KR20200059268A - 포만감 및/또는 식욕에 관여하는 펩티드 수준의 조절을 통한 체중 조절용 조성물 - Google Patents
포만감 및/또는 식욕에 관여하는 펩티드 수준의 조절을 통한 체중 조절용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 적어도 5 중량%의 안토시아닌을 갖는 추출물 및 적어도 15 중량%의 페닐프로파노이드를 갖는 추출물을 포함하는 조성물을 기재하며, 이는 소화관에서 분비되는 호르몬의 수준을 변형시킴으로써 식욕을 감소시키고 포만감을 증가시키기 때문에 체중 감소 기간에 사용하도록 특별히 지시된다. 상기 조성물은 병렬적이고 보완적인 방식으로, AMPK 및 산화 및 지질-제거 과정을 활성화시킴으로써 지방 조직 세포의 지질 대사에 작용한다. 상기 조성물은 레몬 버베나의 경우 70 부피% 초과 및 최대 100 부피%의 알콜(에탄올, 메탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 부탄올) 농도를 사용하여, 로셀라 꽃 및 레몬 버베나(알로이시아 시트리오도라(Aloysia citriodora) 잎의 하이드로알콜 추출에 의해 수득된다.
Description
발명의 기술 분야
본 발명은 특히 과체중 또는 비만인이 사용하기 위해 체중과 식욕을 조절하기 위한 영양 보충물, 기능성 식품, 약학적 조성물, 및 동물 사용의 기술 분야에 포함된다. 특히, 이는 2개의 폴리페놀계 식물 추출물을 포함하는 조성물을 지칭한다.
발명의 배경
비만은 세계보건기구(WHO)에 의해 지방 조직 질량, 내피 기능장애, 이상지질혈증, 고혈압, 죽상동맥경화증 및 인슐린 내성을 증가시키는 여러 대사 불균형과 관련된 세계적인 유행병으로 인정되었다. 전반적으로, 이러한 불균형은 대사 증후군이라는 용어로 전 세계적으로 알려진 복잡한 병리학을 구성한다.
비만은 지방 조직에서 과도한 지방 축적 상태로 정의되며, 이는 건강 위험을 내포하고 인슐린 내성, 고혈압 및 이상지질혈증에 걸리기 쉽게 한다. 일반적으로 비만 관련 질환의 발병을 예방하기 위한 유일한 방법은 칼로리 섭취를 제한하고 신체 활동을 늘리는 것으로 인식된다. 그러나, 이러한 생활방식의 변화는 노화가 근육량 손실 및 휴식시 대사 소비량 감소와 관련이 있기 때문에 실현 불가능하다.
비만은 일반적으로 체중 감소 및 이 병리학의 효율적인 대사 조절에서 실질적인 목표를 달성하기 위해 건강한 식이요법, 운동 및 심리적 지지를 채택하는 것을 포함하는 방법의 조합으로 치료된다. 그러나, 이러한 방법은 치료중인 개인이 체중 감소를 멈추고 회복하는 경향이 있기 때문에 과체중 집단에서 장기적으로 시행하기 어렵다. 또한, 체중 감소 기간은 새로운 대사 요건에 대한 신체 적응을 수반한다. 칼로리 섭취와 소비 사이에 에너지 불균형이 발생하여, 그렐린 분비를 자극하여 식욕을 유발하고 더 많은 음식 섭취를 유발함과 동시에, 휴식시 대사율이 감소하고 에너지 효율이 증가한다(활동 기간에 에너지 소비 감소). 장기적으로, 이것은 신체가 적은 칼로리를 소비하고 식욕을 상당히 증가시키는 경향이 있어, 식이요법 전과 동일하거나 더 많은 음식을 소비하고 신체가 식이요법 전과 동일한 속도로 칼로리를 태울 수 없어, 결과적인 체중 감소, 또는 심지어 더 큰 체중, 섭취를 갖는 알려진 "체중 바운스"를 초래함을 의미한다. 따라서, 식이요법 및 체중 감소 기간에 식욕이 증가하는 것을 피하고 비만 또는 과체중 치료에서 복귀를 방지 또는 감소시키기 위해 대사를 조절할 필요가 있다.
비만은 저 강도 및 만성 염증 성분, 변화된 에너지 대사 및 산화 불균형과 같은 여러 요인이 개입하는 매우 복잡한 병리학이다. 이러한 복잡성은 체중 및 대사 재조정이 매우 느린 과정인 이유의 일부이다. 많은 경우에, 이는 비만 수술, 약리학적 치료 및 식이 보충물 또는 기능식품으로의 영양 중재와 같은 요망되는 체중 감소를 달성하기 위한 보완적 방법에 대한 자원을 의미한다.
비만 수술은 임의의 외과적 개입과 동일한 단점을 가지며, 심지어 절차 중에 사망하는 경우도 있다. 약리학적 치료의 단점은 "이차 효과"로도 잘 알려져 있으며, 이는 대부분의 중증도에서 발생할 수 있다. 또한, 체중 감소, 지방 연소 또는 식욕 감소 효과가 널리 주장되는 많은 식이 보충물 또는 기능성 제품이 있지만 이는 과학적으로 입증되지 않았으며 의심스럽거나, 가장 좋은 경우, 플라시보 또는 자기암시 효과의 결과이다.
발명의 개요
본 발명의 제1 양태는 개인의 지방 조직 또는 소화관 분비된 식욕 관련 펩티드 수준 변형을 통한 식욕 감소 및/또는 포만감 증가에 의해 개인의 음식 섭취 조절에 사용하기 위한 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 적어도 5 중량%의 안토시아닌을 갖는 추출물 및 적어도 15 중량%의 페닐프로파노이드를 갖는 추출물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 언급된 추출물 둘 모두를 함유하는 조성물은 포만감 또는 식욕감을 유발하는 소화관 분비된 펩티드 수준에서의 효과를 통해 포만감 및 식욕 감소 효과를 유발하여, 음식 섭취 조절에 매우 효과적이다. 상기 조성물로 체중 조절 또는 유지 전략의 부정적인 효과를 감소시킬 수 있으며; 예를 들어, 체중 감소 기간 동안 식욕을 감소시킬 수 있고, 따라서, 식이요법 중인 개인이 권장량보다 더 많은 음식을 섭취하기 시작하고 체중이 다시 증가하기 시작할 가능성을 감소시키거나 방지할 수 있다. 마찬가지로, 이 조성물은 체중 유지 전략에 매우 유용하며, 일단 요망되는 체중이 달성되면, 이 조성물은 포만감을 오래 유지하는데 도움이 되므로, 예를 들어, 체중을 유지하기 위해(또는 필요한 경우, 추가로 감소시키기 위해), 요망되는 수준의 음식 섭취의 조절이 달성될 수 있다.
