JP2023061448A - 小胞体ストレス抑制剤、神経変性疾患予防改善剤および認知症の予防・進行防止・改善剤、並びに食品 - Google Patents

Abstract

【課題】長期的に服用でき予防、症状軽減、改善のための飲食物や薬剤として使用できる、小胞体ストレス抑制剤及び神経変性疾患予防改善剤を提供する。【解決手段】式（Ｉ）：TIFF2023061448000009.tif28170（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ飽和脂肪酸残基であって、その少なくとも１つはペンタデカン酸残基である。）で表されるトリグリセリドを有効成分として含む小胞体ストレス抑制剤。【選択図】図１

Description

本発明は、ペンタデカン酸を主に含む飽和脂肪酸で構成されるトリグリセリドにより、小胞体ストレスの状態を改善するための小胞体ストレス抑制剤に関する。さらに本発明は、発病原因が小胞体ストレスと関連する疾患を予防、改善、治療するための剤に関し、これらの剤を含有する食品、医薬組成物等として利用することができる。

小胞体ストレスは、細胞がさまざまな内的あるいは外的環境変化にさらされることで、小胞体内腔においてタンパク合成系の異常発現によりタンパク量が高まり、正常に排除されないようなタンパク質を蓄え、タンパク質が正常に折りたたまれなくなり不良タンパク質として蓄積していく状態をいう。小胞体ストレスが生じる要因には、栄養飢餓、細胞内カルシウム濃度の撹乱、低酸素、変異タンパク質の発現、ウイルス感染などが知られている。小胞体ストレス状態になると、細胞は恒常性維持のためにタンパク質折りたたみの処理能力（フォールディングキャパシティ）を上げるために脂質合成を活性化し小胞体を拡張する。不良タンパク質の蓄積が比較的軽微な段階では、不良タンパク質排除のための応答機構である小胞体ストレス応答反応を行う。しかし、ストレス状態が重度であったり、長期間持続したりすると、変性タンパク質が小胞体に蓄積する。そのため細胞に悪影響が生じる。細胞は、小胞体ストレスによる障害を回避し恒常性を維持するため、全身の組織、器官にて細胞死（アポトーシス）が誘導される。この反応が、神経組織で起こると、神経線維（ニューロン）の変性や脱落が起こる。小胞体ストレスが神経変性疾患の発症に関与していることが示唆されている（非特許文献１参照）。

超高齢社会を迎え、神経変性疾患の患者数は、急激な増加の一途を辿っており、大きな社会課題となっている。神経変性疾患は、中枢神経系の特定の神経細胞群が障害を受け脱落することで神経機能を損なう病気である。代表的な神経変性疾患として、認知機能障害を引き起こすアルツハイマー病やクロイツフェルト・ヤコブ病、運動機能障害を呈するパーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）やハンチントン病があげられる。これら疾患の発症にも小胞体ストレスが関わっていることが知られている。疾患に共通する特徴として、変性タンパク質の蓄積が観察されることから、フォールディング病とも呼ばれる。たとえば，アルツハイマー病では細胞外にアミロイドβ、細胞内にタウタンパク質の蓄積が観察される。パーキンソン病においてはα－シヌクレイン、ＡＬＳでは変異スーパーオキシドジスムターゼ、ハンチントン病ではハンチンチンタンパク質の蓄積がみられる。プリオン病に分類されるクロイツフェルト・ヤコブ病では異常型プリオンが蓄積して発症する。このように，蓄積するタンパク質は疾患によって異なるが、変性タンパク質の蓄積で特定の神経細胞が障害され細胞死を起こすという共通性がみられる。

現在までに食品による認知症予防が期待されている成分が報告されているが、効果は不明である。酸化ストレスを抑制する食品としては、ポリフェノール類（非特許文献２）やビタミンＣ、Ｅ等（非特許文献３）、葉酸（非特許文献４）がある。抗酸化作用物質は、認知症前段階において脳内で発生する活性酸素を除去することで、酸化ストレスによる神経細胞死を抑制する働きがあると考えられている。また、脂肪酸を構成する炭素数が７の脂肪酸やトリグリセリドのトリヘプラノインにより循環ケトン体を増加させ、アルツハイマー病患者のアミロイドβ沈着を減少させることが報告されている（特許文献１）。しかし、これらについての効果は未知数であり、十分とは言えないのが現状である。

金本聡自，今泉和則、小胞体ストレスと疾患、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ９０（１）：５１－５９（２０１８） Ｃｏｓｔａ Ｃ，ｅｔ．ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｏｎ ｔｈｅ ｅｆ ｆｅｃｔ ｏｆ ｄｉｅｔａｒｙ ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌｓ ｉｎｔａｋｅ ｏｎ ｃｈｒｎｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ Ｔｏｘｉｃｏｌ １１０：２８６－２９９（２０１７） Ｂｈａｔｔｉ ＡＢ，ｅｔ．ａｌ．，Ｖｉｔａｍｉｎ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ａｓ ａｎ ａｄｊｕｖａｎｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｄｉａｇｎ Ｒｅｓ，１０，７－１１（２０１６） Ｃａｃｃｉａｐｕｏｔｉ Ｆ．Ｌｏｗｅｒｉｎｇ ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ ｌｅｖｅｌｓ ｗｉｔｈ ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ Ｂ－ｖｉｔａｍｉｎｓ ｄｏ ｎｏｔ ｒｅｄｕｃｅ ｅａｒｌｙ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ， ｂｕｔ ｃｏｕｌｄ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅ ｗｉｔｈ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｃｌｉｎｅ ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ Ｔｈｒｏｍｂ Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ，３６，２５８－２６２（２０１３）

