JP2021113204A - 奇数個の炭素原子を有する脂質及び医薬組成物又は栄養補助食品としてのそれらの使用 - Google Patents

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Abstract

【課題】種々の神経変性疾患の治療及び/又は予防のための医薬、およびその使用を提供する。【解決手段】筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病(HD)、レビー小体型認知症(DLB)、前頭側頭型認知症(FTD)、脳萎縮からなる群より選択される神経変性疾患の治療及び/又は予防のための医薬であって、奇数個の炭素原子を有する脂肪酸を有する脂質、とりわけトリペンタデカノインの新規な使用を提供する。【選択図】なし

Description

関連出願
本発明は、2016年6月8日に出願された米国仮特許出願第62/347103号に基づく優先権の利益を主張するものであり、その全内容が参照により本明細書に取り込まれる。
本発明は、脂質及び医薬組成物又は栄養補助食品としてのそれらの使用に関する。特に、本発明は、奇数個の炭素原子を有する脂肪酸を有する脂質、とりわけトリペンタデカノイン、の新規な使用を提供し、上記脂質は、強力な神経保護作用、抗アポトーシス作用、神経救済作用及び軸索伸長作用を示し、これらは、神経変性疾患、眼又は網膜変性疾患、脱髄疾患、神経筋障害及び筋ジストロフィー、脳又は脊髄神経損傷、アミロイド関連疾患、さらに腎臓病、糖尿病、喘息及び呼吸困難から選択される他の慢性疾患又は症状の治療及び/又は予防のための医薬又は栄養補助食品として有用であるが、ヒトのアンチエイジング又は寿命延長及び脳機能の改善のための機能性食品又は補助食品としても有用である。さらに、本発明は、上記疾患及び症状の治療及び/又は予防におけるOphioglossum及び/又はその抽出物の新規な使用に関する。
全世界で何億人もの人々が神経障害を患っている。神経障害には、中枢及び抹消神経系の疾患が含まれる。換言すれば、脳、脊髄、脳神経、末梢神経、神経根、自立神経系、神経筋接合部及び筋肉である。
本発明は、以下に詳述するような種々の神経疾患及び関連慢性疾患の治療に関する:
A. 神経変性疾患
神経変性疾患は、ニューロン死を含むニューロンの構造又は機能の進行的な損失に対する包括的な疾患用語である。ニューロンの損傷又は死により、神経系の影響を受けた部分により制御される機能が徐々に低下する。神経変性障害の選択された群には、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、ハンチントン病(HD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、認知症、レビー小体型認知症(DB)、前頭側頭型認知症(FTD)、クロイツフェルト・ヤコプ病(CJD)及び脳萎縮が含まれる。
ほとんどの神経変性疾患は、加齢の過程における異常折り畳みタンパク質の凝集と関連するため、タンパク質症にも分類される。タンパク質の異常折り畳み及び凝集は、神経変性疾患の主要な組織病理学的特徴である。現在、すべての神経変性疾患における主要な組織病理学的関心は、オリゴマーと呼ばれる小タンパク質凝集体上に注がれている。これらの凝集体は、β-アミロイド、α-シヌクレイン、プリオン等の毒性種かもしれない。β-アミロイドの沈着がアルツハイマー病における老人班の主要な成分であり、ADの病因に強く関与している;タウ蛋白(tau protein)は、ADの病因に関与する神経原線維変化(neurofibrillary tangles)の主要な成分である;α−シヌクレインは凝集することができ、パーキンソン病、レビー小体型認知症及び多系統萎縮症等のレビー小体により特徴づけられる病的状態において不溶性の原線維を形成し、PD及びDLBの病因に強く関与している;プリオンはプリオン疾患及び伝染性の海綿状脳症の主要成分であり、海綿状脳症(クロイツフェルト・ヤコプ病)と強く関連している。
アポトーシス又はプログラム細胞死は、生理学的及び病理学的状態の両方において重要な役割を担っている。神経変性疾患を含む種々の急性及び慢性神経性疾患において、アポトーシス細胞死が増大することを示す膨大な証拠がある。アポトーシスは、ニューロン収縮、クロマチン凝縮、及びDNA断片化により特徴づけられるのに対し、細胞壊死は、細胞膜の溶解に続く細胞質及びミトコンドリアの膨潤と関連する。AD、HD及びALSを含む幾つかの変性神経障害においてDNA断片化の証拠が見いだされた。
神経変性疾患の根本的な原因を標的とした効果的な治療は存在しない。
認知症は、最も一般的な症状として記憶損失を伴う認知能力の後天的低下と定義される。全世界で3560万人が認知症であると推定されており−認知症の最も一般的な原因はADであり、全患者の60−70%を占める(WHO Online Q&A、2014年2月)。認知症の最大の危険因子は加齢である。ADは、大脳皮質及び特定の皮質下領域におけるニューロン及びシナプスの損失により特徴づけられる。この損失は、側頭葉及び頭頂葉、前頭皮質及び帯状回の一部の変性を含む、罹患領域の総萎縮をもたらす。オリゴマーと呼ばれる可溶性アミロイド種が細胞機能不全を引き起こし、これがADの初期毒性分子であることを示唆する証拠が増えている。β−アミロイド(Aβ)を含む老人斑(neuritic plaques)がある。Aβは39〜42アミノ酸のタンパク質であり、より大きな膜貫通タンパク質であるアミロイド前駆体タンパク質(APP)がセクレターゼにより切断される時に、APPからタンパク質分解的に生じる。さらに、現在利用可能な分子には、この疾患の根底にある原因病態生理学的過程を効率的に標的とするものはない。
パーキンソン病は中枢神経系の変性障害である。これは、中脳の領域である黒質中のドーパミン生成細胞の死を原因とする。細胞死の原因は不明である。パ−キンソン病は、2番目に一般的な神経変性障害であり、寡動、筋固縮、安静時振戦及び姿勢保持反射障害として現れる。全世界で約700万人、米国では100万人の人々がPDを患っている。PDの年間新規症例数は、10万人あたり8〜18人である。レボドパは30年以上にわたり最も広く使用されてきた治療であるが、有効性は非常に限られている。神経保護に関する研究はPD研究の最前線にある。
ハンチントン病(HD)はアストログリオーシス及び中型有棘神経細胞の損失を引き起こす。脳の領域がその構造やそこに含まれるニューロンのタイプに応じて影響を受け、累積的に細胞を失うためサイズが縮小する。影響を受ける領域は、主に線条体にあるが、前頭及び側頭皮質にもある。線条体の視床下核は、運動を開始し及び調節する淡蒼球に制御信号を送る。したがって、視床下核からの弱い信号は、運動の開始及び調節を減少させ、この障害に特徴的な動きをもたらす。HDの治療法は存在しない。
筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、ルー・ゲーリック病と呼ばれることもあるが、随意筋の制御に関与する神経細胞(ニューロン)を攻撃し、急速に進行する、常に致死的な神経性疾患である。この疾患は、運動ニューロン疾患として知られる群の障害に属し、運動ニューロンの段階的な変性及び死を特徴とする。ALSに対する処置は、症状を緩和し、余命を延長することを試みる。リルゾールは生存を数ヶ月まで若干改善することが見い出された。ALSの主要な病理学的特徴は、TDP−43、FUS又はSOD1タンパク質を含むタンパク質封入体の異常な蓄積である。細胞株を用いたインビトロの実験的証拠は、SOD1、TDP−43及びFUSが不溶性の原線維性凝集体を形成することを示唆している。特に、これらのタンパク質凝集体は、正常な対応物の凝集を引き起こすシードになり得る。多くの証拠が主要ALS関連タンパク質のプリオン様特性を支持し、プリオン様メカニズムに基づくALSの可能な治療戦略が議論された。(Grad、Leslie I.;ら、Neurobiology of Disease。2015;77:257−265)。
B. 網膜及び視神経変性疾患
B−1. 視神経変性疾患
視神経萎縮は、眼からの刺激を脳へ運ぶ視神経が影響を受ける状態である。視神経萎縮は、多種の病因により視神経が損傷を受けることにより生じる。この状態は、失明、緑内障、前虚血性視神経症として知られている視神経の卒中;視神経を圧迫する腫瘍;視神経炎、多発性硬化症によって引き起こされる視神経の炎症;レーベル遺伝性視神経症(LHON)として知られる遺伝子疾患を含む、視力に関する問題を引き起こす可能性がある。
視神経炎(ON)は視神経の炎症であり、部分的又は完全な失明を引き起こす可能性がある。視神経は、眼の網膜から始まり、視覚情報を一次視覚核に運ぶ軸索を有し、その大部分は脳の後頭皮質に伝えられ視覚に変換される。視神経の炎症は、通常、視神経を覆うミエリン鞘の膨潤及び破壊のために、視力の喪失を引き起こす。直接的な軸索損傷もまた神経破壊において役割を果たすのかもしれない。
優性視神経萎縮(DOA)は視神経の両側性変性を特徴とする神経眼科的症状であり、通常生後10年の間に始まる潜行性の視覚損傷を起こす。この疾患は、光受容器からの視覚情報を脳の外側膝状体に伝達する視神経を形成する網膜神経節細胞(RGC)及びそれらの軸索に主に影響を及ぼす。この疾患の有病率は、世界の他の地域において1/10000から1/30000までの幅がある。
B−2 網膜変性疾患
加齢性黄斑変性症(AMD又はARMD)としても知られる黄斑変性症は、視野の中心の視覚がぼやけるか又は失われる病状である。これは全世界でほぼ5000万人が患っている不可逆的な失明の最も一般的な原因の1つである。老化した網膜及び脳における変性プロセスは著しい類似性を示し、新規な標的及び病理機構を特定する機会を提供する。アルツハイマー病の脳に蓄積するアミロイドベータはAMDに蓄積するタンパク質の一つであり、そのため、AMDは「目のアルツハイマー」又は「網膜のアルツハイマー」と呼ばれる。現在、大多数のAMD患者は効果的な治療を受けていない。
緑内障は、全世界の失明の主な原因であり、一般に眼内圧上昇(IOP)に関連している。IOPが、正確にどのように網膜神経節細胞(RGC)の不可逆的破壊をもたらすかはほとんど解明されていない。緑内障において視覚の不可逆的損失をもたらす主要なステップは、RGCアポトーシスである。緑内障におけるRGCアポトーシスの進行にAβが関与することが報告されており、実験的緑内障でのRGCにおけるAβ発現の増大及び緑内障患者の硝子体Aβレベルの低下(網膜Aβ沈着と整合する)についての証拠がある。緑内障の動物モデルによる強力な証拠が、RGCの緑内障誘発アポトーシスにおけるAβの関与を支持しており、Aβ経路の複数の相を標的とする薬剤の使用が、緑内障の治療に対する神経保護的アプローチの可能性を高めることを示している。(Guo Lら、Targeting amyloid−β in glaucoma treatment。Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(33):13444−13449.)。
網膜色素変性症(RP)は、網膜における桿体光受容体細胞の進行性変性に起因する重度の視力障害を引き起こす、遺伝性の退行性眼疾患である。進行性桿体変性の後、隣接する網膜色素上皮(RPE)の異常及び錐体光受容体細胞の劣化が生じる。RPの初期段階の患者は、遺伝的な桿体光受容体の減少により、周辺視野が損なわれ、視野が薄暗いことにまず気づき、最終的に盲目となる。現在、全世界で150万人、4,000人に1人が罹患していると推定される。網膜色素変性症の治癒法はない。
C. 脱髄性神経障害
脱髄性神経障害の群には、副腎白質ジストロフィー、多発性硬化症(MS)、視神経炎、急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(AIDP)、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、ギラン・バレー症候群(GBS)、ジカウィルスにより引き起こされ若しくはジカウィルスに関連する脳炎、視神経脊髄炎(NMO)、急性散在性脳脊髄炎、急性壊死性出血性脳炎、同心性硬化症、びまん性硬化症、異染性白質ジストロフィー、球様細胞型白質ジストロフィー、中枢神経系の海綿状変性、ペリープラム病(Perry−plum disease)、アレキサンダー病、放射線障害白質脳症、低酸素白質脳症、脳室周囲白質軟化症、脳症下における動脈硬化性皮質(arteriosclerotic cortex under encephalopathy)、進行性多巣性白質脳症及び橋中心髄鞘崩解症候群が含まれるが、これらに限定されるものではない。
C−1. 副腎白質ジストロフィー
副腎白質ジストロフィー(X連鎖性副腎白質ジストロフィー、ALD、X−ALD、Siemerling−Creutzfeldt病又は青銅Schilder病としても知られる)は、X染色体に関連する疾患である。これは、関連する酵素が適切に機能しないことにより生成する脂肪酸によるものであり、それが神経のミエリン鞘に損傷を与え、結果として発作及び多動を引き起こす。他の症状としては、話し、聞き、口頭の指示を理解することが困難になる。ALDは、最も一般的なペルオキシソーム先天性代謝異常症であり、発生率は1:18,000から1:50,000の間と推定される。
ALDにおける食事療法の初期の試みは、超長鎖脂肪酸(VLCFA)の摂取を制限するが、血漿及び他の身体組織におけるVLCFAのレベルには影響しなかった。Lorenzo OdoneはALDを患う少年であるが、彼の両親は、病気の進行を遅らせるための食事療法を開発するための努力を先導した。彼らはロレンツォ油として知られる不飽和脂肪酸(グリセロールトリオレエートとトリエルカ酸グリセリル(glyceryl trierucate)を4:1の比で混合したもの)の混合物を開発し、これは体内の飽和脂肪酸の伸長を阻害する。Lorenzoオイルの補給により体内のVLCFA濃度が正常化することが見い出されたが、脳疾患発症の治療に対する有効性は依然として議論の余地があり、証明されていない。Lorenzoオイルを用いた試験では、Lorenzoオイルは症状を有する患者の神経学的低下を止めることはなく、副腎機能も改善しないことが示された。
C−2. 多発性硬化症
多発性硬化症(MS)と診断された人の総数は全世界で推定約130万人である。MSは、中枢神経系におけるミエリンの多病巣性破壊を特徴とする衰弱性及び障害性の神経性疾患である。中枢神経系の白質における軸索のミエリン鞘の脱髄のために、ミエリンが損傷又は破壊され、神経インパルスが遅延し又は全く伝達されず、脳と身体の他の部分との間の通信が中断される。軸索損傷は新たに形成されるすべてのMS病変において発生し、軸索損失の蓄積がMSにおける進行性かつ不可逆性の神経学的障害の主要な原因である。進行性不全対麻痺を有する患者の外側皮質脊髄(例えば、運動)路から軸索の70%が失われ、縦方向MRIによる研究により、確立された不活性病変内において軸索損失が経時的に進行することが示唆されている。
C−3. 他の脱髄疾患
他の脱髄疾患には、急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(AIDP)、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、ギラン・バレー症候群(GBS)、ジカウィルスにより引き起こされ若しくはジカウィルスに関連する脳炎、視神経脊髄炎(NMO)、急性散在性脳脊髄炎、急性壊死性出血性脳炎、同心性硬化症、びまん性硬化症、異染性白質ジストロフィー、球様細胞型白質ジストロフィー、中枢神経系の海綿状変性、ペリープラム病、アレキサンダー病、放射線障害白質脳症、低酸素白質脳症、脳室周囲白質軟化症、脳症下における動脈硬化性皮質、進行性多巣性白質脳症及び橋中心髄鞘崩解症候群が含まれる。
D. 神経筋障害及び筋ジストロフィー
神経筋疾患は、筋肉の機能が直接的又は間接的に損われ、神経、筋肉又は神経筋接合部の病理である多くの疾患、障害又は症状を包含する。脊髄性筋萎縮症は下位運動ニューロンの障害であり、筋委縮性側索硬化症は上位及び下位運動ニューロンの混合症状である。重症筋無力症及びランバート・イートン症候群は、神経筋接合部疾患の例である。これらの神経筋障害の治療法はない。現在の治療法はほとんどが対症療法であり、有効性は十分ではない。
筋ジストロフィー(MD)は、時間の経過とともに骨格筋の衰弱及び破壊が増大する筋疾患の群である。この障害は、どの筋肉が主として冒されるか、衰弱の程度、悪化の速度及び症状が始まる時期という点において異なる。最も一般的なタイプはデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)であり、通常、男性が4歳前後から患う。他のタイプには、ベッカー型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー及び筋緊張性ジストロフィーが含まれる。多くの人々は最終的に歩くことができなくなる。タイプによっては他の器官における問題とも関連している。シャルコー・マリー・トゥース病(CMT)は、最初にそれを特定した3人の医師にちなんで命名された疾患であり、最も一般的な遺伝性神経障害の1つである。米国において2,500人に1人、全世界で260万人がCMTを患っているものと推定されるが、専門家は患者数はるかに多いであろうと考えている。
現在、筋ジストロフィーの治療法はない。
E. 脳損傷又は脊髄神経損傷、脳神経障害又は発作
脳損傷は脳内に発生するあらゆる損傷である。脳損傷はいくつかの側面から分類することができる。原発性及び二次性脳損傷は、脳損傷において生じる損傷プロセスを分類する方法であり、局所性脳損傷及びびまん性脳損傷は、脳における損傷の程度又は位置を分類する方法である。脳損傷は、身体制御の主要な源としての脳の性質のために、広範かつ様々な結果をもたらす。患者は通常記憶に関する問題を経験する。これは、損傷の場所及び重症度に応じて、長期記憶又は短期記憶の問題であるかもしれない。記憶はリハビリによって改善することができるが、場合によっては損傷は永続的である。
脊髄損傷(SCI)は、脊髄の機能の一時的又は永続的な変化を引き起こす脊髄に対する損傷である。これらの変化は、病変の下位において脊髄によって制御される身体部分の筋肉機能、感覚又は自律機能の損失につながる。
脳神経疾患は、嗅神経(I)、視神経(II)、動眼神経(III)、滑車神経(IV)、三叉神経(V)、外転神経(VI)、顔面神経(VII)、内耳神経(VIII)、舌咽神経(IX)、迷走神経(X)、副神経(XI)及び舌下神経を含む、脳(脳幹を含む。)から直接出ている12の脳神経のいずれか1つが機能障害を受けることである。
これらの脳神経障害の治療法はない。現在の治療法はほとんどが対症療法であり、有効性は十分ではない。
てんかんは、てんかん発作を特徴とする神経性疾患の群である。全世界で約1%の人々(6500万人)がてんかんを有し、症例のほぼ80%は途上国で発生している。発作においては、一群のニューロンが、異常で、過度のかつ同期した態様で発火を始める。これにより突発性脱分極変位として知られる脱分極の波が生じる。ニューロン周辺の因子にはシナプス可塑性が含まれ、イオン濃度が潜在的な病理学的メカニズムである。現在の治療法はほとんどが対症療法である。
F. アミロイド沈着関連疾患
アミロイド沈着関連疾患は、糖尿病、心臓アミロイドーシス、原発性アミロイドーシス、家族性アミロイドーシス、老人性全身性アミロイドーシス(SSA)、続発性アミロイドーシス及び血液透析関連アミロイドーシスからなる群より選択される。
アミロイドーシスは、1又は複数の器官−通常、腎臓、心臓、中枢神経系(CNS)及び/又は肝臓−にアミロイドと呼ばれるタンパク質が蓄積し、臓器機能に干渉し、最終的に臓器不全に至る関連疾患群である。原発性アミロイドーシス(AL、アロイミド軽鎖)は、クローン性形質細胞疾患及び異常な形質細胞によって作られた免疫グロブリン軽鎖と関連している。ALは、多発性骨髄腫に関連するアミロイドーシスにおいても生じる。
家族性アミロイドーシス(AF)は、遺伝することがある遺伝子異常と関連している。AFは、トランスサイレチンと呼ばれる異常な形態のタンパク質を肝臓に作らせる。
続発性アミロイドーシス(AA)は炎症及び炎症に起因する血清アミロイドAのレベルの上昇と関連している。
G. 他の慢性疾患
本発明における他の慢性疾患又は症状は、慢性腎疾患、糖尿病性喘息及び呼吸困難からなる群より選択される。
慢性腎臓病(Chronic kidney disease)(CKD)は、慢性腎疾患(chronic renal disease)としても知られており、数ヶ月又は数年に亘って腎機能が進行的に損失される。ステージ5のCKDでは、透析又は移植のいずれかの形態における腎臓置換療法が通常必要となる。慢性腎臓病は2013年において全世界で956,000人の死因であった。腎臓は、アミロイドーシス関連疾患においてアミロイド沈着が最も頻繁に起こる部位の1つである。腎疾患は全身性アミロイドーシスの頻発症状であり、しばしばこれらの障害を有する個体の病状の主要な原因である。治療がなければ、アミロイドーシス関連腎臓病は、通常末期腎疾患(ESRD)に進行する。(Dember LM.、J Am Soc Nephrol.2006;17(12):3458−71.)。
