JP2021176314A - 修飾されたtリンパ球 - Google Patents
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Abstract
Description
出願された米国仮特許出願第61/794,294号に対する優先権を主張する。
本明細書における開示は免疫学の分野に関するものであり、より具体的には、Tリンパ
球又は他の免疫細胞の修飾に関するものである。
Tリンパ球は、腫瘍関連抗原又は腫瘍特異的抗原を含む特異的抗原を認識し、それと相
互作用する。Tリンパ球は腫瘍細胞を死滅させることができるので、ここ25年の間、抗原
特異的Tリンパ球、又は1以上のキメラ抗原受容体(CAR;例えば、Eshharの米国特許第7,741
,465号; Eshharの米国特許出願公開第2012/0093842号を参照)を発現するように遺伝子修
飾されたTリンパ球のどちらかのTリンパ球による腫瘍細胞の標的化に対する大きな関心が
見られた。しかしながら、Tリンパ球が、特定の抗原を提示する腫瘍細胞だけでなく、同
じ抗原を提示する正常な細胞をも死滅させることができることを考慮して、万一、オフタ
ーゲット効果が患者にとって有害であることが証明された場合、Tリンパ球に、患者への
投与後の該細胞の迅速な死滅を可能にする安全機構を組み込むことが望ましい。
(11):4247-4254)、このシステムは、特異的かつ実施困難なタンパク質修飾に依存的であ
ったため、このシステムは実用的用途に望ましくないものとなっている。したがって、治
療用Tリンパ球を迅速に死滅させるための、比較的簡単でかつ構築しやすい安全システム
の必要性が当技術分野に存在する。そのような安全システムを含むTリンパ球が、本明細
書に提供される。
本明細書に提供されるのは、多量体化因子、例えば、二量体化因子によって多量体化、
例えば、二量体化されたとき、アポトーシス誘導シグナルを、該ポリペプチドを発現する
細胞、例えば、Tリンパ球で生成させ、例えば、アポトーシスによる細胞死をもたらす、
多量体化可能な、例えば、二量体化可能な人工ポリペプチド(本明細書では「細胞死ポリ
ペプチド」と呼ばれる)を含む、遺伝子修飾された細胞、例えば、免疫細胞、例えば、Tリ
ンパ球、例えば、ヒトTリンパ球である。任意の特定の機構又は理論に束縛されることを
望まないが、該細胞の十分な数の複数の細胞死ポリペプチドが、多量体化、例えば、二量
体化されたとき、それにより生成される集合的アポトーシス誘導シグナルは、該細胞を死
滅させ、例えば、該細胞にアポトーシスを受けさせるのに十分であると考えられる。
、例えば、任意のヒト細胞とともに使用することができる。例えば、そのような細胞死ポ
リペプチドは、例えば、細胞性治療薬(cell therapeutic)に有用な安全特性を与える。し
たがって、該細胞死ポリペプチドは、例えば、細胞性治療薬、例えば、キメラ抗原受容体
発現CAR Tリンパ球を含む薬物製品にとって重要であり得る。なぜなら、該細胞死ポリペ
プチドは、万一、細胞性治療薬、例えば、Tリンパ球の迅速な死滅が望ましくなる場合、
例えば、該細胞の投与が、それを受容する患者で何らかの望ましくないもしくは有害な効
果をもたらす場合、又は対象における細胞性治療薬、例えば、Tリンパ球の存在がもはや
必要でない場合、そのような迅速な死滅を可能にするからである。したがって、ある実施
態様において、本明細書に提供される細胞死ポリペプチドは、任意の投与可能な細胞、例
えば、細胞性治療薬、例えば、哺乳動物細胞性治療薬、例えば、ヒト細胞性治療薬ととも
に使用することができる。該細胞死ポリペプチド及び多量体化又は二量体化因子を使用し
得る細胞の非限定的な例としては、ナチュラルキラー(NK)細胞、樹状細胞(DC)、胎盤幹細
胞(例えば、その開示が引用により完全に本明細書中に組み込まれる、米国特許第7,468,2
76号;第8,057,788号、及び第8,202,703号に開示されている胎盤幹細胞)、臍帯血、胎盤血
、末梢血、骨髄、歯髄、脂肪組織、骨軟骨組織などに由来する間葉様幹細胞;胚性幹細胞
、胚性生殖細胞、神経堤幹細胞、神経幹細胞、及び分化細胞(例えば、線維芽細胞など)が
挙げられるが、これらに限定されない。該細胞死ポリペプチド及び多量体化又は二量体化
因子は、例えば、動物モデル実験を目的として、腫瘍細胞株で使用することもできる。
子、ポリペプチド(細胞死ポリペプチド以外のもの)、例えば、抗体、オリゴヌクレオチド
、又は多糖を用いて多量体化又は二量体化可能である。該細胞死ポリペプチドは、FK506
結合タンパク質(FKBP)、その機能性断片、又はその修飾形態を含まず、該多量体化因子又
は二量体化因子は、FKBPリガンドではない。
胞死ポリペプチドを含む細胞、例えば、Tリンパ球であり、ここで、該細胞死ポリペプチ
ドは、多量体化因子を用いて多量体化可能であり、該多量体化因子が該ポリペプチドを二
量体化させたとき、アポトーシス誘導シグナルが該細胞で生成する。具体的な実施態様に
おいて、該多量体化因子は、二量体化因子である;すなわち、該多量体化因子は、該細胞
死ポリペプチドを二量体化させる。別の具体的な実施態様において、該二量体化因子が該
ポリペプチドを二量体化させたとき、アポトーシス誘導シグナルが該細胞で生成する。
と、該アポトーシス誘導ドメインを含む細胞内ドメインとを含む膜貫通ポリペプチドであ
る。特定の実施態様において、該細胞死ポリペプチドのアポトーシス誘導ドメインは、カ
スパーゼ、例えば、カスパーゼ9、カスパーゼ8、もしくはカスパーゼ3、例えば、ヒトカ
スパーゼ9、カスパーゼ8、もしくはカスパーゼ3であるか、又はこれらを含む。
ペプチドの細胞外ドメインに特異的に結合する少なくとも2つの部位を含むポリペプチド
である。特定の実施態様において、該ポリペプチドは、抗体、例えば、少なくとも2つの
エピトープ又はミモトープ結合部位を含む抗体である。ある実施態様において、抗体の抗
原結合ドメインのみが多量体化又は二量体化因子として使用される。ある実施態様におい
て、細胞死ポリペプチドの細胞外ドメインは、抗体が特異的に結合する少なくとも1つの
エピトープ又はミモトープを含む。特定の実施態様において、該抗体は、細胞死ポリペプ
チドの細胞外ドメイン上に存在する2つの異なるエピトープ又はミモトープに結合する2つ
の異なるエピトープ又はミモトープ結合部位を含む二重特異性抗体である。ある実施態様
において、該抗体は、IgG又はIgM抗体である。特定の実施態様において、多量体化又は二
量体化因子として有用な抗体は、任意の用途について米国食品医薬品局による承認を受け
ている抗体である。
又はミモトープ、例えば、ヒトCD20エピトープ又はミモトープに特異的に結合する抗体で
あり、細胞死ポリペプチドの細胞外ドメインは、該抗体が特異的に結合するCD20エピトー
プ又はミモトープを含む。ある具体的な実施態様において、該抗体はリツキシマブであり
、細胞死ポリペプチドの細胞外ドメインは、該リツキシマブに特異的に結合するCD20エピ
トープ又はCD20ミモトープを含む。別の具体的な実施態様において、該抗体はトシツムマ
ブであり、細胞死ポリペプチドの細胞外ドメインは、該トシツムマブに特異的に結合する
CD20エピトープ又はCD20ミモトープを含む。また別の実施態様において、該抗体はイブリ
ツモマブであり、細胞死ポリペプチドの細胞外ドメインは、該イブリツモマブに特異的に
結合するCD20エピトープ又はCD20ミモトープを含む。さらに別の実施態様において、該抗
体はオファツムマブであり、細胞死ポリペプチドの細胞外ドメインは、該オファツムマブ
に特異的に結合するCD20エピトープ又はCD20ミモトープを含む。
の細胞外ドメインは、該アレムツズマブに特異的に結合するCD52エピトープ又はCD52ミモ
トープを含む。また別の実施態様において、該抗体はバシリキシマブであり、細胞死ポリ
ペプチドの細胞外ドメインは、該バシリキシマブに特異的に結合するCD25エピトープ又は
CD25ミモトープを含む。別の実施態様において、該抗体はダクリズマブであり、細胞死ポ
リペプチドの細胞外ドメインは、該ダクリズマブに特異的に結合するCD25エピトープ又は
CD25ミモトープを含む。さらに別の実施態様において、該抗体はブレンツキシマブであり
、細胞死ポリペプチドの細胞外ドメインは、該ブレンツキシマブに特異的に結合するCD30
エピトープ又はCD30ミモトープを含む。別の実施態様において、該抗体はベリムマブであ
り、細胞死ポリペプチドの細胞外ドメインは、該ベリムマブに特異的に結合するB細胞活
性化因子(BAFF)エピトープ又はBAFFミモトープを含む。別の実施態様において、該抗体は
セツキシマブであり、細胞死ポリペプチドの細胞外ドメインは、該セツキシマブに特異的
に結合する上皮成長因子受容体(EGFR)エピトープ又はEGFRミモトープを含む。また別の実
施態様において、該抗体はパニツムマブであり、細胞死ポリペプチドの細胞外ドメインは
、該パニツムマブに特異的に結合する上皮成長因子受容体(EGFR)エピトープ又はEGFRミモ
トープを含む。別の実施態様において、該抗体はエファリズマブであり、細胞死ポリペプ
チドの細胞外ドメインは、該エファリズマブに特異的に結合するCD11aのエピトープ又はC
D11aのミモトープを含む。さらに別の実施態様において、該抗体はイピリムマブであり、
細胞死ポリペプチドの細胞外ドメインは、該イピリムマブに特異的に結合するCD152エピ
トープ又はCD152ミモトープを含む。さらに別の実施態様において、該抗体はナタリズマ
ブであり、細胞死ポリペプチドの細胞外ドメインは、該ナタリズマブに特異的に結合する
α4インテグリンのエピトープ又はα4インテグリンのミモトープを含む。別の実施態様に
おいて、該抗体はバシリキシマブであり、細胞死ポリペプチドの細胞外ドメインは、該バ
シリキシマブに特異的に結合するCD25エピトープ又はCD25ミモトープを含む。
ペプチドに結合したとき、該細胞死ポリペプチドの二量体化又は多量体化が起こり、例え
ば、該細胞死ポリペプチドの二量体化又は多量体化が起こる。ある実施態様において、細
胞死ポリペプチドの細胞外ドメインは、受容体もしくはそのリガンド結合部分であるか、
又はこれらを含む。具体的な実施態様において、多量体化因子又は二量体化因子は、該受
容体もしくはそのリガンド結合部分の少なくとも2つのリガンドであるか、又はこれらを
含む。別の具体的な実施態様において、該多量体化因子又は二量体化因子は、2つの該細
胞死ポリペプチド上の該受容体又は該そのリガンド結合部分に結合し、該ポリペプチドは
多量体化又は二量体化され、例えば、該ポリペプチドの細胞内ドメインは多量体化又は二
量体化される。特定の実施態様において、該細胞死ポリペプチドは、カスパーゼドメイン
を含む細胞内ドメインを含み、該カスパーゼドメインの多量体化又は二量体化が起こる。
具体的な実施態様において、該多量体化又は二量体化、例えば、細胞内ドメインの多量体
化又は二量体化、例えば、カスパーゼドメインの多量体化又は二量体化は、アポトーシス
誘導シグナルを、該細胞、例えば、Tリンパ球で惹起する。
プ又はミモトープに特異的に結合したとき、該細胞死ポリペプチドの二量体化が起こり、
例えば、該細胞死ポリペプチドの細胞内ドメインの二量体化が起こる。特定の実施態様に
おいて、該細胞死ポリペプチドは、カスパーゼドメインを含む細胞内ドメインを含み、該
カスパーゼドメインの二量体化が起こる。具体的な実施態様において、該二量体化、例え
ば、細胞内ドメインの二量体化、例えば、カスパーゼドメインの二量体化は、アポトーシ
ス誘導シグナルを、該細胞、例えば、Tリンパ球で惹起する。
胞外ドメインは、受容体のリガンドを含む。具体的な実施態様において、該多量体化因子
又は二量体化因子は、該リガンドに結合する少なくとも2つの受容体又はそれらのリガン
ド結合部分を含む。具体的な実施態様において、該多量体化因子又は二量体化因子が、少
なくとも2つの該細胞死ポリペプチド上の該受容体又は該そのリガンド結合部分に結合し
たとき、該ポリペプチドは多量体化又は二量体化される。具体的な実施態様において、該
細胞死ポリペプチドが多量体化又は二量体化されたとき、アポトーシス誘導シグナルが該
細胞で生成する。
レオチド配列を含む。例えば、特定の実施態様において、修飾された細胞、例えば、Tリ
ンパ球は、人工オリゴヌクレオチド配列を含む細胞外ドメインを含む細胞死ポリペプチド
を含む。具体的な実施態様において、多量体化又は二量体化因子は、リンカーによって任
意に接続された、第一のオリゴヌクレオチドと第二のオリゴヌクレオチドを含む少なくと
も1つの多量体化もしくは二量体化オリゴヌクレオチドであるか、又は該多量体化もしく
は二量体化オリゴヌクレオチドを含み、ここで、該第一のオリゴヌクレオチドと該第二の
オリゴヌクレオチドは、該人工オリゴヌクレオチド配列に相補的である。ある具体的な実
施態様において、該第一のオリゴヌクレオチドと該第二のオリゴヌクレオチドは同じ配列
を有する。具体的な実施態様において、該第一のオリゴヌクレオチドと該第二のオリゴヌ
クレオチドは、頭部と頭部又は尾部と尾部の形状で接続されている。具体的な実施態様に
おいて、該多量体化因子又は二量体化因子の該多量体化又は二量体化オリゴヌクレオチド
が、2つの該細胞死ポリペプチドの人工オリゴヌクレオチド配列にハイブリダイズしたと
き、該細胞死ポリペプチド は多量体化又は二量体化される。別の具体的な実施態様にお
いて、該細胞死ポリペプチドが多量体化又は二量体化されたとき、アポトーシス誘導シグ
ナルが該細胞で生成する。特定の実施態様において、該細胞死ポリペプチドは細胞内カス
パーゼドメインを含み、該細胞内カスパーゼドメインが多量体化又二量体化されたとき、
アポトーシス誘導シグナルが該細胞で生成する。
は、1以上のリンカーによって接続された2以上の結合ドメインを含む人工ポリペプチドで
ある。
インと、膜貫通ドメインと、カスパーゼ9、例えば、ヒトカスパーゼ9、又はその機能性断
片を含む細胞内ドメインとを含む細胞死ポリペプチドを含む、細胞、例えば、Tリンパ球
である。別の具体的な実施態様において、本明細書に提供されるのは、受容体又はそのリ
ガンド結合部分を含む細胞外ドメインと、カスパーゼ9、例えば、ヒトカスパーゼ9、又は
その機能性断片を含む細胞内ドメインとを含む人工ポリペプチドを含む、細胞、例えば、
Tリンパ球である。別の具体的な実施態様において、本明細書に提供されるのは、リガン
ド又はその受容体結合部分を含む細胞外ドメイン(ここで、該リガンドは、受容体又はそ
のリガンド結合部分に結合する)と、カスパーゼ9、例えば、ヒトカスパーゼ9、又はその
機能性断片を含む細胞内ドメインとを含む人工ポリペプチドを含む、細胞、例えば、Tリ
ンパ球である。具体的な実施態様において、該細胞は、Tリンパ球である。
と、膜貫通ドメインと、カスパーゼ又はその機能性部分を含む細胞内ドメインとを含む細
胞死ポリペプチド;及び(b)2つの該細胞死ポリペプチドと接触させたときに該ポリペプチ
ドを二量体化させる2つのエピトープ結合又はミモトープ結合ドメインを含む二量体化因
子を含む細胞を含み、ここで、該カスパーゼは、カスパーゼ3、カスパーゼ8、又はカスパ
ーゼ9、例えば、ヒトカスパーゼ3、カスパーゼ8、又はカスパーゼ9であり、及び該二量体
化は、アポトーシス誘導シグナルを該細胞で生成させる、細胞、例えば、Tリンパ球の安
全システムである。具体的な実施態様において、該細胞は、Tリンパ球である。
部分を含む細胞外ドメインとカスパーゼ又はその機能性部分を含む細胞内ドメインとを含
む人工ポリペプチドを含む細胞;及び(b)該受容体又はそのリガンド結合部分に結合する2
つのリガンドを含む二量体化因子を含み、ここで、該二量体化因子を2つの該ポリペプチ
ドと接触させたとき、該二量体化因子は該ポリペプチドを二量体化させ、該カスパーゼは
、カスパーゼ3、カスパーゼ8、又はカスパーゼ9、例えば、ヒトカスパーゼ3、カスパーゼ
8、又はカスパーゼ9であり、及び該二量体化は、アポトーシス誘導シグナルを該細胞で生
成させる、細胞、例えば、Tリンパ球の安全システムである。具体的な実施態様において
、該細胞は、Tリンパ球である。
部分を含む細胞外ドメインとカスパーゼ又はその機能性部分を含む細胞内ドメインを含む
人工細胞死ポリペプチドを含む細胞;及び(b)該リガンド又はその受容体結合部分に結合す