特表２０１３―５１６４１６号公報

従来の飲食物では、小胞体ストレス軽減抑制作用により細胞死を抑制し、神経変性を予防、改善する飲食物は知られておらず、また、認知症治療薬においては、効果が十分でない、副作用がある等の問題があり、長期的に服用でき予防、症状軽減、改善のための飲食物や薬剤が望まれている。そこで、本発明が解決しようとする課題は、このような用途に適した飲食物や薬剤として使用できる、小胞体ストレス抑制剤、神経変性疾患予防改善剤および認知症の予防・進行防止・改善剤、並びに食品を提供することである。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、ペンタデカン酸（Ｃ１５）を主に含有する飽和脂肪酸によって構成されるトリグリセリド（ペンタデカン酸トリグリセリド：以下、「ＰｄＡＴＧ」と称する場合がある。）が海馬由来神経細胞に働きかけて、ストレスによるダメージで生じる小胞体内の変性タンパク質の蓄積を抑制し、その結果起こる細胞死（アポトーシス）を低下させることにより、神経変性疾患を予防又は改善することを見出だし、本発明を完成するに至った。

上記課題を解決する本発明の第一の観点における小胞体ストレス抑制剤は、下記式（Ｉ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ飽和脂肪酸残基であって、その少なくとも１つがペンタデカン酸残基である。）で表されるトリグリセリドを有効成分として含む。

この小胞体ストレス抑制剤の一実施形態においては、式（Ｉ）のトリグリセリドは、Ｒ^１とＲ^２又はＲ^１とＲ^３がペンタデカン酸残基であることが好ましい。他の一実施形態においては、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の何れか１つが、トリデシル酸（Ｃ１３）、ミリスチン酸残基（Ｃ１４）、パルミチン酸残基（Ｃ１６）またはマルガリン酸残基（Ｃ１７）であってもよい。

また、別の好ましい実施形態においては、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３のすべてがペンタデカン酸残基である上記式（Ｉ）のトリグリセリドと、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の何れか２つがペンタデカン酸残基であり、他の１つがミリスチン酸またはパルミチン酸残基である式（Ｉ）のトリグリセリドと、を含むものであってもよい。

本発明の小胞体ストレス抑制剤のさらに別の好ましい実施形態においては、式（Ｉ）のトリグリセリドが、オーランチオキトリウム属又はシゾキトリウム属藻類由来であり、式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ飽和脂肪酸残基であって、その少なくとも１つはペンタデカン酸残基である、トリグリセリドであってもよい。さらに、オーランチオキトリウム属又はシゾキトリウム属藻類由来の不飽和脂肪酸類を含有する混合物であってもよい。

本発明の第二の観点において、上記式（Ｉ）で表されるトリグリセリドを有効成分として含む神経変性疾患の予防改善剤が提供される。

本発明の第三の観点において、上記式（Ｉ）で表されるトリグリセリドを有効成分として含む認知症の予防・進行防止・改善剤が提供される。

さらに本発明の第四の観点において、上記式（Ｉ）で表されるトリグリセリドを有効成分として含む食品が提供される。この食品は、例えば、健康食品、機能性表示食品、あるいは特定保健用食品等として物忘れの多い人々の日常生活改善のために使用されることが好ましい。

本発明の小胞体ストレス抑制剤によれば、哺乳動物細胞、特に神経細胞等において小胞体ストレスを抑制することができ、長期的に服用でき予防、症状軽減、改善のための飲食物や薬剤を提供することができる。

図１は、小胞体ストレス誘導剤であるツニカマイシンによる細胞死に対するＰｄＡＴＧの抑制効果を示す図である。縦軸は細胞生存率（％）、横軸はツニカマイシン処置濃度を示す。＊＊は１％、＊は５％の有意水準でコントロールと比較し、有意差があることを示す。＋は有意な傾向を示す。

次に、本発明の各実施形態について、図面を参照して説明する。なお、以下に説明する各実施形態は、特許請求の範囲に係る発明を限定するものではなく、また、各実施形態の中で説明されている諸要素及びその組み合わせの全てが本発明の解決手段に必須であるとは限らない。

（有効成分）
本明細書において、ＰｄＡＴＧとは、少なくとも１つのペンタデカン酸とグリセロールとのエステルを意味し、下記式（Ｉ）に示すＲ^１、Ｒ^２及びＲ^３の少なくとも１つ、好ましくは何れか２つ、例えば、Ｒ^１とＲ^２又はＲ^１とＲ^３が、さらに好ましくはＲ^１、Ｒ^２及びＲ^３の３つがペンタデカン酸残基であるトリグリセリドを含む。ペンタデカン酸のグリセリドへの結合位置は、１～３位のいずれであってもよい。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ飽和脂肪酸残基であって、その少なくとも１つがペンタデカン酸残基である。）
式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３で表されるいずれか１つの残基は、ペンタデカン酸残基以外の飽和脂肪酸残基であってもよい。「飽和脂肪酸」とは、分子内に二重結合、三重結合を持たない脂肪酸の総称であり、Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１ＣＯＯＨの化学式で示される。この飽和脂肪酸は、直鎖状または分枝状の飽和脂肪酸であり、カプリン酸（Ｃ１０）、ラウリン酸（Ｃ１２）、トリデシル酸（Ｃ１３）、ミリスチン酸（Ｃ１４）、ペンタデカン酸（Ｃ１５）、パルミチン酸（Ｃ１６）、マルガリン酸（Ｃ１７）、ステアリン酸（Ｃ１８）、アラキジン酸（Ｃ２０）、ベヘン酸（Ｃ２２）、リグノセリン酸（Ｃ２４）およびセロチン酸（Ｃ２６）等の直鎖状飽和脂肪酸や、２－ヘキシルデカン酸（Ｃ１６）、１３－メチルペンタデカン酸（Ｃ１６）、１６－メチルヘプタデカン酸（Ｃ１８）等の分枝状飽和脂肪酸が挙げられる。

好ましい実施形態におけるＰｄＡＴＧは、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３のすべてがペンタデカン酸残基である上記式（Ｉ）のトリグリセリドと、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の何れか２つがペンタデカン酸残基であり、他の１つがミリスチン酸又はパルミチン酸残基であるトリグリセリドとの両方を含む。この混合物中における両者の含有比率は特に限定されないが、質量比で１：２～２：１であることが好ましく、ほぼ１：１であることがさらに好ましい。また、トリグリセリドの総量に対してこれらのそれぞれが１０質量％以上、好ましくは２０質量％以上含まれる。さらに、ペンタデカン酸を２残基以上含むトリグリセリドの混合物が、油脂中の５０質量％以上含まれていることがより好ましい。

