JP2021113204A - 奇数個の炭素原子を有する脂質及び医薬組成物又は栄養補助食品としてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
A. 神経変性疾患
神経変性疾患は、ニューロン死を含むニューロンの構造又は機能の進行的な損失に対する包括的な疾患用語である。ニューロンの損傷又は死により、神経系の影響を受けた部分により制御される機能が徐々に低下する。神経変性障害の選択された群には、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、ハンチントン病(HD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、認知症、レビー小体型認知症(DB)、前頭側頭型認知症(FTD)、クロイツフェルト・ヤコプ病(CJD)及び脳萎縮が含まれる。
B−1. 視神経変性疾患
視神経萎縮は、眼からの刺激を脳へ運ぶ視神経が影響を受ける状態である。視神経萎縮は、多種の病因により視神経が損傷を受けることにより生じる。この状態は、失明、緑内障、前虚血性視神経症として知られている視神経の卒中;視神経を圧迫する腫瘍;視神経炎、多発性硬化症によって引き起こされる視神経の炎症;レーベル遺伝性視神経症(LHON)として知られる遺伝子疾患を含む、視力に関する問題を引き起こす可能性がある。
加齢性黄斑変性症(AMD又はARMD)としても知られる黄斑変性症は、視野の中心の視覚がぼやけるか又は失われる病状である。これは全世界でほぼ5000万人が患っている不可逆的な失明の最も一般的な原因の1つである。老化した網膜及び脳における変性プロセスは著しい類似性を示し、新規な標的及び病理機構を特定する機会を提供する。アルツハイマー病の脳に蓄積するアミロイドベータはAMDに蓄積するタンパク質の一つであり、そのため、AMDは「目のアルツハイマー」又は「網膜のアルツハイマー」と呼ばれる。現在、大多数のAMD患者は効果的な治療を受けていない。
脱髄性神経障害の群には、副腎白質ジストロフィー、多発性硬化症(MS)、視神経炎、急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(AIDP)、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、ギラン・バレー症候群(GBS)、ジカウィルスにより引き起こされ若しくはジカウィルスに関連する脳炎、視神経脊髄炎(NMO)、急性散在性脳脊髄炎、急性壊死性出血性脳炎、同心性硬化症、びまん性硬化症、異染性白質ジストロフィー、球様細胞型白質ジストロフィー、中枢神経系の海綿状変性、ペリープラム病(Perry−plum disease)、アレキサンダー病、放射線障害白質脳症、低酸素白質脳症、脳室周囲白質軟化症、脳症下における動脈硬化性皮質(arteriosclerotic cortex under encephalopathy)、進行性多巣性白質脳症及び橋中心髄鞘崩解症候群が含まれるが、これらに限定されるものではない。
副腎白質ジストロフィー(X連鎖性副腎白質ジストロフィー、ALD、X−ALD、Siemerling−Creutzfeldt病又は青銅Schilder病としても知られる)は、X染色体に関連する疾患である。これは、関連する酵素が適切に機能しないことにより生成する脂肪酸によるものであり、それが神経のミエリン鞘に損傷を与え、結果として発作及び多動を引き起こす。他の症状としては、話し、聞き、口頭の指示を理解することが困難になる。ALDは、最も一般的なペルオキシソーム先天性代謝異常症であり、発生率は1:18,000から1:50,000の間と推定される。
多発性硬化症(MS)と診断された人の総数は全世界で推定約130万人である。MSは、中枢神経系におけるミエリンの多病巣性破壊を特徴とする衰弱性及び障害性の神経性疾患である。中枢神経系の白質における軸索のミエリン鞘の脱髄のために、ミエリンが損傷又は破壊され、神経インパルスが遅延し又は全く伝達されず、脳と身体の他の部分との間の通信が中断される。軸索損傷は新たに形成されるすべてのMS病変において発生し、軸索損失の蓄積がMSにおける進行性かつ不可逆性の神経学的障害の主要な原因である。進行性不全対麻痺を有する患者の外側皮質脊髄(例えば、運動)路から軸索の70%が失われ、縦方向MRIによる研究により、確立された不活性病変内において軸索損失が経時的に進行することが示唆されている。
他の脱髄疾患には、急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(AIDP)、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、ギラン・バレー症候群(GBS)、ジカウィルスにより引き起こされ若しくはジカウィルスに関連する脳炎、視神経脊髄炎(NMO)、急性散在性脳脊髄炎、急性壊死性出血性脳炎、同心性硬化症、びまん性硬化症、異染性白質ジストロフィー、球様細胞型白質ジストロフィー、中枢神経系の海綿状変性、ペリープラム病、アレキサンダー病、放射線障害白質脳症、低酸素白質脳症、脳室周囲白質軟化症、脳症下における動脈硬化性皮質、進行性多巣性白質脳症及び橋中心髄鞘崩解症候群が含まれる。
神経筋疾患は、筋肉の機能が直接的又は間接的に損われ、神経、筋肉又は神経筋接合部の病理である多くの疾患、障害又は症状を包含する。脊髄性筋萎縮症は下位運動ニューロンの障害であり、筋委縮性側索硬化症は上位及び下位運動ニューロンの混合症状である。重症筋無力症及びランバート・イートン症候群は、神経筋接合部疾患の例である。これらの神経筋障害の治療法はない。現在の治療法はほとんどが対症療法であり、有効性は十分ではない。
脳損傷は脳内に発生するあらゆる損傷である。脳損傷はいくつかの側面から分類することができる。原発性及び二次性脳損傷は、脳損傷において生じる損傷プロセスを分類する方法であり、局所性脳損傷及びびまん性脳損傷は、脳における損傷の程度又は位置を分類する方法である。脳損傷は、身体制御の主要な源としての脳の性質のために、広範かつ様々な結果をもたらす。患者は通常記憶に関する問題を経験する。これは、損傷の場所及び重症度に応じて、長期記憶又は短期記憶の問題であるかもしれない。記憶はリハビリによって改善することができるが、場合によっては損傷は永続的である。
アミロイド沈着関連疾患は、糖尿病、心臓アミロイドーシス、原発性アミロイドーシス、家族性アミロイドーシス、老人性全身性アミロイドーシス(SSA)、続発性アミロイドーシス及び血液透析関連アミロイドーシスからなる群より選択される。
本発明における他の慢性疾患又は症状は、慢性腎疾患、糖尿病性喘息及び呼吸困難からなる群より選択される。