바람직하게는 적어도 5 중량%의 안토시아닌을 갖는 추출물은 약 10 중량%의 안토시아닌을 함유한다.
바람직하게는 적어도 15 중량%의 페닐프로파노이드를 갖는 추출물은 약 30 중량%의 페닐프로파노이드를 함유한다.
이러한 안토시아닌 및 페닐프로파노이드의 농도는 사용된 조성물이 세포독성이 아님을 보장한다.
바람직하게는 안토시아닌을 갖는 추출물은 로셀라(Rosella)(히비스쿠스 사브다리파(Hibiscus sabdariffa)) 추출물을 포함한다.
바람직하게는 페닐프로파노이드를 갖는 추출물은 레몬 버베나(Lemon Verbena)(리피아 시트리오도라(Lippia citriodora)) 추출물을 포함한다.
식욕에 대한 레몬 버베나 및 로셀라의 효과는 당 분야의 상태에서 명확하게 정의되지 않았다. 식욕 증가 및 포만감 감소 효과가 있다고 생각되는 출처가 있으며, 다른 출처는 식욕을 감소시키고 포만감을 증가시킨다고 고려한다. 본 설명에서, 둘 모두의 추출물을 갖는 조성물은 음식 섭취(식욕 및 포만감)에 관여하는 펩티드, 예를 들어, 그렐린 및 렙틴의 발현을 변형시키는데 강력한 효과를 나타내며, 동등한 분리된 용량의 이러한 추출물과 비교할 때, 상당히 매우 큰 효과를 제공함이 입증될 것이다. 별도로 섭취된 둘 모두의 추출물의 모호한 효과를 고려할 때, 둘 모두의 추출물을 함유하는 조성물로 수득되는 포만감 및 식욕 감소 효과는 매우 놀랍고 예상치 못한 것이다.
로셀라는 안토시아닌이 풍부한 식물이며, 이의 추출물은 페닐프로파노이드가 풍부한 식물인 레몬 버베나 추출물과 함께 현저한 포만감 및 식욕 감소 효과를 나타낸다.
조성물은 최소 50 중량%의 레몬 버베나(리피아 시트리오도라) 추출물 및 최소 25 중량%의 로셀라(히비스쿠스 사브다리파) 추출물을 포함할 수 있다.
바람직하게는 조성물은 약 65 중량%의 레몬 버베나(리피아 시트리오도라) 추출물 및 약 35 중량%의 로셀라(히비스쿠스 사브다리파) 추출물을 포함한다.
둘 모두의 추출물의 이러한 백분율은 둘 모두의 추출물을 동일한 양으로 혼합된 조성물과 비교하여 본 조성물로 하여금 더 큰 AMPK 활성화에 의해 매개되는 지방 대사 활성화에 더 큰 효과를 나타내도록 한다.
조성물은 하루에 250 내지 1000 밀리그램의 용량으로 투여될 수 있다.
바람직하게는 조성물은 하루에 500 밀리그램의 용량으로 투여된다.
이러한 용량은 개인의 소화관 및 지방 조직에 의해 분비되는 식욕 관련 펩티드에 대한 효과를 보장하며, 이는 낮아진 음식 섭취 요구로 반영되는 식욕 감소 및/또는 포만감 증가로 해석된다.
본 발명의 제2 양태는 개인의 체지방률 감소로 해석되는 개인의 AMP 활성화 단백질 키나제 에너지(AMPK) 센서에 의해 매개되는 지질 대사 변형에 의한 개인의 체중 감소에 사용하기 위한 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 적어도 5 중량%의 안토시아닌을 갖는 추출물 및 적어도 15중량%의 페닐프로파노이드를 갖는 추출물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 언급된 둘 모두의 추출물을 함유하는 조성물은 AMP 활성화 단백질 키나제 에너지 센서(AMPK)의 활성화를 통한 지질 대사의 변화 또는 향상을 통해 개인의 체중 감소에 크게 효과적이다. 이 조성물은 개인의 지방 조직 양을 감소시킬 수 있고 비만 또는 과체중과 통상적으로 관련된 다른 파라미터를 개선할 수 있기 때문에 비만 치료에 매우 유용하다.
AMPK는 세포 항상성을 유지하는데 매우 중요한 역할을 하는 세린/트레오닌 키나제이다. 이의 활성화는 지방분해 및 지방산 산화와 같은 이화작용 경로의 활성화 및 지방형성 및 당형성과 같은 동화 경로의 억제를 의미한다.
바람직하게는 적어도 5 중량%의 안토시아닌을 갖는 추출물은 약 10 중량%의 안토시아닌을 함유한다.
바람직하게는 적어도 15 중량%의 페닐프로파노이드를 갖는 추출물은 약 30 중량%의 페닐프로파노이드를 함유한다.
이러한 안토시아닌 및 페닐프로파노이드의 농도는 사용된 조성물이 세포독성이 아님을 보장한다.
바람직하게는 안토시아닌을 갖는 추출물은 로젤라(히비스쿠스 사브다리파) 추출물을 포함한다.
바람직하게는 페닐프로파노이드를 갖는 추출물은 레몬 버베나(리피아 시트리오도라) 추출물을 포함한다.
로셀라 안토시아닌은 렙틴 및 단핵구-1 화학유인 단백질(MCP-1) 분비 억제에 의해 대사 스트레스와 관련된 염증을 감소시키는데 특히 효과적인 것으로 입증되었다. 이들은 지방 조직 및 일반적인 전신 염증에서의 비-거주 대식세포 이동을 조절하는 중요한 아디포카인이다. 폴리페놀계 로셀라 추출물은 또한 글루코스 및 지질 항상성에 관여하는 유전자의 발현을 통해 고지혈증 마우스에서 간 지방증을 예방한다. 고지방 사료 마우스에서, 로셀라 안토시아닌은 혈당 증가 및 인슐린 내성의 명백한 증가를 약화시키고, 또한 기초 대사 속도(휴식시)(BMR)와 밀접한 관련이 있는 호흡-속도의 증가를 야기한다. 동일한 동물 모델에서, 지방산 신타제(FASN)를 인코딩하는 유전자 및 스테롤 조절 요소 리간드 단백질(Srebp-1c)과 같은 지방형성 유전자의 발현 감소가 또한 동시적인 간 AMPK 활성화와 함께 관찰되었다.