さらに好ましい実施形態においては、ＰｄＡＴＧは、以下の式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される。

（但し、上記式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）中、Ｒは、Ｃ１４～Ｃ１６の飽和脂肪酸である。）ペンタデカン酸を２残基以上含むトリグリセリドの混合物が、油脂中の５０質量％以上含まれていることがより好ましいが、ペンタデカン酸を２残基以上含むトリグリセリドの含量が５０質量％以下であっても、摂取量を多くすることで、目的が達成できる。したがって、本発明の有効成分は、ペンタデカン酸を２残基以上含むトリグリセリドの混合物の状態で存在してもよく、トリグリセリドの総量に対して、少なくとも１質量％、好ましくは５０質量％以上、より好ましくは９０質量％以上の純度で含まれていれば混合物自体で有効成分としての機能を発揮することができる。

本発明の有効成分は、式（Ｉ）の化合物以外のトリグリセリドとともに混合物の状態で存在してもよく、トリグリセリドの総量に対して、少なくとも１質量％、好ましくは５０質量％以上、より好ましくは９０質量％以上の純度で含まれていれば混合物自体で有効成分としての機能を発揮することができる。

本発明の有効成分は、このような奇数鎖脂肪酸、特に、ペンタデカン酸を分子内に少なくとも１個、好ましくは２個以上有することからこれを摂取することで後述する小胞体ストレスによる小胞体に蓄積する異常タンパク質を抑制し、細胞死を軽減し、正常に導く作用を発揮すると考えられる。

（作用効果）
本発明の有効成分は、様々な細胞の小胞体ストレスを緩和することで、小胞体ストレスを疾患原因にする疾病および疾病に至る前の体調不良状態を正常に改善する作用を有する。アルツハイマー型認知症患者の脳内では、老人斑や神経原線維変化など異常な構造をとったタンパク質の沈着が見られる。老人斑を構成するのはアミロイドβというアミノ酸が４０ほどペプチド凝集体であり、この凝集体が神経細胞死を誘発する。アミロイドβの沈着は神経細胞に対し小胞体ストレスを誘発し、これが主な神経細胞死の主な原因となる（Ｏｇｅｎ－Ｓｈｔｅｒｎ Ｎ，ｅｔ．ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ＥＲ ｓｔｒｅｓｓ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ，１６４８，６５８－６６６（２０１６）参照）。また同時に、アミロイドβの沈着はグリア細胞による脳内活性酸素産生の原因ともなり、これによる酸化ストレスも神経細胞死の原因となる（Ａｎｇｅｌｏｖａ ＰＲ， ＆ Ａｂｒａｍｏｖ ＡＹ．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｎｓ ａｎｄ ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ ｕｎｄｅｒｌｉｅｓ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ａ β －ｉｎｄｕｃｅｄ ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ，４２，１２８６－１２９０（２０１４）参照）。一般的にアミロイドβの沈着から認知症の発症までの潜伏期間は２０～３０年といわれており、認知症発症時にはかなりの神経細胞が既に脱落して、相当な割合で神経回路が破綻している状態であることから、発症後の脳の神経回路の再生と疾患の完治はまず不可能に近いと考えられている。

このことは、発症よりもかなり前の時期からの予防法の確立が非常に重要であることを意味している。予防のための方策の一つとして、発症する前から予防、緩和成分の摂取により神経変性を防ぐことが考えられる。同時に、発症が疑われる初期状態の早い段階からの治療も重要である。

また、腎臓の細胞等においても、インスリンを分泌するβ細胞において、小胞体ストレスの状態に陥ると、インスリンが正常に産生されることがなくなり、糖尿病に陥る。

（加齢性疾患と小胞体ストレス）
以上の様に、小胞体ストレスは加齢・遺伝的要因・生活習慣などの環境要因により進行し，不十分な修復により恒常性維持喪失や細胞死が徐々に起こる。内的、外的要因が加わり異常進行した状態が加齢性疾患といえるが、各臓器に特徴的な疾患が起こる。そのうちで脳・心血管性疾患や糖尿病などのリスクとしてメタボリックシンドロームが挙げられ、動脈硬化，インスリン感受性低下やがん発生率が高まる。加齢進行リスクとして酸化的ストレス仮説があり、多くの疾患と活性酸素との関係が論議されてきたが、実態は、小胞体ストレスの寄与が考えられている。小胞体ストレス状態の進行が加齢性疾患や加齢性神経変性疾患などを発現する。癌なども含む成人病などの発生原因として、各組織の小胞体ストレス状態の進行が、大きな要因と考えられる。つまり、小胞体ストレスを、実際に改善できる医薬や食品成分が、人々の健康維持に不可欠であることが分かってきた。

小胞体ストレス応答は、細胞のストレス適応応答の機構の１つであり、腫瘍内の低酸素や低グルコースなどの微小環境におけるがん細胞の生存にも重要な役割を果たしている。癌は、わが国の死因１位を占める疾患となっている。癌の特徴は１）自律的な増殖能、２）浸潤と転移能、３）悪液質（どんなに栄養摂取しても癌組織によって栄養が奪われ栄養失調状態になること）である。癌細胞は低酸素および低栄養環境下でも生存、増殖することができる。この低酸素・低栄養環境はまさに小胞体ストレスを惹起する環境であり、癌細胞で小胞体分子シャペロン発現亢進が認められ、癌細胞の増殖や転移に関わっている。乳癌細胞や肝細胞癌においても、ＸＢＰ－１の発現亢進が、癌細胞の生存に寄与していると考えられている。細胞内での小胞体ストレス亢進により異常発現したＸＢＰ－１を抑制することでも、発癌抑制の可能性が考えられる。なお、ＸＢＰ－１（Ｘ－ｂｏｘ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ １）は、小胞体ストレス応答時にそのｍＲＮＡがスプライシングされ、スプライスド型のＸＢＰ－１が核内転写因子として働いて異常タンパク質の蓄積を効率良く知らせることが知られている（Ｙａｎａｇｉｔａｎｉ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌｅｌｕｌａｒ Ｃｅｌｌ ｖｏｌ．３４，１９１－２００（２００９））。

