CN102883733B - Age生成抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供有效抑制晚期糖基化终产物AGE生成的同时，提高了对生体的安全性的AGE生成抑制剂等。本发明的AGE生成抑制剂等含有樱（优选花或叶）的提取物和/或其处理物作为有效成分。本发明的AGE生成抑制剂等含有选自由下述化合物、即、1-O-(E)-咖啡酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷、1-O-(E)-香豆酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷、1-O-(E)-桂皮酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷、山萘酚3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、槲皮素3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、山萘酚3-O-(6”-丙二酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷、槲皮素3-O-(6”-丙二酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷构成的组中的至少一种作为有效成分。

Description

AGE生成抑制剂
技术领域
本发明涉及新型的AGE生成抑制剂。本发明涉及的AGE生成抑制剂对由属于AGE的CML化胶原（Carboxymethyl lysine-collagen，羧甲基赖氨酰化胶原）引起的成纤维细胞的细胞凋亡亦具有抑制作用，作为食品、医药品、化妆品等的素材而广泛利用。
背景技术
对于晚期糖基化终产物AGE（Advanced Glycation End-products，以下，在本说明书中称之为“AGE”）的生成过程尽管仍有许多模糊点，但通常认为非酶促的糖基化反应为其主体。即，在初期反应中，蛋白质中存在的氨基与葡萄糖等还原糖的醛基产生非酶促反应（Glycation），经希夫碱形成阿马道里（Amadori）重排产物，在后期反应中，上述重排产物经长时间复杂的开环和缩合等形成AGE。
糖尿病并发症包括视网膜症、肾病、神经功能障碍、缺血性心脏病、脑血管障碍等，现已确认这些疾病的致病原因之一即为高血糖状态的生体生成的AGE（例如，参照非专利文献1）。
糖尿病性肾病是由糖尿病引起的肾微血管障碍，基本病理变化为肾小球基底膜增厚与肾小球膜区域扩大。近年，在糖尿病患者增加的同时，糖尿病性肾病发展为末期肾功能不全，进而需要进行透析治疗的患者逐步增多。目前认为，因高血糖状态的持续而生成的AGE通过1）血管通透性的亢进、2）促进蛋白与脂蛋白的沉积、3）一氧化氮（NO）的失活、4）促进细胞外基质生成等引起肾病发病（例如，参照非专利文献2）。
目前，以预防和改善糖尿病并发症为目的，为抑制AGE的生成而研究开发了种种AGE生成抑制剂。
例如，对于作为引发肾病、视网膜症等糖尿病并发症等的成因的AGE生成，利用合成医药（合成化合物）进行抑制的方法虽已公开（参照专利文献1及2），但AGE生成抑制剂类的合成医药尚处于开发阶段，并且这类合成医药多伴随有不可预期的副作用。
与此相对，对于不采用合成医药、而具有通过饮食生活即可对疾病进行预防、抑制、改善及治疗的功能的成分或食品成分的研究逐渐受到关注。例如，专利文献3～5中公开了含作为食品的植物的提取物的AGE生成抑制组合物。
但是，通常与合成医药（合成化合物）相比，存在于此类植物提取物中的AGE抑制活性成分的抑制活性极低，并且活性成分在提取物中的存在量也极低。
糖尿病并发症的预防或治疗需长期持续地进行，因此需要兼顾有效的AGE生成抑制与避免副作用两方面因素的AGE生成抑制剂，但目前尚未发现可充分满足此类需求的植物提取物。
另一方面，近年来已明确AGE除糖尿病外还与皮肤老化密切相关。AGE随年龄增加，而在作为皮肤蛋白质的胶原部分产生美拉德（Maillard）反应时，蛋白质中赖氨酸残基的氨基或精氨酸残基的胍基与糖的羰基产生非酶促反应，从而生成AGE并使胶原部分彼此交联。交联结构的形成进而导致分子变得强直、皮肤固有的弹性丧失。并且，交联物被机体识别为异物，从而促使分解酶（胶原酶、弹性蛋白酶）的分泌量增加。这些因素使得肌肤的张力和弹性丧失，并且肌肤变脆，进而还导致皱纹、松弛下坠、肌肤晦暗现象的产生。
如上所述，不只出于AGE为糖尿病并发症的致病因子的观点，从抗衰老的观点AGE的生成机制也逐渐受到关注。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利特开平10-324629号公报
专利文献2：日本专利特开2005-170935号公报
专利文献3：日本专利特开2006-28090号公报
专利文献4：日本专利特开2005-343842号公报
专利文献5：日本专利特开2005-320262号公报
非专利文献
非专利文献1：Higasi T.等，Bioclinica，1997年，第12卷，第2号，p.19-21
非专利文献2：Baba T.等，Bioclinica，1997年，第12卷，第2号，p.39-48。
发明内容
基于这种背景，本发明人们对于种种植物来源的提取物分析了含有成分、含量等，并最终将关注点集中到了富含多酚的“樱”。并且，由各种实验的结果发现，樱的花及叶的提取物、尤其是这些提取物中含有的类苯基丙烷配糖体（咖啡酰基葡萄糖、香豆酰基葡萄糖、桂皮酰基葡萄糖）、以及类黄酮配糖体（山萘酚葡萄糖苷、槲皮素葡萄糖苷、山萘酚丙二酰基葡萄糖、槲皮素丙二酰基葡萄糖）中含有可有效抑制AGE生成、及促进成纤维细胞的胶原网格形成的成分。
并且还发现，作为樱提取物的新生理活性，对由属于AGE的羧甲基赖氨酰化胶原（CML化胶原，Carboxymethyl lysine-collagen）所引起的成纤维细胞的细胞凋亡具有有效的抑制作用，从而完成了本发明。
为解决上述课题，本发明的目的在于提供有效抑制AGE生成、及提高生体安全性的AGE生成抑制剂。
作为其他目的，本发明提供一种抑制由属于AGE的CML化胶原（Carboxymethyl lysine-collagen）所引起的人成纤维细胞细胞凋亡的细胞凋亡抑制剂。
作为其他目的，本发明提供成纤维细胞中的胶原网格形成促进剂。
作为其他目的，本发明提供可在成纤维细胞中有效阻碍AGE生成的AGE生成抑制剂。
为解决上述课题，本发明的特征如下所述。
1．本发明的AGE生成抑制剂含有樱的提取物和/或其处理物作为有效成分。
2．本发明的AGE生成抑制剂含有樱的花的提取物和/或其处理物作为有效成分。
3．本发明的AGE生成抑制剂含有樱的叶的提取物和/或其处理物作为有效成分。
4．本发明的AGE生成抑制剂含有选自由下述化合物、即、1-O-(E)-咖啡酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（1-O-(E)-Caffeoyl-β-D-glucopyranoside）、1-O-(E)-香豆酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（1-O-(E)-Coumaroyl-β-D-glucopyranoside）、1-O-(E)-桂皮酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（1-O-(E)-Cinnamoyl-β-D-glucopyranoside）、山萘酚3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（Kaempferol 3-O-β-D-glucopyranoside）、槲皮素3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（Quercetin 3-O-β-D-glucopyranoside）、山萘酚3-O-(6”-丙二酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷（Kaempferol 3-O-(6”-malony)-β-D-glucopyranoside）、槲皮素3-O-(6”-丙二酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷（Quercetin3-O-(6”-malony)-β-D-glucopyranoside）构成的组中的至少一种作为有效成分。
5．本发明的AGE生成抑制剂含有1-O-(E)-咖啡酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（1-O-(E)-Caffeoyl-β-D-glucopyranoside）作为有效成分。
6．本发明的AGE生成抑制剂含有槲皮素3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（Quercetin 3-O-β-D-glucopyranoside）作为有效成分。
根据上述1～6所涉及的本发明的AGE生成抑制剂，利用作为食用材料安全的樱来源的提取物可有效抑制AGE的生成、以及避免副作用。由此，可提供对糖尿病并发症有效预防或治疗的食品、医药品、化妆品等的素材。
7．本发明的细胞凋亡抑制剂为含有樱的提取物和/或其处理物作为有效成分的细胞凋亡抑制剂，对由属于AGE的CML化胶原（Carboxymethyllysine-collagen）引起的成纤维细胞细胞凋亡具有抑制作用。
8．本发明的细胞凋亡抑制剂为含有樱的花的提取物和/或其处理物作为有效成分的细胞凋亡抑制剂，对由属于AGE的CML化胶原（Carboxymethyllysine-collagen）引起的成纤维细胞细胞凋亡具有抑制作用。
9．本发明的细胞凋亡抑制剂为含有樱的叶的提取物和/或其处理物作为有效成分的细胞凋亡抑制剂，对由属于AGE的CML化胶原（Carboxymethyllysine-collagen）引起的成纤维细胞细胞凋亡具有抑制作用。
10．本发明的细胞凋亡抑制剂为含有选自由下述化合物、即、1-O-(E)-咖啡酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（1-O-(E)-Caffeoyl-β-D-glucopyranoside）、1-O-(E)-香豆酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（1-O-(E)-Coumaroyl-β-D-glucopyranoside）、1-O-(E)-桂皮酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（1-O-(E)-Cinnamoyl-β-D-glucopyranoside）、山萘酚3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（Kaempferol 3-O-β-D-glucopyranoside）、槲皮素3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（Quercetin 3-O-β-D-glucopyranoside）、山萘酚3-O-(6”-丙二酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷（Kaempferol 3-O-(6”-malony)-β-D-glucopyranoside）、槲皮素3-O-(6”-丙二酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷（Quercetin3-O-(6”-malony)-β-D-glucopyranoside）构成的组中的至少一种作为有效成分的细胞凋亡抑制剂，对由属于AGE的CML化胶原（Carboxymethyllysine-collagen）引起的成纤维细胞细胞凋亡具有抑制作用。