新生糖尿病(DM)は、一般に糖尿病と呼ばれ、長期間にわたり高血糖値が続く代謝性疾患群である。アミリンと2型糖尿病の発症との関連が知られている。膵島アミロイドポリペプチド(IAPP又はアミリン)に由来するアミロイド沈着物は、2型真性糖尿病に罹患している患者、又はインスリノーマ癌を有する患者の膵島に一般に見られる。アルツハイマー病に関連するベータアミロイド(Aβ)のように、アミリンは、インスリン産生β細胞においてアポトーシス細胞死を誘発することができ、糖尿病の発症につながることが最近の結果により示唆されている。(Lorenzo Aら、Nature。368(6473):756-60.)。
喘息は、肺の気道の一般的な長期炎症性疾患であり、変動性及び再発性の症状、可逆的気道閉塞及び気管支痙攣を特徴とする。症状としては、喘鳴、咳、胸部圧迫及び息切れ等のエピソードがある。夜間や運動時に患者の状態が悪化しやすい。喘息の治癒法は存在しない。症状は、アレルゲンや刺激物等の誘因を避けたり、副腎皮質ホルモンの吸入により防ぐことができる。
H. アンチエージング又は寿命延長
ヒトの最大寿命(又は、死亡又はMRADにおける最大報告年齢)は、人口の1人又は複数の成員が出生と死亡の間に生存することが観察された最大時間の尺度である。現在、ヒトの寿命を延ばす有効な方法はない。
I. 脳機能
基本的な脳機能には、視覚、記憶、学習、イメージング、判断、読解、知覚、思考、創造等がある。知能指数(IQ)のレベルは各人により異なることがある。脳の働きには未だ未知の領域が多く存在し、ヒトの脳機能は完全には発達していない。ヒトの脳機能をさらに発展させる方法は神経科学における発展途上の領域である。
本発明の目的は、ヒトのみならず、動物における、神経疾患の治療及び予防のための医薬を提供することである。これらの疾患には、神経変性疾患、眼若しくは網膜変性疾患、脱髄疾患、神経筋障害及び筋ジストロフィー、脳若しくは脊髄神経損傷、脳神経障害、又は、発作、アミロイド沈着関連疾患、そして腎臓病、糖尿病、喘息及び呼吸困難から選択される慢性疾患若しくは症状が含まれる。本発明のさらなる目的は、例えば、アンチエイジング、寿命延長又は脳機能の改善のための、ヒト及び動物用の機能性食品又は栄養補助食品を提供することである。さらに、本発明は、神経変性疾患、眼若しくは網膜変性疾患、脱髄疾患、神経筋障害及び筋ジストロフィー、脳若しくは脊髄神経損傷、アミロイド関連疾患、そして腎臓病、糖尿病、喘息及び呼吸困難から選択される他の慢性疾患若しくは症状の治療及び/又は予防におけるOphioglossum及び/又はその抽出物の使用に関するが、ヒトのアンチエイジング、寿命延長及び脳機能の改善のための機能性食品にも関する。
本発明は、奇数個の炭素原子を有する脂肪酸を有する脂質;及びOphioglossum及び/又はその抽出物の使用が中枢神経系の疾患及び障害の治療及び/又は予防に使用できるという驚くべき知見に基づく。
図1は実施例I−1に関し、MTTで評価した細胞生存度に基づく化合物C(単独又はAβO処理の48時間前に添加)の神経保護効果を示す;
図2は実施例I−1に関し、化合物Cの神経保護効果−ニューロンの顕微鏡画像−を示す;
図3は実施例I−2に関し、化合物Cの軸索伸長効果を示す;
図4は実施例I−3に関し、化合物CをAβ0処理と同時に又はAβ0処理後3、6時間後に添加した場合のマウス一次ニューロンモデルにおける化合物Cの神経保護、抗アポトーシス及び神経救済効果を示す;
図5a〜5cは実施例I−4に関し、化合物CをAβ0処理と同時に又はAβ0処理後3、6時間後に添加した場合のヒト人工多能性幹細胞(iPSC)における化合物Cの神経保護、抗アポトーシス及び神経救済効果を示す;
図6a〜6iは実施例I−5に関し、化合物Cを毒素処理の3時間後に添加した場合の、複数の毒素で処理したマウス一次ニューロンモデルにおける化合物Cの神経保護、抗アポトーシス及び神経救済効果を示す;
図7は実施例I−6に関し、奇数個の炭素原子を有する異なる脂肪酸をAβO処理の48時間前に添加した場合のAβO処理マウス一次ニューロンモデルにおける神経保護効果を示す;
図8は実施例I−7に関し、化合物Cをカンプトテシン処理の48時間前に添加した場合のカンプトテシン処理マウス一次ニューロンにおける化合物Cの神経保護効果を示す;
図9a〜図9dは実施例I−8に関し、Saccharomyces cerevisiaeにおける加齢誘発タンパク質凝集体における化合物C及びハーブB抽出物の効果を示す;
図10は実施例IV−1に関し、ハーブB抽出物をAβO処理の48時間前に添加した場合の、AβO処理マウス一次ニューロンにおけるハーブB抽出物の神経保護効果を示す;
図11は実施例IV−1に関し、ハーブB抽出物の神経保護効果−ニューロンの顕微鏡画像−を示す;
図12は実施例IV−2に関し、ハーブB抽出物をAβO処理と同時に又は3若しくは6時間後に添加した場合の、マウス一次ニューロンにおけるハーブB抽出物の神経保護、抗アポトーシス及び神経救済効果を示す;
図13a〜13cは実施例IV−3に関し、ハーブB抽出物をAβO処理と同時に又は3若しくは6時間後に添加した場合の、AβO処理ヒト人工多能性幹細胞(iPSC)におけるハーブB抽出物の神経保護、抗アポトーシス及び神経救済効果を示す;
図14a〜14fは実施例IV−4に関し、ハーブB抽出物を毒素処理の3時間後に添加した場合の、複数のニューロン毒素で処理したマウス一次ニューロンモデルにおけるハーブB抽出物の神経保護、抗アポトーシス及び神経救済効果を示す;
図15a及び図15bは実施例IV−5に関し、ハーブB抽出物を毒素処理の48時間前又は3時間後に添加した場合の、H処理マウス一次ニューロンモデルにおけるハーブB抽出物の神経保護、抗アポトーシス及び神経救済効果を示す;
図16は実施例IV−6に関し、ハーブB抽出物をカンプトテシン処理の48時間前に添加した場合の、カンプトテシン処理マウス一次ニューロンモデルにおけるハーブB抽出物の神経保護、抗アポトーシス及び神経救済効果を示す。
発明の詳細な説明
I. 一般的な定義
「治療する」又は「治療」とは、疾患、障害若しくは症状を緩和すること、一時的若しくは永続的に疾患、障害若しくは症状の原因を取り除くこと;又は、無症候性個体における進行中の病理学的過程を遅延、減弱若しくは阻害するいかなる処置をも意味するが、これらに限定されるものではない。
「予防(Preventing)」及び/又は「予防(prophylaxis)」とは、症状の発症に最終的につながる可能性のある病理学的過程が決して進展しないように病理学的過程の最初の発症を阻害すること(すなわち、疾患、障害又は症状の発症を予防的方法で防ぐこと)を意味する。
「治療上効果的な量」とは、特定の障害又は症状を治療及び/又は予防するのに有効な化合物の量を意味する。
「薬学的に許容される担体」は、医薬組成物の製剤化、すなわち対象又は患者に投与することができる剤形、に使用される無毒性溶媒、分散剤、賦形剤又は他の物質である。
「機能性食品」とは、新しい成分を加え又は既存の成分を富化することによって、さらなる機能(多くの場合、健康の促進又は病気の予防に関する機能)を付与された食品を意味する。この用語は、アントシアニン又はカロテノイド含量がそれぞれ富化された紫ジャガイモ又はゴールドポテトなど、既存の食用植物に意図的に付与された形質にも適用され得る。機能性食品は、「基本的な栄養機能を超えた生理学的利益を有するように及び/又は慢性疾患のリスクを低減するように設計されていてもよく、従来の食品と外観が似ており、通常の食事の一部として消費されてもよい」(US Department of Agriculture、Agricultural Research Service、AgResearch Magazine。2014年11月;US Department of Agriculture、Agricultural Research Service。July 2010年7月)。
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのような塩としては、対象化合物中の塩基性基及び/又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び/又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties、Selection and Use.」、P.Heinrich Stahl、Camille G.Wermuth(Eds.)、Wiley−VCH(2008);及び「Pharmaceutical Salts and Co−crystals」、Johan Wouters and Luc Quere(Eds.)、RSC Publishing(2012)を参照されたい。
本明細書で使用される場合、「救済」とは、人体の現在の病理学的構造、状態、症状又は機能を以前のより若い又はより良好な構造、状態、症状又は機能水準に戻す又は回復させることを意味する。
本明細書中で使用される場合、「再生する」とは、失われ又は損傷した人体の組織又は機能を置換するために新たな組織を再生することを意味する。
(1) 第1の態様において、本発明は、ヒト及び/又は動物用の医薬として使用するための式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する:
Figure 2021113204
式中、R、R及びRはH又は−C(O)Rから独立に選択され、Rは、
− 1、2又は3個のOH、NH、NHCH、N(CH、F又はClで任意に置換された(C−C20)アルキル;又は
− 1、2又は3個の二重結合を有する(C−C20)アルケニル;
であり、
、R及びRの少なくとも1つは、Rが偶数個の炭素原子を有する(C−C20)アルキルである−C(O)Rである。
(2) さらなる態様において、本発明は、R、R及びRがH又は−C(O)Rから独立に選択され、Rが、
− 1、2又は3個のOH、F又はClで任意に置換された(C−C20)アルキル;又は
− 1、2又は3個の二重結合を有する(C−C20)アルケニル;
であり、
、R及びRの少なくとも1つは、Rが偶数個の炭素原子を有する(C−C20)アルキルである−C(O)Rである;
態様(1)に関する。
(3) さらなる態様において、本発明は、R、R及びRがH又は−C(O)Rから独立に選択され、Rが、
− 1、2又は3個のOH、F又はClで任意に置換された(C−C20)アルキルであり、
、R及びRの少なくとも1つは、Rが偶数個の炭素原子を有する(C−C20)アルキルである−C(O)Rである;
態様(1)又は(2)に関する。
(4) さらなる態様において、本発明は、R、R及びRがH又は−C(O)Rから独立に選択され、Rが、
− 1、2又は3個のOH又はFで任意に置換された(C−C20)アルキル;又は
− 1、2又は3個の二重結合を有する(C−C20)アルケニル;
であり、
、R及びRの少なくとも1つは、Rが偶数個の炭素原子を有する(C−C20)アルキルである−C(O)Rである;
態様(1)〜(3)のいずれか1つに関する。
(5) さらなる態様において、本発明は、R、R及びRがH又は−C(O)Rから独立に選択され、Rが、
− 1、2又は3個のOH又はFで任意に置換された(C−C20)アルキル;
であり、
、R及びRの少なくとも1つは、Rが偶数個の炭素原子を有する(C−C20)アルキルである−C(O)Rである;
態様(1)〜(4)のいずれか1つに関する。
(6) さらなる態様において、本発明は、R、R及びRがH又は−C(O)Rから独立に選択され、Rが、
− 1、2又は3個のFで任意に置換された(C−C20)アルキル;又は
− 1、2又は3個の二重結合を有する(C−C20)アルケニル;
であり、
、R及びRの少なくとも1つは、Rが偶数個の炭素原子を有する(C−C20)アルキルである−C(O)Rである;
態様(1)〜(5)のいずれか1つに関する。
(7) さらなる態様において、本発明は、R、R及びRがH又は−C(O)Rから独立に選択され、Rが、
− 1、2又は3個のFで任意に置換された(C−C20)アルキル;
であり、
、R及びRの少なくとも1つは、Rが偶数個の炭素原子を有する(C−C20)アルキルである−C(O)Rである;
態様(1)〜(6)のいずれか1つに関する。
(8) さらなる態様において、本発明は、R、R及びRがH又は−C(O)Rから独立に選択され、R、R及びRの少なくとも1つは、Rが偶数個の炭素原子を有する(C−C20)アルキルである−C(O)Rである;
態様(1)〜(7)のいずれか1つに関する。
(9) さらなる態様において、本発明は、R、R及びRが、Rが偶数個の炭素原子を有する(C−C20)アルキルである−C(O)Rから独立に選択される;態様(1)〜(8)のいずれか1つに関する。
(10) さらなる態様において、本発明は、RがH又は−C(O)Rであり、Rが、C12−アルキル、C14−アルキル、C16−アルキル、C18−アルキル又はC20−アルキルであり、すべてのR、R及びRが同時にHではない、態様(1)〜(9)のいずれか1つに関する。
(11) (10)の一態様において、R、R及びRの1つはHであり、他は、RがC12−アルキル、C14−アルキル、C16−アルキル、C18−アルキル又はC20−アルキルである−C(O)Rである。
(12) (10)の一態様において、R、R及びRの2つはHであり、他は、RがC12−アルキル、C14−アルキル、C16−アルキル、C18−アルキル又はC20−アルキルである−C(O)Rである。
(13) (10)の一態様において、R、R及びRは、互いに独立に、RがC12−アルキル、C14−アルキル、C16−アルキル、C18−アルキル又はC20−アルキルである−C(O)Rである。Rの各アルキルは前記の各アルキルと互いに組み合わせることができるものとする。特に、すべてのR、R及びRは同種の−C(O)Rであってもよい。好ましくは、R、R及びRは、互いに独立に、RがC14−アルキル若しくはC16−アルキルである−C(O)Rであるか、又は、すべての−C(O)Rにおいて、RはC14−アルキル又はC16−アルキルのいずれかである。
(14) 特に好ましい態様において、本発明は、Rが−C(O)C14−アルキルである式(I)の化合物、すなわち、R、R及びRがすべて−C(O)C14−アルキルである式(I)の化合物に関する。本態様の化合物は下記の化合物Cと同じである。化合物Cの化学名はトリペンタデカノインであり、1,2,3−プロパントリイルトリペンタデカノエート、1,2,3−プロパントリイルトリペンタデカノエート又は1,2,3−トリペンタデカノイルグリセロールとしても知られる。
(15) 別の態様において、本発明は、R、R及びRの1つがHであり、他が−C(O)C14−アルキルである式(I)の化合物に関する。
(16) 別の態様において、本発明は、R、R及びRの2つがHであり、3番目が−C(O)C14−アルキルである式(I)の化合物に関する。
(17) さらなる態様において、本発明は、態様(10)〜(16)に従う化合物の代謝物又はプロドラッグ、すなわち、カルボン酸である、HOC(O)C12−アルキル、HOC(O)C14−アルキル、HOC(O)C16−アルキル、HOC(O)C18−アルキル及びHOC(O)C20−アルキルに関する。特に、本発明は、態様(14)に従う化合物の代謝物又はプロドラッグ、すなわちHOC(O)C14−アルキルに関する。
(18) 態様(1)〜(17)はすべて、ヒト及び/又は動物用の医薬として使用するための上記の化合物又はその薬学的に許容される塩に関するものであることが理解されるべきである。
(19) 本発明のさらなる態様は、神経変性疾患,網膜若しくは視神経変性疾患、脱髄疾患、神経筋障害及び筋ジストロフィー、脳若しくは脊髄神経損傷、脳神経障害若しくは発作、アミロイド沈着関連疾患、そして腎臓病、糖尿病、喘息及び呼吸困難からなる群より選択される慢性疾患若しくは症状の治療及び/又は予防において使用するための;並びにアンチエイジング又は寿命延長及び脳機能の改善に使用するための態様(1)〜(17)に記載の化合物のいずれか1つに関する。
(20) 本発明のさらなる態様は、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、ハンチントン病(HD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、認知症、レビー小体型認知症(DLB)、前頭側頭型認知症(FTD)、クロイツフェルト・ヤコプ病及び脳萎縮からなる群より選択される神経変性疾患の治療及び/又は予防において使用するための態様(1)〜(17)に記載の化合物のいずれか1つに関する。
(21) 本発明のさらなる態様は、視神経萎縮、レーベル遺伝性視神経症(LHON)、優性視神経萎縮(DOA)、加齢性黄斑変性症、緑内障及び網膜色素変性症からなる群より選択される眼及び網膜変性疾患の治療及び/又は予防において使用するための態様(1)〜(17)に記載の化合物のいずれか1つに関する。
(22) 本発明のさらなる態様は、副腎白質ジストロフィー、多発性硬化症、視神経炎、急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(AIDP)、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、ギラン・バレー症候群、ジカウィルスにより引き起こされ若しくはジカウィルスに関連する脳炎、脳神経麻痺、視神経脊髄炎(NMO)、急性散在性脳脊髄炎、急性壊死性出血性脳炎、同心性硬化症、びまん性硬化症、異染性白質ジストロフィー、球様細胞型白質ジストロフィー、中枢神経系の海綿状変性、ペリープラム病、アレキサンダー病、放射線障害白質脳症、低酸素白質脳症、脳室周囲白質軟化症、脳症下における動脈硬化性皮質、進行性多巣性白質脳症及び橋中心髄鞘崩解症候群からなる群より選択される脱髄疾患の治療及び/又は予防において使用するための態様(1)〜(17)に記載の化合物のいずれか1つに関する。特に、多発性硬化症、視神経炎、急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(AIDP)、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、ギラン・バレー症候群、ジカウィルスにより引き起こされ若しくはジカウィルスに関連する脳炎、脳神経麻痺及び視神経脊髄炎(NMO)の治療及び/又は予防において使用するための態様(1)〜(17)に記載の化合物のいずれか1つに関する。
(23) 本発明のさらなる態様は、重症筋無力症、ランバート・イートン症候群、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、シャルコー・マリー・トゥース病(CMT)からなる群より選択される神経筋障害及び筋ジストロフィー疾患の治療及び/又は予防において使用するための態様(1)〜(17)に記載の化合物のいずれか1つに関する。
(24) 本発明のさらなる態様は、急性又は慢性脳損傷又は脊髄若しくは脊椎神経損傷(spinal cord or nerve injury)、脳神経障害及び発作からなる群より選択される神経損傷関連疾患又は混合性神経疾患(mixed neurological diseases)の治療及び/又は予防において使用するための態様(1)〜(17)に記載の化合物のいずれか1つに関する。
(25) 本発明のさらなる態様は、糖尿病、心臓アミロイドーシス、原発性アミロイドーシス、家族性アミロイドーシス、老人性全身性アミロイドーシス(SSA)、続発性アミロイドーシス及び血液透析関連アミロイドーシスからなる群より選択されるアミロイド沈着関連疾患の治療及び/又は予防において使用するための態様(1)〜(17)に記載の化合物のいずれか1つに関する。
(26) 本発明のさらなる態様は、腎臓病、糖尿病、喘息及び呼吸困難からなる群より選択される慢性疾患又は症状の治療及び/又は予防において使用するための態様(1)〜(17)に記載の化合物のいずれか1つに関する。
(27) 本発明のさらなる態様は、中枢神経系の疾患又は障害の治療及び/又は予防において使用するための態様(1)〜(17)に記載の化合物のいずれか1つに関する。
(28) 本発明のさらなる態様は、態様(19)〜(27)の疾患及び症状の治療及び/又は予防において使用するための、態様(8)〜(17)に記載の化合物のいずれか1つに関する。
本発明の特に好ましい態様は、態様(19)〜(27)の疾患及び症状の治療及び/又は予防において使用するための、態様(14)に記載の化合物のいずれか1つに関する。
