JP2016515810A - 修飾されたtリンパ球 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書における開示は免疫学の分野に関するものであり、より具体的には、Tリンパ球又は他の免疫細胞の修飾に関するものである。
Tリンパ球は、腫瘍関連抗原又は腫瘍特異的抗原を含む特異的抗原を認識し、それと相互作用する。Tリンパ球は腫瘍細胞を死滅させることができるので、ここ25年の間、抗原特異的Tリンパ球、又は1以上のキメラ抗原受容体(CAR;例えば、Eshharの米国特許第7,741,465号; Eshharの米国特許出願公開第2012/0093842号を参照)を発現するように遺伝子修飾されたTリンパ球のどちらかのTリンパ球による腫瘍細胞の標的化に対する大きな関心が見られた。しかしながら、Tリンパ球が、特定の抗原を提示する腫瘍細胞だけでなく、同じ抗原を提示する正常な細胞をも死滅させることができることを考慮して、万一、オフターゲット効果が患者にとって有害であることが証明された場合、Tリンパ球に、患者への投与後の該細胞の迅速な死滅を可能にする安全機構を組み込むことが望ましい。
本明細書に提供されるのは、多量体化因子、例えば、二量体化因子によって多量体化、例えば、二量体化されたとき、アポトーシス誘導シグナルを、該ポリペプチドを発現する細胞、例えば、Tリンパ球で生成させ、例えば、アポトーシスによる細胞死をもたらす、多量体化可能な、例えば、二量体化可能な人工ポリペプチド(本明細書では「細胞死ポリペプチド」と呼ばれる)を含む、遺伝子修飾された細胞、例えば、免疫細胞、例えば、Tリンパ球、例えば、ヒトTリンパ球である。任意の特定の機構又は理論に束縛されることを望まないが、該細胞の十分な数の複数の細胞死ポリペプチドが、多量体化、例えば、二量体化されたとき、それにより生成される集合的アポトーシス誘導シグナルは、該細胞を死滅させ、例えば、該細胞にアポトーシスを受けさせるのに十分であると考えられる。
(4.1.細胞死ポリペプチドを含む細胞)
本明細書に提供されるのは、多量体化因子、例えば、二量体化因子によって多量体化、例えば、二量体化されたとき、アポトーシス誘導シグナルを、該ポリペプチドを発現する細胞、例えば、Tリンパ球で生成させ、例えば、アポトーシスによる細胞死をもたらす、多量体化可能な、例えば、二量体化可能な人工ポリペプチド(本明細書では「細胞死ポリペプチド」と呼ばれる)を含む、遺伝子修飾された細胞、例えば、免疫細胞、例えば、Tリンパ球、例えば、ヒトTリンパ球である。任意の特定の機構又は理論に束縛されることを望まないが、該細胞の十分な数の複数の細胞死ポリペプチドが、多量体化、例えば、二量体化されたとき、それにより生成される集合的アポトーシス誘導シグナルは、該細胞を死滅させ、例えば、該細胞にアポトーシスを受けさせるのに十分であると考えられる。具体的な実施態様において、本明細書に提供される遺伝子修飾された細胞は、Tリンパ球である。
本明細書に提供される細胞死ポリペプチドは、該細胞死ポリペプチドを含む細胞、例えば、Tリンパ球を死滅させる方法で使用することができる。本明細書に提供される細胞死ポリペプチドは、任意の細胞、特に、任意の哺乳動物細胞、例えば、任意のヒト細胞とともに使用することができる。そのような細胞死ポリペプチドは、例えば、細胞性治療薬に有用な安全特性を与える。したがって、該細胞死ポリペプチドは、例えば、細胞性治療薬、例えば、キメラ抗原受容体発現CAR Tリンパ球を含む薬物製品にとって重要であり得る。なぜなら、該細胞死ポリペプチドは、万一、細胞性治療薬、例えば、Tリンパ球の迅速な死滅が望ましくなる場合、例えば、該細胞の投与が、それを受容する患者で何らかの望ましくないもしくは有害な効果をもたらす場合、又は対象における細胞性治療薬、例えば、Tリンパ球の存在がもはや必要ない場合、そのような迅速な死滅を可能にするからである。したがって、ある実施態様において、本明細書に提供される細胞死ポリペプチドは、任意の投与可能な細胞、例えば、細胞性治療薬、例えば、哺乳動物細胞性治療薬、例えば、ヒト細胞性治療薬とともに使用することができる。該細胞死ポリペプチド及び多量体化又は二量体化因子を使用し得る細胞の非限定的な例としては、ナチュラルキラー(NK)細胞、樹状細胞(DC)、胎盤幹細胞(例えば、その開示が引用により完全に本明細書中に組み込まれる、米国特許第7,468,276号;第8,057,788号、及び第8,202,703号に開示されている胎盤幹細胞)、臍帯血、胎盤血、末梢血、骨髄、歯髄、脂肪組織、骨軟骨組織などに由来する間葉様幹細胞;胚性幹細胞、胚性生殖細胞、神経堤幹細胞、神経幹細胞、及び分化細胞(例えば、線維芽細胞など)が挙げられるが、これらに限定されない。該細胞死ポリペプチド及び多量体化又は二量体化因子は、例えば、動物モデル実験を目的として、腫瘍細胞株で使用することもできる。
本明細書に提供される細胞が、本明細書に記載の細胞死ポリペプチドを含むTリンパ球であるとき、そのようなTリンパ球は、ある実施態様において、Tリンパ球を抗原に誘導し、該抗原を提示する細胞を死滅させるように該Tリンパ球を刺激する人工膜結合型タンパク質であるキメラ抗原受容体(CAR)を含むことができる。例えば、Eshharの米国特許第7,741,465号を参照されたい。最低でも、該CARは、抗原、例えば、細胞上の抗原に結合する細胞外ドメインと、膜貫通ドメインと、一次活性化シグナルを免疫細胞に伝達する細胞内(細胞質)シグナル伝達ドメインとを含む。他の全ての条件が満たされ、該CARが、例えば、Tリンパ球の表面に発現され、該CARの細胞外ドメインが抗原に結合したとき、該細胞内シグナル伝達ドメインは、シグナルをTリンパ球に伝達して、活性化及び/又は増殖させ、該抗原が細胞表面に存在する場合、該抗原を発現する細胞を死滅させる。Tリンパ球は、活性化するために、一次活性化シグナルと共刺激シグナルという2つのシグナルを必要とするので、細胞外ドメインへの抗原の結合が一次活性化シグナルと共刺激シグナルの両方の伝達をもたらすように、通常、CARは、共刺激ドメインも含む。
ある実施態様において、CARの細胞内ドメインは、Tリンパ球の表面に発現され、該Tリンパ球の活性化及び/もしくは増殖を誘発するタンパク質の細胞内ドメインもしくはモチーフであるか、又は該細胞内ドメインもしくはモチーフを含む。そのようなドメイン又はモチーフは、CARの細胞外部分への抗原の結合に応答したTリンパ球の活性化に必要となる一次抗原結合シグナルを伝達することができる。通常、このドメイン又はモチーフは、ITAMを含むか、又はITAM(免疫受容体チロシンに基づく活性化モチーフ)である。CARに好適なITAM含有ポリペプチドとしては、例えば、ゼータCD3鎖(CD3ζ)又はそのITAM含有部分が挙げられる。具体的な実施態様において、該細胞内ドメインは、CD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインである。他の具体的な実施態様において、該細胞内ドメインは、リンパ球受容体鎖、TCR/CD3複合体タンパク質、Fc受容体サブユニット、又はIL-2受容体サブユニットに由来するものである。
ある実施態様において、CARの膜貫通ドメイン、例えば、CTLA4(細胞傷害性Tリンパ球抗原4もしくは細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4)又はPD-1(プログラム死-1)由来の膜貫通ドメインは、抑制シグナルをそのような免疫系細胞に通常伝達する免疫系タンパク質に由来するものである。
該ポリペプチドの細胞外ドメインは、対象となる抗原に結合する。本明細書に記載のポリペプチドのいずれかのある実施態様において、該細胞外ドメインは、該抗原に結合する受容体又は受容体の一部を含む。該細胞外ドメインは、例えば、該抗原に結合する受容体又は受容体の一部であることができる。ある実施態様において、該細胞外ドメインは、抗体もしくはその抗原結合部分を含むか、又は抗体もしくはその抗原結合部分である。具体的な実施態様において、該細胞外ドメインは、単鎖Fvドメインを含むか、又は単鎖Fvドメインである。該単鎖Fvドメインは、例えば、柔軟なリンカーによってVHに連結されたVLを含むことができ、ここで、該VL及びVHは、該抗原に結合する抗体に由来するものである。
本明細書に記載のTリンパ球又は方法のある実施態様において、該Tリンパ球は、細胞死ポリペプチドを含むことに加えて、一次シグナル伝達機構と共刺激機構が2以上のポリペプチドに分かれている2以上のCARを含む。
本明細書に提供される、CTLA4又はPD-1膜貫通ドメインを含む、ポリペプチドのいずれかを、例えば、アシル化、アミド化、グリコシル化、メチル化、リン酸化、硫酸化、sumo化、ユビキチン化などによって修飾することができる。該ポリペプチドは、検出可能なシグナルを提供することができる標識で、例えば、放射性同位体及び蛍光化合物で標識することができる。第一の又は第二のポリペプチドの1以上の側鎖を誘導体化することができ、例えば、コハク酸もしくは他のカルボン酸無水物によるリジニル残基及びアミノ末端残基の誘導体化、又は例えば、イミドエステル、例えば、メチルピコリニミデート;リン酸ピリドキサール;ピリドキサール;クロロボロヒドリド;トリニトロベンゼンスルホン酸; O-メチルイソウレア; 2,4ペンタンジオン;及びトランスアミナーゼによって触媒されるグリオキシレートとの反応による誘導体化がある。カルボキシル側基のアスパルチル又はグルタミルは、カルボジイミド(R-N=C=N-R')、例えば、1-シクロヘキシル-3-(2-モルホリニル-(4-エチル)カルボジイミド又は1-エチル-3-(4-アゾニア-4,4-ジメチルペンチル)カルボジイミドとの反応によって選択的に修飾することができる。
本明細書に記載のポリペプチド(例えば、キメラ受容体)は、当技術分野で周知の方法に従って、ポリヌクレオチド配列によってコードされることができる。該ポリヌクレオチドは、免疫細胞、例えば、Tリンパ球の形質転換に好適な任意のポリヌクレオチドベクターに含めることができる。例えば、Tリンパ球は、第一及び第二のポリペプチド(例えば、キメラ受容体)をコードするポリヌクレオチドを含む、合成ベクター、レンチウイルス又はレトロウイルスベクター、自律複製プラスミド、ウイルス(例えば、レトロウイルス、レンチウイルス、アデノウイルス、又はヘルペスウイルス)などを用いて形質転換することができる。Tリンパ球の形質転換に好適なレンチウイルスベクターとしては、例えば、その開示が引用により完全に本明細書中に組み込まれる、米国特許第5,994,136号;第6,165,782号;第6,428,953号;第7,083,981号;及び第7,250,299号に記載されているレンチウイルスベクターが挙げられるが、これらに限定されない。Tリンパ球の形質転換に好適なHIVベクターとしては、例えば、その開示が引用により完全に本明細書中に組み込まれる米国特許第5,665,577号に記載されているベクターが挙げられるが、これらに限定されない。
細胞死ポリペプチド及び多量体化又は二量体化因子を使用し得る細胞の非限定的な例としては、ナチュラルキラー(NK)細胞、樹状細胞(DC)、胎盤幹細胞(例えば、その開示が引用により完全に本明細書中に組み込まれる、米国特許第7,468,276号;第8,057,788号、及び第8,202,703号に開示されている胎盤幹細胞)、臍帯血、胎盤血、末梢血、骨髄、歯髄、脂肪組織、骨軟骨組織などに由来する間葉様幹細胞;胚性幹細胞、胚性生殖細胞、神経堤幹細胞、神経幹細胞、及び分化細胞(例えば、線維芽細胞など)が挙げられるが、これらに限定されない。該細胞死ポリペプチド及び多量体化又は二量体化因子は、例えば、動物モデル実験を目的として、腫瘍細胞株で使用することもできる。
