TW201801720A - 具有奇數碳的脂類化合物及其作為醫藥組合物或者營養補充劑的用途 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示了具有奇數碳原子脂肪酸的脂類作為藥物或營養補充劑的用途。特別地，這樣的脂類用於治療或預防神經退行性疾病，視網膜或視神經退行性疾病，脫髓鞘疾病，神經肌肉疾病和肌營養不良，腦或脊髓神經損傷，澱粉樣蛋白相關疾病，其他與腎臟疾病，糖尿病、哮喘和呼吸困難相關的慢性疾病，而且還應用於人類和/或動物的抗衰老或壽命延長和腦功能改善的功能性食物。此外，本發明也包括用於治療和/或預防上述疾病的草藥瓶爾小草。

Description

具有奇數碳的脂類化合物及其作為醫藥組合物或者營養補充劑的用途 相關申請
本申請要求2016年6月8日提交的美國臨時申請62/347,103的優先權，在本文中以引用的方式包括其全部內容。
本發明涉及脂類化合物及其作為醫藥組合物或者營養補充劑的用途。特別地，本發明涉及具有奇數碳原子脂肪酸的脂類的新用途，特別是十五烷酸甘油三酯，其表現出非常有效的神經保護、抗凋亡、神經修復、促進軸突生長的作用。該脂類可用作藥物，用於治療或預防神經退行性疾病，視網膜或視神經退行性疾病，脫髓鞘疾病，神經肌肉疾病和肌營養不良，腦或脊髓神經損傷，澱粉樣蛋白相關疾病，其他慢性疾病或病症如腎臟病、糖尿病、哮喘和呼吸困難。該脂類也可用作營養補充劑和/或功能食品，用於人類和/或動物的抗衰老、延長壽命 和改善腦功能。此外，本發明涉及瓶爾小草和/或其提取物在治療和/或預防上述疾病和病症中的新用途。
全世界數以億計的人受到神經系統疾病的影響。神經系統疾病包括中樞和周圍神經系統疾病，包括腦、脊髓、顱神經、周圍神經、神經根、自主神經系統、神經肌肉連接和肌肉。
本發明涉及不同神經系統疾病和相關慢性疾病的治療，具體如下：
A.神經退行性疾病
神經退行性疾病是神經元結構或功能的逐漸喪失，包括神經元死亡所引起的一類疾病。神經元的損傷或死亡導致神經系統受影響的部分所控制的機體功能逐漸惡化。所選擇的神經退行性疾病包括阿爾茨海默病(AD)，帕金森病(PD)，亨廷頓病(HD)，肌萎縮性側索硬化症(ALS)，癡呆，路易體癡呆(DLB)，額顳葉癡呆(FTD)，Creutzfeldt-Jakob病(CJD))和腦萎縮。
大多數神經變性疾病也被歸類為蛋白質病，因為它們與錯誤折疊的蛋白質的聚集相關。蛋白質錯誤折疊和聚集是神經變性疾病的主要組織病理學標誌。所有神經變性疾病的主要病理學機制現在都是稱為寡聚體的小蛋白質聚集體。這些聚集體可能是β-澱粉樣蛋白，α-突觸核蛋白，朊病毒等毒性物質。β-澱粉樣蛋白的沉積是阿爾茨海默病中老年斑的主要成分，並且與AD的發病機制有很強的相關性；tau蛋白是涉 及AD發病機理的神經纖維纏結的主要成分；α-突觸核蛋白可以在路易體病理狀態下聚集形成不溶性纖維，如帕金森病，路易體癡呆和多系統萎縮，並且與PD和DLB的發病機制有很強的相關性；朊病毒是朊病毒疾病和傳染性海綿狀腦病的主要病理物質，與海綿狀腦病(克雅氏病)有很強的相關性。
細胞凋亡或程式性細胞死亡在生理和病理狀態中起重要作用。越來越多的證據表明，在各種急性和慢性神經系統疾病(包括神經退行性疾病)中凋亡細胞死亡率增加。細胞凋亡的特徵在於神經元收縮，染色質凝集和DNA斷裂，而壞死細胞死亡與細胞質和線粒體腫脹相關，隨後細胞膜溶解。在幾種退行性神經障礙(包括AD、HD和ALS)中都發現了DNA斷裂的證據。
目前沒有針對神經退行性疾病病因的有效治療方法。
癡呆被定義為認知能力的獲得性惡化，記憶喪失是最常見的症狀。據估計，全球有3560萬癡呆症患者-AD是癡呆症的最常見原因，占所有患者的60-70%(WHO Online Q&A，February 2014)。癡呆症的最大危險因素是老齡化。AD的特徵在於大腦皮層和某些皮質下區域中的神經元和突觸的損失。這種損失導致受影響區域的大面積萎縮，包括顳葉和頂葉，以及部分額葉皮質和扣帶回的退化。越來越多的證據表明，稱為可溶性澱粉樣物質的寡聚物，是引起AD的早期毒素，可引起細胞功能障礙。神經炎斑塊中含有β-澱粉樣蛋白(Aβ)。Aβ是一種39-42個氨基酸的蛋白質，它是由較大的跨膜蛋白-澱粉樣蛋白前體蛋白(APP)被切割和分泌時所產生的。目前沒有一種藥物能夠有效地針對疾病的潛在病理生理過程。
帕金森病是中樞神經系統的退行性疾病，由於中腦的黑質區中的多巴胺生成細胞的死亡而引起，細胞死亡的原因未知。帕金森病是第二常見的神經退行性疾病，表現為運動遲緩，僵硬，靜息震顫和姿勢不穩定。在全球範圍約有700萬PD患者，美國約有100萬。30多年來，左旋多巴被廣泛使用的治療方法，但是療效十分有限。
亨廷頓舞蹈病(HD)引起星形膠質細胞增多和中棘神經元的喪失。大腦的區域根據其結構和它們所含的神經元的類型而受到影響，這些區域因為丟失細胞而變小。受影響的區域主要是紋狀體，也包括額葉和顳葉皮質。紋狀體的下丘腦核向發起和調節運動的蒼白球發送控制信號。來自下丘腦核的較弱的信號就導致運動的發起和調節減少，導致亨廷頓舞蹈病典型的運動失調症狀。目前HD沒有治療方法。
肌萎縮性側索硬化症(ALS)，有時稱為Lou Gehrig病，是一種快速發展並且絕對致命的神經系統疾病，它攻擊負責控制自主肌肉的神經細胞。該疾病屬於運動神經元類疾病，其特徵是運動神經元逐漸變性和死亡。目前治療ALS的方法是試圖緩解症狀並延長預期壽命。已發現利魯唑可延長存留期大約幾個月。ALS的主要病理特徵是含有TDP-43，FUS或SOD1蛋白的蛋白體的異常積累。體外和細胞實驗證據表明SOD1，TDP-43和FUS形成不溶性纖維聚集體。值得注意的是，這些蛋白聚集體可以作為種子來觸發進一步聚集。很多證據支援引起ALS的主要相關蛋白的朊病毒樣特性。(Grad，Leslie I；et al，Neurobiology of Disease.2015；77：257-265.)
B.視網膜或視神經退行性疾病
B-1.視神經有關的退行性疾病
視神經萎縮是一種影響視神經的病症。視神經傳遞從眼睛到腦部的電信號。視神經萎縮是由多種病變引起的視神經損傷導致的。這種情況可能導致視力問題包括失明，青光眼，以及被稱為前部缺血性視神經病變的視神經中風；壓迫視神經的腫瘤；由多發性硬化引起的視神經炎；以及一種稱為Leber遺傳性視神經病(LHON)的遺傳性疾病。
視神經炎(ON)是可導致部分或完全視力喪失的視神經炎症。視神經包括從眼睛視網膜起始並將視覺資訊傳遞到主視覺核的軸突，其中大部分視覺資訊被傳遞到腦的枕葉皮層以加工成視覺。視神經炎症導致視力喪失，通常是因為覆蓋視神經的髓鞘的腫脹和破壞。直接軸突損傷也可能在神經破壞中起作用。
常染色體顯性視神經萎縮(DOA)是以視神經雙側退化為特徵的神經眼科疾病，通常在生命的頭十年開始會導致潛在的視力喪失。該疾病影響視網膜神經節細胞(RGC)及其形成視神經的軸突，他們將視覺資訊從光感受器傳遞到腦的外側基底。世界各地患病率從1/10000到1/30000不等。
B-2.視網膜退行性疾病
黃斑變性，也稱為年齡相關黃斑變性(AMD或ARMD)，是一種可能導致視野中心模糊或視力喪失的醫療狀況。這是造成全球近5000萬人不可逆失明的最常見原因之一。視網膜衰老和大腦的退行過程顯示出驚人的相似之處，並提供了鑒定新靶標和致病機制的線索。在阿爾茨海默病大腦中蓄積的β澱粉樣蛋白是AMD中累積的蛋白 質之一，這是AMD被稱為「眼睛的阿爾茨海默病」或「視網膜的阿爾茨海默氏症」的原因。目前，大多數AMD患者沒有得到有效治療。
青光眼是全球範圍造成失明的主要原因，通常與升高的眼內壓(IOP)相關。可是，IOP導致視網膜神經節細胞(RGC)發生不可逆的損傷的確切原因遠不清楚。導致青光眼視力不可逆損失的主要原因是RGC凋亡。據報導Aβ與青光眼RGC凋亡的發生有關，證據包括：實驗性青光眼中RGCs中Aβ的表達增加，在青光眼患者中顯示出與視網膜Aβ沉積一致的玻璃體Aβ水準降低。來自青光眼動物模型的強有力證據表明，支援Aβ參與青光眼誘導的RGC細胞凋亡。因此，使用針對Aβ途徑的多個階段的藥物提高了用神經保護方法治療青光眼的可能性。(Guo L，et al。Targeting amyloid-βin glaucoma treatment._Proc Natl Acad Sci U S A.2007；104(33)：13444-13449)
視網膜色素變性(RP)是一種遺傳性退行性眼病，由於視網膜中的杆狀感光細胞的進行性退化而導致嚴重的視力障礙。繼發于視杆細胞進行性變性的是鄰近視網膜色素上皮(RPE)的異常和視錐細胞的退化。RP患者由於視杆細胞的退化而導致周圍視野受損和視野昏暗，進而導致失明。全世界約有1/4,000(150萬)人受到影響。大多數患者沒有得到有效治療。
C.脫髓鞘性神經功能障礙
脫髓鞘神經障礙包括腎上腺腦白質營養不良，多發性硬化(MS)，視神經炎，急性炎症性脫髓鞘性多發性神經病(AIDP)，慢性炎症性脫髓鞘性多發性神經病(CIDP)，格林巴厘綜合征(GBS)，與Zika病毒相關的腦炎，神經性脊髓炎(NMO)，急性 播散性腦脊髓炎，急性壞死性出血性腦炎，同心硬化，彌漫性硬化，異染性腦白質營養不良，球狀細胞腦白質營養不良，中樞神經系統海綿狀變性，佩里梅病，亞歷山大病，放射性損傷性腦白質病，缺氧性腦白質病，腦室周圍白質軟化症，腦病動脈硬化性皮質，進行性多灶性腦白質病，和中央腦橋髓樣溶解綜合征。
C-1.腎上腺腦白質營養不良
腎上腺腦白質營養不良(也稱為X連鎖腎上腺腦白質營養不良，ALD，X-ALD，Siemerling-Creutzfeldt病或Schilder病)是與X染色體有關的疾病這是由於相關酶不能正常運行而引起的脂肪酸積累的結果，然後對神經的髓磷脂造成損害，並導致癲癇發作和多動症。其他症狀包括說話，聽力和理解語言指令等問題。ALD是最常見的過氧化物酶體代謝的異常，發病率估計在1：18,000到1：50,000之間。
ALD初步飲食治療涉及限制非常長鏈脂肪酸(VLCFA)的攝入，但是它並不影響血漿和其他身體組織中VLCFA的水準。ALD男孩Lorenzo Odone的父母帶頭努力開發飲食治療來減緩疾病進展。他們開發了不飽和脂肪酸(甘油三油酸酯和三烯酸甘油酯，其比例為4：1)的混合物，稱為羅倫佐油，它抑制體內飽和脂肪酸的延長。已經發現補充洛倫佐油已經使體內VLCFA濃度正常化，儘管其在治療該疾病的腦部表現方面的有效性仍然存在爭議和未經證實。羅倫佐油的試驗表明，它不能阻止症狀患者的神經系統退化，也不會改善腎上腺功能。
C-2.多發性硬化症
全球診斷為多發性硬化症(MS)的患者總人數約130萬 人。MS是一種消耗性的，致殘的神經系統疾病，其特徵在於中樞神經系統神經髓鞘的多灶性破壞。由於中樞神經系統白質中軸突髓鞘產生脫髓鞘性病變，髓磷脂被損壞或破壞，神經衝動變慢或根本不傳播，導致大腦與身體其他部位之間的通信受阻。每個新形成的MS病變都發生軸突損傷，累積軸突損失是MS進行性和不可逆神經功能障礙的主要原因。來自MS的晚期癱瘓患者中多達70%的軸突從外側皮質脊髓區域(例如，運動)中丟失，並且縱向MRI研究表明在已經發生的無活性病變中存在進展性的軸突損失。
C-3.其他脫髓鞘疾病
其他脫髓鞘疾病包括急性炎症性脫髓鞘性多發性神經病(AIDP)，慢性炎症性脫髓鞘性多發性神經病變(CIDP)，吉利亞-巴厘綜合征(GBS)，由Zika病毒引起或與之相關的腦炎，神經性脊髓炎(NMO)，急性播散性腦脊髓炎，急性壞死性出血性腦炎，同心硬化，彌漫性硬化，異染性腦白質營養不良，球狀細胞白質營養不良，中樞神經系統海綿狀變性，佩里梅病，亞歷山大病，放射性損傷性腦白質病，缺氧性腦白質病，腦室周圍白質軟化症，動脈硬化性皮質腦病；進行性多灶性腦白質病和中樞腦橋髓樣溶解綜合征。
D.神經肌肉疾病和肌營養不良症
神經肌肉疾病是由於神經、肌肉或神經肌肉接頭的病理改變，直接或間接地損害肌肉功能的許多疾病。脊髓性肌萎縮是下運動神經元的疾病，而肌萎縮性側索硬化是上下運動神經元的混合狀況。重症肌無力和Lambert-Eaton綜合征是神經肌肉接頭障礙的例子。這些神經肌肉疾病都無法治癒。目前的治療方法主要是對症治療，療效甚微。
肌營養不良(MD)是一組肌肉疾病，這些疾病隨著時間的推移會導致骨骼肌的衰弱和分解。這些疾病的區別在於受到主要的影響的肌肉、無力程度、惡化程度以及症狀開始時間。最常見的類型是杜氏肌營養不良症(DMD)，它通常會影響四歲左右的男孩。其他類型包括貝克肌營養不良症，面肩胛肱型肌營養不良症和肌強直性營養不良症。許多人最終無法走路。一些類型也與其他器官的問題有關。Charcot-Marie-Tooth疾病(CMT)以三位首次發現此病的醫生命名，它是最常見的遺傳性神經障礙之一。在美國每2500個人中估計有1人患CMT，全世界有260萬人，但是專家認為這個數位目實際可能要高得多。
目前，肌營養不良症無法治癒。
E.腦損傷或脊髓神經損傷，顱神經障礙或癲癇發作
腦損傷是腦中發生的任何損傷。腦損傷可以分為幾個維度。原發性和繼發性腦損傷是對腦損傷發生的損傷過程進行分類的方法，而局灶性和彌漫性腦損傷則是對腦損傷程度或位置進行分類的方式。由於大腦控制身體，腦損傷具有深遠和多樣的後果。患者經常存在記憶問題，根據損傷的位置和嚴重程度，可以是長期或短期記憶問題。記憶可以通過康復而改善，但在某些情況下，損傷會是永久性的。
脊髓損傷(SCI)是對脊髓的損傷，導致其功能暫時性或永久性的變化。這些變化轉化為損傷位置以下的脊髓所服務的身體部位的肌肉功能，感覺或自主功能的喪失。
顱神經疾病是一種功能障礙，它涉及從腦部(包括腦幹) 直接出現的十二個顱神經中的任何一個，包括嗅神經(I)，視神經(II)，眼動神經(III)，滑車神經(IV)，三叉神經(V)，外展神經(VI)，面神經(VII)，前庭神經(VIII)，舌咽神經(IX)，迷走神經(X)，副神經(XI)和舌下神經(XII)。這些顱神經功能的異常無法治癒。目前的治療方法主要是對症治療。
癲癇是一組以癲癇發作為特徵的神經系統疾病。全球約有1%的人(6500萬人)患有癲癇症，近80%的病例發生在發展中國家。在癲癇發作中，一組神經元以異常，過度和同步的方式開始放電，導致了一種去極化波，被稱為陣發性去極化移位。癲癇或癲癇發作無法治癒。神經元周圍的因素包括突觸可塑性和離子濃度等是可能的發病機制。目前的治療方法主要是對症治療。
F.澱粉樣蛋白沉積相關疾病
澱粉樣蛋白沉積相關疾病包括糖尿病，心臟澱粉樣變性，原發性澱粉樣變性，家族性澱粉樣變性，老年性全身性澱粉樣變性(SSA)，繼發性澱粉樣變性和血液透析相關的澱粉樣變性。
澱粉樣變性是一組相關疾病，其中稱為澱粉樣蛋白的蛋白質在一個或多個器官(通常為腎臟，心臟，中樞神經系統和/或肝臟)中積聚，並干擾器官功能，最終導致器官功能衰竭。原發性澱粉樣變性(AL，澱粉樣蛋白輕鏈)與克隆漿細胞疾病和由異常漿細胞產生的免疫球蛋白輕鏈相關。AL也發生在與多發性骨髓瘤相關的澱粉樣變性。
家族性澱粉樣變性(AF)與可遺傳的基因異常有關。AF引起肝臟產生稱為甲狀腺素的異常蛋白質。
繼發性澱粉樣變性(AA)與炎症引起的血清澱粉樣蛋白A水準升高相關。
G.其他慢性病
本發明的其它慢性疾病或病症包括腎臟疾病、糖尿病、哮喘和呼吸困難。
慢性腎臟疾病(CKD)是指在幾個月或幾年的時間內腎功能逐漸喪失。在第5期CKD中，腎臟替代療法通常需要透析或移植的形式。慢性腎臟疾病是2013年全球956,000人死亡的原因。腎臟是幾種遺傳性澱粉樣變性中澱粉樣蛋白沉積最常見的部位之一。腎臟疾病是系統性澱粉樣變性的常見表現，通常是患有這些疾病的個體發病的主要來源。如果沒有治療，澱粉樣變性相關的腎臟疾病通常發展到終末期腎臟疾病(ESRD)。(Dember LM.；J Am Soc Nephrol.2006；17(12)：3458-71.)