11．本发明的细胞凋亡抑制剂为含有1-O-(E)-咖啡酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（1-O-(E)-Caffeoyl-β-D-glucopyranoside）作为有效成分的细胞凋亡抑制剂，对由属于AGE的CML化胶原（Carboxymethyl lysine-collagen）引起的成纤维细胞细胞凋亡具有抑制作用。
12.本发明的细胞凋亡抑制剂为含有槲皮素3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（Quercetin 3-O-β-D-glucopyranoside）和/或槲皮素3-O-(6”-丙二酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷（Quercetin 3-O-(6”-malony)-β-D-glucopyranoside）作为有效成分的细胞凋亡抑制剂，对由属于AGE的CML化胶原（Carboxymethyllysine-collagen）引起的成纤维细胞细胞凋亡具有抑制作用。
根据上述7～12所涉及的本发明的AGE生成抑制剂，利用作为食用材料安全的樱来源的提取物可有效抑制由CML化胶原（Carboxymethyllysine-collagen）引起的成纤维细胞的细胞凋亡。由此，可提供有助于防止和改善皮肤老化的食品、医药品、化妆品等的素材。
13．本发明的人成纤维细胞的胶原网格形成促进剂含有樱的提取物和/或其处理物作为有效成分。
14．本发明的人成纤维细胞的胶原网格形成促进剂含有樱的花的提取物和/或其处理物作为有效成分。
15．本发明的人成纤维细胞的胶原网格形成促进剂含有樱的叶的提取物和/或其处理物作为有效成分。
16.本发明的人成纤维细胞的胶原网格形成促进剂含有选自由下述化合物、即、1-O-(E)-咖啡酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（1-O-(E)-Caffeoyl-β-D-glucopyranoside）、1-O-(E)-香豆酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（1-O-(E)-Coumaroyl-β-D-glucopyranoside）、1-O-(E)-桂皮酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（1-O-(E)-Cinnamoyl-β-D-glucopyranoside）、山萘酚3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（Kaempferol 3-O-β-D-glucopyranoside）、槲皮素3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（Quercetin 3-O-β-D-glucopyranoside）、山萘酚3-O-(6”-丙二酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷（Kaempferol 3-O-(6”-malony)-β-D-glucopyranoside）、槲皮素3-O-(6”-丙二酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷（Quercetin3-O-(6”-malony)-β-D-glucopyranoside）构成的组中的至少一种作为有效成分。
17.本发明的人成纤维细胞的胶原网格形成促进剂含有1-O-(E)-咖啡酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（1-O-(E)-Caffeoyl-β-D-glucopyranoside）作为有效成分。
18．本发明的人成纤维细胞的胶原网格形成促进剂含有槲皮素3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（Quercetin 3-O-β-D-glucopyranoside）作为有效成分。
根据上述13～18所涉及发明的人成纤维细胞的胶原网格形成促进剂，利用作为食用材料安全的樱来源的提取物可有效促进人成纤维细胞的胶原网格形成。由此，可提供对皮肤老化的防止改善有益的食品、医药品、化妆品等的素材。
19．本发明的成纤维细胞内AGE生成抑制剂含有樱的提取物和/或其处理物作为有效成分。
20．本发明的成纤维细胞内AGE生成抑制剂含有樱的花的提取物和/或其处理物作为有效成分。
21．本发明的成纤维细胞内AGE生成抑制剂含有樱的叶的提取物和/或其处理物作为有效成分。
22.本发明的成纤维细胞内AGE生成抑制剂含有选自由下述化合物、即、1-O-(E)-咖啡酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（1-O-(E)-Caffeoyl-β-D-glucopyranoside）、1-O-(E)-香豆酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（1-O-(E)-Coumaroyl-β-D-glucopyranoside）、1-O-(E)-桂皮酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（1-O-(E)-Cinnamoyl-β-D-glucopyranoside）、山萘酚3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（Kaempferol 3-O-β-D-glucopyranoside）、槲皮素3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（Quercetin 3-O-β-D-glucopyranoside）、山萘酚3-O-(6”-丙二酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷（Kaempferol 3-O-(6”-malony)-β-D-glucopyranoside）、槲皮素3-O-(6”-丙二酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷（Quercetin3-O-(6”-malony)-β-D-glucopyranoside）构成的组中的至少一种作为有效成分。
23.本发明的成纤维细胞内AGE生成抑制剂含有1-O-(E)-咖啡酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（1-O-(E)-Caffeoyl-β-D-glucopyranoside）作为有效成分。
24．本发明的成纤维细胞内AGE生成抑制剂含有槲皮素3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（Quercetin 3-O-β-D-glucopyranoside）作为有效成分。
根据上述19～24所涉及发明的成纤维细胞内AGE生成抑制剂，基于作为食用材料安全的樱来源的提取物可在成纤维细胞中有效抑制AGE的生成。由此，可提供对皮肤老化的防止改善有益的食品、医药品、化妆品等的素材。
25.本发明的樱提取物含有选自由下述化合物、即、1-O-(E)-咖啡酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（1-O-(E)-Caffeoyl-β-D-glucopyranoside）、1-O-(E)-香豆酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（1-O-(E)-Coumaroyl-β-D-glucopyranoside）、1-O-(E)-桂皮酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（1-O-(E)-Cinnamoyl-β-D-glucopyranoside）、山萘酚3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（Kaempferol 3-O-β-D-glucopyranoside）、槲皮素3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（Quercetin 3-O-β-D-glucopyranoside）、山萘酚3-O-(6”-丙二酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷（Kaempferol3-O-(6”-malony)-β-D-glucopyranoside）、槲皮素3-O-(6”-丙二酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷（Quercetin 3-O-(6”-malony)-β-D-glucopyranoside）构成的组中的至少一种。
26.本发明的樱提取物含有选自由下述化合物、即、1-O-(E)-咖啡酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（1-O-(E)-Caffeoyl-β-D-glucopyranoside）、1-O-(E)-香豆酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（1-O-(E)-Coumaroyl-β-D-glucopyranoside）、1-O-(E)-桂皮酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（1-O-(E)-Cinnamoyl-β-D-glucopyranoside）、山萘酚3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（Kaempferol 3-O-β-D-glucopyranoside）、槲皮素3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（Quercetin 3-O-β-D-glucopyranoside）、山萘酚3-O-(6”-丙二酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷（Kaempferol3-O-(6”-malony)-β-D-glucopyranoside）、槲皮素3-O-(6”-丙二酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷（Quercetin 3-O-(6”-malony)-β-D-glucopyranoside）构成的组中的所有化合物。