本明細書中の別所に記載されている、細胞死ポリペプチド及び任意に1以上のCARを含む、本明細書に提供される細胞、例えば、Tリンパ球を用いて、本明細書に記載の細胞によって標的とされることが所望される1以上のタイプの細胞、例えば、死滅させるべき1以上のタイプの細胞を有する個体を治療することができる。ある実施態様において、該死滅させるべき細胞は、癌細胞、例えば、腫瘍細胞である。具体的な実施態様において、該癌細胞は、固形腫瘍の細胞である。具体的な実施態様において、該細胞は、リンパ腫、肺癌、乳癌、前立腺癌、副腎皮質癌、甲状腺癌、鼻咽頭癌、黒色腫、例えば、悪性黒色腫、皮膚癌、結腸直腸癌、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイング肉腫、末梢未分化神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽腫、非横紋筋肉腫 軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、粘液腫、線維腫、脂肪腫などの細胞である。より具体的な実施態様において、該リンパ腫は、慢性リンパ球性白血病(小リンパ球性リンパ腫)、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、MALTリンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、Tリンパ球前リンパ球性白血病、Tリンパ球大型顆粒リンパ球性白血病、侵襲性NK細胞白血病、成人Tリンパ球白血病/リンパ腫、節外NK/Tリンパ球リンパ腫、鼻腔型、腸症型Tリンパ球リンパ腫、肝脾Tリンパ球リンパ腫、芽球性NK細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚原発未分化大細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Tリンパ球リンパ腫、末梢Tリンパ球リンパ腫(特定不能型)、未分化大細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、又は非ホジキンリンパ腫であることができる。
(5.1.実施例1: B細胞リンパ腫の治療)
個体は、B細胞慢性リンパ球性白血病のB細胞リンパ腫の症状を呈している。該個体由来のB細胞の検査により、該B細胞が17p欠失を保有することが判明する。Tリンパ球を該個体から入手し、これに、キメラ抗原受容体(CAR)をコードするヌクレオチド配列を含むレンチウイルスベクターをトランスフェクトし、抗体リツキシマブによって結合され得るミモトープを含む細胞外ドメインと、カスパーゼ9ドメインを含む細胞内ドメインとを含む二量体化可能な細胞死ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む第二のレンチウイルスベクターをトランスフェクトする。該Tリンパ球を、CD3+CD28-コーティングビーズを用いて、投与に十分な数まで拡大する。該キメラ受容体は、CD19に結合する細胞外抗原結合領域; CTLA4由来の膜貫通ドメイン; CD28由来の細胞内共刺激ドメイン;及び細胞内CD3ζドメインを含む。該個体に、200mLの生理食塩水溶液中の109〜1010個の該Tリンパ球を、静脈内注入によって、30分間かけて投与する。該個体の血液中のCD19+ B細胞少なくとも90%の低下を確立するために、該個体をその後2週間モニタリングする。Tリンパ球の投与後、患者が、該Tリンパ球が原因で苦しそうな様子(例えば、呼吸困難、発熱、血清サイトカインレベルの異常、発疹など)を示した場合、200〜500mg/m2の投薬量で、又は症状が緩和されるまで、リツキシマブを投与する。
個体は、B細胞慢性リンパ球性白血病のB細胞リンパ腫の症状を呈している。該個体由来のB細胞の検査により、該B細胞が17p欠失を保有することが判明する。約106個のTリンパ球を該個体から入手し、これに、抗体リツキシマブによって結合され得るミモトープを含む細胞外ドメインと、カスパーゼ8ドメインを含む細胞内ドメインとを含む細胞死ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むレンチウイルスベクターをトランスフェクトし、CARをコードするヌクレオチド配列を含むレンチウイルスベクターをトランスフェクトする。該CARは、CD19に結合する細胞外抗原結合領域; PD-1由来の膜貫通ドメイン; CD28由来の細胞内共刺激ドメイン;及び細胞内CD3ζドメインを含む。CARを発現するTリンパ球を、該Tリンパ球を事前に拡大することなく、該個体に投与する。該個体に、200mLの生理食塩水溶液中の105〜106個の該Tリンパ球を、静脈内注入によって、30分間かけて投与する。該個体の血液中のCD19+ B細胞少なくとも90%の低下を確立するために、該個体をその後2週間モニタリングする。Tリンパ球の投与後、患者が、該Tリンパ球が原因で苦しそうな様子(例えば、呼吸困難、発熱、血清サイトカインレベルの異常、発疹など)を示した場合、200〜500mg/m2の投薬量で、又は症状が緩和されるまで、リツキシマブを投与する。
個体は、B細胞慢性リンパ球性白血病のB細胞リンパ腫の症状を呈している。該個体由来のB細胞の検査により、該B細胞がp53欠失を保有することが判明する。Tリンパ球を該個体から入手し、これに、抗体リツキシマブによって結合され得るエピトープを含む細胞外ドメインと、カスパーゼ3ドメインを含む細胞内ドメインとを含む細胞死ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むレンチウイルスベクターをトランスフェクトし、CARをコードするヌクレオチド配列を含むレンチウイルスベクターをトランスフェクトする。該Tリンパ球を、CD3+CD28-コーティングビーズを用いて、投与に十分な数まで拡大する。該CARは、CD19に結合する細胞外抗原結合領域; CTLA4由来の膜貫通ドメイン; CD28、4-1BB、及びOX40の各々に由来する細胞内共刺激ドメイン;並びに細胞内CD3ζドメインを含む。該個体に、200mLの生理食塩水溶液中の109〜1010個の該Tリンパ球を、静脈内注入によって、30分間かけて投与する。該個体の血液中のCD19+ B細胞少なくとも90%の低下を確立するために、該個体をその後2週間モニタリングする。Tリンパ球の投与後、患者が、該Tリンパ球が原因で苦しそうな様子(例えば、呼吸困難、発熱、血清サイトカインレベルの異常、発疹など)を示した場合、200〜500mg/m2の投薬量で、又は症状が緩和されるまで、リツキシマブを投与する。
個体は、B細胞慢性リンパ球性白血病のB細胞リンパ腫の症状を呈している。該個体由来のB細胞の検査により、該B細胞がp53欠失を保有することが判明する。約106個のTリンパ球を該個体から入手し、これに、抗体リツキシマブによって結合され得るエピトープを含む細胞外ドメインと、カスパーゼ9ドメインを含む細胞内ドメインとを含む細胞死ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むレンチウイルスベクターをトランスフェクトし、CARをコードするヌクレオチド配列を含むレンチウイルスベクターをトランスフェクトする。該CARは、CD19に結合する細胞外抗原結合領域; PD-1由来の膜貫通ドメイン; CD28、4-1BB、及びOX40の各々に由来する細胞内共刺激ドメイン;並びに細胞内CD3ζドメインを含む。CARを発現するTリンパ球を、該Tリンパ球を事前に拡大することなく、該個体に投与する。該個体に、200mLの生理食塩水溶液中の105〜106個の該Tリンパ球を、静脈内注入によって、30分間かけて投与する。該個体の血液中のCD19+ B細胞少なくとも90%の低下を確立するために、該個体をその後2週間モニタリングする。Tリンパ球の投与後、患者が、該Tリンパ球が原因で苦しそうな様子(例えば、呼吸困難、発熱、血清サイトカインレベルの異常、発疹など)を示した場合、200〜500mg/m2の投薬量で、又は症状が緩和されるまで、リツキシマブを投与する。
個体は、所属リンパ節又は他のリンパ節に拡大していない(N0、M0)ステージT2の前立腺癌の症状を呈している。組織学的悪性度はG2と判明する。全体的に見て、該個体は、ステージIIの前立腺癌を有することが判明する。該個体に、200mLの生理食塩水溶液中の、CARを含む109〜1010個のTリンパ球を、静脈内注入によって、30分間かけて投与する。該CARは、PSCAに結合する細胞外抗原結合領域、CTLA4由来の膜貫通ドメイン、CD28由来の細胞内共刺激ドメイン、及び細胞内CD3ζドメインを含む。該Tリンパ球は、抗体リツキシマブによって結合され得るエピトープを含む細胞外ドメインと、カスパーゼ3、カスパーゼ8、又はカスパーゼ9ドメインを含む細胞内ドメインとを含む細胞死ポリペプチドも含む。該個体を前立腺癌のステージ及びリンパ節への拡大について再評価し、生検した前立腺組織の組織学的検査を、投与から30、60、及び90日後に実施する。Tリンパ球の投与後、患者が、該Tリンパ球が原因で苦しそうな様子(例えば、呼吸困難、発熱、血清サイトカインレベルの異常、発疹など)を示した場合、200〜500mg/m2の投薬量で、又は症状が緩和されるまで、リツキシマブを投与する。
個体は、所属リンパ節又は他のリンパ節に拡大していない(N0、M0)ステージT2の前立腺癌の症状を呈している。組織学的悪性度はG2と判明する。全体的に見て、該個体は、ステージIIの前立腺癌を有することが判明する。該個体に、200mLの生理食塩水溶液中の、CARを含む109〜1010個のTリンパ球を、静脈内注入によって、30分間かけて投与する。該CARは、PSCAに結合する細胞外抗原結合領域、PD-1由来の膜貫通ドメイン、CD28由来の細胞内共刺激ドメイン、及び細胞内CD3ζドメインを含む。該Tリンパ球は、抗体リツキシマブによって結合され得るエピトープを含む細胞外ドメインと、カスパーゼ3、カスパーゼ8、又はカスパーゼ9ドメインを含む細胞内ドメインとを含む細胞死ポリペプチドも含む。該個体を前立腺癌のステージ及びリンパ節への拡大について再評価し、生検した前立腺組織の組織学的検査を、投与から30、60、及び90日後に実施する。Tリンパ球の投与後、患者が、該Tリンパ球が原因で苦しそうな様子(例えば、呼吸困難、発熱、血清サイトカインレベルの異常、発疹など)を示した場合、200〜500mg/m2の投薬量で、又は症状が緩和されるまで、リツキシマブを投与する。
個体は、所属リンパ節又は他のリンパ節に拡大していない(N0、M0)ステージT2の前立腺癌の症状を呈している。組織学的悪性度はG2と判明する。全体的に見て、該個体は、ステージIIの前立腺癌を有することが判明する。該個体に、200mLの生理食塩水溶液中の、CARを含む109〜1010個のTリンパ球を、静脈内注入によって、30分間かけて投与する。該CARは、PSCAに結合する細胞外抗原結合領域、CTLA-4由来の膜貫通ドメイン、CD28、4-1BB、及びOX40の各々に由来する細胞内共刺激ドメイン、並びに細胞内CD3ζドメインを含む。該Tリンパ球は、抗体リツキシマブによって結合され得るエピトープを含む細胞外ドメインと、カスパーゼ3、カスパーゼ8、又はカスパーゼ9ドメインを含む細胞内ドメインとを含む細胞死ポリペプチドも含む。該個体を前立腺癌のステージ及びリンパ節への拡大について再評価し、生検した前立腺組織の組織学的検査を、投与から30、60、及び90日後に実施する。Tリンパ球の投与後、患者が、該Tリンパ球が原因で苦しそうな様子(例えば、呼吸困難、発熱、血清サイトカインレベルの異常、発疹など)を示した場合、200〜500mg/m2の投薬量で、又は症状が緩和されるまで、リツキシマブを投与する。
個体は、所属リンパ節又は他のリンパ節に拡大していない(N0、M0)ステージT2の前立腺癌の症状を呈している。組織学的悪性度はG2と判明する。全体的に見て、該個体は、ステージIIの前立腺癌を有することが判明する。該個体に、200mLの生理食塩水溶液中の、CARを含む109〜1010個のTリンパ球を、静脈内注入によって、30分間かけて投与する。該CARは、PSCAに結合する細胞外抗原結合領域、PD-1由来の膜貫通ドメイン、CD28、4-1BB、及びOX40の各々に由来する細胞内共刺激ドメイン、並びに細胞内CD3ζドメインを含む。該Tリンパ球は、抗体リツキシマブによって結合され得るエピトープを含む細胞外ドメインと、カスパーゼ3、カスパーゼ8、又はカスパーゼ9ドメインを含む細胞内ドメインとを含む細胞死ポリペプチドも含む。該個体を前立腺癌のステージ及びリンパ節への拡大について再評価し、生検した前立腺組織の組織学的検査を、投与から30、60、及び90日後に実施する。Tリンパ球の投与後、患者が、該Tリンパ球が原因で苦しそうな様子(例えば、呼吸困難、発熱、血清サイトカインレベルの異常、発疹など)を示した場合、200〜500mg/m2の投薬量で、又は症状が緩和されるまで、リツキシマブを投与する。