糖尿病(DM)是一組長期存在高血糖水準的代謝性疾病。胰島澱粉樣多肽(Amylin)與2型糖尿病的發展有關。衍生自胰島澱粉樣蛋白多肽(IAPP或胰島澱粉樣多肽)的澱粉樣蛋白沉積物通常存在於患有2型糖尿病或含有胰島素瘤的患者的胰島中。最近的研究結果表明，胰島澱粉樣多肽類似于與阿爾茨海默病有關的β-澱粉樣蛋白(ABeta)，可以在產生胰島素的β細胞中誘導凋亡細胞死亡，從而引起糖尿病。(Lorenzo A,et al.Nature.368(6473)：756-60.)
哮喘是肺部氣道常見的長期炎症性疾病。其特徵為可變和復發症狀，可逆性氣流阻塞和支氣管痙攣。症狀包括喘息，咳嗽，胸 悶，氣短或呼吸困難。病人的情況在晚上或運動時可能會變得更糟。沒有治愈哮喘的有效藥物。可通過避免觸發因素(如過敏原和刺激物)和吸入性皮質類固醇來預防症狀發作。
H.抗衰老或壽命延長
人類最長壽命(最大報告死亡年齡或MRAD)是衡量一個群體中一個或多個成員在出生和死亡之間生存的最長時間的量度。該術語還可以表示給定物種的成員在出生和死亡之間可以生存的最長時間的估計，如果該成員的壽命是最佳的。目前沒有有效的方法來延長人類的壽命。
I.大腦功能
基本的大腦功能包括視覺，記憶，學習，成像，判斷，閱讀，感知，思維和創造等。不同的人可能會有不同程度的智商(IQ)。還有很多尚未發現的領域，關於大腦如何工作，人腦功能還沒有完全發展。如何進一步開發人類的大腦功能是神經科學的尚未開發的領域。
發明內容本發明的目的是提供一種用於治療和預防人類和動物神經系統疾病的藥物。這些疾病包括神經退行性疾病，視網膜或視神經退行性疾病，脫髓鞘疾病，神經肌肉疾病和肌營養不良，腦脊髓神經損傷，顱神經障礙或癲癇發作，澱粉樣沉積相關疾病，以及包括腎臟病、糖尿病、哮喘和呼吸困難的慢性疾病或病症。本發明的另一個目的是提供一種用於抗衰老或延長壽命和改善大腦功能的功能性食品或營養補充劑。此外，本發明涉及使用瓶爾小草和/或其提取物在治療或預防神 經退行性疾病，視網膜或視神經退行性疾病，脫髓鞘疾病，神經肌肉疾病和肌營養不良，腦或脊髓神經損傷，澱粉樣蛋白相關疾病，和包括腎臟病、糖尿病、哮喘和呼吸困難的其它慢性疾病或病症，還可用於人類抗衰老或壽命延長和腦功能改善的功能性食品。
本發明基於令人驚奇的發現：即具有奇數碳原子脂肪酸的脂類化合物，以及瓶爾小草和/或其提取物可用於治療或預防中樞神經系統的疾病。
AβO‧‧‧β-澱粉樣蛋白寡聚體
DHA‧‧‧二十二碳六烯酸
HNG‧‧‧神經保護肽humanin的縮寫
iPSC‧‧‧誘導的多能幹細胞
MTT‧‧‧3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium
NSE‧‧‧神經元特異性烯醇化酶
ELISA‧‧‧酶聯免疫吸附測定
sAPPα‧‧‧分泌澱粉樣蛋白前體蛋白α
SD‧‧‧標準差
SBC003‧‧‧化合物C，十五烷酸甘油三酯(CAS號：7370-46-9)
SBC002‧‧‧草藥B
SBC001‧‧‧包含SBC002(草藥B)和SBC003(化合物C)的一種植物混合物
圖1示出與示例I-1相關的化合物C的神經保護作用(AβO處理前48小時加入)，MTT法評估細胞活力。
圖2示出與示例I-1相關的化合物C的神經保護作用-小鼠原代皮質神經元的顯微鏡照片。
圖3示出與示例I-2相關的化合物C的軸突生長效應。
圖4示出與示例I-3相關的化合物C在小鼠原代皮質神經元模型中的神經保護、抗凋亡和神經修復作用(AβO處理同時，或處理後3,6小時加入化合物C)。
圖5a至5c示出與示例I-4相關的化合物C對從人多能幹細胞(iPSC)誘導分化的神經細胞的保護、抗凋亡和神經修復作用(AβO處理同時，或處理後3,6小時加入化合物C)。
圖6a至6i示出與示例I-5相關的化合物C對多種毒素處理的小鼠原代神經元的神經保護、抗凋亡和神經修復作用(在毒素處理後3小時加入化合物C)。
圖7示出與示例I-6相關的具有奇數碳原子的脂肪酸對AβO處理的小鼠原代神經元中的效果(當在AβO處理之前48小時加入)。
圖8示出與示例I-7相關的化合物C對喜樹堿處理的小鼠原代神經元中的神經保護作用在喜樹堿前48小時加入。
圖9a至9d示出與示例I-8相關的化合物C和草藥B提取物對釀酒酵母細胞的年齡誘導蛋白質聚集體的作用。
圖10示出與示例IV-1相關的草藥B提取物的神經保護作用(AβO處理前48小時加入)，MTT法評估細胞活力。
圖11示出與示例IV-1相關的草藥B提取物的神經保護作用-小鼠原代皮質神經元的顯微鏡照片。
圖12示出與示例IV-2相關的草藥B提取物在小鼠原代皮質神經元模型中的神經保護、抗凋亡和神經修復作用(AβO處理同時，或處理後3,6小時加入草藥B提取物)。
圖13a至13c示出與示例IV-3相關-草藥B提取物對從人多能幹細胞(iPSC)誘導分化的神經細胞的保護、抗凋亡和神經修復作用(AβO處理同時，或處理後3,6小時加入草藥B提取物)。
圖14a至14f示出與示例IV-4相關的草藥B提取物對多種毒素處理的小鼠原代神經元的神經保護、抗凋亡和神經修復作用(在毒素處理後3小時加入草藥B提取物)。
圖15a和15b示出與示例IV-5相關的草藥B提取物對雙 氧水(H2O2)處理的小鼠原代神經元中的神經保護、抗凋亡和神經修復作用(在H2O2處理前48小時或3小時後加入)。
圖16示出與示例IV-6相關的草藥B提取物對喜樹堿處理的小鼠原代神經元中的神經保護和抗凋亡作用(在喜樹堿處理前48小時加入)。
I.一般定義
「治療」是指任何治療，包括但不限於緩解疾病、病症或疾病狀況的症狀，臨時或永久地消除疾病，疾病和病症的病因；或減緩、減少或抑制無症狀個體的病理過程的進行。
「防止」和/或「預防」是指抑制病理過程的初始發作，使得最終導致症狀發展的病理過程不會發生(以預防方式防止疾病、病症或疾病狀況的發展)。
「治療有效量」是指有效治療或預防特定疾病和病症的藥物的量。
「藥學上可接受的載體」是用於形成藥物組合物的無毒溶劑、分散劑、賦形劑或其他材料，即能夠給予受試者或患者的劑型。
術語「藥學上可接受的鹽」是指保留目標化合物所需生物活性並表現出最小的不希望的毒理作用的鹽。這些鹽包括無機或有機酸和/或堿加成鹽，這取決於本發明化合物中鹼性和/或酸性基團的存在。參見例如「Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties， Selection and Use」，P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth (Eds.)，Wiley-VCH，2008；和「Pharmaceutical Salts and Co-crystals」，Johan Wouters and Luc Quéré(Eds.)，RSC出版社，2012年。
如本文所用，「再生」意味著重新生長新組織以代替丟失或損傷的組織或人體的功能。
(1)在第一實施方案中，本發明涉及運算式(I)化合物，
Figure TW201801720AD00001
 其中R1,R2和R3分別獨立地表示H或者-C(O)R4，其中R4表示-(C5-C20)烷基，也可以被OH，NH2，NHCH3，N(CH3)2，F或者Cl等一次，兩次或者三次取代；或者-(C5-C20)烷基，帶有1,2或3個雙鍵；而且至少一個R1,R2和R3是-C(O)R4，R4是(C6-C20)具有偶數個碳原子的烷基；或者是藥學上可接受的鹽，用作人和/或動物的藥物。
(2)在進一步的施例方案中，本發明涉及實施方案(1)，其中R1,R2和R3分別獨立地表示H或者-C(O)R4，其中R4表示 -(C5-C20)烷基，也可以被OH，F或者Cl等一次，兩次或者三次取代；或者-(C5-C20)烷基，帶有1,2或3個雙鍵；而且至少一個R1,R2和R3是-C(O)R4，R4是(C6-C20)具有偶數個碳原子的烷基。
(3)在進一步實施方案中，本發明涉及實施方案(1)或(2)，其中R1,R2和R3分別獨立地表示H或者-C(O)R4，其中R4表示-(C5-C20)烷基，也可以被OH，F或者Cl等一次，兩次或者三次取代；而且至少一個R1,R2和R3是-C(O)R4，R4是(C6-C20)具有偶數個碳原子的烷基。
(4)在進一步實施方案中，本發明涉及任意實施方案(1)到(3)，其中R1,R2和R3分別獨立地表示H或者-C(O)R4，其中R4表示-(C5-C20)烷基，也可以被OH或者F等一次，兩次或者三次取代；或者-(C5-C20)烷基，帶有1,2或3個雙鍵；而且至少一個R1,R2和R3是-C(O)R4，R4是(C6-C20)具有偶數個碳原子的烷基。
(5)在進一步實施方案中，本發明涉及任意實施方案(1)到(4)，其中R1,R2和R3分別獨立地表示H或者-C(O)R4，其中R4表示-(C5-C20)烷基，也可以被OH或者F等一次，兩次或者三次取代；而且至少一個R1,R2和R3是-C(O)R4，R4是(C6-C20)具有偶數個碳原子的烷基。
(6)在進一步實施方案中，本發明涉及任意實施方案(1)到(5)，其中R1,R2和R3分別獨立地表示H或者-C(O)R4，其中R4表示-(C5-C20)烷基，也可以被F一次，兩次或者三次取代；或者-(C5-C20)烷基，帶有1,2或3個雙鍵；而且至少一個R1,R2和R3是-C(O)R4，R4是(C6-C20)具有偶數個碳原子的烷基。
(7)在進一步實施方案中，本發明涉及任意實施方案(1)到(6)，其中R1,R2和R3分別獨立地表示H或者-C(O)R4，其中R4表示-(C5-C20)烷基，也可以被F一次，兩次或者三次取代；而且至少一個R1,R2和R3是-C(O)R4，R4是(C6-C20)具有偶數個碳原子的烷基。
(8)在進一步實施方案中，本發明涉及任意實施方案 (1)到(7)其中R1,R2和R3分別獨立地表示H或者-C(O)R4，而且至少一個R1,R2和R3是-C(O)R4，R4是(C6-C20)具有偶數個碳原子的烷基。
(9)在進一步實施方案中，本發明涉及任意實施方案(1)到(8)，其中R1，R2和R3分別獨立地表示-C(O)R4，R4是(C6-C20)具有偶數個碳原子的烷基。
(10)在進一步實施方案中，本發明涉及任意實施方案(1)到(9)，其中R4是H或者-C(O)R4(這裡R4表示C12-烷基，C14-烷基，C 16-烷基，C18-烷基或C20-烷基)，另外R1，R2和R3不能同時都是H。
(11)在實施方案(10)中，R1，R2和R3之一是H，其它的是-C(O)R4(這裡R4表示C12-烷基，C14-烷基，C 16-烷基，C18-烷基或C 20-烷基)。
(12)在實施方案(10)中，R1，R2和R3之中有兩個是H，另外一個是-C(O)R4(這裡R4表示C12-烷基，C14-烷基，C 16-烷基，C18-烷基或C 20-烷基)。
(13)在實施方案(10)中，R1，R2和R3各自獨立。其中-C(O)R4裡R4表示C12-烷基，C14-烷基，C16-烷基，C18-烷基或C20-烷基。應當這樣理解，R4的每個烷基可以與烷基彼此組合。作為特例，全部R1，R2和R3可以是同一種-C(O)R4。優選情況是，R1，R2和R3要麼各自獨立要麼全部一起是-C(O)R4(其中R4是C14-烷基或者C16-烷基)。
(14)在特別優選的實施方案中，本發明涉及運算式(I)化合物，其中R4是-C(O)C14-烷基，比如一個運算式(I)的化合物中R1，R2和R3都是-C(O)C14-烷基。該實施方案的化合物與下述化合物C相同。化合物C的化學名稱是十五烷酸甘油三酯，也稱為1,2,3-Propanetriyl tripentadecanoate，1,2,3-propanetriyl tripentadecanoate，or 1,2,3-tripentadecanoylglycerol。
(15)在一個進一步的實施方案中，本發明涉及運算式(I)化合物，其中R1，R2和R3之一是H，另外兩個是-C(O)C14-烷基。
(16)在一個進一步的實施方案中，本發明涉及運算式(I)化合物，其中R1，R2和R3之中有兩個是H，另外一個是-C(O)C14-烷基。
(17)在進一步的實施方案中，本發明涉及實施方案(12)的化合物的代謝物或藥物前體，即HOC(O)C12-烷酸，HOC(O)C14-烷酸，HOC(O)C16-烷酸，HOC(O)C18-烷酸和HOC(O)C20-烷酸。本發明涉及運算式(I)化合物，其中R1，R2和R3之中有兩個是H，另外一個是-C(O)C14-烷基。
(18)應當這樣理解，所有實施方案(1)至(17)涉及的所述化合物或其藥學上可接受的鹽，是用於人和/或動物的藥物。
(19)本發明的進一步實施方案涉及實施方案(1)至 (17)中描述的化合物中的任何一種，用於治療和/或預防神經退行性疾病，視網膜或視神經退行性疾病，脫髓鞘疾病，神經肌肉疾病和肌營養不良，腦或脊髓神經損傷，顱神經障礙或癲癇發作，澱粉樣蛋白沉積相關疾病，和包括腎臟病、糖尿病、哮喘和呼吸困難的其它慢性疾病或病症；以及用於抗衰老或壽命延長和改善腦功能。
(20)本發明的進一步實施方案涉及實施方案(1)至(17)中描述的化合物中的任何一種，其用於治療或預防神經退行性疾病，包括阿爾茨海默病(AD)，帕金森病(PD)，亨廷頓病(HD)，肌萎縮性側索硬化(ALS)，癡呆，路易體癡呆(DLB)，額顳癡呆(FTD)，克雅氏病和腦萎縮。
(21)本發明的進一步實施方案涉及實施方案(1)至(17)中描述的化合物中的任何一種，用於治療或預防視網膜或視神經退行性疾病包括視神經萎縮，Leber遺傳性視神經病變(LHON)，常染色體顯性視神經萎縮(DOA)，年齡相關的黃斑變性，青光眼和視網膜色素變性。
(22)本發明的進一步實施方案涉及實施方案(1)至(17)中描述的化合物中的任何一種，用於治療和/或預防脫髓鞘疾病，包括腎上腺腦白質營養不良，多發性硬化症，視神經炎，急性炎症性脫髓鞘性多發性神經病變(AIDP)，慢性炎症性脫髓鞘性多發性神經病(CIDP)，格林-巴利綜合征，Zika病毒引起或相關的腦炎，顱神經麻痹，神經性脊髓炎(NMO)，急性播散性腦脊髓炎，急性壞死性出血性腦炎，同心硬化，彌漫性硬化，異染性腦白質營養不良，球狀細胞白質營養不良，中樞神經系統海綿狀變性，佩里梅病，亞歷山大 病，放射性損傷性腦白質病，缺氧性腦白質病，腦室周圍白質軟化症，動脈硬化皮質腦病，進行性多灶性腦白質腦病，和中央腦橋髓樣溶解綜合征。特別是，用於治療和/或預防多發性硬化症，視神經炎，急性炎症性脫髓鞘性多發性神經病(AIDP)，慢性炎症性脫髓鞘性多發性神經病(CIDP)，吉利安-巴厘綜合征，由Zika病毒引起或與之相關的腦炎，顱神經麻痹和神經脊髓炎(NMO)。
(23)本發明的進一步實施方案涉及實施方案(1)至(17)中描述的化合物中的任何一種，用於治療或預防神經肌肉疾病和肌營養不良，其中包括重症肌無力，朗伯-伊頓綜合征，杜氏肌營養不良症，貝克肌營養不良症，面肩胛肱型肌營養不良症，肌強直性營養不良症，Charcot-Marie-Tooth病(CMT)。
(24)本發明的進一步實施方案涉及實施方案(1)至(17)中描述的化合物中的任何一種，用於治療或預防神經損傷相關疾病或混合神經系統疾病，包括急性或慢性腦損傷或脊髓或神經損傷，顱神經障礙和癲癇發作。
(25)本發明的進一步實施方案涉及實施方案(1)至(17)中描述的化合物中的任何一種，用於治療或預防澱粉樣蛋白沉積物相關疾病，其中包括糖尿病，心臟澱粉樣變性，原發性澱粉樣變性病，家族性澱粉樣變性，老年性系統性澱粉樣變性(SSA)，繼發性澱粉樣變性和血液透析相關的澱粉樣變性。
(26)本發明的進一步實施方案涉及實施方案(1)至(17)中描述的化合物中的任何一種，用於治療或預防慢性疾病或病症包括腎臟病、糖尿病、哮喘和呼吸困難。
(27)本發明的進一步實施方案涉及實施方案(1)至(17)中描述的化合物中的任何一種，用於治療或預防中樞神經系統疾病或者障礙。
(28)本發明的進一步實施方案涉及實施方案(1)至(17)中描述的化合物中的任何一種，用於治療和/或預防在實施方案(19)至(27)中涉及到的疾病和病症。
本發明特別優選的實施方案涉及實施方案(14)中描述的化合物中的任何一種，用於治療和/或預防在實施方案(19)至(27)中涉及到的疾病和病症。