ヒトの最大寿命(又は、死亡又はMRADにおける最大報告年齢)は、人口の1人又は複数の成員が出生と死亡の間に生存することが観察された最大時間の尺度である。現在、ヒトの寿命を延ばす有効な方法はない。
基本的な脳機能には、視覚、記憶、学習、イメージング、判断、読解、知覚、思考、創造等がある。知能指数(IQ)のレベルは各人により異なることがある。脳の働きには未だ未知の領域が多く存在し、ヒトの脳機能は完全には発達していない。ヒトの脳機能をさらに発展させる方法は神経科学における発展途上の領域である。
図2は実施例I−1に関し、化合物Cの神経保護効果−ニューロンの顕微鏡画像−を示す;
図3は実施例I−2に関し、化合物Cの軸索伸長効果を示す;
図4は実施例I−3に関し、化合物CをAβ0処理と同時に又はAβ0処理後3、6時間後に添加した場合のマウス一次ニューロンモデルにおける化合物Cの神経保護、抗アポトーシス及び神経救済効果を示す;
図5a〜5cは実施例I−4に関し、化合物CをAβ0処理と同時に又はAβ0処理後3、6時間後に添加した場合のヒト人工多能性幹細胞(iPSC)における化合物Cの神経保護、抗アポトーシス及び神経救済効果を示す;
図6a〜6iは実施例I−5に関し、化合物Cを毒素処理の3時間後に添加した場合の、複数の毒素で処理したマウス一次ニューロンモデルにおける化合物Cの神経保護、抗アポトーシス及び神経救済効果を示す;
図7は実施例I−6に関し、奇数個の炭素原子を有する異なる脂肪酸をAβO処理の48時間前に添加した場合のAβO処理マウス一次ニューロンモデルにおける神経保護効果を示す;
図8は実施例I−7に関し、化合物Cをカンプトテシン処理の48時間前に添加した場合のカンプトテシン処理マウス一次ニューロンにおける化合物Cの神経保護効果を示す;
図9a〜図9dは実施例I−8に関し、Saccharomyces cerevisiaeにおける加齢誘発タンパク質凝集体における化合物C及びハーブB抽出物の効果を示す;
図10は実施例IV−1に関し、ハーブB抽出物をAβO処理の48時間前に添加した場合の、AβO処理マウス一次ニューロンにおけるハーブB抽出物の神経保護効果を示す;
図11は実施例IV−1に関し、ハーブB抽出物の神経保護効果−ニューロンの顕微鏡画像−を示す;
図12は実施例IV−2に関し、ハーブB抽出物をAβO処理と同時に又は3若しくは6時間後に添加した場合の、マウス一次ニューロンにおけるハーブB抽出物の神経保護、抗アポトーシス及び神経救済効果を示す;
図13a〜13cは実施例IV−3に関し、ハーブB抽出物をAβO処理と同時に又は3若しくは6時間後に添加した場合の、AβO処理ヒト人工多能性幹細胞(iPSC)におけるハーブB抽出物の神経保護、抗アポトーシス及び神経救済効果を示す;
図14a〜14fは実施例IV−4に関し、ハーブB抽出物を毒素処理の3時間後に添加した場合の、複数のニューロン毒素で処理したマウス一次ニューロンモデルにおけるハーブB抽出物の神経保護、抗アポトーシス及び神経救済効果を示す;
図15a及び図15bは実施例IV−5に関し、ハーブB抽出物を毒素処理の48時間前又は3時間後に添加した場合の、H2O2処理マウス一次ニューロンモデルにおけるハーブB抽出物の神経保護、抗アポトーシス及び神経救済効果を示す;
図16は実施例IV−6に関し、ハーブB抽出物をカンプトテシン処理の48時間前に添加した場合の、カンプトテシン処理マウス一次ニューロンモデルにおけるハーブB抽出物の神経保護、抗アポトーシス及び神経救済効果を示す。
I. 一般的な定義
「治療する」又は「治療」とは、疾患、障害若しくは症状を緩和すること、一時的若しくは永続的に疾患、障害若しくは症状の原因を取り除くこと;又は、無症候性個体における進行中の病理学的過程を遅延、減弱若しくは阻害するいかなる処置をも意味するが、これらに限定されるものではない。
− 1、2又は3個のOH、NH2、NHCH3、N(CH3)2、F又はClで任意に置換された(C5−C20)アルキル;又は
− 1、2又は3個の二重結合を有する(C5−C20)アルケニル;
であり、
R1、R2及びR3の少なくとも1つは、R4が偶数個の炭素原子を有する(C6−C20)アルキルである−C(O)R4である。
− 1、2又は3個のOH、F又はClで任意に置換された(C5−C20)アルキル;又は
− 1、2又は3個の二重結合を有する(C5−C20)アルケニル;
であり、
R1、R2及びR3の少なくとも1つは、R4が偶数個の炭素原子を有する(C6−C20)アルキルである−C(O)R4である;
態様(1)に関する。
− 1、2又は3個のOH、F又はClで任意に置換された(C5−C20)アルキルであり、
R1、R2及びR3の少なくとも1つは、R4が偶数個の炭素原子を有する(C6−C20)アルキルである−C(O)R4である;
態様(1)又は(2)に関する。
− 1、2又は3個のOH又はFで任意に置換された(C5−C20)アルキル;又は
− 1、2又は3個の二重結合を有する(C5−C20)アルケニル;
であり、
R1、R2及びR3の少なくとも1つは、R4が偶数個の炭素原子を有する(C6−C20)アルキルである−C(O)R4である;
態様(1)〜(3)のいずれか1つに関する。
− 1、2又は3個のOH又はFで任意に置換された(C5−C20)アルキル;
であり、
R1、R2及びR3の少なくとも1つは、R4が偶数個の炭素原子を有する(C6−C20)アルキルである−C(O)R4である;
態様(1)〜(4)のいずれか1つに関する。
− 1、2又は3個のFで任意に置換された(C5−C20)アルキル;又は
− 1、2又は3個の二重結合を有する(C5−C20)アルケニル;
であり、
R1、R2及びR3の少なくとも1つは、R4が偶数個の炭素原子を有する(C6−C20)アルキルである−C(O)R4である;
態様(1)〜(5)のいずれか1つに関する。
− 1、2又は3個のFで任意に置換された(C5−C20)アルキル;
であり、
R1、R2及びR3の少なくとも1つは、R4が偶数個の炭素原子を有する(C6−C20)アルキルである−C(O)R4である;
態様(1)〜(6)のいずれか1つに関する。
態様(1)〜(7)のいずれか1つに関する。
本発明の特に好ましい態様は、態様(19)〜(27)の疾患及び症状の治療及び/又は予防において使用するための、態様(14)に記載の化合物のいずれか1つに関する。
− 1、2又は3個のOH、NH2、NHCH3、N(CH3)2、F又はClで任意に置換された(C5−C20)アルキル;又は
− 1、2又は3個の二重結合を有する(C5−C20)アルケニル;
であり、
HOC(O)R4の少なくとも1つは、偶数個の炭素原子を有する(C6−C20)アルキルであるR4を有する。