(29) 本発明のさらなる態様は、態様(19)〜(27)の疾患及び症状の治療及び/又は予防において使用するための態様(1)〜(17)のいずれか1つに記載の化合物に関し、上記の治療用量は1mg/日〜1000mg/日である。さらなる態様において、上記の治療用量は1mg/日〜1000mg/日である。下限は、例えば、1mg/日、5mg/日、10mg/日、20mg/日、25mg/日又は50mg/日である。上限は、例えば、1000mg/日、900mg/日、800mg/日、750mg/日、700mg/日、600mg/日、500mg/日、250mg/日、200mg/日である。上記の上限のそれぞれは上記の下限のそれぞれと組み合わせることができるものとする。好ましい態様において、用量は10mg/日から200mg/日までである。
態様の1つにおいて、記載した上記の用量は特に、態様(8)〜(17)のいずれか1つ、とりわけ態様(14)に従う化合物に適用される。
(30) 本発明のさらなる態様は、医薬組成物自体、特に態様(19)〜(27)のいずれか1つの疾患及び症状の治療及び/又は予防において使用するための医薬組成物に関し、上記組成物は、態様(1)〜(17)のいずれか1つの化合物及び薬学的に許容される担体を含有する。好ましくは、上記組成物は、態様(8)〜(17)のいずれか1つの、特に態様(14)の化合物を含有する。
(31) さらなる態様において、態様(30)に従う医薬組成物は、態様(1)〜(17)のいずれか1つの化合物を1mg/日〜1000mg/日の量で含む。下限は、例えば、1mg/日、5mg/日、10mg/日、20mg/日、25mg/日又は50mg/日である。上限は、例えば、1000mg/日、900mg/日、800mg/日、750mg/日、700mg/日、600mg/日、500mg/日、250mg/日、200mg/日である。上記の上限のそれぞれは上記の下限のそれぞれと組み合わせることができるものとする。好ましい態様において、用量は10mg/日から200mg/日までである。
態様の1つにおいて、記載した上記の用量は特に、態様(8)〜(17)のいずれか1つ、とりわけ態様(14)に従う化合物に適用される。
(32) 態様の1つにおいて、態様(30)の医薬組成物は、有効成分を、好ましくは態様(29)又は(31)に示す量で含む製剤に関し、経口剤型(粉末剤、錠剤、カプセル剤、ソフトカプセル剤、水薬、シロップ剤、エリキシル剤(elixirs pill)、粉末剤、サシェー剤(sachet)、顆粒剤)又は局所製剤(クリーム、軟膏、ローション、ゲル、バーム製剤、パッチ、ペースト、スプレー溶液、エアロゾル等)又は注射剤(溶液、懸濁液、乳濁液)等のいかなる形態においても製造することができる。
態様の1つにおいて、上記製剤は、特に、態様(8)〜(17)のいずれか1つ、とりわけ態様(14)に従う化合物に適用される。
(33) 本発明のさらなる態様は、態様(19)〜(27)のいずれか1つの疾患及び症状の治療及び/又は予防のための医薬を製造するための、態様(1)〜(17)のいずれか1つに従う化合物の使用に関する。医薬そのものとして使用するための又は態様(19)〜(27)に記載の疾患の治療及び/又は予防のための医薬として使用するための態様(1)〜(17)の化合物に関するすべての態様が開示されているものとし、さらに、上記態様は、開示された疾患及び症状の治療及び/又は予防のための医薬を製造するための化合物の使用と読み替えてもよいものとする。
好ましくは、態様(1)〜(17)の、特に態様(8)〜(17)のいずれか1つに従う化合物、好ましくは態様(14)の化合物は、上記医薬中に、態様(29)及び(31)に記載の量で含まれる。さらに、上記医薬は態様(32)に記載されるように製剤化してもよい。
(34) 本発明のさらなる態様は、効果的な量の態様(1)〜(17)のいずれか1つに従う化合物を患者に投与することを有する、態様(19)〜(27)のいずれか1つの疾患及び症状を治療及び/又は予防する方法に関する。ここで、「効果的な量」は上記した通りである。特に、効果的な量は態様(29)及び(31)に記載した通りである。医薬そのものとして使用するための又は態様(19)〜(27)に記載の疾患の治療及び/又は予防のための医薬として使用するための態様(1)〜(17)の化合物に関するすべての態様が開示されているものとし、さらに、上記態様は、治療及び/又は予防するそれぞれの方法の形式に読み替えてもよいものとする。用量は、例えば、態様(29)又は(31)に開示されたものと同じである。さらに、治療及び/又は予防は、態様(32)に記載のように製剤化された医薬を用いて行うことができる。
好ましくは、態様(1)〜(17)の、特に態様(8)〜(17)のいずれか1つに従う化合物、好ましくは態様(14)の化合物は、態様(29)及び(31)に記載の量で含まれる。さらに、上記化合物は態様(32)に記載されるように製剤化してもよい。
(35) 本発明のさらなる態様は、ヒト及び/又は動物用の機能性食品又は補助食品としての、態様(1)〜(17)のいずれか1つに従う化合物の使用に関する。ここで、機能性食品又は補助食品は、生理学的利益を有し、及び/又は、態様(18)〜(27)の疾患又は障害のリスクを低減する食品又は補助食品である。機能性食品又は補助食品は通常の食事の一部として消費することができる。
(36) 本発明のさらなる態様は、ヒト及び動物のアンチエイジング、寿命延長又は脳機能の改善のための態様(1)〜(17)に記載の化合物のいずれか1つの使用に関する。
(37) 本発明のさらなる態様は、上記機能性食品又は補助食品が、ヒト及び動物のアンチエイジング、寿命延長又は脳機能の改善のためのものである、態様(35)に従う使用に関する。
(38) 本発明のさらなる態様は、ヒト及び/又は動物用の機能性食品又は補助食品としての態様(1)〜(17)のいずれか1つに従う化合物に関し、上記機能性食品又は補助食品は、視覚、記憶、学習、イメージング、判断、読解、知覚、思考、創造を含む脳機能を改善し、知能指数(IQ)を上げるためのものである。
(39) 本発明のさらなる態様は、ヒト及び/又は動物用の機能性食品又は補助食品としての態様(1)〜(17)のいずれか1つに従う化合物の使用に関し、上記機能性食品は、神経変性疾患、網膜若しくは視神経変性疾患、脱髄疾患、神経筋障害及び筋ジストロフィー、脳若しくは脊髄神経損傷、アミロイド沈着関連疾患並びに腎臓病、糖尿病、喘息及び呼吸困難からなる群より選択される慢性疾患又は症状のためのものである。
(40) 本発明のさらなる態様は、特定の疾患又は症状のためのヒト及び/又は動物用の機能性食品又は補助食品としての態様(1)〜(17)のいずれか1つに従う化合物の使用に関し、上記疾患及び症状は態様(19)〜(27)に記載したものである。
(41) 本発明のさらなる態様は、態様(35)〜(40)に従うヒト及び/又は動物用の機能性食品又は補助食品としての、態様(8)〜(17)に記載の化合物のいずれか1つに関する。
本発明の特に好ましい態様は、態様(35)〜(40)に従うヒト及び/又は動物用の機能性食品又は補助食品としての、態様(14)に記載の化合物に関する。
態様の1つにおいて、上記化合物は、態様(8)〜(17)に記載の化合物のいずれか1つに、特に態様(14)に関する。
(42) 本発明のさらなる態様は、用量が1μg(マイクログラム)/日〜50mg/日である、ヒト及び/又は動物用の機能性食品又は補助食品としての態様(1)〜(17)のいずれか1つに従う化合物の使用に関する。さらなる態様において、用量は1μg(マイクログラム)/日〜20mg/日である。下限は、例えば、1μg(マイクログラム)/日、2μg(マイクログラム)/日、3μg(マイクログラム)/日、4μg(マイクログラム)/日、5μg(マイクログラム)/日、7μg(マイクログラム)/日、10μg(マイクログラム)/日、20μg(マイクログラム)/日、25μg(マイクログラム)/日、50μg(マイクログラム)/日、100μg(マイクログラム)/日、200μg(マイクログラム)/日、300μg(マイクログラム)/日、400μg(マイクログラム)/日又は500μg(マイクログラム)/日である。上限は、例えば、50mg/日、40mg/日、30mg/日、20mg/日、10mg/日、5mg/日、3mg/日、2mg/日、1mg/日、900μg(マイクログラム)/日である。上記の上限のそれぞれは上記の下限のそれぞれと組み合わせることができるものとする。態様の1つにおいて、用量は1μg(マイクログラム)/日〜20mg/日である。別の態様において、用量は1μg(マイクログラム)/日〜900μg(マイクログラム)/日である。
態様の1つにおいて、記載した上記の用量は特に、態様(8)〜(17)のいずれか1つ、とりわけ態様(14)に従う化合物に適用される。
(43) 本発明のさらなる態様は、グリセロールを式(II)の脂肪酸HOC(O)Rでエステル化することによる、態様(1)〜(17)のいずれか1つに従う式(I)の化合物の製造に関し、Rは、互いに独立に、
− 1、2又は3個のOH、NH、NHCH、N(CH、F又はClで任意に置換された(C−C20)アルキル;又は
− 1、2又は3個の二重結合を有する(C−C20)アルケニル;
であり、
HOC(O)Rの少なくとも1つは、偶数個の炭素原子を有する(C−C20)アルキルであるRを有する。
グリセロールのエステル化は当業者に公知である。例えば、エステル化は、例えばLewis酸の例としてメタノール性HCl、メタノール性HSO、三フッ化ホウ素及び他の酸性触媒で酸触媒することができる。さらに、エステルは、酸ハライド、脂肪酸無水物、イミダゾリド等の活性化脂肪酸を介し、そしてDCC(N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド)又はEDC(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)等の他の周知のカップリング剤を用いて得ることができる。
さらに、所望の脂肪酸で所望の位置を特異的にエステル化するために、保護基を用いた戦略を用いることができる。1,3−ベンジリデン誘導体が得られるグリセロールのベンズアルデヒドとの反応又はアセトンによる1,2−アセトニドの形成等、適宜な保護基により5−又は6−員の1,2−ジオールを形成することができる。1,2−ジオールもまたそれらの環状炭酸エステルとして保護してもよく、これらは、ホスゲン(COCl)又はトリホスゲン(CClOC(O)OCCl)を用いて製造することができる。保護基を用いた戦略は、例えば「Protective Groups in Organic Synthesis」、T.W.Greene、P.G.M.Wuts、Wiley−Interscience、1999により当業者に公知である。
(44) 本発明のさらなる態様は、グリセロールをペンタデカン酸でエステル化することによる、態様(14)に従う化合物の製造に関する。
(45) 本発明のさらなる態様において、態様(14)の化合物は薬草(herb)又はヒト/動物の乳から得られる。
(46) 態様(14)の化合物はOphioglossum属植物に含まれている。
(47) 本発明において、OphioglossumはOphioglossumのすべての種を包含するものとする。特に、Ophioglossumは、Ophioglossum sp.、Ophioglossum L.、Ophioglossum thermale Kom.、Ophioglossum thermale Komarov、Ophioglossum austro−asiaticum Nishida、Ophioglossum austroasiaticum Nish.、Ophioglossum petiolatum L.、Ophioglossum pendulum L.、Ophioderma pendula(L.)Presl.、Ophioglossum reticulatum L.、Ophioglossum vulgatum L.、Ophioglossum pedunculosum Desv.、Ophioglossum parvifolium Grev. et HK.、Ophioglossum petiolatum Hook.、Ophioglossum petiolatum Hooker、Ophioglossum tenerum、Ophioglossum pycnostichum、Ophioglossum pycnostichum(Fern.)A.&D.Love、Ophioglossum pycnostichum(Fernald)A.Loeve&D.Loeve;O.vulgatum var.pycnostichum Fernald、Ophioglossum crotalophoroides Walt.、Ophioglossum crotalophoroides Walter var. crotalophoroides、Ophioglossum crotalophoroides Walter var. nanum Osten ex J.S.Licht.、Ophioglossum azoricum、Ophioglossum azoricum C.Presl、Ophioglossum vulgatum Linnaeus var.pseudopodum(S.F.Blake) Farwell、Ophioglossum dendroneuron E.P.St.John;O.ellipticum Hooker&Greville;O.mononeuron E.P.St.John、Ophioglossum dendroneuron E.P.St.John、Ophioglossum Linnaeus、Ophioglossum palmatum L.、Ophioglossum mononeuron E.P.St. John、Ophioglossum austroasiaticum、Ophioglossum bergianum、Ophioglossum bucharicum、Ophioglossum californicum、Ophioglossum caroticaule、Ophioglossum convexum、Ophioglossum californicum Prantl、Ophioglossum concinnum、Ophioglossum concinnum Brack.、Ophioglossum costatum、Ophioglossum costatum R.Br.、Ophioglossum coriaceum、Ophioglossum decipiens、Ophioglossum dietrichiae、Ophioglossum dudadae、Ophioglossum engelmannii、Ophioglossum engelmannii Prantl、Ophioglossum ellipticum Hook.&Grev.、Ophioglossum fernandezianum、Ophioglossum gomezianum、Ophioglossum gracile、Ophioglossum gramineum Willd.、Ophioglossum gramineum、Ophioglossum harrisii、Ophioglossum intermedium、Ophioglossum kawamurae、Ophioglossum lancifolium、Ophioglossum latifolium、Ophioglossum litorale、Ophioglossum loureirianum、Ophioglossum lusitanicum L.、Ophioglossum lusitanicum L.ssp.californicum(Prantl) R.T.Clausen、Ophioglossum lusitanicum L.var.californicum(Prantl) Broun、Ophioglossum moultoni、Ophioglossum namegatae、Ophioglossum nudicaule、Ophioglossum nudicaule L.f.、Ophioglossum nudicaule L.f.var.minus R.T.Clausen、Ophioglossum nudicaule L.f.var.tenerum(Mett.ex Prantl)R.T.Clausen、Ophioglossum oblongum、Ophioglossum obovatum、Ophioglossum opacum、Ophioglossum ovatum、Ophioglossum parvifolium、Ophioglossum parvum、Ophioglossum pendulum、Ophioglossum pendulum L.ssp.falcatum(C.Presl)R.T.Clausen、Ophioglossum pendulum L.ssp.Pendulum、Ophioglossum petiolatum、Ophioglossum polyphyllum、Ophioglossum polyphyllum A.Braun、Ophioglossum polyphyllum A.Braun ex Schub.、Ophioglossum pumilio、Ophioglossum pusillum、Ophioglossum pusillum Raf.、Ophioglossum raciborskii、Ophioglossum ramosii、Ophioglossum reticulatum、Ophioglossum rubellum、Ophioglossum savatieri、Ophioglossum scariosum、Ophioglossum schmidii、Ophioglossum simplex、Ophioglossum thermal、Ophioglossum thomasii、Ophioglossum timorense、Ophioglossum tenerum Mett.ex Prantl、Ophioglossum usterianum、Ophioglossum vulgatum、Ophioglossum vulgatum auct.non L.、Ophioglossum vulgatum L.var.alaskanum(E.G.Britton)C.Chr.、Ophioglossum vulgatum L.var.pseudopodum(S.F.Blake)Farw.、Ophioglossum vulgatum L.var.pycnostichum Fernald、Ophioglossaceae Martinov、Cheiroglossa palmata(L.)C.Presl、Ophioglossum eliminatum Khand.&Goswami、Ophioglossum namegatae Nish.&Kurita、Ophioglossum nipponicum Miyabe&Kudo及び/又は Ophioglossum oleosum Khandから選択される群からなる。
好ましいOphioglossumは、Ophioglossum thermale、Ophioglossum petiolatum、Ophioglossum reticulatum、Ophioglossum parvifolium、Ophioglossum vulgatum、Ophioglossum austroasiaticum、Ophioglossum azoricum、Ophioglossum californicum、Ophioglossum costatum、Ophioglossum crotalophoroides、Ophioglossum engelmanii、Ophioglossum lusitanicum、Ophioglossum nudicaule、Ophioglossum polyphyllum、Ophioglossum pusillum及び/又はOphioglossum pycnosticumである。
特に好ましいOphioglossumは、Ophioglossum thermale、Ophioglossum petiolatum、Ophioglossum reticulatum、Ophioglossum vulgatum及び/又はOphioglossum austro−asiaticum Nishidaである。
本発明において、ハーブBはophioglossumである。
(48) 従って、本発明の態様は、態様(19)〜(27)に記載の疾患の治療及び/又は予防のためのophioglossumに関し、すなわち、態様(19)〜(27)のいずれか1つの疾患及び症状の治療及び/又は予防のためのophioglossumの使用に関する。
(49) 本発明の態様の1つは、1mg/日〜1000mg/日の態様(14)の化合物、すなわちトリペンタデカノイン又は化合物C、を含む量でophioglossumを使用することに関する。
さらなる態様は、1mg/日〜1000mg/日の態様(14)の化合物、すなわちトリペンタデカノイン又は化合物C、を含む量でophioglossumを使用することに関する。下限は、例えば、ophioglossum中に含まれる化合物Cを1mg/日、5mg/日、10mg/日、20mg/日、25mg/日又は50mg/日である。上限は、例えば、ophioglossum中に含まれる化合物Cを1000mg/日、900mg/日、800mg/日、750mg/日、700mg/日、600mg/日、500mg/日、250mg/日、200mg/日である。上記の上限のそれぞれは上記の下限のそれぞれと組み合わせることができるものとする。好ましい態様において、用量は10mg/日〜200mg/日である。