る2つの受容体又はそれらのリガンド結合部分を含む二量体化因子を含み、ここで、該二
量体化因子を2つの該ポリペプチドと接触させたとき、該二量体化因子は該ポリペプチド
を二量体化させ、該カスパーゼは、カスパーゼ3、カスパーゼ8、又はカスパーゼ9、例え
ば、ヒトカスパーゼ3、カスパーゼ8、又はカスパーゼ9であり、及び該二量体化は、アポ
トーシス誘導シグナルを該細胞で生成させる、細胞、例えば、Tリンパ球の安全システム
である。具体的な実施態様において、該細胞は、Tリンパ球である。
誘導シグナルが、該細胞、例えば、Tリンパ球で生成するとき、該シグナルは、該細胞を
死滅させるのに十分である。具体的な実施態様において、該細胞は、Tリンパ球である。
滅させる方法であって、該細胞が、アポトーシス誘導ドメインを各々含む複数の人工細胞
死ポリペプチドを含み、該細胞死ポリペプチドが、FK506結合タンパク質(FKBP)リガンド
ではない多量体化因子又は二量体化因子を用いて多量体化又は二量体化可能であり、及び
該多量体化因子又は二量体化因子が該ポリペプチドを多量体化又は二量体化させたとき、
アポトーシス誘導シグナルが該Tリンパ球で生成することを特徴とし、該細胞を、該複数
の該細胞死ポリペプチドが多量体化又は二量体化して、該細胞を死滅させるのに十分な集
合的アポトーシス誘導シグナルを生成させるのに十分な量の該多量体化因子又は二量体化
因子と接触させることを含む、方法である。ある実施態様において、該細胞死ポリペプチ
ドは、細胞外ドメインと、膜貫通ドメインと、該アポトーシス誘導ドメインを含む細胞内
ドメインとを含む膜貫通ポリペプチドである。具体的な実施態様において、該ポリペプチ
ドの該アポトーシス誘導ドメインは、カスパーゼ、例えば、カスパーゼ3、カスパーゼ8、
もしくはカスパーゼ9、例えば、ヒトカスパーゼ9、カスパーゼ8、もしくはカスパーゼ3で
あるか、又はこれらを含む。具体的な実施態様において、該多量体化因子又は二量体化因
子は、タンパク質、オリゴヌクレオチド、又は多糖である。具体的な実施態様において、
該細胞は、Tリンパ球である。
レオチド、又は多糖である。具体的な実施態様において、該多量体化因子又は二量体化因
子は、細胞死ポリペプチド、例えば、細胞死ポリペプチドの細胞外ドメインに特異的に結
合する少なくとも2つの部位を含むポリペプチドである。特定の実施態様において、該ポ
リペプチドは、抗体、例えば、少なくとも2つのエピトープ結合部位又は少なくとも2つの
ミモトープ結合部位を含む抗体である。ある実施態様において、細胞死ポリペプチドの細
胞外ドメインは、抗体が特異的に結合する少なくとも1つのエピトープ又はミモトープを
含む。特定の実施態様において、該抗体は、細胞死ポリペプチドの細胞外ドメイン上に存
在する2つの異なるエピトープ又はミモトープに結合する2つの異なるエピトープ又はミモ
トープ結合部位を含む二重特異性抗体である。ある実施態様において、該抗体は、IgG又
はIgM抗体である。具体的な実施態様において、多量体化又は二量体化因子として有用な
抗体は、任意の用途について米国食品医薬品局による承認を受けている抗体である。
体は、CD20エピトープ又はミモトープ、例えば、ヒトCD20エピトープ又はミモトープに特
異的に結合する抗体であり、細胞死ポリペプチドの該細胞外ドメインは、該抗体が特異的
に結合するCD20エピトープ又はミモトープを含む。ある具体的な実施態様において、該多
量体化因子又は二量体化因子が抗体であるとき、該抗体はリツキシマブであり、かつ細胞
死ポリペプチドの該細胞外ドメインは、該リツキシマブに結合するCD20エピトープもしく
はCD20ミモトープを含むか;該抗体はトシツムマブであり、かつ細胞死ポリペプチドの該
細胞外ドメインは、該トシツムマブに結合するCD20エピトープもしくはCD20ミモトープを
含むか;該抗体はイブリツモマブであり、かつ細胞死ポリペプチドの該細胞外ドメインは
、該イブリツモマブに結合するCD20エピトープもしくはCD20ミモトープを含むか;該抗体
はオファツムマブであり、かつ細胞死ポリペプチドの該細胞外ドメインは、該オファツム
マブに結合するCD20エピトープもしくはCD20ミモトープを含むか;該抗体はアレムツズマ
ブであり、かつ細胞死ポリペプチドの該細胞外ドメインは、該アレムツズマブに結合する
CD52エピトープもしくはCD52ミモトープを含むか;該抗体はバシリキシマブであり、かつ
細胞死ポリペプチドの該細胞外ドメインは、該バシリキシマブに結合するCD25エピトープ
もしくはCD25ミモトープを含むか;該抗体はダクリズマブであり、かつ細胞死ポリペプチ
ドの該細胞外ドメインは、該ダクリズマブに結合するCD25エピトープもしくはCD25ミモト
ープを含むか;該抗体はブレンツキシマブであり、かつ細胞死ポリペプチドの該細胞外ド
メインは、該ブレンツキシマブに結合するCD30エピトープもしくはCD30ミモトープを含む
か;該抗体はベリムマブであり、かつ細胞死ポリペプチドの該細胞外ドメインは、該ベリ
ムマブに結合するB細胞活性化因子(BAFF)エピトープもしくはBAFFミモトープを含むか;該
抗体はセツキシマブであり、かつ細胞死ポリペプチドの該細胞外ドメインは、該セツキシ
マブに結合する上皮成長因子受容体(EGFR)エピトープもしくはEGFRミモトープを含むか;
該抗体はパニツムマブであり、かつ細胞死ポリペプチドの該細胞外ドメインは、該パニツ
ムマブに結合する上皮成長因子受容体(EGFR)エピトープもしくはEGFRミモトープを含むか
;該抗体はエファリズマブであり、かつ細胞死ポリペプチドの該細胞外ドメインは、該エ
ファリズマブに結合するCD11aのエピトープもしくはCD11aのミモトープを含むか;該抗体
はイピリムマブであり、かつ細胞死ポリペプチドの該細胞外ドメインは、該イピリムマブ
に結合するCD152エピトープもしくはCD152ミモトープを含むか;該抗体はナタリズマブで
あり、かつ細胞死ポリペプチドの該細胞外ドメインは、該ナタリズマブに結合するα4イ
ンテグリンのエピトープもしくはα4インテグリンのミモトープを含むか;又は該抗体はバ
シリキシマブであり、かつ細胞死ポリペプチドの該細胞外ドメインは、該バシリキシマブ
に結合するCD25エピトープもしくはCD25ミモトープを含む。上記の実施態様のいずれかの
具体的な実施態様において、該抗体が、少なくとも2つの該細胞死ポリペプチド上の該エ
ピトープ又はミモトープに結合したとき、該ポリペプチドの細胞内ドメイン、及び/又は
該細胞内ドメイン内のそれぞれのカスパーゼは多量体化又は二量体化する。具体的な実施
態様において、該抗体が、少なくとも2つの細胞死ポリペプチドのエピトープ又はミモト
ープに特異的に結合したとき、該細胞死ポリペプチドの二量体化が起こり、例えば、該細
胞死ポリペプチドの細胞内ドメインの二量体化が起こる。特定の実施態様において、該細
胞死ポリペプチドは、カスパーゼドメインを含む細胞内ドメインを含み、該カスパーゼド
メインの二量体化が起こる。具体的な実施態様において、該二量体化、例えば、細胞内ド
メインの二量体化、例えば、カスパーゼドメインの二量体化は、アポトーシス誘導シグナ
ルを、該細胞、例えば、Tリンパ球で惹起する。
もしくはそのリガンド結合部分であるか、又はこれらを含む。そのような実施態様におい
て、該多量体化因子又は二量体化因子は、該受容体又はそのリガンド結合部分の少なくと
も2つのリガンドを含む。具体的な実施態様において、該多量体化因子又は二量体化因子
が、少なくとも2つの該細胞死ポリペプチド上の該受容体又は該そのリガンド結合部分に
結合したとき、該ポリペプチドは多量体化又は二量体化される。具体的な実施態様におい
て、該ポリペプチドの該多量体化又は二量体化は、アポトーシス誘導シグナルを、該細胞
、例えば、Tリンパ球で惹起する。
のリガンドを含む。そのような実施態様において、該多量体化因子又は二量体化因子は、
該リガンドに結合する少なくとも2つの受容体又はそれらのリガンド結合部分を含む。具
体的な実施態様において、該多量体化因子又は二量体化因子が、2以上の該ポリペプチド
上の該受容体又は該そのリガンド結合部分に結合したとき、該ポリペプチドの細胞内ドメ
イン及び/又は該ポリペプチドのカスパーゼドメインは多量体化又は二量体化される。具
体的な実施態様において、該細胞内ドメイン及び/又はカスパーゼドメインの該多量体化
又は二量体化は、該細胞、例えば、Tリンパ球で生成するアポトーシス誘導シグナルを惹
起する。
レオチド配列を含む。例えば、特定の実施態様において、該細胞死ポリペプチドは、人工
オリゴヌクレオチド配列を含む細胞外ドメインを含む。具体的な実施態様において、多量
体化又は二量体化因子は、リンカーによって任意に接続された、第一のオリゴヌクレオチ
ドと第二のオリゴヌクレオチドを含む少なくとも1つの多量体化もしくは二量体化オリゴ
ヌクレオチドであるか、又は該多量体化もしくは二量体化オリゴヌクレオチドを含み、こ
こで、該第一のオリゴヌクレオチドと該第二のオリゴヌクレオチドは、該人工オリゴヌク
レオチド配列に相補的である。ある具体的な実施態様において、該第一のオリゴヌクレオ
チドと該第二のオリゴヌクレオチドは同じ配列を有する。具体的な実施態様において、該
第一のオリゴヌクレオチドと該第二のオリゴヌクレオチドは、頭部と頭部又は尾部と尾部
の形状で接続されている。具体的な実施態様において、該多量体化因子又は二量体化因子
の該多量体化又は二量体化オリゴヌクレオチドが、2つの該細胞死ポリペプチドの人工オ
リゴヌクレオチド配列にハイブリダイズしたとき、該細胞死ポリペプチドは多量体化又は
二量体化される。別の具体的な実施態様において、該細胞死ポリペプチドが多量体化又は
二量体化されたとき、アポトーシス誘導シグナルが該細胞で生成する。特定の実施態様に
おいて、該細胞死ポリペプチドは、細胞内カスパーゼドメインを含み、該細胞内カスパー
ゼドメインが多量体化又二量体化されたとき、アポトーシス誘導シグナルが該細胞で生成
する。具体的な実施態様において、該細胞は、Tリンパ球である。
誘導シグナルが該Tリンパ球で生成するとき、該シグナルは、該細胞、例えば、Tリンパ球
を死滅させるのに十分である。
て接続された2以上の結合ドメインを含む人工ポリペプチドである。
死滅させる方法であって、該細胞が、カスパーゼ又はその機能性部分を各々含む複数の人
工細胞死ポリペプチドを含み、該カスパーゼが、カスパーゼ3、カスパーゼ8、又はカスパ
ーゼ9(例えば、ヒトカスパーゼ3、カスパーゼ8、又はカスパーゼ9)であり、該細胞死ポリ
ペプチドが抗体を用いて二量体化可能であり、及び該抗体が該ポリペプチドを二量体化さ
せたとき、アポトーシス誘導シグナルが該細胞で生成することを特徴とし、該細胞を、二
量体化するのに十分な数の該複数の人工ポリペプチドを二量体化させ、該細胞を死滅させ
るのに十分な集合的アポトーシス誘導シグナルを生成させるのに十分な量の該抗体と接触
させることを含む、方法である。具体的な実施態様において、該細胞は、Tリンパ球であ
る。
球を死滅させる方法であって、該細胞が、カスパーゼ又はその機能性部分を各々含む複数
の人工細胞死ポリペプチドを含み、該カスパーゼが、カスパーゼ3、カスパーゼ8、又はカ
スパーゼ9(例えば、ヒトカスパーゼ3、カスパーゼ8、又はカスパーゼ9)であり、該複数の
人工ポリペプチドが、各々、リガンドに結合する受容体又はそのリガンド結合部分を含む
細胞外ドメインを含み、該ポリペプチドが、2つの該リガンドを含む二量体化因子を用い
て二量体化可能であり、及び該二量体化因子が2つの該ポリペプチドを二量体化させたと
き、アポトーシス誘導シグナルが細胞で生成することを特徴とし、該細胞を、二量体化す
るのに十分な数の該複数の人工細胞死ポリペプチドを二量体化させ、該細胞を死滅させる
のに十分な集合的アポトーシス誘導シグナルを生成させるのに十分な量の該抗体と接触さ
せることを含む、方法である。具体的な実施態様において、該細胞は、Tリンパ球である
。
球を死滅させる方法であって、該細胞が、カスパーゼ又はその機能性部分を各々含む複数
の人工細胞死ポリペプチドを含み、該カスパーゼが、カスパーゼ3、カスパーゼ8、又はカ
スパーゼ9(例えば、ヒトカスパーゼ3、カスパーゼ8、又はカスパーゼ9)であり、該複数の
人工ポリペプチドが、各々、受容体又はそのリガンド結合部分に結合するリガンド又はそ
の受容体結合部分を含む細胞外ドメインを含み、該ポリペプチドが、2つの該受容体又は
そのリガンド結合部分を含む二量体化因子を用いて二量体化可能であり、及び該二量体化
因子が2つの該ポリペプチドを二量体化させたとき、アポトーシス誘導シグナルが該細胞
で生成することを特徴とし、該細胞を、二量体化するのに十分な数の該複数の人工ポリペ
プチドを二量体化させ、該細胞を死滅させるのに十分な集合的アポトーシス誘導シグナル
を生成させるのに十分な量の該二量体化因子と接触させることを含む、方法である。具体
的な実施態様において、該細胞は、Tリンパ球である。
球を死滅させる方法であって、該細胞が、カスパーゼ又はその機能性部分を各々含む複数
の人工細胞死ポリペプチドを含み、該カスパーゼが、カスパーゼ3、カスパーゼ8、又はカ
スパーゼ9(例えば、ヒトカスパーゼ3、カスパーゼ8、又はカスパーゼ9)であり、該複数の
人工ポリペプチドが、各々、人工オリゴヌクレオチドを含む細胞外ドメインを含み、該複
数のポリペプチドが、第一のオリゴヌクレオチドと第二のオリゴヌクレオチドを含むオリ
ゴヌクレオチドを含む二量体化因子を用いて二量体化可能であり、該第一のオリゴヌクレ
オチドと該第二のオリゴヌクレオチドが同じヌクレオチド配列を有しており、該第一のオ
リゴヌクレオチドと第二のオリゴヌクレオチドが任意にリンカーによって接続されており
、該第一のオリゴヌクレオチドと該第二のオリゴヌクレオチドが該ポリペプチドの該細胞
外ドメイン内の該人工オリゴヌクレオチドに相補的であり、及び該二量体化因子が2つの
該細胞死ポリペプチドを二量体化させたとき、アポトーシス誘導シグナルが該細胞で生成
することを特徴とし、該細胞を、二量体化するのに十分な数の該複数の人工ポリペプチド
を二量体化させ、該細胞を死滅させるのに十分な集合的アポトーシス誘導シグナルを生成
させるのに十分な量の該二量体化因子と接触させることを含む、方法である。具体的な実
施態様において、該細胞は、Tリンパ球である。
リンパ球)は、該細胞を、特定の抗原、例えば、腫瘍関連抗原又は腫瘍特異的抗原に標的
化するように作用するポリペプチドを含み、ここで、該ポリペプチドは、該抗原に結合し
たとき、該細胞に、該抗原、例えば、キメラ抗原受容体(CAR)を提示する細胞を死滅させ
る。CARを含むTリンパ球は、本明細書において、CAR-Tリンパ球と呼ばれる。キメラ抗原
受容体は、通常、(i)リンパ球の表面に発現され、該リンパ球の活性化及び/又は増殖を誘
発する内在性タンパク質の細胞内ドメイン(例えば、細胞質ドメイン)、(ii)膜貫通ドメイ
ン、並びに(iii)対象となる抗原、例えば、腫瘍関連抗原又は腫瘍特異的抗原に結合する
細胞外ドメインを含む。CAR-Tリンパ球は、通常、1以上の共刺激ドメインも含む。ある実
施態様において、CAR-Tリンパ球は、少なくとも2つのCARポリペプチドを含み、その少な
くとも1つは、CAR-Tリンパ球に対して一次刺激シグナルを提供し、その少なくとも1つは
、CAR-Tリンパ球に対して共刺激シグナルを提供する。細胞死ポリペプチドを含み、かつC
ARの特定の実施態様を含むCAR-Tリンパ球が以下に提供されている。
方法であって、該疾患又は障害が、抗原を発現する細胞によって特徴付けられるか、又は
特徴付け可能であることを特徴とし、該個体に、本明細書に記載のポリペプチドを発現す
る細胞、例えば、Tリンパ球を投与することを含む、方法である。ある実施態様において
、本明細書に記載の修飾された細胞、例えば、修飾されたTリンパ球が、それを必要とし
ている対象に投与されるとき、選択される多量体化因子と細胞死ポリペプチドの組合せは
、それらが、該細胞、例えば、Tリンパ球が投与された患者集団(又は亜集団)に適合する
ように選択される。ほんの一例として、選択される多量体化因子が抗体のリツキシマブで
ある場合、ある実施態様において、該患者集団は、B細胞の癌、例えば、B細胞リンパ腫を
有する個体である。
(4.1.細胞死ポリペプチドを含む細胞)
本明細書に提供されるのは、多量体化因子、例えば、二量体化因子によって多量体化、