(29)本發明的進一步實施方案涉及實施方案(1)至(17)中描述的化合物中的任何一種，用於治療和/或預防在實施方案(19)至(27)中涉及到的疾病和病症。其中的治療劑量包括1mg/天到1000mg/天。在進一步的實施方案中，治療劑量為1mg/天至1000mg/天。下限為例如1mg/天，5mg/天，10mg/天，20mg/天，25mg/天或50mg/天。上限為例如為1000mg/天，900mg/天，800mg/天，750mg/天，700mg/天，600mg/天，500mg/天，250mg/天，200mg/天。可以這麼理解，每個上限可以與每個下限組合。在優選的實施方案中，劑量為10mg/天至200mg/天。
在一個實施方案中，給定劑量特別適用于根據實施方案(8)至(17)中任一項的化合物，特別是實施方案(14)。
(30)本發明的進一步實施方案涉及特別是用於治療和/或預防實施方案(19)至(27)中任一項的疾病和病症的這樣 藥物組合物，其中所述組合物含有任何實施方案(1)至(17)中的一個和藥學上可接受的載體。尤其是組合物中包含實施方案(8)至(17)中，特別是實施方案(14)中描述的化合物。
(31)在進一步的實施方案中，實施方案(30)的藥物組合物中含有實施方案(1)至(17)中任一項的化合物的含量達到1mg/天至1000mg/天的量。下限為例如1mg/天，5mg/天，10mg/天，20mg/天，25mg/天或50mg/天。上限為例如為1000mg/天，900mg/天，800mg/天，750mg/天，700mg/天，600mg/天，500mg/天，250mg/天，200mg/天。可以這麼理解，每個上限可以與每個下限組合。在優選的實施方案中，劑量為10mg/天至200mg/天。在一個實施方案中，給定劑量特別適用于根據實施方案(8)至(17)中任一項的化合物，特別是實施方案(14)。
(32)在一個實施方案中，實施方案(30)的藥物組合物涉及含有實施方案(32)或(34)的活性成分製劑(尤其是其中所述劑量)，並且可以以任何形式製備，例如口服劑型(粉劑，片劑，膠囊，軟膠囊，含水藥，糖漿，酏劑，粉劑，香囊，顆粒劑)或局部製劑(乳膏，軟膏，洗劑，凝膠，香膏，貼劑，糊劑，噴霧溶液，氣霧劑等)或可注射製劑(溶液，懸浮液，乳液)。
在一個實施方案中，給定劑量特別適用于根據實施方案(8)至(17)中任一項的化合物，特別是實施方案(14)。
(33)本發明的進一步實施方案涉及把實施方案(1)至(17)中任一項的化合物用於製備治療和/或預防實施方案(19)至(27)中任何一種疾病和病症的藥物。應當這樣理解，所 有實施方案與實施方案(1)至(17)的化合物相關的用於治療和/或預防實施方案(19)至(27)中列出的疾病，並且可以以相應的治療和/或預防形式的方法重新設計藥物製劑。劑量與實施方案(29)或(31)中所公開的相同。
尤其是，實施方案(1)至(17)，特別是實施方案(8)至(17)中任一項的化合物在藥物中的含量如實施方案(29)和(31)所述。此外，藥物可以如實施方案(32)所述來配製。
(34)本發明的進一步的實施方案涉及用於治療和/或預防實施方案(19)至(28)中任一項的疾病和病症的方法，包括向患者使用實施方案(1)至(17)中任一項的化合物的有效劑量。此「有效劑量」如上所述。具體而言，有效劑量如實施方案(29)和(31)所述。應當這樣理解，所有實施方案與實施方案(1)至(17)的化合物相關的用於治療和/或預防實施方案(19)至(27)中列出的疾病，並且可以以相應的治療和/或預防形式的方法重新設計藥物製劑。劑量與實施方案(29)或(31)，中所公開的相同。此外，可以用如實施方案(32)所述配製的藥物進行治療和/或預防。
尤其是，實施方案(1)至(17)，特別是實施方案(8)至(17)中任一項的化合物在藥物中的含量如實施方案(29)和(31)所述。此外，藥物可以如實施方案(32)所述來配製。
(35)本發明的進一步實施方案涉及實施方案(1)至(17)中描述的化合物中的任何一種，並用作人類和/或動物的功能性食物或食物補充劑。這種意義上的功能性食品或食品補充劑是具有生理益處和/或降低實施方案(18)至(27)的疾病和病症風險的食品或食 品補充劑。功能性食物或食物補充劑可以作為正常飲食的一部分。
(36)本發明的進一步實施方案涉及實施方案(1)至(17)中描述的任何一種化合物用於人和動物的抗衰老，壽命延長或改善腦功能。
(37)本發明的進一步實施方案涉及實施方案(35)的用途，其中所述功能食品或所述食物補充劑用於人和動物用於抗衰老，壽命延長或改善腦功能。
(38)本發明的進一步實施方案涉及實施方案(1)至(17)中描述的化合物中的任何一種，並用作人類和/或動物的功能性食物或食物補充劑，其中功能食品用於改善大腦功能，包括視覺，記憶，學習，成像，判斷，閱讀，感知，思考，創造和提高智商(IQ)。
(39)本發明的進一步實施方案涉及實施方案(1)至(17)中描述的化合物中的任何一種，並用作人類和/或動物的功能性食物或食物補充劑，其中功能食品用於神經退行性疾病，視網膜或視神經退行性疾病，脫髓鞘疾病，神經肌肉疾病和肌營養不良，腦或脊髓神經損傷，澱粉樣蛋白沉積相關疾病，和包括腎臟病、糖尿病、哮喘和呼吸困難的慢性疾病或病症。
(40)本發明的進一步實施方案涉及把實施方案(1)至(17)中任一項的化合物作為功能食品或食品補充劑用於特定疾病和病症的人和/或動物，其中疾病和病症如實施方案(19)到(27)所述。
(41)根據實施方案(35)至(40)，本發明的一個進一步的實施方案涉及實施方案(8)至(17)中描述的化合物中的任一種，作為用於人和/或動物的功能性食品或食品補充劑。
本發明的一個特別優選的實施方案涉及實施方案(14)中描述的化合物，作為根據實施方案(35)至(40)的人和/或動物的功能食品或食品補充劑。
在一個實施方案中，該化合物指實施方案(8)至(17)，特別是實施方案(14)中所述的任何一種化合物。
(42)本發明的進一步實施方案涉及實施方案(1)至(17)中任一項的化合物用於人和/或動物的功能食品或食品補充劑的，其中所述劑量為1μg/天至50mg/天。在進一步實施方案中，劑量為1μg/天至20mg/天。下限為例如1μg/天，2μg/天，3μg/天，4μg/天，5μg/天，7μg/天，10μg/天，20μg/天，25μg/天，50μg/天，100μg/天，200μg天，300μg/天，400μg/天或500μg/天)。上限為例如50mg/天，40mg/天，30mg/天，20mg/天，10mg/天，5mg/天，3mg/天，2mg/天，1mg/天，900μg/天。應當理解，每個上限可以與每個下限組合。在一個實施方案中，劑量為1μg/天至20mg/天。在一個進一步的實施方案中，劑量為1μg/天至900μg/天)。
在一個實施方案中，給定劑量特別適用于實施方案(8)至(17)中任一項的化合物，特別是實施方案(14)。
(43)本發明的進一步實施方案涉及製備實施方案(1)至(17)中任一項的表達式(I)的化合物，製備方法包括 甘油與運算式(II)HOC(O)R4脂肪酸的酯化，其中R4相互獨立-(C5-C20)烷基，也可以被OH，NH2，NHCH3，N(CH3)2，F或者Cl等一次，兩次或者三次取代；或者-(C5-C20)烷基，帶有1,2或3個雙鍵；其中至少一個HOC(O)R4的R4是具有偶數個碳原子的(C6-C20)烷基；甘油的酯化是本領域技術人員已知的。例如，酯化可以是酸催化的，例如用鹽酸甲醇，硫酸甲醇，三氟化硼作為路易士酸和其它酸性催化劑。此外，酯製備可以通過活性脂肪酸如醯基鹵，脂肪酸酐，咪唑化物和其它眾所周知的偶聯劑如DCC(N,N’-Dicyclohexylcarbodiimid)或EDC(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide)來完成。
此外，可以使用保護群組原則用期望的脂肪酸在期望的位置酯化。合適的保護基團可以形成5-或6-元1,2-二醇，例如甘油與苯甲醛的反應，導致1,3-亞苄基衍生物，或含有丙酮的1,2-丙酮酸。1,2-二醇也可以用光氣(COCl2)或三光氣(CCl3OC(O)OCCl3)來製備的環狀碳酸酯保護起來。保護群組原則是本領域技術人員已知的，例如參見資料「Protective Groups in Organic Synthesis」，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Wiley-lnterscience，1999。
(44)本發明的進一步的實施方案涉及通過甘油與十五烷酸酯化來製備實施方案(14)中的化合物。
(45)本發明的進一步的實施方案中，實施方案(14) 中的化合物可以從植物或人/動物的奶中獲得。
(46)可以說，在植物瓶爾小草屬的中含有實施方案(14)中的化合物。
(47)在本發明中，可以這麼理解，瓶爾小草包括所有屬於瓶爾小草屬的瓶爾小草種類。特別包括：瓶爾小草(Ophioglossum sp.)、鈍頭瓶爾小草(Ophioglossum L.)、東亞瓶爾小草(Ophioglossum thermale Kom)、狹葉瓶爾小草(Ophioglossum thermale Komarov)、高山瓶爾小草(Ophioglossum austro-asiaticum Nishida)、鈍頭瓶爾小草(Ophioglossum austroasiaticum Nish.)、銳頭瓶爾小草(Ophioglossum petiolatum L.)、帶狀瓶爾小草(Ophioglossum pendulum L.)、帶狀瓶爾小草(Ophioderma pendula(L.)Presl.)、網脈瓶爾小草(Ophioglossum reticulatum L.)、高山瓶爾小草(Ophioglossum vulgatum L.)、尖頭瓶爾小草(Ophioglossum pedunculosum Desv.)、小葉瓶爾小草(Ophioglossum parvifolium Grev.et HK.)、鈍頭瓶爾小草(Ophioglossum petiolatum Hook.)、柄葉瓶爾小草(Ophioglossum petiolatum Hooker)、柔弱瓶爾小草(Ophioglossum tenerum)、高瓶爾小草(Ophioglossum pycnostichum)、北卡羅來納瓶爾小草(Ophioglossum pycnostichum (Fern.)A.&D.Love、Ophioglossum pycnostichum(Fernald)A.Löve & D.Love；O.vulgatum var.pycnostichum Fernald)、球莖瓶爾小草(Ophioglossum crotalophoroides Walt.、Ophioglossum crotalophoroides、Ophioglossum crotalophoroides Walter var.crotalophoroides、Ophioglossum crotalophoroides Walter var.nanum Osten ex J.S.Licht.)、瓶爾小草亞種(Ophioglossum azoricum,Ophioglossum azoricum C.Presl)、林奈瓶爾小草(Ophioglossum Linnaeus,Ophioglossum vulgatum Linnaeus var.pseudopodum(S.F.Blake)Farwell)、單朵瓶爾小草(Ophioglossum dendroneuron E.P.St.John；O.ellipticum Hooker & Greville；O.mononeuron E.P.St.John)、雞爪瓶爾小草(Ophioglossum dendroneuron E.P.St.John)、掌葉瓶爾小草(Ophioglossum palmatum L.)、單瓶爾小草(Ophioglossum mononeuron E.P.St；John)、南亞語瓶爾小草(Ophioglossum austroasiaticum)、貝基瓶爾小草(Ophioglossum bergianum)、布盒瓶爾小草(Ophioglossum bucharicum)、加州瓶爾小草(Ophioglossum californicum)、卡羅瓶爾小草(Ophioglossum caroticaule)、圓頂瓶爾小草(Ophioglossum convexum)、加州瓶爾小草(Ophioglossum californicum Prantl)、優美瓶爾小草(Ophioglossum concinnum)、布拉克優美瓶爾小草(Ophioglossum concinnum Brack.)、中肋瓶爾小草(Ophioglossum costatum、Ophioglossum costatum R.Br.)、革葉瓶爾小草(Ophioglossum coriaceum)、杜英瓶爾小草(Ophioglossum decipiens)、低奇瓶爾小草(Ophioglossum dietrichiae)、多達瓶爾小草(Ophioglossum dudadae)、鈣生瓶爾小草(Ophioglossum engelmannii)、鈣生寶瓶爾小草(Ophioglossum engelmannii Prantl)、掛鉤瓶爾小草(Ophioglossum ellipticum Hook.& Grev.)、費爾瓶爾小草(Ophioglossum fernandezianum)、戈麥瓶爾小草(Ophioglossum gomezianum)、精瓶爾小草(Ophioglossum gracile)、細葉瓶爾小草 (Ophioglossum gramineum Willd.、Ophioglossum gramineum)、哈瑞瓶爾小草(Ophioglossum harrisii)、中間瓶爾小草(Ophioglossum intermedium)、河村瓶爾小草(Ophioglossum kawamurae)、卷丹瓶爾小草(Ophioglossum lancifolium)、寬葉瓶爾小草(Ophioglossum latifolium)、沿海瓶爾小草(Ophioglossum litorale)、勞力瓶爾小草(Ophioglossum loureirianum)、矮瓶爾小草(Ophioglossum lusitanicum L.)、矮瓶爾小草克勞森變種(Ophioglossum lusitanicum L.ssp.californicum(Prantl)R.T.Clausen)、矮瓶爾小草變種(Ophioglossum lusitanicum L.var.californicum(Prantl)Broun)、莫爾頓瓶爾小草(Ophioglossum moultoni)、奈美瓶爾小草(Ophioglossum namegatae)、裸莖瓶爾小草(Ophioglossum nudicaule、Ophioglossum nudicaule L.f.)、裸莖瓶爾小草克勞森變種(Ophioglossum nudicaule L.f.var.minus R.T.Clausen)、嫩葉裸莖瓶爾小草變種(Ophioglossum nudicaule L.f.var.tenerum(Mett.ex Prantl)R.T.Clausen)、矩圓葉瓶爾小草(Ophioglossum oblongum)、橢圓瓶爾小草(Ophioglossum obovatum)、開葉瓶爾小草(Ophioglossum opacum)、銀花瓶爾小草(Ophioglossum ovatum)、小葉瓶爾小草(Ophioglossum parvifolium)、細小瓶爾小草(Ophioglossum parvum)、帶狀瓶爾小草(Ophioglossum pendulum)、帶狀瓶爾小草(Ophioglossum pendulum L.ssp.falcatum(C.Presl)R.T.Clausen)、帶狀瓶爾小草(Ophioglossum pendulum L.ssp.Pendulum)、多葉瓶爾小草(Ophioglossum polyphyllum)、多葉瓶爾小草(Ophioglossum polyphyllum A. Braun)、多葉瓶爾小草(Ophioglossum polyphyllum A.Braun ex Schub.)、侏儒瓶爾小草(Ophioglossum pumilio)、微小瓶爾小草(Ophioglossum pusillum、Ophioglossum pusillum Raf.)、薄支瓶爾小草(Ophioglossum raciborskii)、細支瓶爾小草(Ophioglossum ramosii)、心臟葉瓶爾小草(Ophioglossum reticulatum)、風瓶爾小草(Ophioglossum rubellum)、聖瓦提瓶爾小草(Ophioglossum savatieri)、絲卡瓶爾小草(Ophioglossum scariosum)、施密特瓶爾小草(Ophioglossum schmidii)、簡單瓶爾小草(Ophioglossum simplex)、狹小瓶爾小草(Ophioglossum thermal)、托瑪瓶爾小草(Ophioglossum thomasii)、淨化瓶爾小草(Ophioglossum timorense)、柔弱尖瓶爾小草(Ophioglossum tenerum Mett.ex Prantl)、烏斯瓶爾小草(Ophioglossum usterianum)、高山瓶爾小草(Ophioglossum vulgatum)、高山瓶爾小草(Ophioglossum vulgatum auct.non L.)、高山瓶爾小草變種(Ophioglossum vulgatum L.var.alaskanum(E.G.Britton)C.Chr.)、高山瓶爾小草變種(Ophioglossum vulgatum L.var.pseudopodum(S.F.Blake)Farw.)、高山瓶爾小草變種(Ophioglossum vulgatum L.var.pycnostichum Fernald)、馬丁諾夫瓶爾小草(Ophioglossaceae Martinov)、手蕨(Cheiroglossa palmata(L.)C.Presl)、淘汰瓶爾小草(Ophioglossum eliminatum Khand.& Goswami)、奈美瓶爾小草亞種(Ophioglossum namegatae Nish.& Kurita)、尼寶瓶爾小草(Ophioglossum nipponicum Miyabe & Kudô)和/或油性瓶爾小草(Ophioglossum oleosum Khand)。