あるいは、本発明は、乾燥ophioglossum粉末にして10mg〜10000mg/日の量でophioglossumを使用することに関する。下限は、例えば、10mg/日、20mg/日、30mg/日、40mg/日、50mg/日、100mg/日、150mg/日、200mg/日、300mg/日、500mg/日、700mg/日である。上限は、例えば、10000mg/日、8000mg/日、6000mg/日、5000mg/日、2500mg/日、1000mg/日である。上記の上限のそれぞれは上記の下限のそれぞれと組み合わせることができるものとする。
(50) 本発明のさらなる態様は、ophioglossumを含む、態様(19)〜(27)のいずれか1つの疾患及び症状の治療及び/又は予防において使用するための医薬組成物に関する。
(51) 本発明のさらなる態様は、態様(14)の化合物、すなわちトリペンタデカノイン又は化合物C、を1mg/日〜1000mg/日含有する量でophioglossumを含む、態様(19)〜(27)のいずれか1つの疾患及び症状の治療及び/又は予防において使用するための医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、1mg/日〜1000mg/日の態様(14)の化合物、すなわちトリペンタデカノイン又は化合物C、を含む、上記医薬組成物に関する。下限は、ophioglossumに含まれる化合物Cについて、例えば、1mg/日、5mg/日、10mg/日、20mg/日、25mg/日又は50mg/日である。上限は、ophioglossumに含まれる化合物Cについて、例えば、1000mg/日、900mg/日、800mg/日、750mg/日、700mg/日、600mg/日、500mg/日、250mg/日、200mg/日である。上記の上限のそれぞれは上記の下限のそれぞれと組み合わせることができるものとする。好ましい態様において、用量は10mg/日〜200mg/日である。
あるいは、本発明は、乾燥ophioglossum粉末にして10mg〜10000mg/日のophioglossumを含む、ヒト及び/又は動物用の医薬組成物に関する。下限は、例えば、10mg/日、20mg/日、30mg/日、40mg/日、50mg/日、100mg/日、150mg/日、200mg/日、300mg/日、500mg/日、700mg/日である。上限は、例えば、10000mg/日、8000mg/日、6000mg/日、5000mg/日、2500mg/日、1000mg/日である。上記の上限のそれぞれは上記の下限のそれぞれと組み合わせることができるものとする。
(52) 本発明のさらなる態様は、ophioglossumを好ましくは態様(49)又は(51)に示す量で含有する製剤に関し、経口剤型(粉末剤、錠剤、カプセル剤、ソフトカプセル剤、水薬、シロップ剤、エリキシル剤(elixirs pill)、粉末剤、サシェー剤(sachet)、顆粒剤)又は局所製剤(クリーム、軟膏、ローション、ゲル、バーム製剤、パッチ、ペースト、スプレー溶液、エアロゾル等)又は注射剤(溶液、懸濁液、乳濁液)等のいかなる形態においても製造することができる。
(53) 本発明のさらなる態様は、態様(19)〜(27)のいずれか1つの疾患及び症状の治療及び/又は予防のための医薬を製造するためのophioglossumの使用に関する。態様(19)〜(27)に記載の疾患の治療及び/又は予防のためのophioglossumに関するすべての態様が開示されているものとし、さらに、上記態様は、開示した疾患及び症状の治療及び/又は予防のための医薬を製造するためのophioglossumの使用と読み替えてもよいものとする。
好ましくは、ophioglossumは、態様(14)の化合物、すなわちトリペンタデカノイン又は化合物Cを、態様(49)及び(51)に記載の量で含有する。さらに、上記医薬は態様(52)に記載のように製剤化してもよい。
(54) 本発明のさらなる態様は、効果的な量のophioglossumを患者に投与することを有する、態様(19)〜(27)のいずれか1つの疾患及び症状を治療及び/又は予防する方法に関する。ここで、「効果的な量」は上記した通りである。特に、効果的な量は態様(49)及び(51)に記載した通りである。態様(19)〜(27)に記載の疾患の治療及び/又は予防のためのophioglossumに関するすべての態様が開示されているものとし、さらに、上記態様は、治療及び/又は予防するそれぞれの方法の形式に読み替えてもよいものとする。用量は、例えば、態様(49)又は(51)に開示されたものと同じである。さらに、治療及び/又は予防は、態様(52)に記載のように製剤化された医薬を用いて行うことができる。
好ましくは、ophioglossumは、態様(14)の化合物、すなわちトリペンタデカノイン又は化合物Cを、態様(49)及び(51)に記載の量で含む。上記医薬は態様(52)に記載のように製剤化してもよい。
(55) さらに、本発明のさらなる態様は、ヒト及び/又は動物用の機能性食品又は補助食品としてのophioglossumの使用に関する。
(56) 本発明のさらなる態様は、ヒト及び動物のアンチエイジング、寿命延長又は脳機能の改善のためのophioglossumの使用に関する。
(57) 本発明のさらなる態様は、上記機能性食品又は補助食品が、ヒト及び動物のアンチエイジング、寿命延長又は脳機能の改善のためのものである、態様(55)に従う使用に関する。
(58) 本発明のさらなる態様は、ヒト及び/又は動物用の機能性食品又は補助食品としてのophioglossumの使用に関し、上記機能性食品又は補助食品は、視覚、記憶、学習、イメージング、判断、読解、知覚、思考、創造を含む脳機能を改善し、知能指数(IQ)を上げるためのものである。
(59) 本発明のさらなる態様は、ヒト及び/又は動物用の機能性食品又は補助食品としてのophioglossumの使用に関し、上記機能性食品は、神経変性疾患、網膜若しくは視神経変性疾患、脱髄疾患、神経筋疾患及び筋ジストロフィー、脳若しくは脊髄神経損傷、アミロイド沈着関連疾患並びに腎臓病、糖尿病、喘息及び呼吸困難からなる群より選択される慢性疾患又は症状のためのものである。
(60) 本発明のさらなる態様は、特定の疾患又は症状のためのヒト及び/又は動物用の機能性食品又は補助食品としてのophioglossumの使用に関し、上記疾患又は症状は態様(19)〜(27)に記載したものである。
(61) 本発明のさらなる態様は、ヒト及び/又は動物用の機能性食品又は補助食品としてのophioglossumの使用に関し、ophioglossumの用量は、態様(14)の化合物、すなわちトリペンタデカノイン又は化合物C、を1μg(マイクログラム)/日〜50mg/日の量で含む。さらなる態様において、用量は1μg(マイクログラム)/日〜20mg/日である。下限は、例えば、1μg(マイクログラム)/日、2μg(マイクログラム)/日、3μg(マイクログラム)/日、4μg(マイクログラム)/日、5μg(マイクログラム)/日、7μg(マイクログラム)/日、10μg(マイクログラム)/日、20μg(マイクログラム)/日、25μg(マイクログラム)/日、50μg(マイクログラム)/日、100μg(マイクログラム)/日、200μg(マイクログラム)/日、300μg(マイクログラム)/日、400μg(マイクログラム)/日又は500μg(マイクログラム)/日である。上限は、例えば、50mg/日、40mg/日、30mg/日、20mg/日、10mg/日、5mg/日、3mg/日、2mg/日、1mg/日、900μg(マイクログラム)/日である。上記の上限のそれぞれは上記の下限のそれぞれと組み合わせることができるものとする。態様の1つにおいて、用量は1μg(マイクログラム)/日〜20mg/日である。別の態様において、用量は1μg(マイクログラム)/日〜900μg(マイクログラム)/日である。
あるいは、本発明は、ヒト及び/又は動物用の機能性食品又は補助食品としてのophioglossumの使用に関し、乾燥ophioglossum粉末にして、10mg/日〜2000mg/日のophioglossumが含まれる。下限は、例えば、10mg/日、20mg/日、30mg/日、40mg/日、50mg/日、100mg/日、150mg/日、200mg/日、300mg/日である。上限は、例えば、2000mg/日、1800mg/日、1600mg/日、1500mg/日、1250mg/日、1000mg/日である。上記の上限のそれぞれは上記の下限のそれぞれと組み合わせることができるものとする。
生薬(herbal medicines)における薬草の使用方法は当該技術分野において周知である。従って、当業者は、態様(48)〜(61)に従って使用するためのophioglossumの扱い方を認識している。
Ophioglossumは、乾燥した植物又は植物の一部、特に根、茎、葉、花、花粉、胞子、表皮又は種子の粉末の形態で使用することができる。さらに、抽出物は有機溶媒、特に親油性有機溶媒を用いて製造することができる。EtOH、DMSO、クロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、2−プロパノール、脂肪族炭化水素、アセトン、酢酸メチル等が有用である。抽出物は乾燥することもでき、又は、オイルの形態とすることができる。抽出物及びチンキ剤の一般的な製造方法は、例えば、R.Voigt、「Pharmazeutische Technologie」、Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart、ISBN 978−3−7692−6194−3、2015に開示されている。
要約すると、本発明は下記のように記載することもできる:
(i). ヒト及び/又は動物用の医薬として使用するための式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩;
Figure 2021113204
式中、R、R及びRはH又は−C(O)Rから独立に選択され、Rは、
− 1、2又は3個のOH、NH、NHCH、N(CH、F又はClで任意に置換された(C−C20)アルキル;又は
− 1、2又は3個の二重結合を有する(C−C20)アルケニル;
であり、
、R及びRの少なくとも1つは、Rが偶数個の炭素原子を有する(C−C20)アルキルである−C(O)Rである。
(ii). R、R及びRがH又は−C(O)Rから独立に選択され、R、R及びRの少なくとも1つは、Rが偶数個の炭素原子を有する(C−C20)アルキルである−C(O)Rである、ヒト及び/又は動物用の医薬として使用するための(i)に従う式(I)の化合物。
(iii). R、R及びRが、Rが偶数個の炭素原子を有する(C−C20)アルキルである−C(O)Rから独立に選択される、(i)又は(ii)に従う式(I)の化合物。
(iv). R、R及びRの1又は2つはHであり、他は、RがC12−アルキル、C14−アルキル、C16−アルキル、C18−アルキル又はC20−アルキルである−C(O)Rである、ヒト及び/又は動物用の医薬として使用するための(i)又は(ii)に従う式(I)の化合物。
(v). R、R及びRが、RがC14−アルキルである−C(O)Rである、ヒト及び/又は動物用の医薬として使用するための(i)〜(iii)のいずれか1つに従う式(I)の化合物。
(vi). HOC(O)C12−アルキル、HOC(O)C14−アルキル、HOC(O)C16−アルキル、HOC(O)C18−アルキル又はHOC(O)C20−アルキルである、ヒト及び/又は動物用の医薬として使用するための(iv)に従う式(I)の化合物の代謝物又はプロドラッグ。
(vii). 神経変性疾患、網膜若しくは視神経変性疾患、脱髄疾患、神経筋障害及び筋ジストロフィー、脳若しくは脊髄神経損傷、脳神経障害又は発作、アミロイド沈着関連疾患、そして腎臓病、糖尿病、喘息及び呼吸困難からなる群より選択される慢性疾患又は症状の治療及び/又は予防において使用するための、並びに、アンチエイジング若しくは寿命延長及び脳機能の改善に使用するための、(i)〜(vi)のいずれか1つに従う式(I)の化合物。
(viii). アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、ハンチントン病(HD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、認知症、レビー小体型認知症(DLB)、前頭側頭型認知症(FTD)、クロイツフェルト・ヤコプ病及び脳萎縮からなる群より選択される神経変性疾患の治療及び/又は予防において使用するための、(i)〜(vi)のいずれか1つに従う式(I)の化合物。
(ix). 視神経萎縮、レーベル遺伝性視神経症(LHON)、優性視神経萎縮(DOA)、加齢性黄斑変性症、緑内障及び網膜色素変性症からなる群より選択される眼及び網膜変性疾患の治療及び/又は予防において使用するための、(i)〜(vi)のいずれか1つに従う式(I)の化合物。
(x). 副腎白質ジストロフィー、多発性硬化症、視神経炎、急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(AIDP)、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、ギラン・バレー症候群、ジカウィルスにより引き起こされ若しくはジカウィルスに関連する脳炎、脳神経麻痺、視神経脊髄炎(NMO)、急性散在性脳脊髄炎、急性壊死性出血性脳炎、同心性硬化症、びまん性硬化症、異染性白質ジストロフィー、球様細胞型白質ジストロフィー、中枢神経系の海綿状変性、副腎白質ジストロフィー、ペリープラム病、アレキサンダー病、放射線障害白質脳症、低酸素白質脳症、脳室周囲白質軟化症、脳症下における動脈硬化性皮質、進行性多巣性白質脳症及び橋中心髄鞘崩解症候群からなる群より選択される脱髄疾患の治療及び/又は予防において使用するための、(i)〜(vi)のいずれか1つに従う式(I)の化合物。
(xi). 重症筋無力症、ランバート・イートン症候群、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、シャルコー・マリー・トゥース病(CMT)からなる群より選択される神経筋障害及び筋ジストロフィーの治療及び/又は予防において使用するための、(i)〜(vi)のいずれか1つに従う式(I)の化合物。
(xii). 急性又は慢性脳損傷又は脊髄神経損傷、脳神経障害及び発作からなる群より選択される神経損傷関連疾患又は混合性神経疾患の治療及び/又は予防において使用するための、(i)〜(vi)のいずれか1つに従う式(I)の化合物。
(xiii). 糖尿病、心臓アミロイドーシス、原発性アミロイドーシス、家族性アミロイドーシス、老人性全身性アミロイドーシス(SSA)、続発性アミロイドーシス及び血液透析関連アミロイドーシスからなる群より選択されるアミロイド沈着関連疾患の治療及び/又は予防において使用するための、(i)〜(vi)のいずれか1つに従う式(I)の化合物。
(xiv). 腎臓病、糖尿病及び喘息からなる群より選択される慢性疾患の治療及び/又は予防において使用するための、(i)〜(vi)のいずれか1つに従う式(I)の化合物。
(xv). 治療用量が1mg/日〜1000mg/日である、請求項7〜14の疾患及び症状の治療及び/又は予防において使用するための、(i)〜(vi)のいずれか1つに従う式(I)の化合物。
(xvi). (i)〜(vi)の式(I)の化合物及び及び薬学的に許容される担体を含む、請求項7〜14の疾患及び症状の治療及び/又は予防において使用するための医薬組成物。
(xvii). (vii)〜(xiv)の疾患及び症状の治療及び/又は予防のための医薬を製造するための、(i)〜(vi)のいずれか1つに従う式(I)の化合物の使用。
(xviii). 効果的な量の(i)〜(vi)のいずれか1つに従う式(I)の化合物を患者に投与することを有する、(vii)〜(xiv)の疾患及び症状を治療及び/又は予防する方法。
(xix). ヒト及び/又は動物用の機能性食品又は補助食品としての、(i)〜(vi)のいずれか1つに従う式(I)の化合物の使用。
(xx). 用量が1μg(マイクログラム)/日〜50mg/日である、ヒト及び/又は動物用の機能性食品又は補助食品としての、(i)〜(vi)のいずれか1つに従う式(I)の化合物の使用。
(xxi). (vii)〜(xiv)のいずれか1つの疾患及び症状を治療及び/又は予防するためのOphioglossum。
(xxii). (v)の化合物を1mg/日〜1000mg/日の量で含む、(vii)〜(xiv)のいずれか1つの疾患及び症状を治療及び/又は予防するためのOphioglossum。
(xxiii). Ophioglossum.Emb,(50)Aを含む、(vii)〜(xiv)の疾患及び症状の治療及び/又は予防において使用するための医薬組成物。
(xxiv). ヒト及び/又は動物用の機能性食品又は補助食品としてのophioglossumの使用。
(xxv). (v)の化合物を1μg(マイクログラム)/日〜50mg/日の量で含む、ヒト及び/又は動物用の機能性食品又は補助食品としてのophioglossumの使用。
結論
驚くべきことに、本発明者らは、奇数個の炭素原子を持つ脂肪酸を有する脂質の投与が神経保護効果を示すことを見い出した。特に、Ophioglossumと呼ばれる薬草又はヒト/動物の乳由来の化合物C(SBC003、トリペンタデカノイン)は、とりわけニューロンモデルにおいて効能があり、非常に強力な神経保護、抗アポトーシス、神経救済、軸索伸長及び潜在的な神経再生効果を示す。化合物Cは、正常な酵母の加齢中に起こる加齢誘発タンパク質凝集の予防及び/又は解消に対して強力な効果を示した。カンプトテシンモデルによる結果は、化合物Cが遺伝子レベルで重要な保護機能を奏することを示唆する。化合物C(SBC003、トリペンタデカノイン)を含む機能性食品は特に、不治の疾患を有する患者のボランティアにおいてとりわけ効果があり、非常に強力な神経保護、抗アポトーシス、神経救済及び神経再生効果を示し、従って、神経変性疾患及び他の慢性疾患の治療及び/又は予防のための医薬及び/又は機能性食品として使用される潜在性を有する。
驚くべきことに、本発明者らは、Ophioglossumと呼ばれる薬草(ハーブB、SBC002)が、ニューロンモデル及び患者において特に効果的であり、非常に強力な神経保護、抗アポトーシス、神経救済、抗酸化及び神経再生効果を示すことも示した。Ophioglossum抽出物は、正常な酵母の加齢中に起こる加齢誘発タンパク質凝集の予防及び/又は解消に対して強力な効果を示した。カンプトテシンモデルによる結果は、Ophioglossum抽出物が遺伝子レベルで重要な保護機能を奏することを示唆する。Ophioglossum抽出物は、神経変性疾患及び他の慢性疾患の治療及び/又は予防のための医薬及び機能性食品として使用される潜在性を有する。
図1は実施例I−1に関する−MTTで評価した細胞生存度に基づく化合物C(単独又はAβO処理の48時間前に添加)の神経保護効果
マウス一次皮質ニューロンを、ビヒクル、0.05μMのDHA(ポジティブコントロールとして使用)又は異なる濃度の化合物Cと48hプレインキュベートした。次いで、皮質ニューロンをビヒクル(図1、左)又は1μMのAβO(図2、右)で24h処理し、細胞生存度をMTTアッセイを用いて測定した(1条件当たりn=3の測定、1回の独立実験)。データをビヒクルコントロールに対する%として示す(平均±SD)。
図2は実施例I−1に関する−化合物Cの神経保護効果−ニューロンの顕微鏡画像
左:ビヒクルコントロールを48時間添加し、次いで、AβOコントロールを24時間添加;右:化合物Cを320nMにて48時間添加し、次いで、AβOを24時間添加。
図3は実施例I−2に関する−化合物Cの軸索伸長効果
マウス一次皮質ニューロンを、ビヒクル、60nMのsAPPα(ポジティブコントロールとして使用)又は異なる濃度の化合物Cと48hプレインキュベートした。次いで、皮質ニューロンをビヒクルで24h処理した。データをビヒクルコントロールに対する%として示す(平均±SD)。
図4は実施例I−3に関する−化合物CをAβ0処理と同時に又はAβ0処理後3、6時間後に添加した場合のマウス一次ニューロンモデルにおける化合物Cの神経保護、抗アポトーシス及び神経救済効果
マウス一次皮質ニューロンを、0h(T0)に、ビヒクル又は1μMのAβOで処理した。異なる濃度の化合物C又はHNG(0.1μM、ポジティブコントロールとして使用)を、AβOと同時に0h(T0)に、AβOの後、3h(T3)又は6h(T6)に添加した。次いで、皮質ニューロンを24hインキュベートし、細胞生存度をMTTアッセイを用いて測定した(1条件当たりn=3の測定、1回の独立実験)。データをビヒクルコントロールに対する%として示す(平均±SD)。
図5(図5a、5b及び5c)は実施例I−4に関する−化合物CをAβ0処理と同時に又はAβ0処理後3、6時間後に添加した場合のヒト人工多能性幹細胞(iPSC)における化合物Cの神経保護、抗アポトーシス及び神経救済効果