例えば、二量体化されたとき、アポトーシス誘導シグナルを、該ポリペプチドを発現する
細胞、例えば、Tリンパ球で生成させ、例えば、アポトーシスによる細胞死をもたらす、
多量体化可能な、例えば、二量体化可能な人工ポリペプチド(本明細書では「細胞死ポリ
ペプチド」と呼ばれる)を含む、遺伝子修飾された細胞、例えば、免疫細胞、例えば、Tリ
ンパ球、例えば、ヒトTリンパ球である。任意の特定の機構又は理論に束縛されることを
望まないが、該細胞の十分な数の複数の細胞死ポリペプチドが、多量体化、例えば、二量
体化されたとき、それにより生成される集合的アポトーシス誘導シグナルは、該細胞を死
滅させ、例えば、該細胞にアポトーシスを受けさせるのに十分であると考えられる。具体
的な実施態様において、本明細書に提供される遺伝子修飾された細胞は、Tリンパ球であ
る。
化因子、例えば、タンパク質(例えば、抗体、受容体又はそのリガンド結合部分、リガン
ド又はその受容体結合部分)、オリゴヌクレオチドなどによって多量体化又は二量体化さ
せることができる。ある実施態様において、該多量体化因子は小分子ではない。該多量体
化又は二量体化因子を用いて、該細胞死ポリペプチドを含むTリンパ球を、インビトロ又
はインビボのどちらかで死滅させることができる。
インを含む人工ポリペプチド(細胞死ポリペプチド)を含むTリンパ球であり、ここで、該
細胞死ポリペプチドは、多量体化因子を用いて多量体化可能であり、該多量体化因子はFK
506結合タンパク質(FKBP)リガンドではなく、及び該多量体化因子が該ポリペプチドを多
量体化させたとき、アポトーシス誘導シグナルが該Tリンパ球で生成する。具体的な実施
態様において、該多量体化因子は、二量体化因子である;すなわち、該多量体化因子は、
細胞死ポリペプチドを二量体化させる。別の具体的な実施態様において、該二量体化因子
が該細胞死ポリペプチドを二量体化させたとき、アポトーシス誘導シグナルが該Tリンパ
球で生成する。該細胞死ポリペプチドは、FK506結合タンパク質、その機能性断片、又は
その修飾形態を含まない。
と、該アポトーシス誘導ドメインを含む細胞内ドメインとを含む膜貫通ポリペプチドであ
る。ある実施態様において、該細胞死ポリペプチドのアポトーシス誘導ドメインは、例え
ば、二量体化されたときにアポトーシス誘導シグナルを細胞で惹起する任意のタンパク質
又はその部分であることができる。ある実施態様において、該アポトーシス誘導ドメイン
は、ホモ二量体化する任意のカスパーゼであり、好ましくは、カスパーゼ、例えば、カス
パーゼ9、カスパーゼ8、もしくはカスパーゼ3(例えば、ヒトカスパーゼ9、カスパーゼ8、
もしくはカスパーゼ3)であるか、又はこれらを含む。ヒトカスパーゼ9、ヒトカスパーゼ8
、及びヒトカスパーゼ3を含むヒトカスパーゼのアミノ酸配列は、当技術分野で周知であ
る。例えば、ヒトカスパーゼ3は、NCBI遺伝子ID: 836に割り当てられており;ヒトカスパ
ーゼ8は、NCBI遺伝子ID: 841に割り当てられており;ヒトカスパーゼ9は、NCBI遺伝子ID:
842に割り当てられている。ある実施態様において、カスパーゼドメインであるか又はカ
スパーゼドメインを含む細胞内ドメインとエピトープ又はミモトープを含む細胞外ドメイ
ンは、その少なくとも一部が膜貫通ドメインとして機能することができるCD8αストーク
又はCD8βストークによって接続されている。
ペプチドの細胞外ドメインに特異的に結合する少なくとも2つの部位を含むポリペプチド
である。特定の実施態様において、該ポリペプチドは、抗体、例えば、少なくとも2つの
エピトープ又はミモトープ結合部位を含む抗体である。ある実施態様において、抗体の抗
原結合ドメインのみが、多量体化又は二量体化因子として使用される。ある実施態様にお
いて、細胞死ポリペプチドの細胞外ドメインは、抗体が特異的に結合する少なくとも1つ
のエピトープ又はミモトープを含む。特定の実施態様において、該抗体は、細胞死ポリペ
プチドの細胞外ドメイン上に存在する2つの異なるエピトープ又はミモトープに結合する2
つの異なるエピトープ又はミモトープ結合部位を含む二重特異性抗体である。ある実施態
様において、該抗体は、IgG又はIgM抗体である。任意に1以上のリンカーによって接続さ
れた、抗体由来のエピトープ結合又はミモトープ結合ドメインを含む人工抗体コンストラ
クトを使用することもできる。
用途について、政府の規制当局、例えば、米国食品医薬品局による承認を受けている。こ
のことは、例えば、該抗体が、二量体化又は多量体化因子として使用される場合、既知の
毒性及び患者安全性プロファイルを有することを保証する。抗体と関連標的の任意の組合
せを本明細書に提供されるTリンパ球で使用することができる。一実施態様において、多
量体化又は二量体化因子として有用な抗体は、CD20エピトープ又はミモトープ、例えば、
ヒトCD20エピトープ又はミモトープに特異的に結合する抗体であり、細胞死ポリペプチド
の細胞外ドメインは、該抗体が特異的に結合するCD20エピトープ又はミモトープを含む。
ある具体的な実施態様において、該抗体はリツキシマブであり、細胞死ポリペプチドの細
胞外ドメインは、該リツキシマブに特異的に結合するCD20エピトープ又はCD20ミモトープ
を含む。別の具体的な実施態様において、該抗体はトシツムマブであり、細胞死ポリペプ
チドの細胞外ドメインは、該トシツムマブに特異的に結合するCD20エピトープ又はCD20ミ
モトープを含む。また別の実施態様において、該抗体はイブリツモマブであり、細胞死ポ
リペプチドの細胞外ドメインは、該イブリツモマブに特異的に結合するCD20エピトープ又
はCD20ミモトープを含む。さらに別の実施態様において、該抗体はオファツムマブであり
、細胞死ポリペプチドの細胞外ドメインは、該オファツムマブに特異的に結合するCD20エ
ピトープ又はCD20ミモトープを含む。
の細胞外ドメインは、該アレムツズマブに特異的に結合するCD52エピトープ又はCD52ミモ
トープを含む。また別の実施態様において、該抗体はバシリキシマブであり、細胞死ポリ
ペプチドの細胞外ドメインは、該バシリキシマブに特異的に結合するCD25エピトープ又は
CD25ミモトープを含む。別の実施態様において、該抗体はダクリズマブであり、細胞死ポ
リペプチドの細胞外ドメインは、該ダクリズマブに特異的に結合するCD25エピトープ又は
CD25ミモトープを含む。さらに別の実施態様において、該抗体はブレンツキシマブであり
、細胞死ポリペプチドの細胞外ドメインは、該ブレンツキシマブに特異的に結合するCD30
エピトープ又はCD30ミモトープを含む。別の実施態様において、該抗体はベリムマブであ
り、細胞死ポリペプチドの細胞外ドメインは、該ベリムマブに特異的に結合するB細胞活
性化因子(BAFF)エピトープ又はBAFFミモトープを含む。別の実施態様において、該抗体は
セツキシマブであり、細胞死ポリペプチドの細胞外ドメインは、該セツキシマブに特異的
に結合する上皮成長因子受容体(EGFR)エピトープ又はEGFRミモトープを含む。また別の実
施態様において、該抗体はパニツムマブであり、細胞死ポリペプチドの細胞外ドメインは
、該パニツムマブに特異的に結合する上皮成長因子受容体(EGFR)エピトープ又はEGFRミモ
トープを含む。別の実施態様において、該抗体はエファリズマブであり、細胞死ポリペプ
チドの細胞外ドメインは、該エファリズマブに特異的に結合するCD11aのエピトープ又はC
D11aのミモトープを含む。さらに別の実施態様において、該抗体はイピリムマブであり、
細胞死ポリペプチドの細胞外ドメインは、該イピリムマブに特異的に結合するCD152エピ
トープ又はCD152ミモトープを含む。さらに別の実施態様において、該抗体はナタリズマ
ブであり、細胞死ポリペプチドの細胞外ドメインは、該ナタリズマブに特異的に結合する
α4インテグリンのエピトープ又はα4インテグリンのミモトープを含む。別の実施態様に
おいて、該抗体はバシリキシマブであり、細胞死ポリペプチドの細胞外ドメインは、該バ
シリキシマブに特異的に結合するCD25エピトープ又はCD25ミモトープを含む。
することができ、該受容体のそれぞれのリガンドを含む多量体化因子又は二量体化因子を
用いて、該ポリペプチドを多量体化又は二量体化させることができる。ある実施態様にお
いて、多量体化因子又は二量体化因子が少なくとも2つの細胞死ポリペプチドに結合した
とき、該細胞死ポリペプチドの二量体化又は多量体化が起こり、例えば、該細胞死ポリペ
プチドの二量体化又は多量体化が起こる。ある実施態様において、細胞死ポリペプチドの
細胞外ドメインは、受容体もしくはそのリガンド結合部分であるか、又はこれらを含む。
具体的な実施態様において、多量体化因子又は二量体化因子は、該受容体もしくはそのリ
ガンド結合部分の少なくとも2つのリガンドであるか、又はこれらを含む。別の具体的な
実施態様において、該多量体化因子又は二量体化因子は、2つの該細胞死ポリペプチド上
の該受容体又は該そのリガンド結合部分に結合し、該ポリペプチドは多量体化又は二量体
化され、例えば、該ポリペプチドの細胞内ドメインは多量体化又は二量体化される。特定
の実施態様において、該細胞死ポリペプチドは、カスパーゼドメインを含む細胞内ドメイ
ンを含み、該カスパーゼドメインの多量体化又は二量体化が起こる。具体的な実施態様に
おいて、該多量体化又は二量体化、例えば、細胞内ドメインの多量体化又は二量体化、例
えば、カスパーゼドメインの多量体化又は二量体化は、アポトーシス誘導シグナルを、該
細胞、例えば、Tリンパ球で惹起する。
プ又はミモトープに特異的に結合したとき、該細胞死ポリペプチドの二量体化が起こり、
例えば、該細胞死ポリペプチドの細胞内ドメインの二量体化が起こる。特定の実施態様に
おいて、該細胞死ポリペプチドは、カスパーゼドメインを含む細胞内ドメインを含み、該
カスパーゼドメインの二量体化が起こる。具体的な実施態様において、該二量体化、例え
ば、細胞内ドメインの二量体化、例えば、カスパーゼドメインの二量体化は、アポトーシ
ス誘導シグナルを、該細胞、例えば、Tリンパ球で惹起する。
胞外ドメインは、受容体のリガンドを含む。具体的な実施態様において、該多量体化因子
又は二量体化因子は、該リガンドに結合する少なくとも2つの受容体又はそれらのリガン
ド結合部分を含む。具体的な実施態様において、該多量体化因子又は二量体化因子が、少
なくとも2つの該細胞死ポリペプチド上の該受容体又は該そのリガンド結合部分に結合し
たとき、該ポリペプチドは多量体化又は二量体化される。具体的な実施態様において、該
細胞死ポリペプチドが多量体化又は二量体化されたとき、アポトーシス誘導シグナルが該
細胞で生成する。具体的な実施態様において、該細胞は、Tリンパ球である。
レオチド配列を含む。例えば、特定の実施態様において、修飾された細胞、例えば、Tリ
ンパ球は、人工オリゴヌクレオチド配列を含む細胞外ドメインを含む細胞死ポリペプチド
を含む。具体的な実施態様において、多量体化又は二量体化因子は、リンカーによって任
意に接続された、第一のオリゴヌクレオチドと第二のオリゴヌクレオチドを含む少なくと
も1つの多量体化もしくは二量体化オリゴヌクレオチドであるか、又は該多量体化もしく
は二量体化オリゴヌクレオチドを含み、ここで、該第一のオリゴヌクレオチドと該第二の
オリゴヌクレオチドは、該人工オリゴヌクレオチド配列に相補的である。ある具体的な実
施態様において、該第一のオリゴヌクレオチドと該第二のオリゴヌクレオチドは同じ配列
を有する。具体的な実施態様において、該第一のオリゴヌクレオチドと該第二のオリゴヌ
クレオチドは、頭部と頭部又は尾部と尾部の形状で接続されている。具体的な実施態様に
おいて、該多量体化因子又は二量体化因子の該多量体化又は二量体化オリゴヌクレオチド
が、2つの該細胞死ポリペプチドの人工オリゴヌクレオチド配列にハイブリダイズしたと
き、該細胞死ポリペプチドは多量体化又は二量体化される。別の具体的な実施態様におい
て、該細胞死ポリペプチドが多量体化又は二量体化されたとき、アポトーシス誘導シグナ
ルが該細胞で生成する。特定の実施態様において、該細胞死ポリペプチドは細胞内カスパ
ーゼドメインを含み、該細胞内カスパーゼドメインが多量体化又二量体化されたとき、ア
ポトーシス誘導シグナルが該細胞で生成する。具体的な実施態様において、該細胞は、T
リンパ球である。
カーによって接続された2以上の結合ドメインを含む人工ポリペプチドである。
インと、膜貫通ドメインと、カスパーゼ9、例えば、ヒトカスパーゼ9、又はその機能性断
片を含む細胞内ドメインとを含む細胞死ポリペプチドを含む、細胞、例えば、Tリンパ球
である。別の具体的な実施態様において、本明細書に提供されるのは、受容体又はそのリ
ガンド結合部分を含む細胞外ドメインと、カスパーゼ9、例えば、ヒトカスパーゼ9、又は
その機能性断片を含む細胞内ドメインとを含む人工ポリペプチドを含む、細胞、例えば、
Tリンパ球である。別の具体的な実施態様において、本明細書に提供されるのは、リガン
ド又はその受容体結合部分を含む細胞外ドメイン(ここで、該リガンドは、受容体又はそ
のリガンド結合部分に結合する)と、カスパーゼ9、例えば、ヒトカスパーゼ9、又はその
機能性断片を含む細胞内ドメインとを含む人工ポリペプチドを含む、細胞、例えば、Tリ
ンパ球である。具体的な実施態様において、該細胞は、Tリンパ球である。
ンパ球は、CD4+ Tリンパ球又はCD8+ Tリンパ球であり得る。該Tリンパ球は、遺伝子修飾
なしで、特定の抗原(例えば、腫瘍関連抗原、腫瘍特異的抗原、ウイルス抗原など)に特異
的であり得る。該Tリンパ球は、Tリンパ球を特異的抗原に標的化する1以上のポリペプチ
ド、例えば、キメラ抗原受容体を発現するように遺伝子修飾することができる。
本明細書に提供される細胞死ポリペプチドは、該細胞死ポリペプチドを含む細胞、例え
ば、Tリンパ球を死滅させる方法で使用することができる。本明細書に提供される細胞死
ポリペプチドは、任意の細胞、特に、任意の哺乳動物細胞、例えば、任意のヒト細胞とと
もに使用することができる。そのような細胞死ポリペプチドは、例えば、細胞性治療薬に
有用な安全特性を与える。したがって、該細胞死ポリペプチドは、例えば、細胞性治療薬
、例えば、キメラ抗原受容体発現CAR Tリンパ球を含む薬物製品にとって重要であり得る
。なぜなら、該細胞死ポリペプチドは、万一、細胞性治療薬、例えば、Tリンパ球の迅速
な死滅が望ましくなる場合、例えば、該細胞の投与が、それを受容する患者で何らかの望
ましくないもしくは有害な効果をもたらす場合、又は対象における細胞性治療薬、例えば
、Tリンパ球の存在がもはや必要ない場合、そのような迅速な死滅を可能にするからであ
る。したがって、ある実施態様において、本明細書に提供される細胞死ポリペプチドは、
任意の投与可能な細胞、例えば、細胞性治療薬、例えば、哺乳動物細胞性治療薬、例えば
、ヒト細胞性治療薬とともに使用することができる。該細胞死ポリペプチド及び多量体化
又は二量体化因子を使用し得る細胞の非限定的な例としては、ナチュラルキラー(NK)細胞
、樹状細胞(DC)、胎盤幹細胞(例えば、その開示が引用により完全に本明細書中に組み込
まれる、米国特許第7,468,276号;第8,057,788号、及び第8,202,703号に開示されている胎
盤幹細胞)、臍帯血、胎盤血、末梢血、骨髄、歯髄、脂肪組織、骨軟骨組織などに由来す
る間葉様幹細胞;胚性幹細胞、胚性生殖細胞、神経堤幹細胞、神経幹細胞、及び分化細胞(
例えば、線維芽細胞など)が挙げられるが、これらに限定されない。該細胞死ポリペプチ
ド及び多量体化又は二量体化因子は、例えば、動物モデル実験を目的として、腫瘍細胞株
で使用することもできる。
胞、例えば、Tリンパ球が投与された個体で、又はインビトロで、例えば、実験室で、例
えば、品質管理実験の一部として行われることができる。一実施態様において、本明細書
に提供されるのは、細胞、例えば、Tリンパ球を死滅させる方法であって、該細胞が、ア
ポトーシス誘導ドメインを各々含む複数の人工細胞死ポリペプチドを含み、該ポリペプチ
ドが、FK506結合タンパク質(FKBP)リガンドではない多量体化因子又は二量体化因子を用
いて多量体化又は二量体化可能であり、及び該多量体化因子又は二量体化因子が該ポリペ
プチドを多量体化又は二量体化させたとき、アポトーシス誘導シグナルが該細胞で生成す