優選的瓶爾小草包括狹葉瓶爾小草(Ophioglossum thermale)、鈍頭瓶爾小草(Ophioglossum petiolatum)、心臟葉瓶爾小草(Ophioglossum reticulatum)、小葉瓶爾小草(Ophioglossum parvifolium)、瓶爾小草(Ophioglossum vulgatum)、鈍頭瓶爾小草(Ophioglossum austroasiaticum)、瓶爾小草(Ophioglossum azoricum)、加州瓶爾小草(Ophioglossum californicum)、中肋瓶爾小草(Ophioglossum costatum)、球莖瓶爾小草(Ophioglossum crotalophoroides)、鈣生瓶爾小草(Ophioglossum engelmanii)、矮瓶爾小草(Ophioglossum lusitanicum)、裸莖瓶爾小草(Ophioglossum nudicaule)、多葉瓶爾小草(Ophioglossum polyphyllum)、微小瓶爾小草(Ophioglossum pusillum)、和/或長柄瓶爾小草(Ophioglossum pycnosticum)。
特別優選的瓶爾小草包括狹葉瓶爾小草(Ophioglossum thermale)、鈍頭瓶爾小草(Ophioglossum petiolatum)、心臟葉瓶爾小草(Ophioglossum reticulatum)、瓶爾小草(Ophioglossum vulgatum)和/或高山瓶爾小草(Ophioglossum austro-asiaticum Nishida)。
(48)因此，本發明的一個實施方案涉及把瓶爾小草用於治療和/或預防實施方案(19)至(27)中描述的疾病，即把瓶爾小草用於治療和/或預防實施方案(19)至(27)中任一項的疾病和病症。
(49)本發明的一個實施方案涉及使用的瓶爾小草中含有1mg/天至1000mg/天的實施方案(14)中的化合物，即十五烷酸 甘油三脂或化合物C。
進一步實施方案涉及使用的瓶爾小草中含有1mg/天至1000mg/天的實施方案(14)中的化合物，即十五烷酸甘油三脂或化合物C，化合物的量從1mg/天至1000mg/天。瓶爾小草中化合物C的含量下限是例如1mg/天，5mg/天，10mg/天，20mg/天，25mg/天或50mg/天.瓶爾小草中化合物C的含量上限是例如為1000mg/天，900mg/天，800mg/天，750mg/天，700mg/天，600mg/天，500mg/天，250mg/天，200mg/天。應當理解，每個上限可以與每個下限組合。在優選的實施方案中，劑量為10mg/天至200mg/天。
或者，本發明涉及使用含有瓶爾小草乾燥粉末，劑量為10mg/天至10000mg/天。下限例如為10mg/天，20mg/天，30mg/天，40mg/天，50mg/天，100mg/天，150mg/天，200mg/天，300mg/天，400mg/天，500mg/天，600mg/天，700mg/天。上限為例如10000mg/天,8000mg/天,6000mg/天,5000mg/天,2500mg/天，1000mg/天。應當理解，每個上限可以與每個下限組合。
(50)本發明的進一步實施方案涉及用於治療或預防實施方案(19)至(27)中任一項的疾病和病症的藥物組合物，其中所述組合物含有瓶爾小草。
(51)本發明的進一步實施方案涉及用於治療或預防實施方案(19)至(27)中任一項的疾病和病症的藥物組合物，其中所述組合物含有瓶爾小草，並且含有以下1mg/天至1000mg/天的實施方案(14)中的化合物，即十五烷酸甘油三脂或化合物C。
本發明的進一步實施方案涉及所述藥物組合物中含有1mg/天至1000mg/天的實施方案(14)中的化合物，即十五烷酸甘油三脂或化合物C。瓶爾小草中化合物C的含量下限是例如1mg/天，5mg/天，10mg/天，20mg/天，25mg/天或50mg/天。瓶爾小草中化合物C的含量上限是例如為1000mg/天，900mg/天，800mg/天，750mg/天，700mg/天，600mg/天，500mg/天，250mg/天，200mg/天。應當理解，每個上限可以與每個下限組合。在優選的實施方案中，劑量為10mg/天至200mg/天。
或者，本發明涉及用於人和/或動物的含有瓶爾小草乾燥粉末的藥物組合物，劑量為10mg/天至10000mg/天。下限例如為10mg/天，20mg/天，30mg/天，40mg/天，50mg/天，100mg/天，150mg/天，200mg/天，300mg/天，400mg/天，500mg/天，600mg/天，700mg/天。上限為例如10000mg/天,8000mg/天,6000mg/天,5000mg/天,2500mg/天，1000mg/天。應當理解，每個上限可以與每個下限組合。
(52)本發明的進一步實施方案涉及含有瓶爾小草的製劑，製劑中優選考慮實施方案(49)或(51)所述的量，並且可以以任何形式製備，例如口服劑型(粉末，片劑，膠囊，軟膠囊，含水藥物，糖漿，酏劑，粉末，小藥囊，顆粒劑)，或局部製劑(乳膏，軟膏，洗劑，凝膠，香膏，貼劑，糊劑，噴霧溶液，氣霧劑等)，或可注射製劑(懸浮液，乳液)。
(53)本發明的進一步實施方案涉及用瓶爾小草製備用於治療和/或預防實施方案(19)至(27)中任一項的疾病和病症的 藥物。可以這樣理解，涉及用於治療和/或預防實施方案(19)至(27)中給出的疾病的瓶爾小草的所有實施方案都被公開，並且可以重新配置瓶爾小草來製備藥物以治療和/或預防所公開的疾病和病症。
尤其是，瓶爾小草中含有實施方案(14)的化合物，即十五烷酸甘油三脂或化合物C，化合物含量如實施方案(49)和(51)所述。此外，藥物可以如實施方案(52)所述來配製。
(54)本發明的一個進一步的實施方案涉及用於治療和/或預防實施方案(19)至(27)中任一項的疾病和病症的方法，包括向患者施用有效量的瓶爾小草。因此，「有效量」如上所述。具體而言，有效量如實施例(49)和(51)所述。可以這樣理解，與把瓶爾小草用於治療和/或預防實施方案(19)至(27)中的疾病相關的所有實施方案都公開，並且可以根據相應的治療和/或預防形式來重新設計配置。劑量如實施方案(49)或(51)中所述。此外，可以用實施方案(52)所述來配製藥物用於疾病的治療和/或預防。
優選地，瓶爾小草含有實施方案(14)的化合物，即十五烷酸甘油三脂或化合物C，化合物含量如實施方案(49)和(51)所述。此外，藥物可以如實施方案(52)所述來配製。
(55)此外，本發明的一個進一步的實施方案涉及把瓶爾小草作為功能性食品或食物補充劑給人類和/或動物使用。
(56)本發明的一個進一步的實施方案涉及把瓶爾小草用於人和動物的抗衰老，壽命延長或改善腦功能等用途。
(57)本發明的一個進一步的實施方案涉及實施方案 (55)的用途，其中所述功能食品或食品補充劑用於人和動物的抗衰老，壽命延長或改善腦功能等用途。
(58)本發明的一個進一步的實施方案涉及把瓶爾小草作為人類和/或動物的功能食品或食品補充劑，其中功能食品或食品補充劑用於改善腦功能，包括視力，記憶，學習，成像，判斷閱讀，感知，思維，創造，提升智商(IQ)。
(59)本發明的一個進一步的實施方案涉及把瓶爾小草作為人類和/或動物的功能食品或食品補充劑，其中功能食品或食品補充劑用於神經退行性疾病，視網膜或視神經變性疾病，脫髓鞘疾病，神經肌肉疾病和肌肉營養不良，腦或脊髓神經損傷，澱粉樣蛋白沉積相關疾病，和包括腎臟病、糖尿病和哮喘的慢性疾病。
(60)本發明的一個進一步的實施方案涉及把瓶爾小草作為人類和/或動物的功能食品或食品補充劑，用於實施方案(19)至(27)中所述的那些疾病和病症。
(61)本發明的一個進一步的實施方案涉及把瓶爾小草作為人類和/或動物的功能食品或食品補充劑，其中瓶爾小草用量中所含的實施方案(14)的化合物，即十五烷酸甘油三脂或化合物C的量為1μg/天至50mg/天。在一個進一步的實施方案中，劑量為1μg/天至20mg/天。下限為例如1μg/天，2μg/天，3μg/天，4μg/天，5μg/天，7μg/天，10μg/天，20μg/天，25μg/天，50μg/天，100μg/天，200μg/天，300μg/天，400μg/天或500μg/天。上限為例如50mg/天，40mg/，天，30mg/天，20mg/天，10mg/天，5mg/天，3mg/天，2mg/天，1mg/天，900μ9/天。可以這樣理解，每個上限可以與每個下限組合。在一個 實施方案中，劑量為1μg/天至20mg/天。在一個進一步的實施方案中，劑量為1μg/天至900μg/天)。
或者，本發明涉及用於人和/或動物的功能食品或食品補充劑的使用，其中含有瓶爾小草乾燥粉末，劑量為10mg/天至2000mg/天。下限例如為10mg/天，20mg/天，30mg/天，40mg/天，50mg/天，100mg/天，150mg/天，200mg/天，300mg/天。上限為例如2000mg/天,1800mg/天,1600mg/天,1500mg/天,1250mg/天，1000mg/天。應當理解，每個上限可以與每個下限組合。
在草藥中使用草本植物的方法是本領域眾所周知的。因此，本領域的技術人員知道根據實施方案(48)到(61)來處理瓶爾小草。
瓶爾小草可以以乾燥的全株植物或部分植物部位的粉末的形式使用，特別是植物的根，莖，葉，花，花粉，孢子，表皮或種子。此外，提取物可以用有機溶劑，特別是與親脂性有機溶劑來製備。有用的是EtOH，DMSO，氯仿，二氯甲烷，甲醇，2-丙醇，脂族烴，丙酮，乙酸甲酯等。提取物也可以被乾燥，或者可以是油的形式。製備提取物和酊劑的一般方法例如在R.Voigt「Pharmazeutische Technologie」，Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart，ISBN 978-3-7692-6194-3，2015中公開。
因此，根據本發明的瓶爾小草是指植物本身為乾燥形式的粉末，作為提取物或油，整個植物或其部分，特別是根，莖，葉，花，花粉，孢子，表皮或種子。在任何情況下，上述列出的所有種類的瓶爾 小草都包含在此定義之內。
結論
令人驚奇的是，本發明人已經發現給予具有奇數個碳原子的脂肪酸側鏈的脂類具有神經保護作用。特別是起源于稱為瓶爾小草或人/動物奶的化合物C(SBC003，十五烷酸甘油三脂)在神經元模型中特別有效，顯示出非常有效的神經保護，抗凋亡，神經修復，促進軸突生長和潛在的神經再生作用。化合物C在正常酵母老化期間對預防和/或清除年齡誘導的蛋白質聚集具有很強的作用。喜樹堿模型的結果表明，化合物C可能在基因水準上起著重要的保護作用。含有化合物C(SBC003，十五烷酸甘油三脂)的功能性食品在患有不治之症的患者的志願者中特別有效，顯示出非常有效的神經保護，抗凋亡，神經救援和神經再生作用，因此它有可能被用作用於治療和預防神經退行疾病和其它慢性疾病的藥物和/或功能性食品。
令人驚奇的是，發明人還表明，稱為瓶爾小草的草藥(草藥B,SBC002)在神經元模型和患者中特別有效，顯示出非常有效的神經保護，抗凋亡，神經修復，抗氧化和神經再生作用。瓶爾小草提取物對正常酵母老化期間預防和/或清除年齡誘導的蛋白質聚集具有很強的作用。喜樹堿模型的結果表明，瓶爾小草提取物可能在基因水準上起著重要的保護作用。它有可能用作治療和預防神經退行性疾病和其他慢性疾病的藥物和功能性食物。
圖例
圖1示出與示例I-1相關-化合物C的神經保護作用 (AβO處理前48小時加入)，MTT法評估細胞活力
先用0.05μMDHA(用作陽性對照)或不同濃度的化合物C預處理小鼠原代皮質神經元48小時。然後，皮質神經元用載體(Figure I-1左)或1μM AβO(Figure I-1右)處理24小時，並使用MTT測定細胞活力(每個條件n=3次測定，1次獨立實驗)。資料表示為載體對照的百分比(均數±標準差)。
圖2示出與示例I-1相關-化合物C的神經保護作用-小鼠原代皮質神經元的顯微鏡照片
左：加入載體48小時後加入AβO孵化24小時對照；右：加入320nM的化合物C 48小時後加入AβO孵化24小時
圖3示出與示例I-2相關-化合物C的軸突生長效應
小鼠原代皮質神經元與載體，60nMsAPPα(陽性對照)或不同濃度的化合物C預孵育48小時。然後，皮質神經元用載體處理。資料表示為載體對照的百分比(均數±標準差)。
圖4示出與示例I-3相關-化合物C在小鼠原代皮質神經元模型中的神經保護、抗凋亡和神經修復作用(AβO處理同時，或處理後3,6小時加入化合物C)
用載體或1μM AβO處理小鼠原代皮質神經元。在AβO同時(T0)，AβO處理後3小時(T3)或6小時(T6)，加入不同濃度的化合物C或HNG(0.1μM用作陽性對照)。然後，將皮質神經元孵育24小時，並使用MTT測定(每個條件n=3次測定，1次獨立實驗)測定細胞存活力。資料表示為載體對照的百分比(均數±標準差)。
圖5(圖5a，5b和5c)示出與示例I-4相關-化合物C 對從人多能幹細胞(iPSC)誘導分化的神經細胞的保護、抗凋亡和神經修復作用(AβO處理同時，或處理後3,6小時加入化合物C)
皮質神經元用載體或1μM AβO處理(T0)從人多能幹細胞(iPSC)誘導分化的神經細胞。在AβO同時(T0)，AβO處理後3小時(T3)或6小時(T6)，加入不同濃度的化合物C或HNG(0.1μM用作陽性對照)。然後，將從人多能幹細胞(iPSC)誘導分化的神經細胞孵育24小時，並使用NSE ELISA測定(每個條件n=6次測定，1次獨立實驗)測定細胞存活力。資料表示為載體對照的百分比(均數±標準差)。
圖6(圖6a，6b，6c，6d，6e，6f，6g，6h，6i)示出與示例I-5相關-化合物C對多種毒素處理的小鼠原代神經元的神經保護、抗凋亡和神經修復作用(在毒素處理後3小時加入化合物C)
小鼠原代皮質神經元用載體或或多種神經元毒素處理。在毒素處理後3小時(T3)加入不同濃度的化合物C或HNG(0.1μM用作陽性對照)。然後，與皮質神經元孵育24小時，並使用MTT測定(每個條件n=3次測定，1次獨立實驗)測定細胞存活力。資料表示為設計為載體對照的百分比(均數±標準差)。
圖7示出與示例I-6相關-具有奇數碳原子的脂肪酸對AβO處理的小鼠原代神經元中的效果(當在AβO處理之前48小時加入)
將小鼠原代皮質神經元暴露于載體或1μM奇數碳原子的脂肪酸48小時，然後加入1μM Aβ1-42寡聚體24小時。使用MTT測定評估AβO誘導的神經毒性。資料表示為設計為載體對照的百分比(均數± 標準差)。