（トリグリセリド混合物の製造方法）
本発明の有効成分であるトリグリセリド混合物は、化学的に合成されたものであっても、天然に存在するものであってもよい。天然のものである場合、その供給源は特に限定されない。生物が体内で生産する脂質、例えば家畜や家禽の脂肪、魚介類の油脂、植物油または脂質生産性の微生物が挙げられる。工業的な生産性の観点から、藻類、細菌、真菌（酵母を含む）、及び／又は原生生物などの微生物が好ましい。好ましい微生物には、黄金藻類（ストラメノパイル界の微生物等）、緑藻類、珪藻類、渦鞭毛藻類、酵母、並びにケカビ属及びモルティエラ属の真菌からなる群より選択されるものが含まれる。微生物群ストラメノパイルのメンバーには、微細藻類が含まれる。微細藻類とは、酸素を発生する光合成を行う生物の中からコケ植物、シダ植物、及び種子植物を除いた残りのうちの、細胞サイズが直径１μｍ～１００μｍのものをいう。微細藻類の近縁の原生生物であるラビリンチュラ類も含まれる。ラビリンチュラ類は、光合成を行わない従属栄養性の海生真核微生物であり、亜熱帯や熱帯を中心に広く分布している。一般には、ラビリンチュラ類は、ラビリンチュラ科（Ｌａｂｙｒｉｎｔｈｕｌｉｄａｅ）と、ヤブレツボカビ科（Ｔｈｒａｕｓｔｏｃｈｙｔｒｉｉｄａｅ）とに大別されており、ラビリンチュラ属（Ｌａｂｙｒｉｎｔｈｕｌａ）、オーランチオキトリウム属（Ａｕｒａｎｔｉｏｃｈｙｔｒｉｕｍ）、シゾキトリウム属（Ｓｃｈｉｚｏｃｈｙｔｒｉｕｍ）、スラウストキトリウム属（Ｔｈｒａｕｓｔｏｃｈｙｔｒｉｕｍ）、アプラノキトリウム属（Ａｐｌａｎｏｃｈｙｔｒｉｕｍ）、オブロンギキトリウム属（ｏｂｌｏｎｇｉｃｈｙｔｒｉｕｍ）、ボトリオキトリウム属（Ｂｏｔｒｙｏｃｈｙｔｒｉｕｍ）、ジャポノキトリウム属（Ｊａｐｏｎｏｃｈｙｔｒｉｕｍ）等が属している。

培養するラビリンチュラ類としては、オーランチオキトリウム属、シゾキトリウム属、又は、スラウストキトリウム属がより好ましい。これらの種類は、脂質等の産生能が比較
的高く、スクアレン等の炭化水素類を産生し得るため、食用の用途や、バイオ燃料用原料の用途等に好適に用いられる。

ラビリンチュラ類の培養は、回分培養、連続培養、流加培養等のいずれの培養方式で行ってもよい。また、ラビリンチュラ類の培養は、振盪培養、通気培養、通気攪拌培養、エアリフト培養、静置培養等の適宜の培養方法で行うことができる。これらの培養方法の中でも、通気攪拌培養又はエアリフト培養がより好ましい。ラビリンチュラ類の培養に用いる培養装置としては、例えば、機械攪拌型リアクタ、エアリフト型リアクタ、充填層型リアクタ、流動層型リアクタ等を用いることができる。培養容器としては、培養の目的や培養容量等に応じて、タンク、ジャーファーメンタ、フラスコ、ディッシュ、カルチャーバッグ、チューブ、試験管等の各種の容器を用いることができる。培養容器は、ステンレス、ガラス等の無機材料や、ポリスチレン、ポリエチレンテレフタレート共重合体、ポリプロピレン等の有機材料等、適宜の材質であってよい。

ラビリンチュラ類の培養は、適宜の温度条件、ｐＨ条件、通気条件等の下で行うことができる。培養温度は、５℃以上４０℃以下とすることが好ましく、１０℃以上３５℃以下とすることがより好ましく、１０℃以上３０℃以下とすることが更に好ましい。また、ｐＨは、２以上１１以下とすることが好ましく、４以上９以下とすることがより好ましく、６以上８以下とすることが更に好ましい。

ラビリンチュラ類の培養は、ラビリンチュラ類の属や種、培地組成、培養条件等に応じて、適宜の間隔で継代しながら行うことができる。例えば、ラビリンチュラ類は、培養を開始した後、約２日で対数増殖期が終了し、約７日で死滅期に入る。そのため、ラビリンチュラ類の継代は、１日以上１０日以下の間隔で行うことが好ましく、２日以上７日以下の間隔で行うことがより好ましく、２日以上５日以下の間隔で行うことが更に好ましい。また、ラビリンチュラ類の培養時間は、ラビリンチュラ類の属や種、培地組成、培養条件、培養の目的等に応じて、適宜の時間として行うことができる。特に、ラビリンチュラ類藻類のオーランチオキトリウム属藻類は、汽水域に生息する従属栄養性藻類であり、水中の栄養分を同化して脂質を生産し、細胞内に蓄積する特徴を有するため好ましい。

オーランチオキトリウム属藻類は、所望のトリグリセリドを生産する能力の優れた株を用いるのが好ましい。そのような藻類株は、天然に採取および分離されたものであっても、突然変異誘導およびスクリーニングを経てクローニングされたものであっても、あるいは遺伝子組み換え技術を利用して樹立されたものであってもよい。例えば、オーランチオキトリウムＳｐ．ＳＡ－９６株、ＮＩＥＳ－３７３７株、オーランチオキトリウムＮＢ６－３株、またはオーランチオキトリウムｍｈ１９５９株は、奇数鎖脂肪酸のペンタデカン酸（ＰＤＡ）を含有するトリグリセリドと、高度不飽和脂肪酸のドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）やドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）を含有するトリグリセリドを細胞内に大量に蓄積する性質を有するため、本発明のペンタデカン酸トリグリセリドの製造に用いる微生物として、特に好ましい。