ることを特徴とし、該細胞を、該複数の人工ポリペプチドが二量体化し、該細胞を死滅さ
せるのに十分な集合的アポトーシス誘導シグナルを生成させるのに十分な量の該多量体化
因子又は二量体化因子と接触させることを含む、方法である。ある実施態様において、該
細胞死ポリペプチドは、細胞外ドメインと、膜貫通ドメインと、該アポトーシス誘導ドメ
インを含む細胞内ドメインとを含む膜貫通ポリペプチドである。ある実施態様において、
カスパーゼドメインであるか又はカスパーゼドメインを含む細胞内ドメインとエピトープ
又はミモトープを含む細胞外ドメインは、その少なくとも一部が膜貫通ドメインとして機
能することができるCD8αストーク又はCD8βストークによって接続されている。本方法の
ある具体的な実施態様において、該ポリペプチドのアポトーシス誘導ドメインは、カスパ
ーゼ、例えば、カスパーゼ3、カスパーゼ8、もしくはカスパーゼ9(例えば、ヒトカスパー
ゼ9、カスパーゼ8、もしくはカスパーゼ3)であるか、又はこれらを含む。
又は多量体化することができる、小分子以外の任意の化合物、例えば、タンパク質、オリ
ゴヌクレオチド、又は多糖であることができる。ある実施態様において、該多量体化因子
又は二量体化因子は、抗体、例えば、少なくとも2つのエピトープ結合部位又は少なくと
も2つのミモトープ結合部位を含む抗体である。ある実施態様において、抗体の抗原結合
ドメインのみが、多量体化又は二量体化因子として使用される。そのような実施態様にお
いて、該細胞死ポリペプチドの細胞外ドメインは、該抗体が結合するエピトープ又はミモ
トープを含む。該抗体は、任意の結合価の抗体であることができるが、好ましくは、IgG
又はIgM抗体である。
用途について、政府の規制当局、例えば、米国食品医薬品局による承認を受けている。抗
体と関連標的の任意の組合せを、本明細書に提供されるTリンパ球を死滅させる方法で使
用することができる。
体は、CD20エピトープ又はミモトープ、例えば、ヒトCD20エピトープ又はミモトープに特
異的に結合する抗体であり、細胞死ポリペプチドの該細胞外ドメインは、該抗体が特異的
に結合するCD20エピトープ又はミモトープを含む。ある具体的な実施態様において、該多
量体化因子又は二量体化因子が抗体であるとき、該抗体はリツキシマブであり、該細胞死
ポリペプチドの該細胞外ドメインは、該リツキシマブに結合するCD20エピトープもしくは
CD20ミモトープを含むか;該抗体はトシツムマブであり、該細胞死ポリペプチドの該細胞
外ドメインは、該トシツムマブに結合するCD20エピトープもしくはCD20ミモトープを含む
か;該抗体はイブリツモマブであり、該細胞死ポリペプチドの該細胞外ドメインは、該イ
ブリツモマブに結合するCD20エピトープもしくはCD20ミモトープを含むか;該抗体はオフ
ァツムマブであり、該細胞死ポリペプチドの該細胞外ドメインは、該オファツムマブに結
合するCD20エピトープもしくはCD20ミモトープを含むか;又は該抗体はアレムツズマブで
あり、該細胞死ポリペプチドの該細胞外ドメインは、該アレムツズマブに結合するCD52エ
ピトープもしくはCD52ミモトープを含む。
該抗体はバシリキシマブであり、かつ該細胞死ポリペプチドの該細胞外ドメインは、該バ
シリキシマブに結合するCD25エピトープもしくはCD25ミモトープを含むか;該抗体はダク
リズマブであり、該細胞死ポリペプチドの該細胞外ドメインは、該ダクリズマブに結合す
るCD25エピトープもしくはCD25ミモトープを含むか;該抗体はブレンツキシマブであり、
該細胞死ポリペプチドの該細胞外ドメインは、該ブレンツキシマブに結合するCD30エピト
ープもしくはCD30ミモトープを含むか;該抗体はベリムマブであり、該細胞死ポリペプチ
ドの該細胞外ドメインは、該ベリムマブに結合するB細胞活性化因子(BAFF)エピトープも
しくはBAFFミモトープを含むか;該抗体はセツキシマブであり、該細胞死ポリペプチドの
該細胞外ドメインは、該セツキシマブに結合する上皮成長因子受容体(EGFR)エピトープも
しくはEGFRミモトープを含むか;該抗体はパニツムマブであり、該細胞死ポリペプチドの
該細胞外ドメインは、該パニツムマブに結合する上皮成長因子受容体(EGFR)エピトープも
しくはEGFRミモトープを含むか;該抗体はエファリズマブであり、該細胞死ポリペプチド
の該細胞外ドメインは、該エファリズマブに結合するCD11aのエピトープもしくはCD11aの
ミモトープを含むか;該抗体はイピリムマブであり、該細胞死ポリペプチドの該細胞外ド
メインは、該イピリムマブに結合するCD152エピトープもしくはCD152ミモトープを含むか
;該抗体はナタリズマブであり、該細胞死ポリペプチドの該細胞外ドメインは、該ナタリ
ズマブに結合するα4インテグリンのエピトープもしくはα4インテグリンのミモトープを
含むか;又は該抗体はバシリキシマブであり、かつ該細胞死ポリペプチドの該細胞外ドメ
インは、該バシリキシマブに結合するCD25エピトープもしくはCD25ミモトープを含む。
該細胞死ポリペプチド上の該エピトープ又はミモトープに結合したとき、該ポリペプチド
の細胞内ドメイン及び/又は該細胞内ドメイン内のそれぞれのカスパーゼは多量体化又は
二量体化する。具体的な実施態様において、該抗体が、少なくとも2つの細胞死ポリペプ
チドのエピトープ又はミモトープに特異的に結合したとき、該細胞死ポリペプチドの二量
体化が起こり、例えば、該細胞死ポリペプチドの細胞内ドメインの二量体化が起こる。特
定の実施態様において、該細胞死ポリペプチドは、カスパーゼドメインを含む細胞内ドメ
インを含み、該カスパーゼドメインの二量体化が起こる。具体的な実施態様において、該
二量体化、例えば、細胞内ドメインの二量体化、例えば、カスパーゼドメインの二量体化
は、アポトーシス誘導シグナルを、該細胞、例えば、Tリンパ球で惹起する。
上のそれぞれのエピトープ又はミモトープに結合したとき、該ポリペプチドの細胞内ドメ
インが、多量体化、例えば、又は二量体化し、その時に、該細胞内ドメイン内のそれぞれ
のカスパーゼが二量体化する。該ポリペプチドの二量体化は、アポトーシス誘導シグナル
を該Tリンパ球で惹起する。
量体化又は二量体化させ、それにより、該ポリペプチドを含む細胞、例えば、Tリンパ球
の死滅を達成することができる。例えば、該細胞死ポリペプチドの細胞外ドメインは、受
容体もしくはそのリガンド結合部分であるか、又はこれらを含む。そのような実施態様に
おいて、該多量体化因子又は二量体化因子は、該細胞死ポリペプチドの多量体化又は二量
体化を可能にする、該受容体又はそのリガンド結合部分の少なくとも2つのリガンドを含
み、該多量体化因子又は二量体化因子が、少なくとも2つの該ポリペプチド上の該受容体
又は該そのリガンド結合部分に結合したとき、該ポリペプチドが二量体化される。好まし
い実施態様において、該ポリペプチドの二量体化は、該アポトーシス誘導シグナルを該細
胞で惹起する。
プチドの細胞外ドメインは、受容体のリガンドを含む。該方法のそのような実施態様にお
いて、該多量体化因子又は二量体化因子は、該リガンドに結合する少なくとも2つの受容
体又はそれらのリガンド結合部分を含む。該多量体化二量体化因子が、2つの該細胞死ポ
リペプチド上の該受容体又は該そのリガンド結合部分に結合したとき、該ポリペプチドの
細胞内ドメイン、したがって、好ましくはカスパーゼドメインが二量体化される。該細胞
内ドメイン、及び該カスパーゼドメインの二量体化は、好ましくは、該細胞で生成するア
ポトーシス誘導シグナルを惹起する。
リペプチドの該細胞外ドメインは、人工オリゴヌクレオチド配列を含む。例えば、特定の
実施態様において、該細胞死ポリペプチドは、人工オリゴヌクレオチド配列を含む細胞外
ドメインを含む。具体的な実施態様において、多量体化又は二量体化因子は、リンカーに
よって任意に接続された、第一のオリゴヌクレオチドと第二のオリゴヌクレオチドを含む
少なくとも1つの多量体化もしくは二量体化オリゴヌクレオチドであるか、又は該多量体
化もしくは二量体化オリゴヌクレオチドを含み、ここで、該第一のオリゴヌクレオチドと
該第二のオリゴヌクレオチドは、該人工オリゴヌクレオチド配列に相補的である。ある具
体的な実施態様において、該第一のオリゴヌクレオチドと該第二のオリゴヌクレオチドは
同じ配列を有する。具体的な実施態様において、該第一のオリゴヌクレオチドと該第二の
オリゴヌクレオチドは、頭部と頭部又は尾部と尾部の形状で接続されている。具体的な実
施態様において、該多量体化因子又は二量体化因子の該多量体化又は二量体化オリゴヌク
レオチドが、2つの該細胞死ポリペプチドの人工オリゴヌクレオチド配列にハイブリダイ
ズしたとき、該細胞死ポリペプチドは多量体化又は二量体化される。別の具体的な実施態
様において、該細胞死ポリペプチドが多量体化又は二量体化されたとき、アポトーシス誘
導シグナルが該細胞で生成する。特定の実施態様において、該細胞死ポリペプチドは細胞
内カスパーゼドメインを含み、該細胞内カスパーゼドメインが多量体化又二量体化された
とき、アポトーシス誘導シグナルが該細胞で生成する。具体的な実施態様において、該細
胞は、Tリンパ球である。
子は、1以上のリンカーによって接続された2以上の結合ドメインを含む人工ポリペプチド
である。
死滅させる方法であって、該細胞が、カスパーゼ又はその機能性部分を各々含む複数の人
工細胞死ポリペプチドを含み、該カスパーゼが、カスパーゼ3、カスパーゼ8、又はカスパ
ーゼ9(例えば、ヒトカスパーゼ3、カスパーゼ8、又はカスパーゼ9)であり、該細胞死ポリ
ペプチドが抗体を用いて二量体化可能であり、及び該抗体が該ポリペプチドを二量体化さ
せたとき、アポトーシス誘導シグナルが該細胞で生成することを特徴とし、該細胞を、二
量体化するのに十分な数の該複数の人工ポリペプチドを二量体化させ、該細胞を死滅させ
るのに十分な集合的アポトーシス誘導シグナルを生成させるのに十分な量の該抗体と接触
させることを含む、方法である。具体的な実施態様において、該細胞は、Tリンパ球であ
る。
球を死滅させる方法であって、該細胞が、カスパーゼ又はその機能性部分を各々含む複数
の人工細胞死ポリペプチドを含み、該カスパーゼが、カスパーゼ3、カスパーゼ8、又はカ
スパーゼ9(例えば、ヒトカスパーゼ3、カスパーゼ8、又はカスパーゼ9)であり、該複数の
人工ポリペプチドが、各々、リガンドに結合する受容体又はそのリガンド結合部分を含む
細胞外ドメインを含み、該ポリペプチドが、2つの該リガンドを含む二量体化因子を用い
て二量体化可能であり、及び該二量体化因子が2つの該ポリペプチドを二量体化させたと
き、アポトーシス誘導シグナルが細胞で生成することを特徴とし、該細胞を、二量体化す
るのに十分な数の該複数の人工細胞死ポリペプチドを二量体化させ、該細胞を死滅させる
のに十分な集合的アポトーシス誘導シグナルを生成させるのに十分な量の該抗体と接触さ
せることを含む、方法である。具体的な実施態様において、該細胞は、Tリンパ球である
。
球を死滅させる方法であって、該細胞が、カスパーゼ又はその機能性部分を各々含む複数
の人工細胞死ポリペプチドを含み、該カスパーゼが、カスパーゼ3、カスパーゼ8、又はカ
スパーゼ9(例えば、ヒトカスパーゼ3、カスパーゼ8、又はカスパーゼ9)であり、該複数の
人工ポリペプチドが、各々、受容体又はそのリガンド結合部分に結合するリガンド又はそ
の受容体結合部分を含む細胞外ドメインを含み、該ポリペプチドが、2つの該受容体又は
そのリガンド結合部分を含む二量体化因子を用いて二量体化可能であり、及び該二量体化
因子が2つの該ポリペプチドを二量体化させたとき、アポトーシス誘導シグナルが該細胞
で生成することを特徴とし、該細胞を、二量体化するのに十分な数の該複数の人工ポリペ
プチドを二量体化させ、該細胞を死滅させるのに十分な集合的アポトーシス誘導シグナル
を生成させるのに十分な量の該二量体化因子と接触させることを含む、方法である。具体
的な実施態様において、該細胞は、Tリンパ球である。
球を死滅させる方法であって、該細胞が、カスパーゼ又はその機能性部分を各々含む複数
の人工細胞死ポリペプチドを含み、該カスパーゼが、カスパーゼ3、カスパーゼ8、又はカ
スパーゼ9(例えば、ヒトカスパーゼ3、カスパーゼ8、又はカスパーゼ9)であり、該複数の
人工ポリペプチドが、各々、人工オリゴヌクレオチドを含む細胞外ドメインを含み、該複
数のポリペプチドが、第一のオリゴヌクレオチドと第二のオリゴヌクレオチドを含むオリ
ゴヌクレオチドを含む二量体化因子を用いて二量体化可能であり、該第一のオリゴヌクレ
オチドと該第二のオリゴヌクレオチドが同じヌクレオチド配列を有しており、該第一のオ
リゴヌクレオチドと第二のオリゴヌクレオチドが任意にリンカーによって接続されており
、及び該第一のオリゴヌクレオチドと該第二のオリゴヌクレオチドが該ポリペプチドの該
細胞外ドメイン内の該人工オリゴヌクレオチドに相補的であり、及び該二量体化因子が2
つの該細胞死ポリペプチドを二量体化させたとき、アポトーシス誘導シグナルが該細胞で
生成することを特徴とし、該細胞を、二量体化するのに十分な数の該複数の人工ポリペプ
チドを二量体化させ、該細胞を死滅させるのに十分な集合的アポトーシス誘導シグナルを
生成させるのに十分な量の該二量体化因子と接触させることを含む、方法である。具体的
な実施態様において、該細胞は、Tリンパ球である。
は、CAR-Tリンパ球である。
本明細書に提供される細胞が、本明細書に記載の細胞死ポリペプチドを含むTリンパ球
であるとき、そのようなTリンパ球は、ある実施態様において、Tリンパ球を抗原に誘導し
、該抗原を提示する細胞を死滅させるように該Tリンパ球を刺激する人工膜結合型タンパ
ク質であるキメラ抗原受容体(CAR)を含むことができる。例えば、Eshharの米国特許第7,7
41,465号を参照されたい。最低でも、該CARは、抗原、例えば、細胞上の抗原に結合する
細胞外ドメインと、膜貫通ドメインと、一次活性化シグナルを免疫細胞に伝達する細胞内
(細胞質)シグナル伝達ドメインとを含む。他の全ての条件が満たされ、該CARが、例えば
、Tリンパ球の表面に発現され、該CARの細胞外ドメインが抗原に結合したとき、該細胞内
シグナル伝達ドメインは、シグナルをTリンパ球に伝達して、活性化及び/又は増殖させ、
該抗原が細胞表面に存在する場合、該抗原を発現する細胞を死滅させる。Tリンパ球は、
活性化するために、一次活性化シグナルと共刺激シグナルという2つのシグナルを必要と
するので、細胞外ドメインへの抗原の結合が一次活性化シグナルと共刺激シグナルの両方
の伝達をもたらすように、通常、CARは、共刺激ドメインも含む。
ある実施態様において、CARの細胞内ドメインは、Tリンパ球の表面に発現され、該Tリ
ンパ球の活性化及び/もしくは増殖を誘発するタンパク質の細胞内ドメインもしくはモチ
ーフであるか、又は該細胞内ドメインもしくはモチーフを含む。そのようなドメイン又は
モチーフは、CARの細胞外部分への抗原の結合に応答したTリンパ球の活性化に必要となる
一次抗原結合シグナルを伝達することができる。通常、このドメイン又はモチーフは、IT
AMを含むか、又はITAM(免疫受容体チロシンに基づく活性化モチーフ)である。CARに好適
なITAM含有ポリペプチドとしては、例えば、ゼータCD3鎖(CD3ζ)又はそのITAM含有部分が
挙げられる。具体的な実施態様において、該細胞内ドメインは、CD3ζ細胞内シグナル伝
達ドメインである。他の具体的な実施態様において、該細胞内ドメインは、リンパ球受容
体鎖、TCR/CD3複合体タンパク質、Fc受容体サブユニット、又はIL-2受容体サブユニット
に由来するものである。
して、1以上の共刺激ドメイン又はモチーフをさらに含む。該1以上の共刺激ドメイン又は
モチーフは、共刺激CD27ポリペプチド配列、共刺激CD28ポリペプチド配列、共刺激OX40(C
D134)ポリペプチド配列、共刺激4-1BB(CD137)ポリペプチド配列、もしくは共刺激性誘導
性T細胞共刺激性(co-stimulatory inducible T-cell costimulatory)(ICOS)ポリペプチド
配列、又は他の共刺激ドメインもしくはモチーフのうちの1つ又は複数であることができ
るか、或いはこれらを含むことができる。
又はCD8分子由来の膜貫通領域であることができる。
ある実施態様において、CARの膜貫通ドメイン、例えば、CTLA4(細胞傷害性Tリンパ球抗