27.本发明的樱提取物为含有选自由下述化合物、即、1-O-(E)-咖啡酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（1-O-(E)-Caffeoyl-β-D-glucopyranoside）、1-O-(E)-香豆酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（1-O-(E)-Coumaroyl-β-D-glucopyranoside）、1-O-(E)-桂皮酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（1-O-(E)-Cinnamoyl-β-D-glucopyranoside）、山萘酚3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（Kaempferol 3-O-β-D-glucopyranoside）、槲皮素3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（Quercetin 3-O-β-D-glucopyranoside）、山萘酚3-O-(6”-丙二酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷（Kaempferol3-O-(6”-malony)-β-D-glucopyranoside）、槲皮素3-O-(6”-丙二酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷（Quercetin 3-O-(6”-malony)-β-D-glucopyranoside）构成的组中的所有化合物的樱提取物，由包括以下步骤（a）～（c）的制备方法制备而得：
（a）用20～50wt%的含水乙醇提取樱的花和/或叶的步骤，
（b）使由所述步骤（a）得到的提取物吸附在吸附剂上后，用水洗脱并去除水洗脱组分的步骤，
（c）在所述步骤（b）之后，用水溶性溶剂洗脱所述提取物，进而浓缩该洗脱液的步骤。
28.本发明的AGE生成抑制剂含有上述27所述的樱提取物和/或其处理物作为有效成分。
29.本发明的细胞凋亡抑制剂为含有上述27所述的樱提取物和/或其处理物作为有效成分的细胞凋亡抑制剂，对由属于AGE的CML化胶原（Carboxymethyl lysine-collagen）引起的成纤维细胞细胞凋亡具有抑制作用。
30.本发明的人成纤维细胞的胶原网格形成促进剂含有上述27所述的樱提取物和/或其处理物作为有效成分。
31.本发明的成纤维细胞内AGE生成抑制剂含有上述27所述的樱提取物和/或其处理物作为有效成分。
32.本发明的糖尿病并发症的预防治疗剂含有上述27所述的樱提取物和/或其处理物作为有效成分。
33.本发明的皮肤老化防止改善剂含有上述27所述的樱提取物和/或其处理物作为有效成分。
根据上述25～33所涉及的本发明，基于作为食用材料安全的樱来源的提取物可有效抑制AGE的生成、并避免副作用。由此，可提供对糖尿病并发症的有效预防或治疗有益的食品、医药品、化妆品等的素材。
并且，根据上述25～33所涉及的本发明，可有效抑制由CML化胶原（Carboxymethyl lysine-collagen）引起的成纤维细胞细胞凋亡、有效促进人成纤维细胞的胶原网格形成、及有效抑制成纤维细胞中AGE的生成。由此，可提供对皮肤老化的防止改善有益的食品、医药品、化妆品等的素材。
附图说明
图1为示出樱的花提取物含有成分的探索方法的说明图。
图2为示出本发明实施例的樱花提取精油/精华对由CML化胶原（Carboxymethyl lysine-collagen）引起的成纤维细胞细胞凋亡的影响的镜检照片的图。
图3示出用乙二醛（Glyoxal）糖基化的成纤维细胞胶原网格形成的状况，为24及48小时培养后肉眼观察的照片的图。
图4为示出图3中24小时培养后的显微镜照片（100倍）的图。
图5为示出图3中48小时培养后的显微镜照片（200倍）的图。
图6为示出乙二醛（Glyoxal）对成纤维细胞（人正常二倍体成纤维细胞）内AGE(羟甲基赖氨酸蛋白，Carboxymethyl lysin蛋白)生成的作用（蛋白免疫印迹）的图。
图7为示出本发明实施例的樱花提取精油/精华对由乙二醛（Glyoxal）引发的皮内AGE生成的作用（蛋白免疫印迹）的图。
图8示出本发明实施例的樱花提取精油/精华对由CML化胶原（Carboxymethyl lysine-collagen）引发的真皮细胞细胞凋亡的作用，为TUUNEL染色阳性细胞的显微镜照片（400倍）的图。
具体实施方式
以下，对本发明的具体实施方式进行说明。
本发明的AGE生成抑制剂、成纤维细胞的细胞凋亡抑制剂、人成纤维细胞胶原网格形成促进剂、成纤维细胞内AGE生成抑制剂、及樱提取物（以下，将这些概括描述时称为“AGE生成抑制剂等”）含有选自1-O-(E)-咖啡酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（1-O-(E)-Caffeoyl-β-D-glucopyranoside）、1-O-(E)-香豆酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（1-O-(E)-Coumaroyl-β-D-glucopyranoside）、1-O-(E)-桂皮酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（1-O-(E)-Cinnamoyl-β-D-glucopyranoside）、山萘酚3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（Kaempferol 3-O-β-D-glucopyranoside）、槲皮素3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（Quercetin 3-O-β-D-glucopyranoside）、山萘酚3-O-(6”-丙二酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷（Kaempferol3-O-(6”-malony)-β-D-glucopyranoside）、槲皮素3-O-(6”-丙二酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷（Quercetin 3-O-(6”-malony)-β-D-glucopyranoside）中的至少一种作为其生理活性的有效成分。
1-O-(E)-咖啡酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（1-O-(E)-Caffeoyl-β-D-glucopyranoside）为下述化学式（1）所示的化合物。
【化学式1】
化学式(1)
1-O-(E)-咖啡酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷
1-O-(E)-香豆酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（1-O-(E)-Coumaroyl-β-D-glucopyranoside）为下述化学式（2）所示的化合物。
【化学式2】
化学式(2)
1-O-(E)-香豆酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷
1-O-(E)-桂皮酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（1-O-(E)-Cinnamoyl-β-D-glucopyranoside）为下述化学式（3）所示的化合物。
【化学式3】
化学式(3)
1-O-(E)-桂皮酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷
山萘酚3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（Kaempferol 3-O-β-D-glucopyranoside）为下述化学式（4）所示的化合物。
【化学式4】
化学式(4)
山萘酚3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷
槲皮素3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（Quercetin 3-O-β-D-glucopyranoside）为下述化学式（5）所示的化合物。
【化学式5】
化学式(5)
槲皮素3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷
山萘酚3-O-(6”-丙二酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷（Kaempferol3-O-(6”-malony)-β-D-glucopyranoside）为下述化学式（6）所示的化合物。
【化学式6】
化学式(6)
山萘酚3-O-(6”-丙二酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷
槲皮素3-O-(6”-丙二酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷（Quercetin3-O-(6”-malony)-β-D-glucopyranoside）为下述化学式（7）所示的化合物。
【化学式7】
化学式(7)
槲皮素3-O-(6”-丙二酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷
上述化学式（1）～（7）所述的化合物中，特别优选含有化学式（1）的1-O-(E)-咖啡酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（1-O-(E)-Caffeoyl-β-D-glucopyranoside）及化学式（5）的槲皮素3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（Quercetin 3-O-β-D-glucopyranoside）中的至少一种，进一步优选至少含有化学式（1)、即、1-O-(E)-咖啡酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（1-O-(E)-Caffeoyl-β-D-glucopyranoside）。