iPSCを、0h(T0)に、ビヒクル又は1μMのAβOで処理した。異なる濃度の化合物C又は0.1μMのHNG(ポジティブコントロールとして使用)を、AβOと同時に0h(T0)に、AβOの後、3h(T3)又は6h(T6)に添加した。次いで、24hインキュベートし、細胞生存度をNSE ELISAアッセイを用いて測定した(1条件当たりn=6の測定、1回の独立実験)。データをビヒクルコントロールに対する%として示す(平均±SD)。
図6(図6a、6b、6c、6d、6e、6f、6g、6h、6i)は実施例I−5に関する−化合物Cを毒素処理の3時間後に添加した場合の、複数の毒素で処理したマウス一次ニューロンモデルにおける化合物Cの神経保護、抗アポトーシス及び神経救済効果
皮質ニューロンを、0h(T0)に、ビヒクル又は複数のニューロン毒素で処理した。異なる濃度の化合物C又は0.1μMのHNG(0.1μM、ポジティブコントロールとして使用)を毒素処理後3h(T3)に添加した。次いで、皮質ニューロンを24hインキュベートし、細胞生存度をMTTアッセイを用いて測定した(1条件当たりn=3の測定、1回の独立実験)。データをビヒクルコントロールに対する%として示す(平均±SD)。
図7は実施例I−6に関する−AβO処理の48時間前に添加した場合のAβO処理マウス一次ニューロンモデルにおける奇数個の炭素原子を有する異なる脂肪酸の神経保護効果
マウス一次皮質ニューロンを、奇数個の炭素を有する異なる脂肪酸1μMの非存在下又は存在下にて、ビヒクル又は1μMのAβOと48時間インキュベートした。次いで、AβO(1μMのAβ1−42オリゴマー)又はビヒクルを24h添加した。AβO−誘発神経毒性をMTTアッセイを用いて評価した。データをビヒクルコントロールに対する%として示す(平均±SD)。
図8は実施例I−7に関する−化合物Cをカンプトテシン処理の48時間前に添加した場合のカンプトテシン処理マウス一次ニューロンにおける化合物Cの神経保護効果
マウス一次ニューロンを、毒素処理の48時間前に添加した異なる濃度の化合物Cの非存在下又は存在下にて、ビヒクル又は毒素とインキュベートした。毒素の添加後、細胞を24hさらにインキュベートした。
図9(図9a、9b、9c及び9d)は実施例I−8に関する−Saccharomyces cerevisiaeにおける加齢誘発タンパク質凝集体における化合物C及びハーブB抽出物の効果
図9a: ハーブB(10μg/ml)又は化合物C(30μM)で処理した又は非処理の若細胞(a young cell)又は老細胞(old cells)の典型的な画像。上側のパネルは、フルオレセントブライトナー28で染色した細胞のZ−合成(z−series stacks)の最大投影であり、芽痕を表すためにDAPIチャンネル(DAPI channel)でイメージ化した。下側のパネルは、Hsp104−GFPを発現する同じ細胞の単焦点平面像であり、GFPチャンネル(GFP channel)でイメージ化した。矢印はHsp104−GFPフォーカスを指す。
図9b: すべての試験条件で得られた老細胞の老化の定量化。指数関数的増殖培養により得られた若細胞は、平均老化度(an average age)が0.383±0.5952であった。分析した細胞の数は73から342の幅がある。
図9c: Hsp104−GFPフォーカスを有する細胞のパーセンテージ。細胞は同じ照明条件を用いて撮影した。撮影したすべての老細胞を含めた(75から94細胞の間の範囲)。すべての焦点面(focal planes)を検査した。平均±SD。P値は、ビヒクルのみの場合に対して、分散分析(ANOVA)により調整したp値である。
図9d: Hsp104−GFP濃度の代理としての細胞中のHsp104−GFPの平均蛍光強度。平均±SD。P値は、ビヒクルのみの場合に対して、分散分析(ANOVA)により調整したp値である。
図10は実施例IV−1に関する−ハーブB抽出物をAβO処理の48時間前に添加した場合の、AβO処理したマウス一次ニューロンにおけるハーブB抽出物の神経保護効果
マウス一次皮質ニューロンを、ビヒクル、0.05μMのDHA(ポジティブコントロールとして使用)又は異なる濃度のハーブB抽出物と48hプレインキュベートした。次いで、皮質ニューロンを、ビヒクル(図10、左)又は1μMのAβO(図11、右)で24h処理し、細胞生存度をMTTアッセイを用いて測定した(1条件当たりn=3の測定、1回の独立実験)。データをビヒクルコントロールに対する%として示す(平均±SD)。
図11は実施例IV−1に関する−ハーブB抽出物の神経保護効果−ニューロンの顕微鏡画像
左:ビヒクルコントロールを48時間添加し、次いで、AβOコントロールを24時間添加;右:ハーブB抽出物を32ng/mLにて48時間添加し、次いで、AβOを24時間添加。
図12は実施例IV−2に関する−ハーブB抽出物をAβO処理と同時に又は3若しくは6時間後に添加した場合の、マウス一次ニューロンにおけるハーブB抽出物の神経保護、抗アポトーシス及び神経救済効果
マウス一次皮質ニューロンを、0h(T0)に、ビヒクル又は1μMのAβOで処理した。異なる濃度のハーブB抽出物又は0.1μMのHNG(0.1μM、ポジティブコントロールとして使用)を、AβOと同時に0h(T0)に、AβOの後、3h(T3)又は6h(T6)に添加した。次いで、皮質ニューロンを24hインキュベートし、細胞生存度をMTTアッセイを用いて測定した(1条件当たりn=3の測定、1回の独立実験)。データをビヒクルコントロールに対する%として示す(平均±SD)。
図13a、13b、13cは実施例IV−3に関する−ハーブB抽出物をAβO処理と同時に又は3若しくは6時間後に添加した場合の、AβO処理したヒト人工多能性幹細胞(iPSC)におけるハーブB抽出物の神経保護、抗アポトーシス及び神経救済効果
iPSCを、0h(T0)に、ビヒクル又は1μMのAβOで処理した。異なる濃度のハーブB又は0.1μMのHNG(ポジティブコントロールとして使用)を、AβOと同時に0h(T0)に、AβOの後、3h(T3)又は6h(T6)に添加した。次いで、24hインキュベートし、細胞生存度をNSE ELISAアッセイを用いて測定した。データをビヒクルコントロールに対する%として示す(平均±SD)。
図14a、14b、14c、14d、14e、14f、14fは実施例IV−4に関する−ハーブB抽出物を毒素処理の3時間後に添加した場合の、複数のニューロン毒素で処理したマウス一次ニューロンモデルにおけるハーブB抽出物の神経保護、抗アポトーシス及び神経救済効果
皮質ニューロンを、0h(T0)に、ビヒクル又は複数のニューロン毒素で処理した。異なる濃度のハーブB又は0.1μMのHNG(0.1μM、ポジティブコントロールとして使用)を毒素処理後3h(T3)に添加した。次いで、皮質ニューロンを24hインキュベートし、細胞生存度をMTTアッセイを用いて測定した(1条件当たりn=3の測定、1回の独立実験)。データをビヒクルコントロールに対する%として示す(平均±SD)。
図15a及び図15bは実施例IV−5に関する−ハーブB抽出物を毒素処理の48時間前又は3時間後に添加した場合の、H処理したマウス一次ニューロンモデルにおけるハーブB抽出物の神経保護、抗アポトーシス及び神経救済効果
図15a: マウス一次皮質ニューロンを、ビヒクル又は0.25mMのHで処理した。H処理の3時間後、異なる濃度のハーブB又はTrolox(1mM、ポジティブコントロールとして使用)を皮質ニューロン中に添加して、24hまでインキュベートした。細胞生存度をMTTアッセイを用いて測定した(1条件当たりn=3の測定、1回の独立実験)。データをビヒクルコントロールに対する%として示す(平均±SD)。
図15b: マウス一次皮質ニューロンを、ビヒクル又は異なる濃度のハーブB又はTrolox(1mM、ポジティブコントロールとして使用)で48時間処理した。次いで、皮質ニューロンを0.25mMのHで処理しながら、合わせて24hインキュベートし、細胞生存度をMTTアッセイを用いて測定した(1条件当たりn=3の測定、1回の独立実験)。データをビヒクルコントロールに対する%として示す(平均±SD)。
図16は実施例IV−6に関する−ハーブB抽出物をカンプトテシン処理の48時間前に添加した場合の、カンプトテシン処理マウス一次ニューロンにおけるハーブB抽出物の神経保護、抗アポトーシス及び神経救済効果
マウス一次ニューロンを、カンプトテシン処理の48時間前に添加した異なる濃度のハーブBの非存在下又は存在下にて、ビヒクル又は毒素とインキュベートした。カンプトテシンの添加後、細胞を24hさらにインキュベートした。データをビヒクルコントロールに対する%として示す(平均±SD)。
実験の部
略語及び定義
AβO アミロイド−βオリゴマー
DHA ドコサヘキサエン酸
HNG ヒューマニン
iPSC 人工多能性幹細胞
MTT 3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド
NSE ニューロン特異的エノラーゼ
ELISA 酵素結合免疫吸着アッセイ
sAPPα 分泌アミロイド前駆体タンパク質−α
SD 標準偏差
SBC003 化合物C、トリペンタデカノイン(CAS No.:7370−46−9)
SBC002 ハーブB
SBC001 SBC002(すなわちハーブB)及びSBC003(すなわち化合物C)を含む薬草混合物
化合物C(SBC003)の歴史
本発明の態様の1つは、「SBC003」とも呼ばれる態様(14)の化合物に関する。この化合物は、ハーブB、すなわちOphioglossumであるSBC002から最初に発見された。Ophioglossumは適宜な熱帯及び亜熱帯環境において世界中に分布している。
SBC003抽出法の例:
SBC003を下記のようにSBC002から分離した:
1.1 50gの乾燥SBC002を、4倍の体積の95%工業用エタノールを用いて室温で3回浸漬抽出し、さらに減圧下で濃縮して、エタノール抽出物A(推定10g)を得る。
1.2 酢酸エチル(2L)を用いてエタノール抽出物Aを4回抽出し、さらに減圧下で濃縮して、酢酸エチル抽出物B(推定10g)を得る。
1.3 シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:アセトン 20:1から1:1の勾配で溶出)を用いて、酢酸エチル抽出物BからバンドC1を得る(推定0.1g)を得る。
1.4 シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール 30:1から10:1の勾配で溶出)により、C1ストリップからC1Iストリップを得る。
1.5 薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール 9:1)により、C1Iストリップから下記の化学構造を有するSBC003(推定0.02〜0.1g)を得る:
Figure 2021113204
化学式はC4892であり、本明細書においては、化合物C、SBC003、トリペンタデカノインと命名され、1,2,3−プロパントリイルトリペンタデカノエート、1,2,3−プロパントリイルトリペンタデカノエート又は1,2,3−トリペンタデカノイルグリセロールとしても知られている。分子量は765.24g/molである(態様(14)を参照されたい。)。
化合物C(SBC003)に対する細胞実験の実施例(I)
化合物Cの実施例I−1
AβO処理の48時間前に添加した場合の化合物C(トリペンタデカノイン、SBC003)のマウス一次ニューロンモデルにおける効果
この試験の目的は、イン ビトロ(in vitro)ニューロンモデルにおいて化合物がCがニューロン死を救済するかどうかを決定することである。この目的のために、Aβ1−42オリゴマー(AβO)を暴露したマウス一次皮質ニューロンを用いて、化合物Cの神経保護効果を6濃度で調べた。β−アミロイドペプチドは種々の病理変化を誘引し、最終的にADを含む複数の神経疾患において神経機能障害及び変性を引き起こす(Deshpandeら、The Journal of Neuroscience、2006;26(22):6011−6018)。
16−17日齢の胚からの皮質ニューロンをC57BL6/Jマウス胎児から準備する。要約すると、1.5μg/mLのポリオルニチン(Sigma)でプレコートした48ウェルプレートに解離させた皮質細胞を播いた(50.000細胞/ウェル)。ホルモン、タンパク質及び塩類を添加した無血清合成ダルベッコ改変イーグル/F12培地(a chemically defined Dulbecco’s modified eagle’s/F12 medium)中で細胞を培養した。加湿6%CO雰囲気下、35℃にて培養を続けた。マウス皮質ニューロンをビヒクル又は異なる濃度の化合物Cと48hプレインキュベートした後、1.0μMのAβOに24h暴露した。AβO−誘発神経毒性をMTTアッセイを用いて評価した。
予測通りに、皮質ニューロンを1.0μMのAβOと24hインキュベートすることにより、細胞生存度が48.6±1.4%まで減少した。DHA(0.05μM、ポジティブコントロール)はAβO−誘発ニューロン死を減少させ、残った細胞の生存度はコントロールの82.0±2.6%であった。これらのコントロールデータは、i) 予測通りに、DHAはニューロンを保護し、かつ、ii) DHAによる前処理により、AβOを暴露した細胞の保護が成されることを示しており、本試験系の正しさを実証するものである。
ニューロンを異なる濃度の化合物Cと48hプレインキュベートした後、1μMのAβOで24h処理した。その結果、異なる濃度の化合物Cの存在下において、用量依存的神経保護効果が観察された(図1、右及び図2)。最大神経保護効果は100%であり、320nMに相当する希釈の懸濁液におけるものであった(111.9±1.5%の細胞生存度)。EC50は約66nMであると考えられる。
ニューロンを異なる濃度の化合物Cのみと48hプレインキュベートすると、細胞生存度がより高くなる傾向があり、1nMの化合物Cで細胞生存度が116.6±3.7%まで上昇した(図1、左)。化合物Cは保存溶液に完全には溶解しないことに留意されたい。
結論として、上記データは、化合物CがAβO−誘発神経毒性に対する強力な保護を提供することを示唆する。化合物Cの神経成長刺激効果が観察される。
化合物Cの実施例I−2
マウス一次ニューロンモデルにおける軸索成長に対する化合物C(トリペンタデカノイン)の効果
この試験の目的は、マウス一次皮質ニューロンにおける異なる濃度の化合物Cの神経栄養効果を試験することである。
実施例I−1に記載の通りに、16−17日齢の胚からの皮質ニューロンをC57Bl6/Jマウス胎児から準備する。96hインキュベートした後に軸索の長さを記録する。要約すると、細胞を氷冷PBSで洗浄し、冷メタノールで固定する。固定に続き、細胞をMAP2タンパク質を検出する特異抗体を用いて免疫標識する。MAP2に対する抗体は、神経細胞、それらの軸索及びニューロンの樹状突起に対する優れたマーカーである。軸索の長さを定量化するためには、倒立顕微鏡を用いて標識細胞の6つの独立した像をとらえる。細胞の写真をNeuron−Jソフトウェアで解析し、軸索の長さを手動で記録する。少なくとも100個の独立したニューロンを処理する。データを平均軸索長(μm)として表す(平均±SD)。ビヒクル処理細胞と化合物で処理した細胞の統計的差異をt検定を用いて決定する。
予測通りに、sAPPα(ポジティブコントロール)はニューロンの軸索伸長を強力に刺激し、ビヒクルコントロールの165.96±90.18μmに対し264.63±157.51μmであった(p<0.0001);一方、化合物Cはニューロンの軸索伸長を強力に刺激し、ビヒクルコントロールに対し10000nMの濃度で304.27±149.60μm(ビヒクルコントロールに対しp<0.0001);ビヒクルコントロールに対し1000nMの濃度で199.93±101.17μm(ビヒクルコントロールに対しp<0.05)であった(図3)。
要約すると、化合物C(トリペンタデカノイン)は、マウス一次ニューロンモデルにおいて、有意な軸索成長効果及び神経栄養効果を示した。
化合物Cの実施例I−3
Aβ0処理と同時に又はAβ0処理後3及び6時間後に添加した場合の化合物C(トリペンタデカノイン)のマウス一次ニューロンモデルにおける効果
この試験の目的は、イン ビトロAβO誘発ニューロン死モデルにおいて化合物Cが神経保護、抗アポトーシス及び神経救済効果を示すかどうかを決定することである。この目的のために、Aβ1−42オリゴマー(AβO)を暴露したマウス一次皮質ニューロンを用いて、化合物Cの神経保護効果を6濃度で調べた。救済効果又は抗アポトーシス効果を特定するために、化合物を異なる時点に(AβOと同時にT0に、及びAβOの後T3又はT6に)添加した。
実施例I−1に記載の通りに、16−17日齢の胚からの皮質ニューロンをC57Bl6/Jマウス胎児から準備する。
マウス皮質ニューロンを1.0μMのAβOに24h暴露した。AβO−誘発神経毒性をMTTアッセイを用いて評価した。予測通りに、皮質ニューロンを1.0μMのAβOと24hインキュベートすることにより、細胞生存度が、プレート1、2及び3でそれぞれ50.9±2.0%、51.3±2.0%及び51.7±4.2%まで減少した(図4)。
予測通りに、T0で添加したヒューマニンペプチド(HNG、ヒューマニンペプチドのS14G変異体、ポジティブコントロール)は、AβO−誘発ニューロン死を著しく減少させ、残った細胞の生存度はコントロールの91.6±2.1%であった(図4)。AβO後3又は6hに添加した場合には、HNGは細胞死を予防せず、これは過去のデータと一致した。これらのコントロールデータは、予測通りに、HNGはAβOと同時に添加した場合にのみ神経細胞を保護することを示しており、本試験系の正しさを実証するものである。
Aβ0と同時(T0)、Aβ0後3h(T3)又はAβ0後6h(T6)に添加した異なる濃度の化合物Cでニューロンを処理した。その結果、すべての実験条件(すなわちT0、T3及びT6)で、化合物Cは用量依存的神経保護効果を示した。AβOと同時に添加した場合、化合物Cは1000nMの濃度でAβO−誘発細胞死を予防した(生存度94.5±4.6%)。さらに、AβO後3hに320及び1000nMの濃度で添加した場合(それぞれ65.3±2.6%及び76.6±2.9%の生存度)、AβO後6hに1000nMの濃度で添加した場合(生存度62.4±3.5%)、化合物CはAβO−誘発細胞死から保護した(図4)。
神経保護及び抗アポトーシス効果のパーセンテージは次のように規定した:(化合物C群のニューロン生存度−毒素処理群のニューロン生存度)/(100−毒素処理群のニューロン生存度)×100%。化合物Cの神経保護及び抗アポトーシス効果の%は、1000nMで、T0、T3又はT6においてそれぞれ88.7%、52.0%、22.3%である(図4)。
要約すると、上記データは、化合物CがAβO−誘発神経毒性に対する強力な神経保護、抗アポトーシス及び神経救済効果を提供することを示唆する。化合物Cは、ヒューマニンより強力にAβO−誘発ニューロン死を救済する点で、ヒューマニンから差別化される。
化合物Cの実施例I−4
化合物Cを同時に又はAβ0処理後3及び6時間後に添加した場合のAβ0処理ヒト人工多能性幹細胞(iPSC)における化合物C(トリペンタデカノイン)の効果
Aβ1−42オリゴマー(AβO)に暴露されたヒトiPSC由来ニューロンのニューロン死を化合物Cが救済するか否かを調べる。細胞モデルにおいてAβOはニューロン死を劇的に誘発し、これは、特異的ELISAアッセイを用いてニューロン特異的エノラーゼ(NSE)のレベルによりモニターすることができる。救済効果を確認するために化合物Cを異なる時点(同時及びAβO後)に添加する。
細胞(HIP−Neuronal progenitors、GlobalStem、カタログ番号GSC−4312、ロット番号20010260)を96ウェルプレートに1ウェル当たり60.000細胞の密度で播き、培養する。実験前に細胞を加湿5%CO雰囲気下、37℃にて5週間成熟させ、維持した。
Aβ0と同時(T0)、Aβ0後3h(T3)又はAβ0後6h(T6)に添加した異なる濃度(すなわち、10、100、1000及び10000nM)の化合物Cの非存在下又は存在下にて、細胞をビヒクル又は1μMのAβOとインキュベートする。細胞を1ウェル当たり100μLの最終体積で24hインキュベートする。ポジティブコントロールとして、0.1μMのHNG(すなわちヒューマニンペプチドのS14G変異体)の存在下で細胞を同様に処理する。加えて、ニューロンの損失を、供給者の推奨(CloneCloud、カタログ番号SEA537Hu)に従ってELISAアッセイを用いて、ニューロン特異的エノラーゼ(NSE)の検出によりモニターする。各実験条件当たり計3データを得る。
ヒトiPSCを1.0μMのAβOに24h暴露した。AβO−誘発神経毒性をNSEアッセイを用いて評価した。予測通りに、ニューロンを1,0μMのAβOと24hインキュベートすることにより細胞生存度が減少し、プレート1、2及び3についてそれぞれ49.7±5.5%、37.5±3.0%及び46.9±1.9%であった。