原4もしくは細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4)又はPD-1(プログラム死-1)由来の膜貫
通ドメインは、抑制シグナルをそのような免疫系細胞に通常伝達する免疫系タンパク質に
由来するものである。
パ球のいずれかは、CTLA4又はPD-1(プログラム細胞死1)由来の膜貫通ドメインを含む。具
体的な実施態様において、該ポリペプチド、又は本明細書に記載のそのようなポリペプチ
ドのいずれかを発現するTリンパ球は、該ポリペプチドが該抗原に結合したとき、増殖す
るように活性化又は刺激される。具体的な実施態様において、該ポリペプチドは、Tリン
パ球の表面に発現されたとき、該抗原を発現する細胞を死滅させるように該Tリンパ球を
誘導する。
ドのいずれかの具体的な実施態様において、CTLA4膜貫通ドメインは、哺乳動物CTLA4、例
えば、ヒト、霊長類、又は齧歯類、例えば、マウスCTLA4に由来するものである。好まし
くは、該膜貫通ドメインは、CTLA4又はPD-1の細胞内ドメイン、細胞外ドメイン、又は細
胞内もしくは細胞外ドメインのどちらか由来のアミノ酸を含まない。CTLA4又はPD-1膜貫
通ドメイン配列の具体的で非限定的な例は、以下に提供されている。
よってコードされるポリペプチド配列である。別の具体的な実施態様において、CTLA4膜
貫通ドメインは、アミノ酸配列
メインは、GenBank受託番号NM_005214.4のヌクレオチド610〜722によってコードされるポ
リペプチド配列であるか、又は該ポリペプチド配列を含む。別の具体的な実施態様におい
て、CTLA4膜貫通ドメインは、アミノ酸配列
メインは、GenBank受託番号NM_005214.4のヌクレオチド636〜699によってコードされるポ
リペプチド配列であるか、又は該ポリペプチド配列を含む。別の具体的な実施態様におい
て、CTLA4膜貫通ドメインは、アミノ酸配列
3939.3を参照されたい。別の具体的な実施態様において、CTLA4膜貫通ドメインは、ポリ
ペプチド配列
たい。別の具体的な実施態様において、CTLA4膜貫通ドメインは、ポリペプチド配列
2012)を参照されたい。別の具体的な実施態様において、PD-1膜貫通ドメインは、アミノ
酸配列
参照されたい。別の具体的な実施態様において、PD-1膜貫通ドメインは、アミノ酸配列
。別の具体的な実施態様において、PD-1膜貫通ドメインは、アミノ酸配列
たい。ある実施態様において、本明細書に開示される膜貫通ポリペプチドのうちの1つを
コードするヌクレオチド配列は、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番
号5、配列番号6、配列番号7、又は配列番号8に開示されるアミノ酸配列のいずれかをコー
ドするヌクレオチド配列を含む。別の具体的な実施態様において、PD-1膜貫通ドメインは
、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、
もしくは配列番号8に開示される少なくとも10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、2
0、もしくは21個の連続するアミノ酸であるか、又は該アミノ酸を含む。ある実施態様に
おいて、本明細書に開示されるポリペプチドのうちの1つをコードするヌクレオチド配列
は、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7
、又は配列番号8に開示される少なくとも10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20
、又は21個の連続するアミノ酸をコードするヌクレオチド配列を含む。該ポリペプチド、
例えば、CARを構築する際、ある実施態様において、ヒト配列を非ヒト配列と組み合わせ
ることができる。例えば、ヒトの細胞外及び細胞内ドメインのアミノ酸配列を含むポリペ
プチド、例えば、CARは、非ヒト種由来の膜貫通ドメインを含むことができ;例えば、マウ
スCTLA4膜貫通ドメイン又はマウスPD-1膜貫通ドメインを含むことができる。より具体的
な実施態様において、該ポリペプチド、例えば、CARは、ヒトの細胞外及び細胞内ドメイ
ンのアミノ酸配列を含み、かつ配列番号5のアミノ酸配列を有するか、又は配列番号5のア
ミノ酸配列からなる膜貫通ドメインを含む。
該ポリペプチドの細胞外ドメインは、対象となる抗原に結合する。本明細書に記載のポ
リペプチドのいずれかのある実施態様において、該細胞外ドメインは、該抗原に結合する
受容体又は受容体の一部を含む。該細胞外ドメインは、例えば、該抗原に結合する受容体
又は受容体の一部であることができる。ある実施態様において、該細胞外ドメインは、抗
体もしくはその抗原結合部分を含むか、又は抗体もしくはその抗原結合部分である。具体
的な実施態様において、該細胞外ドメインは、単鎖Fvドメインを含むか、又は単鎖Fvドメ
インである。該単鎖Fvドメインは、例えば、柔軟なリンカーによってVHに連結されたVLを
含むことができ、ここで、該VL及びVHは、該抗原に結合する抗体に由来するものである。
ができ、例えば、腫瘍細胞上の抗原であることができる。該腫瘍細胞は、例えば、固形腫
瘍の細胞、又は血液癌の細胞であることができる。該抗原は、任意の腫瘍型又は癌型の細
胞、例えば、リンパ腫、肺癌、乳癌、前立腺癌、副腎皮質癌、甲状腺癌、鼻咽頭癌、黒色
腫、例えば、悪性黒色腫、皮膚癌、結腸直腸癌、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内
分泌腫瘍、ユーイング肉腫、末梢未分化神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神
経芽腫、非横紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、
膠芽腫、粘液腫、線維腫、脂肪腫などの細胞上に発現される任意の抗原であることができ
る。より具体的な実施態様において、該リンパ腫は、慢性リンパ球性白血病(小リンパ球
性リンパ腫)、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレ
ームマクログロブリン血症、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性
辺縁帯B細胞リンパ腫、MALTリンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マン
トル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫
、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、Tリンパ
球前リンパ球性白血病、Tリンパ球大型顆粒リンパ球性白血病、侵襲性NK細胞白血病、成
人Tリンパ球白血病/リンパ腫、節外NK/Tリンパ球リンパ腫、鼻腔型、腸症型Tリンパ球リ
ンパ腫、肝脾Tリンパ球リンパ腫、芽球性NK細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群
、皮膚原発未分化大細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Tリンパ球リンパ
腫、末梢Tリンパ球リンパ腫(特定不能型)、未分化大細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、
又は非ホジキンリンパ腫であることができる。
正常な核型を有する。癌が慢性リンパ球性白血病(CLL)である他の具体的な実施態様にお
いて、該CLLのB細胞は、17p欠失、11q欠失、12qトリソミー、13q欠失、又はp53欠失を保
有する。
体的な実施態様において、限定するものではないが、該腫瘍関連抗原又は腫瘍特異的抗原
は、Her2、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、α-フェトタンパク質(AFP)、癌胎児性抗原(CEA)、
癌抗原-125(CA-125)、CA19-9、カルレチニン、MUC-1、上皮膜タンパク質(EMA)、上皮腫瘍
抗原(ETA)、チロシナーゼ、メラノーマ関連抗原(MAGE)、CD19、CD34、CD45、CD99、CD117
、クロモグラニン、サイトケラチン、デスミン、グリア線維性酸性タンパク質(GFAP)、肉
眼的嚢胞性疾患液タンパク質(GCDFP-15)、HMB-45抗原、タンパク質メラン-A(Tリンパ球に
よって認識されるメラノーマ抗原; MART-1)、myo-D1、筋特異的アクチン(MSA)、ニューロ
フィラメント、ニューロン特異的エノラーゼ(NSE)、胎盤アルカリホスファターゼ、シナ
プトフィシス(synaptophysis)、チログロブリン、甲状腺転写因子-1、二量体形態のピル
ビン酸キナーゼアイソザイムM2型(腫瘍M2-PK)、異常なrasタンパク質、又は異常なp53タ
ンパク質である。
GE、FATE、GAGE、HCA661、HOM-TES-85、MAGEA、MAGEB、MAGEC、NA88、NY-ESO-1、NY-SAR-
35、OY-TES-1、SPANXB1、SPA17、SSX、SYCP1、又はTPTEである。
fuc-GM1、GM2(腫瘍胎児抗原-免疫原性-1; OFA-I-1); GD2(OFA-I-2)、GM3、GD3などである
。
r-Abl融合タンパク質、β-カテニン、CA 125、CA 15-3(CA 27.29\BCAA)、CA 195、CA 24
2、CA-50、CAM43、Casp-8、cdc27、cdk4、cdkn2a、CEA、coa-1、dek-can融合タンパク質
、EBNA、EF2、エプスタインバーウイルス抗原、ETV6-AML1融合タンパク質、HLA-A2、HLA-
A11、hsp70-2、KIAAO205、Mart2、Mum-1、Mum-2、及びMum-3、neo-PAP、ミオシンクラスI
、OS-9、pml-RARα融合タンパク質、PTPRK、K-ras、N-ras、トリオースリン酸イソメラー
ゼ、Gage 3,4,5,6,7、GnTV、Herv-K-mel、Lage-1、NA-88、NY-Eso-1/Lage-2、SP17、SSX-
2、TRP2-Int2、、gp100(Pmel 17)、チロシナーゼ、TRP-1、TRP-2、MAGE-1、MAGE-3、RAGE
、GAGE-1、GAGE-2、p15(58)、RAGE、、SCP-1、Hom/Mel-40、PRAME、p53、H-Ras、HER-2/n
eu、E2A-PRL、H4-RET、IGH-IGK、MYL-RAR、ヒトパピローマウイルス(HPV)抗原E6及びE7、
TSP-180、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6、p185erbB2、p180erbB-3、c-met、nm-23H1、PSA、TAG
-72-4、CA 19-9、CA 72-4、CAM 17.1、NuMa、K-ras、13-カテニン、Mum-1、p16、TAGE、P
SMA、CT7、テロメラーゼ、43-9F、5T4、791Tgp72、13HCG、BCA225、BTAA、、CD68\KP1、
CO-029、FGF-5、G250、Ga733(EpCAM)、HTgp-175、M344、MA-50、MG7-Ag、MOV18、NB\70K
、NY-CO-1、RCAS1、SDCCAG16、TA-90、TAAL6、TAG72、TLP、TPS、CD19、CD22、CD27、CD3
0、CD70、GD2(ガングリオシドG2)、EGFRvIII(上皮成長因子変異体III)、精子タンパク質1
7(Sp17)、メソテリン、PAP(前立腺酸ホスファターゼ)、プロステイン、TARP(T細胞受容体
γ代替リーディングフレームタンパク質)、Trp-p8、STEAP1(前立腺の6回膜貫通上皮抗原1
)、異常なrasタンパク質、又は異常なp53タンパク質である。別の具体的な実施態様にお
いて、該腫瘍関連抗原又は腫瘍特異的抗原は、インテグリンαvβ3(CD61)、ガラクチン(g
alactin)、K-Ras(V-Ki-ras2カーステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子)、又はRal-Bである
。他の腫瘍関連及び腫瘍特異的抗原は、当業者に公知である。
様に、当技術分野で公知である。
かかわらず、腫瘍細胞、又は腫瘍によって引き起こされる損傷と関連がある抗原である。
ある実施態様において、例えば、該抗原は、例えば、成長因子、サイトカイン、又はイン
ターロイキン、例えば、血管新生もしくは脈管形成と関連する成長因子、サイトカイン、
又はインターロイキンである。そのような成長因子、サイトカイン、又はインターロイキ
ンとしては、例えば、血管内皮成長因子(VEGF)、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)、血小
板由来成長因子(PDGF)、肝細胞成長因子(HGF)、インスリン様成長因子(IGF)、又はインタ
ーロイキン-8(IL-8)を挙げることができる。腫瘍は、腫瘍の近くに低酸素環境を作り出す
こともできる。したがって、他の具体的な実施態様において、該抗原は、低酸素関連因子
、例えば、HIF-1α、HIF-1β、HIF-2α、HIF-2β、HIF-3α、又はHIF-3βである。腫瘍は
、正常組織に対する局部損傷を引き起こし、損傷関連分子パターン分子(DAMP;別名、アラ
ーミン)として知られる分子の放出を引き起こすこともできる。ある他の具体的な実施態
様においては、したがって、該抗原は、DAMP、例えば、熱ショックタンパク質、クロマチ
ン関連タンパク質高移動度群ボックス1(HMGB1)、S100A8(MRP8、カルグラニュリンA)、S10
0A9(MRP14、カルグラニュリンB)、血清アミロイドA(SAA)であり、又はデオキシリボ核酸
、アデノシン三リン酸、尿酸、もしくはヘパリン硫酸(heparin sulfate)であることがで
きる。
ー、スペーサー、又はヒンジポリペプチド配列、例えば、CD28由来の配列又はCTLA4由来
の配列によって、該膜貫通ドメインに接続されている。
本明細書に記載のTリンパ球又は方法のある実施態様において、該Tリンパ球は、細胞死
ポリペプチドを含むことに加えて、一次シグナル伝達機構と共刺激機構が2以上のポリペ
プチドに分かれている2以上のCARを含む。
つの異なるポリペプチド、例えば、キメラ受容体とを含み、この少なくとも2つの異なる
ポリペプチドにおいては、第一の抗原への、一次シグナル伝達ポリペプチド、例えば、キ
メラ受容体の結合に由来する免疫シグナルが、共刺激ポリペプチド、例えば、キメラ受容
体によって産生される共刺激シグナルから分離されており、ここで、該共刺激シグナルは
、第二のキメラ受容体による第二の抗原の抗原結合に依存する。
メインと第一の細胞内シグナル伝達ドメインとを含む一次シグナル伝達ポリペプチド(こ
こで、該一次シグナル伝達ポリペプチドは共刺激ドメインを含まない);及び第二の抗原に
結合する第二の細胞外抗原結合ドメイン、又は該第二の抗原に結合する受容体と;第二の
細胞内シグナル伝達ドメインとを含む共刺激ポリペプチドを含み;ここで、該Tリンパ球は
、該第一のシグナル伝達ドメインと該第二のシグナル伝達ドメインが両方とも、それぞれ
、該第一の抗原と該第二の抗原によって活性化されたときにのみ、最大限に細胞傷害性と
なる。具体的な実施態様において、該第二の抗原の該第二の結合ドメインへの結合を伴わ
ない該第一の抗原の該第一の抗原結合ドメインへの結合、又は第一の第二の抗原の該第一
の結合ドメインへの結合を伴わない該第二の抗原の該第二の抗原結合ドメインへの結合は
、該Tリンパ球のアネルギー、又は該T-リンパ球の該第一の抗原もしくは該第二の抗原に
対する非応答性を誘導する。
インは、独立に、受容体の抗原結合部分、抗体の抗原結合部分、又は他のペプチドベース
の巨大分子抗原結合因子である。ある具体的な実施態様において、該第一の抗原結合ドメ
イン又は該第二の抗原結合ドメインのどちらか又は両方は、scFv抗体断片である。具体的