好ましいOphioglossumは、Ophioglossum thermale、Ophioglossum petiolatum、Ophioglossum reticulatum、Ophioglossum parvifolium、Ophioglossum vulgatum、Ophioglossum austroasiaticum、Ophioglossum azoricum、Ophioglossum californicum、Ophioglossum costatum、Ophioglossum crotalophoroides、Ophioglossum engelmanii、Ophioglossum lusitanicum、Ophioglossum nudicaule、Ophioglossum polyphyllum、Ophioglossum pusillum及び/又はOphioglossum pycnosticumである。
特に好ましいOphioglossumは、Ophioglossum thermale、Ophioglossum petiolatum、Ophioglossum reticulatum、Ophioglossum vulgatum及び/又はOphioglossum austro−asiaticum Nishidaである。
(i). ヒト及び/又は動物用の医薬として使用するための式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩;
− 1、2又は3個のOH、NH2、NHCH3、N(CH3)2、F又はClで任意に置換された(C5−C20)アルキル;又は
− 1、2又は3個の二重結合を有する(C5−C20)アルケニル;
であり、
R1、R2及びR3の少なくとも1つは、R4が偶数個の炭素原子を有する(C6−C20)アルキルである−C(O)R4である。
(vii). 神経変性疾患、網膜若しくは視神経変性疾患、脱髄疾患、神経筋障害及び筋ジストロフィー、脳若しくは脊髄神経損傷、脳神経障害又は発作、アミロイド沈着関連疾患、そして腎臓病、糖尿病、喘息及び呼吸困難からなる群より選択される慢性疾患又は症状の治療及び/又は予防において使用するための、並びに、アンチエイジング若しくは寿命延長及び脳機能の改善に使用するための、(i)〜(vi)のいずれか1つに従う式(I)の化合物。
驚くべきことに、本発明者らは、奇数個の炭素原子を持つ脂肪酸を有する脂質の投与が神経保護効果を示すことを見い出した。特に、Ophioglossumと呼ばれる薬草又はヒト/動物の乳由来の化合物C(SBC003、トリペンタデカノイン)は、とりわけニューロンモデルにおいて効能があり、非常に強力な神経保護、抗アポトーシス、神経救済、軸索伸長及び潜在的な神経再生効果を示す。化合物Cは、正常な酵母の加齢中に起こる加齢誘発タンパク質凝集の予防及び/又は解消に対して強力な効果を示した。カンプトテシンモデルによる結果は、化合物Cが遺伝子レベルで重要な保護機能を奏することを示唆する。化合物C(SBC003、トリペンタデカノイン)を含む機能性食品は特に、不治の疾患を有する患者のボランティアにおいてとりわけ効果があり、非常に強力な神経保護、抗アポトーシス、神経救済及び神経再生効果を示し、従って、神経変性疾患及び他の慢性疾患の治療及び/又は予防のための医薬及び/又は機能性食品として使用される潜在性を有する。
マウス一次皮質ニューロンを、ビヒクル、0.05μMのDHA(ポジティブコントロールとして使用)又は異なる濃度の化合物Cと48hプレインキュベートした。次いで、皮質ニューロンをビヒクル(図1、左)又は1μMのAβO(図2、右)で24h処理し、細胞生存度をMTTアッセイを用いて測定した(1条件当たりn=3の測定、1回の独立実験)。データをビヒクルコントロールに対する%として示す(平均±SD)。
左:ビヒクルコントロールを48時間添加し、次いで、AβOコントロールを24時間添加;右:化合物Cを320nMにて48時間添加し、次いで、AβOを24時間添加。
マウス一次皮質ニューロンを、ビヒクル、60nMのsAPPα(ポジティブコントロールとして使用)又は異なる濃度の化合物Cと48hプレインキュベートした。次いで、皮質ニューロンをビヒクルで24h処理した。データをビヒクルコントロールに対する%として示す(平均±SD)。
マウス一次皮質ニューロンを、0h(T0)に、ビヒクル又は1μMのAβOで処理した。異なる濃度の化合物C又はHNG(0.1μM、ポジティブコントロールとして使用)を、AβOと同時に0h(T0)に、AβOの後、3h(T3)又は6h(T6)に添加した。次いで、皮質ニューロンを24hインキュベートし、細胞生存度をMTTアッセイを用いて測定した(1条件当たりn=3の測定、1回の独立実験)。データをビヒクルコントロールに対する%として示す(平均±SD)。
iPSCを、0h(T0)に、ビヒクル又は1μMのAβOで処理した。異なる濃度の化合物C又は0.1μMのHNG(ポジティブコントロールとして使用)を、AβOと同時に0h(T0)に、AβOの後、3h(T3)又は6h(T6)に添加した。次いで、24hインキュベートし、細胞生存度をNSE ELISAアッセイを用いて測定した(1条件当たりn=6の測定、1回の独立実験)。データをビヒクルコントロールに対する%として示す(平均±SD)。
皮質ニューロンを、0h(T0)に、ビヒクル又は複数のニューロン毒素で処理した。異なる濃度の化合物C又は0.1μMのHNG(0.1μM、ポジティブコントロールとして使用)を毒素処理後3h(T3)に添加した。次いで、皮質ニューロンを24hインキュベートし、細胞生存度をMTTアッセイを用いて測定した(1条件当たりn=3の測定、1回の独立実験)。データをビヒクルコントロールに対する%として示す(平均±SD)。
マウス一次皮質ニューロンを、奇数個の炭素を有する異なる脂肪酸1μMの非存在下又は存在下にて、ビヒクル又は1μMのAβOと48時間インキュベートした。次いで、AβO(1μMのAβ1−42オリゴマー)又はビヒクルを24h添加した。AβO−誘発神経毒性をMTTアッセイを用いて評価した。データをビヒクルコントロールに対する%として示す(平均±SD)。
マウス一次ニューロンを、毒素処理の48時間前に添加した異なる濃度の化合物Cの非存在下又は存在下にて、ビヒクル又は毒素とインキュベートした。毒素の添加後、細胞を24hさらにインキュベートした。
図9a: ハーブB(10μg/ml)又は化合物C(30μM)で処理した又は非処理の若細胞(a young cell)又は老細胞(old cells)の典型的な画像。上側のパネルは、フルオレセントブライトナー28で染色した細胞のZ−合成(z−series stacks)の最大投影であり、芽痕を表すためにDAPIチャンネル(DAPI channel)でイメージ化した。下側のパネルは、Hsp104−GFPを発現する同じ細胞の単焦点平面像であり、GFPチャンネル(GFP channel)でイメージ化した。矢印はHsp104−GFPフォーカスを指す。