对于得到上述化学式（1）～（7）所示的化合物的方法没有特别限定，但优选从植物中进行提取，这是因为从植物中更容易得到这些化合物的缘故。并且，从植物提取上述化合物时，优选从樱进行提取。
樱是蔷薇科樱属的植物中除梅、桃、杏等以外的总称，一般指属于樱亚属（Subgen.Cerasus）的植物。
对于本发明中使用的樱的种类没有特别限定，例如可以使用属于山樱组、江户彼岸组、豆樱组、丁字樱组、深山樱组、唐实樱组等组的樱，但不仅限于这些组。
对于作为本发明的原料使用的樱的部位没有特别限定，可以例举叶、茎、树干、花、根、果实等，但优选使用叶或花。
这里，通过极性溶剂提取进行提取时，对于所用的极性溶剂没有特别的限定，例如可以列举水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、1,3-丁二醇，乙二醇、丙二醇、甘油、乙酸、乙酸乙酯、乙醚、己烷等。这其中，优选水、甲醇、乙醇，这是因为使用这些溶剂可以有效提取有效成分的缘故。此外，可以只采用一种上述溶剂，也可以并用两种以上上述溶剂。
作为提取溶剂使用水时，在提取温度20～100℃、优选在40～70℃范围进行提取。这是因为，提取温度太低时难以提取有效成分，而提取温度太高时则易于导致樱中含有的氰化合物的残留、且有效成分分解的缘故，因此不优选。对于提取用的水的种类没有特别的限定，可以使用自来水、蒸馏水、矿泉水、碱性离子水等。
作为提取溶剂使用含水乙醇时，乙醇浓度优选为20wt%，更优选为25wt％～50wt%，进一步优选为25wt％～30wt％。这是因为，乙醇浓度未达到20wt％时，难以得到高提取量的有效成分，而乙醇浓度超过50wt%时，则因为杂质的影响导致收率下降的缘故。
并且，乙醇浓度为30wt%以上时，可以在提取温度0～95℃、优选在0～60℃范围进行提取。此外，为提高有效成分的含有率，含水乙醇的提取可以在种种浓度反复进行。
并且，通过极性溶剂进行提取时，对其方法没有特别限定，例如可以采用连续提取、浸泡提取、逆流提取等任意的方法，并在室温乃至回流加热条件使用任意的装置。此外，通过上述方法进行提取时，可以只采用其中的一种方法，也可以将以上这些方法进行组合使用。并且，这些提取可以只进行1次，也可进行2次以上。
作为具体方法，将提取原料投入到充满提取溶剂的处理槽中，搅拌下使得有效成分溶解出。例如，作为提取溶剂使用水或含水乙醇时，使用提取原料的3～100倍量范围（重量比）的极性溶剂，在1分钟～150小时的时间范围进行提取。使有效成分溶解至溶剂中后，通过过滤去除提取残渣而得到提取液。之后，通过常规方法对提取液进行稀释、浓缩、干燥、纯化等的处理，从而得到含有高浓度的上述化学式（1）～（7）等多酚的提取物。
此外，作为纯化方法，可以例举活性炭处理、树脂吸附处理、硅胶处理、离子交换树脂、液-液逆流分配、膜分离等方法。
并且，采用超临界提取进行提取时，对于此时使用的超临界流体没有特别的限定，例如可以列举二氧化碳及氮等。此外，这些可以只采用一种，也可以并用两种以上。并且，这其中特别优选二氧化碳，这是因为采用二氧化碳更易于提取有效成分的缘故。并且，此时的提取方法可以通过公知的方法进行。之后，按照常规方法对提取液进行稀释、浓缩、干燥、纯化等处理，从而得到含有高浓度的上述化学式（1）～（7）等多酚的提取物。
作为得到上述化学式（1）～（7）的多酚的优选制备方法，可以采用包括以下步骤（a）～（c）的制备方法：
（a）用20～50wt%的含水乙醇提取樱的花和/或叶的步骤，
（b）使由所述步骤（a）得到的提取物吸附在吸附剂上后，用水洗脱并去除水洗脱组分的步骤，
（c）在所述步骤（b）之后，用水溶性溶剂洗脱所述提取物，进而浓缩该洗脱液的步骤。
根据这类制备方法，由樱的花及叶可有效得到以高浓度含有上述化学式（1）～（7）的多酚的提取物。
所述步骤（b）中的吸附剂可以单独或组合使用离子交换树脂、合成吸附树脂、活性炭、螯合树脂、硅胶、氧化铝凝胶系列吸附剂、多孔质玻璃等公知的吸附剂。可优选采用装填有多孔性合成吸附树脂类的DIAION HP-20（三菱化学公司制）、SEPABEADS SP-270（三菱化学公司制）等多孔性合成吸附剂的柱色谱。
作为所述步骤（c）中的水溶性溶剂，可采用碳原子数1～5的低级醇，特别优选采用甲醇和/或乙醇。
本发明的AGE生成抑制剂等可有效抑制AGE的生成，因此可有效预防肾病、视网膜症等糖尿病并发症。
并且，还通过抑制AGE的生成，尤其是通过抑制成纤维细胞内AGE的生成，可以改善皮肤内的胶原部分彼此的交联化，进而防止皮肤的硬化。
并且，由于可以抑制AGE生成后引起的成纤维细胞的细胞凋亡，因此可以保持皮肤的弹性，进而还可以预防皱纹和肌肤晦暗的发生。
并且，由于可以改善AGE生成后引起的胶原交联化，因此可以防止皮肤的硬化。
本发明的AGE生成抑制剂等可以作为各种饮食品的素材而加以利用。作为饮食品，例如以食用油（色拉油）、糖果类（口香糖、糖果、焦糖、巧克力、曲奇、点心、果冻、软糖、压片糖果等）、面类（荞麦面、乌冬面、拉面等）、乳制品（牛奶、冰激凌、酸奶等）、调味料（味增、酱油等）、汤类、饮料（果汁、咖啡、红茶、茶、碳酸饮料、运动饮料等）为首的一般食品，健康食品（片剂、胶囊等），营养补充食品（营养饮料等）。这些饮食品中可以适当配合加入本发明的AGE生成抑制剂等。
这些饮食品中可以根据其种类配合加入各种成分，例如可使用葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、山梨糖醇、甜菊糖、玉米糖浆、乳糖、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、乳酸、L-抗坏血酸、dl-α--维生素E、异抗坏血酸钠、甘油、丙二醇、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、山梨糖醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、阿拉伯胶、卡拉胶、酪蛋白、明胶、果胶、琼脂、维生素B类、烟酰胺、泛酸钙、氨基酸类、钙盐类、色素、香料、保藏剂等食品素材。并且，具有健康维持功能的本AGE生成抑制剂等中还可以配合加入其他抗氧化物质和健康食品素材等，例如还原型抗坏血酸（维生素C）、维生素E、还原型谷胱甘肽、生育三烯酚、维生素A衍生物、番茄烯、β-隐黄素、虾青素、玉米黄素、岩藻黄质、尿酸、泛醌、辅酶Q10、叶酸、大蒜提取精油/精华、大蒜素、芝麻素、木脂体类、链蛋白、异黄酮、查耳酮、单宁类、类黄酮、香豆素、异香豆素、蓝莓提取精油/精华、健康食品素材V.（维生素）A、V.B1、V.B2、V.B6、V.B12、V.C、V.D、V.E、V.P、胆碱、烟酸、泛酸、叶酸钙、EPA、寡糖、食物纤维、鲨烯、大豆卵磷脂、牛磺酸、杜氏盐藻、蛋白质、二十八烷醇、DHA、卵黄卵磷脂、亚油酸、乳铁蛋白、镁、锌、铬、硒、钾、血红素铁、牡蛎肉提取精油/精华、几丁聚糖、几丁质寡糖、胶原、软骨素、弹性蛋白、黄姜、甘草、枸杞子、桂皮、山楂、生姜、灵芝、蚬提取精油/精华、中华鳖、西洋山楂、生姜、灵芝、车前子、洋甘菊、德国洋甘菊、西洋蒲公英、木槿、蜂蜜、花粉、蜂王浆、青柠、薰衣草、蔷薇果、迷迭香、鼠尾草、双歧杆菌、粪链球菌、有胞子性乳酸菌、小麦胚芽油、芝麻油、紫苏油、大豆油、中链脂肪酸、蘑菇、银杏叶提取精油/精华、软骨素、玄米胚芽提取精油/精华、灵芝、洋葱、DHA、EPA、DPA、甜茶、冬虫夏草、大蒜、蜜蜂子、番木瓜、普洱、蜂胶、毛果槭、猴头菇、蜂王浆、锯叶棕、透明质酸、γ-氨基丁酸、海豹油、鲨鱼软骨粉、葡萄糖胺、卵磷脂、磷脂酰丝氨酸、田七人参、桑叶、大豆提取物、紫锥菊、刺五加、大麦提取物、橄榄叶、橄榄果、匙羹藤、大花紫薇、五层龙属植物、菲岛福木、壳聚糖、贯叶连翘、枣、胡萝卜/人参、西番莲属植物、西兰花、胎盘、薏苡、葡萄籽、花生种皮、欧洲越橘、黑胡椒、乳蓟、月桂树、鼠尾草、迷迭香、罗布麻、黑醋、苦瓜、玛咖、红花、亚麻、乌龙茶、花棘、咖啡因、辣椒素、低聚木糖、葡萄糖胺、荞麦、柑橘、食物纤维、蛋白质、梅干、螺旋藻、大麦若叶、核酸、酵母、椎茸、梅肉、氨基酸、深海鲛提取物、檄树果、牡蛎肉、中华鳖、香蕈、车前子、西印度樱桃、菠萝、香蕉、桃、杏、甜瓜、草莓、覆盆子、橙子、岩藻多糖、桑黄、蔓越莓、锌、铁、丝素肽、甘氨酸、烟碱酸、蔓荆、神经鞘氨醇、L-半胱氨酸、红酒果汁、黍、马尾草、维生素H、崩大碗、蓝靛果、碧萝芷、蜂斗菜、大黄、丁香、普洱、柠檬酸、啤酒酵母、草木犀、玄米香啡、生姜、郁金、纳豆激酶、红曲霉、生育三烯酚、乳铁蛋白、鞑靼荞麦、可可、鱼腥草、猕猴桃、荜拔、莲叶、珐菲亚、杨桃等。
作为具体制备方法，通过将樱提取物与粉末纤维素进行喷雾干燥或冻干，制成粉末、颗粒、压片或溶液而简便地使之含在饮食品（方便食品等）中。
樱提取物可以溶解在例如油脂、乙醇、甘油或这些物质的混合物中而制成液状后，或添加在饮料、或添加在固形食品中。也可以根据需要与阿拉伯胶、葡聚糖等粘合剂混合而制成粉末状或颗粒状后，或添加在饮料或添加在固形食品中。
作为将本发明的AGE生成抑制剂等应用在饮食品时的添加量，因主要目的为疾病预防和健康维护，因此对于饮食品优选有效成分的含量合计为1～20wt%以下。
本发明的AGE生成抑制剂等也可用作为药品（包括医药品及类医药品）的素材。药品制剂用的原料中可以适当配合加入本发明的AGE生成抑制剂等进行制造。作为可以在本发明的AGE生成抑制剂等中配合加入的制剂原料，可以列举赋形剂（葡萄糖、乳糖、白糖、氯化钠、淀粉、碳酸钙、高龄土、结晶纤维素、可可脂、硬化植物油、白陶土、滑石等）、结合剂（蒸馏水、生理盐水、乙醇水、单糖浆、葡萄糖液、淀粉液、明胶溶液、羧甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等）、崩解剂（海藻酸钠、琼脂、碳酸氢钠、碳酸钙、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、淀粉、乳糖、阿拉伯胶粉末、明胶、乙醇等）、崩解抑制剂（白糖、硬脂、可可脂、氢化油等）、吸收促进剂（季铵碱、十二烷基硫酸钠等）、吸附剂（甘油、淀粉、乳糖、高龄土、膨润土、硅酸等）、润滑剂（纯滑石、硬脂酸盐、聚乙二醇等）等。
作为本发明的AGE生成抑制剂等的给药方法，通常可以是以片剂、丸剂、软/硬胶囊剂、细粒剂、散剂、颗粒剂、液剂等的形式经口给药，但也可以是非经口给药。以非经口剂形式进行给药时，可以采用溶液状态的、或添加分散剂、悬浮剂、稳定剂等的状态的外敷剂、液剂、软膏剂、酊剂、乳剂等剂型。
给药量可以根据给药方法、病状、患者年龄等进行变化，但可以以大人通常一天1～1000mg的有效成分、儿童通常0.5～500mg的有效成分的程度进行给药。AGE生成抑制剂等的配合加入比可以根据剂型而加以适当调整，但通常可以是通过经口或粘膜吸附进行给药时为约0.3～15.0wt％，通过非经口给药时为0.01～10wt%的程度。并且，由于给药量因种种条件而异，既存在比所述给药量少的量即足够的情况，也存在有必要超过范围进行给药的情况。