간 AMPK 활성화는 유전자 PPARGC1A의 발현을 유도하고 인산화에 의해 이의 활성을 직접적으로 향상시켜, 결국 생물발생 및 미토콘드리아 기능을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 이는 로셀라 안토시아닌이 지방 사용시, 대부분 아마도 지방형성 억제에 의해, 그리고 지방분해 활성화시 미토콘드리아 생물발생 수준에서 작용한다는 것을 의미한다. 이러한 모든 과정은 증가된 세포 에너지 요구, 향상된 에너지 소비 및 증가된 기초 대사 속도를 반영하는 대사 상황과 유사하다.
한편, 레몬 버베나 추출물 페닐프로파노이드 및 이의 주요 성분인 버바스코시드(verbascoside)는 상승된 글루코스 수준에 의해 유발되는 대사 변화를 향상시킨다. 이러한 효과는 PPARy 의존적인 전사 아디포넥틴 상향조절 및 강력한 AMPK 활성화, RNA 발현된 PPAR-α 상향조절 및 FASN 하향조절에 의해 매개된다. 마우스에서 수행된 실험은 특히 트리글리세리드 제거에서 지방 대사 향상(콜레스테롤 및 트리글리세리드)을 나타낸다.
이는 지질 대사 및 AMPK 활성화에서 둘 모두의 추출물로부터 지금까지 알려지지 않은 상보적인 효과를 나타낸다. 이는 실시예에 설명된 바와 같이, 전술한 바와 같은 조성물이 비만 또는 과체중 사람들의 체중 감소에 예상치 못한 매우 현저한 효과를 갖는다는 것을 의미한다.
조성물은 최소 50 중량%의 레몬 버베나(리피아 시트리오도라) 추출물 및 최소 25 중량%의 로셀라(히비스쿠스 사브다리파) 추출물을 포함할 수 있다.
바람직하게는 조성물은 약 65 중량%의 레몬 버베나(리피아 시트리오도라) 추출물 및 약 35 중량%의 로셀라(히비스쿠스 사브다리파) 추출물을 포함한다.
둘 모두의 추출물의 이러한 백분율은 둘 모두의 추출물이 동일한 양으로 혼합된 조성물과 비교하여 본 조성물로 하여금 더 큰 AMPK 활성화에 의해 매개되는 지질 대사 활성화에 더 큰 효과를 나타내도록 한다.
조성물은 하루에 250 내지 1000 밀리그램의 용량으로 투여될 수 있다.
바람직하게는 조성물은 하루에 500 밀리그램의 용량으로 투여된다.
이러한 용량은 지질 대사 활성화 및, 결과적으로, 체지방율의 감소로 해석되는 AMPK 활성화에 대한 유의한 효과를 보장한다.
보다 특정한 구체예에서, 본 발명의 조성물의 투여는 비경구, 경피, 경구, 국소 결장내 또는 질 방식 중에서 선택된다.
보다 특정한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 통상적인 주사용 액체 애쥬번트, 예를 들어, 물 또는 적절한 알콜과 조합하여 비경구 방식으로 투여된다. 안정화제, 가용화제 및 완충제와 같은 통상적인 주사용 약학적 애쥬번트가 이러한 주사용 조성물에 포함될 수 있다. 보다 특정한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 근육내, 복강내 또는 정맥내 투여된다.
보다 특정한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 경구 투여되고, 액체 또는 고체 형태의 하나 이상의 생리학적으로 적합한 부형제 또는 비히클을 함유한다. 이러한 조성물은 생리학적으로 허용되는 결합제, 충전제, 윤활제 및 습윤제와 같은 통상적인 성분을 함유할 수 있다. 조성물은 즉시 또는 제어된 투여를 위해, 정제, 당의정, 캡슐, 로젠지, 유성 또는 수성 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 액체 매질에서의 재구성에 적합한 건조 분말 형태와 같은 임의의 적합한 형상을 취할 수 있다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예에서, 액체 경구 형태는 또한 감미제, 향미제, 보존제 및 에멀젼화제와 같은 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 투여용 비수성 조성물은 또한, 예를 들어, 식용유를 함유하여 제형화될 수 있다. 이러한 액체 조성물은, 예를 들어, 단일 용량의 연질 젤라틴 캡슐에 편리한 방식으로 캡슐화될 수 있다.
본 발명의 더욱 특정한 구체예에서, 본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 인간 및 동물에 대한 일일 기준이며, 연령, 체중 또는 질병 정도 등에 따라 달라질 수 있다. 인간을 포함하는 포유동물에 대한 일일 용량은 일반적으로 250 밀리그램에서 1000 밀리그램까지 다양하며, 바람직하게는 1회 이상의 섭취 동안 500 mg의 물질이 투여될 것이다.
본 발명의 제3 양태는 적어도 5 중량%의 안토시아닌을 갖는 추출물 및 적어도 15 중량%의 페닐프로파노이드를 갖는 추출물을 포함하는 조성물의 제조 방법을 제공하며, 이는 레몬 버베나(리피아 시트리오도라)의 하이드로알콜 추출 및 로셀라(히비스쿠스 사브다리파)의 하이드로알콜 추출을 포함하는 것을 특징으로 한다.
이 방법은 조성물의 활성 화합물이 풍부한 2개의 천연 공급원을 사용한다. 이들 식물의 하이드로알콜 추출은 현저한 수율 및 경제적 타당성으로 필요한 활성 화합물 함량을 수득할 수 있게 한다.
레몬 버베나 하이드로알콜 추출은 알콜 함량이 70 부피% 초과 및 최대 100 부피%의 에탄올인 알콜 수용액을 사용하여 40 내지 80℃의 온도에서 2시간 동안 수행될 수 있다.
바람직하게는, 수용액 중 에탄올은 약 70 부피%의 알콜을 함유한다.
이러한 추출제 조성 및 추출 조건은 페닐프로파노이드 화합물, 특히 레몬 버베나 잎의 버바스코시드의 획득을 과량의 물 또는 알콜을 증류시키지 않고도 경제적으로 타당한 조건에서 최대화된다.
도면의 간단한 설명
도 1. 인슐린 내성 비대 지방세포에서 트리글리세리드 축적의 백분율을 보여주는 그래프.
도 2. 상이한 로셀라 및 레몬 버베나 추출물 농도로 처리된 인슐린 내성 비대 지방세포에서 AMPK 활성화 백분율을 보여주는 그래프.
도 3. 두 상이한 비를 갖는 상이한 농도의 레몬 버베나 및 로셀라 추출물 혼합물로 처리된 인슐린 내성 비대 지방세포에서 AMPK 활성화 백분율을 보여주는 그래프.