マウス一次皮質ニューロンを、ビヒクル、0.05μMのDHA(ポジティブコントロールとして使用)又は異なる濃度のハーブB抽出物と48hプレインキュベートした。次いで、皮質ニューロンを、ビヒクル(図10、左)又は1μMのAβO(図11、右)で24h処理し、細胞生存度をMTTアッセイを用いて測定した(1条件当たりn=3の測定、1回の独立実験)。データをビヒクルコントロールに対する%として示す(平均±SD)。
左:ビヒクルコントロールを48時間添加し、次いで、AβOコントロールを24時間添加;右:ハーブB抽出物を32ng/mLにて48時間添加し、次いで、AβOを24時間添加。
マウス一次皮質ニューロンを、0h(T0)に、ビヒクル又は1μMのAβOで処理した。異なる濃度のハーブB抽出物又は0.1μMのHNG(0.1μM、ポジティブコントロールとして使用)を、AβOと同時に0h(T0)に、AβOの後、3h(T3)又は6h(T6)に添加した。次いで、皮質ニューロンを24hインキュベートし、細胞生存度をMTTアッセイを用いて測定した(1条件当たりn=3の測定、1回の独立実験)。データをビヒクルコントロールに対する%として示す(平均±SD)。
iPSCを、0h(T0)に、ビヒクル又は1μMのAβOで処理した。異なる濃度のハーブB又は0.1μMのHNG(ポジティブコントロールとして使用)を、AβOと同時に0h(T0)に、AβOの後、3h(T3)又は6h(T6)に添加した。次いで、24hインキュベートし、細胞生存度をNSE ELISAアッセイを用いて測定した。データをビヒクルコントロールに対する%として示す(平均±SD)。
皮質ニューロンを、0h(T0)に、ビヒクル又は複数のニューロン毒素で処理した。異なる濃度のハーブB又は0.1μMのHNG(0.1μM、ポジティブコントロールとして使用)を毒素処理後3h(T3)に添加した。次いで、皮質ニューロンを24hインキュベートし、細胞生存度をMTTアッセイを用いて測定した(1条件当たりn=3の測定、1回の独立実験)。データをビヒクルコントロールに対する%として示す(平均±SD)。
図15a: マウス一次皮質ニューロンを、ビヒクル又は0.25mMのH2O2で処理した。H2O2処理の3時間後、異なる濃度のハーブB又はTrolox(1mM、ポジティブコントロールとして使用)を皮質ニューロン中に添加して、24hまでインキュベートした。細胞生存度をMTTアッセイを用いて測定した(1条件当たりn=3の測定、1回の独立実験)。データをビヒクルコントロールに対する%として示す(平均±SD)。
マウス一次ニューロンを、カンプトテシン処理の48時間前に添加した異なる濃度のハーブBの非存在下又は存在下にて、ビヒクル又は毒素とインキュベートした。カンプトテシンの添加後、細胞を24hさらにインキュベートした。データをビヒクルコントロールに対する%として示す(平均±SD)。
略語及び定義
AβO アミロイド−βオリゴマー
DHA ドコサヘキサエン酸
HNG ヒューマニン
iPSC 人工多能性幹細胞
MTT 3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド
NSE ニューロン特異的エノラーゼ
ELISA 酵素結合免疫吸着アッセイ
sAPPα 分泌アミロイド前駆体タンパク質−α
SD 標準偏差
SBC003 化合物C、トリペンタデカノイン(CAS No.:7370−46−9)
SBC002 ハーブB
SBC001 SBC002(すなわちハーブB)及びSBC003(すなわち化合物C)を含む薬草混合物
本発明の態様の1つは、「SBC003」とも呼ばれる態様(14)の化合物に関する。この化合物は、ハーブB、すなわちOphioglossumであるSBC002から最初に発見された。Ophioglossumは適宜な熱帯及び亜熱帯環境において世界中に分布している。
SBC003を下記のようにSBC002から分離した:
1.1 50gの乾燥SBC002を、4倍の体積の95%工業用エタノールを用いて室温で3回浸漬抽出し、さらに減圧下で濃縮して、エタノール抽出物A(推定10g)を得る。
1.2 酢酸エチル(2L)を用いてエタノール抽出物Aを4回抽出し、さらに減圧下で濃縮して、酢酸エチル抽出物B(推定10g)を得る。
1.3 シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:アセトン 20:1から1:1の勾配で溶出)を用いて、酢酸エチル抽出物BからバンドC1を得る(推定0.1g)を得る。
1.4 シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール 30:1から10:1の勾配で溶出)により、C1ストリップからC1Iストリップを得る。
1.5 薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール 9:1)により、C1Iストリップから下記の化学構造を有するSBC003(推定0.02〜0.1g)を得る:
化合物Cの実施例I−1
AβO処理の48時間前に添加した場合の化合物C(トリペンタデカノイン、SBC003)のマウス一次ニューロンモデルにおける効果
この試験の目的は、イン ビトロ(in vitro)ニューロンモデルにおいて化合物がCがニューロン死を救済するかどうかを決定することである。この目的のために、Aβ1−42オリゴマー(AβO)を暴露したマウス一次皮質ニューロンを用いて、化合物Cの神経保護効果を6濃度で調べた。β−アミロイドペプチドは種々の病理変化を誘引し、最終的にADを含む複数の神経疾患において神経機能障害及び変性を引き起こす(Deshpandeら、The Journal of Neuroscience、2006;26(22):6011−6018)。
マウス一次ニューロンモデルにおける軸索成長に対する化合物C(トリペンタデカノイン)の効果
この試験の目的は、マウス一次皮質ニューロンにおける異なる濃度の化合物Cの神経栄養効果を試験することである。
Aβ0処理と同時に又はAβ0処理後3及び6時間後に添加した場合の化合物C(トリペンタデカノイン)のマウス一次ニューロンモデルにおける効果
この試験の目的は、イン ビトロAβO誘発ニューロン死モデルにおいて化合物Cが神経保護、抗アポトーシス及び神経救済効果を示すかどうかを決定することである。この目的のために、Aβ1−42オリゴマー(AβO)を暴露したマウス一次皮質ニューロンを用いて、化合物Cの神経保護効果を6濃度で調べた。救済効果又は抗アポトーシス効果を特定するために、化合物を異なる時点に(AβOと同時にT0に、及びAβOの後T3又はT6に)添加した。
化合物Cを同時に又はAβ0処理後3及び6時間後に添加した場合のAβ0処理ヒト人工多能性幹細胞(iPSC)における化合物C(トリペンタデカノイン)の効果