作为可以配合加入本发明的AGE生成抑制剂等的皮肤外用材料的形式，可以列举乳液、肥皂、洗面液、沐浴液、乳膏、乳液、化妆水、古龙水、剃须膏、剃须液、化妆油、日晒/防晒液、增白粉、粉底霜、香水、面膜、指甲膏、彩妆液、彩漂液、眉黛、腮红、眼霜、眼影、睫毛膏、眼线膏、口红、唇膏、洗发水、护发素、护理液、染发剂、分散液、清洗剂等。并且，作为可以配合加入本发明的AGE生成抑制剂等的医药品或类医药品的形式，可以列举软膏剂、乳膏剂、外用液剂等。
上述形式的皮肤外用剂中，除了本发明的AGE生成抑制剂等外，在无损该AGE生成抑制剂效果的范围内，还可以配合加入化妆品、类医药品等皮肤外用剂中所配合加入的成分、油分、高级醇、脂肪酸、紫外线吸收剂、粉体、颜料、表面活性剂、多元醇/糖、高分子、生理活性成分、溶剂、抗氧化剂、香料、防腐剂等。
以下为列举的例子，但本发明并不局限于这些例子。
（1）油相成分的例子
[酯类油相成分]：可列举三(2-乙基己酸)甘油酯、2-乙基己酸十六烷基酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸丁酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸乙酯、棕榈酸辛酯、异硬脂酸异十六烷基酯、硬脂酸丁酯、肉豆蔻酸丁酯、亚油酸乙酯、亚油酸异丙酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异十六烷基酯、肉豆蔻酸异硬脂酯、棕榈酸异硬脂酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、异硬脂酸异十六烷基酯、葵二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、新戊酸二十烷基酯ネオペンタン酸イソアラキル)、三(辛基·癸酸)甘油酯(トリ（カプリル·カプリン酸）グリセリル)、三(2-乙基己酸)三羟甲基丙酯、三异硬脂酸三羟甲基丙酯、四(2-乙基己酸)季戊四醇酯、辛酸十六烷基酯、月桂酸癸酯、月桂酸己酯、肉豆蔻酸癸酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸十六烷基酯、硬脂酸硬脂酯、油酸癸酯、蓖麻油酸十六烷基酯、月桂酸异硬脂酯、肉豆蔻酸异十三烷基酯、肉豆蔻酸异十六烷基酯、肉豆蔻酸异硬脂酯、棕榈酸异十六烷基酯、棕榈酸异硬脂酯、硬脂酸辛酯、硬脂酸异十六烷基酯、油酸异癸基酯、油酸辛基十二烷基酯、亚油酸辛基十二烷基酯、异硬脂酸异丙酯、2-乙基己酸十八烷基酯十六烷基酯混合物(setostearyl2-ethylhexanate)、2-乙基己酸硬脂酸酯、异硬脂酸己酯、二辛酸乙二酯、二油酸乙二酯、二辛酸丙二酯、二(辛基·癸酸)丙二酯、二辛酸丙二酯、二癸酸新戊二酯、二辛酸新戊二酯、三辛酸甘油酯、三(十一酸)甘油酯、三异棕榈酸甘油酯、三异硬脂酸甘油酯、新戊酸辛基十二烷基酯、辛酸异硬脂酸酯、异壬酸辛酯、新癸酸己基癸酯、新癸酸辛基十二烷基酯、异硬脂酸异十六烷基酯、异硬脂酸异硬脂酸酯、异硬脂酸辛基癸酯、聚甘油油酸乙酯、聚甘油异硬脂酸乙酯、碳酸二丙酯、碳酸二烷基酯(C12-18)、柠檬酸三异十六烷基酯、柠檬酸三异二十烷基酯(クエン酸トリイソアラキル)、柠檬酸三异辛酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、乳酸十六烷基酯、乳酸辛基癸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰三乙酯、柠檬酸乙酰三丁酯、柠檬酸三辛酯、苹果酸二异硬脂酸酯、羟基硬脂酸2-乙基己酯、琥珀酸二2-乙基己酯、己二酸二异丁酯、癸二酸二异丙酯、癸二酸二辛酯、硬脂酸胆固醇酯、异硬脂酸胆固醇酯、羟基硬脂酸胆固醇酯、油酸胆固醇酯、油酸二氢化胆固醇酯、异硬脂酸植物甾醇酯、油酸植物甾醇酯、12-硬脂酰羟基硬脂酸异十六烷基酯、12-硬脂酰羟基硬脂酸硬脂酸酯、12-硬脂酰羟基硬脂酸异硬脂酸酯等。
[烃类油相成分]：如角鲨烷、液体石蜡、α-烯烃低聚物、异链烷烃、地蜡、石蜡、液体异链烷烃、聚丁烯、微晶蜡、凡士林等。
[动植物油及其氢化油、以及天然蜡]：如牛油、氢化牛油、猪油、氢化猪油、马油、氢化马油、貂油、桔连鳍鲑油(Orange roughy oil)、鱼油、氢化鱼油、卵黄油等动物油及其硬化油;如鳄梨油、杏仁油、橄榄油、可可油、杏仁油、烛果油(kukui nut oil)、芝麻油、小麦胚芽油、米胚芽油、米糠油、红花油、乳木果油、大豆油、月见草油、紫苏子油、茶籽油、山茶油、玉米油、菜籽油、氢化菜籽油、棕榈仁油、氢化棕榈仁油、棕榈油、氢化棕榈油、花生油、氢化花生油、蓖麻油、氢化蓖麻油、向日葵油、葡萄籽油、霍霍巴油、氢化霍霍巴油、澳洲坚果油(Macadamianut oil)、池花籽油、棉籽油、氢化棉籽油、椰子油、氢化椰子油等植物油及其硬化油；蜂蜡、高酸值蜂蜡、羊毛脂、还原羊毛脂、氢化羊毛脂、液体羊毛脂、巴西棕榈蜡、褐煤蜡等蜡等。
[硅氧烷类油相成分]：如二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、甲基环聚硅氧烷、八甲基聚硅氧烷、十甲基聚硅氧烷、十二甲基聚硅氧烷、聚甲基氢硅氧烷、聚醚改性有机聚硅氧烷、二甲基硅氧烷·甲基十六烷氧基硅氧烷共聚物、二甲基硅氧烷·甲基硬脂氧基硅氧烷共聚物、烷基改性有机聚硅氧烷、末端改性有机聚硅氧烷、氨基改性硅油、氨基改性有机聚硅氧烷、聚二甲聚硅氧烷醇、硅凝胶、丙烯基硅氧烷、三甲基硅氧基硅酸、RTV硅橡胶等。
[氟类油相成分]：可列举全氟聚醚、氟改性有机聚硅氧烷、氟代沥青、碳氟化合物、氟代醇、氟代烷基·聚氧化烯共改性有机聚硅氧烷等。
(2)高级醇的例子
可列举月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、异硬脂醇、油醇、二十二醇、2-乙基己醇、十六醇、辛基十二烷醇等。
(3)脂肪酸的例子
可列举辛酸、癸酸、十一烯酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、花生酸、花生四烯酸、山嵛酸、芥酸、2-乙基己酸等。
(4)紫外吸收剂的例子
可列举对氨基苯甲酸、对氨基苯甲酸戊酯、对氨基苯甲酸乙基二羟基丙酯、对氨基苯甲酸甘油酯、对氨基苯甲酸乙酯、对氨基苯甲酸辛酯、对氨基苯甲酸辛基二甲酯、水杨酸乙二酯、水杨政酸辛酯、水杨酸三乙醇胺、水杨酸苯酯、水杨酸丁基苯酯、水杨酸苄酯、水杨酸三甲环己酯（サリチル酸ホモメンチル）、桂皮酸苄酯、对甲氧基桂皮酸辛酯、对甲氧基桂皮酸2-乙基己酯、二对甲氧基桂皮酸单2-乙基己酸甘油酯、对甲氧基桂皮酸异丙酯、对甲氧基氢化桂皮酸二乙醇胺盐、二异丙基·二异丙基桂皮酸酯混合物、尿刊宁酸、尿刊宁酸乙酯、羟基甲氧基二苯甲酮、羟基甲氧基二苯甲酮磺酸及其盐、二羟基甲氧基二苯甲酮、二羟基甲氧基二苯甲酮二磺酸钠、二羟基二苯甲酮、二类圣基二甲氧基二苯甲酮、羟基辛氧基二苯甲酮、四羟基二苯甲酮、丁基甲氧基二苯甲酰甲烷、2，4，6-三苯胺基-对-(碳-2-乙基己基-1-氧)-1，3，5-三吖嗪、2-(2-羟基-5-甲基苯基)苯并三唑、甲基-O-氨基苯甲酸酯、2-乙基己基-2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸酯、苯基苯并咪唑硫酸酯、3-(4-甲基苯亚甲基)-樟脑、异丙基二苯甲酰甲烷、4-(3，4-二甲氧基苯基亚甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑啉丙酸2-乙基己酣等，以及它们的高分子衍生物或硅烷衍生物等。
(5)粉体·颜料的例子
可列举红色104号、红色201号、黄色4号、蓝色1号、黑色401号等色素；如黄色4号AL色淀、黄色203号BA色淀等色淀色素；尼龙粉末、丝粉、聚氨酯粉末、特氟隆(注册商标)粉末、硅氧烷粉末、聚甲基丙烯酸甲酯粉末、纤维素粉末、淀粉、硅氧烷弹性体球状粉末、聚乙烯粉末等高分子；氧化铁黄、氧化铁红、氧化铁黑、氧化铬、碳黑、群青、普鲁士蓝等有色颜料；氧化锌、氧化钛、氧化铈等白色颜料；滑石粉、云母、娟云母、高岭土、板状硫酸钡等不透明颜料；云母钛等珍珠颜料;硫酸钡、碳酸钙、碳酸镁、硅酸铝、硅酸镁等金属盐；二氧化硅、氧化铝等无机粉体;硬脂酸铝、硬脂酸镁、棕榈酸锌、肉豆蔻酸锌、肉豆蔻酸镁、月桂酸锌、十一烯酸锌等金属皂；皂土、蒙脱石、氮化硼等。
对这些粉体的形状(球状、棒状、针状、板状、不定形状、鳞片状、纺锤状等)及其粒径没有特别限定。而且，这些粉体可通过以往公知的表面处理，如氟化合物处理、硅氧烷处理、硅树脂处理、垂饰处理(pendantprocessing)、硅烷偶联剂处理、钛偶联剂处理、含油试剂处理、N-酰化树脂处理、聚丙烯酸处理、金属皂处理、氨基酸处理、卵磷脂处理、无机化合物处理、等离子处理、机械化学处理等进行或不进行事先表面处理。
(6)表面活性剂的例子
[阴离子表面活性剂]：可列举脂肪酸皂、α-酰基磺酸盐、烷基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、烷基萘磺酸盐、烷基硫酸盐、POE烷基醚硫酸盐、烷基酰胺硫酸盐、烷基磷酸盐、POE烷基磷酸盐、烷基酰胺磷酸盐、烷酰基烷基牛磺酸盐、N-酰基氨基酸盐、POE烷基醚羧酸盐、烷基磺基琥珀酸盐、烷基磺基醋酸钠、酰化水解胶原肽盐、全氟烷基磷酸酯等。
[阳离子表面活性剂]：可列举氯化烷基三甲基铵、氯化硬脂基三甲基铵、溴化硬脂基三甲基铵、氯化十六十八烷基三甲基(Seto stearyl trimethylammonium chloride)铵、氯化二硬脂基二甲基铵、氯化硬脂二甲基苄基铵、溴化二十二烷基三甲基铵、苯扎氯铵、氯化山萮酸酰胺丙基二甲基羟基丙基铵、硬脂酸二乙基氨基乙酰胺、硬脂酸二甲基氨基丙酰胺、羊毛脂衍生物季铵盐等。
[两性表面活性剂]：可列举羧基甜菜碱型、酰氨基甜菜碱型、磺基甜菜碱型、羧基磺基甜菜碱型、酰氨基磺基甜菜碱型、磷酸甜菜碱型、氨基羧酸盐型、咪唑啉衍生物型、酰氨基胺型等。
［非离子表面活性剂]：可列举丙二醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、POE脱水山梨糖醇脂肪酸酯、POE山梨糖醇脂肪酸酯、POE甘油脂肪酸酯、POE烷基醚、POE脂肪酸酯、POE硬化蓖麻油、POE蓖麻油、POE·POP共聚物、POE·POP烷基醚、聚醚改性硅氧烷月桂酸烷醇酰胺、烷基胺氧化物、氢化大豆磷脂等。
[天然表面活性剂]：可列举卵磷脂、皂苷、糖类表面活性剂等。
(7)多元醇、糖的例子
可列举乙二醇、二甘醇、聚乙二醇、丙二醇、双丙甘醇、聚丙二醇、甘油、双甘油、聚甘油、3-甲基-1，3-丁二醇、1，3-丁二醇、山梨糖醇、甘露醇、棉子糖、赤藓醇、葡萄糖、蔗糖、果糖、木糖醇、乳糖、麦芽糖、麦芽糖醇、海藻糖、烷基化海藻糖、混合异构化糖、硫酸化海藻糖、支链淀粉(pulluran)等。此外，也可使用它们的化学修饰体等。
(8)高分子的例子