本開示は、本明細書に記載の具体的な実施態様によって範囲が限定されるべきではない。実際、記載されているものに加えて、本明細書に提供される主題の様々な変更が、前述の説明から当業者に明白になるであろう。そのような変更は、添付の特許請求の範囲の範囲に含まれることが意図される。
Claims (281)
- アポトーシス誘導ドメインを含む人工細胞死ポリペプチドを含むTリンパ球であって、該ポリペプチドが多量体化因子を用いて多量体化可能であり、該多量体化因子がFK506結合タンパク質(FKBP)リガンドではなく、及び該多量体化因子が該ポリペプチドを多量体化させたとき、アポトーシス誘導シグナルが該Tリンパ球で生成する、前記Tリンパ球。
- 前記多量体化因子が二量体化因子である、請求項1記載のTリンパ球。
- 前記二量体化因子が前記ポリペプチドを二量体化させたとき、アポトーシス誘導シグナルが前記Tリンパ球で生成する、請求項2記載のTリンパ球。
- 前記ポリペプチドが、細胞外ドメインと、膜貫通ドメインと、前記アポトーシス誘導ドメインを含む細胞内ドメインとを含む膜貫通タンパク質である、請求項1〜3のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記ポリペプチドの前記アポトーシス誘導ドメインがカスパーゼであるか、又はそれを含む、請求項4記載のTリンパ球。
- 前記カスパーゼがカスパーゼ9である、請求項5記載のTリンパ球。
- 前記カスパーゼがカスパーゼ8である、請求項5記載のTリンパ球。
- 前記カスパーゼがカスパーゼ3である、請求項3記載のTリンパ球。
- 前記多量体化因子が、タンパク質、オリゴヌクレオチド、又は多糖である、請求項1又は請求項2記載のTリンパ球。
- 前記二量体化因子が、タンパク質、オリゴヌクレオチド、又は多糖である、請求項4〜8のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記二量体化因子がタンパク質である、請求項10記載のTリンパ球。
- 前記二量体化因子が抗体である、請求項3〜11のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記抗体が少なくとも2つのエピトープ結合部位を含む、請求項3〜12のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記ポリペプチドの細胞外ドメインがエピトープを含む、請求項4〜13のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記抗体が前記エピトープに結合する、請求項14記載のTリンパ球。
- 前記ポリペプチドの細胞外ドメインがミモトープを含む、請求項4〜13のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記抗体が前記ミモトープに結合する、請求項16記載のTリンパ球。
- 前記抗体がIgG又はIgM抗体である、請求項12〜17のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記抗体が、任意の用途について米国食品医薬品局による承認を受けている、請求項12〜17のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記抗体がリツキシマブであり、前記細胞外ドメインが、該リツキシマブに結合するCD20エピトープ又はCD20ミモトープを含む、請求項12〜17のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記抗体がトシツムマブであり、前記細胞外ドメインが、該トシツムマブに結合するCD20エピトープ又はCD20ミモトープを含む、請求項12〜17のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記抗体がイブリツモマブであり、前記細胞外ドメインが、該イブリツモマブに結合するCD20エピトープ又はCD20ミモトープを含む、請求項12〜17のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記抗体がオファツムマブであり、前記細胞外ドメインが、該オファツムマブに結合するCD20エピトープ又はCD20ミモトープを含む、請求項12〜17のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記抗体がアレムツズマブであり、前記細胞外ドメインが、該アレムツズマブに結合するCD52エピトープ又はCD52ミモトープを含む、請求項12〜17のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記抗体がバシリキシマブであり、前記細胞外ドメインが、該バシリキシマブに結合するCD25エピトープ又はCD25ミモトープを含む、請求項12〜17のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記抗体がダクリズマブであり、前記細胞外ドメインが、該ダクリズマブに結合するCD25エピトープ又はCD25ミモトープを含む、請求項12〜17のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記抗体がブレンツキシマブであり、前記細胞外ドメインが、該ブレンツキシマブに結合するCD30エピトープ又はCD30ミモトープを含む、請求項12〜17のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記抗体がベリムマブであり、前記細胞外ドメインが、該ベリムマブに結合するB細胞活性化因子(BAFF)エピトープ又はBAFFミモトープを含む、請求項12〜17のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記抗体がセツキシマブであり、前記細胞外ドメインが、該セツキシマブに結合する上皮成長因子受容体(EGFR)エピトープ又はEGFRミモトープを含む、請求項12〜17のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記抗体がパニツムマブであり、前記細胞外ドメインが、該パニツムマブに結合する上皮成長因子受容体(EGFR)エピトープ又はEGFRミモトープを含む、請求項12〜17のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記抗体がエファリズマブであり、前記細胞外ドメインが、該エファリズマブに結合するCD11aのエピトープ又はCD11aのミモトープを含む、請求項12〜17のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記抗体がイピリムマブであり、前記細胞外ドメインが、該イピリムマブに結合するCD152エピトープ又はCD152ミモトープを含む、請求項12〜17のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記抗体がナタリズマブであり、前記細胞外ドメインが、該ナタリズマブに結合するα4インテグリンのエピトープ又はα4インテグリン(integrain)のミモトープを含む、請求項12〜17のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記抗体がバシリキシマブであり、前記細胞外ドメインが、該バシリキシマブに結合するCD25エピトープ又はCD25ミモトープを含む、請求項12〜17のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記抗体が少なくとも2つの前記ポリペプチド上の前記エピトープに結合したとき、該ポリペプチドの細胞内ドメインが二量体化する、請求項12〜15又は18〜35のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記抗体が少なくとも2つの前記ポリペプチド上の前記エピトープに結合したとき、前記細胞内ドメイン内のそれぞれのカスパーゼが二量体化する、請求項12〜15又は18〜35のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記抗体が少なくとも2つの前記ポリペプチド上の前記ミモトープに結合したとき、該ポリペプチドの細胞内ドメインが二量体化する、請求項16〜35のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記抗体が少なくとも2つの前記ポリペプチド上の前記ミモトープに結合したとき、前記細胞内ドメイン内のそれぞれのカスパーゼが二量体化する、請求項16〜34のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記細胞内ドメインの前記二量体化が、アポトーシス誘導シグナルを前記Tリンパ球で惹起する、請求項2〜38のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記細胞外ドメインが受容体もしくはそのリガンド結合部分であるか、又はこれらのいずれかを含む、請求項1〜10のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記二量体化因子が、前記受容体もしくはそのリガンド結合部分の2つのリガンドであるか、又はこれらを含む、請求項40記載のTリンパ球。
- 前記二量体化因子が2つの前記ポリペプチド上の前記受容体又は前記そのリガンド結合部分に結合したとき、該ポリペプチドが二量体化される、請求項41記載のTリンパ球。
- 前記ポリペプチドが二量体化されたとき、アポトーシス誘導シグナルが前記Tリンパ球で生成する、請求項42記載のTリンパ球。
- 前記細胞外ドメインが受容体のリガンドを含む、請求項1〜10のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記二量体化因子が、前記リガンドに結合する2つの受容体又はそれらのリガンド結合部分を含む、請求項44記載のTリンパ球。
- 前記二量体化因子が2つの前記ポリペプチド上の前記受容体又は前記そのリガンド結合部分に結合したとき、該ポリペプチドが二量体化される、請求項45記載のTリンパ球。
- ポリペプチドが二量体化されたとき、アポトーシス誘導シグナルが前記Tリンパ球で生成する、請求項46記載のTリンパ球。
- 前記ポリペプチドの前記細胞外ドメインが人工オリゴヌクレオチド配列を含む、請求項1〜10のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記二量体化因子が、リンカーによって接続された第一のオリゴヌクレオチドと第二のオリゴヌクレオチドを含む人工オリゴヌクレオチドである、請求項48記載のTリンパ球。
- 前記第一のオリゴヌクレオチドと前記第二のオリゴヌクレオチドが同じ配列を有する、請求項49記載のTリンパ球。
- 前記第一のオリゴヌクレオチドと前記第二のオリゴヌクレオチドが、頭部と頭部又は尾部と尾部の形状で接続されている、請求項49又は請求項50記載のTリンパ球。
- 前記細胞外ドメイン内の前記人工オリゴヌクレオチドのヌクレオチド配列が、前記二量体化因子のヌクレオチド配列に相補的である、請求項48〜51のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記二量体化因子が2つの前記ポリペプチドにハイブリダイズしたとき、該ポリペプチドが二量体化される、請求項48〜51のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記ポリペプチドが二量体化されたとき、アポトーシス誘導シグナルが前記Tリンパ球で生成する、請求項53記載のTリンパ球。
- 前記二量体化因子が、リンカーによって接続された2つの結合ドメインを含む人工ポリペプチドである、請求項1〜10のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記二量体化因子が2以上の前記ポリペプチドに結合することができる、請求項55記載のTリンパ球。
