11-21 |
MX2020012248A (es) | 2021-04-28 |
US20220324930A1 (en) | 2022-10-13 |
WO2019222294A1 (en) | 2019-11-21 |
EP3794022A1 (en) | 2021-03-24 |
BR112020023118A2 (pt) | 2021-04-13 |
CN112654636A (zh) | 2021-04-13 |
SG11202011308VA (en) | 2020-12-30 |
MX2020012252A (es) | 2021-04-28 |
JP2023178475A (ja) | 2023-12-14 |
JP2023182849A (ja) | 2023-12-26 |
US11453710B2 (en) | 2022-09-27 |
AU2019271149B2 (en) | 2023-07-13 |
AU2019271149A1 (en) | 2020-12-17 |
BR112020023167A2 (pt) | 2021-02-09 |
CA3100005A1 (en) | 2019-11-21 |
KR20210021468A (ko) | 2021-02-26 |
AU2023204112A1 (en) | 2023-07-20 |
SG11202011309SA (en) | 2020-12-30 |
AU2019271147A1 (en) | 2020-12-17 |
JP2021523741A (ja) | 2021-09-09 |
JP7497340B2 (ja) | 2024-06-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2021524756A (ja) | 活性化可能なサイトカインポリペプチド及びその使用方法 | |
JP7460609B2 (ja) | 活性化可能なインターロイキン-2ポリペプチド及びその使用方法 | |
US20240033326A1 (en) | Activatable Cytokine Polypeptides and Methods of Use Thereof | |
US20210130430A1 (en) | Activatable cytokine polypeptides and methods of use thereof | |
JP2022532217A (ja) | 分離部分及びその使用方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220513 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220513 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230426 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230719 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230925 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20231110 |