上記オーランチオキトリウム属藻類の培養は、当該技術分野において確立された方法で行われる。即ち、通常の維持培養は、適切に成分調製した培地に藻類を播種し、定法に従い行われる。オーランチオキトリウム属藻類を培養するための培地は、本質的に、塩分、炭素供給源および窒素供給源を含有する。一般的に、微細藻類の培養には、いわゆるＧＴＹ培地（人工海水１０～４０ｇ／Ｌ、Ｄ（＋）グルコース２０～１００ｇ／Ｌ、トリプトン１０～６０ｇ／Ｌ、酵母抽出物５～４０ｇ／Ｌ）が用いられる。

炭素源としてはグルコース、フルクトース、スクロース等の糖類がある。これらの炭素源を、例えば、培地１リットル当たり２０～１２０ｇの濃度で添加する。

オーランチオキトリウム属藻類は海洋性藻類であり、培地には適切な量の人工海水が添加される。好ましくは、人工海水は、最終的な培地の塩分濃度が海水（塩分濃度３．４％（ｗ／ｖ））の約１０％（ｖ／ｖ）～約１００％（ｖ／ｖ）、例えば塩分濃度が約１．０～３．０％（ｗ／ｖ）となるように添加される。

一般的に、微細藻類の培養培地には、グルタミン酸ナトリウム、尿素等の有機窒素、または酢酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム、硝酸ナトリウム、硝酸アンモニウム等の無機窒素、または酵母抽出物、コーンスチープリカー、ポリペプトン、ペプトン、トリプトン等の生物由来消化物等の、様々な窒素源が添加され得る。特に、オーランチオキトリウム属藻類の培養に用いる培地に添加する窒素源として、様々な動物の細胞から液体成分を抽出して得られる細胞抽出物が好んで用いられる。培養細胞産物を取得するために細胞を工業的スケールで大量培養しなければならない場合に、細胞由来のアミノ酸、核酸、ビタミン、ミネラル等の栄養素に富み、低コストで入手可能な細胞抽出物の利用は極めて有利である。

しかしながら、上記のように、細胞抽出物をベースに調製した培地を使用すると、培養藻類が生産するトリグリセリド中の奇数脂肪酸の割合が著しく低下してしまうため、本発明の目的物を効率的に生産する場合、培地の窒素源として細胞抽出物を利用することが出来なかった。そこで、本発明者らは、強酸処理した細胞抽出物を添加して調製した藻類培養培地中でオーランチオキトリウム属藻類を培養したところ、当該処理をしない細胞抽出物を添加した場合と比較して、奇数鎖脂肪酸の生産量が劇的に増大することを見出し、奇数鎖脂肪酸を主要成分として含有するトリグリセリドを製造する方法をすでに報告している（特開２０１７－０６３６３３号公報）。

さらに、本発明の好ましい実施形態において、オーランチオキトリウム属藻類を培養するための基本培地は、２％以上のグルコースと０．５～４％のグルタミン酸ナトリウム、０．１～２％の酵母エキス、１～３．３％海水塩、２～２０％ホエイ（動物性または植物性）を加えた培地にバリンを１０～５０ｍＭとプロピオン酸ナトリウム１０～５０ｍＭを添加する。動物性または植物性のホエイは、豆腐ホエー（大豆ホエー）が好ましい。この基本培地に、２％以上のグルコースと０．５～４％のグルタミン酸ナトリウム、０．１～２％の酵母エキス、１～３．３％海水塩、２～２０％ホエイ（動物性または植物性）にて、２０～３０℃で７２時間前培養したオーランチオキトリウムの培養液を２％以上加える。このオーランチオキトリウム添加培養液に、空気を通気させ、穏やかに攪拌する。培養は、２０～３０℃、ｐＨは５．０～８．５に保持（ｐＨ調整には、１．０ＭのＮａＯＨ溶液を用いる）して、４８～２００時間行う。培養後、遠心分離にてペンタデカン酸トリグリセリドを生産したオーランチオキトリウム細胞を回収することができる（ＷＯ２０２０／０５４８０４号パンフレット参照）。

上記のような方法にて得られた培養液から遠心分離または濾過等により回収したペレットを、凍結乾燥または加温による乾燥等により乾燥させる。または、培養後の藻類細胞が懸濁した培地をそのままトリグリセリドの抽出ステップに用いてもよい。抽出は、異なる有機溶媒を用いて複数回行ってもよい。有機溶媒としては、ｎ－ヘキサン・エタノール混合溶媒、クロロホルム・メタノール混合溶媒、またはエタノール・ジエチルエーテル混合溶媒等の極性溶媒と弱極性溶媒の混合液を用いることができる。得られた抽出液は、当業者に既知の方法で精製される。

トリグリセリドを分離する手法は、当業者に既知の分画手法が採用される。分画するトリグリセリド分子の極性、溶媒への溶解度、融点、比重、分子量等の様々な物理化学的特性を利用して分離精製が行われてもよく、好ましくはカラムクロマトグラフィー技術が用いられる。トリグリセリド分離手段の条件は、トリグリセリド混合物の組成および分画すべきトリグリセリドの種類に依存して、当業者による通常の条件検討により設定することが出来る。

藻類である、シゾキトリウム属及びオーランチオキトリウム属藻類は、奇数鎖脂肪酸トリグリセリドおよび高度不飽和脂肪酸トリグリセリドのいずれも細胞内で合成して蓄積することが出来る。そのため、得られた藻類細胞にエタノール、ヘキサンまたは酢酸エチルを加え脂質を抽出後、溶媒を留去し、藻類脂質を得る。この脂質を５℃にて、静置することで、ペンタデカン酸トリグリセリドを析出することが出来る。精製されたペンタデカン酸トリグリセリド「ＰｄＡＴＧ」の組成は、ＨＰＬＣ－ＭＳ、ＨＰＬＣ、ガスクロマトグラフィー等により分析することができる。