도 4. 고지방 식이를 급여하고 레몬 버베나 및 로셀라 추출물로 별도로 처리된 마우스, 각각 65:35 중량비의 레몬 버베나 및 로셀라 추출물의 혼합물의 두 상이한 용량으로 처리된 마우스, 및 비처리된 고지방 식이 급여 마우스 및 정상 식이 급여 마우스의 혈액에서 총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤(나쁨) 및 HDL 콜레스테롤(좋음) 수준을 보여주는 그래프.
도 5. 고지방 식이를 급여하고 레몬 버베나 및 로셀라 추출물로 별도로 처리된 마우스, 각각 레몬 버베나 및 로셀라 추출물의 혼합물의 두 상이한 용량으로 처리된 마우스, 및 비처리된 고지방 식이 급여 마우스 및 정상 식이 급여 마우스에서 음식 효율성 비율을 보여주는 그래프 및 표.
도 6. 고지방 식이를 급여하고 레몬 버베나 및 로셀라 추출물로 별도로 처리된 마우스, 각각 레몬 버베나 및 로셀라 추출물의 혼합물의 두 상이한 용량으로 처리된 마우스, 및 비처리된 고지방 식이 급여 마우스 및 정상 식이 급여 마우스에서 혈당 수준을 보여주는 그래프.
도 7. 고지방 식이를 급여하고 레몬 버베나 및 로셀라 추출물로 별도로 처리된 마우스, 각각 레몬 버베나 및 로셀라 추출물의 혼합물의 두 상이한 용량으로 처리된 마우스, 및 비처리된 고지방 식이 급여 마우스 및 정상 식이 급여 마우스에서 혈중 렙틴 수준을 보여주는 그래프.
도 8. 고지방 식이를 급여하고 레몬 버베나 및 로셀라 추출물로 별도로 처리된 마우스, 각각 레몬 버베나 및 로셀라 추출물의 혼합물의 두 상이한 용량으로 처리된 마우스, 및 비처리된 고지방 식이 급여 마우스 및 정상 식이 급여 마우스에서 지방 조직 렙틴 수준을 보여주는 그래프.
도 9. 고지방 식이를 급여하고 레몬 버베나 및 로셀라 추출물로 별도로 처리된 마우스, 각각 레몬 버베나 및 로셀라 추출물의 혼합물의 두 상이한 용량으로 처리된 마우스, 및 비처리된 고지방 식이 급여 마우스 및 정상 식이 급여 마우스에서 체지방 중량을 보여주는 그래프.
도 10a, 10b, 10c 및 10d. 고지방 식이를 급여하고 레몬 버베나 및 로셀라 추출물로 별도로 처리된 마우스, 각각 레몬 버베나 및 로셀라 추출물의 혼합물의 두 상이한 용량으로 처리된 마우스, 및 비처리된 고지방 식이 급여 마우스 및 정상 식이 급여 마우스에서 비정상 지방 조직 및 간 대사 마커를 보여주는 그래프.
도 11. 고지방 식이를 급여하고 레몬 버베나 및 로셀라 추출물로 별도로 처리된 마우스, 각각 레몬 버베나 및 로셀라 추출물의 혼합물의 두 상이한 용량으로 처리된 마우스, 및 비처리된 고지방 식이 급여 마우스 및 정상 식이 급여 마우스의 지방 조직에서 단백질 수준을 결정하기 위해 수행된 웨스턴 블롯 분석 그래프.
도 12. 시험관내 배양되고 상이한 용량의 레몬 버베나(LV) 및 로셀라(HS) 추출물로 별도로 처리되고, 상이한 용량의 버베나(LV) 및 로셀라(HS) 추출물 혼합물로 처리된 무한증식, 미분화(ND) 및 분화(MDI)된 인간 지방세포의 대사 마커에 상응하는 유전자를 나타내는 그래프.
도 13. 레몬 버베나 및 로셀라 추출물을 갖는 조성물로 처리된 비대 지방세포에서 지질 함량 감소 및 상기 지방세포에서 AMPK 활성화의 평행 증가를 나타내는 그래프.
도 14. 레몬 버베나 추출물의 제조 방법의 개략도.
도 15. 본 발명의 양태에 따른 조성물의 제조 방법의 개략도.
도 1. 인슐린 내성 비대 지방세포에서 트리글리세리드 축적의 백분율을 보여주는 그래프.
도 2. 상이한 로셀라 및 레몬 버베나 추출물 농도로 처리된 인슐린 내성 비대 지방세포에서 AMPK 활성화 백분율을 보여주는 그래프.
도 3. 두 상이한 비를 갖는 상이한 농도의 레몬 버베나 및 로셀라 추출물 혼합물로 처리된 인슐린 내성 비대 지방세포에서 AMPK 활성화 백분율을 보여주는 그래프.
도 4. 고지방 식이를 급여하고 레몬 버베나 및 로셀라 추출물로 별도로 처리된 마우스, 각각 65:35 중량비의 레몬 버베나 및 로셀라 추출물의 혼합물의 두 상이한 용량으로 처리된 마우스, 및 비처리된 고지방 식이 급여 마우스 및 정상 식이 급여 마우스의 혈액에서 총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤(나쁨) 및 HDL 콜레스테롤(좋음) 수준을 보여주는 그래프.
도 5. 고지방 식이를 급여하고 레몬 버베나 및 로셀라 추출물로 별도로 처리된 마우스, 각각 레몬 버베나 및 로셀라 추출물의 혼합물의 두 상이한 용량으로 처리된 마우스, 및 비처리된 고지방 식이 급여 마우스 및 정상 식이 급여 마우스에서 음식 효율성 비율을 보여주는 그래프 및 표.
도 6. 고지방 식이를 급여하고 레몬 버베나 및 로셀라 추출물로 별도로 처리된 마우스, 각각 레몬 버베나 및 로셀라 추출물의 혼합물의 두 상이한 용량으로 처리된 마우스, 및 비처리된 고지방 식이 급여 마우스 및 정상 식이 급여 마우스에서 혈당 수준을 보여주는 그래프.
도 7. 고지방 식이를 급여하고 레몬 버베나 및 로셀라 추출물로 별도로 처리된 마우스, 각각 레몬 버베나 및 로셀라 추출물의 혼합물의 두 상이한 용량으로 처리된 마우스, 및 비처리된 고지방 식이 급여 마우스 및 정상 식이 급여 마우스에서 혈중 렙틴 수준을 보여주는 그래프.