圖8示出與示例I-7相關-化合物C對喜樹堿處理的小鼠原代神經元中的神經保護作用在喜樹堿前48小時加入
將小鼠原代皮質神經元暴露于載體或化合物C 48小時，然後加入喜樹堿(1μM)24小時。使用MTT測定評估喜樹堿誘導的神經毒性。資料表示為設計為載體對照的百分比(均數±標準差)。
圖9(圖9a，9b，9c和9d)示出與示例I-8相關-化合物C和草藥B提取物對釀酒酵母細胞的年齡誘導蛋白質聚集體的作用
圖9a：未處理或用Herb B(10μg/ml)或化合物C(30μM)處理的年輕細胞或老細胞的代表性圖像。上圖是使用螢光增白劑28染色的z-系列堆疊的細胞的最大投影，並在DAPI通道中成像以顯示芽瘢痕。下面是表示Hsp104-GFP並在GFP通道中成像的相同細胞的單焦平面圖像。箭頭點在Hsp104-GFP焦點。
圖9b：在所有測試條件下獲得老細胞的年齡定量。通過指數生長培養獲得的年輕細胞平均年齡為0.383±0.5952。分析的細胞數量從73到342。
圖9c：具有Hsp104-GFP焦點的細胞的百分比。細胞用相同的照射條件成像。包括所有成像的老細胞(75和94細胞之間)。檢查所有焦平面。平均值±SD。P值僅與載體對照相比。從ANOVA調整p值。
圖9d：細胞中Hsp104-GFP的平均螢光強度作為Hsp104-GFP濃度的代表。平均值±SD。P值是僅與載體對照相比。從ANOVA獲得調整的p值。
圖10示出與示例IV-1相關-草藥B提取物的神經保護作 用(AβO處理前48小時加入)，MTT法評估細胞活力
先用0.05μM DHA(用作陽性對照)或不同濃度的草藥B提取物預處理小鼠原代皮質神經元48小時。然後，皮質神經元用載體(Figure III-1左)或1μM AβO(Figure III-1右)處理24小時，並使用MTT測定細胞活力(每個條件n=3次測定，1次獨立實驗)。資料表示為載體對照的百分比(均數±標準差)。
圖11示出與示例IV-1相關-草藥B提取物的神經保護作用-小鼠原代皮質神經元的顯微鏡照片
左：加入載體48小時後加入AβO孵化24小時對照；右：加入32ng/mL的草藥B提取物48小時後加入AβO孵化24小時
圖12示出與示例IV-2相關-草藥B提取物在小鼠原代皮質神經元模型中的神經保護、抗凋亡和神經修復作用(AβO處理同時，或處理後3,6小時加入草藥B提取物)
用載體或1μM AβO處理小鼠原代皮質神經元(T0)。在AβO同時(T0)，AβO處理後3小時(T3)或6小時(T6)，加入不同濃度的草藥B提取物或HNG(0.1μM用作陽性對照)。然後，將皮質神經元孵育24小時，並使用MTT測定(每個條件n=3次測定，1次獨立實驗)測定細胞存活度。資料表示為載體對照的百分比(均數±標準差)。
圖13(圖13a，13b和13c)示出與示例IV-3相關-草藥B提取物對從人多能幹細胞(iPSC)誘導分化的神經細胞的保護、抗凋亡和神經修復作用(AβO處理同時，或處理後3,6小時加入草藥B提取物)
皮質神經元用載體或1μM AβO處理(T0)從人多能幹細胞(iPSC)誘導分化的神經細胞。在AβO同時(T0)，AβO處理後3小時(T3)或6小時(T6)，加入不同濃度的草藥B提取物或HNG(0.1μM用作陽性對照)。然後，將從人多能幹細胞(iPSC)誘導分化的神經細胞孵育24小時，並使用NSE ELISA測定(每個條件n=6次測定，1次獨立實驗)測定細胞存活力。資料表示為載體對照的百分比(均數±標準差)。
圖14(圖14a，14b，14c，14d，14e，14f)示出與示例IV-4相關-草藥B提取物對多種毒素處理的小鼠原代神經元的神經保護、抗凋亡和神經修復作用(在毒素處理後3小時加入草藥B提取物)
小鼠原代皮質神經元用載體或或多種神經元毒素處理。在毒素處理後3小時(T3)加入不同濃度的草藥B提取物或HNG(0.1μM用作陽性對照)。然後，與皮質神經元孵育24小時，並使用MTT測定(每個條件n=3次測定，1次獨立實驗)測定細胞存活力。資料表示為設計為載體對照的百分比(均數±標準差)
圖15(15a，15b)示出與示例IV-5相關-草藥B提取物對雙氧水(H 2 O 2 )處理的小鼠原代神經元中的神經保護、抗凋亡和神經修復作用(在H 2 O 2 處理前48小時或3小時後加入)
圖15a，將小鼠原代皮質神經元暴露于載體或H2O2(0.25mM)，3小時後加入不同濃度的草藥B提取物或1mM Trolox(陽性對照)共同培養24小時。使用MTT測定(每個條件n=3次測定，1次獨立實驗)H2O2誘導的神經毒性。資料表示為設計為載體對照的百分比(均數±標準差)。
圖15b，將小鼠原代皮質神經元暴露于載體或不同濃度的草藥B提取物或1mM Trolox(陽性對照)48小時，然後加入H2O2(0.25mM)共同培養24小時。使用MTT測定(每個條件n=3次測定，1次獨立實驗)H2O2誘導的神經毒性。資料表示為設計為載體對照的百分比(均數±標準差)。
圖16示出與示例IV-6相關-草藥B提取物對喜樹堿處理的小鼠原代神經元中的神經保護和抗凋亡作用(在喜樹堿處理前48小時加入)
將小鼠原代皮質神經元暴露于載體或草藥B提取物48小時，然後加入喜樹堿(1μM)24小時。使用MTT測定評估喜樹堿誘導的神經毒性。資料表示為設計為載體對照的百分比(均數±標準差)。
實驗部分
縮寫和定義
AβO β-澱粉樣蛋白寡聚體
DHA 二十二碳六烯酸
HNG 神經保護肽humanin的縮寫
iPSC 誘導的多能幹細胞
MTT 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium
NSE 神經元特異性烯醇化酶
ELISA 酶聯免疫吸附測定
sAPPα 分泌澱粉樣蛋白前體蛋白α
SD 標準差
SBC003 化合物C，十五烷酸甘油三酯(CAS號：7370-46-9)
SBC002 草藥B
SBC001 包含SBC002(草藥B)和SBC003(化合物C)的一種植物混合物
化合物C(SBC003)的歷史
本發明的一個實施方案涉及本文中也稱為「SBC003」的實施方案(14)中的化合物。這種化合物最初是從草藥B中發現的，即SBC002，它是一種瓶爾小草。瓶爾小草在全世界分佈在適宜的熱帶和亞熱帶棲息地。
提取過程示例
1.首先，SBC003從瓶爾小草分離如下：
1.1取瓶爾小草的乾品50克，使用四倍體積的95%的工業乙醇浸取液在室溫下提取三次，進一步在減壓下濃縮，得到乙醇提取物A(估計10g)。
1.2取乙醇提取物A，用乙酸乙酯(2L)萃取4次，得到乙酸乙酯提取物B(估計10g)。
1.3取乙酸乙酯提取物B，使用矽膠柱色譜法(石油醚：丙酮20：1至1：1梯度洗脫)，獲得C1帶(估計為0.1g)。
1.4通過矽膠柱色譜法取C1條(氯仿：甲醇30：1-10：1梯度洗脫)，獲得C1I條
1.5以薄層色譜法取C1I條(氯仿：甲醇9：1)，獲得SBC003(估計0.02-0.1g)，具有以下化學結構：
Figure TW201801720AD00002
化學式是C48H92O6,這裡也叫化合物C，SBC003，十五烷酸甘油三酯，也稱為1,2,3-Propanetriyl tripentadecanoate，1,2,3-propanetriyl tripentadecanoate，or 1,2,3-tripentadecanoylglycerol。分子量是765.24g/mol(參見示例(14))。
化合物C(SBC003)的細胞實驗的示例(I)
化合物C的示例I-1
在AβO處理前48小時加入化合物C(十五烷酸甘油三酯，SBC003)對小鼠原代皮層神經元的影響。
研究目的是確定化合物C是否可能拯救體外神經元模型中的神經元死亡。為此，用Aβ1-42寡聚體(AβO)攻擊的小鼠原代皮層神經元作為研究模型，研究化合物C在六種濃度下的神經保護作用。β-澱粉樣蛋白引發多種病理改變，最終導致多種神經系統疾病(包括AD)的神經元功能障礙和變性(Deshpande et al.The Journal of Neuroscience，2006；26(22)：6011-6018)。
按照現成的方法，獲取C57BL6/J胎鼠(胎齡16-17天)的皮質神經元。簡言之，將解離的皮層細胞在預塗有1.5μg/mL聚鳥氨酸(Sigma)的48孔板中鋪板(50.000個細胞/孔)。細胞在不含血清的Dulbecco's改良的Eagle/F12培養基中培養，並補充有激素，蛋白質和 鹽。細胞在35℃，6%CO2的加濕環境中保存培養。小鼠皮質神經元在載體或不同濃度的化合物C預培養48小時後，暴露于1.0μM AβO中24小時。使用MTT法來測定AβO誘導的神經毒性。
如預期的，用1.0μM AβO處理24小時的皮質神經元細胞活力降低為48.6±1.4%。DHA(0.05μM，陽性對照)降低AβO誘導的神經元死亡，剩餘細胞活力為對照組的82.0±2.6%。對照資料表明：i)如預期的那樣，DHA保護神經元，和ii)通過DHA預處理可以成功地預防AβO引起的細胞凋亡，驗證了實驗模型的有效性。
神經元與不同濃度的化合物C預培養48小時，然後用1μM AβO處理24小時。結果是，在不同濃度的化合物C作用下，表現出劑量依賴性神經保護作用(圖1右和圖2)。在對應于320nM的懸浮液達到100%的神經保護作用(細胞存活率為111.9±1.5%)。EC50約為66nM。
當只用不同濃度的化合物C培養神經元48小時，化合物C的濃度是1nM時就顯示高達116.6±3.7%的細胞活力(圖1左)。請注意，化合物C在溶液中不完全溶解。
總之，資料表明化合物C不僅對AβO誘導的神經毒性提供了強有力的保護作用，而且觀察到化合物C有促進神經元生長的作用。
化合物C的示例I-2
化合物C(十五烷酸甘油三酯)對小鼠原代神經元模型中軸突生長的影響
研究目的是測試化合物C在不同濃度下對小鼠原代皮質神經元的神經營養作用。
如示例I-1所述，獲取C57BL6/J胎鼠(胎齡16-17天)的皮質神經元。培養96小時後，記錄軸突長度。簡言之，用冷PBS洗滌細胞並用冷甲醇固定。固定後，使用特異性抗體免疫標記檢測細胞的總MAP2蛋白。MAP2抗體是神經元、軸突和神經元樹突非常好的免疫標記物。為了測量軸突的長度，使用倒置顯微鏡捕獲標記細胞的六個獨立圖像。使用Neuron-J軟體分析細胞圖像，手動記錄軸突長度。每組大約100個獨立神經元被測試。資料表示為平均軸突長度(均數±標準差)(μm)。使用t檢驗分析載體處理組和不同化合物處理組之間的統計學差異。
如預期的那樣，sAPP α(陽性對照)強烈刺激了神經元軸突生長，長度達到264.63±157.51μm，而載體對照長度是165.96±90.18μm(p<0.0001)；化合物C在濃度為10000nM時，神經元軸突生長長度達到304.27±149.60μm(與載體對照比，p<0.0001)；濃度為1000nM時長度為199.93±101.17μm(p<0.05)。(圖3)
總之，資料表明化合物C有顯著促進小鼠原代神經元軸突生長和神經營養作用。
化合物C的示例I-3
化合物C(十五烷酸甘油三酯)在小鼠原代神經元模型中的作用-與AβO同時添加或在AβO處理後3和6小時再添加時
研究目的是確定化合物C是否能在體外神經毒素誘導的神經元死亡模型中具有保護、抗凋亡和修復作用。為此，用Aβ1-42寡聚體(AβO)攻擊的小鼠原代皮層神經元，研究了六種濃度下化合物C的神經保護作用。在不同的時間點(和AβO同時添加T0，AβO添加之後3個小時T3，AβO添加之後6個小時T6)添加化合物C，檢測其修復作用或抗凋亡作用。
如示例I-1所述，獲取C57BL6/J胎鼠(胎齡16-17天)的皮質神經元。
在不同的時間點(和AβO同時添加T0，AβO添加之後3個小時T3，AβO添加之後6個小時T6)添加化合物C。將小鼠皮層神經元暴露于1.0μM AβO中24小時，再使用MTT測定AβO誘導的神經毒性。如預期的那樣，皮質神經元在1.0μM AβO中培育24小時，結果細胞活力降低為50.9±2.0%，51.3±2.0%和51.7±4.2%。(圖4)
如預期的那樣，在T0時刻添加神經保護肽humanin(HNG肽的S14G變體，陽性對照)大大降低AβO誘導的神經元死亡，細胞活力為對照組的91.6±2.1%(圖4)；而在AβO之後3或6小時加入時，HNG並沒有能保護細胞死亡，這與歷史資料吻合。對照資料表明：如預期的那樣，HNG可以在而且僅在與AβO同時添加成功地拯救用AβO攻擊的細胞，驗證了測試系統。
分別在加AβO的同時(T0)，3小時後(T3)和6小時後(T6)這三個時間點添加不同濃度的化合物C。結果是：在所有實驗條件(即T0，T3和T6)中，化合物C顯示劑量依賴性的神經保護作 用。當濃度是1000nM時，化合物C與AβO同時添加時可以防止Aβ O誘導的細胞死亡(細胞活力為94.5±4.6%)。化合物C在添加AβO之後3小時才添加時，仍然可以保護並減少Aβ O誘導的細胞死亡(濃度為320和1000nM時，細胞活力分別為65.3±2.6%和76.6±2.9%)；化合物C在添加AβO之後6小時才添加時，也可以保護並減少AβO誘導的細胞死亡(當濃度為1000nM時，細胞活力為62.4±3.5%)。(圖4)
化合物C的神經保護和抗凋亡作用的百分比被定義為(化合物C組的神經元活力-毒素治療組的神經元活力)/(100-毒素治療組的神經元活力)×100%。當濃度是1000nM時，在T0,T3，T6时间点加入化合物C的神經保護和抗凋亡作用分别力88.7%,52.0%,或22.3%。(圖4)
總之，資料表明化合物C對AβO誘導的神經毒性提供了強有力的保護、抗凋亡和修復作用。化合物C與humanin比較起來，能比humanin更有效地拯救AβO誘導的神經元死亡。
化合物C的示例I-4
化合物C(十五烷酸甘油三酯)對AβO處理後的人多能幹細胞(iPSC)誘導分化的神經細胞的作用-與AβO同時添加或在AβO處理後3和6小時再添加
實驗目的是為了檢測化合物C是否可能拯救受A β 1-42寡聚體(AβO)攻擊的人iPSC誘導分化的神經元死亡。在這種細胞模型中，AβO誘導快速和大量的神經元死亡，神經元活性可以通過使用特 異性ELISA測定法檢測神經元特異性烯醇化酶(NSE)水準來判斷。化合物C將在不同的時間點(同時和加AβO之後)加入，目的是識別是否有拯救效應。
將細胞(HIP-Neuronal progenitors，GlobalStem，Cat#GSC-4312，Lot#20010260)以60.000個細胞/孔的密度接種在96孔板中並培養。在實驗之前，用5周時間培養成熟的人神經細胞，並保存在37℃加濕5%CO2的環境中。
將細胞在載體或1μM AβO中培育，不同濃度化合物C(即10,100,1000和10000nM)在不同時間點添加：和AβO同時添加(T0)，加AβO後3小時添加(T3)或6小時後添加(T6)。將細胞在最終體積100μL孔中培育24小時。陽性對照0.1μM HNG(即humanin肽的S14G變體)類似地處理細胞。此外，根據供應商的建議(CloneCloud，Cat # SEA537Hu)，通過ELISA測定，使用神經元特異性烯醇化酶(NSE)檢測來檢測神經元的活性。這裡每個實驗條件總共產生六個資料點。
將人iPSC暴露于1.0μM AβO中24小時。使用NSE測定評估AβO誘導的神經毒性。如預期，神經元在1.0μM AβO中培育24小時分別導致1，2和3板的細胞活力降低為49.7±5.5%，37.5±3.0%和46.9±1.9%。
如預期的那樣，在T0添加的humanin肽(HNG，陽性對照)強烈地降低AβO誘導的神經元死亡，神經元存活率為對照的85.3±5.6%。但是在AβO後3或6小時加六時，HNG並沒有保護細胞死 亡。這些對照資料表明：i)如預期的那樣，HNG僅在與AβO同時添加時保護神經元細胞，並且ii)可以成功地拯救用AβO攻擊的細胞，驗證了測試系統的有效性。(圖5)
使用不同濃度化合物C(即10，100，1000和10000nM)在不同時間點處理iPSC：和AβO同時添加(T0)，加AβO後3小時添加(T3)或6小時後添加(T6)。結果如下：所有實驗條件(即T0，T3和T6)中的化合物C顯示劑量依賴性的神經保護和神經修復作用，可以保護AβO誘導的細胞死亡。例如，在10000nM的濃度，化合物C與AβO同時添加，可以阻止Aβ O誘導的細胞死亡(細胞存活率為76.7±2.7%)；加AβO後3小時添加(T3)(細胞存活率為94.2±7.1%)或6小時後添加(T6)(細胞存活率為88.8±1.3%)。當濃度是10000nM時，在T0，T3，T6时间点加入化合物C的神經保護和抗凋亡作用%分别力53.7%,90.8%，和78.9%。(圖5)