オーランチオキトリウム属藻類は、奇数鎖脂肪酸トリグリセリドおよび高度不飽和脂肪酸トリグリセリドのいずれも細胞内で合成して蓄積することが出来る。そのため、得られたオーランチオキトリウム細胞にヘキサンまたは酢酸エチルを加え脂質を抽出後、この脂質溶液に過酸化水素水を加えるか、オゾンを通気することにより不飽和脂肪酸を酸化分解する。反応終了後、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムまたはイオン交換樹脂にて酸化物を取り除き、ペンタデカン酸トリグリセリド「ＰｄＡＴＧ」を得る。精製されたペンタデカン酸トリグリセリド「ＰｄＡＴＧ」の組成は、ＨＰＬＣ－ＭＳ、ＨＰＬＣ、ガスクロマトグラフィー等により分析することができる。

（小胞体ストレス抑制剤）
本発明の第一の観点に係る小胞体ストレス抑制剤は、小胞体内への異常タンパク質蓄積による神経細胞死を抑制する製剤を含む。ここでの神経細胞死は、神経細胞の壊死およびアポトーシスを包む。用語、「神経細胞死の抑制」は、神経細胞死を緩和、軽減、または消失させること、神経細胞死の進行を抑制すること、及び予防、防止することを包含する。そして、小胞体ストレスによる神経細胞死によって顕在化する障害（疾病や加齢変化）例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、健忘症等の予防、進行防止及び／又は改善のために使用することができる。

（医薬品）
本発明の第二の観点に係る神経変性疾患予防改善剤及び第三の観点に係る認知症予防・進行防止・改善剤は、上記式（Ｉ）で表されるペンタデカン酸トリグリセリドを有効成分として含有し、アルツハイマー病等の神経変性疾患の症状を改善するために用いることができ、そのための医薬品として有用である。ここで、「医薬品」とは、アルツハイマー病等の患者に対して、小胞体ストレスを抑制する事で、認知症等の症状の予防、進行防止及び／又は改善のための治療薬を意味する。

上記式（Ｉ）で表されるペンタデカン酸トリグリセリドを配合して医薬品を製造する際には、例えば、デキストリン、デンプン等の糖類；ゼラチン、大豆タンパク、トウモロコシタンパク等のタンパク質；アラニン、グルタミン、イソロイシン等のアミノ酸類；セルロース、アラビアゴム等の多糖類；大豆油、中鎖脂肪酸トリグリセリド等の油脂類等の任意の助剤を添加して任意の剤形に製剤化することができる。

本発明に係る医薬品における上記式（Ｉ）で表されるペンタデカン酸トリグリセリドの配合量は、特に限定される訳ではないが、有効性を示す濃度である成人一日当たりペンタデカン酸トリグリセリドの摂取量が１日当たり約１０～１０００ｍｇ程度となるように調整することが好ましい。

本実施形態の医薬品は、式（Ｉ）の化合物のみを有効成分として含むものであってもよく、神経細胞死抑制効果を阻害しない限り他の成分を含むものであってもよい。他の成分は、例えば従来から使用されている神経変性疾患の治療薬または予防薬であってもよい。したがって、本実施形態の小胞体ストレス抑制剤は、さらなる態様において、神経変性疾患を予防改善するための医薬組成物を提供する。

（食品）
本発明の第四の観点に係る食品は、上記式（Ｉ）で表されるペンタデカン酸トリグリセリドを有効成分として含有し、神経変性疾患を発症する前から予防飲食物として長期間にわたり摂取することができ、そのための健康食品として有用である。ＰｄＡＴＧを構成するペンタデカン酸は、牛・豚・ニワトリ・羊などの肉、川や海の生息する魚、キノコ類などの可食部に少量に含まれていることが報告され、さらにＰｄＡＴＧについても極微量であるが含まれ長年の食経験から安全性が高いことが推察される。

したがって、本実施形態の食品は、健康増進に服用される健康食品として有用である。ここで、「健康食品」とは、日常生活の健康増進や加齢による物忘れ、理解力・判断力の低下、記憶障害、見当識障害、遂行機能障害、失語・失行・失認、認知症を予防、進行防止、緩和や改善するために用いることを目的とした飲食物を意味し、国が定めた安全性や有効性に関する基準等を満たした「保健機能食品制度」上での機能性表示食品、栄養機能食品あるいは特定保健用食品等を含む広義の「健康食品」を指す。

上記式（Ｉ）で表されるペンタデカン酸トリグリセリドを配合して食品を製造する際には、例えば、デキストリン、デンプン等の糖類；ゼラチン、大豆タンパク、トウモロコシタンパク等のタンパク質；アラニン、グルタミン、イソロイシン等のアミノ酸類；セルロース、アラビアゴム等の多糖類；大豆油、中鎖脂肪酸トリグリセリド等の油脂類等の任意の助剤を添加して任意の剤形に製剤化することができる。

また、本発明の食品における上記式（Ｉ）で表されるペンタデカン酸トリグリセリドの配合量は、特に限定される訳ではないが、添加対象食品の一般的な摂取量を考慮して成人一日当たりペンタデカン酸トリグリセリドの摂取量が１日当たり約１～１００ｍｇ程度となるように調整することが好ましい。

上記食品の具体例としては、例えば、清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、果実飲料、乳酸飲料等の飲料（これら飲料の濃縮液および調整用粉末を含む）；アイスクリーム、アイスシャーベット、かき氷等の氷菓；そば、うどん、はるさめ、ぎょうざの皮、シュウマイの皮、中華麺、即席麺等の麺類；飴、キャンディー、ガム、チョコレート、スナック菓子、ビスケット、ゼリー、ジャム、クリーム、焼き菓子等の菓子類；かまぼこ、ハム、ソーセージ等の水産・畜産加工食品；加工乳、発酵乳等の乳製品；サラダ油、天ぷら油、マーガリン、マヨネーズ、ショートニング、ホイップクリーム、ドレッシング等の油脂および油脂加工食品；ソース、たれ等の調味料；錠剤状、顆粒状等の種々の形態の健康・栄養補助食品類；その他スープ、シチュー、サラダ、惣菜、漬物などを例示することができる。

本発明に係る食品には、種々の食品添加物、例えば、酸化防止剤、香料、各種エステル類、有機酸類、有機酸塩類、無機酸類、無機酸塩類、無機塩類、色素類、乳化剤、保存料、調味料、甘味料、酸味料、果汁エキス類、野菜エキス類、花蜜エキス類、ｐＨ調整剤、品質安定剤などの添加剤を単独、あるいは併用して配合してもよい。