도 8. 고지방 식이를 급여하고 레몬 버베나 및 로셀라 추출물로 별도로 처리된 마우스, 각각 레몬 버베나 및 로셀라 추출물의 혼합물의 두 상이한 용량으로 처리된 마우스, 및 비처리된 고지방 식이 급여 마우스 및 정상 식이 급여 마우스에서 지방 조직 렙틴 수준을 보여주는 그래프.
도 9. 고지방 식이를 급여하고 레몬 버베나 및 로셀라 추출물로 별도로 처리된 마우스, 각각 레몬 버베나 및 로셀라 추출물의 혼합물의 두 상이한 용량으로 처리된 마우스, 및 비처리된 고지방 식이 급여 마우스 및 정상 식이 급여 마우스에서 체지방 중량을 보여주는 그래프.
도 10a, 10b, 10c 및 10d. 고지방 식이를 급여하고 레몬 버베나 및 로셀라 추출물로 별도로 처리된 마우스, 각각 레몬 버베나 및 로셀라 추출물의 혼합물의 두 상이한 용량으로 처리된 마우스, 및 비처리된 고지방 식이 급여 마우스 및 정상 식이 급여 마우스에서 비정상 지방 조직 및 간 대사 마커를 보여주는 그래프.
도 11. 고지방 식이를 급여하고 레몬 버베나 및 로셀라 추출물로 별도로 처리된 마우스, 각각 레몬 버베나 및 로셀라 추출물의 혼합물의 두 상이한 용량으로 처리된 마우스, 및 비처리된 고지방 식이 급여 마우스 및 정상 식이 급여 마우스의 지방 조직에서 단백질 수준을 결정하기 위해 수행된 웨스턴 블롯 분석 그래프.
도 12. 시험관내 배양되고 상이한 용량의 레몬 버베나(LV) 및 로셀라(HS) 추출물로 별도로 처리되고, 상이한 용량의 버베나(LV) 및 로셀라(HS) 추출물 혼합물로 처리된 무한증식, 미분화(ND) 및 분화(MDI)된 인간 지방세포의 대사 마커에 상응하는 유전자를 나타내는 그래프.
도 13. 레몬 버베나 및 로셀라 추출물을 갖는 조성물로 처리된 비대 지방세포에서 지질 함량 감소 및 상기 지방세포에서 AMPK 활성화의 평행 증가를 나타내는 그래프.
도 14. 레몬 버베나 추출물의 제조 방법의 개략도.
도 15. 본 발명의 양태에 따른 조성물의 제조 방법의 개략도.
발명의 상세한 설명 및 실시예
실시예 1. 레몬 버베나 및 로셀라 추출물 비율 결정.
3T3-L1 지방선구세포를 글루타민이 풍부하고 10%의 소 혈청 및 항생제(100 μg/mL 스트렙토마이신 및 100 U/mL 페니실린)가 보충된 완전한 배양 배지(1g/L의 낮은 글루코스를 갖는 DMEM) 및 소듐 피루베이트를 갖는 96-웰 플레이트에서 배양하였다.
배양 배지에 지방형성제(0.5 mM IBMX, 1 μM DEX 및 1 μM 인슐린)를 2일 동안 첨가함에 의해 지방세포 분화를 유도하였다. 48시간마다 배지를 새로운 배지로 교체하였다.
지방세포에서의 표현형 변화를 현미경으로 관찰하였다. 모든 실험에서, 세포의 90% 초과가 8-10일 인큐베이션 후 성숙 지방세포가 되었다. 세포 비대를 유도하기 위해, 지방세포를 고 글루코스 배지(25 mM)에 노출시켰다.
세포 배양은 세포 배양을 위한 공기 층류 후드 및 5% CO2의 가습 대기와 함께 37℃의 인큐베이터를 사용하여 멸균 조건에서 수행되었다.
3T3-L1 지방세포에서 트리글리세리드 축적 및 세포질 AMPK 활성화에 대한 추출물 및 추출물 조성물 효과를 연구하였다. 지방세포가 분화된 후 플레이트를 분석할 때까지 추출물을 첨가하였다. 추출물을 미리 배양 배지로 제조하고 이들을 멸균하기 위해 0,2 μm 필터로 여과하였다.
29일 분화된 비대 지방세포를 로셀라 추출물(약 10 중량%의 안토시아닌) 및 레몬 버베나 추출물(약 30 중량%의 페닐프로파노이드) 및 50:50 및 65:35 중량비의 레몬 버베나 대 로셀라 추출물의 혼합물에 별도로 노출시켰다. 추출물을 지방세포 분화 후 24일째에 첨가하고, 50, 200 및 500 μg/mL으로 5일 동안 인큐베이션하였다.
5일 후, 485 nm 여기 파장 및 572 nm 방출 파장을 갖는 Biotek의 세포 이미지 캡쳐 Cytation 3을 갖는 다중-모드 마이크로플레이트 리더를 사용하여 상업용 반응물 AdipoRed™로 지방세포의 지질 함량을 평가하였다. 세포독성의 결여를 퍼플 결정법으로 평가하였다. 결과는 도 1에 도시되어 있으며, 그래프는 비대 인슐린 내성 지방세포에서 트리글리세리드 축적의 백분율을 나타낸다. 각각, HS는 10% 안토시아닌 로셀라 추출물로 처리된 지방세포를 나타내고, LV는 30% 페닐프로파노이드 레몬 버베나 추출물로 처리된 지방세포를 나타내고, HS-LV(1:1)는 레몬 버베나 및 로셀라 추출물의 1 대 1 중량 혼합물로 처리된 지방세포를 나타내고, HS-LV(36:65)는 로셀라 및 레몬 버베나 추출물의 35:65 중량 혼합물로 처리된 지방세포를 나타낸다. P 값은 *p<0,05, **p<0,01 및 ***p<0,001이다.
AMPK 및 인산화된(활성화된) AMPK 수준을 AMPK 및 인산화된 AMPK 항체를 사용한 정량적 면역형광 실험으로 결정하였다. 또한, 핵은 반응물 Hoechst 33342로 표시된다. 세포가 표시되면, 멀티모달 플레이트 리더를 사용하여, AMPK 형광을 490 nm 여기 파장 및 520 nm 방출 파장으로 정량하고, 인산화된 AMPK 형광을 593 nm 여기 파장 및 614 nm 방출 파장으로 정량하고, 핵 형광을 350 nm 여기 파장 및 461 nm 방출 파장으로 정량한다.