予測通りに、T0に添加したヒューマニンペプチド(HNG、ポジティブコントロール)はAβO−誘発ニューロン死を著しく減少させ、ニューロン生存度はコントロールの85.3±5.6%であった。AβO後3又は6hに添加した場合は、HNGは細胞死を予防しなかった。これらのコントロールデータは:i) 予測通りに、HNGはAβOと同時に添加した場合にのみ神経細胞を保護し、かつ、ii) AβOを暴露した細胞の救済が成されることを示しており、本試験系の正しさを実証するものである(図5)。
Aβ0と同時(T0)、Aβ0後3h(T3)又はAβ0後6h(T6)に添加した異なる濃度の化合物CでIPSCを処理した。結果は次の通りであった:すべての実験条件(すなわちT0、T3及びT6)で、化合物Cは用量依存的神経保護、神経救済及び抗アポトーシス効果を示した。AβOと同時に添加した場合、化合物Cは10000nMの濃度でAβO−誘発細胞死を予防した(細胞生存度76.7±2.7%)。AβO後3hに10000nMの濃度で添加した場合(細胞生存度94.2±7.1%)、AβO後6hに10000nMの濃度で添加した場合(細胞生存度88.8±1.3%)、化合物CはAβO−誘発細胞死から保護した。化合物Cの神経保護及び抗アポトーシス効果の%は、10000nMで、T0、T3又はT6においてそれぞれ53.7%、90.8%、78.9%である(図5)。
結論として、上記データは、iPSC由来ヒトニューロンにおいて、化合物CがAβO−誘発神経毒性に対する強力な保護、神経救済及び抗アポトーシス効果を提供することを示唆する。化合物Cは、この細胞モデルにおいてヒューマニンより強力にAβO−誘発毒性を阻害するため、ヒューマニンから差別化される。
化合物Cの実施例I−5
複数のニューロン毒素で処理したマウス一次ニューロンモデルにおける化合物C(トリペンタデカノイン)の効果−毒素処理後3時間に添加した場合
複数の毒素によるストレスを印加されたイン ビトロモデルにおいてニューロン死を化合物Cが救済するか否かを調べる。異なる濃度の化合物Cの神経保護効果を異なる種類の毒素を暴露したマウス一次皮質ニューロンを用いて調べた。救済効果を確認するために化合物Cを毒素後3時間(T3)に添加した。細胞を毒素と24hインキュベートした後、MTTアッセイを用いて細胞生存度を調べた。
実施例I−1に記載の通りに、16−17日齢の胚からの皮質ニューロンをC57Bl6/Jマウス胎児から準備する。
安定なオリゴマー性又は原線維性調製物を従来のプロトコルに従って調製する。異なる毒素の供給元は下記の通りである:
− BachemのAβ1−42及びAβ25−35(問い合わせ番号H1368及びH1192)。
− Evotecのヒトタウ(2N4R)タンパク(Tau(2N4R) protein)。
− r−Peptideのヒトα−シヌクレイン(問い合わせ番号0101008603)。
− Bachemのアミリン(問い合わせ番号H−7905.1000)。
− Bachemのプリオンタンパク118−135(それぞれ問い合わせ番号H−4206)。
全ての処理は48ウェルプレート中でDIV 6/7にて3重に行う。毒素の3h後(T3)に添加した異なる濃度の化合物C(100、1000、10000nM)の非存在下又は存在下にて、細胞をビヒクル又は(示した最終濃度の)毒素とインキュベートした。細胞を1ウェル当たり140μLの最終体積で24hインキュベートした。
使用したポジティブコントロール(T3に添加)は0.1μMのHNG(ヒューマニンペプチドのS14G変異体)であり、これは周知の抗アポトーシスペプチドである。
細胞を24hインキュベートした後、MTTアッセイを用いて細胞生存度をモニターした。要約すると、細胞をMTT(Sigma、カタログ番号M2128−10G、ロット番号MKBH7489V)と35℃にて1hインキュベートした。そのために、(PBS中に溶解した)5mg/mLのMTT、14μLを各ウェルに添加する。インキュベーション後、培地を除き、細胞を150μLのDMSOで10分間溶解し、遮光した。ホルマザンが完全に溶解した後、Spectrophotometer BMG Labtech Fluostar Omegaを用いて570nmにおける吸収を記録する。
神経保護及び抗アポトーシス効果のパーセンテージは次のように規定した:(化合物C群のニューロン生存度−毒素処理群のニューロン生存度)/(100−毒素処理群のニューロン生存度)×100%。
− 化合物Cは、Aβ1−42フィブリル(10000nMにて22.3%)(図6a)及びAβ25−35フィブリル(10000nMにて32.1%)(図6b)に対して抗アポトーシス及び神経保護効果を示した。
− 化合物Cは、ヒトタウオリゴマー−誘発毒性(10000nMにて46.8%)(図6c)及びタウフィブリル−誘発毒性(10000nMにて23.1%)(図6d)に対して抗アポトーシス及び神経保護効果を示した。
− 化合物Cは、ヒトアルファ−シヌクレインオリゴマー−誘発毒性に対して(図6e)(10000nMにて45.8%)及びアルファ−シヌクレインフィブリルに対して(図6f)(10000nMにて34.0%)抗アポトーシス及び神経保護効果を示した。
− 化合物Cは、ヒトアミリンに対して、オリゴマー(1000、10000nMにてそれぞれ30.8%、37.3%)(図6g)及びフィブリル(1000、10000nMにてそれぞれ45.3%、52.6%)(図6h)アッセイの両方において、抗アポトーシス及び神経保護効果を示した。
− 化合物Cは、プリオンオリゴマー−誘発毒性に対して抗アポトーシス及び神経保護効果(10000nMにてそれぞれ23.5%、53.8%)(図6i)を示した。
結論として、データは、化合物Cが、マウス一次皮質ニューロンにおいて、Aβ1−42フィブリル−、Aβ25−35フィブリル−、ヒトタウオリゴマー−、ヒトタウフィブリル−、ヒトアルファ−シヌクレインオリゴマー−、アルファ−シヌクレインフィブリル−、ヒトアミリンオリゴマー−、ヒトアミリンフィブリル−及びプリオンオリゴマー−誘発神経毒性に対して強力な保護、神経救済及び抗アポトーシス効果を提供することを示唆する。化合物Cは、これらの細胞モデルにおいてヒューマニンより強力に複数毒素−誘発ニューロン死を阻害するため、ヒューマニンから差別化される。
奇数個の炭素を有する脂肪酸の実施例I−6
AβO処理マウス一次ニューロンモデルにおける奇数個の炭素を有する異なる脂肪酸の効果-AβO処理前48時間に添加した場合
この試験の目的は、奇数個の炭素を有する脂肪酸の神経保護効果に何らかの違いがあるかどうかを、AβOを暴露したマウス一次皮質ニューロンを用いて試験することである。予防効果を確認するために、化合物を1μMのAβOで処理する48時間前に添加した。細胞をAβOと24hインキュベートした後に、細胞生存度をMTTアッセイを用いて調べた。
実施例I−1に記載の通りに、16−17日齢の胚からの皮質ニューロンをC57Bl6/Jマウス胎児から準備した。
全ての処理は48ウェルプレート中で3重に行った。AβOの48時間前に、示した最終濃度で添加した異なる脂質の非存在下又は存在下にて、細胞をビヒクル又は1μMのAβOとインキュベートした。細胞を1ウェル当たり140μLの最終体積でAβOと24hインキュベートした。
ポジティブコントロールとして、0.05μMのDHAの存在下で細胞を同様に(AβOの48時間前)処理する。
AβO処理後、MTTアッセイを用いて細胞生存度を測定した。要約すると、細胞をMTT(Sigma、カタログ番号M2128−10G、ロット番号MKBH7489V)と35℃にて1hインキュベートした。そのために、(PBS中に溶解した)5mg/mLのMTT、14μLを各ウェルに添加した。インキュベーション後、培地を除き、細胞を150μLのDMSOで10分間溶解し、遮光した。ホルマザンが完全に溶解した後、570nmにおける吸収を記録した。
マウス一次皮質ニューロンをビヒクル又は1μMのAβ1−42オリゴマーに24h暴露した。AβO−誘発神経毒性をMTTアッセイを用いて評価した。予測通りに、細胞をAβOと24hインキュベートすることにより、生存度がコントロールの59.9±1.7%に減少した(図7)。
予測通りに、細胞を50nMのDHAとプレインキュベートすることにより、AβO−誘発細胞死が予防された。実際に、50nMのDHAと48hプレインキュベートし、かつ、1μMのAβOを暴露した一次ニューロンは、残った細胞の生存度がコントロールの90.9±3.1%であった。
要約すると、奇数個の炭素を有する脂質、GG05、GG07又はGG09と細胞を48hプレインキュベートすると、0.01及び0.1μMで用量依存的神経保護効果を示し、1μMで神経保護効果が失われた(図7)。
選択された脂肪酸の名称及びコードは下記の通りであった:
Figure 2021113204
化合物Cの実施例I−7
カンプトテシン処理マウス一次ニューロンにおける化合物Cの効果−カンプトテシン処理の48時間前に添加した場合
異なる濃度の化合物Cの神経保護効果を、カンプトテシンを暴露したマウス一次皮質ニューロンを用いて調べた。カンプトテシンは、DNA酵素であるトポイソメラーゼI(topo I)を阻害する細胞毒性キノリンアルカロイドである。
実施例I−1に記載の通りに、16−17日齢の胚からの皮質ニューロンをC57Bl6/Jマウス胎児から準備した。
カンプトテシンはSigmaから入手する(問い合わせ番号C9911−(S)−(+)−カンプトテシン)。
マウス一次ニューロンを、毒素暴露の48時間前に添加した異なる濃度の化合物Cの非存在下又は存在下にて、ビヒクル又は毒素とインキュベートした。1μMのカンプトテシンの添加後、細胞を1ウェル当たり140μLの最終体積で24hさらにインキュベートした。
予測通りに、細胞を1μMのカンプトテシンと24hインキュベートすることにより、細胞生存度がコントロールの57.7±1.6%に減少した。カンプトテシン処理前に48hプレインキュベートすると、化合物Cは用量依存的神経保護(ベル型曲線)を誘発し、10及び100nMの用量で最大効果を示し、細胞生存度はそれぞれコントロールの73.5±1.5%及び73.4±5.9%であった。10nM、100nMにおける化合物Cの神経保護及び抗アポトーシス効果はそれぞれ37.3%、37.2%である(図8)。
結論として、データは、化合物Cが、カンプトテシンにより誘発されるニューロン死に対して保護を提供することを示唆する。
化合物C(SBC003)及びハーブB(SBC002)の実施例I−8
Saccharomyces cerevisiaeにおける加齢誘発タンパク質凝集体に対する化合物C(SBC003)及びハーブB(SBC002)の効果
背景:ほとんどの生物において、加齢は損傷しかつ異常に折りたたまれたタンパク質の蓄積と関連している。Thomas Nystroemのグループによるパイオニア的研究により、このことが出芽酵母にも当てはまることが確認された(Aguilaniuら、2003 14;299(5613):1751−3)。カルボニル化タンパク質が複製老母酵母細胞(replicative old mother yeast cells)内に蓄積している。興味深いことに、これらのカルボニル化タンパク質はタンパク質ディスアグリガーゼ(the protein disaggregase)、Hsp104を動員する。Hsp104は、6量体の種々の細胞活動に関連するATPアーゼ(ATPases Associated with diverse cellular Activities)(AAA+)タンパク質及びトランスロカーゼ(translocase)である(Sweeny EA、Shorter J.、J Mol Biol.2016;428(9PtB):1870−85)。Hsp104は、ATPの加水分解を、可溶性プレアミロイドオリゴマーに補足されたタンパク質、変性タンパク質凝集体及び安定アミロイド又はプリオンコンフォーマーの分解及び再活性化に共役させる。HSP104は、老細胞中における異常折り畳みタンパク質の凝集に起因して、内因的に生成される。
目的:化合物C(SBC003)及びハーブB(SBC002)抽出物の作用機作を理解するために、出芽酵母系における加齢誘発タンパク質凝集体の形成及び維持に対する化合物C(SBC003)及びハーブB(SBC002)抽出物の効果を試験した。
方法:老酵母細胞中では、加齢誘発タンパク質凝集体が一組の特異的なシャペロン及びコシャペロンを動員するため、顕微鏡で容易に可視化することができる。緑色蛍光タンパク質タグとの融合体(Hsp104−GFP)として内因的に発現したHsp104はこれらの細胞中にフォーカスを形成する(図9a)。
加齢誘発Hsp104−GFPのフォーカス形成に対する効果を試験するために、老細胞を入手し、化合物C(1μM、10μM及び30μM)、ハーブB(10μg/ml)、エタノール(0.3%、ビヒクルのみ)の存在下、又は、いかなる処理も行わずに培養した。基本的な対数増殖により非処理の若細胞を得た。
老化度は芽痕をフルオレセントブライトナー28で染色することにより測定した。すべての条件下で、老細胞は同程度の老化度分布を有しており、平均老化度は10世代(n>73細胞)であった(図9b)。
非処理又はビヒクルのみで処理した老細胞のほとんどは1個のHsp104−GFPフォーカスを有していた(それぞれ、細胞の68.2±3.7%及び58.7±10.6%)。細胞を10μM又は30μMのいずれかの化合物C(SBC003)で処理すると、Hsp104−GFPフォーカスを有する細胞の割合は有意に減少した(それぞれ、37.5±6.0%及び34.3±13.7%、P<0.001)。1μMの化合物Cで処理すると、Hsp104−GFPフォーカスを有する細胞の割合は減少したが、この減少は統計的に有意ではなかった(46.2±4.8%、P>0.05)。細胞をハーブB抽出物(SBC002)で処理すると、Hsp104−GFPフォーカスを有する細胞の割合が有意に減少した(29.7±5.5%、P<0.01)(図9c)。
Hsp104は、タンパク質凝集体を中和(counteract)し、単タンパク質保管所(a single protein deposit)に輸送するタンパク質群に属するため、老細胞におけるHsp104−GFPの強度をすべての条件で測定した。Hsp104−GFPの強度は老細胞において若細胞よりもはるかに高かった。しかしながら、化合物C及びハーブBはこの増大の度合いを減少させることから、これらの化合物に暴露された細胞中のHsp104−GFP濃度はより低い(less concentrated)ことが示唆される。試験で用いた化合物Cの最大濃度(30μM)及びハーブB処理と比べて、化合物C濃度がより低い場合(1及び10μM)にHsp104−GFP強度が高くなり、これは、Hsp104−GFPフォーカスを有する細胞のパーセンテージに対するこれらの処理の効果と一致する(図9d)。
結論として、化合物C及びハーブB抽出物は、正常な酵母の加齢中に起こる加齢誘発タンパク質凝集の予防及び/又は解消に対して強力な効果を示した。
機能性食品(SBC003)の実施例(II)
化合物C(トリペンタデカノイン)は、特定の薬草中のみではなく、ヒト/動物の乳においても見いだされる天然の脂質である。効果的な治療のない不治の疾患を患う、実施例IIに記載した患者らは、自由意思により、SBC003を含む機能性食品を要請した。
機能性食品の実施例II−1
本事例は49歳の台湾人の女性に関するものであり、8年間、視神経萎縮と診断されており、盲目であった。第1日に、SBC003を含む機能性食品を摂取した時、視野がより鮮明で、より明瞭であると感じ、明確な黒と白のコントラストを有する物をよりよく区別することができた。気分が良いと感じ、手のひらと足に熱流を感じた。続けて、SBC003を含む機能性食品、約7mg/日を7日間摂取した。彼女は摂食時に目の前にある箸を見ることができ、器を洗う時に彼女の手を見ることができた。暗闇の中で光により敏感になったと感じた。手のひらと足が温かいと感じた。約1か月後、視野はより鮮明でより良くなった。
機能性食品の実施例II−2
本事例は49歳の台湾人の男性に関するものであり、9年間、筋萎縮性側索硬化症(ALS)と診断されていた。彼はベッドに横たわったままであり、人口呼吸器の補助が必要であり、1本の指も動かすことができなかった。自力で呼吸できるのはせいぜい30分/日であった。彼はSBC003を含む機能性食品を約10mg/日摂食した。約1カ月で自力で約55分/日呼吸できるようになった。彼は背中に暖かいエネルギーを感じた。
機能性食品の実施例II−3
本事例は48歳の中国人の男性に関するものであり、9年間、振戦、筋固縮、動作緩慢及び歩行困難を伴う原発性パーキンソン病と診断されていた。8年間、レボドパ及びトリヘキシフェニジルで治療をしたが、治療当初の効果は徐々に消失した。薬剤が無効なため、運動症状を緩和するために、3年前に脳深部刺激療法用微小電極を設置した。それでもなお、足の異常振戦、筋固縮、動作緩慢及び歩行困難の症状を示した。彼はSBC003を含む機能性食品を約10mg/日摂食した。約1週間後、足の異常振戦が約2週間の間改善した。その後諸事情により中断したが、中断後、約半月間再開し、症状は再び改善された。
機能性食品の実施例II−4
本事例は49歳の台湾人の男性に関するものであり、肢痙攣を伴う小脳萎縮と診断され、ベッドの上で麻痺した状態で24時間の介護補助が必要であった。微笑んだり話したりすることができず、他人と意思疎通ができなかった。話しかけられても何の表情もなかった。SBC003を含む機能性食品を約10mg/日摂食した約1か月後、微笑みはじめ、顔に表情が現れ、話しかけられると話す傾向さえも現れた。
機能性食品の実施例II−5
本事例は1959年9月22日生まれの中国人の男性に関するものである。2015年12月に事故により10mのビルから転落し、胸椎及び腰椎に重篤な脊柱骨折(severe spinal bones fractures)を負った。当初、歩くことも座ることもできず、ベッドの上で麻痺した状態であり、下肢の感覚が無く、腰部に激痛があった。約6か月後、若干の改善が見られ、1回に1時間ほど座ることができるようになったが、他の症状は改善しなかった。CTによる診断は以下の通りであった。「骨折線が後部皮質に達するT11椎体(the T11 vertebral body)上終板(the superior end plate)の複雑破裂型圧迫骨折並びに高さの約40−50%の減少を伴う前部皮質の裂離骨折(avulsed fracture)であり、骨質(bony material)の後方侵入(retropulsion)による、特にT10−T11円板(disc)レベルにおける脊柱管狭窄(the spinal canal stenosis)を伴う。」。
SBC003を含む機能性食品を約20mg/日摂食すると、SBC003摂取後第1日に背骨全体(特に腰部)に熱流を感じた。約10日の間に下記の症状に大きな改善が見られた:1) 腰部痛がSBC003摂取前の40%に減少した;2) SBC003摂取前に1回に1時間のみであったのに対し、1回に2時間まで座ることができるようになった。加えて、背骨部分に頻繁に暖かい流れを感じ、下肢の痙攣が以前より減少した。
機能性食品の実施例II−6
本事例は台湾人の女性に関するものであり、慢性腎不全を10年間患い、この2〜3年間は血液透析療法(週3回)を受けている。尿が全く出ず、血清クレアチニンレベルは著しく高いままで、平均値が9.21mg/dlである。SBC003を含む機能性食品約10mg/日〜25mg/日を約1カ月摂食すると、約2カ月後、1日に10mlの尿が出;摂食量を50−100mg/日に増やして2〜3か月後には、1日に約2−3回、合わせて50mlの尿が出た。血清クレアチニンは8.88、8.97、8.55、9.12mg/dlに減少し、平均値は8.88mg/dlであった。血中グルコースレベルも治療前の130〜180mg/dlから70−105mg/dlに減少した。
機能性食品の実施例II−7
本事例は1974年9月12日生まれの台湾人の男性に関するものであり、約29年間、喘息と診断されている。寒気を感じた時、又は、早朝時、又は、冷水を飲んだ時、又は、階段を上る時には常に重篤な喘息が生じた。過去29年間、喘息発作時には、副腎皮質ホルモン又は気管支拡張薬による治療を受けた。SBC003を含む機能性食品約5mgを1又は2回摂食した後、症状が大幅に改善されたと感じた。大量の冷水を飲んだり、寒気を感じた時にも、喘息症状は誘引時においても起こらなかった。
機能性食品の実施例II−8
本事例は1977年7月4日生まれの台湾人の男性に関するものであり、約20年間、喘息と診断されている。喘息は頻繁に起こり、喘息発作時には気管支拡張薬による治療を2週間に1度の頻度で受けた。SBC003を含む機能性食品約5mg/回を約数回摂食した後、喘息の症状は誘引時においても大幅に改善された。
ハーブB(SBC002)の実施例(III)
実施例IIIに記載の患者の治療に用いたSBC002は、Ophioglossum thermale、Ophioglossum petiolatum又はOphioglossum reticulatumの選択部分の乾燥粉末の形態で調製された。