可列举丙烯酸酯/甲基丙烯酸共聚物(プラスサイズ、互应化学社制)、醋酸乙烯酯/巴豆酸共聚物(树脂28-1310、NSC社制)、醋酸乙烯酯/巴豆酸/乙烯基新癸酸酯共聚物(28-2930、NSC社制)、甲基乙烯基醚马来酸半酯(ガントレッツES、ISP社制)、叔丁基丙烯酸酯/丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸共聚物(ルビマー，BASF社制)、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯/丙酸乙烯酯共聚物(ルビスコールVAP、BASF社制)、醋酸乙烯酯/巴豆酸共聚物(ルビセットCA、BASF社制)、醋酸乙烯酯/巴豆酸/乙烯基吡咯烷酮共聚物(ルビセットCAP、BASF社制)、乙烯基吡咯烷酮/丙烯酸酯共聚物(ルビフレックス、BASF社制)、丙烯酸酯/丙烯酰胺共聚物(ウルトラホールド、BASF社制)、醋酸乙烯酯/丁基马来酸酯/异冰片基丙烯酸酯共聚物(アドバンテージ，ISP社制)、羧基乙烯基聚合物(カーボポール，BFGoodrich社制)、丙烯酸·甲基丙烯酸烷基酯共聚物(ペミュレン、BFGoodrich社制)等阴离子型高分子化合物；或二烷基氨乙基甲基丙烯酸酯聚合物的醋酸两性化物(ユカフォーマー、三菱化学制)、丙烯酸辛基丙烯酰胺/丙烯酸羟基丙酯/甲基丙烯酸丁基氨基乙酯共聚物(AMPHOMER、NSC社制)等两性高分子化合物；乙烯基吡咯烷酮/二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯的季铵盐(4级化物)(GAFQUAT、ISP社制)、甲基乙烯基咪唑鎓盐氯化物/乙烯基吡咯烷酮共聚物(ルビコート、BASF社制)等阳离子型高分子化合物；聚乙烯吡咯烷酮(ルビスコールK、BASF社制)、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物(ルビスコールVA、BASF社制)、乙烯基吡咯烷酮/二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯共聚物(共聚物937、ISP社制)、乙烯基己内酰胺/乙烯基吡咯烷酮/二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯共聚物(共聚物VC713、ISP社制)等非离子型高分子化合物等。
此外，也可以优选使用纤维素或其衍生物、角蛋白及胶原或其衍生物、藻酸钙、支链淀粉、琼脂、明胶、罗望子种子多糖类、黄原胶、角叉菜胶、高甲氧基果胶、低甲氧基果胶、瓜耳胶、阿拉伯胶、微晶纤维素、阿拉伯半乳聚糖、刺梧桐树胶、黄芪胶、藻酸、白蛋白、酪蛋白、凝胶多糖、结冷胶、葡聚糖等天然来源的高分子化合物。
(9)生理活性成分的例
作为生理活性成分，可以列举在涂布于皮肤时对皮肤产生某些生理活性的物质。可列举例如美白成分、抗炎剂、防老化剂、防紫外线剂、减肥剂、紧缩剂、抗氧化剂、生发剂、养发剂、保温剂、血行促进剂、抗菌剂、杀菌剂、干燥剂、冷感剂、温感剂、维生素类、氨基酸、创伤治愈促进剂、剌激缓和剂、镇痛剂、细胞活化剂、酶成分等。作为适合与它们配伍的成分的例子，可列举例如明日叶提取精油/精华、鳄梨提取精油/精华、土常山提取精油/精华、药蜀葵提取精油/精华、山金车提取精油/精华、芦荟提取精油/精华、杏提取精油/精华、杏仁提取精油/精华、银杏提取精油/精华、茴香提取精油/精华、郁金提取精油/精华、乌龙茶提取精油/精华、蔷薇果提取精油/精华、紫锥菊叶提取精油/精华(Echinacea leaf extract)、黄芩提取精油/精华、黄柏提取精油/精华、黄连提取精油/精华、大麦提取精油/精华、小连翘提取精油/精华、野芝麻提取精油/精华、豆瓣菜提取精油/精华、橙子提取精油/精华、海水干燥物、海藻提取精油/精华、水解弹性蛋白、水解小麦粉、水解牛奶、洋甘菊提取精油/精华、胡萝卡提取精油/精华、茵陈蒿、甘草提取精油/精华、扶桑提取精油/精华、火棘提取精油/精华、猕猴桃提取精油/精华、金鸡纳树皮提取精油/精华、黄瓜提取精油/精华、鸟苷、桅子提取精油/精华、山白竹提取精油/精华、苦参提取精油/精华、核桃提取精油/精华、葡萄柚提取精油/精华、铁线莲提取精油/精华、绿藻提取精油/精华、桑提取精油/精华、龙胆提取精油/精华、红茶提取精油/精华、酵母提取精油/精华、牛蒡提取精油/精华、米糠发酵提取精油/精华、大米胚芽油、聚合草提取精油/精华、胶原、越桔提取精油/精华、细辛提取精油/精华、柴胡提取精油/精华、脐带提取液、鼠尾草提取精油/精华、肥皂草提取精油/精华、矮竹提取精油/精华、山楂提取精油/精华、山椒提取精油/精华、香菇提取精油/精华、地黄提取精油/精华、紫草根提取精油/精华、紫苏提取精油/精华、椴树提取精油/精华、绣线菊提取精油/精华、芍药提取精油/精华、菖蒲根提取精油/精华、白桦提取精油/精华、问荆提取精油/精华、洋常春藤提取精油/精华、西洋山楂提取精油/精华、西洋接骨木提取精油/精华、洋蓍草提取精油/精华、胡椒薄荷提取精油/精华、鼠尾草提取精油/精华、锦葵提取精油/精华、川芎提取精油/精华、獐牙菜提取精油/精华、大豆提取精油/精华、大枣提取精油/精华、麝香草提取精油/精华、茶提取精油/精华、丁香提取精油/精华、白茅提取精油/精华、陈皮提取精油/精华、当归提取精油/精华、金盏菊提取精油/精华、桃仁提取精油/精华、云杉提取精油/精华、鱼腥草提取精油/精华、番茄提取精油/精华、纳豆提取精油/精华、胡萝卜/人参提取精油/精华、大蒜提取精油/精华、野蔷薇提取精油/精华、扶桑提取精油/精华、麦冬提取精油/精华、荷兰芹提取精油/精华、蜂蜜、金缕梅提取精油/精华、墙草提取精油/精华、香茶菜提取精油/精华、红没药醇(bisabolol)、枇杷提取精油/精华、款冬提取精油/精华、蜂斗菜提取精油/精华、茯苓提取精油/精华、全雀花提取精油/精华、葡萄提取精油/精华、蜂胶、丝瓜提取精油/精华、红花提取精油/精华、薄荷提取精油/精华、菩提树提取精油/精华、牡丹提取精油/精华、蛇麻草提取精油/精华、松提取精油/精华、七叶树提取精油/精华、水芭蕉(Lysichiton camtschatcense)提取精油/精华、无患子提取精油/精华、香蜂草提取精油/精华、桃提取精油/精华、矢车菊提取精油/精华、桉树提取精油/精华、虎耳草提取精油/精华、香橙提取精油/精华、薏苡仁提取精油/精华、艾蒿提取精油/精华、熏衣草提取精油/精华、苹果提取精油/精华、莴苣取物、柠檬提取精油/精华、紫云英提取精油/精华、蔷薇提取精油/精华、迷迭香提取精油/精华、罗马洋甘菊提取精油/精华、蜂王浆提取精油/精华、草莓提取精油/精华、荜拔果提取精油/精华、莲叶提取精油/精华、巴西人参提取精油/精华、杨桃提取精油/精华等。
此外，可列举脱氧核糖核酸、粘多糖、透明质酸钠、硫酸软骨素钠、胶原、弹性蛋白、壳多糖、壳聚糖、水解蛋壳膜等生物高分子；氨基酸、水解肽、乳酸钠、尿素、吡咯烷酮羧酸钠、甜菜碱、乳清、三甲基甘氨酸等保温成分；鞘脂、神经酰胺、植物鞘氨醇、胆固醇、胆固醇衍生物、磷脂等油性成分；ε-氨基己酸、甘草酸、β-甘草次酸、氯化溶茵酶、愈创蓝油烃、氢化可的松等抗炎剂；维生素A、维生素B2、维生素B6、维生素C、维生素D、维生素E、泛酸钙、生物素、尼克酰胺、维生素C酯等维生素类；尿囊素、二氯乙酸二异丙胺、4-氨基甲基环己烷碳酸等活性成分；生育酚、类胡萝卡索、黄酮类、单宁、木脂素、皂苷等抗氧化剂；α-羟酸、β-羟酸等细胞活化剂；γ-谷维素、维生素E衍生物等血液循环促进剂；视黄醇、视黄醇衍生物等创伤治愈剂；熊果苷、曲酸、胎盘提取精油/精华、硫黄、鞣花酸、亚油酸、氨甲环酸、谷胱甘肽等美白剂；千金藤素、甘草提取物、辣椒酊、目柏酚、碘化大蒜提取精油/精华、盐酸吡多辛、DL-α-生育盼、醋酸DL-α-生育酚、尼克酸、尼克酸衍生物、泛酸钙、D-泛醇、乙酰基泛醇乙酯、生物索、尿囊素、异丙基甲酚、雌二醇、乙炔雌二醇、氯化镱、苯扎氯铵、盐酸苯海拉明、感光素301号、樟脑、水杨酸、壬酸香草酰胺、壬酸香草酰胺、吡啶酮乙醇胺、十五酸甘油酯、L-薄荷醇、一硝基愈创木酚、间苯二酚、γ-氨基丁酸、苯索氯铵、盐酸美西律、植物生长素、雌性激素、斑蜇酊、环孢菌素、吡啶硫酮锌、氢化可的松、米诺地尔、单硬脂酸聚氧乙烯山梨坦、薄荷油、日本稻米ササニシキ提取精油/精华等养发剂等。
(10)抗氧化剂的例子
可列举亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、硫代二丙酸二月桂酯、生育酚、邻甲苯双胍（trill biguanide）、降二氢愈创木酸、对羟基苯甲醚、丁羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯、硬脂酸抗坏血酸酯、棕榈酸抗坏血酸酯、没食子酸辛酯、没食子酸丙酯、类胡萝卜索、黄酮类、单宁、木脂素、皂苷、苹果提取精油/精华及丁香提取精油/精华等抗氧化效果被确认的植物提取精油/精华等。
(11)溶剂的例子
可列举纯水、乙醇、低级醇、醚类、LPG（液化天然气）、碳氟化合物、N-甲基吡咯烷酮、氟代醇、挥发性直链硅氧烷、新一代氟利昂等。
实施例
以下说明本发明的实施例。并且，以下所示的实施例是为确认根据本发明得到的组合物的AGE抑制作用等所做的说明，本发明的范围并不受这些制品及制备方法的限定。
[1]樱的提取物（叶、花）的制备
樱[山樱（关山），Prunus lannesiana Wils.cv.Sekiyama]的花部用30%(W/W)含水乙醇提取1小时（60℃）。随后，进行过滤、浓缩，得到樱的花提取物（以下，也称之为“樱花提取精油/精华”）（收率5wt%）。进行同样处理，得到樱的叶提取物（以下，也称之为“樱叶提取精油/精华”）（收率4wt%）。将这些樱花提取精油/精华及樱叶提取精油/精华分别作为实施例1及实施例2。
[2]樱花的含有成分的分离
樱花含有成分的探索方法示于图1。即，将实施例1的樱花提取精油/精华（90.10g）进行HP-20（三菱化学株式会社制）柱层析（columnchromatography），得到水（H2O）洗脱组分（62.16g，68.99%）、甲醇（MeOH）洗脱组分（28.21g，31.31%）、及丙酮（Acetone）洗脱组分（0.60g，0.67%）。
得到的甲醇（MeOH）洗脱组分（26.00g）用正向硅胶柱层析（silica-gelcolumn chromatography）、反向ODS柱层析（column chromatography）、及HPLC反复进行分离纯化，分离出3种已知的类苯基丙烷配糖体：1-O-(E)-咖啡酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（8.73g，9.6%）、1-O-(E)-香豆酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（22.1mg，0.0245%）、1-O-(E)-桂皮酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（21.0mg，0.0233%），及4种已知的类黄酮配糖体：山萘酚3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（32.6mg，0.0361%）、槲皮素3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（86.0mg，0.0954%）、山萘酚3-O-(6”-丙二酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷（55.3mg，0.0613%）、槲皮素3-O-(6”-丙二酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷（66.2mg，0.0734%）（实施例3～5及实施例6～9）。