な実施態様において、該一次シグナル伝達ポリペプチド又は該共刺激ポリペプチドのどち
らか又は両方は、膜貫通ドメインをさらに含む。他の具体的な実施態様において、該一次
シグナル伝達ポリペプチド又は該共刺激ポリペプチドは、Tリンパ球生存モチーフを含む
。具体的な実施態様において、該Tリンパ球生存モチーフは、CD28 Tリンパ球生存モチー
フである。他の具体的な実施態様において、該Tリンパ球生存モチーフは、IL-7受容体(IL
-7R)の細胞内シグナル伝達ドメイン、IL-12受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、IL-15
受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、IL-21受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、又
は形質転換成長因子β(TGFβ)受容体の細胞内シグナル伝達ドメインである。別のより具
体的な実施態様において、該一次シグナル伝達ポリペプチド又は該共刺激ポリペプチドは
、Tリンパ球生存モチーフを含むCD28分子の一部を含む。より具体的な実施態様において
、該一次シグナル伝達ポリペプチド又は該共刺激ポリペプチドは、Tリンパ球生存モチー
フを含むCD28分子を含む。ある具体的な実施態様において、該第一の細胞内シグナル伝達
ドメインは、免疫受容体チロシンに基づく活性化モチーフ(ITAM)を含むポリペプチド配列
を含む。より具体的な実施態様において、該ポリペプチド配列は、CD3ζシグナル伝達ド
メインである。
的な実施態様において、該腫瘍細胞は、固形腫瘍の細胞である。別のより具体的な実施態
様において、該腫瘍細胞は、血液癌細胞である。別の具体的な実施態様において、該抗原
は、腫瘍関連抗原又は腫瘍特異的抗原である。より具体的な実施態様において、該腫瘍関
連抗原又は腫瘍特異的抗原は、Her2、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、α-フェトタンパク質(AF
P)、癌胎児性抗原(CEA)、癌抗原-125(CA-125)、CA19-9、カルレチニン、MUC-1、上皮膜タ
ンパク質(EMA)、上皮腫瘍抗原(ETA)、チロシナーゼ、メラノーマ関連抗原(MAGE)、CD34、
CD45、CD99、CD117、クロモグラニン、サイトケラチン、デスミン、グリア線維性酸性タ
ンパク質(GFAP)、肉眼的嚢胞性疾患液タンパク質(GCDFP-15)、HMB-45抗原、タンパク質メ
ラン-A(Tリンパ球によって認識されるメラノーマ抗原; MART-1)、myo-D1、筋特異的アク
チン(MSA)、ニューロフィラメント、ニューロン特異的エノラーゼ(NSE)、胎盤アルカリホ
スファターゼ、シナプトフィジン、チログロブリン、甲状腺転写因子-1、二量体形態のピ
ルビン酸キナーゼアイソザイムM2型(腫瘍M2-PK)、異常なrasタンパク質、又は異常なp53
タンパク質である。
ターロイキンである。該第二の抗原は、血管新生又は脈管形成と関連する成長因子、サイ
トカイン、又はインターロイキンである。より具体的な実施態様において、該第二の抗原
は、血管内皮成長因子(VEGF)、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)、血小板由来成長因子(P
DGF)、肝細胞成長因子(HGF)、インスリン様成長因子(IGF)、又はインターロイキン-8(IL-
8)である。
化は、非抗原性であるが、低酸素と関連する。より具体的な実施態様において、該刺激は
、低酸素誘導性因子-1α(HIF-1α)、HIF-1β、HIF-2α、HIF-2β、HIF-3α、又はHIF-3β
の活性化によって誘導される。
名、アラーミン)である。より具体的な実施態様において、該DAMPは、熱ショックタンパ
ク質、クロマチン関連タンパク質高移動度群ボックス1(HMGB1)、S100A8(別名、MRP8、又
はカルグラニュリンA)、S100A9(別名、MRP14、又はカルグラニュリンB)、血清アミロイド
A(SAA)、デオキシリボ核酸、アデノシン三リン酸、尿酸、又はヘパリン硫酸(heparin sul
fate)である。
結合する抗体上の抗原である。
は、1以上の共刺激ドメインを含む。具体的な実施態様において、該1以上の共刺激ドメイ
ンは、共刺激CD27ポリペプチド配列、共刺激CD28ポリペプチド配列、共刺激OX40(CD134)
ポリペプチド配列、共刺激4-1BB(CD137)ポリペプチド配列、又は共刺激誘導性T細胞共刺
激(ICOS)ポリペプチド配列のうちの1つ又複数を含む。
ドメイン及びCD3ζシグナル伝達ドメインを含み、その場合、該共刺激ポリペプチドは、
抗原結合ドメイン(ここで、該抗原は、血管新生又は脈管形成因子である)及び1以上の共
刺激分子シグナル伝達ドメインを含む。該血管新生因子は、例えば、VEGFであることがで
きる。該1以上の共刺激分子シグナル伝達モチーフは、例えば、CD28、OX40、及び4-1BBの
各々に由来する共刺激シグナル伝達ドメインを含むことができる。より具体的な実施態様
において、該一次シグナル伝達ポリペプチドは、細胞外腫瘍抗原結合ドメイン及びCD3ζ
シグナル伝達ドメインを含み、その場合、該共刺激ポリペプチドは、抗原結合ドメイン(
ここで、該抗原はVEGFである)、並びにCD28、OX40、及び4-1BBの各々に由来する共刺激シ
グナル伝達ドメインを含む。
プチドは、Tリンパ球生存モチーフを含む。より具体的な実施態様において、該Tリンパ球
生存モチーフは、IL-7受容体(IL-7R)の細胞内シグナル伝達ドメイン、IL-12受容体の細胞
内シグナル伝達ドメイン、IL-15受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、IL-21受容体の細
胞内シグナル伝達ドメイン、もしくは形質転換成長因子β(TGFβ)受容体の細胞内シグナ
ル伝達ドメインであるか、又はこれらの細胞内シグナル伝達ドメインに由来する。該Tリ
ンパ球のより具体的な実施態様においては、したがって、該一次シグナル伝達ポリペプチ
ドは、細胞外腫瘍抗原結合ドメイン及びCD3ζシグナル伝達ドメインを含み、その場合、
該共刺激ポリペプチドは、抗原結合ドメイン(ここで、該抗原はVEGFである)、IL-7受容体
細胞内Tリンパ球生存モチーフ、並びにCD28、OX40、及び4-1BBの各々に由来する共刺激シ
グナル伝達ドメインを含む。
腫瘍関連抗原であり、該第一の細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ζシグナル伝達ドメ
インを含み;その場合、該共刺激ポリペプチドは、該第二の抗原に結合する抗原結合ドメ
イン、並びにCD28、OX40、及び4-1BBの各々に由来する共刺激シグナル伝達ドメインを含
む。より具体的な実施態様において、該共刺激ポリペプチドは、細胞内Tリンパ球生存モ
チーフ、例えば、IL-7受容体(IL-7R)の細胞内シグナル伝達ドメイン、IL-12受容体の細胞
内シグナル伝達ドメイン、IL-15受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、IL-21受容体の細
胞内シグナル伝達ドメイン、もしくは形質転換成長因子β(TGFβ)受容体の細胞内シグナ
ル伝達ドメインであるか、又はこれらの細胞内シグナル伝達ドメインに由来するTリンパ
球生存モチーフをさらに含む。
原は、VEGF又はIL-4である。
合する第一の細胞外抗原結合ドメインと第一の細胞内シグナル伝達ドメインとを含む共刺
激ポリペプチド;及び第二の抗原に結合する第二の細胞外抗原結合ドメイン、又は該第二
の抗原に結合する受容体と;第二の細胞内シグナル伝達ドメインとを含む一次シグナル伝
達ポリペプチド(ここで、該一次シグナル伝達ポリペプチドは、共刺激ドメインを含まな
い)を含むTリンパ球であり;ここで、該修飾されたリンパ球は、該第一のシグナル伝達ド
メインと該第二のシグナル伝達ドメインが両方とも、それぞれ、該第一の抗原と該第二の
抗原によって活性化されたときにのみ、最大限に細胞傷害性となる。具体的な実施態様に
おいて、該第二の抗原の該第二の結合ドメインへの結合を伴わない該第一の抗原の該第一
の抗原結合ドメインへの結合、又は第一の第二の抗原の該第一の結合ドメインへの結合を
伴わない該第二の抗原の該第二の抗原結合ドメインへの結合は、該Tリンパ球のアネルギ
ー、又は該第一の抗原に対する該Tリンパ球の非応答性を誘導する。具体的な実施態様に
おいて、該第一の抗原結合ドメイン及び該抗原結合ドメインは、独立に、受容体の抗原結
合部分又は抗体の抗原結合部分である。別の具体的な実施態様において、該第一の抗原結
合ドメイン又は該第二の抗原結合ドメインのどちらか又両方は、scFv抗体断片である。具
体的な実施態様において、該共刺激ポリペプチド及び/又は該一次シグナル伝達ポリペプ
チドは、膜貫通ドメインをさらに含む。より具体的な実施態様において、該共刺激ポリペ
プチド又は該一次シグナル伝達ポリペプチドは、Tリンパ球生存モチーフ、例えば、本明
細書に記載のTリンパ球生存モチーフのいずれかを含む。別の具体的な実施態様において
、該第一の抗原は、腫瘍細胞、例えば、固形腫瘍の細胞又は血液癌細胞上の抗原である。
具体的な実施態様において、該第一の抗原は、腫瘍関連抗原又は腫瘍特異的抗原、例えば
、Her2、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、α-フェトタンパク質(AFP)、癌胎児性抗原(CEA)、癌
抗原-125(CA-125)、CA19-9、カルレチニン、MUC-1、上皮膜タンパク質(EMA)、上皮腫瘍抗
原(ETA)、チロシナーゼ、メラノーマ関連抗原(MAGE)、CD34、CD45、CD99、CD117、クロモ
グラニン、サイトケラチン、デスミン、グリア線維性酸性タンパク質(GFAP)、肉眼的嚢胞
性疾患液タンパク質(GCDFP-15)、HMB-45抗原、タンパク質メラン-A(Tリンパ球によって認
識されるメラノーマ抗原; MART-1)、myo-D1、筋特異的アクチン(MSA)、ニューロフィラメ
ント、ニューロン特異的エノラーゼ(NSE)、胎盤アルカリホスファターゼ、シナプトフィ
ジン、チログロブリン、甲状腺転写因子-1、二量体形態のピルビン酸キナーゼアイソザイ
ムM2型(腫瘍M2-PK)、異常なrasタンパク質、異常なp53タンパク質、CD19、CD22、CD27、C
D30、CD70、GD2(ガングリオシドG2)、EGFRvIII(上皮成長因子変異体III)、精子タンパク
質17(Sp17)、メソテリン、PAP(前立腺酸ホスファターゼ)、プロステイン、TARP(T細胞受
容体γ代替リーディングフレームタンパク質)、Trp-p8、又はSTEAP1(前立腺の6回膜貫通
上皮抗原1)である。別の具体的な実施態様において、該腫瘍関連抗原又は腫瘍特異的抗原
は、インテグリンαvβ3(CD61)、ガラクチン(galactin)、K-Ras(V-Ki-ras2カーステンラ
ット肉腫ウイルス癌遺伝子)、又はRal-Bである。
チロシンに基づく活性化モチーフ(ITAM)を含むポリペプチド配列、例えば、CD3ζシグナ
ル伝達ドメインを含む。具体的な実施態様において、該第二の抗原は、成長因子、サイト
カイン、又はインターロイキンである。別の具体的な実施態様において、該第二の抗原は
、血管新生又は脈管形成と関連する成長因子、サイトカイン、又はインターロイキン、例
えば、VEGF、bFGF、PDGF、HGF、IGF、又はIL-8である。他のより具体的な実施態様におい
て、該第二のキメラ受容体によるシグナル伝達は、低酸素関連因子、例えば、HIF-1α、H
IF-1β、HIF-2α、HIF-2β、HIF-3α、又はHIF-3βの活性化によって誘導される。他の具
体的な実施態様において、該第二の抗原は、インターロイキンである。他の具体的な実施
態様において、該第二の抗原は、DAMP、例えば、熱ショックタンパク質、HMGB1、S100A8
、S100A9、SAA、DNA、ATP、尿酸、又はヘパリン硫酸(heparin sulfate)である。他の具体
的な実施態様において、該第二の抗原は、投与されるペプチド、例えば、抗体又は合成ポ
リペプチドである。他の具体的な実施態様において、該第二の抗原は、腫瘍細胞によって
提示される抗原に結合する抗体上の抗原である。ある具体的な実施態様において、該共刺
激ポリペプチドは、1以上の共刺激ドメイン、例えば、共刺激CD27ポリペプチド配列、共
刺激CD28ポリペプチド配列、共刺激OX40(CD134)ポリペプチド配列、共刺激4-1BB(CD137)
ポリペプチド配列、又は共刺激誘導性T細胞共刺激(ICOS)ポリペプチド配列のうちの1つ又
複数を含む。上記の実施態様のいずれかにおいては、具体的な実施態様において、該共刺
激ポリペプチド又は該一次シグナル伝達ポリペプチドは、Tリンパ球生存モチーフを含み
、例えば、該Tリンパ球生存モチーフは、IL-7受容体(IL-7R)の細胞内シグナル伝達ドメイ
ン、IL-12受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、IL-15受容体の細胞内シグナル伝達ドメ
イン、IL-21受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、もしくは形質転換成長因子β(TGFβ)
受容体の細胞内シグナル伝達ドメインであるか、又はこれらの細胞内シグナル伝達ドメイ
ンに由来する。
本明細書に提供される、CTLA4又はPD-1膜貫通ドメインを含む、ポリペプチドのいずれ
かを、例えば、アシル化、アミド化、グリコシル化、メチル化、リン酸化、硫酸化、sumo
化、ユビキチン化などによって修飾することができる。該ポリペプチドは、検出可能なシ
グナルを提供することができる標識で、例えば、放射性同位体及び蛍光化合物で標識する
ことができる。第一の又は第二のポリペプチドの1以上の側鎖を誘導体化することができ
、例えば、コハク酸もしくは他のカルボン酸無水物によるリジニル残基及びアミノ末端残
基の誘導体化、又は例えば、イミドエステル、例えば、メチルピコリニミデート;リン酸
ピリドキサール;ピリドキサール;クロロボロヒドリド;トリニトロベンゼンスルホン酸; O
-メチルイソウレア; 2,4ペンタンジオン;及びトランスアミナーゼによって触媒されるグ
リオキシレートとの反応による誘導体化がある。カルボキシル側基のアスパルチル又はグ
ルタミルは、カルボジイミド(R-N=C=N-R')、例えば、1-シクロヘキシル-3-(2-モルホリニ
ル-(4-エチル)カルボジイミド又は1-エチル-3-(4-アゾニア-4,4-ジメチルペンチル)カル
ボジイミドとの反応によって選択的に修飾することができる。
本明細書に記載のポリペプチド(例えば、キメラ受容体)は、当技術分野で周知の方法に
従って、ポリヌクレオチド配列によってコードされることができる。該ポリヌクレオチド
は、免疫細胞、例えば、Tリンパ球の形質転換に好適な任意のポリヌクレオチドベクター
に含めることができる。例えば、Tリンパ球は、第一及び第二のポリペプチド(例えば、キ
メラ受容体)をコードするポリヌクレオチドを含む、合成ベクター、レンチウイルス又は
レトロウイルスベクター、自律複製プラスミド、ウイルス(例えば、レトロウイルス、レ
ンチウイルス、アデノウイルス、又はヘルペスウイルス)などを用いて形質転換すること
ができる。Tリンパ球の形質転換に好適なレンチウイルスベクターとしては、例えば、そ
の開示が引用により完全に本明細書中に組み込まれる、米国特許第5,994,136号;第6,165,
782号;第6,428,953号;第7,083,981号;及び第7,250,299号に記載されているレンチウイル
スベクターが挙げられるが、これらに限定されない。Tリンパ球の形質転換に好適なHIVベ
クターとしては、例えば、その開示が引用により完全に本明細書中に組み込まれる米国特
許第5,665,577号に記載されているベクターが挙げられるが、これらに限定されない。
としては、DNA、RNA、又は核酸類似体が挙げられる。核酸類似体は、塩基部分、糖部分、
又はリン酸エステル骨格において修飾されることができ、デオキシチミジンに代わるデオ