Aβ1−42オリゴマー(AβO)に暴露されたヒトiPSC由来ニューロンのニューロン死を化合物Cが救済するか否かを調べる。細胞モデルにおいてAβOはニューロン死を劇的に誘発し、これは、特異的ELISAアッセイを用いてニューロン特異的エノラーゼ(NSE)のレベルによりモニターすることができる。救済効果を確認するために化合物Cを異なる時点(同時及びAβO後)に添加する。
複数のニューロン毒素で処理したマウス一次ニューロンモデルにおける化合物C(トリペンタデカノイン)の効果−毒素処理後3時間に添加した場合
複数の毒素によるストレスを印加されたイン ビトロモデルにおいてニューロン死を化合物Cが救済するか否かを調べる。異なる濃度の化合物Cの神経保護効果を異なる種類の毒素を暴露したマウス一次皮質ニューロンを用いて調べた。救済効果を確認するために化合物Cを毒素後3時間(T3)に添加した。細胞を毒素と24hインキュベートした後、MTTアッセイを用いて細胞生存度を調べた。
− BachemのAβ1−42及びAβ25−35(問い合わせ番号H1368及びH1192)。
− Evotecのヒトタウ(2N4R)タンパク(Tau(2N4R) protein)。
− r−Peptideのヒトα−シヌクレイン(問い合わせ番号0101008603)。
− Bachemのアミリン(問い合わせ番号H−7905.1000)。
− Bachemのプリオンタンパク118−135(それぞれ問い合わせ番号H−4206)。
AβO処理マウス一次ニューロンモデルにおける奇数個の炭素を有する異なる脂肪酸の効果-AβO処理前48時間に添加した場合
この試験の目的は、奇数個の炭素を有する脂肪酸の神経保護効果に何らかの違いがあるかどうかを、AβOを暴露したマウス一次皮質ニューロンを用いて試験することである。予防効果を確認するために、化合物を1μMのAβOで処理する48時間前に添加した。細胞をAβOと24hインキュベートした後に、細胞生存度をMTTアッセイを用いて調べた。
カンプトテシン処理マウス一次ニューロンにおける化合物Cの効果−カンプトテシン処理の48時間前に添加した場合
異なる濃度の化合物Cの神経保護効果を、カンプトテシンを暴露したマウス一次皮質ニューロンを用いて調べた。カンプトテシンは、DNA酵素であるトポイソメラーゼI(topo I)を阻害する細胞毒性キノリンアルカロイドである。
Saccharomyces cerevisiaeにおける加齢誘発タンパク質凝集体に対する化合物C(SBC003)及びハーブB(SBC002)の効果
背景:ほとんどの生物において、加齢は損傷しかつ異常に折りたたまれたタンパク質の蓄積と関連している。Thomas Nystroemのグループによるパイオニア的研究により、このことが出芽酵母にも当てはまることが確認された(Aguilaniuら、2003 14;299(5613):1751−3)。カルボニル化タンパク質が複製老母酵母細胞(replicative old mother yeast cells)内に蓄積している。興味深いことに、これらのカルボニル化タンパク質はタンパク質ディスアグリガーゼ(the protein disaggregase)、Hsp104を動員する。Hsp104は、6量体の種々の細胞活動に関連するATPアーゼ(ATPases Associated with diverse cellular Activities)(AAA+)タンパク質及びトランスロカーゼ(translocase)である(Sweeny EA、Shorter J.、J Mol Biol.2016;428(9PtB):1870−85)。Hsp104は、ATPの加水分解を、可溶性プレアミロイドオリゴマーに補足されたタンパク質、変性タンパク質凝集体及び安定アミロイド又はプリオンコンフォーマーの分解及び再活性化に共役させる。HSP104は、老細胞中における異常折り畳みタンパク質の凝集に起因して、内因的に生成される。
化合物C(トリペンタデカノイン)は、特定の薬草中のみではなく、ヒト/動物の乳においても見いだされる天然の脂質である。効果的な治療のない不治の疾患を患う、実施例IIに記載した患者らは、自由意思により、SBC003を含む機能性食品を要請した。
本事例は49歳の台湾人の女性に関するものであり、8年間、視神経萎縮と診断されており、盲目であった。第1日に、SBC003を含む機能性食品を摂取した時、視野がより鮮明で、より明瞭であると感じ、明確な黒と白のコントラストを有する物をよりよく区別することができた。気分が良いと感じ、手のひらと足に熱流を感じた。続けて、SBC003を含む機能性食品、約7mg/日を7日間摂取した。彼女は摂食時に目の前にある箸を見ることができ、器を洗う時に彼女の手を見ることができた。暗闇の中で光により敏感になったと感じた。手のひらと足が温かいと感じた。約1か月後、視野はより鮮明でより良くなった。
本事例は49歳の台湾人の男性に関するものであり、9年間、筋萎縮性側索硬化症(ALS)と診断されていた。彼はベッドに横たわったままであり、人口呼吸器の補助が必要であり、1本の指も動かすことができなかった。自力で呼吸できるのはせいぜい30分/日であった。彼はSBC003を含む機能性食品を約10mg/日摂食した。約1カ月で自力で約55分/日呼吸できるようになった。彼は背中に暖かいエネルギーを感じた。
本事例は48歳の中国人の男性に関するものであり、9年間、振戦、筋固縮、動作緩慢及び歩行困難を伴う原発性パーキンソン病と診断されていた。8年間、レボドパ及びトリヘキシフェニジルで治療をしたが、治療当初の効果は徐々に消失した。薬剤が無効なため、運動症状を緩和するために、3年前に脳深部刺激療法用微小電極を設置した。それでもなお、足の異常振戦、筋固縮、動作緩慢及び歩行困難の症状を示した。彼はSBC003を含む機能性食品を約10mg/日摂食した。約1週間後、足の異常振戦が約2週間の間改善した。その後諸事情により中断したが、中断後、約半月間再開し、症状は再び改善された。
本事例は49歳の台湾人の男性に関するものであり、肢痙攣を伴う小脳萎縮と診断され、ベッドの上で麻痺した状態で24時間の介護補助が必要であった。微笑んだり話したりすることができず、他人と意思疎通ができなかった。話しかけられても何の表情もなかった。SBC003を含む機能性食品を約10mg/日摂食した約1か月後、微笑みはじめ、顔に表情が現れ、話しかけられると話す傾向さえも現れた。