本発明に係る食品におけるペンタデカン酸トリグリセリドの含有濃度は、固形分として、０．００００１～１００質量％程度（以下、％で表わす）、好ましくは０．０００５～５０％程度含有していると使用性および良好な効果が得られる。

上記食品の具体例としては、糖尿病に関して、血糖値の高めの方用食品、眼病疾患に関して、緑内障、網膜色素変性症改善用食品、神経変性疾患に関して、認知症、記憶力の向上、脳血流改善用食品、アルツハイマー病に関して、認知機能の一部である記憶力を維持・サポートする食品、クロイツフェルト・ヤコブ病に関して、認知症、精神安定、物忘れ、記憶力、脳血流改善用食品、パーキンソン病に関して、筋のこわばり、反射障害、立ちくらみ、めまい、不眠用食品、ハンチントン病に関して、飲み込み困難、物事を認識する力（思考・判断・記憶）の喪失、感情をコントロールする力の困難（抑鬱・感情の爆発・いらだちなど）用食品、プリオン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症に関して、筋委縮、構音障害、筋増強、嚥下障害用食品、代謝性疾患、肥満、脂質異常症・高脂血症に関して、血液中にふくまれるコレステロールや中性脂肪（トリグリセリド）などの脂質が多い方用食品、脂質異常症・高脂血症では、血液中に余分な脂質が多くなると、動脈硬化を起こしやすくなり、心筋梗塞や脳卒中などのリスクが高くなることから、これらの状態異常の改善にも有効と考えられる。高血圧に関して、頭痛、吐き気、嘔吐、意識障害、けいれん、血圧の高めの方用食品、腎障害、慢性腎臓病に関して、尿から老廃物を排泄できなくなり、さらに体内の水分量や塩分量など（体液）を調節することができなくなった時用食品、骨格形成異常（軟骨形成）などの身長など成長の正常化食品などが挙げられるがこれらに限定されない。

次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に何ら制約されるものではない。なお、以下の実施例において、各種成分の添加量を示す数値の単位％は、質量％を意味する。

（製造例１）オーランチオキトリウムを用いたペンタデカン酸トリグリセリドの製造
オーランチキトリウムｍｈ１９５９株（国立大学法人 宮崎大学農学部 林 雅弘教授より購入）を、３．６％のグルコースと０．５％のグルタミン酸ナトリウム、０．２％の酵母エキス、１％海水塩、１０％ホエイを含む培地を用いて、２５℃で７２時間前培養した。これを以下の基本培地に対し２％となるように加え、空気を通気させ、穏やかに攪拌した。基本培地１ｋｇは、３．６％のグルコースと０．５％のグルタミン酸ナトリウム、０．２％の酵母エキス、１％海水塩、１０％ホエイを加えた培地にバリンを５０ｍＭとプロピオン酸ナトリウム２５ｍＭを添加して調製した。培養は、２５℃、ｐＨは７．４０～７．７５に保持（ｐＨ調整には、１．０Ｍ ＮａＯＨ溶液を用いる）して、７２～９６時間培養した。

培養後、３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離して、藻体約２０ｇを回収した。得られたオーランチキトリウムの藻体２０ｇに、ヘキサンまたは酢酸エチルを加え、脂質を抽出した。抽出した脂質溶液に過酸化水素水を加え（必要に応じて水を加える）、室温でオゾンを通気した。反応終了後、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムまたはイオン交換樹脂にて酸化物を取り除き、温度低下と共に析出するペンタデカン酸トリグリセリド混合物２ｇを得た。

（ペンタデカン酸トリグリセリドの組成分析）
製造例１で得られたペンタデカン酸トリグリセリドを含む脂質に１４％ＢＦ_３－メタノール０．５０ｍＬと酢酸メチル０．２５ｍＬとを加え、７０℃、３０分間加熱して脂肪酸のメチルエステル（ＦＡＭＥ）を得た。反応液にｎ－ヘキサンを正確に１．０ｍＬと５ｍＬの生理食塩水を加え、激しく混合した。混合液を２８００ｒｐｍ、１０分間遠心分離し、ｎ－ヘキサン層をガスクロマトグラフィーの試料とした。

島津製作所社製ガスクロマトグラフ装置ＧＣ－２０２５を用いて、上記試料を分析した。分析条件は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｊ＆Ｗ ＧＣカラムＤＢ－２３（３０ｍ×０．２５ｍｍ）を用い、１μＬの試料をインジェクトして、キャリヤーガス（Ｈｅ、１４ｐｓｉ）にてＦＩＤ（水素炎イオン化型検出器）で検出した。ＦＡＭＥの分子種は脂肪酸メチルエステル標準品（ＧＬサイエンス社製）の保持時間をもとに同定した。脂肪酸組成は面積比から求めた。求めた組成は質量比である。奇数鎖脂肪酸の割合は、総脂肪酸量に奇数鎖脂肪酸（Ｃ１３、Ｃ１５、Ｃ１７）の割合（％）を掛けて求めた。得られた結果を以下の表１に示す。

表１に示した結果より、製造例１で得られたトリグリセリド中の奇数鎖脂肪酸の含量は、質量比で６８．３％であった。また、脂肪酸としては、主として、ペンタデカン酸残基（Ｃ１５）とパルミチン酸残基（Ｃ１６）からなるトリグリセリドであることがわかった。

（ペンタデカン酸トリグリセリドの質量分析）
製造例１で得られたペンタデカン酸トリグリセリドを含む脂質を、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ社製Ｏｒｂｉｔｒａｐ質量分析計Ｅｘａｃｔｉｖｅ Ｐｌｕｓ（ＡＭＲ社製ＤＡＲＴイオン源）を用いて質量分析法にて解析した。その結果、主要なマススペクトルピークのフラグメント組成から、製造例１で得られたペンタデカン酸トリグリセリドは、ペンタデカン酸残基（Ｃ１５）のみで形成されるトリグリセリドとペンタデカン酸残基（Ｃ１５）２単位にパルミチン酸残基（Ｃ１６）を１単位含むトリグリセリドを主として含むトリグリセリド混合物であることがわかった。