- エピトープを含む細胞外ドメインと、膜貫通ドメインと、カスパーゼ9又はその機能性部分を含む細胞内ドメインとを含む人工細胞死ポリペプチドを含む、Tリンパ球。
- 受容体又はそのリガンド結合部分を含む細胞外ドメインとカスパーゼ9又はその機能性部分を含む細胞内ドメインとを含む人工細胞死ポリペプチドを含む、Tリンパ球。
- リガンド又はその受容体結合部分を含む細胞外ドメイン(ここで、該リガンドは、受容体又はそのリガンド結合部分に結合する)とカスパーゼ9又はその機能性部分を含む細胞内ドメインとを含む人工細胞死ポリペプチドを含む、Tリンパ球。
- (a)エピトープを含む細胞外ドメインと、膜貫通ドメインと、カスパーゼ又はその機能性部分を含む細胞内ドメインとを含む人工細胞死ポリペプチド;及び(b)2つの該ポリペプチドと接触させたときに該ポリペプチドを二量体化させる2つのエピトープ結合又はミモトープ結合ドメインを含む二量体化因子を含むTリンパ球を含む、Tリンパ球の安全システムであって、該カスパーゼは、カスパーゼ3、カスパーゼ8、又はカスパーゼ9であり、及び該二量体化は、アポトーシス誘導シグナルを該Tリンパ球で生成させる、前記Tリンパ球の安全システム。
- (a)受容体又はそのリガンド結合部分を含む細胞外ドメインとカスパーゼ又はその機能性部分を含む細胞内ドメインとを含む人工細胞死ポリペプチドを含むTリンパ球;及び(b)該受容体又はそのリガンド結合部分に結合する2つのリガンドを含む二量体化因子を含む、Tリンパ球の安全システムであって、該二量体化因子を2つの該ポリペプチドと接触させたとき、該二量体化因子は該ポリペプチドを二量体化させ、該カスパーゼは、カスパーゼ3、カスパーゼ8、又はカスパーゼ9であり、及び該二量体化は、アポトーシス誘導シグナルを該Tリンパ球で生成させる、前記Tリンパ球の安全システム。
- (a)リガンド又はその受容体結合部分を含む細胞外ドメインとカスパーゼ又はその機能性部分を含む細胞内ドメインとを含む人工細胞死ポリペプチド;及び(b)該リガンド又はその受容体結合部分に結合する2つの受容体又はそれらのリガンド結合部分を含む二量体化因子を含む、Tリンパ球の安全システムであって、該二量体化因子を2つの該ポリペプチドと接触させたとき、該二量体化因子は該ポリペプチドを二量体化させ、該カスパーゼは、カスパーゼ3、カスパーゼ8、又はカスパーゼ9であり、及び該二量体化は、アポトーシス誘導シグナルを該Tリンパ球で生成させる、前記Tリンパ球の安全システム。
- 複数の前記アポトーシス誘導シグナルが前記Tリンパ球で生成するとき、該シグナルが該Tリンパ球を死滅させるのに十分である、請求項1〜62のいずれか一項記載のTリンパ球。
- Tリンパ球を死滅させる方法であって、
該Tリンパ球が、アポトーシス誘導ドメインを各々含む複数の人工細胞死ポリペプチドを含み、
該ポリペプチドが、FK506結合タンパク質(FKBP)リガンドではない二量体化因子を用いて二量体化可能であり、及び該二量体化因子が該ポリペプチドを二量体化させたとき、アポトーシス誘導シグナルが該Tリンパ球で生成することを特徴とし、
該Tリンパ球を、該複数の人工細胞死ポリペプチドが二量体化し、該Tリンパ球を死滅させるのに十分な集合的アポトーシス誘導シグナルを生成させるのに十分な量の該二量体化因子と接触させることを含む、前記方法。 - 前記ポリペプチドが、細胞外ドメインと、膜貫通ドメインと、前記アポトーシス誘導ドメインを含む細胞内ドメインとを含む膜貫通タンパク質である、請求項64記載の方法。
- 前記ポリペプチドの前記アポトーシス誘導ドメインがカスパーゼであるか、又はそれを含む、請求項64記載の方法。
- 前記カスパーゼがカスパーゼ9である、請求項66記載の方法。
- 前記カスパーゼがカスパーゼ8である、請求項66記載の方法。
- 前記カスパーゼがカスパーゼ3である、請求項66記載の方法。
- 前記二量体化因子が、タンパク質、オリゴヌクレオチド、又は多糖である、請求項64〜69のいずれか一項記載の方法。
- 前記二量体化因子がタンパク質である、請求項70記載の方法。
- 前記二量体化因子が抗体である、請求項64〜71のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗体が少なくとも2つのエピトープ結合部位又は少なくとも2つのミモトープ結合部位を含む、請求項72記載の方法。
- 前記ポリペプチドの細胞外ドメインがエピトープを含む、請求項64〜73のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗体が前記エピトープに結合する、請求項74記載の方法。
- 前記細胞外ドメイン又は前記ポリペプチドがミモトープを含む、請求項64〜73のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗体が前記ミモトープに結合する、請求項76記載の方法。
- 前記抗体がIgG又はIgM抗体である、請求項72〜77のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗体が、任意の用途について米国食品医薬品局による承認を受けている、請求項72〜77のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗体がリツキシマブであり、前記細胞外ドメインが、該リツキシマブに結合するCD20エピトープ又はCD20ミモトープを含む、請求項72〜77のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗体がトシツムマブであり、前記細胞外ドメインが、該トシツムマブに結合するCD20エピトープ又はCD20ミモトープを含む、請求項72〜77のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗体がイブリツモマブであり、前記細胞外ドメインが、該イブリツモマブに結合するCD20エピトープ又はCD20ミモトープを含む、請求項72〜77のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗体がオファツムマブであり、前記細胞外ドメインが、該オファツムマブに結合するCD20エピトープ又はCD20ミモトープを含む、請求項72〜77のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗体がアレムツズマブであり、前記細胞外ドメインが、該アレムツズマブに結合するCD52エピトープ又はCD52ミモトープを含む、請求項72〜77のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗体がバシリキシマブであり、前記細胞外ドメインが、該バシリキシマブに結合するCD25エピトープ又はCD25ミモトープを含む、請求項72〜77のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗体がダクリズマブであり、前記細胞外ドメインが、該ダクリズマブに結合するCD25エピトープ又はCD25ミモトープを含む、請求項72〜77のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗体がブレンツキシマブであり、前記細胞外ドメインが、該ブレンツキシマブに結合するCD30エピトープ又はCD30ミモトープを含む、請求項72〜77のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗体がベリムマブであり、前記細胞外ドメインが、該ベリムマブに結合するB細胞活性化因子(BAFF)エピトープ又はBAFFミモトープを含む、請求項72〜77のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗体がセツキシマブであり、前記細胞外ドメインが、該セツキシマブに結合する上皮成長因子受容体(EGFR)エピトープ又はEGFRミモトープを含む、請求項72〜77のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗体がパニツムマブであり、前記細胞外ドメインが、該パニツムマブに結合する上皮成長因子受容体(EGFR)エピトープ又はEGFRミモトープを含む、請求項72〜77のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗体がエファリズマブであり、前記細胞外ドメインが、該エファリズマブに結合するCD11aのエピトープ又はCD11aのミモトープを含む、請求項72〜77のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗体がイピリムマブであり、前記細胞外ドメインが、該イピリムマブに結合するCD152エピトープ又はCD152ミモトープを含む、請求項72〜77のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗体がナタリズマブであり、前記細胞外ドメインが、該ナタリズマブに結合するα4インテグリンのエピトープ又はα4インテグリン(integrain)のミモトープを含む、請求項72〜77のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗体がバシリキシマブであり、前記細胞外ドメインが、該バシリキシマブに結合するCD25エピトープ又はCD25ミモトープを含む、請求項72〜77のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗体が少なくとも2つの前記ポリペプチド上の前記エピトープに結合したとき、該ポリペプチドの細胞内ドメインが二量体化する、請求項64〜75又は78〜94のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗体が少なくとも2つの前記ポリペプチド上の前記エピトープに結合したとき、前記細胞内ドメイン内のそれぞれのカスパーゼが二量体化する、請求項64〜75又は78〜94のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗体が少なくとも2つの前記ポリペプチド上の前記ミモトープに結合したとき、該ポリペプチドの細胞内ドメインが二量体化する、請求項76〜94のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗体が少なくとも2つの前記ポリペプチド上の前記ミモトープに結合したとき、該細胞内ドメイン内のそれぞれのカスパーゼが二量体化する、請求項76〜94のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗体が2以上の前記ポリペプチド上の前記エピトープ又は前記ミモトープに結合したとき、該2以上のポリペプチドが二量体化する、請求項64〜94のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗体が2つの前記ポリペプチド上の前記エピトープに結合したとき、それぞれの細胞内ドメインが二量体化する、請求項99記載の方法。
- 前記ポリペプチドの前記二量体化が、アポトーシス誘導シグナルを前記Tリンパ球で惹起する、請求項99又は請求項100記載の方法。
- 前記細胞外ドメインが受容体もしくはそのリガンド結合部分であるか、又はこれらのいずれかを含む、請求項64〜69のいずれか一項記載の方法。
- 前記二量体化因子が前記受容体又はそのリガンド結合部分の2つのリガンドを含む、請求項102記載の方法。
- 前記二量体化因子が2つの前記ポリペプチド上の前記受容体又は前記そのリガンド結合部分に結合したとき、該ポリペプチドが二量体化される、請求項103記載の方法。
- 前記ポリペプチドの前記二量体化が、アポトーシス誘導シグナルを前記Tリンパ球で惹起する、請求項104記載の方法。
- 前記細胞外ドメインが受容体のリガンドを含む、請求項64〜69のいずれか一項記載の方法。
- 前記二量体化因子が、前記リガンドに結合する少なくとも2つの受容体又はそれらのリガンド結合部分を含む、請求項106記載の方法。