總之，化合物C對AβO誘導的源自iPSC的人神經元的毒性提供強有力的保護、修復和抗凋亡作用。化合物C與humanin有顯著差別，比humanin更有效地抑制AβO在這種細胞模型中的誘導的毒性。
化合物C的示例I-5
化合物C(十五烷酸甘油三酯)在多種神經元毒素處理的小鼠原代神經元模型中的作用-在毒素處理後3小時加入
為測試化合物C是否能在多種毒素處理的體外神經元模型中拯救神經元死亡，使用不同類型毒素攻擊的小鼠原代皮層神經元，研究不同濃度的化合物C的神經保護作用。在毒素加入3小時後(T3)加 入化合物C，目的在於識別修復和抗凋亡作用。使用MTT測定法研究用毒素處理24小時後的細胞活力。
如示例I-1所述，獲取C57BL6/J胎鼠(胎齡16-17天)的皮質神經元。
根據歷史方案製備穩定的寡聚體或纖維製劑。不同毒素的來源如下：Aβ 1-42和A β 25-35(Bachem參考號分別為H1368和H1192)
人Tau蛋白(Evotec參考號為2N4R)
人α-突觸核蛋白(r-Peptide參考號為0101008603)
胰島澱粉樣多肽(Amylin)(Bachem參考號為H-7905.1000)
朊病毒蛋白118-135(Bachem參考號為H-4206)
所有處理組在DIV 6/7的48孔板中進行。將細胞與載體或毒素(指定的最終濃度)一起培育，在毒素加入3小時後加入不同濃度化合物C(100,1000,1000nM)。然後將細胞培育24小時，最終體積為140μL/孔。
使用的陽性對照(在T3添加)為0.1μM HNG(humanin肽的S14G變體)，HNG是眾所周知的抗凋亡肽。
在使用MTT測定法監測細胞活力之前，將細胞培養24小時。簡而言之，將細胞在35℃下用MTT(Sigma，Cat # M2128-10G， Lot # MKBH7489V)培養1小時。為此，在每個孔中加入14μL5mg/mL MTT(溶解于PBS中)。培養後，除去培養基，細胞用150μLDMSO溶解10分鐘，避光。完全溶解甲
Figure TW201801720AD00003
後，使用分光光度計BMGLabtech Fluostar Omega記錄570nm處的吸光度。
化合物C的抗凋亡和神經保護作用的百分比被定義為(化合物C組的神經元活力-毒素治療組的神經元活力)/(100-毒素治療組的神經元活力)×100%。
抗Aβ1-42纖維誘導的神經細胞凋亡和神經保護作用(濃度為10000nM時為22.3%)(圖6a)；抗Aβ25-35纖維誘導的神經凋亡和神經保護作用(濃度為10000nM時為32.1%)(圖6b)。
抗人tau寡聚體誘導的神經凋亡和神經保護作用(在濃度為10000nM時為46.8%)(圖6c)；抗tau纖維誘導的神經凋亡和神經保護作用(在濃度為10000nM時為23.1%)(圖6d)。
抗人α-突觸核蛋白寡聚體誘導的神經凋亡和神經保護作用(在濃度為10000nM時為45.8%)(圖6a)；抗α-突觸核蛋白纖維誘導的神經凋亡和神經保護作用(在濃度為10000nM時為34.0%)(圖6f)。
抗人胰島澱粉樣多肽(amylin)寡聚體誘導的神經凋亡和神經保護作用(在濃度為1000，10000nM時分別為30.8%，37.3%)(圖6g)；抗人胰島澱粉樣多肽(amylin)纖維誘導的神經凋亡和神經保護作用(在濃度為1000，10000nM時分別為45.3%，52.6%)(圖6h)。
抗朊病毒蛋白寡聚體誘導的神經凋亡和神經保護作用(在濃度為1000，10000nM時分別為23.5%，53.8%)(圖6i)。
總之，化合物C對多種毒素(A β 1-42纖維-，A β 25-35纖維-，人tau寡聚體-，人tau纖維-，人Alpha-突觸核蛋白寡聚體-，AIpha-突觸核蛋白纖維-，人胰腺澱粉不溶素寡聚體-，人胰腺澱粉不溶素纖維-和朊病毒蛋白寡聚體)誘導的神經元毒性提供強有力的保護、修復和抗凋亡作用。在毒素處理後的3小時，化合物C與humanin有顯著差別，比humanin更有效地抑制多種神經毒素在這種細胞模型中的誘導的毒性。
奇數碳脂肪酸的示例I-6
含不同奇數碳脂肪酸對AβO處理的小鼠原代神經元模型的影響-在AβO處理前48小時加入
研究目的是測試含不同奇數碳脂肪酸對AβO攻擊的小鼠原代皮層神經元的是否有保護作用。在用1μM AβO處理48小時之前加入化合物，目的是預防性保護作用。在用AβO處理24小時後，使用MTT法測定細胞活力。
如示例I-1所述，獲取C57BL6/J胎鼠(胎齡16-17天)的原代皮質神經元。
所有處理在48孔板中進行。細胞用載體或1μM AβO培育，在加入AβO之前48小時加入3種不同脂類。將細胞與AβO培養24小時，最終體積為140μL/孔。
陽性對照，0.05μM DHA，處理細胞(AβO前48小 時)。
在AβO處理後，使用MTT測定法測量細胞活力。簡而言之，將細胞在35℃下用MTT(Sigma，Cat # M2128-10G，Lot # MKBH7489V)培養1小時。為此，在每個孔中加入14μL 5mg/mL MTT(溶解于PBS中)。培養後，除去培養基，細胞用150μL DMSO溶解10分鐘，防止光照。完全溶解甲
Figure TW201801720AD00004
後，記錄570nm處的吸光度。
將小鼠原代皮質神經元暴露于載體或1μM A β 1-42寡聚體24小時。使用MTT測定評估AβO誘導的神經毒性。如預期的那樣，用AβO培養24小時導致對照的存活率降低為59.9±1.7%。(圖7)
如預期的那樣，用50nM DHA預處理細胞可以防止AβO誘導的細胞死亡。實際上，用50nM DHA預培養48小時並用1μM AβO攻擊原代神經元顯示出90.9±3.1%的細胞活力。
總之，具有奇數個碳原子的脂肪酸GG05，GG07或GG09提前48小時預培養細胞，在0.01和0.1μM下具有劑量依賴的神經保護作用，但在1μM時失去神經保護作用(圖7)。
所選脂肪酸的名稱、編號和神經保護作用如下：
Figure TW201801720AD00005
化合物C的示例I-7
化合物C在喜樹堿處理的小鼠原代神經元模型中的作用-在喜樹堿處理前48小時加入
研究不同濃度的化合物C對喜樹堿誘導的小鼠原代皮質神經元凋亡的保護作用。喜樹堿是抑制DNA酶拓撲異構酶I(topo I)的細胞毒性喹啉生物鹼。
如示例I-1所述，獲取C57BL6/J胎鼠(胎齡16-17天)的皮質神經元。
喜樹堿來自Sigma(Sigma參考號C9911-(S)-(+)-Camptothecin)。
在不存在或添加不同濃度的化合物C(毒素攻擊前48小時添加)的情況下，將細胞在載體或毒素中培養。加入毒素後，將細胞進一步培養24小時，最終體積為140μL/孔。
如預期，細胞與喜樹堿孵育24小時導致細胞活力降低為對照的57.7±1.6%。在喜樹堿處理前48h加入化合物C，化合物C表現劑量依賴性神經保護作用(鐘形曲線)，劑量為10和100nM時具有最大作用(細胞活力為73.5±1.5%和73.4±5.9%)。當濃度是10,100nM時，化合物C的神經保護和抗凋亡作用分别为37.3%和37.2%。(圖8)
總之，研究表明，化合物C具有保護喜樹堿誘導的神經元死亡的作用。
化合物C(SBC003)和草藥B(SBC002)的示例I-8
化合物C和草藥B對釀酒酵母年齡誘導的蛋白質聚集體的影響
研究背景：在大多數生物中，老齡化與損傷和錯誤折疊的蛋白質聚積有關。ThomasNyström小組的開創性研究發現，發芽酵母也是如此(Aguilaniu，Gustaffon，Rigoulet，Nyström。2003 14；299(5613)：1751-3)。羰基化蛋白質在複製的老母體酵母細胞中積累。有趣的是，這些羰基化蛋白質招募蛋白質解聚酶Hsp104。Hsp104是一種與ATP酶相關的不同細胞活性蛋白和轉位酶(AAA+)的六聚體(Sweeny EA，Shorter J.J Mol Biol，2016；428(9 PtB)：1870-85)。Hsp104與ATP水解耦合，能捕獲在可溶性澱粉樣前體寡聚體、無序蛋白質聚集體和穩定的澱粉樣蛋白或朊病毒蛋白構象異構體中的蛋，白質，並對它們進行拆解和再活化。HSP104由於老細胞中錯誤折疊的蛋白質的聚集而內源性產生。
研究目的：為了解化合物C(SBC003)和草藥B(SBC002)的作用機制，測試化合物C(SBC003)和草藥B(SBC002)提取物對芽殖酵母系統中年齡誘導蛋白質聚集體形成和維持的影響。
研究方法：在老化酵母細胞中，年齡誘導的蛋白聚集體招募一組特定的伴侶和共伴侶，因此可以在顯微鏡下容易呈現。Hsp104內源表達，能與綠色螢光蛋白標記(Hsp104-GFP)融合，在這些細胞中形成聚集中心。(圖9a)
了測試對年齡誘導的Hsp104-GFP形成的影響，獲得了老化酵母細胞，並在化合物C(1μM，10μM和30μM)，Herb B(10μg/ml)，乙醇(0.3%，載體)或沒有任何治療。未經處理的年輕細胞通過簡單的指數生長獲得。
酵母細胞年齡通過用螢光增白劑28來確定染色芽瘢痕。在所有條件下，老細胞具有相似的年齡分佈，平均年齡為10代(n>73個細胞)。(圖9b)
未處理或用載體處理的大部分老酵母細胞僅含有一個Hsp104-GFP聚集中心(比例分別為68.2±3.7%和58.7±10.6%)。用10μM或30μM的化合物C(SBC003)處理細胞顯著降低具有Hsp104-GFP聚集中心的細胞比例(37.5±6.0%，34.3±13.7%，P<0.001)。用1μM的化合物C處理可以降低Hsp104-GFP聚集中心的細胞的比例，但是這一減少無統計學意義(46.2±4.8%，P>0.05)。用草藥B提取物(SBC002)處理細胞呈現出含有Hsp104-GFP中心的細胞比例顯著降低(29.7±5.5%，P<0.01)。(圖9c)
Hsp104屬於蛋白質聚集體沉積物，並能抵抗病理性的蛋白質聚集，將其轉化成單個蛋白質。測定了所有條件下老細胞中Hsp104-GFP的濃度。老細胞中Hsp104-GFP的密度高於年輕細胞。然而，化合物C和草藥B均減少了Hsp104-GFP密度，這表明暴露于化合物C和草藥B的細胞中的Hsp104-GFP密度減少。與最高測試濃度(30μM)和草藥B處理相比，在較低的化合物C濃度(1和10μM)下，Hsp104-GFP密度較高，與這些處理對具有Hsp104-GFP聚集中心的細胞的百分比有關。(圖9d)
總之，化合物C和草藥B提取物對於在正常酵母老化期間年齡誘導的蛋白質聚集具有很強的預防和/或清除作用。
功能性食品的示例(II)(SBC003)
化合物C(十五烷酸甘油三酯)是一種天然的脂類，可以在特定的植物中發現，而且在人/動物的奶中也有。示例II中描述的患者患有不可治癒的疾病，在沒有任何有效的治療的情況下，自願請求服用含有SBC003的功能性食物。
功能性食品的示例II-1
本案例為一名49歲的臺灣女性，診斷為視神經萎縮8年，幾乎失明。在第1天，當她服用一種功能食物(含SBC003)時，覺得視覺更加明亮，可以更好地區分出黑白的對比。她覺得精神變好，感到手掌和腳部發熱。然後她繼續食用這種功能食物，相當於食用SBC003約7毫克/天。持續7天後，吃飯的時候，她可以看到筷子。洗碗時可以看到她的手。她感覺到對黑暗中的燈光敏感。她的手掌和腳部感到溫暖。大約一個月後，她的視野更明亮。
功能性食品的示例II-2
這是一名49歲的臺灣男性。他被診斷患有肌萎縮性側索硬化(ALS)9年。他躺在床上，依靠呼吸機輔助呼吸，連一根手指都無法移動。他每天最多可以自主呼吸30分鐘。他開始食用一種功能性食品，相當於食用SBC003約10mg/天，大約一個月後，他可以自己呼吸約55分鐘/天。他的背部感到溫暖。
功能性食品的示例II-3
這是一名48歲的中國男性。他被確診為原發性帕金森病9年，走路搖晃，肢體動作僵硬，運動緩慢，步行困難。他用左旋多巴和三己烯苯酯治療8年，開始有效，但逐漸無效。三年前，因為藥物失 效，他被放置了深部腦刺激微電極，以減少運動症狀。他仍然出現異動，僵硬，運動緩慢，走路困難。他開始食用一種功能食物，相當於食用SBC003約10mg/天。大約一個星期後，異動的症狀明顯改善約2周。然後由於一些原因停用了，之後又重新開始服用約半個月，再次出現症狀改善。
功能性食品的示例II-4
這是一名49歲的臺灣男性。他被診斷為小腦萎縮，肢體痙攣，並在床上癱瘓需要24小時的護理。他不能微笑或說話，不能與他人溝通。人們跟他說話的時候，他沒有表情。他開始食用一種功能食物，相當於含SBC003約10mg/天。大約一個月後，他開始微笑，臉上有表情，甚至在人們跟他說話的時候也似乎要說話。
功能性食品的示例II-5
這是一名出生日期為1959年9月22日的中國男性。在2015年12月，由於從10米高的建築物上意外跌落，他的胸椎和腰椎受到嚴重的斷裂性骨折。然後，他不能走路，不能坐，床上癱瘓，腰部感覺不舒服，腰部明显疼痛。大約6個月後，他有一點改善，可以坐1個小時左右，但其他症狀仍然存在。CT診斷為“T11椎體上端的複合性突發型壓縮性骨折，與骨折線延伸至後皮層以及前皮質的撕裂性骨折，高度約40-50%，骨折物質進入脊柱後退狹窄，特別是在T10-T11椎間盤水平。”
他開始服用一種功能食物(相當於含SBC003約20毫克/天)。第一天，他在食用SBC003後，感覺到脊髓區域尤其是腰椎區域 發熱。約10天後，他在以下症狀方面有很大的改善：1)與服用SBC003相比，腰痛明顯減輕，只有原來的40%；2)在服用SBC003之前，他只可以坐1個小時左右，服用之後，可以坐2個小時/次。此外，他經常在脊髓區感到溫暖的熱流，他的小腿比以前痙攣次數減少。
功能性食品的示例II-6
這是一名70歲的臺灣女性。患有慢性腎功能衰竭10年，每週三次接受血液透析治療2-3年。她沒有排尿現象。她的血清肌酐維持在非常高的水準，平均值為9.21mg/dl。她開始食用一種功能食物，相當於含SBC003約10mg/天至25mg/天。約2個月後，每天排尿一次，量約10ml；每天增加到50-100毫克/日後，她每天排尿約2-3次，總體積約為50ml。複查四次，血清肌酐為8.88，8.97，8.55，9.12mg/dl，平均值力8.88mg/dl。她的血糖水準降至70-105mg/dl，而治療前為130-180mg/dl。
功能性食品的示例II-7
這是一名1974年9月12日出生的臺灣男性，診斷患有哮喘約29年。每當感冒或早晨或喝冷水或爬樓梯時，哮喘會發作。在過去29年中，如果哮喘發作，他就服用皮質類固醇或支氣管擴張劑。他開始食用一種功能食物，相當於每次SBC003約5mg，一兩次後，他覺得症狀大大改善。即使在有誘發因素，例如飲用了大量的冷水或感冒的時候，也不會發生哮喘症狀。
功能性食品的示例II-8
一名臺灣男性，其出生日期為1977年7月4日，診斷為 哮喘約20年。哮喘頻發。哮喘發作，大約每兩週一次，發作時就用支氣管擴張劑治療。他開始食用一種含SBC003的功能食物，約5mg/次，食用幾次後，即使在有誘發因素，也不會發生哮喘症狀。
草藥B(SBC002)的示例(III)
示例III中描述的患者都是使用選擇SBC002一些品種的么些部位製成的乾燥粉末。
用SBC002治療的患者的病例研究
示例III-1案例SBC002-001
1. 2002年診斷：視神經炎(左)
病例SBC002-001是一名出生日期為1966年9月22日的女性。她于2002年第一次發生左眼視力模糊，發病7天後進行類固醇衝擊治療。然而視力沒有改善，她的殘餘視力可以看到20釐米的手動。沒有四肢無力症狀。
2. 2007年診斷：視神經炎(右)；視神經萎縮(左)
2007年3月2日，她因為右眼視力嚴重模糊兩天而入住中國醫科大學醫院(CMUH)。相對傳入瞳孔缺陷征(RAPD)呈陽性。懷疑有視神經炎。她接受了類固醇衝擊治療。
3. 2008年5月診斷：視神經萎縮(左)；視神經炎(右)，多發性硬化；胸脊髓炎
2008年3月26日，RNFL平均厚度分析顯示43.51μm(左)，77.60μm(右)；2008年5月19日，RNFL平均厚度分析顯示不可檢測(<10μm)(左)，72.33μm(右)。
2008年5月24日，右眼視力模糊，眼睛運動相關的眼部疼痛5天。診斷為視神經炎(OD)，接受了類固醇衝擊治療。磁力運動誘發電位(MEP)研究表明病變高於左C5脊椎水準；右側C5和L2脊椎水準之間的病變，以及低於雙側L2脊椎水準的病變。