결과는 도 2 및 3에 도시되어 있으며, 이들은 별도로, 및 두 상이한 중량비로 조합된 상이한 용량의 로셀라 및 레몬 버베나 추출물로 처리된 비대 인슐린 내성 지방세포에서 AMPK 활성화 백분율을 나타내는 그래프를 보여준다. 대부분의 AMPK 활성화는 로셀라 추출물 대 레몬 버베나 추출물의 중량비가 각각 65:35인 둘 모두의 추출물을 함유하는 더 큰 용량의 조성물로 생성되는 것을 알 수 있다. p 값은 *p<0,05, **p<0,01 및 ***p<0,001이며, 이는 대조군 지방세포(비처리된 지방세포)와 통계적으로 유의한 차이를 나타낸다. 범례는 도 1과 동일한 의미를 갖는다.
실시예 2. 레몬 버베나 및 로셀라 추출물을 함유하는 조성물로 처리된 비만 마우스에서 체지방, 고지혈증, 고혈당증 및 지방형성 감소 평가.
생체내 실험은 8주 동안 고지방 식이(HFD)가 급여된 정상 마우스로 수행되었다. 총 혈중 콜레스테롤 및 HDL 콜레스테롤(좋은 콜레스테롤 또는 고밀도 지단백질) 및 LDL 콜레스테롤(나쁜 콜레스테롤 또는 저밀도 지단백질)을 분석하였다.
결과는 도 4에 도시되어 있으며, 각각, C57bl/6-Nr은 정상 식이 마우스이고, HFD-CTL은 고지방 식이 마우스(HFD)이고, HFD-LV는 약 30 중량% 페닐프로파노이드 레몬 버베나 추출물을 섭취한 고지방 식이 마우스이고, HFD-HS는 약 10 중량% 안토시아닌 로셀라 추출물을 섭취한 고지방 식이 마우스이고, HFD-MetA는 각각 65:35 중량비를 갖는 레몬 버베나 및 로셀라 추출물 조성물을 섭취한 고지방 식이 마우스이다.
결과는 둘 모두의 추출물 조성물을 섭취한 마우스가 LDL의 감소 및 HDL의 증가와 일치하여, 더 낮은 총 콜레스테롤 수준을 가졌음을 보여준다. 이러한 값은 추출물을 별도로 섭취된 경우보다 더 낮았다(대조군 HFD-CTL과 관련하여 * p<0,05, ** p < 0,01).
마우스가 섭취한 음식 양을 동물의 체중과 관련하여 매일 분석하였다. 이 값은 음식 효율성 비율로서 알려져 있다. 더 적은 양은 그 체중과 관련하여 더 낮은 음식 섭취를 의미한다. 결과는 도 5에서 볼 수 있다. (대조군 HFD-CTL과 관련하여 * p<0,01)
고지방 식이 마우스가 고혈당증인 경우 혈당 수준을 또한 분석하였다. 도 6에서 볼 수 있는 바와 같이(대조군 HFD-CTL과 관련하여 * p <0,05)), 가장 높은 농도의 추출물 조성물을 섭취한 마우스는 정상 식이 마우스에 가까운 중요한 혈당 수준 감소를 갖는 유일한 마우스였다.
고지방 식이를 섭취한 마우스에서 렙틴 호르몬 수준을 분석하였다. 구체적으로, 이러한 호르몬의 혈중 수준은 도 7에서 볼 수 있는 바와 같이 분석되었다(대조군 HFD-CTL과 관련하여 *p<0,05, **p<0,01).
정상 식이를 갖는 대조군(C57bl/6J Nr)을 고지방 식이 마우스(HFD-CTL)와 비교하면, 렙틴이 고지방 식이 마우스에서 현저하게 더 높은 발현을 갖는 것을 볼 수 있다. 렙틴은 포만감을 유발하지만, 상기 호르몬의 막 수용체는 비만 개체에서 높은 내성을 가지며, 자극됨에 따라 신호 캐스케이드를 활성화하여 포만감을 유발하기 위해 높은 렙틴 수준을 필요로 하는 것으로 알려져 있다. 결과적으로, 고지방 식이 마우스, 결과적으로 비만인 마우스에서 높은 렙틴 수준의 검출은 이 호르몬에 대한 내성을 확인시켜 준다.
임의의 시험되는 추출물 또는 혼합물(레몬 버베나, 로셀라 또는 이의 혼합물)의 섭취는, 비록 추출물 혼합물 조성물의 경우에만 정상 식이 마우스, 즉, 비만이 아닌 마우스와 유사한 수준을 볼 수 있긴 하지만, 혈액에서 렙틴 발현을 감소시킨다. 따라서, 이 혼합물 조성물 섭취는 상기 호르몬에 대한 내성을 제거하여 HFD 마우스가 정상 식이 마우스와 유사한 포만감 수준을 가질 수 있게 한다는 것을 고려하면, 렙틴 과발현을 역전시킬 수 있다.
이들 데이터는 FER 관찰 결과와 일치하며, 여기서 둘 모두의 추출물 조성물을 섭취한 마우스는 이들의 체중에 대해 적은 양의 음식을 섭취하였다.
지방 조직에서의 렙틴 발현과 관련하여 유사한 결과가 도 8에서 보여질 수 있는데, 추출물 조성물을 섭취한 마우스에서만 지방 조직에서의 렙틴 발현이 감소하여(*p<0,05 대 HFD-CTL), 정상 식이 마우스에서 관찰되는 수준을 달성한 것을 볼 수 있다. 이는 낮은 렙틴 혈중 농도가 포만감을 유발하기에 충분하도록 하는 추출물 조성물을 섭취한 마우스에서 가능한 렙틴 수용체 감작 때문이다.
레몬 버베나 및 로셀라 추출물의 지방 조직 대사에 대한 조합 및 분리 효과가 연구되었다. 우선, 마우스의 지방 조직의 양을 측정하여 복부, 부고환, 신장 및 장 지방을 분리하고 칭량하였다.
도 9에서 알 수 있는 바와 같이, 추출물 조성물을 섭취한 마우스만이 복부, 부고환 및 장에서 유의하게 적은 지방 양을 나타내었다(*p<0,05, **p<0,01). 이들 값은 이전에 언급된 결과, 즉, 이들 마우스가 포만감 조절에 의해 더 적은 음식을 섭취하여, 지방 조직 손실에 의한 체중 감소를 초래한다는 것과 일치한다.
체중 외에, 트리글리세리드 및 지방산의 축적 또는 조절과 관련하여 지방 조직 및 간 대사 마커(과체중/비만의 경우, 간에서 지방 조직이 비정상적으로 축적되며, 이는 "지방간"으로 알려져 있음)가 연구되었다. RT-PCR에 의해 분석된 마커는 PPARγ, SREBP1(ADD1), C/EBPα 및 AMPK였다.