- 前記二量体化因子が2つの前記ポリペプチド上の前記受容体又は前記そのリガンド結合部分に結合したとき、該ポリペプチドの細胞内ドメインが二量体化される、請求項107記載の方法。
- 前記細胞内ドメインの前記二量体化が、前記Tリンパ球で生成するアポトーシス誘導シグナルを惹起する、請求項108記載の方法。
- 前記ポリペプチドの前記細胞外ドメインが人工オリゴヌクレオチド配列を含む、請求項64〜69のいずれか一項記載の方法。
- 前記二量体化因子が、任意にリンカーによって接続された第一のオリゴヌクレオチドと第二のオリゴヌクレオチドを含む人工オリゴヌクレオチドである、請求項110記載の方法。
- 前記第一のオリゴヌクレオチドと前記第二のオリゴヌクレオチドが同じヌクレオチド配列を有する、請求項111記載の方法。
- 前記第一のオリゴヌクレオチドと前記第二のオリゴヌクレオチドが、頭部と頭部又は尾部と尾部の形状で接続されている、請求項112記載の方法。
- 前記細胞外ドメイン内の前記人工オリゴヌクレオチドのヌクレオチド配列が、前記二量体化因子のヌクレオチド配列に相補的である、請求項110〜113のいずれか一項記載の方法。
- 前記二量体化因子が、2つの前記ポリペプチド中の前記人工オリゴヌクレオチドにハイブリダイズしたとき、アポトーシス誘導シグナルが前記Tリンパ球で生成する、請求項110〜113のいずれか一項記載の方法。
- 前記二量体化因子が、リンカーによって接続された2つの結合ドメインを含む人工ポリペプチドである、請求項64〜69のいずれか一項記載の方法。
- 前記二量体化因子が2以上の前記ポリペプチドに結合することができる、請求項116記載の方法。
- Tリンパ球を死滅させる方法であって、
該Tリンパ球が、カスパーゼ又はその機能性部分を各々含む複数の人工細胞死ポリペプチドを含み、該カスパーゼが、カスパーゼ3、カスパーゼ8、又はカスパーゼ9であり、
該ポリペプチドが、抗体を用いて二量体化可能であり、及び該抗体が該ポリペプチドを二量体化させたとき、アポトーシス誘導シグナルが該Tリンパ球で生成することを特徴とし、
該Tリンパ球を、二量体化するのに十分な数の該複数の人工細胞死ポリペプチドを二量体化させ、該Tリンパ球を死滅させるのに十分な集合的アポトーシス誘導シグナルを生成させるのに十分な量の該抗体と接触させることを含む、前記方法。 - Tリンパ球を死滅させる方法であって、
該Tリンパ球が、カスパーゼ又はその機能性部分を各々含む複数の人工ポリペプチドを含み、該カスパーゼが、カスパーゼ3、カスパーゼ8、又はカスパーゼ9であり、
該複数の人工ポリペプチドが、各々、リガンドに結合する受容体又はそのリガンド結合部分を含む細胞外ドメインを含み、
該ポリペプチドが、2つの該リガンドを含む二量体化因子を用いて二量体化可能であり、及び該二量体化因子が2つの該ポリペプチドを二量体化させたとき、アポトーシス誘導シグナルが該Tリンパ球で生成することを特徴とし、
該Tリンパ球を、二量体化するのに十分な数の該複数の人工ポリペプチドを二量体化させ、該Tリンパ球を死滅させるのに十分な集合的アポトーシス誘導シグナルを生成させるのに十分な量の該二量体化因子と接触させることを含む、前記方法。 - Tリンパ球を死滅させる方法であって、
該Tリンパ球が、カスパーゼ又はその機能性部分を各々含む複数の人工細胞死ポリペプチドを含み、該カスパーゼが、カスパーゼ3、カスパーゼ8、又はカスパーゼ9であり、
該複数の人工ポリペプチドが、各々、受容体又はそのリガンド結合部分に結合するリガンド又はその受容体結合部分を含む細胞外ドメインを含み、
該ポリペプチドが、2つの該受容体又はそのリガンド結合部分を含む二量体化因子を用いて二量体化可能であり、及び該二量体化因子が2つの該ポリペプチドを二量体化させたとき、アポトーシス誘導シグナルが該Tリンパ球で生成することを特徴とし、
該Tリンパ球を、二量体化するのに十分な数の該複数の人工細胞死ポリペプチドを二量体化させ、該Tリンパ球を死滅させるのに十分な集合的アポトーシス誘導シグナルを生成させるのに十分な量の該二量体化因子と接触させることを含む、前記方法。 - Tリンパ球を死滅させる方法であって、
該Tリンパ球が、カスパーゼ又はその機能性部分を各々含む複数の人工ポリペプチドを含み、該カスパーゼが、カスパーゼ3、カスパーゼ8、又はカスパーゼ9であり、
該複数の人工ポリペプチドが、各々、人工オリゴヌクレオチドを含む細胞外ドメインを含み、
該複数のポリペプチドが、第一のオリゴヌクレオチドと第二のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドを含む二量体化因子を用いて二量体化可能であり、該第一のオリゴヌクレオチドと該第二のオリゴヌクレオチドが同じヌクレオチド配列を有しており、該第一のオリゴヌクレオチドと第二のオリゴヌクレオチドが任意にリンカーによって接続されており、該第一のオリゴヌクレオチドと該第二のオリゴヌクレオチドが該ポリペプチドの該細胞外ドメイン内の該人工オリゴヌクレオチドに相補的であり、及び該二量体化因子が2つの該ポリペプチドを二量体化させたとき、アポトーシス誘導シグナルが該Tリンパ球で生成することを特徴とし、
該Tリンパ球を、二量体化するのに十分な数の該複数の人工細胞死ポリペプチドを二量体化させ、該Tリンパ球を死滅させるのに十分な集合的アポトーシス誘導シグナルを生成させるのに十分な量の該二量体化因子と接触させることを含む、前記方法。 - キメラ抗原受容体(CAR)をさらに含む、請求項1〜59のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記CARが、リンパ球の表面に発現され、該リンパ球の活性化及び/又は増殖を誘発する内在性タンパク質の細胞内ドメインと、膜貫通ドメインと、抗原に結合する細胞外ドメインとを含む、請求項122記載のTリンパ球。
- 前記CARが、CTLA4又はPD-1(プログラム細胞死1)由来の膜貫通ドメインを含み、ここで、該膜貫通ドメインがCTLA4に由来するものである場合、該CARの細胞内ドメイン及び細胞外ドメインはCTLA4に由来するものではなく;並びに該膜貫通ドメインがPD-1に由来するものである場合、該CARの細胞内ドメイン及び細胞外ドメインはPD-1に由来するものではない、請求項123記載のTリンパ球。
- 前記CARが前記抗原に結合したとき、前記Tリンパ球が、増殖するように活性化又は刺激される、請求項122〜124のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記CARが、前記Tリンパ球の表面に発現されたとき、前記抗原を発現する細胞を死滅させるように該Tリンパ球を誘導する、請求項122〜124のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記CTLA4膜貫通ドメインが、ヒトCTLA4遺伝子のエキソン3によってコードされるポリペプチド配列である、請求項124記載のTリンパ球。
- 前記CTLA4膜貫通ドメインが、配列番号1のアミノ酸配列であるか、又は該アミノ酸配列を含む、請求項124記載のTリンパ球。
- 前記CTLA4膜貫通ドメインが、配列番号2のアミノ酸配列であるか、又は該アミノ酸配列を含む、請求項124記載のTリンパ球。
- 前記CTLA4膜貫通ドメインが、配列番号3のアミノ酸配列であるか、又は該アミノ酸配列を含む、請求項124記載のTリンパ球。
- 前記CTLA4膜貫通ドメインが、配列番号4のアミノ酸配列であるか、又は該アミノ酸配列を含む、請求項124記載のTリンパ球。
- 前記CTLA4膜貫通ドメインが、配列番号5のアミノ酸配列であるか、又は該アミノ酸配列を含む、請求項124記載のTリンパ球。
- 前記PD-1膜貫通ドメインが、配列番号6のポリペプチド配列であるか、又は該ポリペプチド配列を含む、請求項124記載のTリンパ球。
- 前記PD-1膜貫通ドメインが、配列番号7のポリペプチド配列であるか、又は該ポリペプチド配列を含む、請求項124記載のTリンパ球。
- 前記PD-1膜貫通ドメインが、配列番号8のポリペプチド配列であるか、又は該ポリペプチド配列を含む、請求項124記載のTリンパ球。
- 前記CARの前記細胞外ドメインが、前記抗原に結合する受容体又は受容体の一部を含む、請求項122〜135のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記CARの前記細胞外ドメインが、前記抗原に結合する受容体又は受容体の一部である、請求項122〜135のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記CARの前記細胞外ドメインが、抗体又はその抗原結合部分を含む、請求項122〜135のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記CARの前記細胞外ドメインが、抗体又はその抗原結合部分である、請求項122〜135のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記CARの前記細胞外ドメインが、単鎖Fvドメインを含む、請求項122〜139のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記単鎖Fvドメインが、柔軟なリンカーによってVHに連結されたVLを含み、ここで、該VL及びVHは、前記抗原に結合する抗体に由来するものである、請求項140記載のTリンパ球。
- 前記抗原が腫瘍細胞上の抗原である、請求項122〜141のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記腫瘍細胞が固形腫瘍の細胞である、請求項142記載のTリンパ球。
- 前記腫瘍細胞が血液癌の細胞である、請求項142記載のTリンパ球。
- 前記抗原が、腫瘍関連抗原又は腫瘍特異的抗原である、請求項122〜144のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記腫瘍関連抗原又は腫瘍特異的抗原が、Her2、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、α-フェトタンパク質(AFP)、癌胎児性抗原(CEA)、癌抗原-125(CA-125)、CA19-9、カルレチニン、MUC-1、上皮膜タンパク質(EMA)、上皮腫瘍抗原(ETA)、チロシナーゼ、メラノーマ関連抗原(MAGE)、CD34、CD45、CD99、CD117、クロモグラニン、サイトケラチン、デスミン、グリア線維性酸性タンパク質(GFAP)、肉眼的嚢胞性疾患液タンパク質(GCDFP-15)、HMB-45抗原、タンパク質メラン-A(Tリンパ球によって認識されるメラノーマ抗原; MART-1)、myo-D1、筋特異的アクチン(MSA)、ニューロフィラメント、ニューロン特異的エノラーゼ(NSE)、胎盤アルカリホスファターゼ、シナプトフィシス(synaptophysis)、チログロブリン、甲状腺転写因子-1、二量体形態のピルビン酸キナーゼアイソザイムM2型(腫瘍M2-PK)、異常なrasタンパク質、又は異常なp53タンパク質である、請求項145記載のTリンパ球。
- 前記CARの前記細胞外ドメインが、リンカー、スペーサー、又はヒンジポリペプチド配列によって前記膜貫通ドメインに接続されている、請求項122〜146のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記リンカー、スペーサー、又はヒンジポリペプチド配列がCD28に由来するものである、請求項147記載のTリンパ球。
- 前記リンカー、スペーサー、又はヒンジポリペプチド配列がCTLA4に由来するものである、請求項147記載のTリンパ球。
- 前記リンカー、スペーサー、又はヒンジポリペプチドがPD-1に由来するものである、請求項147記載のTリンパ球。
- 前記CARの前記細胞内ドメインが、Tリンパ球の表面に発現され、該Tリンパ球の活性化及び/又は増殖を誘発するタンパク質の細胞内ドメインである、請求項122〜150のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記CARの前記細胞内ドメインがCD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインである、請求項151記載のTリンパ球。