对于这些已知的化合物，通过与文献值的1H-NMR、13C-NMR、MS谱数据及旋光度的比较进行了鉴定。并且，图1所示的这些分离成分的收率（w/w）为从实施例1的樱花提取精油/精华的分离收率。
[3]效果确认试验
[试验例1：AGE生成抑制作用]
樱花提取精油/精华及其含有成分、及樱叶提取精油/精华对于AGE形成的作用用下述的方法进行了试验。
在含有D-葡萄糖（10％）和牛血清白蛋白（组分5，1%）的磷酸缓冲液（pH 7.4，900mL）中添加以下述表1所示浓度含有樱花提取精油/精华（实施例1）及其含有成分、及樱叶提取精油/精华（实施例2）的样品溶液（100mL），在60℃静置2天。将反应液用纯水稀释，从而使荧光光度为500左右后，测定荧光光度（测定波长：370nm，激发波长：440nm）。并且，提取精油/精华用纯水稀释，成分溶解于DMSO中后，用磷酸缓冲液进行稀释，从而使最终DMSO浓度为1%后进行使用。其结果示于下述表1。表1中，各数值用3例的平均值和标准误差进行表示。星号表示与样品未处理组进行Dunnett多重比较检验的显著性差异，*：p<0.05、**：p<0.01。
【表1】
[试验例1：结果及实施例的效果]
根据表1，可确认樱花提取精油/精华（实施例1）及樱叶提取精油/精华（实施例2）二者均在浓度100～300（μg/mL）抑制了AGE的生成。
并且，如表1所示，作为樱花的主要多酚类的1-O-(E)-咖啡酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（实施例3）在高浓度（300μg/mL）显示出30％的抑制活性。作为类似化合物，羟基数量少的1-O-(E)-香豆酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（实施例4）、及1-O-(E)-桂皮酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（实施例5)的抑制活性降低。相对于此，类黄酮配糖体的活性总体上强，槲皮素3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（实施例7）、及槲皮素3-O-(6”-丙二酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷（实施例9）的活性与将对应的山萘酚（Kaempferol）进行糖苷配基化的化合物相比显示2倍以上（以IC50进行评价）的强活性。
[试验例2-1：对于由CML化胶原引起的成纤维细胞细胞凋亡的樱花提取精油/精华的抑制作用]
已知作为皮肤生成的主要AGE的CML化胶原（Carboxymethyllysine-collagen）对皮肤细胞产生损伤。在试验例2-1中，通过下述方法对于由CML化胶原引起的成纤维细胞细胞凋亡的樱花提取精油/精华（实施例1）的作用进行了探讨。
（1）CML化胶原的制备
在牛皮肤来源的胶原（50mg）中加入1mM HCl（25mL）,于37℃、根据情况适当加以振荡孵育2小时，从而使之溶解。在其中加入PBS（pH 7.4，25mL）、氰基硼氢化钠（sodium cyanoborohydride）1.42g及乙醛酸（glyoxylicacid）0.9g并进行混合，于37℃使之反应24小时。将反应溶液加入到透析用槽（透析分子量10000）中，于水进行1天、于PBS进行6天透析。透析物通过冻干处理得到CML化胶原21mg。
（2）成纤维细胞的培养
正常二倍体成纤维细胞（40岁女性，源自正常皮肤，PDL20）在含10%胎牛血清（FCS）、青霉素（100units/mL）及链霉素（100mg/mL）的培养基中进行增殖和预培养后用于实验中。
（3）CML化胶原对成纤维细胞细胞凋亡的诱导试验
将成纤维细胞（7×104cells）悬浮在含0.5%FCS、青霉素（100units/mL）及链霉素（100mg/mL）的D-MEM培养基中并接种在96孔板中（100mL/孔）。培养24小时后，添加溶解在培养基中的CML化胶原溶液（2mg/mL）及样品溶液（13mL），随后进行24小时培养。正常组中添加胶原来替代CML化胶原。
（4）细胞存活率及细胞凋亡的测定
细胞存活率通过MTT试验进行测定。其结果示于表2。并且，期间也通过镜检进行了观察。作为该结果，成纤维细胞（100倍镜检）的甲臜生成的状况示于图2。细胞凋亡通过荧光法测定半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase）3/7活性而进行调查。其结果示于下述表3。并且，表2及表3中的各数值是用6例的平均值和标准误差进行表示。星号表示基于Dunnett多重比较检验的显著性差异，*:p<0.05、**:p<0.01、f表示基于Fisher’s PLSD检验的p<0.05。
【表2】
樱花提取精油/精华对成纤维细胞的存活率所起的作用(MTT试验)
N＝6，平均值±标准误差*：p＜0.05(Dunnett检验)
f：p＜0.05(Fisher′s PLSD检验)
【表3】
樱花提取精油/精华对成纤维细胞细胞凋亡所起的作用(caspase 3/7试验)
N＝6，平均值±标准误差*：p＜0.05，**：p＜0.01(Dunnett检验)
f：p＜0.05(Fisher′s PLSD检验)
[试验例2-1：结果及实施例的效果]
（1）细胞存活率
根据上述表2，对照组的吸光度比正常组低，从而可以观察到因CML化胶原导致的存活率的下降。镜检图像上也如图2所示，可以确认细胞内的甲臜蓄积得以被抑制。由该现象，可以推测发生了由CML化胶原引起成纤维细胞的细胞凋亡。相对于此，在添加樱花提取精油/精华（实施例1）1000mg/mL的组中可以确认甲臜生成的显著性增加。
（2）细胞凋亡抑制
如表3所示，与正常组相比较，由上述表3可确认对照组中的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3/7活性的增加，以及发生了由CML化胶原引起的细胞凋亡的状况。相对于此，可以看到添加樱花提取精油/精华（100mg/mL以上）的组中的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3/7活性的降低。在300mg/mL以上比正常组活性低，由此提示了樱花提取精油/精华抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3/7活性和酶表达的可能性。
[试验例2-2：对于由CML化胶原引起的成纤维细胞细胞凋亡的樱花提取精油/精华、樱叶提取精油/精华及其含有成分的抑制作用]
在试验例2-2中，对于樱花提取精油/精华（实施例1）、樱叶提取精油/精华（实施例2）、及樱花提取精油/精华（实施例1）中含有的7种成分1-O-(E)-咖啡酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷、1-O-(E)-香豆酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷、1-O-(E)-桂皮酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷、山萘酚3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、槲皮素3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、山萘酚3-O-(6”-丙二酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷、槲皮素3-O-(6”-丙二酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷（实施例3～9），用与试验例2-1同样的方法检验了对由CML化胶原引起的人成纤维细胞细胞凋亡的作用。并且，在这一试验例2-2中，作为正常二倍体成纤维细胞使用了PDL22-32的细胞。作为比较对照，对于属糖基化抑制的医药品的氨基胍盐酸盐也用同样的方法进行了试验。结果示于下述表4中。表4中的各数值是用5例的平均值和标准误差进行表示。星号表示与添加CML化胶原的样品未处理组进行Dunnett多重比较检验的显著性差异，*：p<0.05、**：p<0.01。
【表4】
[试验例2-2：结果及实施例的效果]
如表4所示，在樱花提取精油/精华（实施例1）10～100mg/mL时观察到了半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3/7活性的降低。由这一结果提示了樱花提取精油/精华（实施例1）可以抑制由CML化胶原引起的细胞凋亡。在含有成分中，在试验例1所示的AGE生成抑制试验中显示强活性的槲皮素3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（实施例7）的抑制作用最强，而由类似化合物山萘酚3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（实施例6）和槲皮素3-O-(6”-丙二酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷（实施例9）也确认到了强活性。但是，山萘酚3-O-(6”-丙二酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷（实施例8）活性较弱。另一方面，在桂皮酸衍生物中，含有量最高的1-O-(E)-咖啡酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（实施例3）显示了特别强的抑制作用。
对于如上所述的樱花提取精油/精华（实施例1）、樱叶提取精油/精华（实施例2）及其含有成分抑制由CML化胶原引起的成纤维细胞细胞凋亡的理由，虽然可以认为是因为AGE抑制作用所导致，但由上述结果也可以推论这些有效成分也具有分解属AGE的CML化胶原的破坏者功能。基于这一点，也可以认为本发明的AGE生成抑制剂作为AGE分解、去除剂具有适用性。
[试验例3：成纤维细胞胶原网格形成促进作用]
将成纤维细胞于胶原溶液存在下进行培养时，可以确认胶原网格的形成。另一方面，已知在这一体系中添加用具有糖基化刺激作用的中间糖基化物（乙二醛）糖基化的成纤维细胞时，胶原网格的形成受到抑制。试验例3中，樱花提取精油/精华对糖基化的成纤维细胞的胶原网格形成的作用通过下述的方法进行了探讨。
（1）成纤维细胞的糖基化
将新生儿来源的NB1RGB（传代数22）悬浮在D-MEM完全培养基中（1.86×104cells/mL），随后在14cm培养皿中分别接种15mL。24小时培养后，添加各种浓度的样品及乙二醛（Glyoxal）并使之终浓度达到200mM，随后进行5天培养。
（2）胶原网格的形成