キシウリジン置換、デオキシシチジンに代わる5-メチル-2'-デオキシシチジン又は5-ブロ
モ-2'-デオキシシチジン置換を含むことができる。糖部分の修飾は、2'-O-メチル又は2'-
O-アリル糖を形成させるためのリボース糖の2'ヒドロキシルの修飾を含むことができる。
デオキシリボースリン酸エステル骨格は、各々の塩基部分が6員モルホリノ環に結合して
いるモルホリノ核酸、又はデオキシリン酸エステル骨格がシュードペプチド骨格によって
置換され、4つの塩基が保持されるペプチド核酸を生成させるように修飾することができ
る。例えば、Summerton及びWellerの文献(1997)、Antisense Nucleic Acid Drug Dev. 7:
187-195;及びHyrupらの文献(1996)、Bioorgan. Med. Chain. 4:5-23を参照されたい。さ
らに、デオキシリン酸エステル骨格を、例えば、ホスホロチオエートもしくはホスホロジ
チオエート骨格、ホスホロアミダイト、又はアルキルホスホトリエステル骨格と置換する
ことができる。
細胞死ポリペプチド及び多量体化又は二量体化因子を使用し得る細胞の非限定的な例と
しては、ナチュラルキラー(NK)細胞、樹状細胞(DC)、胎盤幹細胞(例えば、その開示が引
用により完全に本明細書中に組み込まれる、米国特許第7,468,276号;第8,057,788号、及
び第8,202,703号に開示されている胎盤幹細胞)、臍帯血、胎盤血、末梢血、骨髄、歯髄、
脂肪組織、骨軟骨組織などに由来する間葉様幹細胞;胚性幹細胞、胚性生殖細胞、神経堤
幹細胞、神経幹細胞、及び分化細胞(例えば、線維芽細胞など)が挙げられるが、これらに
限定されない。該細胞死ポリペプチド及び多量体化又は二量体化因子は、例えば、動物モ
デル実験を目的として、腫瘍細胞株で使用することもできる。
パ球である。本明細書に提供されるポリペプチドを含むTリンパ球は、ナイーブTリンパ球
又はMHC拘束Tリンパ球であってもよい。ある実施態様において、該Tリンパ球は、腫瘍浸
潤リンパ球(TIL)である。ある実施態様において、該Tリンパ球は、腫瘍生検から単離され
たものであるか、又は腫瘍生検から単離されたTリンパ球から拡大されたものである。あ
る他の実施態様において、該Tリンパ球は、末梢血、臍帯血、もしくはリンパ液から単離
されたものであるか、又は末梢血、臍帯血、もしくはリンパ液から拡大されたTリンパ球
から拡大されるものである。
なる個体にとって自己のものであることが好ましい。ある他の実施態様において、該Tリ
ンパ球は、該Tリンパ球が投与されることになる個体にとって同種異系のものである。同
種異系Tリンパ球を用いてTリンパ球を調製する場合、個体における移植片対宿主病(GVHD)
の可能性を低下させるTリンパ球を選択することが好ましい。例えば、ある実施態様にお
いて、ウイルス特異的Tリンパ球がTリンパ球の調製に選択され;そのようなリンパ球は、
任意のレシピエント抗原に結合し、その結果、該抗原によって活性化されるようになる本
来の能力が大きく低下していると考えられる。ある実施態様において、レシピエントによ
る同種異系Tリンパ球の拒絶は、宿主への、1以上の免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン
、タクロリムス、シロリムス、シクロホスファミドなどの共投与によって軽減することが
できる。
胞死ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、及び任意に1以上のCARをコードする1
以上のポリヌクレオチドで形質転換し、任意にその後拡大する。別の実施態様において、
Tリンパ球を個体から入手し、任意にその後拡大し、その後、細胞死ポリペプチドをコー
ドするポリヌクレオチド、及び任意に1以上のCARをコードする1以上のポリヌクレオチド
で形質転換し、任意にその後拡大する。該ポリヌクレオチドのいずれかを含む細胞を、1
以上の選択可能マーカーを用いて選択することができる。
膜貫通ドメイン含有ポリペプチドの他に、天然のTCR複合体を形成することができる天然
のTCRタンパク質、例えば、TCR-α及びTCR-βを発現するか、又はこれらを含む。ある他
の実施態様において、該Tリンパ球のTCR-α及びTCR-βをコードする天然の遺伝子のどち
らか又両方を機能的でないように修飾し、例えば、一部又は全てを欠失させる、突然変異
を挿入する、などを行う。
単離され、例えば、腫瘍浸潤リンパ球であり;そのようなTリンパ球は、TSA又はTAAに特異
的であると考えられる。
チドを含むTリンパ球は、CD3及びCD28に対する抗体、例えば、ビーズ、又は細胞培養プレ
ートの表面に付着した抗体を用いて拡大することができる;例えば、米国特許第5,948,893
号;第6,534,055号;第6,352,694号;第6,692,964号;第6,887,466号;及び第6,905,681号を参
照されたい。
培地中に遊離した状態で存在することができるか、又はどちらかもしくは両方を、固体支
持体、例えば、組織培養プラスチック表面、ビーズなどに付着させることができる。
殺遺伝子」又は「安全スイッチ」を任意に含むことができる。例えば、該Tリンパ球は、
ある実施態様において、ガンシクロビルと接触したときにTリンパ球の死を引き起こすHSV
チミジンキナーゼ遺伝子(HSV-TK)を含むことができる。別の実施態様において、該Tリン
パ球は、誘導性カスパーゼ、例えば、誘導性カスパーゼ9(iカスパーゼ9)、例えば、カス
パーゼ9と特定の低分子医薬を用いた二量体化を可能にするヒトFK506結合タンパク質との
融合タンパク質を発現するか、又はこれらを含む。Straathofらの文献、Blood 105(11):4
247-4254(2005)を参照されたい。
本明細書中の別所に記載されている、細胞死ポリペプチド及び任意に1以上のCARを含む
、本明細書に提供される細胞、例えば、Tリンパ球を用いて、本明細書に記載の細胞によ
って標的とされることが所望される1以上のタイプの細胞、例えば、死滅させるべき1以上
のタイプの細胞を有する個体を治療することができる。ある実施態様において、該死滅さ
せるべき細胞は、癌細胞、例えば、腫瘍細胞である。具体的な実施態様において、該癌細
胞は、固形腫瘍の細胞である。具体的な実施態様において、該細胞は、リンパ腫、肺癌、
乳癌、前立腺癌、副腎皮質癌、甲状腺癌、鼻咽頭癌、黒色腫、例えば、悪性黒色腫、皮膚
癌、結腸直腸癌、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイング肉腫、末
梢未分化神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽腫、非横紋筋肉腫 軟部組
織肉腫、骨肉腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、粘液腫、線維腫、脂
肪腫などの細胞である。より具体的な実施態様において、該リンパ腫は、慢性リンパ球性
白血病(小リンパ球性リンパ腫)、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫
、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、
形質細胞腫、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、MALTリンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、濾
胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大
細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキッ
トリンパ腫、Tリンパ球前リンパ球性白血病、Tリンパ球大型顆粒リンパ球性白血病、侵襲
性NK細胞白血病、成人Tリンパ球白血病/リンパ腫、節外NK/Tリンパ球リンパ腫、鼻腔型、
腸症型Tリンパ球リンパ腫、肝脾Tリンパ球リンパ腫、芽球性NK細胞リンパ腫、菌状息肉腫
、セザリー症候群、皮膚原発未分化大細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性
Tリンパ球リンパ腫、末梢Tリンパ球リンパ腫(特定不能型)、未分化大細胞リンパ腫、ホジ
キンリンパ腫、又は非ホジキンリンパ腫であることができる。
パ球が、それを必要としている対象に投与された場合、選択される多量体化因子と細胞死
ポリペプチドの組合せは、それらが、該細胞、例えば、Tリンパ球が投与された患者集団(
又は亜集団)に適合するように選択される。ほんの一例として、選択される多量体化因子
が抗体のリツキシマブである場合、ある実施態様において、該患者集団は、B細胞の癌、
例えば、B細胞リンパ腫を有する個体である。
例えば、癌を有する個体への投与後の、該細胞、例えば、Tリンパ球の効力は、特定の疾
患又は障害に固有の、該疾患又は障害の進行を示すものであることが当業者に知られてい
る、1以上の基準によって評価することができる。一般に、そのような個体への該細胞の
投与は、該基準のうちの1つ又複数が、疾患状態の値もしくは範囲から正常な値もしくは
範囲に、又はその方向に向かって、検出可能な程度に、例えば、有意に移行するとき、有
効である。
胞の送達に好適な溶液、例えば、塩類溶液(例えば、リンガー溶液)、ゼラチン、炭水化物
(例えば、ラクトース、アミロース、デンプンなど)、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチル
セルロース、ポリビニルピロリジンなどに入れて製剤化することができる。そのような調
製物は、該細胞に添加する前に滅菌することが好ましく、また、滑沢剤、防腐剤、安定化
剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩類、緩衝剤、及び着色料などの助剤と混合すること
ができる。該細胞の製剤化において使用するのに好適な医薬担体は当技術分野で公知であ
り、例えば、WO 96/05309号に記載されている。
で、該個別用量は、少なくとも、多くとも、又は約1×104、5×104、1×105、5×105、1
×106、5×106、1×107、5×107、1×108、5×108、1×109、5×109、1×1010、5×1010
、又は1×1011個のTリンパ球を含む。ある実施態様において、該細胞は、静脈内、動脈内
、非経口、筋肉内、皮下、髄腔内、もしくは眼内投与、又は特定の器官もしくは組織内へ
の投与用に製剤化される。
(5.1.実施例1: B細胞リンパ腫の治療)
個体は、B細胞慢性リンパ球性白血病のB細胞リンパ腫の症状を呈している。該個体由来
のB細胞の検査により、該B細胞が17p欠失を保有することが判明する。Tリンパ球を該個体
から入手し、これに、キメラ抗原受容体(CAR)をコードするヌクレオチド配列を含むレン
チウイルスベクターをトランスフェクトし、抗体リツキシマブによって結合され得るミモ
トープを含む細胞外ドメインと、カスパーゼ9ドメインを含む細胞内ドメインとを含む二
量体化可能な細胞死ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む第二のレンチウイ
ルスベクターをトランスフェクトする。該Tリンパ球を、CD3+CD28-コーティングビーズを
用いて、投与に十分な数まで拡大する。該キメラ受容体は、CD19に結合する細胞外抗原結
合領域; CTLA4由来の膜貫通ドメイン; CD28由来の細胞内共刺激ドメイン;及び細胞内CD3
ζドメインを含む。該個体に、200mLの生理食塩水溶液中の109〜1010個の該Tリンパ球を
、静脈内注入によって、30分間かけて投与する。該個体の血液中のCD19+ B細胞少なくと
も90%の低下を確立するために、該個体をその後2週間モニタリングする。Tリンパ球の投
与後、患者が、該Tリンパ球が原因で苦しそうな様子(例えば、呼吸困難、発熱、血清サイ
トカインレベルの異常、発疹など)を示した場合、200〜500mg/m2の投薬量で、又は症状が
緩和されるまで、リツキシマブを投与する。
個体は、B細胞慢性リンパ球性白血病のB細胞リンパ腫の症状を呈している。該個体由来
のB細胞の検査により、該B細胞が17p欠失を保有することが判明する。約106個のTリンパ
球を該個体から入手し、これに、抗体リツキシマブによって結合され得るミモトープを含
む細胞外ドメインと、カスパーゼ8ドメインを含む細胞内ドメインとを含む細胞死ポリペ
プチドをコードするヌクレオチド配列を含むレンチウイルスベクターをトランスフェクト
し、CARをコードするヌクレオチド配列を含むレンチウイルスベクターをトランスフェク
トする。該CARは、CD19に結合する細胞外抗原結合領域; PD-1由来の膜貫通ドメイン; CD2
8由来の細胞内共刺激ドメイン;及び細胞内CD3ζドメインを含む。CARを発現するTリンパ
球を、該Tリンパ球を事前に拡大することなく、該個体に投与する。該個体に、200mLの生
理食塩水溶液中の105〜106個の該Tリンパ球を、静脈内注入によって、30分間かけて投与
する。該個体の血液中のCD19+ B細胞少なくとも90%の低下を確立するために、該個体を
その後2週間モニタリングする。Tリンパ球の投与後、患者が、該Tリンパ球が原因で苦し
そうな様子(例えば、呼吸困難、発熱、血清サイトカインレベルの異常、発疹など)を示し
た場合、200〜500mg/m2の投薬量で、又は症状が緩和されるまで、リツキシマブを投与す
る。
個体は、B細胞慢性リンパ球性白血病のB細胞リンパ腫の症状を呈している。該個体由来
のB細胞の検査により、該B細胞がp53欠失を保有することが判明する。Tリンパ球を該個体
から入手し、これに、抗体リツキシマブによって結合され得るエピトープを含む細胞外ド
メインと、カスパーゼ3ドメインを含む細胞内ドメインとを含む細胞死ポリペプチドをコ
ードするヌクレオチド配列を含むレンチウイルスベクターをトランスフェクトし、CARを
コードするヌクレオチド配列を含むレンチウイルスベクターをトランスフェクトする。該
Tリンパ球を、CD3+CD28-コーティングビーズを用いて、投与に十分な数まで拡大する。該
CARは、CD19に結合する細胞外抗原結合領域; CTLA4由来の膜貫通ドメイン; CD28、4-1BB
、及びOX40の各々に由来する細胞内共刺激ドメイン;並びに細胞内CD3ζドメインを含む。
該個体に、200mLの生理食塩水溶液中の109〜1010個の該Tリンパ球を、静脈内注入によっ
て、30分間かけて投与する。該個体の血液中のCD19+ B細胞少なくとも90%の低下を確立
するために、該個体をその後2週間モニタリングする。Tリンパ球の投与後、患者が、該T
リンパ球が原因で苦しそうな様子(例えば、呼吸困難、発熱、血清サイトカインレベルの
異常、発疹など)を示した場合、200〜500mg/m2の投薬量で、又は症状が緩和されるまで、
リツキシマブを投与する。
個体は、B細胞慢性リンパ球性白血病のB細胞リンパ腫の症状を呈している。該個体由来
のB細胞の検査により、該B細胞がp53欠失を保有することが判明する。約106個のTリンパ
球を該個体から入手し、これに、抗体リツキシマブによって結合され得るエピトープを含
む細胞外ドメインと、カスパーゼ9ドメインを含む細胞内ドメインとを含む細胞死ポリペ
プチドをコードするヌクレオチド配列を含むレンチウイルスベクターをトランスフェクト
し、CARをコードするヌクレオチド配列を含むレンチウイルスベクターをトランスフェク
トする。該CARは、CD19に結合する細胞外抗原結合領域; PD-1由来の膜貫通ドメイン; CD2
8、4-1BB、及びOX40の各々に由来する細胞内共刺激ドメイン;並びに細胞内CD3ζドメイン
を含む。CARを発現するTリンパ球を、該Tリンパ球を事前に拡大することなく、該個体に
投与する。該個体に、200mLの生理食塩水溶液中の105〜106個の該Tリンパ球を、静脈内注
入によって、30分間かけて投与する。該個体の血液中のCD19+ B細胞少なくとも90%の低
下を確立するために、該個体をその後2週間モニタリングする。Tリンパ球の投与後、患者
が、該Tリンパ球が原因で苦しそうな様子(例えば、呼吸困難、発熱、血清サイトカインレ