- 前記CARの前記細胞内ドメインが、リンパ球受容体鎖、TCR/CD3複合体タンパク質、Fc受容体サブユニット、又はIL-2受容体サブユニットに由来するものである、請求項151記載のTリンパ球。
- 前記CARが1以上の共刺激ドメインをさらに含む、請求項122〜153のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記CARの前記1以上の共刺激ドメインが、共刺激CD27ポリペプチド配列、共刺激CD28ポリペプチド配列、共刺激OX40(CD134)ポリペプチド配列、共刺激4-1BB(CD137)ポリペプチド配列、又は共刺激性誘導性T細胞共刺激性(ICOS)ポリペプチド配列の1以上を含む、請求項154記載のTリンパ球。
- 前記CARが、N-末端からC-末端に向かって順に:(i)抗原結合ドメイン;(ii)CD28又はCTLA4ヒンジポリペプチド配列;(iii)CTLA4又はPD-1膜貫通ドメイン;(iv)共刺激ドメイン;及び(v)細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項122〜155のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記CARが、N-末端からC-末端に向かって順に:(i)柔軟なリンカーによってVHに連結されたVLを含む単鎖Fvドメイン(ここで、該VL及びVHは、前記抗原に結合する抗体に由来するものである);(ii)CD28ヒンジポリペプチド配列;(iii)CTLA4膜貫通ドメイン;(iv)CD28共刺激ドメイン;並びに(v)CD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項156記載のTリンパ球。
- 前記CARが、N-末端からC-末端に向かって順に:(i)柔軟なリンカーによってVHに連結されたVLを含む単鎖Fvドメイン(ここで、該VL及びVHは、前記抗原に結合する抗体に由来するものである);(ii)CTLA4ヒンジポリペプチド配列;(iii)CTLA4膜貫通ドメイン;(iv)CD28共刺激ドメイン;並びに(v)CD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項156記載のTリンパ球。
- 前記CARが、N-末端からC-末端に向かって順に:(i)柔軟なリンカーによってVHに連結されたVLを含む単鎖Fvドメイン(ここで、該VL及びVHは、前記抗原に結合する抗体に由来するものである);(ii)CD28ヒンジポリペプチド配列;(iii)PD-1膜貫通ドメイン;(iv)CD28共刺激ドメイン;並びに(v)CD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項156記載のTリンパ球。
- 前記CARが、N-末端からC-末端に向かって順に:(i)柔軟なリンカーによってVHに連結されたVLを含む単鎖Fvドメイン(ここで、該VL及びVHは、前記抗原に結合する抗体に由来するものである);(ii)CTLA4ヒンジポリペプチド配列;(iii)PD-1膜貫通ドメイン;(iv)CD28共刺激ドメイン;並びに(v)CD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項156記載のTリンパ球。
- 前記ポリペプチドが、N-末端からC-末端に向かって順に:(i)柔軟なリンカーによってVHに連結されたVLを含む単鎖Fvドメイン(ここで、該VL及びVHは、前記抗原に結合する抗体に由来するものである);(ii)PD-1ヒンジポリペプチド配列;(iii)CTLA4膜貫通ドメイン;(iv)CD28共刺激ドメイン;並びに(v)CD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項156記載のTリンパ球。
- 前記ポリペプチドが、N-末端からC-末端に向かって順に:(i)柔軟なリンカーによってVHに連結されたVLを含む単鎖Fvドメイン(ここで、該VL及びVHは、前記抗原に結合する抗体に由来するものである);(ii)PD-1ヒンジポリペプチド配列;(iii)PD-1膜貫通ドメイン;(iv)CD28共刺激ドメイン;並びに(v)CD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項156記載のTリンパ球。
- (i)CTLA4又はPD-1(プログラム細胞死1)由来の膜貫通ドメイン、(ii)リンパ球の表面に発現され、該リンパ球の活性化及び/又は増殖を誘発する内在性タンパク質の細胞内ドメイン、並びに(iii)前記抗原に結合する細胞外ドメインを含むCARを含み、ここで、
該膜貫通ドメインがCTLA4に由来するものである場合、該ポリペプチドの細胞内ドメイン及び細胞外ドメインはCTLA4に由来するものではなく;及び
該膜貫通ドメインがPD-1に由来するものである場合、該ポリペプチドの細胞内ドメイン及び細胞外ドメインはPD-1に由来するものではない、請求項122〜155のいずれか一項記載のTリンパ球。 - 前記CARが前記抗原に結合したとき、前記Tリンパ球が、増殖するように活性化又は刺激される、請求項163記載のTリンパ球。
- 前記CARが、前記Tリンパ球の表面に発現したとき、前記抗原を発現する細胞を死滅させるように該Tリンパ球を誘導する、請求項163又は請求項164記載のTリンパ球。
- 前記CTLA4膜貫通ドメインが、ヒトCTLA4遺伝子のエキソン3によってコードされるポリペプチド配列である、請求項163〜165のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記CTLA4膜貫通ドメインが、配列番号1のアミノ酸配列であるか、又は該アミノ酸配列を含む、請求項163〜165のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記CTLA4膜貫通ドメインが、配列番号2のアミノ酸配列であるか、又は該アミノ酸配列を含む、請求項163〜165のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記CTLA4膜貫通ドメインが、配列番号3のアミノ酸配列であるか、又は該アミノ酸配列を含む、請求項163〜165のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記CTLA4膜貫通ドメインが、配列番号4のアミノ酸配列であるか、又は該アミノ酸配列を含む、請求項163〜165のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記CTLA4膜貫通ドメインが、配列番号1のアミノ酸配列であるか、又は該アミノ酸配列を含む、請求項163〜165のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記PD-1膜貫通ドメインが、配列番号6のポリペプチド配列であるか、又は該ポリペプチド配列を含む、請求項163〜165のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記PD-1膜貫通ドメインが、配列番号7のポリペプチド配列であるか、又は該ポリペプチド配列を含む、請求項163〜165のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記PD-1膜貫通ドメインが、配列番号8のポリペプチド配列であるか、又は該ポリペプチド配列を含む、請求項163〜165のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記CARの前記細胞外ドメインが、前記抗原に結合する受容体又は受容体の一部を含む、請求項163〜174のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記CARの前記細胞外ドメインが、前記抗原に結合する受容体又は受容体の一部である、請求項163〜174のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記CARの前記細胞外ドメインが、抗体又はその抗原結合部分を含む、請求項163〜174のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記CARの前記細胞外ドメインが、抗体又はその抗原結合部分である、請求項163〜174のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記CARの前記細胞外ドメインが、単鎖Fvドメインを含む、請求項163〜174のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記単鎖Fvドメインが、柔軟なリンカーによってVHに連結されたVLを含み、ここで、該VL及びVHが、前記抗原に結合する抗体に由来するものである、請求項179記載のTリンパ球。
- 前記抗原が腫瘍細胞上の抗原である、請求項163〜180のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記腫瘍細胞が固形腫瘍の細胞である、請求項181記載のTリンパ球。
- 前記腫瘍細胞が血液癌の細胞である、請求項181記載のTリンパ球。
- 前記抗原が、腫瘍関連抗原又は腫瘍特異的抗原である、請求項163〜183のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記腫瘍関連抗原又は腫瘍特異的抗原が、Her2、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、α-フェトタンパク質(AFP)、癌胎児性抗原(CEA)、癌抗原-125(CA-125)、CA19-9、カルレチニン、MUC-1、上皮膜タンパク質(EMA)、上皮腫瘍抗原(ETA)、チロシナーゼ、メラノーマ関連抗原(MAGE)、CD34、CD45、CD99、CD117、クロモグラニン、サイトケラチン、デスミン、グリア線維性酸性タンパク質(GFAP)、肉眼的嚢胞性疾患液タンパク質(GCDFP-15)、HMB-45抗原、タンパク質メラン-A(Tリンパ球によって認識されるメラノーマ抗原; MART-1)、myo-D1、筋特異的アクチン(MSA)、ニューロフィラメント、ニューロン特異的エノラーゼ(NSE)、胎盤アルカリホスファターゼ、シナプトフィシス(synaptophysis)、チログロブリン、甲状腺転写因子-1、二量体形態のピルビン酸キナーゼアイソザイムM2型(腫瘍M2-PK)、異常なrasタンパク質、又は異常なp53タンパク質である、請求項184記載のTリンパ球。
- 前記CARの前記細胞外ドメインが、リンカー、スペーサー、又はヒンジポリペプチド配列によって前記膜貫通ドメインに接続されている、請求項163〜185のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記リンカー、スペーサー、又はヒンジポリペプチド配列がCD28に由来するものである、請求項186記載のTリンパ球。
- 前記リンカー、スペーサー、又はヒンジポリペプチド配列がCTLA4に由来するものである、請求項186記載のTリンパ球。
- 前記リンカー、スペーサー、又はヒンジポリペプチド配列がPD-1に由来するものである、請求項186記載のTリンパ球。
- 前記CARの前記細胞内ドメインが、Tリンパ球の表面に発現され、該Tリンパ球の活性化及び/又は増殖を誘発するタンパク質の細胞内ドメインである、請求項163〜189のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記CARの前記細胞内ドメインがCD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインである、請求項190記載のTリンパ球。
- 前記CARの前記細胞内ドメインが、リンパ球受容体鎖、TCR/CD3複合体タンパク質、Fc受容体サブユニット、又はIL-2受容体サブユニットに由来するものである、請求項190記載のTリンパ球。