SBC002で治療した患者の事例研究
実施例III−1 事例SBC002−001
1. 2002年時点の診断:視神経炎(左)
事例SBC002−001は1966年9月22日生まれの女性の患者に関するものである。2002年に左目のかすみが初めて現れ、その後7日間ステロイドパルス療法を受けた。しかしながら、視力の改善は観られず、残存視力(residual vision)は20cmの距離で手を動かすのがわかる程度であった。四肢の衰弱はなかった。
2. 2007年時点の診断:視神経炎(右);視神経萎縮(左)
右目のかすみが2日間にわたって急性発症したため、2007年3月2日にChina Medical University Hospital(CMUH)に受け入れられた。相対的求心性瞳孔障害(The Relative Afferent Papillary Defect)(RAPD)サインは陽性であった。視神経炎が疑われた。ステロイドパルス療法を受けた。
3. 2008年5月時点の診断:視神経萎縮(左);視神経炎(右)、多発性硬化症と推測される;胸髄症
2008年3月26日のRNFL Thickness Average Analysisは43.51μm(OS)、77.60μm(OD)を示した;2008年5月19日のRNFL Thickness Average Analysisは検出不能(<10μm)(OS)、72.33μm(OD)であった。
2008年5月24日、眼球運動により誘発される眼の痛みを伴う右目のかすみが5日間にわたって続いた。視神経炎(OD)の所見に基づき、ステロイドパルス療法が認められた。磁気モーター誘発電位(Magnetic Motor Evoked Potential)(MEP)試験により、左C5脊椎レベル上方の病変;右C5レベル及びL2脊椎レベル間の病変及び左右L2脊椎レベル下方の病変が示唆された。
2008年5月27日、パターン及びゴーグル視覚誘発電位(VEP)試験の両方(both pattern and goggles visual evoked potential)において、左刺激によるP100波は検出されず、右刺激によるP100波については振幅減少を伴う持続性遅延が見られた。VEPにより、左側でより顕著な左右の視交叉前病変が示唆された。体性感覚誘発電位(SSEP)試験により、両上肢の末梢神経病変;左右のC5及びL2脊椎レベル間の病変;及び左L2脊椎レベル下方の病変が観察された。
脳MRIは右視神経炎の診断と合致しており、いくらかの高信号が見られた。パルス療法の後、多発性硬化症が疑われた。視神経萎縮(OS);視神経炎(OD)、多発性硬化症の推測;胸髄症の診断を受け2008年5月31日に退院した。退院後、プレドニゾロン5mg bid;メコバラニン250mg Qd;ビタミンB12 QIDを含む薬剤治療を薦められた。
4. 2008年8月時点の診断:多発性硬化症;再発右視神経炎;視神経萎縮の続発症を伴う以前からの左視神経炎;多発性硬化症関連ミエロパチー
2008年8月1日、右眼の視力が1カ月間悪化した。パターンシフト法によるVEP試験:左又は右眼刺激のそれぞれにおいてVEP波が検出されなかった。MSの所見に基づき、ステロイドパルス療法及びIFN−1b療法が認められた。ステロイドパルス療法及びIFN療法を行い、症状が改善した。
5. 2009年1月時点の診断:多発性硬化症(急性再発);頚髄症;不眠症;神経因性膀胱。
2009年1月10日、右側の脱力を伴う頸部痛が3日間急性発症し、頸部脊髄炎の再発が疑われた。翌日、右脚の軽度の痙攣(easy spasm)及びしびれを伴う右腕の圧痛を感じ、次いで右側の脱力を訴えた。右腕でペンや箸を持つことが困難であり、歩く際に右脚を上げることが困難であり、階段を昇り降りすることが困難であった。ステロイドパルス療法を受けた後、頸部痛の緩和を感じたが、右側は脱力したままだった。
6. 2013年6月の皮質萎縮症の診断
2013年6月、脳MRIにより脳室及び脳溝の膨張が観られた。皮質萎縮症と診断された。
7. 2014年1月からのシェーグレン症候群の診断
2014年1月、両側盲の悪化の進行、眼のかすみ、易疲労感、四肢の感覚減退及び知覚異常並びに左前腕のかゆみのために、Taichung Hospital、Ministry of Health and Welfareの神経外来診療部門(OPD)において経過観察が行われた。シェーグレン症候群、湿疹と診断され、主としてゲニピン(硫酸ヒドロキシクロロキン)200mg BIDによる治療を受けた。
8. 2015年12月21日からSBC002(ハーブB)治療を受けた。2015年12月21日前において両眼に重篤なかすみがあった。2015年12月21日、0.01−0.02g/日の用量でSBC002摂取を開始した。彼女は両眼の後側の強力なエネルギー場を報告した。
最初の摂取後第5日に眼の前の自身の指を見ることができた。
第17日には、以前には見ることができなかった食事時の箸の動きを見ることができた。同日にTaichung Hospital、Ministry of Health and Welfareを訪問し、(ゴーグル法による)VEP試験により、左又は右眼刺激のそれぞれにおいて、P100応答の遅延延長(prolonged latency)及び波形の減衰が観られた(遅延の測定値:左=190.3ms;右=190.8ms)。眼底撮影法において明確な網膜症は観られなかった。
第27日には、30cm以内の距離の白紙を見ることができ、昼間と夜間、通りの横断歩道の白黒パターン及びビルの輪郭を認識することができた。赤、白、黒及びオレンジ色を見ることができ;夕方に街灯を見ることができた。
第32日のRNFL Thickness Average Analysisは32μMの(OS);38μMの(OD)を示した。
第120日の脳MRIにおいてシルビウス溝及び大脳溝の拡張はなかった。脳室の膨張はなかった。脳MRIにおいて「皮質萎縮症」の診断はなされなかった。
SBC002治療の約14か月後、RNFL Thickness Average Analysisは71μMの(OS);49μMの(OD)を示した。
9. 解説
SBC002の摂取前、50歳の女性患者は2002年から2015年の13年間、多発性硬化症及び関連合併症に苦しんでいた。左視神経萎縮を7年間、右視神経炎を8年間;皮質萎縮症を2.5年間患っていた。2008年8月のVEP試験において左又は右眼刺激によるVEP波は検出されなかった。左眼のRNFLは検出不能(<10μm)であった。ステロイド、インターフェロン、免疫抑制療法で5年間治療を受けていたにもかかわらず、多発性硬化症は神経変性的な状態に進行した。
SBC002摂取から約5日で視力は部分的に回復し;17日後には、VEP試験において左及び右眼のP100波の回復が見られ、両側の視神経機能が回復していることが示された;32日後、左眼のRNFLが<10μmから32μmに上昇し;14か月後、RNFL厚が71μmに増大した。脳皮質萎縮症はハーブB治療の4か月後に消失した。主たる併用薬である硫酸ヒドロキシクロロキンには、不可逆的な網膜損傷、色素変化を伴う網膜症及び視野障害についての警告がなされている。13年間の進行性疾患及び視神経萎縮に関し、視力回復前の重要な事象を注意深く調べると、視力及び皮質の回復は疾患の自然経過によるものとは説明し難い。本事例における予期しない視力の回復及び明確な時期的関連性により、視神経萎縮及び皮質萎縮症の回復においてSBC002が直接的に寄与したものと結論づけられる。
実施例III−2 事例SBC002−002
本事例は1966年6月22日生まれの女性の患者に関するものである。2016年2月に彼女は卒中(脳溢血)を起こした。卒中の後、速やかに回復したが、片側視野欠損の症状が残った。夜に熟睡することができず、断続的に2〜3時間眠れるのみであった。SBC002を10mg摂取すると、この薬草を摂取した夜に、目覚ましにより起こされるまで一晩中8時間眠った。
実施例III−3 SBC002を含む薬草混合物(SBC001)の効果及び安全性に関する観察的事例研究
多発性硬化症(MS)、視神経炎(ON)、急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(AIDP)及び脳神経疾患を含む神経疾患の治療に対する医学的需要は未だに充足されていない。神経疾患の治療のための重要な成分として使用される(約5−10%のSBC002を含む)SBC001と命名された薬草混合物の臨床効果及び安全性を観察するために、遡及的及び予測的事例診療録レビュー研究(A retrospective and prospective case chart review study)を行った。
病因記録により十分な裏付けのある9人の患者を遡及的に(n=8)又は予測的に(n=1)集めた。疾患の発症日、病因による診断及び治療、症状、効果及び安全性に関する情報を集め、記録した。予測的に追跡した1名の患者については、毎日の症状を記録した日記を使用して患者により報告された治療効果を集めた。全パラメーターについて記述分析を行った。
疾患の発症年齢は14〜71歳であった。男性:女性の比率は4:5であった。5名の患者はMSを有し、2名の患者はAIDPを有し、2名の患者は脳神経麻痺を有していた。8名の患者は視覚症状を有し;6名の患者は四肢の脱力症状又はしびれを有していた。治療前の疾患の期間は4日から5年と多様であり、過半数(6/9)は<6か月であった。全患者が、臨床経過、症状、神経学的検査及びMRIの知見に基づいて病院により診断を受けていた。
6/9の患者が病院の標準的治療(ステロイド、免疫抑制、非ステロイド性抗炎症薬)による治療を集中的に受けており;3/9の患者が食事療法又は補助療法(例えば、ビタミン)を受けていた。6/9の患者の症状は病院治療の後一時的に改善したものの、再発したため代替の医薬を求めており;3/9の患者が病院治療に反応しなかった。
SBC001に含まれるSBC002の用量は0.05−0.2g/回、3〜5回/日と同等であった。6名の患者がこの薬草混合物のみで治療を受け;3名の患者についてはステロイドと約2週間併用し、次いで薬草混合物を摂取した。7名の患者は治療レジメに従うことができたが;2名は治療レジメに従うことができなかった。
薬草治療の後、合計で7/9の患者の症状が完治し;1/9の患者の症状が改善し;1/9が反応しなかった。効果が出るまでの時間は1日〜2カ月であった。完治までの時間は25日から6か月であった。
視覚症状(Visual symptoms)(n=8):6/8の患者の視覚症状は25日〜6か月の間に完治し;効果が出るまでの時間は1日〜2カ月であった。1名の患者は改善が見られず;1名の患者は改善が見られた。
四肢の症状(n=6):3/6の患者の四肢の脱力又はしびれは3−6か月の間に完治した。効果が出るまでの時間は1日〜1.5カ月であった。
医療画像(n=3):治療前後の一組のMRIにおいて、3名の患者のうち2名についてはMRIにおいて改善が認められた。
4名の患者もまた1〜2か月後に記憶の改善を報告した。
治療後の持続性(Off−treatment sustainability):最後の経過観察までに、6名の患者が完治し、治療を中止した。この6名の患者は、それぞれ1.5年、1.5年、3.8年、4.5年、4.5年、22年間、症状のない状態で生存したと報告した。
5名の患者については、自ら治療を中断し、症状がすぐに再発した;治療再開後、症状は再び改善した。デチャレンジ陽性(positive dechallenge)及びリチェレンジ陽性(positive rechallenge)により、症状の改善と本治療との因果関係は除外できなかった。
概して、SBC002を含む薬草混合物(SBC001)は安全かつ忍容性良好であった。1名の患者は治療開始時に嘔吐を報告したが、治療を3日間中断した後回復した。他の有害事象又は毒性は観察されなかった。
観察的事例レビューにより、SBC002を含むこの薬草混合物(SBC001)は、MS、ON、AIDP、脳神経疾患及び他の神経疾患を有する患者に対して臨床的有用性を示し、安全性プロファイルも良好であった。
SBC002で処置した健常ボランティアの事例研究
実施例III−4 事例SBC002−003
本事例は、1974年9月12日生まれの健常男性対象に関するものである。初めてSBC002(0.005g)を摂取した10〜30分後、視野がより鮮明で明瞭になったと感じた。記憶及び反応速度も上昇した。
実施例III−5 事例SBC002−004
本事例は、1983年5月16日生まれの健常女性対象に関するものである。初めてSBC002(0.002g)を摂取した後、精神状態がより明瞭になり、思考がより速くなったと感じた。
実施例III−6 事例SBC002−005
本事例は、1977年7月4日生まれの健常男性対象に関するものである。初めてSBC002(0.005g)を摂取した後、視野がより鮮明で明瞭になったと感じた。記憶がよくなり、反応が速くなった。
実施例III−7 事例SBC002−006
本事例は、1970年7月30日生まれの健常男性対象に関するものである。SBC002(0.001g)を初めて摂取した日(2016年1月15日)に、視野がより鮮明で、視力がよくなったと感じ;コンピュータを長時間見た後の眼の疲れが減少したと感じ;眼の内部の圧迫感が減少したと感じた。思考が速くかつ明確になり、これが5日間続いた。
実施例III−8 事例SBC002−007
本事例は、両眼に900−950度の近視を有する1974年7月29日生まれの女性対象に関するものである。初日に0.01gを初めて摂取した後20分以内に、左眼が熱いエネルギーに包まれていると感じ、30分以内に右眼も熱いエネルギーに包まれていると感じ、40分以内に、脳全体が熱いエネルギーに満たされていると感じ、極めて平穏な精神状態を感じ始めた。その後、0.01g/日を摂取すると、7時間の仕事の後にも目の疲れを感じなかったと報告した(以前は、コンピュータを4−5時間を見た後、よく目の疲れを感じた。)。SBC002処置の1か月後、視力が明瞭になり、目の疲れが減ったと感じた。SBC002を中断した後、視力は下がり、目の疲れはSBC002摂取前と同等になった。
細胞モデルにおけるハーブB抽出物(SBC002)の実施例(IV)
ハーブB抽出物の実施例IV−1
ハーブB(SBC002)抽出物をAβO処理の48時間前に添加した場合の又はAβOで処理しなかった場合の、マウス一次ニューロンにおけるハーブB(SBC002)抽出物の効果
この試験の目的は、ハーブB抽出物が、イン ビトロニューロンモデルにおいてニューロン死を救済するか否かを決定することである。この目的のために、Aβ1−42オリゴマー(AβO)を暴露したマウス一次皮質ニューロンを用いて、ハーブB抽出物の神経保護効果を6濃度で調べた。β−アミロイドペプチドは種々の病理変化を誘引し、最終的にADを含む複数の神経疾患において神経機能障害及び変性を引き起こす。
16−17日齢の胚からの皮質ニューロンをC57BL6/Jマウス胎児から準備する。要約すると、1.5μg/mLのポリオルニチン(Sigma)でプレコートした48ウェルプレートに解離させた皮質細胞を播いた(50.000細胞/ウェル)。ホルモン、タンパク質及び塩類を添加した無血清合成ダルベッコ改変イーグル/F12培地中で細胞を培養する。加湿6%CO雰囲気下、35℃にて培養を続ける。マウス皮質ニューロンをビヒクル又は異なる濃度のハーブB抽出物と48hプレインキュベートした後、1.0μMのAβOに24h暴露した。AβO−誘発神経毒性をMTTアッセイを用いて評価した。
ハーブB抽出物の調製:
I. 保存溶液(10mg/ml)を調製し、1.5mlエッペンドルフチューブ(eppendorf tube)内のハーブB(10mg)に1mlのDMSOを添加し、次いで、エッペンドルフチューブを30〜37℃の温度にて一晩遠心する。
II. 上清(保存溶液)を取り、次いで、溶液を細胞培養培地で1000倍に希釈して、最大用量の溶液を得る(10μg/ml)。
III. 最大用量の溶液を細胞培養培地で3倍段階希釈して、3.2μg/ml、1μg/ml、320ng/ml、100ng/ml、32ng/mlの他の5用量を調製する。
予測通りに、皮質ニューロンを1.0μMのAβOと24hインキュベートすると、細胞生存度が48.6±1.4%まで減少した。DHA(0.05μM、ポジティブコントロールとして使用。)はAβO−誘発ニューロン死を減少させ、残った細胞の生存度はコントロールの82.0±2.6%であった。これらのコントロールデータは、i) 予測通りに、DHAはニューロンを保護し、かつ、ii) AβOを暴露した細胞の救済が成されることを示しており、本試験系の正しさを実証するものである。
ニューロンを異なる濃度のハーブB抽出物と48hプレインキュベートし、その後、1μMのAβOで24h処理した。結果として、異なる濃度のハーブB抽出物の存在下において、用量依存的神経保護効果が観察された(図10右及び図11)。すべての濃度において神経保護効果は100%であった(119.5±6.4%の細胞生存度)。
ニューロンを異なる濃度のハーブB抽出物とのみ48hプレインキュベートすると、32又は10000ng/mLのハーブB抽出物において、それぞれ111.4±3.2%又は112.9±4.1%というさらに高い細胞生存度を示した(図10左)。
結論として、上記データは、ハーブB抽出物がAβO−誘発神経毒性に対する強力な保護を提供することを示唆する。ハーブB抽出物の神経成長刺激効果が観察される。
ハーブB抽出物の実施例IV−2
Aβ0処理と同時に又はAβ0処理後3及び6時間後に添加した場合のハーブB抽出物のマウス一次ニューロンにおける効果
この試験の目的は、イン ビトロニューロンモデルにおいてハーブB抽出物がニューロン死を救済するかどうかを決定することである。この目的のために、Aβ1−42オリゴマー(AβO)を暴露したマウス一次皮質ニューロンを用いて、ハーブB抽出物の神経保護効果を6濃度で調べた。救済効果又は抗アポトーシス効果を特定するために、添加処理を異なる時点に(AβOと同時にT0に、及びAβOの後T3又はT6に)行った。
実施例IV−1に記載の通りに、16−17日齢の胚からの皮質ニューロンをC57Bl6/Jマウス胎児から準備する。ハーブB抽出物を上記実施例IV−1における記載と同様に調製した。
ハーブB抽出物を、異なる時点に(AβOと同時にT0に、AβOの後T3又はT6に)マウス一次皮質ニューロンに添加した。マウス皮質ニューロンを1.0μMのAβOに24h暴露した。AβO−誘発神経毒性をMTTアッセイを用いて評価した。予測通りに、皮質ニューロンを1.0μMのAβOと24hインキュベートすることにより、細胞生存度が減少した(プレート1、2及び3でそれぞれ50.9±2.0%、51.3±2.0%及び51.7±4.2%)(図12)。
予測通りに、T0で添加したヒューマニンペプチド(HNG、ポジティブコントロール)は、AβO−誘発ニューロン死を著しく減少させ、残った細胞の生存度はコントロールの91.6±2.1%であった(図12)。AβO後3又は6hに添加した場合には、HNGは細胞死を予防せず、これは過去のデータと一致した。これらのコントロールデータは、i) 予測通りに、HNGはAβOと同時に添加した場合にのみ神経細胞を保護し、ii) AβOを暴露した細胞の救済が成されることを示しており、本試験系の正しさを実証するものである。
Aβ0と同時(T0)、Aβ0後3h(T3)又はAβ0後6h(T6)に添加した異なる濃度のハーブB抽出物でニューロンを処理した。その結果、すべての実験条件(すなわちT0、T3及びT6)で、ハーブB抽出物は用量依存的神経保護効果を示した。AβOと同時に添加した場合、ハーブB抽出物はAβO−誘発細胞死を完全に予防した(100又は1000ng/mLの濃度にてそれぞれ93.3±2.5%及び102.2±6.3%の細胞生存度)。さらに、AβO後3hに添加した場合(100及び1000ng/mlの濃度でそれぞれ77.5±1.5%及び91.6±4.9%の細胞生存度)及びAβO後6hに添加した場合(100及び1000ng/mlの濃度でそれぞれ59.9±2.2%及び72.1±2.0%の細胞生存度)、ハーブB抽出物はAβO−誘発ニューロン死から保護した(図12)。
神経保護及び抗アポトーシス効果のパーセンテージは次のように規定した:(ハーブB抽出物群のニューロン生存度−毒素処理群のニューロン生存度)/(100−毒素処理群のニューロン生存度)×100%。ハーブB抽出物の神経保護及び抗アポトーシス効果の%は、1000ng/mlで、T0、T3又はT6においてそれぞれ100%、82.7%、42.2%である(図12)。
結論として、上記データは、ハーブB抽出物がAβO−誘発神経毒性に対する強力な保護、抗アポトーシス及び神経救済効果を提供することを示唆する。ハーブB抽出物は、ヒューマニンより強力にAβO−誘発ニューロン死を予防し、救済する点で、ヒューマニンから差別化される。
ハーブB抽出物の実施例IV−3
ハーブB抽出物を同時に又はAβ0処理後3及び6時間後に添加した場合のAβ0処理ヒト人工多能性幹細胞(iPSC)におけるハーブB抽出物の効果