（実施例１）ＰｄＡＴＧによる小胞体ストレス軽減抑制による細胞死抑制効果の検討
ＰｄＡＴＧの効果を検討するために、製造例１で得られたペンタデカン酸トリグリセリドをエタノールに溶解した溶液を被検薬として用い 、以下の実験を行った。
・試験方法
マウス海馬神経細胞（ＨＴ２２：ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ）を１０ｃｍの培養皿に４×１０^５個／皿の密度で２枚播種し、３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベータにて１晩培養した。その後、被検薬（５０μｇ／ｍＬ）を処置する群と溶媒（エタノール）を投与する群に分け、培養液中に被検薬または溶媒を処置し、７２時間（３日間）、３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベータにて培養した。両群とも９０％以上のコンフレントになっていることを確認（薬物処置が細胞分裂への影響のないことを確認）した後、新たに、９６ウェルプレートへ４０００個／ウェルの密度で播種し、３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベータにて培養した。

培養２４時間後、培地中に小胞体ストレス誘導剤であるツニカマイシン（Ｓｉｇｍａ社製）を、０．１、１、５、１０、２５又は５０μｇ／ｍＬの濃度になるように添加し、３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベータにて２４時間培養した。その後、ＭＴＴ法により生存率を測定した。なお、溶媒処置群のツニカマイシン非処置の細胞の生存率を１００％として、その他のウェルにおける細胞生存率を計算した。結果を表２及び図１に示した。また、ＭＴＴ法とは、細胞培養中にＭＴＴ（３－（４，５－ジメチル－２－チアゾリル）－２，５－ジフェニル－２Ｈテトラゾリウムブロミド）を添加し、添加したＭＴＴが分解された量を測定することにより、生細胞数を解析する発色検出法である。即ち、培養皿上で増殖した細胞を、ＭＴＴ溶液中でインキュベートすると、主にミトコンドリアの酵素活性に依存して、水に不溶なフォルマザン色素が産生される。このフォルマザン色素を可溶化した後、分光光度計で測定を行う。得られる吸光度は生細胞数に比例するので、相対的に細胞増殖の程度を比較することができる。

表２及び図１の結果から、被検薬を処置した培養皿から調製した細胞でも、溶媒処置した培養皿から調製した細胞でも、ツニカマイシンの小胞体ストレス誘導による細胞死が濃度依存的に増加した。しかし、溶媒処置した培養皿から調製した細胞と比較して、被検薬を処置した培養皿から調製した細胞では、低濃度のツニカマイシン処置により生じる細胞死の増加（生存率の低下）が有意に抑制されており（０．１μｇ／ｍＬのツニカマイシンを添加した場合、スチューデントのｔ検定によりｐ＜０．０１で有意差あり）、被検薬の前処置により、小胞体ストレスによる細胞死に対して抵抗性を示すことが明らかとなった。

以上の結果から、本発明によれば、簡便に小胞体ストレスによる細胞死を予防・制御することができることが明らかとなった。

（実施例２）
膵臓細胞を、ツニカマイシンで処理することで、小胞体ストレス状態の膵臓細胞が作成できる。この細胞を、製造例１で得られたペンタデカン酸トリグリセリド（ＰｄＡＴＧ）混合物で処理したときの、当該膵臓細胞内で発現する転写因子ＸＢＰ１の発現遺伝子量をリアルタイムＰＣＲにて測定した。発現量は、正常細胞の発現量を１００とした時の相対発現量を記載した。

表２の結果より、小胞体ストレス応答により亢進したＸＢＰ－１の発現量が、ＰｄＡＴＧ添加により正常状態に近づくことが確認された。この現象は、様々な細胞で有効と考えられ、ＰｄＡＴＧは、小胞体ストレスに起因する疾病や細胞ダメージを改善することが期待できる。

本発明に係るＰｄＡＴＧは、物忘れ、理解力・判断力の低下、記憶障害、見当識障害、遂行機能障害、失語・失行・失認、認知症を予防、進行防止、改善するために用いることができ、副作用がないか、あっても少ない、小胞体ストレス予防抑制剤が提供される。神経細胞死を予防、軽減され、認知症発症防止、症状進行防止、症状緩和と改善を図るための健康食品および医薬品として有用である。

Claims (9)

1. 下記式（Ｉ）：
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ飽和脂肪酸残基であって、その少なくとも１つはペンタデカン酸残基である。）で表されるトリグリセリドを有効成分として含む小胞体ストレス抑制剤。
2. 式（１）におけるＲ^１とＲ^２またはＲ^１とＲ^３がペンタデカン酸残基であるトリグリセリドを有効成分として含む請求項１に記載の小胞体ストレス抑制剤。
3. 式（１）におけるＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３の何れか１つが、トリデシル酸（Ｃ１３）、ミリスチン酸残基（Ｃ１４）、パルミチン酸残基（Ｃ１６）またはマルガリン酸残基（Ｃ１７）であるトリグリセリドを有効成分として含む請求項１または２に記載の小胞体ストレス抑制剤。
4. 式（１）におけるＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３のすべてがペンタデカン酸残基であるトリグリセリドと、式（１）におけるＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３の何れか２つがペンタデカン酸残基であり、他の１つがミリスチン酸またはパルミチン酸残基であるトリグリセリドと、を含む請求項１または２に記載の小胞体ストレス抑制剤。
5. 式（Ｉ）のトリグリセリドが、オーランチオキトリウム属又はシゾキトリウム属藻類由来である請求項１～４のいずれか１つに記載の小胞体ストレス抑制剤。
6. 請求項１～５のいずれか１つに記載のトリグリセリドを有効成分として含む、神経変性疾患の予防改善剤。
7. 請求項１～５のいずれか１つに記載のトリグリセリドを有効成分として含む、認知症の予防・進行防止・改善剤。
8. 請求項１～５のいずれか１つに記載のトリグリセリドを有効成分として含む、物忘れ、理解力・判断力の低下、記憶障害、見当識障害、遂行機能障害、失語・失行・失認の症状の予防・進行防止・改善剤。
9. 請求項１～５のいずれか１つに記載のトリグリセリドを有効成分として含む食品。
   
   

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