本事例は1959年9月22日生まれの中国人の男性に関するものである。2015年12月に事故により10mのビルから転落し、胸椎及び腰椎に重篤な脊柱骨折(severe spinal bones fractures)を負った。当初、歩くことも座ることもできず、ベッドの上で麻痺した状態であり、下肢の感覚が無く、腰部に激痛があった。約6か月後、若干の改善が見られ、1回に1時間ほど座ることができるようになったが、他の症状は改善しなかった。CTによる診断は以下の通りであった。「骨折線が後部皮質に達するT11椎体(the T11 vertebral body)上終板(the superior end plate)の複雑破裂型圧迫骨折並びに高さの約40−50%の減少を伴う前部皮質の裂離骨折(avulsed fracture)であり、骨質(bony material)の後方侵入(retropulsion)による、特にT10−T11円板(disc)レベルにおける脊柱管狭窄(the spinal canal stenosis)を伴う。」。
本事例は台湾人の女性に関するものであり、慢性腎不全を10年間患い、この2〜3年間は血液透析療法(週3回)を受けている。尿が全く出ず、血清クレアチニンレベルは著しく高いままで、平均値が9.21mg/dlである。SBC003を含む機能性食品約10mg/日〜25mg/日を約1カ月摂食すると、約2カ月後、1日に10mlの尿が出;摂食量を50−100mg/日に増やして2〜3か月後には、1日に約2−3回、合わせて50mlの尿が出た。血清クレアチニンは8.88、8.97、8.55、9.12mg/dlに減少し、平均値は8.88mg/dlであった。血中グルコースレベルも治療前の130〜180mg/dlから70−105mg/dlに減少した。
本事例は1974年9月12日生まれの台湾人の男性に関するものであり、約29年間、喘息と診断されている。寒気を感じた時、又は、早朝時、又は、冷水を飲んだ時、又は、階段を上る時には常に重篤な喘息が生じた。過去29年間、喘息発作時には、副腎皮質ホルモン又は気管支拡張薬による治療を受けた。SBC003を含む機能性食品約5mgを1又は2回摂食した後、症状が大幅に改善されたと感じた。大量の冷水を飲んだり、寒気を感じた時にも、喘息症状は誘引時においても起こらなかった。
本事例は1977年7月4日生まれの台湾人の男性に関するものであり、約20年間、喘息と診断されている。喘息は頻繁に起こり、喘息発作時には気管支拡張薬による治療を2週間に1度の頻度で受けた。SBC003を含む機能性食品約5mg/回を約数回摂食した後、喘息の症状は誘引時においても大幅に改善された。
実施例IIIに記載の患者の治療に用いたSBC002は、Ophioglossum thermale、Ophioglossum petiolatum又はOphioglossum reticulatumの選択部分の乾燥粉末の形態で調製された。
実施例III−1 事例SBC002−001
1. 2002年時点の診断:視神経炎(左)
事例SBC002−001は1966年9月22日生まれの女性の患者に関するものである。2002年に左目のかすみが初めて現れ、その後7日間ステロイドパルス療法を受けた。しかしながら、視力の改善は観られず、残存視力(residual vision)は20cmの距離で手を動かすのがわかる程度であった。四肢の衰弱はなかった。
右目のかすみが2日間にわたって急性発症したため、2007年3月2日にChina Medical University Hospital(CMUH)に受け入れられた。相対的求心性瞳孔障害(The Relative Afferent Papillary Defect)(RAPD)サインは陽性であった。視神経炎が疑われた。ステロイドパルス療法を受けた。
2008年3月26日のRNFL Thickness Average Analysisは43.51μm(OS)、77.60μm(OD)を示した;2008年5月19日のRNFL Thickness Average Analysisは検出不能(<10μm)(OS)、72.33μm(OD)であった。
2008年8月1日、右眼の視力が1カ月間悪化した。パターンシフト法によるVEP試験:左又は右眼刺激のそれぞれにおいてVEP波が検出されなかった。MSの所見に基づき、ステロイドパルス療法及びIFN−1b療法が認められた。ステロイドパルス療法及びIFN療法を行い、症状が改善した。
2009年1月10日、右側の脱力を伴う頸部痛が3日間急性発症し、頸部脊髄炎の再発が疑われた。翌日、右脚の軽度の痙攣(easy spasm)及びしびれを伴う右腕の圧痛を感じ、次いで右側の脱力を訴えた。右腕でペンや箸を持つことが困難であり、歩く際に右脚を上げることが困難であり、階段を昇り降りすることが困難であった。ステロイドパルス療法を受けた後、頸部痛の緩和を感じたが、右側は脱力したままだった。
2013年6月、脳MRIにより脳室及び脳溝の膨張が観られた。皮質萎縮症と診断された。
2014年1月、両側盲の悪化の進行、眼のかすみ、易疲労感、四肢の感覚減退及び知覚異常並びに左前腕のかゆみのために、Taichung Hospital、Ministry of Health and Welfareの神経外来診療部門(OPD)において経過観察が行われた。シェーグレン症候群、湿疹と診断され、主としてゲニピン(硫酸ヒドロキシクロロキン)200mg BIDによる治療を受けた。
SBC002の摂取前、50歳の女性患者は2002年から2015年の13年間、多発性硬化症及び関連合併症に苦しんでいた。左視神経萎縮を7年間、右視神経炎を8年間;皮質萎縮症を2.5年間患っていた。2008年8月のVEP試験において左又は右眼刺激によるVEP波は検出されなかった。左眼のRNFLは検出不能(<10μm)であった。ステロイド、インターフェロン、免疫抑制療法で5年間治療を受けていたにもかかわらず、多発性硬化症は神経変性的な状態に進行した。
本事例は1966年6月22日生まれの女性の患者に関するものである。2016年2月に彼女は卒中(脳溢血)を起こした。卒中の後、速やかに回復したが、片側視野欠損の症状が残った。夜に熟睡することができず、断続的に2〜3時間眠れるのみであった。SBC002を10mg摂取すると、この薬草を摂取した夜に、目覚ましにより起こされるまで一晩中8時間眠った。
多発性硬化症(MS)、視神経炎(ON)、急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(AIDP)及び脳神経疾患を含む神経疾患の治療に対する医学的需要は未だに充足されていない。神経疾患の治療のための重要な成分として使用される(約5−10%のSBC002を含む)SBC001と命名された薬草混合物の臨床効果及び安全性を観察するために、遡及的及び予測的事例診療録レビュー研究(A retrospective and prospective case chart review study)を行った。
実施例III−4 事例SBC002−003
本事例は、1974年9月12日生まれの健常男性対象に関するものである。初めてSBC002(0.005g)を摂取した10〜30分後、視野がより鮮明で明瞭になったと感じた。記憶及び反応速度も上昇した。