Aβ1−42オリゴマー(AβO)に暴露されたヒトiPSC由来ニューロンのニューロン死をハーブB抽出物が救済するか否かを調べる。この細胞モデルにおいてAβOはニューロン死を劇的に誘発し、これは、特異的ELISAアッセイを用いてニューロン特異的エノラーゼ(NSE)のレベルによりモニターすることができる。救済効果を確認するためにハーブB抽出物を異なる時点(同時及びAβO後)に添加する。
細胞(HIP−Neuronal progenitors、GlobalStem、カタログ番号GSC−4312、ロット番号20010260)を96ウェルプレートに1ウェル当たり60.000細胞の密度で播き、培養した。実験前に細胞を加湿5%CO雰囲気下、37℃にて5週間成熟させ、維持した。
ハーブB抽出物を上記実施例IV−1の記載と同様に調製した。
Aβ0と同時(T0)、Aβ0後3h(T3)又はAβ0後6h(T6)に添加した異なる濃度(すなわち10、100、1000及び10000ng/ml)のハーブB抽出物の非存在下又は存在下にて、細胞をビヒクル又は1μMのAβOとインキュベートした。細胞を1ウェル当たり100μLの最終体積で24hインキュベートする。ポジティブコントロールとして、0.1μMのHNG(すなわちヒューマニンペプチドのS14G変異体)の存在下で細胞を同様に処理する。加えて、ニューロンの損失を、供給者の推奨(CloneCloud、カタログ番号SEA537Hu)に従ってELISAを用いて、ニューロン特異的エノラーゼ(NSE)の検出によりモニターした。各実験条件当たり計6データ点を得た。
ヒトiPSCを1.0μMのAβOに24h暴露した。AβO−誘発神経毒性をNSEアッセイを用いて評価した。予測通りに、ニューロンを1.0μMのAβOと24hインキュベートすることにより細胞生存度が減少し、プレート1、2及び3についてそれぞれ49.7±5.5%、37.5±3.0%及び46.9±1.9%であった。
予測通りに、T0に添加したヒューマニンペプチド(HNG、ポジティブコントロール)はAβO−誘発ニューロン死を著しく減少させ、ニューロン生存度は85.3±5.6%であった。AβO後3又は6hに添加した場合は、HNGは細胞死を予防せず、これは過去のデータと一致した。これらのコントロールデータは:i) 予測通りに、HNGはAβOと同時に添加した場合にのみ神経細胞を保護し、かつ、ii) AβOを暴露した細胞の救済が成されることを示しており、本試験系の正しさを実証するものである(図13)。
Aβ0と同時(T0)、Aβ0後3h(T3)又はAβ0後6h(T6)に添加した異なる濃度のハーブB抽出物でIPSCを処理した。結果は次の通りであった:すべての実験条件(すなわちT0、T3及びT6)で、ハーブB抽出物は用量依存的神経保護効果を示した。
AβOと同時に添加した場合、ハーブB抽出物は100、1000、10000ng/mLの濃度でAβO−誘発細胞死を予防した(それぞれ69.0±6.3%、72.7±2.4%又は78.6±5.4%の細胞生存度);AβO後3hに添加した場合(それぞれ70.6±7.7%、71.1±3.4%、86.0±6.1%の細胞生存度)及びAβO後6hに添加した場合(それぞれ56.6±5.0%、53.9±14.9%、74.9±6.7%の細胞生存度)。ハーブB抽出物の神経保護及び抗アポトーシス効果の%は、1000ng/mlで、T0、T3又はT6においてそれぞれ57.4%、77.6%、52.8%である(図13a、13b、13c)。結論として、上記データは、iPSC由来ヒトニューロンにおいて、ハーブB抽出物がAβO−誘発神経毒性に対する強力な保護、抗アポトーシス及び神経救済効果を提供することを示唆する。ハーブB抽出物は、この細胞モデルにおいてヒューマニンより強力にAβO−誘発毒性を阻害するため、ヒューマニンから差別化される。
ハーブB抽出物の実施例IV−4
複数のニューロン毒素で処理したマウス一次ニューロンモデルにおけるハーブB抽出物の効果−毒素処理後3時間に添加した場合
複数の毒素によるストレスを印加されたイン ビトロモデルにおいてニューロン死をハーブB抽出物が救済するか否かを調べる。異なる濃度のハーブB抽出物の神経保護効果を異なる種類の毒素を暴露したマウス一次皮質ニューロンを用いて調べた。救済効果を確認するためにハーブB抽出物を毒素後3時間(T3)に添加した。細胞を毒素と24hインキュベートした後、MTTアッセイを用いて細胞生存度を調べた。
実施例IV−1に記載の通りに、16−17日齢の胚からの皮質ニューロンをC57Bl6/Jマウス胎児から準備する。ハーブB抽出物を上記実施例IV−1の記載と同様に調製した。
安定なオリゴマー性又は原線維性調製物を従来のプロトコルに従って準備する。異なる毒素の供給元は下記の通りである:
− BachemのAβ25−35(H1192)。
− Evotecのヒトタウ(2N4R)タンパク。
− r−Peptideのヒトα−シヌクレイン(問い合わせ番号0101008603)。
− Bachemから入手したアミリン(問い合わせ番号H−7905.1000)。
− Bachemのプリオンタンパク118−135(問い合わせ番号H−4206)。
全ての処理は48ウェルプレート中でDIV 6/7にて3重に行う。毒素の3h後(T3)に添加した異なる濃度のハーブB抽出物(1000、10000ng/ml)の非存在下又は存在下にて、細胞をビヒクル又は(示した最終濃度の)毒素とインキュベートした。細胞を1ウェル当たり140μLの最終体積で24hインキュベートした。
使用したポジティブコントロール(T3に添加)は0.1μMのHNG(ヒューマニンペプチドのS14G変異体)であり、これは周知の抗アポトーシスペプチドである。
細胞を24hインキュベートした後、MTTアッセイを用いて細胞生存度をモニターした。要約すると、細胞をMTT(Sigma、カタログ番号M2128−10G、ロット番号MKBH7489V)と35℃にて1hインキュベートした。そのために、(PBS中に溶解した)5mg/mLのMTT、14μLを各ウェルに添加する。インキュベーション後、培地を除き、細胞を150μLのDMSOで10分間溶解し、遮光した。ホルマザンが完全に溶解した後、Spectrophotometer BMG Labtech Fluostar Omegaを用いて570nmにおける吸収を記録する。
ハーブB抽出物の神経保護及び抗アポトーシス効果のパーセンテージは次のように規定した:(ハーブB抽出物群のニューロン生存度−毒素処理群のニューロン生存度)/(100−毒素処理群のニューロン生存度)×100%。
− ハーブB抽出物は、10μMのAβ25−35フィブリルに対して、10000ng/mlの濃度にて抗アポトーシス及び神経保護効果を示し、細胞生存度は82.9±2.2%で、39.9%の保護であった(図14a)。
− ハーブB抽出物は1μMのヒトタウオリゴマーに対して用量依存的抗アポトーシス及び神経保護効果を示し、最大効果は10.000ng/mLの濃度においてであり、細胞生存度は59.4±2.1%であり、34.0%の保護であった(図14b)。
− ハーブB抽出物は、α−シヌクレインフィブリル及びα−シヌクレインオリゴマーに対して用量依存的抗アポトーシス及び神経保護効果を示し、最大効果は10.000ng/mLの用量においてであり、細胞生存度はそれぞれ82.5±2.6%及び82.2±2.2%であり、46.6%及び62.5%の保護であった(図14c及び14d)。
− ハーブB抽出物は、5μMのアミリンフィブリルに対して抗アポトーシス及び神経保護効果を示し、最大効果は10.000ng/mLの濃度においてであり、細胞生存度は81.1±2.5%であり、27.9%の保護であった(図14e)。
− ハーブB抽出物は、2μMのプリオン118−135オリゴマーに対して抗アポトーシス及び神経保護効果を示し、最大効果は10.000ng/mLの濃度においてであり、細胞生存度は66.2±3.3%であり、23.5%の保護であった(図14f)。
結論として、この試験は、ハーブB抽出物が、マウス一次皮質ニューロンにおいて、Aβ25−35フィブリル−、ヒトタウオリゴマー−、ヒトタウフィブリル−、ヒトアルファ−シヌクレインオリゴマー−、アルファ−シヌクレインフィブリル−、ヒトアミリンフィブリル−及びプリオンオリゴマー−誘発神経毒性に対して、強力な保護、神経救済及び抗アポトーシス効果を提供することを示唆した。ハーブB抽出物は、これらの細胞モデルにおいてヒューマニンより強力に複数毒素−誘発ニューロン死を阻害するため、ヒューマニンから差別化される。
ハーブB抽出物の実施例IV−5
処理マウス一次ニューロンモデルにおけるハーブB抽出物の効果−ハーブB抽出物を毒素処理の48時間前又は3時間後に添加した場合
ストレスを印加されたイン ビトロモデルにおいてニューロン死をハーブB抽出物が救済するか否かを調べる。救済効果を確認するために、ハーブB抽出物を毒素の48時間前又は3時間後(T3)に添加した。細胞を毒素と24hインキュベートした後、MTTアッセイを用いて細胞生存度を調べた。
実施例IV−1に記載の通りに、16−17日齢の胚からの皮質ニューロンをC57Bl6/Jマウス胎児から準備する。ハーブB抽出物を上記実施例IV−1の記載と同様に調製した。周知の抗酸化剤として1mMのTrolox(Sigma、問い合わせ番号238813)を使用した。
マウス一次皮質ニューロンを0.25mMのHで24h処理した。H処理の3時間後、ハーブB抽出物又はTroloxを添加した。毒素の神経毒性をMTTアッセイを用いて測定した。予測通りに、細胞を毒素と24hインキュベートすることにより細胞生存度が減少し、Hについて36.2±3.0%であった。ポジティブコントロールとして使用し、T3に添加したTroloxは、Hにより誘発される細胞死を部分的に阻害した。H後3hに添加した場合、ハーブB抽出物は用量依存的神経保護を誘発し、最大効果は10.000ng/mLの用量においてであり、細胞生存度は56.8±2.4%であった。ハーブB抽出物の神経保護及び抗アポトーシス効果の%は10000ng/mlにおいて32.2%である(図15a)。
マウス一次皮質ニューロンを、ビヒクル又は異なる濃度のハーブB抽出物又は1mMのTroloxを添加して48時間インキュベートし、次いで、ニューロンを0.25mMのHで24h処理した。Hの神経毒性をMTTアッセイを用いて評価した。予測通りに、細胞をHと24hインキュベートすることにより細胞生存度が減少し、61.7±2.5%であった。Trolox(1mM)をHの48h前に添加すると、Hにより誘発される細胞死が部分的に阻害された。H前に48hプレインキュベートすると、ハーブB抽出物は10.000ng/mLの用量でH誘発細胞死を阻害し、細胞生存度は76.7±2.4%であった。ハーブB抽出物の神経保護及び抗アポトーシス効果の%は10000ng/mlにおいて39.2%である(図15b)。
結論として、このデータは、H処理の48時間前又はH添加の3時間後に添加した場合、ハーブB抽出物がH誘発神経毒性に対して保護及び抗酸化効果を提供することを示唆する。
ハーブB抽出物の実施例IV−6
カンプトテシン処理マウス一次ニューロンモデルにおけるハーブB抽出物の効果−カンプトテシン処理の48時間前に添加した場合
異なる濃度のハーブB抽出物の神経保護効果を、カンプトテシンを暴露したマウス一次皮質ニューロンを用いて調べた。カンプトテシンは、DNA酵素であるトポイソメラーゼI(topo I)を阻害する細胞毒性キノリンアルカロイドである。
実施例IV−1に記載の通りに、16−17日齢の胚からの皮質ニューロンをC57Bl6/Jマウス胎児から準備する。カンプトテシンはSigmaから入手する(問い合わせ番号C9911−(S)−(+)−カンプトテシン)。ハーブB抽出物を上記実施例IV−1の記載と同様に調製した。
細胞を、毒素暴露の48時間前に添加した化合物Cの非存在下又は存在下にて、(下記のプレートレイアウトに記載した最終濃度にて)ビヒクル又は毒素とインキュベートした。1μMのカンプトテシンの添加後、細胞を1ウェル当たり140μLの最終体積で24hさらにインキュベートした。
予測通りに、細胞を1μMのカンプトテシンと24hインキュベートすることにより、細胞生存度がコントロールの57.7±1.6%に減少した。カンプトテシン処理前に48hプレインキュベートすると、ハーブB抽出物は用量依存的神経保護を誘発し、10.000ng/mLの用量で最大効果を示した。細胞生存度はコントロールの84.0±6.4%であった。10000ng/mlにおけるハーブB抽出物の神経保護及び抗アポトーシス効果は62.1%である。興味深いことに、ハーブB抽出物の神経保護効果は二相性を示した。実際に、ハーブB抽出物の神経保護効果は、10ng/mLの用量において、1及び100ng/mLの用量におけるハーブB抽出物の効果より低かった(図16)。
結論として、データは、ハーブB抽出物が、カンプトテシンにより誘発されるニューロン死に対して強力な保護、神経救済及び抗アポトーシス効果を提供することを示唆する。

Claims (26)

  1. ヒト及び/又は動物用の医薬の製造のための式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用:
    Figure 2021113204
    (式中、R、R及びRはH又は−C(O)Rから独立に選択され、Rは、
    − 1、2又は3個のOH、NH、NHCH、N(CH、F又はClで任意に置換された(C−C20)アルキル;又は
    − 1、2又は3個の二重結合を有する(C−C20)アルケニル;
    であり、
    、R及びRの少なくとも1つは、Rが偶数個の炭素原子を有する(C−C20)アルキルである−C(O)Rである。)。
  2. 、R及びRがH又は−C(O)Rから独立に選択され、R、R及びRの少なくとも1つが、Rが偶数個の炭素原子を有する(C−C20)アルキルである−C(O)Rである、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。
  3. 、R及びRが、Rが偶数個の炭素原子を有する(C−C20)アルキルである−C(O)Rから独立に選択される、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物の使用。
  4. 、R及びRの1又は2つはHであり、他は、RがC12−アルキル、C14−アルキル、C16−アルキル、C18−アルキル又はC20−アルキルである−C(O)Rである、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物の使用。
  5. 、R及びRが、RがC14−アルキルである−C(O)Rである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。
  6. ヒト及び/又は動物用の医薬の製造のためのHOC(O)C12−アルキル、HOC(O)C14−アルキル、HOC(O)C16−アルキル、HOC(O)C18−アルキル又はHOC(O)C20−アルキルである、請求項4に記載の式(I)の化合物の代謝物又はプロドラッグ。
  7. 神経変性疾患、網膜若しくは視神経変性疾患、脱髄疾患、神経筋障害及び筋ジストロフィー、脳若しくは脊髄神経損傷、脳神経障害若しくは発作、アミロイド沈着関連疾患、又は、腎臓病、糖尿病及び喘息からなる群より選択される慢性疾患の治療及び/又は予防のための医薬の製造のための;並びにアンチエイジング又は寿命延長及び脳機能の改善に使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。
  8. アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、ハンチントン病(HD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、認知症、レビー小体型認知症(DLB)、前頭側頭型認知症(FTD)、クロイツフェルト・ヤコプ病及び脳萎縮からなる群より選択される神経変性疾患の治療及び/又は予防のための医薬の製造のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。
  9. 視神経萎縮、レーベル遺伝性視神経症(LHON)、優性視神経萎縮(DOA)、加齢性黄斑変性症、緑内障及び網膜色素変性症からなる群より選択される眼及び網膜変性疾患の治療及び/又は予防のための医薬の製造のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。
  10. 副腎白質ジストロフィー、多発性硬化症、視神経炎、急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(AIDP)、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、ギラン・バレー症候群、ジカウィルスにより引き起こされ若しくはジカウィルスに関連する脳炎、脳神経麻痺、視神経脊髄炎(NMO)、急性散在性脳脊髄炎、急性壊死性出血性脳炎、同心性硬化症、びまん性硬化症、異染性白質ジストロフィー、球様細胞型白質ジストロフィー、中枢神経系の海綿状変性、ペリープラム病、アレキサンダー病、放射線障害白質脳症、低酸素白質脳症、脳室周囲白質軟化症、脳症下における動脈硬化性皮質、進行性多巣性白質脳症及び橋中心髄鞘崩解症候群からなる群より選択される脱髄疾患の治療及び/又は予防のための医薬の製造のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。
  11. 重症筋無力症、ランバート・イートン症候群、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、シャルコー・マリー・トゥース病(CMT)からなる群より選択される神経筋障害及び筋ジストロフィー疾患の治療及び/又は予防のための医薬の製造のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。
  12. 急性又は慢性脳損傷又は脊髄神経損傷、脳神経障害及び発作からなる群より選択される神経損傷関連疾患又は混合性神経疾患の治療及び/又は予防のための医薬の製造のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。
  13. 糖尿病、心臓アミロイドーシス、原発性アミロイドーシス、家族性アミロイドーシス、老人性全身性アミロイドーシス(SSA)、続発性アミロイドーシス及び血液透析関連アミロイドーシスからなる群より選択されるアミロイド沈着関連疾患の治療及び/又は予防のための医薬の製造のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。
  14. 腎臓病、糖尿病及び喘息からなる群より選択される慢性疾患の治療及び/又は予防のための医薬の製造のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。
  15. 前記化合物を1mg/日〜1000mg/日の用量で含む、請求項7〜14の疾患及び症状の治療及び/又は予防のための医薬の製造のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。
  16. 請求項1〜6の化合物及び薬学的に許容される担体を含有する、請求項7〜14の疾患及び症状の治療及び/又は予防において使用するための医薬組成物。
  17. ヒト及び/又は動物用の医薬として使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. 請求項7〜14のいずれか1項に記載の疾患及び症状の治療及び/又は予防のための医薬として使用するための、請求項17に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. 効果的な量の請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物を患者に投与することを有する、請求項7〜14の疾患及び症状を治療及び/又は予防する方法。
  20. ヒト及び/又は動物用の機能性食品又は補助食品としての、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  21. 前記化合物の用量が1μg(マイクログラム)/日〜50mg/日である、請求項20に記載の使用。
  22. 請求項7〜14のいずれか1項の疾患及び症状の治療及び/又は予防のための医薬を製造するためのophioglossumの使用。
  23. トリペンタデカノインがophioglossumに1mg/日〜1000mg/日の量で含まれる、請求項22に記載の使用。
  24. Ophioglossumを含む、請求項7〜14の疾患及び症状の治療及び/又は予防において使用するための医薬組成物。
  25. ヒト及び/又は動物用の機能性食品又は補助食品としてのophioglossumの使用。
  26. トリペンタデカノインがophioglossumに1μg(マイクログラム)/日〜50mg/日の量で含まれる、請求項25に記載の使用。
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