2008年5月27日，模式和護目鏡視覺誘發電位(VEP)研究表明，左眼沒有正確P100刺激波，右眼P100刺激波延遲，波幅減小。VEP提示雙側視交叉前病變，左側更突出。體感誘發電位(SSEP)研究顯示兩肢上肢周圍神經損傷；雙側C5和L2脊椎水準之間的病變；以及低於左側L2脊椎的水準病變。
腦部MRI與右視神經炎的診斷相符，並顯示出高信號。衝擊治療後，懷疑多發性硬化。2008年5月31日，她被診斷為視神經萎縮(OS)；視神經炎(OD)，可能多發性硬化症；胸脊髓炎出院後，使用潑尼松龍5mg每天兩次，甲鈷胺250mg Qd；維生素B12 QID。
4. 2008年8月診斷：多發性硬化；復發右視神經炎；既往左視神經炎伴視神經萎縮後遺症；多發性硬化相關性脊髓病
2008年8月1日，她右眼視力惡化了一個月。通過模式移位法進行VEP研究：左眼或右眼均沒有觀察到VEP波。她接受了類固醇衝擊治療和IFN-1b治療。給予類固醇衝擊治療和IFN治療，症狀得到改善。
5. 2009年1月診斷：多發性硬化(急性復發)；橫貫性頸髓病；失眠；神經源性膀胱。
2009年1月10日，她出現頸部疼痛，右側無力3天，有 疑似復發性頸髓性脊髓炎。第二天，她感到右腿容易痙攣，右手感覺麻木，右腳柔軟。右手拿筆和筷子有困難，行走時右腳困難，上下樓梯難度大。接受類固醇衝擊治療。感到頸部疼痛消退，但右側依然無力。
6. 2013年6月診斷為皮層萎縮
2013年6月，腦MRI顯示腦室和腦溝擴張。被診斷為大腦萎縮。
7. 從2014年1月起診斷為乾燥綜合征
2014年1月，由於雙側失明，視力模糊，疲勞，四肢感覺異常和左前臂瘙癢的進行性惡化，她在衛生和福利部台中醫院進行了隨訪。她被診斷為乾燥綜合征，濕疹，主要接受geniquin(硫酸羥氯喹)200mg BID治療。
.SBC002(草藥B)治療從2015年12月21日至2016年1月5日
在2015年12月21日之前，她雙目失明。2015年12月21日，她以0.01-0.02g/天的劑量，開始使用第一劑SBC002。她的兩隻眼睛後部有強烈的能量運行的感覺。
在第一次給藥後的第5天，她可以看到在眼前的手指。
在第17天，她可以在吃飯的時候看到筷子移動。同一天，她去了衛生和福利部台中醫院，VEP研究(通過護目鏡法)分別顯示左眼或右眼潛伏期延長的P100波(測量的延遲時間：左=190.3ms；右=190.8ms)。眼底攝影顯示沒有明顯的視網膜病變。
在第27天，她可以在30釐米的距離內看到白皮書，可以 識別白天和黑夜，街上的斑馬人行橫道和建築物的輪廓。她可以看到紅色，白色，黑色和橙色的顏色；她可以在晚上看路燈。
在第32天，RNFL厚度平均分析顯示32μm(左)；38μm(右)。
在第120天，她的腦MRI顯示，Sylvian裂縫和大腦腦溝沒有擴大。腦室未擴張。腦MRI沒有被診斷為「皮層萎縮」。
SBC002治療14個月後，RNFL厚度平均分析顯示71μm(左)；49μm(右)。
9.評論
在服用SBC002之前，從2002年到2015年，這位50歲的女性患者已經患有多發性硬化症和相關併發症13年，左視神經萎縮7年和右視神經炎8年；腦萎縮2.5年。2007年8月左眼或右眼VEP波完全消失，左眼RNFL為檢测不到(<10μm)。儘管已經用類固醇，干擾素，免疫抑制治療5年治療，多發性硬化持續發展到神經退行性病變。
服用5天SBC002，她的視力部分恢復；17天後，VEP研究顯示左眼或右眼P100波重新出現，表明雙側視神經功能恢復；32天後，左眼RNFL從<10μm增加到32μm；14個月後，左眼RNFL厚度增加到71μm。腦萎縮在4個月的草藥B治療後消失。主要的伴隨用藥硫酸羥氯喹具有不可逆的視網膜損傷，視網膜病變，色素沉著和視野缺陷的改變的警告。在13年的疾病發展和視神經萎縮的背景下，仔細檢查視力恢復前的重要事件，她的視力和皮質恢復不可能被疾病本身的病程或其他藥物的作用解釋。這個案例中，根據這種意想不到的視力恢 復和使用SBC002之間的明確的時間關係，SBC002與視力恢復、視神經的生長和原來萎縮的大腦皮質的恢復有非常直接的因果關係。
示例III-2案例SBC002-002
本例是指1966年6月22日出生的女性。2016年2月，她出現腦卒中(腦出血)。中風後，她很快康復，但仍有偏盲症狀，而且晚上睡覺不好(只能間斷的睡2-3個小時)。她服用了SBC002 10毫克。在吃這種草藥的晚上，她整夜睡了8個小時，直到早上被人叫醒。
示例III-3含有SBC002的草藥混合物(SBC001)的作用和安全性的觀察性案例研究
多發性硬化(MS)，視神經炎(ON)，急性炎性脫髓鞘性多發性神經病(AIDP)和顱神經疾病等神經系統疾病存在未滿足的醫療需求。我們進行了回顧性和前瞻性病例研究，以觀察作為治療神經系統疾病的含有關鍵成分SBC002的草藥混合物SBC001的臨床療效和安全性(含有約5-10%的SBC002)。
回顧性(n=8)或前瞻性(n=1)地收集了9例具有保存完整的醫院病歷的案例。收集並記錄有關疾病發病日期，醫院診斷治療，症狀，療效和安全性的資訊。對於前瞻性隨訪的一名患者，使用日記收集記錄患者的每日症狀。對所有參數進行了描述性分析。
發病年齡在14-71歲。男：女比例為4：5。5例患有MS，2例患有AIDP，2例患顱神經麻痹。8名患者出現視覺症狀；6例患者出現肢體虛弱或麻木症狀。治療前疾病持續時間為4天至5年，大部分(6/9)小於<6個月。所有患者醫院的診斷明確，具備臨床病程、症 狀、神經系統檢查和MRI檢查結果的支援。
其中6/9例患者接受了醫院標準治療(類固醇，免疫抑制劑，非甾體抗炎藥)；3/9名患者提供營養或輔助療法(例如維生素)。其中6/9例患者症狀在醫院治療後暫時改善，但後來復發，因此尋求替代藥物；而3/9名患者對醫院治療沒有應答。
SBC001中SBC002的等效劑量為0.05-0.2g/次，3-5次/日。6名患者僅用該藥物混合物治療；3例患者伴隨類固醇使用約2周，然後服用草藥混合物。其中7名患者可以遵守治療方案；和2人無法遵循治療方案。
本藥治療後共有7/9例患者症狀完全恢復，其中1/9例有改善；1/9沒有應答。起效時間是1天到2個月。完成恢復的時間為25天至6個月。
視覺症狀(n=8)：6/8例患者視力症狀在25天至6個月內完全康復；而起效時間是1天到2個月。1名患者未改善；1名患者有改善。
肢體症狀(n=6)：3/6患者肢體無力或麻木症狀在3-6個月內完全康復。起效時間為1天至1.5個月。
醫學影像(n=3)：治療前後3例患者具有配對腦MRI檢查結果，其中2例表現為MRI改善。
4名患者在1-2個月後也有記憶改善。
治療應答的持久性：直到最後一次隨訪，5例完全恢復並且停藥。在6例患者中，他們分別報告了1.5年，1.5年，3.8年，4.5年， 4.5年，22年的無症狀存留期。
5例患者曾經自行停止治療，症狀有復發；恢復治療後，症狀再次好轉。症狀的出現/消退與停藥/用藥之間的時間關係表明，治療症狀改善與用藥的因果關係不能排除。
總體而言，含有SBC002的草藥混合物(SBC001)安全性和耐受性好。一名患者在治療開始時報告嘔吐，治療暫停後3天內完全回復。沒有觀察到其他不良事件或毒性
根據病例觀察，含SBC002的草藥混合物(SBC001)對MS，ON，AIDP，顱神經疾病等神經系統疾病具有良好的效果和安全性。
服用SBC002的健康志願者的案例研究
示例III-4案例SBC002-003
這是一名1974年9月12日出生的健康男性。服用SBC002 0.005g一次，約過10-30分鐘，他覺得視力變得更加明亮、清晰。他的記憶力和反應速度也有提高。
示例III-5案例SBC002-004
這是一名1983年5月16日出生的健康女性。服用SBC002 0.002g一次，她覺得自己的思维狀態变得更清晰，更快。
示例III-6案例SBC002-005
這是一名1977年7月4日出生的健康男性。服用SBC002 0.005g一次，他覺得他的視力變得更加明亮。他的記憶力變得更好，反應更快。
示例III-7案例SBC002-006
這是一名1970年7月30日出生的健康男性。服用SBC002 0.01g一次，他的視力更亮，視覺靈敏度更高；長時間看電腦後疲勞感減輕。他覺得他的思維更快，更清晰，持續約5天。
示例III-8案例SBC002-007
這是一名1974年7月29日出生的健康女性。其雙眼900-950度近視。在第一次服用SBC002 0.01g後的第一天，20分鐘內，感覺到她的左眼被熱的能量包圍，30分鐘內，右眼被熱的能量包圍；在40分鐘內，全腦充滿熱能量，她開始感到大腦非常安靜。然後，她每天服用0.01g，之前在經過4-5小時面對電腦工作之後，她經常感到視力疲勞；現在即使面對電腦工作7小時之後，她很少感覺到視力疲勞。在服用SBC002的一個月內，她感覺到視力更清晰，視覺疲勞更少。SBC002停用後，視力下降，視力疲勞感與使用SBC002之前相似。
草藥B提取物(SBC002)細胞實驗的示例(IV)
草藥B提取物的示例IV-1
AβO處理前48小時加入草藥B(SBC002)提取物對小鼠原代皮質神經元的影響
研究目的是確定草藥B提取物是否可能拯救體外神經元模型中的神經元死亡。為此，用Aβ1-42寡聚體(AβO)攻擊的小鼠原代皮層神經元作為研究模型，研究草藥B提取物在六種濃度下的神經保護作用。β-澱粉樣蛋白引發多種病理改變，最終導致多種神經系統疾病(包 括AD)的神經元功能障礙和變性。
按照現成的方法，獲取C57BL6/J胎鼠(胎齡16-17天)的皮質神經元。簡言之，將解離的皮層細胞在預塗有1.5μg/mL聚鳥氨酸(Sigma)的48孔板中鋪板(50.000個細胞/孔)。細胞在化學意義上的不含血清的Dulbecco's改良的Eagle/F12培養基中培養，並補充有激素，蛋白質和鹽。細胞在35℃，6%CO2的加濕環境中保存培養。小鼠皮質神經元在載體或不同濃度的草藥B提取物預培養48小時後，暴露于1.0μM AβO中24小時。使用MTT法來測定AβO誘導的神經毒性。
草藥B提取物的製備：
I.準備母液(10mg/ml)，在1.5ml eppendorf管中加入1ml DMSO到草藥B(10mg)中，然後在30-37℃的溫度下旋轉EP管過夜。
II.取母液上清液，然後通過細胞培養基將溶液稀釋至1000倍；獲得最高劑量的工作液(10μg/ml)。
III.通過使用細胞培養基3倍倍比稀釋最高劑量的工作液，以達到3.2μg/ml，1μg/ml，320ng/ml，100ng/ml，32ng/ml的其他5種劑量。
如預期的，用1.0μM AβO處理24小時的皮質神經元細胞活力降低為48.6±1.4%。DHA(0.05μM，陽性對照)降低AβO誘導的神經元死亡，剩餘細胞活力為對照組的82.0±2.6%。對照資料表明；i)如預期的那樣，DHA保護神經元，和ii)通過DHA預處理可以成功地預防AβO引起的細胞凋亡，驗證了實驗模型的有效性。
神經元與不同濃度的草藥B提取物預培養48小時，然後 用1μM AβO處理24小時。結果是，在不同濃度的草藥B提取物作用下，表現出劑量依賴性神經保護作用(圖10右和圖11)。各种濃度的懸浮液均達到100%的神經保護作用(細胞存活率為119.5±6.4%)。
當用不同濃度的草藥B提取物培養神經元48小時，草藥B提取物的濃度是32或10000ng/mL時就顯示高達111.4±3.2%或112.9±4.1%的細胞活力(圖10左)。
總之，研究表明草藥B提取物不僅對AβO誘導的神經毒性提供了強有力的保護作用，而且觀察到草藥B提取物有促進神經元生長的作用。
草藥B提取物的示例IV-2
草藥B提取物在小鼠原代神經元模型中的作用-與AβO同時添加或在AβO處理後3和6小時再添加時
研究目的是確定草藥B提取物是否能在體外神經毒素誘導的神經元死亡模型中具有保護、抗凋亡和修復作用。為此，用Aβ1-42寡聚體(AβO)攻擊的小鼠原代皮層神經元，研究了六種濃度下草藥B提取物的神經保護作用。在不同的時間點(和AβO同時添加T0，AβO添加之後3個小時T3，AβO添加之後6個小時T6)添加草藥B提取物，檢測其修復作用或抗凋亡作用。
如示例IV-1所述，獲取C57BL6/J胎鼠(胎齡16-17天)的皮質神經元。草藥B提取物類按照示例IV-1中所述同樣方法來製備。
在不同的時間點(和AβO同時添加T0，AβO添加之後3個小時T3，AβO添加之後6個小時T6)添加草藥B提取物。將小鼠 皮層神經元暴露于1.0μM AβO中24小時，再使用MTT測定AβO誘導的神經毒性。如預期的那樣，皮質神經元在1.0μM AβO中培育24小時，結果1，2，3這三塊板中細胞活力分別降低為50.9±2.0%，51.3±2.0%和51.7±4.2%。(圖12)
如預期的那樣，在T0添加神經保護肽humanin(HNG肽的S14G變體，陽性對照)大大降低AβO誘導的神經元死亡，細胞活力為對照組的91.6±2.1%(圖12)；而在AβO之後3或6小時加入時，HNG並沒有能保護細胞死亡，這與歷史資料吻合。對照資料表明：如預期的那樣，HNG可以在而且僅在與AβO同時添加成功地拯救用AβO攻擊的細胞，驗證了測試系統。
分別在加AβO的同時(T0)，3小時後(T3)和6小時後(T6)這三個時間點添加不同濃度的草藥B提取物的結果是：在所有實驗條件(即T0，T3和T6)中，草藥B提取物顯示劑量依賴性的神經保護作用。草藥B提取物與AβO同時添加時可以完全防止AβO誘導的細胞死亡(濃度是100和1000ng/mL時，細胞活力分別為93.3±2.5%和102.2±6.3%)。草藥B提取物在添加AβO之後3小時才添加時，仍然可以保護並減少Aβ O誘導的細胞死亡(濃度是100和1000ng/mL時，細胞活力分別為77.5±1.5%和91.6±4.9%)；草藥B提取物在添加AβO之後6小時才添加時，也可以保護並減少AβO誘導的細胞死亡(濃度是100和1000ng/mL時，細胞活力分別為59.9±2.2%和72.1±2.0%)。(圖12)
草藥B提取物的神經保護和抗凋亡作用的百分比被定義為(草藥B提取物組的神經元活力-毒素治療組的神經元活力)/(100-毒素治療組的神經元活力)×100%。當濃度是1000ng/ml時，在T0,T3， T6时间点加入草藥B提取物的神經保護和抗凋亡作用分别为100%,82.7%,或42.2%。(圖12)
總之，研究表明草藥B提取物對AβO誘導的神經毒性提供了強有力的保護、抗凋亡和修復作用。草藥B提取物與humanin比較起來，能比humanin更有效地拯救AβO誘導的神經元死亡。
草藥B提取物的示例IV-3
草藥B提取物對AβO處理後的人多能幹細胞(iPSC)誘導分化的神經細胞的作用-與AβO同時添加或在AβO處理後3和6小時再添加
實驗目的是為了檢測草藥B提取物是否可能拯救受A β 1-42寡聚體(AβO)攻擊的人iPSC誘導分化的神經元死亡。在這種細胞模型中，AβO誘導快速和大量的神經元死亡，神經元活性可以通過使用特異性ELISA測定法檢測神經元特異性烯醇化酶(NSE)水準來判斷。草藥B提取物將在不同的時間點(同時和加AβO之後)加入，目的是識別是否有拯救效應。
將細胞(HIP-Neuronal progenitors，GlobalStem，Cat#GSC-4312，Lot#20010260)以60.000個細胞/孔的密度接種在96孔板中並培養。在實驗之前，用5周時間培養成熟的人神經細胞，並保存在37℃加濕5%CO2的環境中。
草藥B提取物類按照示例IV-1中所述同樣方法來製備。
將細胞在載體或1μM AβO中培育，不同濃度草藥B提取物(即10,100,1000和10000ng/mL)在不同時間點添加：和AβO同時添 加(T0)，加AβO後3小時添加(T3)或6小時後添加(T6)。將細胞在最終體積100μL孔中培育24小時。陽性對照0.1μM HNG(即神經保護肽humanin的S14G變體)類似地處理細胞。此外，根據供應商的建議(CloneCloud，Cat # SEA537Hu)，通過ELISA測定，使用神經元特異性烯醇化酶(NSE)檢測來檢測神經元的活性。這裡每個實驗條件總共產生六個資料點。
將人iPSC暴露于1.0μM AβO中24小時。使用NSE測定評估AβO誘導的神經毒性。如預期，神經元在1.0μM AβO中培育24小時分別導致1，2和3板的細胞活力降低為49.7±5.5%，37.5±3.0%和46.9±1.9%。