- 前記CARが1以上の共刺激ドメインをさらに含む、請求項163〜192のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記1以上の共刺激ドメインが、共刺激CD27ポリペプチド配列、共刺激CD28ポリペプチド配列、共刺激OX40(CD134)ポリペプチド配列、共刺激4-1BB(CD137)ポリペプチド配列、又は共刺激性誘導性T細胞共刺激性(ICOS)ポリペプチド配列の1以上を含む、請求項193記載のTリンパ球。
- 前記CARが、N-末端からC-末端に向かって順に:(i)抗原結合ドメイン;(ii)CD28又はCTLA4ヒンジポリペプチド配列;(iii)CTLA4又はPD-1膜貫通ドメイン;(iv)共刺激ドメイン;並びに(v)細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項163〜194のいずれか一項記載のTリンパ球。
- 前記CARが、N-末端からC-末端に向かって順に:(i)柔軟なリンカーによってVHに連結されたVLを含む単鎖Fvドメイン(ここで、該VL及びVHは、前記抗原に結合する抗体に由来するものである);(ii)CD28ヒンジポリペプチド配列;(iii)CTLA4膜貫通ドメイン;(iv)CD28共刺激ドメイン;並びに(v)CD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項195記載のTリンパ球。
- 前記CARが、N-末端からC-末端に向かって順に:(i)柔軟なリンカーによってVHに連結されたVLを含む単鎖Fvドメイン(ここで、該VL及びVHは、前記抗原に結合する抗体に由来するものである);(ii)CTLA4ヒンジポリペプチド配列;(iii)CTLA4膜貫通ドメイン;(iv)CD28共刺激ドメイン;並びに(v)CD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項195記載のTリンパ球。
- 前記CARが、N-末端からC-末端に向かって順に:(i)柔軟なリンカーによってVHに連結されたVLを含む単鎖Fvドメイン(ここで、該VL及びVHは、前記抗原に結合する抗体に由来するものである);(ii)CD28ヒンジポリペプチド配列;(iii)PD-1膜貫通ドメイン;(iv)CD28共刺激ドメイン;並びに(v)CD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項195記載のTリンパ球。
- 前記CARが、N-末端からC-末端に向かって順に:(i)柔軟なリンカーによってVHに連結されたVLを含む単鎖Fvドメイン(ここで、該VL及びVHは、前記抗原に結合する抗体に由来するものである);(ii)CTLA4ヒンジポリペプチド配列;(iii)PD-1膜貫通ドメイン;(iv)CD28共刺激ドメイン;並びに(v)CD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項195記載のTリンパ球。
- 前記CARが、N-末端からC-末端に向かって順に:(i)柔軟なリンカーによってVHに連結されたVLを含む単鎖Fvドメイン(ここで、該VL及びVHは、前記抗原に結合する抗体に由来するものである);(ii)PD-1ヒンジポリペプチド配列;(iii)CTLA4膜貫通ドメイン;(iv)CD28共刺激ドメイン;並びに(v)CD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項146記載のTリンパ球。
- 前記CARが、N-末端からC-末端に向かって順に:(i)柔軟なリンカーによってVHに連結されたVLを含む単鎖Fvドメイン(ここで、該VL及びVHは、前記抗原に結合する抗体に由来するものである);(ii)PD-1ヒンジポリペプチド配列;(iii)PD-1膜貫通ドメイン;(iv)CD28共刺激ドメイン;並びに(v)CD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項195記載のTリンパ球。
- 前記Tリンパ球がキメラ抗原受容体(CAR)をさらに含む、請求項64〜121のいずれか一項記載の方法。
- 前記CARが、リンパ球の表面に発現され、該リンパ球の活性化及び/又は増殖を誘発する内在性タンパク質の細胞内ドメインと、膜貫通ドメインと、抗原に結合する細胞外ドメインとを含む、請求項202記載の方法。
- 前記CARが、CTLA4又はPD-1(プログラム細胞死1)由来の膜貫通ドメインを含み、ここで、該膜貫通ドメインがCTLA4に由来するものである場合、該CARの細胞内ドメイン及び細胞外ドメインはCTLA4に由来するものではなく;並びに該膜貫通ドメインがPD-1に由来するものである場合、該CARの細胞内ドメイン及び細胞外ドメインはPD-1に由来するものではない、請求項203記載の方法。
- 前記CARが前記抗原に結合したとき、前記Tリンパ球が、増殖するように活性化又は刺激される、請求項202〜204のいずれか一項記載の方法。
- 前記CARが、前記Tリンパ球の表面に発現したとき、前記抗原を発現する細胞を死滅させるように該Tリンパ球を誘導する、請求項202〜204のいずれか一項記載の方法。
- 前記CTLA4膜貫通ドメインが、ヒトCTLA4遺伝子のエキソン3によってコードされるポリペプチド配列である、請求項204〜206のいずれか一項記載の方法。
- 前記CTLA4膜貫通ドメインが、配列番号1のアミノ酸配列であるか、又は該アミノ酸配列を含む、請求項204〜206のいずれか一項記載の方法。
- 前記CTLA4膜貫通ドメインが、配列番号2のアミノ酸配列であるか、又は該アミノ酸配列を含む、請求項204〜206のいずれか一項記載の方法。
- 前記CTLA4膜貫通ドメインが、配列番号3のアミノ酸配列であるか、又は該アミノ酸配列を含む、請求項204〜206のいずれか一項記載の方法。
- 前記CTLA4膜貫通ドメインが、配列番号4のアミノ酸配列であるか、又は該アミノ酸配列を含む、請求項204〜206のいずれか一項記載の方法。
- 前記CTLA4膜貫通ドメインが、配列番号5のアミノ酸配列であるか、又は該アミノ酸配列を含む、請求項204〜206のいずれか一項記載の方法。
- 前記PD-1膜貫通ドメインが、配列番号6のポリペプチド配列であるか、又は該ポリペプチド配列を含む、請求項204〜206のいずれか一項記載の方法。
- 前記PD-1膜貫通ドメインが、配列番号7のポリペプチド配列であるか、又は該ポリペプチド配列を含む、請求項204〜206のいずれか一項記載の方法。
- 前記PD-1膜貫通ドメインが、配列番号8のポリペプチド配列であるか、又は該ポリペプチド配列を含む、請求項204〜206のいずれか一項記載の方法。
- 前記CARの前記細胞外ドメインが、前記抗原に結合する受容体又は受容体の一部を含む、請求項202〜215のいずれか一項記載の方法。
- 前記CARの前記細胞外ドメインが、前記抗原に結合する受容体又は受容体の一部である、請求項202〜215のいずれか一項記載の方法。
- 前記CARの前記細胞外ドメインが、抗体又はその抗原結合部分を含む、請求項202〜215のいずれか一項記載の方法。
- 前記CARの前記細胞外ドメインが、抗体又はその抗原結合部分である、請求項202〜215のいずれか一項記載の方法。
- 前記CARの前記細胞外ドメインが、単鎖Fvドメインを含む、請求項202〜215のいずれか一項記載の方法。
- 前記単鎖Fvドメインが、柔軟なリンカーによってVHに連結されたVLを含み、ここで、該VL及びVHが、前記抗原に結合する抗体に由来するものである、請求項220記載の方法。
- 前記抗原が腫瘍細胞上の抗原である、請求項202〜221のいずれか一項記載の方法。
- 前記腫瘍細胞が固形腫瘍の細胞である、請求項222記載の方法。
- 前記腫瘍細胞が血液癌の細胞である、請求項222記載の方法。
- 前記抗原が、腫瘍関連抗原又は腫瘍特異的抗原である、請求項202〜224のいずれか一項記載の方法。
- 前記腫瘍関連抗原又は腫瘍特異的抗原が、Her2、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、α-フェトタンパク質(AFP)、癌胎児性抗原(CEA)、癌抗原-125(CA-125)、CA19-9、カルレチニン、MUC-1、上皮膜タンパク質(EMA)、上皮腫瘍抗原(ETA)、チロシナーゼ、メラノーマ関連抗原(MAGE)、CD34、CD45、CD99、CD117、クロモグラニン、サイトケラチン、デスミン、グリア線維性酸性タンパク質(GFAP)、肉眼的嚢胞性疾患液タンパク質(GCDFP-15)、HMB-45抗原、タンパク質メラン-A(Tリンパ球によって認識されるメラノーマ抗原; MART-1)、myo-D1、筋特異的アクチン(MSA)、ニューロフィラメント、ニューロン特異的エノラーゼ(NSE)、胎盤アルカリホスファターゼ、シナプトフィシス(synaptophysis)、チログロブリン、甲状腺転写因子-1、二量体形態のピルビン酸キナーゼアイソザイムM2型(腫瘍M2-PK)、異常なrasタンパク質、又は異常なp53タンパク質である、請求項225記載の方法。
- 前記CARの前記細胞外ドメインが、リンカー、スペーサー、又はヒンジポリペプチド配列によって前記膜貫通ドメインに接続されている、請求項202〜226のいずれか一項記載の方法。
- 前記リンカー、スペーサー、又はヒンジポリペプチド配列がCD28に由来するものである、請求項227記載の方法。
- 前記リンカー、スペーサー、又はヒンジポリペプチド配列がCTLA4に由来するものである、請求項227記載の方法。
- 前記リンカー、スペーサー、又はヒンジポリペプチドがPD-1に由来するものである、請求項227記載の方法。
- 前記CARの前記細胞内ドメインが、Tリンパ球の表面に発現され、該Tリンパ球の活性化及び/又は増殖を誘発するタンパク質の細胞内ドメインである、請求項202〜230のいずれか一項記載の方法。
- 前記CARの前記細胞内ドメインがCD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインである、請求項231記載の方法。
- 前記CARの前記細胞内ドメインが、リンパ球受容体鎖、TCR/CD3複合体タンパク質、Fc受容体サブユニット、又はIL-2受容体サブユニットに由来するものである、請求項231記載の方法。
- 前記CARが1以上の共刺激ドメインをさらに含む、請求項202〜233のいずれか一項記載の方法。
- 前記CARの前記1以上の共刺激ドメインが、共刺激CD27ポリペプチド配列、共刺激CD28ポリペプチド配列、共刺激OX40(CD134)ポリペプチド配列、共刺激4-1BB(CD137)ポリペプチド配列、又は共刺激性誘導性T細胞共刺激性(ICOS)ポリペプチド配列の1以上を含む、請求項234記載の方法。
- 前記CARが、N-末端からC-末端に向かって順に:(i)抗原結合ドメイン;(ii)CD28又はCTLA4ヒンジポリペプチド配列;(iii)CTLA4又はPD-1膜貫通ドメイン;(iv)共刺激ドメイン;並びに(v)細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項202〜235のいずれか一項記載の方法。
- 前記CARが、N-末端からC-末端に向かって順に:(i)柔軟なリンカーによってVHに連結されたVLを含む単鎖Fvドメイン(ここで、該VL及びVHは、前記抗原に結合する抗体に由来するものである);(ii)CD28ヒンジポリペプチド配列;(iii)CTLA4膜貫通ドメイン;(iv)CD28共刺激ドメイン;並びに(v)CD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項236記載の方法。
- 前記CARが、N-末端からC-末端に向かって順に:(i)柔軟なリンカーによってVHに連結されたVLを含む単鎖Fvドメイン(ここで、該VL及びVHは、前記抗原に結合する抗体に由来するものである);(ii)CTLA4ヒンジポリペプチド配列;(iii)CTLA4膜貫通ドメイン;(iv)CD28共刺激ドメイン;並びに(v)CD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項236記載の方法。