PPARγ는 지방세포 뿐만 아니라 결장 세포 및 대식세포에서 발견되는 핵막 수용체이다. 지방 조직의 경우, 이들의 기능은 지방형성 및 지질 집수를 활성화시키는 것이다. SREBP1c는 지질 항상성을 조절하고, 이것이 낮을 때 이의 활성화는 콜레스테롤 합성을 유도한다. C/EBPα는 정상 지방세포 기능 뿐만 아니라 지방형성을 조절하고, PPARγ 발현을 조절하는 전사 인자이다. 마지막으로, AMPK(AMP 키나제)는 이의 기능을 수행하기 위해 단백질이 인산화되어야 하긴 하지만(p-AMPK), 다른 기능들 중에서도 지질 집수, 콜레스테롤 합성 및 지방형성을 억제한다.
도 10a 내지 10d 히스토그램에서 알 수 있는 바와 같이, PPARγ 및 SREBP1c(ADD1) 발현은 간 및 복부 지방 조직에서 연구시 추출물 조성물을 섭취한 마우스에서만 현저하게 감소한다(*p<0,05). C/EBPα와 관련하여, 또한 레몬 버베나 및 로셀라에 의한 발현 감소 효과가 간에서만 나타나는 반면, 추출물 조성물은 둘 모두의 분석된 조직에서 이러한 인자 발현을 감소시켰다. 이들 3개의 유전자에서, 추출물 조성물을 섭취한 마우스에서의 결과적인 발현은 정상 식이를 섭취하는 대조군 마우스에서 얻은 것과 유사하였다.
다른 한편으로, AMPK 전사 발현은 추출물 조성물을 섭취한 마우스에서 증가되었다(간에서, 로셀라를 섭취한 마우스도 발현 증가를 나타내었으나, 지방 조직에서는 그렇지 않았다).
이 결과는 또한 지방 조직에 존재하는 단백질 양을 분석할 수 있는 웨스턴 블롯 분석에 의해 확인되었으며, 그 결과는 도 11에 도시되어 있다. 범례는 다음과 같이 해석된다: N 정상 식이를 갖는 마우스, CT 고지방 식이를 갖는 비처리된 마우스, LV 고지방 식이를 갖는 레몬 버베나 추출물 처리된 마우스, HS 고지방 식이를 갖는 로셀라 추출물 처리된 마우스, MA1 50 mg/kg 용량의 레몬 버베나 및 로셀라 추출물의 65:35 중량비의 조성물로 처리된 고지방 식이 마우스 및 MA2 100 mg/kg 용량의 레몬 버베나 및 로셀라 추출물의 65:35 중량비의 조성물로 처리된 고지방 식이 마우스.
AMPK의 활성 형태는 인산화된 AMPK(p-AMPK)이다. 도면에서 알 수 있는 바와 같이, 추출물 조성물을 섭취한 마우스의 지방 조직은 활성 단백질 형태의 더 큰 p-AMPK 농도를 나타내는 것들이었다.
따라서, 8주 동안 고지방 식이를 섭취한 마우스(HFD-CTL)는 지방 축적, 지방형성, 트리글리세리드 및 콜레스테롤 합성, 지방세포 형성에 관여하는 유전자의 활성화를 나타내어, 정상 식이를 갖는 대조군 마우스(C57bl/6J Nr)와 비교하여 더 높은 체지방 함량을 발생시킨다. 그러나, 이들 마우스가 추출물 조성물을 섭취할 때, 이들 유전자 발현은 비만이 아닌 정상 식이 마우스에서 관찰된 것과 유사한 농도로 되돌아 간다. 또한, p-AMPK 활성화는 지방산 대사가 증가하여, 이의 분해가 증가함과 동시에 이의 저장이 감소함을 나타낸다.
마우스에서 수행된 이러한 생체내 결과는 인간 지방세포 세포주를 사용한 시험관내 연구로 확인되었고, 여기서 여러 농도의 상이한 성분이 시험되고 10일 동안 인큐베이션되었다. 마우스에서 연구한 것과 동일한 유전자를 지방산 대사에 대해 분석하였다. 결과는 도 12에 제시된다. (ND: 미분화 세포 배양, MDI: 분화 세포 배양, LV: 레몬 버베나, HB: 로셀라, MA:LV 및 HB 추출물 조성물, 125-1000: μg/ml로 표현된 성분 농도)
PPARγ, SREBP1c(ADD1), C/EBPα의 경우, 이들의 발현 감소는 분화된 지방세포(MDI)와 관련하여 3가지 연구 사례에서, 특히 레몬 버베나 및 로셀라의 1 mg/ml 농도에서, 및 또한 추출물 조성물의 1 뿐만 아니라 0.5 mg/ml 농도에서 관찰된다. 따라서, 추출물 조성물은 개별 추출물과 비교하여 상기 전사물의 억제 효과를 유도하기 위해 더 낮은 농도로 사용될 수 있다.
AMPK와 관련하여, 추출물 조성물의 경우 0.5 및 1 mg/ml에서 중요한 발현 증가가 관찰될 수 있는 반면, 별도의 추출물에서는 분화된 세포 배양(MDI)과 관련하여 통계적으로 유의한 차이가 관찰될 수 없다.
실시예 3. 페닐프로파노이드 함량이 30 중량%인 레몬 버베나 추출물 및 안토시아닌 함량이 10 중량%인 로셀라 추출물을 65:35 중량비로 함유하는 조성물의 섭취로 인한 소화관 및 지방 조직 분비된 펩티드 수준의 변화에 의한 식욕 감소 및/또는 포만감 증가.
연령이 35 내지 75세이고 체질량 지수가 25 내지 35 kg/m2인 54명의 여성이 선택되었다. 이 연구는 스페인의 Miguel Hernandez University of Elche에서의 8주의 무작위 이중 맹검, 플라시보-대조 검정이다. 모집 후, 지원자들은 플라시보 대조군 그룹 L2(n=26) 또는 실험 그룹 L1(n=28)에 무작위로 배정되었다.
L1 그룹 구성원(평균 연령 51세)은 레몬 버베나 및 로셀라 추출물을 함유하는 500 mg의 일일 용량의 조성물을 수용하였다.
L2 그룹 구성원(평균 연령 51세)은 500 mg의 일일 용량의 미세결정질 셀룰로스를 수용하였다.