本事例は、1983年5月16日生まれの健常女性対象に関するものである。初めてSBC002(0.002g)を摂取した後、精神状態がより明瞭になり、思考がより速くなったと感じた。
本事例は、1977年7月4日生まれの健常男性対象に関するものである。初めてSBC002(0.005g)を摂取した後、視野がより鮮明で明瞭になったと感じた。記憶がよくなり、反応が速くなった。
本事例は、1970年7月30日生まれの健常男性対象に関するものである。SBC002(0.001g)を初めて摂取した日(2016年1月15日)に、視野がより鮮明で、視力がよくなったと感じ;コンピュータを長時間見た後の眼の疲れが減少したと感じ;眼の内部の圧迫感が減少したと感じた。思考が速くかつ明確になり、これが5日間続いた。
本事例は、両眼に900−950度の近視を有する1974年7月29日生まれの女性対象に関するものである。初日に0.01gを初めて摂取した後20分以内に、左眼が熱いエネルギーに包まれていると感じ、30分以内に右眼も熱いエネルギーに包まれていると感じ、40分以内に、脳全体が熱いエネルギーに満たされていると感じ、極めて平穏な精神状態を感じ始めた。その後、0.01g/日を摂取すると、7時間の仕事の後にも目の疲れを感じなかったと報告した(以前は、コンピュータを4−5時間を見た後、よく目の疲れを感じた。)。SBC002処置の1か月後、視力が明瞭になり、目の疲れが減ったと感じた。SBC002を中断した後、視力は下がり、目の疲れはSBC002摂取前と同等になった。
ハーブB抽出物の実施例IV−1
ハーブB(SBC002)抽出物をAβO処理の48時間前に添加した場合の又はAβOで処理しなかった場合の、マウス一次ニューロンにおけるハーブB(SBC002)抽出物の効果
この試験の目的は、ハーブB抽出物が、イン ビトロニューロンモデルにおいてニューロン死を救済するか否かを決定することである。この目的のために、Aβ1−42オリゴマー(AβO)を暴露したマウス一次皮質ニューロンを用いて、ハーブB抽出物の神経保護効果を6濃度で調べた。β−アミロイドペプチドは種々の病理変化を誘引し、最終的にADを含む複数の神経疾患において神経機能障害及び変性を引き起こす。
I. 保存溶液(10mg/ml)を調製し、1.5mlエッペンドルフチューブ(eppendorf tube)内のハーブB(10mg)に1mlのDMSOを添加し、次いで、エッペンドルフチューブを30〜37℃の温度にて一晩遠心する。
II. 上清(保存溶液)を取り、次いで、溶液を細胞培養培地で1000倍に希釈して、最大用量の溶液を得る(10μg/ml)。
III. 最大用量の溶液を細胞培養培地で3倍段階希釈して、3.2μg/ml、1μg/ml、320ng/ml、100ng/ml、32ng/mlの他の5用量を調製する。
Aβ0処理と同時に又はAβ0処理後3及び6時間後に添加した場合のハーブB抽出物のマウス一次ニューロンにおける効果
この試験の目的は、イン ビトロニューロンモデルにおいてハーブB抽出物がニューロン死を救済するかどうかを決定することである。この目的のために、Aβ1−42オリゴマー(AβO)を暴露したマウス一次皮質ニューロンを用いて、ハーブB抽出物の神経保護効果を6濃度で調べた。救済効果又は抗アポトーシス効果を特定するために、添加処理を異なる時点に(AβOと同時にT0に、及びAβOの後T3又はT6に)行った。
結論として、上記データは、ハーブB抽出物がAβO−誘発神経毒性に対する強力な保護、抗アポトーシス及び神経救済効果を提供することを示唆する。ハーブB抽出物は、ヒューマニンより強力にAβO−誘発ニューロン死を予防し、救済する点で、ヒューマニンから差別化される。
ハーブB抽出物を同時に又はAβ0処理後3及び6時間後に添加した場合のAβ0処理ヒト人工多能性幹細胞(iPSC)におけるハーブB抽出物の効果
Aβ1−42オリゴマー(AβO)に暴露されたヒトiPSC由来ニューロンのニューロン死をハーブB抽出物が救済するか否かを調べる。この細胞モデルにおいてAβOはニューロン死を劇的に誘発し、これは、特異的ELISAアッセイを用いてニューロン特異的エノラーゼ(NSE)のレベルによりモニターすることができる。救済効果を確認するためにハーブB抽出物を異なる時点(同時及びAβO後)に添加する。
複数のニューロン毒素で処理したマウス一次ニューロンモデルにおけるハーブB抽出物の効果−毒素処理後3時間に添加した場合
複数の毒素によるストレスを印加されたイン ビトロモデルにおいてニューロン死をハーブB抽出物が救済するか否かを調べる。異なる濃度のハーブB抽出物の神経保護効果を異なる種類の毒素を暴露したマウス一次皮質ニューロンを用いて調べた。救済効果を確認するためにハーブB抽出物を毒素後3時間(T3)に添加した。細胞を毒素と24hインキュベートした後、MTTアッセイを用いて細胞生存度を調べた。
− BachemのAβ25−35(H1192)。
− Evotecのヒトタウ(2N4R)タンパク。
− r−Peptideのヒトα−シヌクレイン(問い合わせ番号0101008603)。
− Bachemから入手したアミリン(問い合わせ番号H−7905.1000)。
− Bachemのプリオンタンパク118−135(問い合わせ番号H−4206)。
H2O2処理マウス一次ニューロンモデルにおけるハーブB抽出物の効果−ハーブB抽出物を毒素処理の48時間前又は3時間後に添加した場合
H2O2ストレスを印加されたイン ビトロモデルにおいてニューロン死をハーブB抽出物が救済するか否かを調べる。救済効果を確認するために、ハーブB抽出物を毒素の48時間前又は3時間後(T3)に添加した。細胞を毒素と24hインキュベートした後、MTTアッセイを用いて細胞生存度を調べた。
カンプトテシン処理マウス一次ニューロンモデルにおけるハーブB抽出物の効果−カンプトテシン処理の48時間前に添加した場合
異なる濃度のハーブB抽出物の神経保護効果を、カンプトテシンを暴露したマウス一次皮質ニューロンを用いて調べた。カンプトテシンは、DNA酵素であるトポイソメラーゼI(topo I)を阻害する細胞毒性キノリンアルカロイドである。
Claims (26)
- R1、R2及びR3がH又は−C(O)R4から独立に選択され、R1、R2及びR3の少なくとも1つが、R4が偶数個の炭素原子を有する(C6−C20)アルキルである−C(O)R4である、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。
- R1、R2及びR3が、R4が偶数個の炭素原子を有する(C6−C20)アルキルである−C(O)R4から独立に選択される、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物の使用。