如預期的那樣，在T0添加的humanin肽(HNG，陽性對照)強烈地降低AβO誘導的神經元死亡，神經元存活率為對照的85.3±5.6%。但是在AβO後3或6小時加入時，HNG並沒有保護細胞死亡，這與歷史資料吻合。這些對照資料表明：i)如預期的那樣，HNG僅在與AβO同時添加時保護神經元細胞，並且ii)可以成功地拯救用AβO攻擊的細胞，驗證了測試系統的有效性。(圖13)
使用不同濃度草藥B提取物在不同時間點處理iPSC：和AβO同時添加(T0)，加AβO後3小時添加(T3)或6小時後添加(T6)。結果如下：所有實驗條件(即T0，T3和T6)中的草藥B提取物顯示劑量依賴性的神經保護和神經修復作用。例如，在100，1000，10000ng/mL的濃度，草藥B提取物與AβO同時添加，可以阻止AβO誘導的細胞死亡(細胞存活率分別為69.0±6.3%，72.7±2.4%，78.6±5.4%)；加AβO後3小時添加(T3)(細胞存活率為70.6±7.7%， 71.1±3.4%，86.0±6.1%)或6小時後添加(T6)(細胞存活率分別為56.6±5.0%，53.9±14.9%，74.9±6.7%)。當濃度是1000ng/ml時，在T0,T3，T6时间点加入草藥B提取物的神經保護和抗凋亡作用分別力57.4%,77.6%,或52.8%。(圖13a，13b，13c)
總之，草藥B提取物對AβO誘導的源自iPSC的人神經元毒性提供強有力的保護、修復和抗凋亡作用。草藥B提取物與humanin有顯著差別，比humanin更有效地抑制AβO在這種細胞模型中的誘導的毒性。
藥B提取物的示例IV-4
草藥B提取物在多種神經元毒素處理的小鼠原代神經元模型中的作用
-在毒素處理後3小時加入
為測試草藥B提取物是否能在多種毒素處理的體外神經元模型中拯救神經元死亡，使用不同類型毒素攻擊的小鼠原代皮層神經元，研究不同濃度的草藥B提取物的神經保護作用。在毒素加入3小時後(T3)加入草藥B提取物，目的在於識別修復和抗凋亡作用。使用MTT測定法研究用毒素處理24小時後的細胞活力。
如示例IV-1所述，獲取C57BL6/J胎鼠(胎齡16-17天)的皮質神經元。草藥B提取物類按照示例IV-1中所述同樣方法來製備。
根據歷史方案製備穩定的寡聚體或纖維製劑。不同毒素的來源如下：A β 25-35(Bachem參考號為H1192)
人Tau蛋白(Evotec參考號為2N4R)
人α-突觸核蛋白(r-Peptide參考號為0101008603)
胰島澱粉樣多肽(Amylih)(Bachem參考號為H-7905.1000)
朊病毒寡聚體118-135(Bachem參考號為H-4206)
所有處理組在DIV 6/7的48孔板中進行。將細胞與載體或毒素(指定的最終濃度)一起培育，在毒素加入3小時後加入不同濃度草藥B提取物(1000,10000ng/mL)。然後將細胞培育24小時，最終體積為140μL/孔。
使用的陽性對照(在T3添加)為0.1μM HNG(神經保護肽humanin的S14G變體)，HNG是眾所周知的抗凋亡肽。
在使用MTT測定法監測細胞活力之前，將細胞培養24小時。簡而言之，將細胞在35℃下用MTT(Sigma，Cat # M2128-10G，Lot # MKBH7489V)培養1小時。為此，在每個孔中加入14μL5mg/mL MTT(溶解于PBS中)。培養後，除去培養基，細胞用150μLDMSO溶解10分鐘，避光。完全溶解甲
Figure TW201801720AD00006
後，使用分光光度計BMGLabtech Fluostar Omega記錄570nm處的吸光度。
草藥B提取物的抗凋亡和神經保護作用被定義為(草藥B提取物組的神經元活力-毒素治療組的神經元活力)/(100-毒素治療組的神經元活力)×100%：抗10μM Aβ25-35纖維誘導的神經細胞凋亡和神經保護作用，濃度為10000ng/mL時的剩餘細胞活力為82.9±2.2%，抗凋亡和神經保護作用為39.9%。(圖14a)
抗1μM人tau寡聚體誘導的神經細胞凋亡和神經保護作用，濃度為10000ng/mL時的剩餘細胞活力為59.4±2.1%，抗凋亡和神經保護作用為34.0%。(圖14b)
抗α-突觸核蛋白纖維或聚集體誘導的神經細胞凋亡和神經保護作用，濃度為10000ng/mL時的細胞活力分別為82.5±2.6和82.2±2.2%，抗凋亡和神經保護作用分別為46.6%和62.5%。(圖14c和14d)
抗5μM胰島澱粉樣蛋白纖維引起的神經細胞凋亡和神經保護作用，濃度為10000ng/mL時的細胞活力為81.1±2.5%，抗凋亡和神經保護作用為27.9%。(圖14e)
抗2μM朊病毒寡聚體118-135誘導的神經細胞凋亡和神經保護作用，濃度為10000ng/mL時的細胞活力為66.2±3.3%，抗凋亡和神經保護作用為23.5%。(圖14f)
總之，研究表明，草藥B提取物對Aβ25-35纖維，人tau寡聚體，人tau纖維，人α-突觸核蛋白寡聚體，α-澱粉樣蛋白，突觸核蛋白纖維，人胰島澱粉樣蛋白纖維和朊病毒蛋白寡聚體誘導的小鼠原代皮層神經元中的神經毒性，有強大的神經保護、修復和抗凋亡作用。草藥B提取物與人神經保護肽蛋白humanin區分開來，因為它比人源蛋白更有效地抑制這些細胞模型中多種毒素誘導的神經元死亡。
草藥B提取物的示例IV-5
草藥B提取物對H2O2處理的小鼠原代神經元模型的影響
-當在毒素處理48小時前或3小時後加入
究目的為了確定草藥B提取物是否可以在H2O2體外模型中拯救神經元死亡。在毒素之前的48小時或3小時(T3)之後加入草藥B提取物，目的是鑒定拯救效果。在毒素中培養24小時後，使用MTT測定法研究細胞活力。
如示例IV-1所述，獲取C57BL6/J胎鼠(胎齡16-17天)的皮質神經元。草藥B提取物類按照示例IV-1中所述同樣方法來製備。
小鼠原代皮質神經元用0.25mM H2O2處理24小時。草藥B提取物和1mM Trolox(陽性對照)在H2O2後3小時加入。使用MTT測定評價毒素的神經毒性。如預期的那樣，細胞在H2O2毒素中培養24小時細胞活力降低為36.2±3.0%。Trolox用作陽性對照，部分抑制H2O2誘導的細胞死亡。草藥B提取物表現劑量依賴性神經保護作用，並且在10000ng/mL濃度時具有最大作用，細胞活力為56.8±2.4%。草藥B提取物在10000ng/mL濃度時的神經保護和抗凋亡作用百分比为32.2%。(圖15a)
小鼠原代皮質神經元用0.25mM H2O2處理24小時。草藥B提取物和1mM Trolox在H2O2前48小時加入，使用MTT測定評估H2O2的神經毒性。如預期的那樣，用H2O2孵育24小時導致細胞活力降低61.7±2.5%。Trolox部分抑制H2O2引起的細胞死亡。草藥B提取物在10000ng/mL的劑量預防H2O2誘導的細胞死亡，細胞活力為76.7±2.4%。草藥B提取物在10000ng/mL濃度時的神經保護和抗凋亡作用百分比为39.2%。(圖15b)
總之，資料表明，草藥提取物在H2O2處理前48小時加入 時或在加入H2O2後3小時加入時，對H2O 2誘導的神經毒性有保護作用和抗氧化作用。
草藥B提取物的示例IV-6
草藥B提取物在喜樹堿處理的小鼠原代神經元模型中的作用
在喜樹堿處理前48小時加入
研究不同濃度的草藥B提取物對喜樹堿誘導的小鼠原代皮質神經元凋亡的保護作用。喜樹堿是抑制DNA酶拓撲異構酶I(topo I)的細胞毒性喹啉生物鹼。
如示例IV-1所述，獲取C57BL6/J胎鼠(胎齡16-17天)的皮質神經元。喜樹堿來自Sigma(Sigma參考號C9911-(S)-(+)-Camptothecin)。草藥B提取物類按照示例IV-1中所述同樣方法來製備。
在不存在或添加不同濃度的草藥B提取物(毒素攻擊前48小時添加)的情況下，將細胞在載體或毒素中培養。加入毒素後，將細胞進一步培養24小時，最終體積為140μL/孔。
如預期，細胞與喜樹堿孵育24小時導致細胞活力降低為對照的57.7±1.6%。在喜樹堿處理前48h加入草藥B提取物，草藥B提取物表現劑量依賴性神經保護作用，劑量為10000ng/mL時具有最大作用(細胞活力為84.0±6.4%)。草藥B提取物10000ng/mL時的神經保護和抗凋亡作用百分比为62.1%。有趣的是，草藥B提取物的神經保護作用似乎是雙相的。事實上，在10ng/mL的劑量下，草藥B提取物的神經保 護作用低於草藥B提取物在1和100ng/mL劑量下的作用。(圖16)
總之，研究表明草藥B提取物對喜樹堿誘導的神經元死亡提供有強大的神經保護、修復和抗凋亡作用。
以上所述僅為本發明之一較佳實施例而已，並非用以限定本發明之申請專利範圍；凡其他未脫離本發明所揭示之精神下所完成之等效改變或修飾，均應包含在下述之申請專利範圍內。
AβO‧‧‧β-澱粉樣蛋白寡聚體
HNG‧‧‧神經保護肽humanin的縮寫
T0‧‧‧在AβO同時加入化合物C(十五烷酸甘油三酯)
T3‧‧‧AβO處理後3小時加入化合物C
T6‧‧‧AβO處理後6小時加入化合物C

Claims (25)

  1. 一種如式(I)所示化合物的應用，
    Figure TW201801720AC00001
     其中R1，R2和R3分別獨立地表示H或者-C(O)R4，其中R4表示-(C5-C20)烷基，也可以被O，NH2，NHCH3，N(CH3)2，F或者Cl等一次，兩次或者三次取代，或者-(C5-C20)烷基，帶有1,2或3個雙鍵；而且至少一個R1,R2和R3是-C(O)R4，R4是(C6-C20)具有偶數個碳原子的烷基；或者是藥學上可接受的鹽，用作人和/或動物的藥物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物的應用，其中R1,R2和R3分別獨立地表示H或者-C(O)R4，而且至少一個R1,R2和R3是-C(O)R4，R4是(C6-C20)具有偶數個碳原子的烷基。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物的應用，其中R1,R2和R3分別獨立地表示-C(O)R4，R4是(C6-C20)具有偶數個碳原子的烷基。
  4. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物的應用，R1，R2和R3三者中有一個或者兩個是H，其它的是-C(O)R4(這裡R4表示C12-烷基，C14-烷基，C16-烷基，C18-烷基或C20-烷基)。
  5. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之化合物的應用，其中R1，R2和R3是-C(O)R4，其中R4是C14烷基，用作人和/或動物的藥物。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之化合物的應用，用於製備藥物以治療和/或預防神經退行性疾病，視網膜或視神經退行性疾病，脫髓鞘疾病，神經肌肉疾病和肌營養不良，腦或脊髓神經損傷，顱神經障礙或癲癇，澱粉樣蛋白沉積相關疾病，包括腎臟病、糖尿病、哮喘和呼吸困難的慢性疾病，以及用於抗衰老或壽命延長和改善腦功能。
  7. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之化合物的應用，用於製備藥物以治療和/或預防神經退行性疾病，包括阿爾茨海默病(AD)，帕金森病(PD)，亨廷頓病(HD)，肌萎縮性側索硬化(ALS)，癡呆，路易體癡呆(DLB)，額顯癡呆(FTD)，克雅氏病和腦萎縮。
  8. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之化合物的應用，用於製備藥物以治療和/或預防視網膜或視神經退行性疾病包括視神經萎縮，Leber遺傳性視神經病變(LHON)，常染色體顯性視神經萎縮(DOA)，年齡相關的黃斑變性，青光眼和視網膜色素變性。
  9. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之化合物的應用，用於製備藥物以治療和/或預防脫髓鞘疾病，包括：腎上腺腦白質營養不良，多發性硬化症，視神經炎，急性炎症性脫髓鞘性多發性神經病變(AIDP)，慢性炎症性脫髓鞘性多發性神經病(CIDP)，格林-巴厘綜合征，由Zika病毒引起或相關的腦炎，顱神經麻痹，神經性脊髓炎(NMO)，急性彌漫性腦脊髓炎，急性壞死性出血性腦炎， 同心硬化，彌漫性硬化，異染性腦白質營養不良，球狀細胞腦白質營養不良，中樞神經系統海綿狀變性，佩里梅病，亞歷山大病，放射性損傷腦白質腦病，缺氧性腦白質病，腦室周圍白質軟化症，動脈硬化性皮質腦病，進行性多發腦白質腦病，中央腦橋髓樣溶解綜合征。
  10. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之化合物的應用，用於製備藥物以治療和/或預防神經肌肉疾病和肌營養不良疾病，其中包括重症肌無力，朗伯-伊頓綜合征，杜氏肌營養不良症，貝克肌營養不良症，面肩胛肱型肌營養不良症，肌強直性營養不良症，Charcot-Marie-Tooth(CMT)病。
  11. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之化合物的應用，用於製備藥物以治療和/或預防神經損傷相關疾病或混合神經系統疾病，包括急性或慢性腦損傷或脊髓或神經損傷，顱神經障礙和癲癇發作。
  12. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之化合物的應用，用於製備藥物以治療和/或預防澱粉樣蛋白沉積物相關疾病，其中包括糖尿病，心臟澱粉樣變性，原發性澱粉樣變性病，家族性澱粉樣變性，老年性系統性澱粉樣變性(SSA)，繼發性澱粉樣變性和血液透析相關的澱粉樣變性。
  13. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之化合物的應用，用於製備藥物以治療和/或預防包括腎臟病、糖尿病、哮喘和呼吸困難的慢性疾病。
  14. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之化合物的應用，用於製備藥物以治療和/或預防在如申請專利範圍第6至13中任一項涉及到的病症和狀況，其中化合物的劑量包括從1mg/天到1000mg/天。
  15. 一種如申請專利範圍第4項所述之化合物的代謝物或前藥，其中代謝物或前藥是C12-烷酸，HOC(O)C14-烷酸，HOC(O)C16-烷酸，HOC(O)C18-烷酸或HOC(O)C20-烷酸，用作人和/或動物的藥物。
  16. 一種用於治療和/或預防如申請專利範圍第6項至第13項任一項所述的疾病和病症的藥物組合物，其中所述組合物含有如申請專利範圍第1項至第5項任一項的化合物和藥學上可接受的載體。
  17. 一種如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述式化合物或者藥學上可接受的鹽，用作人和/或動物的藥物。
  18. 如申請專利範圍第17項所述的化合物或者藥學上可接受的鹽，用作藥物以治療和/或預防如申請專利範圍第6項至第13項任一項涉及到的病症和狀況。
  19. 一種如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述的化合物作為人和/或動物的功能食品或食品補充劑的應用。
  20. 如申請專利範圍第19項所述的化合物作為人和/或動物的功能食品或食品補充劑的應用，其中劑量包括從1μg/天到50mg/天。
  21. 一種瓶爾小草，應用於製備藥物以治療和/或預防如申請專利範圍第6項至第13項中任一項所述的病症和狀況。
  22. 如申請專利範圍第21項所述的瓶爾小草，該瓶爾小草包含有十五烷酸甘油三酯，應用該瓶爾小草來製備藥物的劑量，等於含有十五烷酸甘油三酯的劑量為1mg/天到1000mg/天。
  23. 一種用於治療和/或預防如申請專利範圍第6項至第13項任一項所述的疾病和病症的藥物組合物，其中組合物包括瓶爾小草。
  24. 一種瓶爾小草，作為功能性食物或食物補充劑應用於人類和/或動物。
  25. 如申請專利範圍第24項所述的瓶爾小草，該瓶爾小草含有十五烷酸甘油三酯，應用該瓶爾小草來製備功能性食物或食物補充劑的劑量，等於含有十五烷酸甘油三酯的劑量為1μg/天到50mg/天。
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