ベルの異常、発疹など)を示した場合、200〜500mg/m2の投薬量で、又は症状が緩和される
まで、リツキシマブを投与する。
個体は、所属リンパ節又は他のリンパ節に拡大していない(N0、M0)ステージT2の前立腺
癌の症状を呈している。組織学的悪性度はG2と判明する。全体的に見て、該個体は、ステ
ージIIの前立腺癌を有することが判明する。該個体に、200mLの生理食塩水溶液中の、CAR
を含む109〜1010個のTリンパ球を、静脈内注入によって、30分間かけて投与する。該CAR
は、PSCAに結合する細胞外抗原結合領域、CTLA4由来の膜貫通ドメイン、CD28由来の細胞
内共刺激ドメイン、及び細胞内CD3ζドメインを含む。該Tリンパ球は、抗体リツキシマブ
によって結合され得るエピトープを含む細胞外ドメインと、カスパーゼ3、カスパーゼ8、
又はカスパーゼ9ドメインを含む細胞内ドメインとを含む細胞死ポリペプチドも含む。該
個体を前立腺癌のステージ及びリンパ節への拡大について再評価し、生検した前立腺組織
の組織学的検査を、投与から30、60、及び90日後に実施する。Tリンパ球の投与後、患者
が、該Tリンパ球が原因で苦しそうな様子(例えば、呼吸困難、発熱、血清サイトカインレ
ベルの異常、発疹など)を示した場合、200〜500mg/m2の投薬量で、又は症状が緩和される
まで、リツキシマブを投与する。
個体は、所属リンパ節又は他のリンパ節に拡大していない(N0、M0)ステージT2の前立腺
癌の症状を呈している。組織学的悪性度はG2と判明する。全体的に見て、該個体は、ステ
ージIIの前立腺癌を有することが判明する。該個体に、200mLの生理食塩水溶液中の、CAR
を含む109〜1010個のTリンパ球を、静脈内注入によって、30分間かけて投与する。該CAR
は、PSCAに結合する細胞外抗原結合領域、PD-1由来の膜貫通ドメイン、CD28由来の細胞内
共刺激ドメイン、及び細胞内CD3ζドメインを含む。該Tリンパ球は、抗体リツキシマブに
よって結合され得るエピトープを含む細胞外ドメインと、カスパーゼ3、カスパーゼ8、又
はカスパーゼ9ドメインを含む細胞内ドメインとを含む細胞死ポリペプチドも含む。該個
体を前立腺癌のステージ及びリンパ節への拡大について再評価し、生検した前立腺組織の
組織学的検査を、投与から30、60、及び90日後に実施する。Tリンパ球の投与後、患者が
、該Tリンパ球が原因で苦しそうな様子(例えば、呼吸困難、発熱、血清サイトカインレベ
ルの異常、発疹など)を示した場合、200〜500mg/m2の投薬量で、又は症状が緩和されるま
で、リツキシマブを投与する。
個体は、所属リンパ節又は他のリンパ節に拡大していない(N0、M0)ステージT2の前立腺
癌の症状を呈している。組織学的悪性度はG2と判明する。全体的に見て、該個体は、ステ
ージIIの前立腺癌を有することが判明する。該個体に、200mLの生理食塩水溶液中の、CAR
を含む109〜1010個のTリンパ球を、静脈内注入によって、30分間かけて投与する。該CAR
は、PSCAに結合する細胞外抗原結合領域、CTLA-4由来の膜貫通ドメイン、CD28、4-1BB、
及びOX40の各々に由来する細胞内共刺激ドメイン、並びに細胞内CD3ζドメインを含む。
該Tリンパ球は、抗体リツキシマブによって結合され得るエピトープを含む細胞外ドメイ
ンと、カスパーゼ3、カスパーゼ8、又はカスパーゼ9ドメインを含む細胞内ドメインとを
含む細胞死ポリペプチドも含む。該個体を前立腺癌のステージ及びリンパ節への拡大につ
いて再評価し、生検した前立腺組織の組織学的検査を、投与から30、60、及び90日後に実
施する。Tリンパ球の投与後、患者が、該Tリンパ球が原因で苦しそうな様子(例えば、呼
吸困難、発熱、血清サイトカインレベルの異常、発疹など)を示した場合、200〜500mg/m2
の投薬量で、又は症状が緩和されるまで、リツキシマブを投与する。
個体は、所属リンパ節又は他のリンパ節に拡大していない(N0、M0)ステージT2の前立腺
癌の症状を呈している。組織学的悪性度はG2と判明する。全体的に見て、該個体は、ステ
ージIIの前立腺癌を有することが判明する。該個体に、200mLの生理食塩水溶液中の、CAR
を含む109〜1010個のTリンパ球を、静脈内注入によって、30分間かけて投与する。該CAR
は、PSCAに結合する細胞外抗原結合領域、PD-1由来の膜貫通ドメイン、CD28、4-1BB、及
びOX40の各々に由来する細胞内共刺激ドメイン、並びに細胞内CD3ζドメインを含む。該T
リンパ球は、抗体リツキシマブによって結合され得るエピトープを含む細胞外ドメインと
、カスパーゼ3、カスパーゼ8、又はカスパーゼ9ドメインを含む細胞内ドメインとを含む
細胞死ポリペプチドも含む。該個体を前立腺癌のステージ及びリンパ節への拡大について
再評価し、生検した前立腺組織の組織学的検査を、投与から30、60、及び90日後に実施す
る。Tリンパ球の投与後、患者が、該Tリンパ球が原因で苦しそうな様子(例えば、呼吸困
難、発熱、血清サイトカインレベルの異常、発疹など)を示した場合、200〜500mg/m2の投
薬量で、又は症状が緩和されるまで、リツキシマブを投与する。
本開示は、本明細書に記載の具体的な実施態様によって範囲が限定されるべきではない
。実際、記載されているものに加えて、本明細書に提供される主題の様々な変更が、前述
の説明から当業者に明白になるであろう。そのような変更は、添付の特許請求の範囲の範
囲に含まれることが意図される。
用により完全に組み込まれる。
用により完全に組み込まれる。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
(構成1)
アポトーシス誘導ドメインを含む人工細胞死ポリペプチドを含むTリンパ球であって、
該人工細胞死ポリペプチドが、CD20エピトープを含む細胞外ドメインと、膜貫通ドメイン
と、該アポトーシス誘導ドメインを含む細胞内ドメインとを含む膜貫通タンパク質であり
、該アポトーシス誘導ドメインが、カスパーゼ3、カスパーゼ8又はカスパーゼ9であり、
該ポリペプチドが、該CD20エピトープに結合する抗CD20抗体を用いて二量体化可能であり
、かつ、該抗体が該ポリペプチドを二量体化させたとき、アポトーシス誘導シグナルが該
Tリンパ球で生成する、前記Tリンパ球。
(構成2)
前記抗体が、任意の用途について米国食品医薬品局による承認を受けている、構成1記
載のTリンパ球。
(構成3)
前記抗体がリツキシマブであり、かつ、前記細胞外ドメインが、該リツキシマブが結合
するCD20エピトープを含むか;
前記抗体がトシツムマブであり、かつ、前記細胞外ドメインが、該トシツムマブが結合
するCD20エピトープを含むか;
前記抗体がイブリツモマブであり、かつ、前記細胞外ドメインが、該イブリツモマブが
結合するCD20エピトープを含むか;又は
前記抗体がオファツムマブであり、かつ、前記細胞外ドメインが、該オファツムマブが
結合するCD20エピトープを含む、構成1記載のTリンパ球。
(構成4)
Tリンパ球を死滅させるための医薬組成物であって、該Tリンパ球が、アポトーシス誘導
ドメインを各々含む複数の人工細胞死ポリペプチドを含み、該人工細胞死ポリペプチドが
、CD20エピトープを含む細胞外ドメインと、膜貫通ドメインと、該アポトーシス誘導ドメ
インを含む細胞内ドメインとを含む膜貫通タンパク質であり、該アポトーシス誘導ドメイ
ンが、カスパーゼ3、カスパーゼ8又はカスパーゼ9であり、該ポリペプチドが、該CD20エ
ピトープに結合する抗CD20抗体を用いて二量体化可能であり、かつ、該抗体が該ポリペプ
チドを二量体化させたとき、アポトーシス誘導シグナルが該Tリンパ球で生成することを
特徴とし、該複数の人工細胞死ポリペプチドが二量体化し、該Tリンパ球を死滅させるの
に十分な集合的アポトーシス誘導シグナルを生成させるのに十分な量の該抗体を含む、前
記医薬組成物。
(構成5)
前記抗体が、任意の用途について米国食品医薬品局による承認を受けている、構成4記
載の医薬組成物。
(構成6)
前記抗体がリツキシマブであり、かつ、前記細胞外ドメインが、該リツキシマブが結合
するCD20エピトープを含むか;
前記抗体がトシツムマブであり、かつ、前記細胞外ドメインが、該トシツムマブが結合
するCD20エピトープを含むか;
前記抗体がイブリツモマブであり、かつ、前記細胞外ドメインが、該イブリツモマブが
結合するCD20エピトープを含むか;又は
前記抗体がオファツムマブであり、かつ、前記細胞外ドメインが、該オファツムマブが
結合するCD20エピトープを含む、構成4記載の医薬組成物。
(構成7)
腫瘍細胞上の抗原を認識するキメラ抗原受容体(CAR)をさらに含む、構成1〜3のいずれ
か1項記載のTリンパ球。
(構成8)
前記腫瘍細胞が固形腫瘍の細胞である、構成7記載のTリンパ球。
(構成9)
前記腫瘍細胞が血液癌の細胞である、構成7記載のTリンパ球。
(構成10)
前記抗原が、Her2、前立腺幹細胞抗原、α-フェトタンパク質、癌胎児性抗原、癌抗原-
125、CA19-9、カルレチニン、MUC-1、上皮膜タンパク質、上皮腫瘍抗原、チロシナーゼ、
メラノーマ関連抗原、CD34、CD45、CD99、CD117、クロモグラニン、サイトケラチン、デ
スミン、グリア線維性酸性タンパク質、肉眼的嚢胞性疾患液タンパク質、HMB-45抗原、タ
ンパク質メラン-A、myo-D1、筋特異的アクチン、ニューロフィラメント、ニューロン特異
的エノラーゼ、胎盤アルカリホスファターゼ、シナプトフィシス(synaptophysis)、チロ
グロブリン、甲状腺転写因子-1、又は二量体形態のピルビン酸キナーゼアイソザイムM2型
である、構成7〜9のいずれか1項記載のTリンパ球。
(構成11)
前記Tリンパ球が、腫瘍細胞上の抗原を認識するキメラ抗原受容体(CAR)をさらに含む、
構成4〜6のいずれか1項記載の医薬組成物。
(構成12)
前記抗原が、Her2、前立腺幹細胞抗原、α-フェトタンパク質、癌胎児性抗原、癌抗原-
125、CA19-9、カルレチニン、MUC-1、上皮膜タンパク質、上皮腫瘍抗原、チロシナーゼ、
メラノーマ関連抗原、CD34、CD45、CD99、CD117、クロモグラニン、サイトケラチン、デ
スミン、グリア線維性酸性タンパク質、肉眼的嚢胞性疾患液タンパク質、HMB-45抗原、タ
ンパク質メラン-A、myo-D1、筋特異的アクチン、ニューロフィラメント、ニューロン特異
的エノラーゼ、胎盤アルカリホスファターゼ、シナプトフィシス(synaptophysis)、チロ
グロブリン、甲状腺転写因子-1、又は二量体形態のピルビン酸キナーゼアイソザイムM2型
である、構成11記載の医薬組成物。
(構成13)
前記抗体がリツキシマブであり、かつ、前記細胞外ドメインが、該リツキシマブが結合
するCD20エピトープを含む、構成3記載のTリンパ球。
(構成14)
前記抗体がリツキシマブであり、かつ、前記細胞外ドメインが、該リツキシマブが結合
するCD20エピトープを含む、構成6記載の医薬組成物。
Claims (14)
- アポトーシス誘導ドメインを含む人工細胞死ポリペプチドを含むTリンパ球であって、
該人工細胞死ポリペプチドが、CD20エピトープを含む細胞外ドメインと、膜貫通ドメイン
と、該アポトーシス誘導ドメインを含む細胞内ドメインとを含む膜貫通タンパク質であり
、該アポトーシス誘導ドメインが、カスパーゼ3、カスパーゼ8又はカスパーゼ9であり、
該ポリペプチドが、該CD20エピトープに結合する抗CD20抗体を用いて二量体化可能であり
、かつ、該抗体が該ポリペプチドを二量体化させたとき、アポトーシス誘導シグナルが該
Tリンパ球で生成する、前記Tリンパ球。 - 前記抗体が、任意の用途について米国食品医薬品局による承認を受けている、請求項1
記載のTリンパ球。 - 前記抗体がリツキシマブであり、かつ、前記細胞外ドメインが、該リツキシマブが結合
するCD20エピトープを含むか;
前記抗体がトシツムマブであり、かつ、前記細胞外ドメインが、該トシツムマブが結合
するCD20エピトープを含むか;
前記抗体がイブリツモマブであり、かつ、前記細胞外ドメインが、該イブリツモマブが
結合するCD20エピトープを含むか;又は
前記抗体がオファツムマブであり、かつ、前記細胞外ドメインが、該オファツムマブが
結合するCD20エピトープを含む、請求項1記載のTリンパ球。 - Tリンパ球を死滅させるための医薬組成物であって、該Tリンパ球が、アポトーシス誘導
ドメインを各々含む複数の人工細胞死ポリペプチドを含み、該人工細胞死ポリペプチドが
、CD20エピトープを含む細胞外ドメインと、膜貫通ドメインと、該アポトーシス誘導ドメ
インを含む細胞内ドメインとを含む膜貫通タンパク質であり、該アポトーシス誘導ドメイ
ンが、カスパーゼ3、カスパーゼ8又はカスパーゼ9であり、該ポリペプチドが、該CD20エ
ピトープに結合する抗CD20抗体を用いて二量体化可能であり、かつ、該抗体が該ポリペプ
チドを二量体化させたとき、アポトーシス誘導シグナルが該Tリンパ球で生成することを
特徴とし、該複数の人工細胞死ポリペプチドが二量体化し、該Tリンパ球を死滅させるの
に十分な集合的アポトーシス誘導シグナルを生成させるのに十分な量の該抗体を含む、前
記医薬組成物。 - 前記抗体が、任意の用途について米国食品医薬品局による承認を受けている、請求項4
記載の医薬組成物。 - 前記抗体がリツキシマブであり、かつ、前記細胞外ドメインが、該リツキシマブが結合
するCD20エピトープを含むか;
前記抗体がトシツムマブであり、かつ、前記細胞外ドメインが、該トシツムマブが結合
するCD20エピトープを含むか;
前記抗体がイブリツモマブであり、かつ、前記細胞外ドメインが、該イブリツモマブが
結合するCD20エピトープを含むか;又は
前記抗体がオファツムマブであり、かつ、前記細胞外ドメインが、該オファツムマブが
結合するCD20エピトープを含む、請求項4記載の医薬組成物。 - 腫瘍細胞上の抗原を認識するキメラ抗原受容体(CAR)をさらに含む、請求項1〜3のいず
れか1項記載のTリンパ球。 - 前記腫瘍細胞が固形腫瘍の細胞である、請求項7記載のTリンパ球。
- 前記腫瘍細胞が血液癌の細胞である、請求項7記載のTリンパ球。
- 前記抗原が、Her2、前立腺幹細胞抗原、α-フェトタンパク質、癌胎児性抗原、癌抗原-
125、CA19-9、カルレチニン、MUC-1、上皮膜タンパク質、上皮腫瘍抗原、チロシナーゼ、
メラノーマ関連抗原、CD34、CD45、CD99、CD117、クロモグラニン、サイトケラチン、デ
スミン、グリア線維性酸性タンパク質、肉眼的嚢胞性疾患液タンパク質、HMB-45抗原、タ
ンパク質メラン-A、myo-D1、筋特異的アクチン、ニューロフィラメント、ニューロン特異
的エノラーゼ、胎盤アルカリホスファターゼ、シナプトフィシス(synaptophysis)、チロ
グロブリン、甲状腺転写因子-1、又は二量体形態のピルビン酸キナーゼアイソザイムM2型
である、請求項7〜9のいずれか1項記載のTリンパ球。 - 前記Tリンパ球が、腫瘍細胞上の抗原を認識するキメラ抗原受容体(CAR)をさらに含む、
請求項4〜6のいずれか1項記載の医薬組成物。 - 前記抗原が、Her2、前立腺幹細胞抗原、α-フェトタンパク質、癌胎児性抗原、癌抗原-
125、CA19-9、カルレチニン、MUC-1、上皮膜タンパク質、上皮腫瘍抗原、チロシナーゼ、
メラノーマ関連抗原、CD34、CD45、CD99、CD117、クロモグラニン、サイトケラチン、デ
スミン、グリア線維性酸性タンパク質、肉眼的嚢胞性疾患液タンパク質、HMB-45抗原、タ
ンパク質メラン-A、myo-D1、筋特異的アクチン、ニューロフィラメント、ニューロン特異
的エノラーゼ、胎盤アルカリホスファターゼ、シナプトフィシス(synaptophysis)、チロ
グロブリン、甲状腺転写因子-1、又は二量体形態のピルビン酸キナーゼアイソザイムM2型
である、請求項11記載の医薬組成物。 - 前記抗体がリツキシマブであり、かつ、前記細胞外ドメインが、該リツキシマブが結合
するCD20エピトープを含む、請求項3記載のTリンパ球。 - 前記抗体がリツキシマブであり、かつ、前記細胞外ドメインが、該リツキシマブが結合
するCD20エピトープを含む、請求項6記載の医薬組成物。
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