- 前記CARが、N-末端からC-末端に向かって順に:(i)柔軟なリンカーによってVHに連結されたVLを含む単鎖Fvドメイン(ここで、該VL及びVHは、前記抗原に結合する抗体に由来するものである);(ii)CD28ヒンジポリペプチド配列;(iii)PD-1膜貫通ドメイン;(iv)CD28共刺激ドメイン;並びに(v)CD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項236記載の方法。
- 前記CARが、N-末端からC-末端に向かって順に:(i)柔軟なリンカーによってVHに連結されたVLを含む単鎖Fvドメイン(ここで、該VL及びVHは、前記抗原に結合する抗体に由来するものである);(ii)CTLA4ヒンジポリペプチド配列;(iii)PD-1膜貫通ドメイン;(iv)CD28共刺激ドメイン;並びに(v)CD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項236記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、N-末端からC-末端に向かって順に:(i)柔軟なリンカーによってVHに連結されたVLを含む単鎖Fvドメイン(ここで、該VL及びVHは、前記抗原に結合する抗体に由来するものである);(ii)PD-1ヒンジポリペプチド配列;(iii)CTLA4膜貫通ドメイン;(iv)CD28共刺激ドメイン;並びに(v)CD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項236記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、N-末端からC-末端に向かって順に:(i)柔軟なリンカーによってVHに連結されたVLを含む単鎖Fvドメイン(ここで、該VL及びVHは、前記抗原に結合する抗体に由来するものである);(ii)PD-1ヒンジポリペプチド配列;(iii)PD-1膜貫通ドメイン;(iv)CD28共刺激ドメイン;並びに(v)CD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項236記載の方法。
- 前記Tリンパ球が、(i)CTLA4又はPD-1(プログラム細胞死1)由来の膜貫通ドメイン、(ii)リンパ球の表面に発現され、該リンパ球の活性化及び/又は増殖を誘発する内在性タンパク質の細胞内ドメイン、並びに(iii)前記抗原に結合する細胞外ドメインを含むCARを含み、ここで、
該膜貫通ドメインがCTLA4に由来するものである場合、該ポリペプチドの細胞内ドメイン及び細胞外ドメインはCTLA4に由来するものではなく;及び
該膜貫通ドメインがPD-1に由来するものである場合、該ポリペプチドの細胞内ドメイン及び細胞外ドメインはPD-1に由来するものではない、請求項202〜235のいずれか一項記載の方法。 - 前記CARが前記抗原に結合したとき、前記Tリンパ球が、増殖するように活性化又は刺激される、請求項243記載の方法。
- 前記CARが、前記抗原を発現する細胞を死滅させるように前記Tリンパ球を誘導する、請求項243又は請求項244記載の方法。
- 前記CTLA4膜貫通ドメインが、ヒトCTLA4遺伝子のエキソン3によってコードされるポリペプチド配列であるか、又は該ポリペプチド配列を含む、請求項243〜245のいずれか一項記載の方法。
- 前記CTLA4膜貫通ドメインが、配列番号1のアミノ酸配列であるか、又は該アミノ酸配列を含む、請求項243〜245のいずれか一項記載の方法。
- 前記CTLA4膜貫通ドメインが、配列番号2のアミノ酸配列であるか、又は該アミノ酸配列を含む、請求項243〜245のいずれか一項記載の方法。
- 前記CTLA4膜貫通ドメインが、配列番号3のアミノ酸配列であるか、又は該アミノ酸配列を含む、請求項243〜245のいずれか一項記載の方法。
- 前記CTLA4膜貫通ドメインが、配列番号4のアミノ酸配列であるか、又は該アミノ酸配列を含む、請求項243〜245のいずれか一項記載の方法。
- 前記CTLA4膜貫通ドメインが、配列番号1のアミノ酸配列であるか、又は該アミノ酸配列を含む、請求項243〜245のいずれか一項記載の方法。
- 前記PD-1膜貫通ドメインが、配列番号6のポリペプチド配列であるか、又は該ポリペプチド配列を含む、請求項243〜245のいずれか一項記載の方法。
- 前記PD-1膜貫通ドメインが、配列番号7のポリペプチド配列であるか、又は該ポリペプチド配列を含む、請求項243〜245のいずれか一項記載の方法。
- 前記PD-1膜貫通ドメインが、配列番号8のポリペプチド配列であるか、又は該ポリペプチド配列を含む、請求項243〜245のいずれか一項記載の方法。
- 前記CARの前記細胞外ドメインが、前記抗原に結合する受容体又は受容体の一部を含む、請求項243〜254のいずれか一項記載の方法。
- 前記CARの前記細胞外ドメインが、前記抗原に結合する受容体又は受容体の一部である、請求項243〜255のいずれか一項記載の方法。
- 前記CARの前記細胞外ドメインが、抗体又はその抗原結合部分を含む、請求項243〜254のいずれか一項記載の方法。
- 前記CARの前記細胞外ドメインが、抗体又はその抗原結合部分である、請求項243〜254、256又は257のいずれか一項記載の方法。
- 前記CARの前記細胞外ドメインが、単鎖Fvドメインを含む、請求項243〜254のいずれか一項記載の方法。
- 前記単鎖Fvドメインが、柔軟なリンカーによってVHに連結されたVLを含み、ここで、該VL及びVHが、前記抗原に結合する抗体に由来するものである、請求項259記載の方法。
- 前記抗原が腫瘍細胞上の抗原である、請求項243〜260のいずれか一項記載の方法。
- 前記腫瘍細胞が固形腫瘍の細胞である、請求項261記載の方法。
- 前記腫瘍細胞が血液癌の細胞である、請求項261記載の方法。
- 前記抗原が、腫瘍関連抗原又は腫瘍特異的抗原である、請求項243〜263のいずれか一項記載の方法。
- 前記腫瘍関連抗原又は腫瘍特異的抗原が、Her2、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、α-フェトタンパク質(AFP)、癌胎児性抗原(CEA)、癌抗原-125(CA-125)、CA19-9、カルレチニン、MUC-1、上皮膜タンパク質(EMA)、上皮腫瘍抗原(ETA)、チロシナーゼ、メラノーマ関連抗原(MAGE)、CD34、CD45、CD99、CD117、クロモグラニン、サイトケラチン、デスミン、グリア線維性酸性タンパク質(GFAP)、肉眼的嚢胞性疾患液タンパク質(GCDFP-15)、HMB-45抗原、タンパク質メラン-A(Tリンパ球によって認識されるメラノーマ抗原; MART-1)、myo-D1、筋特異的アクチン(MSA)、ニューロフィラメント、ニューロン特異的エノラーゼ(NSE)、胎盤アルカリホスファターゼ、シナプトフィシス(synaptophysis)、チログロブリン、甲状腺転写因子-1、二量体形態のピルビン酸キナーゼアイソザイムM2型(腫瘍M2-PK)、異常なrasタンパク質、又は異常なp53タンパク質である、請求項264記載の方法。
- 前記CARの前記細胞外ドメインが、リンカー、スペーサー、又はヒンジポリペプチド配列によって前記膜貫通ドメインに接続されている、請求項243〜265のいずれか一項記載の方法。
- 前記リンカー、スペーサー、又はヒンジポリペプチド配列がCD28に由来するものである、請求項266記載の方法。
- 前記リンカー、スペーサー、又はヒンジポリペプチド配列がCTLA4に由来するものである、請求項266記載の方法。
- 前記リンカー、スペーサー、又はヒンジポリペプチド配列がPD-1に由来するものである、請求項266記載の方法。
- 前記CARの前記細胞内ドメインが、Tリンパ球の表面に発現され、該Tリンパ球の活性化及び/又は増殖を誘発するタンパク質の細胞内ドメインである、請求項243〜269のいずれか一項記載の方法。
- 前記CARの前記細胞内ドメインがCD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインである、請求項270記載の方法。
- 前記CARの前記細胞内ドメインが、リンパ球受容体鎖、TCR/CD3複合体タンパク質、Fc受容体サブユニット、又はIL-2受容体サブユニットに由来するものである、請求項271記載の方法。
- 前記CARが1以上の共刺激ドメインをさらに含む、請求項243〜272のいずれか一項記載の方法。
- 前記1以上の共刺激ドメインが、共刺激CD27ポリペプチド配列、共刺激CD28ポリペプチド配列、共刺激OX40(CD134)ポリペプチド配列、共刺激4-1BB(CD137)ポリペプチド配列、又は共刺激性誘導性T細胞共刺激性(ICOS)ポリペプチド配列の1以上を含む、請求項273記載の方法。
- 前記CARが、N-末端からC-末端に向かって順に:(i)抗原結合ドメイン;(ii)CD28又はCTLA4ヒンジポリペプチド配列;(iii)CTLA4又はPD-1膜貫通ドメイン;(iv)共刺激ドメイン;並びに(v)細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項243〜274のいずれか一項記載の方法。
- 前記CARが、N-末端からC-末端に向かって順に:(i)柔軟なリンカーによってVHに連結されたVLを含む単鎖Fvドメイン(ここで、該VL及びVHは、前記抗原に結合する抗体に由来するものである);(ii)CD28ヒンジポリペプチド配列;(iii)CTLA4膜貫通ドメイン;(iv)CD28共刺激ドメイン;並びに(v)CD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項275記載の方法。
- 前記CARが、N-末端からC-末端に向かって順に:(i)柔軟なリンカーによってVHに連結されたVLを含む単鎖Fvドメイン(ここで、該VL及びVHは、前記抗原に結合する抗体に由来するものである);(ii)CTLA4ヒンジポリペプチド配列;(iii)CTLA4膜貫通ドメイン;(iv)CD28共刺激ドメイン;並びに(v)CD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項275記載の方法。
- 前記CARが、N-末端からC-末端に向かって順に:(i)柔軟なリンカーによってVHに連結されたVLを含む単鎖Fvドメイン(ここで、該VL及びVHは、前記抗原に結合する抗体に由来するものである);(ii)CD28ヒンジポリペプチド配列;(iii)PD-1膜貫通ドメイン;(iv)CD28共刺激ドメイン;並びに(v)CD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項275記載の方法。
- 前記CARが、N-末端からC-末端に向かって順に:(i)柔軟なリンカーによってVHに連結されたVLを含む単鎖Fvドメイン(ここで、該VL及びVHは、前記抗原に結合する抗体に由来するものである);(ii)CTLA4ヒンジポリペプチド配列;(iii)PD-1膜貫通ドメイン;(iv)CD28共刺激ドメイン;並びに(v)CD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項275記載の方法。
- 前記CARが、N-末端からC-末端に向かって順に:(i)柔軟なリンカーによってVHに連結されたVLを含む単鎖Fvドメイン(ここで、該VL及びVHは、前記抗原に結合する抗体に由来するものである);(ii)PD-1ヒンジポリペプチド配列;(iii)CTLA4膜貫通ドメイン;(iv)CD28共刺激ドメイン;並びに(v)CD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項275記載の方法。
- 前記CARが、N-末端からC-末端に向かって順に:(i)柔軟なリンカーによってVHに連結されたVLを含む単鎖Fvドメイン(ここで、該VL及びVHは、前記抗原に結合する抗体に由来するものである);(ii)PD-1ヒンジポリペプチド配列;(iii)PD-1膜貫通ドメイン;(iv)CD28共刺激ドメイン;並びに(v)CD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項275記載の方法。
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