将牛皮肤来源的胶原（25mg）溶解在0.1%醋酸（8.3mL）中，之后添加10倍浓缩Hanks液（1.66L）。在其中再添加0.1%醋酸（3.5mL）,随后滴加1M NaOH以中和溶液。将此溶液进行过滤灭菌后作为胶原液。
针对将回收的成纤维细胞（5.4×104cells/mL）悬浮在FCS（50μm）中的液体，将添加胶原450mL的混液接种在24孔培养板中。培养24及48小时后，通过肉眼及显微镜进行观察。这其中，分别将肉眼观察并拍照的示于图3，24小时培养后的显微镜照片（100倍）示于图4，48小时培养后的显微镜照片（200倍）示于图5。并且，作为比较对照，对于抗糖基本化剂氨基胍盐酸盐也通过同样的方法进行了试验。
[试验例3：结果及实施例的效果]
对成纤维细胞和胶原溶液进行培养，其结果观察到了如图3所示的胶原网格的形成。图3中，白色纤芽为成纤维细胞的伸展突起和胶原网格。与正常相比，在用乙二醛处理的对照中胶原网格的形成量明显减少。相对于此，在接种用乙二醛并同时用樱花提取精油/精华（实施例1）100及1000mg/mL处理的成纤维细胞的孔中确认到网格形成量的增加。另一方面，与对照相比，在接种用氨基胍盐酸盐100mg/mL处理的成纤维细胞的孔中没有观察到网格形成量的增加。并且，观察24小时培养后的镜检图像（图4）时，与正常、对照及氨基胍盐酸盐中成纤维细胞呈球状相比，在樱花提取精油/精华（实施例1）100及1000mg/mL的孔中可以确认到了明显的成纤维细胞的伸展。并且，在48小时培养后的200倍放大镜检图像（图5）中，在对照中可以看到些许的成纤维细胞的伸展，但与樱花提取精油/精华（实施例1）100及1000mg/mL孔相比仍为趋弱的状态。
[试验例4：成纤维细胞内AGE生成抑制作用]
在试验例4中，樱花提取精油/精华（实施例1）及1-O-(E)-咖啡酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（实施例3）对由乙二醛引起的成纤维细胞（人正常二倍体成纤维细胞）内AGE（carboxy methyl lysin蛋白质）生成的作用通过下述的方法进行了探讨。
将人正常二倍体成纤维细胞（传代数30）悬浮在D-MEM完全培养基中，随后于14cm培养皿中分别接种20mL。48小时培养后，在80%贴璧的细胞中添加各种浓度的样品及乙二醛并使终浓度达到400mM，随后进行5天培养。回收细胞并破碎后，对于蛋白质10mg，通过采用抗AGE抗体的蛋白免疫印迹法进行AGE的检测。其结果示于图6。并且，图6为用抗AGE抗体进行检测（HRP染色）的结果图。图6中，“CaGlu”意味着1-O-(E)-咖啡酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（实施例3）。
[试验例4：结果及实施例的效果]
如图6所示，用抗AGE抗体对AGE进行检测的结果表明，乙二醛刺激导致AGE量的增加（对照与未处理的比较）。相对于此，樱花提取精油/精华（实施例1）在10mg/mL时强烈抑制了AGE的生成。在100mg/mL，效果虽减弱但也可观察到抑制作用。含有成分1-O-(E)-咖啡酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（CaGlu,实施例3）也在1和10mg/mL时抑制了AGE的生成。由以上结果，在细胞水平明确了樱花提取精油/精华和其主要成分抑制AGE生成的效果。
[试验例5：乙二醛皮内给药产生的AGE生成抑制作用]
樱花提取精油/精华（实施例1）在各种浓度连续给药后，将AGE前体物乙二醛进行皮内给药，随后调查了对于AGE生成所起的作用。并且，基于这一结果设定了樱花提取精油/精华（实施例1）的推荐摄取量。试验方法如下所述。
对于小鼠（ICR，雄性，5周龄），将樱花提取精油/精华（实施例1）的水溶液（10，50及100mg/ｋg）以1天1次的频度经口给药10天。给药后，在剔除毛发的背部皮内进行乙二醛800mM的皮内给药（100mL）。21小时后，进行樱花提取精油/精华的（实施例1）的最终给药，给药3小时后将小鼠用乙醚麻醉处死，从而摘出乙二醛给药部位。摘出的皮肤在2mL的裂解缓冲液（50mM Tris,150mM NaCl,1%Triton X100,pH7.2）中用POLYTRON匀浆器进行破碎。破碎物离心分离（1000×g，7分钟）后，回收上清，随后于-20℃冻存。
解冻的上清的蛋白质含量用BCA法进行测定后，利用葡萄糖来源的AGEs测定用ELISA试剂盒（Trans Genic公司制）测定AGE含量。并且，同时也通过蛋白免疫印迹进行AGE的检测。结果示于表5及图7。
[试验例5：结果及实施例的效果]
如表5及图7所示，樱花提取精油/精华（实施例1）并没有显示剂量依赖性，但以10～100mg/ｋg进行经口给药时确认到了抑制AGE生成的效果。并且，由此结果得到的樱花提取精油/精华（实施例1）的推荐摄取量为10～100mg/天。
【表5】
樱花提取精油/精华对Glyoxal引发的皮内AGE生成的作用(通过ELISA进行检验)
平均值±标准误差(n＝6)
[试验例6：CML化胶原皮内给药产生的真皮细胞细胞凋亡的抑制作用]
樱花提取精油/精华（实施例1）在各种浓度连续给药后，将CML化胶原进行皮内给药，从而调查对以成纤维细胞为首的真皮细胞细胞凋亡的影响。试验方法如以下所述。
对于小鼠（ICR，雄性，5周龄），将樱花提取精油/精华（实施例1）的水溶液（10，50及100mg/ｋg）以1天1次的频度经口给药10天。给药后，在剔除毛发的后头部两耳廓连接线和正中线交叉部分的皮内将CML化胶原（100mg/100mL）进行皮内给药（100mL）。正常组用胶原进行给药。21小时后，进行樱花提取精油/精华（实施例1）的最终给药。3小时后将小鼠用乙醚麻醉处死，并摘出CML化胶原给药部位。摘出的皮肤在4%多聚甲醛液中浸泡固定后，切片进行TUNNEL染色。对于TUNNEL染色阳性的真皮细胞数，镜检（400倍）下对皮肤截面进行拍摄后进行图像处理，随后对由紫色染色为橙色的细胞进行计数，从而加以确定。对于真皮的面积，将打印图像的真皮部分的截面面积用数字测面器进行测定后，乘以缩尺加以计算。结果示于表6及图8。图8中，“▲”箭头所示的部分为TUNNEL染色阳性细胞。
[试验例6：结果及实施例的效果]
由于CML化胶原的给药，真皮的TUNNEL染色阳性细胞数增加。相对于此，樱花提取精油/精华（实施例1）剂量依赖性地使得TUNNEL染色阳性细胞数减少。由该结果明确了樱花提取精油/精华（实施例1）在体外也可以抑制因CML化胶原引起的真皮成纤维细胞的细胞凋亡。
【表6】
樱花提取精油/精华对CML化胶原引发的真皮细胞细胞凋亡的作用
平均值±标准误差(n＝3)，*：p＜0.05
以下，示出采用樱花提取精油/精华（实施例1）作为本发明AGE生成抑制剂等的配合例。但是，这些配合例并不构成对本发明的限定。
【表7】
配合例1：口香糖
【表8】
配合例2：水果软糖
【表9】
配合例3：糖果
【表10】
配合例4：酸奶（硬、软）
【表11】
配合例5：清凉饮料
【表12】
配合例6：压片糖
【表13】
配合例7：软胶囊
【表14】
配合例8：片剂
【表15】
配合例9：化妆乳膏
【表16】
配合例10：化妆水
【表17】
配合例11：擦身霜
【表18】
配合例12：乳液
【表19】
配合例13：洗浴剂（液状）
并且，上述配合例1～13中虽然使用了樱花提取精油/精华（实施例1），替代该提取精油/精华也可以配合加入樱叶提取精油/精华（实施例2）、或上述7种含有成分1-O-(E)-咖啡酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷、1-O-(E)-香豆酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷、1-O-(E)-桂皮酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷、山萘酚3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、槲皮素3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、山萘酚3-O-(6”-丙二酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷、槲皮素3-O-(6”-丙二酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷（实施例3～9）中的任意一种。毋庸多言，也可以配合加入组合樱花提取精油/精华（实施例1）、樱叶提取精油/精华（实施例2）、及上述7种含有成分（实施例3～9）的混合物。
工业实用性
如上所述，根据本发明，可以抑制AGE的生成，并且可以防止因AGE引起的细胞及细胞间基质的损伤。由此，可以有效地进行糖尿病及糖尿病并发症的预防和治疗，并且还可有效地抑制皮肤的老化。

Claims (7)

1.一种樱提取物，其中，含有由1-O-(E)-咖啡酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷、1-O-(E)-香豆酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷、1-O-(E)-桂皮酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷、山萘酚3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、槲皮素3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、山萘酚3-O-(6”-丙二酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷、槲皮素3-O-(6”-丙二酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷构成的组中的所有化合物，所述樱提取物由包括下述步骤（a）～（c）的制备方法制备而得：
（a）用20～50wt%的含水乙醇提取樱的花和/或叶的步骤，
（b）使由所述步骤（a）得到的提取物吸附在多孔性合成树脂制的吸附剂上后，用水洗脱并去除水洗脱组分的步骤，
（c）在所述步骤（b）之后，用碳原子数1～5的低级醇洗脱所述提取物，进而浓缩该洗脱液的步骤。
2.一种晚期糖基化终产物生成抑制剂，其中，含有权利要求1所述的樱提取物作为有效成分。
3.一种细胞凋亡抑制剂，其中，含有权利要求1所述的樱提取物作为有效成分，所述细胞凋亡抑制剂对于由属于晚期糖基化终产物的羧甲基赖氨酰化胶原引起的成纤维细胞的细胞凋亡具有抑制作用。
4.一种人成纤维细胞的胶原网格形成促进剂，其中，含有权利要求1所述的樱提取物作为有效成分。
5.一种成纤维细胞内晚期糖基化终产物生成抑制剂，其中，含有权利要求1所述的樱提取物作为有效成分。
6.一种糖尿病并发症的预防治疗剂，其中，含有权利要求1所述的樱提取物作为有效成分。
7.一种皮肤老化防止改善剂，其中，含有权利要求1所述的樱提取物作为有效成分。
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