- R1、R2及びR3の1又は2つはHであり、他は、R4がC12−アルキル、C14−アルキル、C16−アルキル、C18−アルキル又はC20−アルキルである−C(O)R4である、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物の使用。
- R1、R2及びR3が、R4がC14−アルキルである−C(O)R4である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。
- ヒト及び/又は動物用の医薬の製造のためのHOC(O)C12−アルキル、HOC(O)C14−アルキル、HOC(O)C16−アルキル、HOC(O)C18−アルキル又はHOC(O)C20−アルキルである、請求項4に記載の式(I)の化合物の代謝物又はプロドラッグ。
- 神経変性疾患、網膜若しくは視神経変性疾患、脱髄疾患、神経筋障害及び筋ジストロフィー、脳若しくは脊髄神経損傷、脳神経障害若しくは発作、アミロイド沈着関連疾患、又は、腎臓病、糖尿病及び喘息からなる群より選択される慢性疾患の治療及び/又は予防のための医薬の製造のための;並びにアンチエイジング又は寿命延長及び脳機能の改善に使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。
- アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、ハンチントン病(HD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、認知症、レビー小体型認知症(DLB)、前頭側頭型認知症(FTD)、クロイツフェルト・ヤコプ病及び脳萎縮からなる群より選択される神経変性疾患の治療及び/又は予防のための医薬の製造のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 視神経萎縮、レーベル遺伝性視神経症(LHON)、優性視神経萎縮(DOA)、加齢性黄斑変性症、緑内障及び網膜色素変性症からなる群より選択される眼及び網膜変性疾患の治療及び/又は予防のための医薬の製造のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 副腎白質ジストロフィー、多発性硬化症、視神経炎、急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(AIDP)、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、ギラン・バレー症候群、ジカウィルスにより引き起こされ若しくはジカウィルスに関連する脳炎、脳神経麻痺、視神経脊髄炎(NMO)、急性散在性脳脊髄炎、急性壊死性出血性脳炎、同心性硬化症、びまん性硬化症、異染性白質ジストロフィー、球様細胞型白質ジストロフィー、中枢神経系の海綿状変性、ペリープラム病、アレキサンダー病、放射線障害白質脳症、低酸素白質脳症、脳室周囲白質軟化症、脳症下における動脈硬化性皮質、進行性多巣性白質脳症及び橋中心髄鞘崩解症候群からなる群より選択される脱髄疾患の治療及び/又は予防のための医薬の製造のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 重症筋無力症、ランバート・イートン症候群、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、シャルコー・マリー・トゥース病(CMT)からなる群より選択される神経筋障害及び筋ジストロフィー疾患の治療及び/又は予防のための医薬の製造のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 急性又は慢性脳損傷又は脊髄神経損傷、脳神経障害及び発作からなる群より選択される神経損傷関連疾患又は混合性神経疾患の治療及び/又は予防のための医薬の製造のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 糖尿病、心臓アミロイドーシス、原発性アミロイドーシス、家族性アミロイドーシス、老人性全身性アミロイドーシス(SSA)、続発性アミロイドーシス及び血液透析関連アミロイドーシスからなる群より選択されるアミロイド沈着関連疾患の治療及び/又は予防のための医薬の製造のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 腎臓病、糖尿病及び喘息からなる群より選択される慢性疾患の治療及び/又は予防のための医薬の製造のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 前記化合物を1mg/日〜1000mg/日の用量で含む、請求項7〜14の疾患及び症状の治療及び/又は予防のための医薬の製造のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 請求項1〜6の化合物及び薬学的に許容される担体を含有する、請求項7〜14の疾患及び症状の治療及び/又は予防において使用するための医薬組成物。
- ヒト及び/又は動物用の医薬として使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項7〜14のいずれか1項に記載の疾患及び症状の治療及び/又は予防のための医薬として使用するための、請求項17に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 効果的な量の請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物を患者に投与することを有する、請求項7〜14の疾患及び症状を治療及び/又は予防する方法。
- ヒト及び/又は動物用の機能性食品又は補助食品としての、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記化合物の用量が1μg(マイクログラム)/日〜50mg/日である、請求項20に記載の使用。
- 請求項7〜14のいずれか1項の疾患及び症状の治療及び/又は予防のための医薬を製造するためのophioglossumの使用。
- トリペンタデカノインがophioglossumに1mg/日〜1000mg/日の量で含まれる、請求項22に記載の使用。
- Ophioglossumを含む、請求項7〜14の疾患及び症状の治療及び/又は予防において使用するための医薬組成物。
- ヒト及び/又は動物用の機能性食品又は補助食品としてのophioglossumの使用。
- トリペンタデカノインがophioglossumに1μg(マイクログラム)/日〜50mg/日の量で含まれる、請求項25に記載の使用。
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