플라시보 및 포만 효과 조성물 캡슐은 동일한 크기, 색상, 냄새 및 중량을 가졌다. 지원자들은 2개월 동안 매일 아침 식사 20 내지 30분 전에 캡슐을 복용하였다.
지원자들은 균형 잡힌 등열량 식사를 하고 하루에 적어도 30분을 걸어야 했다.
이러한 요건의 충족은 임상 방문 동안 또는 매주 전화 인터뷰로 모니터링되었다. L2 및 L1 그룹에서 총 3명 및 4명의 참가자가 각각 제외되었다.
연구 동안 몇 가지 파라미터가 모니터링되었다. 연구 시작시, 연구 시작으로부터 1개월 후 및 2개월 후에 인체계측 측정을 수행하였으며, 이는 체중, 신장, 삼두근, 이두근 및 복부 피부접힘 측정 및 팔 및 복부 둘레 측정을 포함한다. 복부 둘레(AC)는 2개의 다른 부위에서 측정되었다: 칼돌기와 배꼽 사이의 정면 중간 및 흉부 가슴 끝과 장골 능선 사이의 측면 중간(AC1) 및 배꼽(AC2)에서. 체지방율은 복부 측정으로부터 Weltman 방정식을 사용하여 얻어졌다. 또한, 연구 시작시, 및 연구 1개월 및 2개월 후에 휴식시 심박수 및 이완기 및 수축기 장력을 측정하였다.
검증된 아날로그 시각 척도 시험(VAS 시험)을 이용하여 배고픔, 포만감, 충만감, 전향 섭식, 기름지거나, 짭짤하거나, 달거나 달지 않은 무언가를 먹고자 하는 욕구 및 식사의 향미 평가를 기록하였다. VAS 시험은 연구 시작시에 휴식시, 연구 15, 20, 45 및 60일 후에 완료되었다. 지원자들은 그들의 건강 상태에 대한 주관적인 평가를 보완하기 위해, 연구 시작과 끝에 SF-36 설문지를 작성하였다. 마지막으로, 혈액 샘플은 밤새 금식 후 연구 시작시, 및 연구 30 및 60일 후에 아래팔 정맥으로부터 수득되었다. 혈장을 즉시 처리하고 샘플을 -80℃로 저장하였다.
표 1은 연구 시작시 및 연구 동안의 인체측정 파라미터를 보여준다. 두 그룹 사이에 통계적으로 유의한 차이는 연구 시작시 볼 수 없다. 표 1 결과는 레몬 버베나 및 로셀라 추출물 조성물을 섭취한 L1 그룹에서 2개월 연구 후 인체측정 파라미터의 통계적으로 유의한 개선을 나타내며, 특히 체지방률, 삼두근 피부접힘, 체중 및 엉덩이 둘레(AC2)가 개선되었다. 이러한 차이는 표 1a에서 보다 명확하게 볼 수 있다.
표 1. 평균 값 +/- 표준 편차로 표현된 연구 동안의 인체측정 파라미터의 변화. 그룹내 통계 분석은 연구 시작시 데이터와 비교하여 각 기간에 결정되었다. 유의성은 *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001, ****p<0,0001로 확립되었다.
표 1a. 평균 값 +/- 표준 편차로 표현된 연구 동안의 인체측정 파라미터의 변화. 그룹내 통계 분석은 연구 시작시 데이터와 비교하여 각 기간에 결정되었다. 유의성은 *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001, ****p<0,0001로 확립되었다.
표 2에 제시된 점수에 따르면, 레몬 버베나 및 로셀라 추출물 조성물의 소비는 연구 2개월 동안 배고픈 느낌을 지속적으로 감소시킨다. 평균 배고픔 점수는 그룹 L1에서 15일에 5.92에서 60일에 2.58로 감소하였다. 반면 그룹 L2에서는 플라시보 그룹에서 15일에 6.18에서 60일에 6.41로 증가하였다. 질문 4의 점수에서도 유사한 경향이 관찰될 수 있다.
포만감은 그룹 L1에서 15일에 5.04 값에서 60일에 7.58 값으로 증가한 반면, 플라시보 그룹 L2에서는 15일에 4.82 값에서 60일에 4.22 값으로 감소하였다. 질문 3의 점수에서도 유사한 경향이 관찰되었다.
표 2. 연구 15, 30, 45및 60일 후에 그룹 L1(추출물 조성물) 및 그룹 L2(플라시보)에서의 식욕-관련 느낌의 점수를 평균 값 +/- 표준 편차로 표시하였다. 데이터는 각 질문 점수를 플라시보와 비교하여 표현한다. 통계적으로 유의한 차이가 확립되었다: *p,0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001. 점수 범위는 다음 체계에 따른다:
1.
0 "전혀 배고프지 않다" - 10 "매우 배고픈 적이 없었다".
2.
0 "완전히 비어 있는 느낌이다" - 10 "더 이상 한 입도 먹을 수 없다"
3.
0 "전혀 배부르지 않다" - 10 "완전히 배부르다"
4.
0 "전혀 없다" - 10 "엄청난 양"
5.
0 "예, 많이 그렇다" - 10 "전혀 아니다"
6.
0 "예, 많이 그렇다" - 10- "전혀 아니다"
7.
0 "예, 많이 그렇다" - 10- "전혀 아니다"
8.
0 "예, 많이 그렇다" - 10- "전혀 아니다"
표 3. 연구 시작과 끝(2개월)에 측정된 혈중 식욕 및 포만감-관련 소화관 분비 펩티드 수준을 평균 값 +/- 표준 편차로 표현하였다. 유의성은 *p<0,05에 대해 확립되었다.
일부 분석된 펩티드(예를 들어, GLP-1, PYY 및 그렐린)는 음식 섭취 후 분비된다는 점을 언급할 필요가 있다. 그렐린은 식욕을 자극하는 반면, GLP-1 및 PYY는 포만감을 증진시키기 위해 함께 분비된다. 아침에 아침 식사 전에 혈액 샘플을 취한 것을 고려하면, 특정 펩티드 수준은 기초 수준에 해당한다. 초기에는, 둘 모두의 그룹의 기초 수준이 일치하며 이들 사이에 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않는다. 다른 펩티드는 그룹 L1에서 통계적으로 유의한 차이를 나타낸다. 이와 관련하여, 인크레틴 GLP-1은 그룹 L1에서 유의하게 증가한 반면 그룹 L2에서는 감소하였고 그렐린은 그룹 L2에서 증가하였고 그룹 L1에서는 일정하게 유지되었다. 따라서, 그룹 L1 지원자들은 그룹 L2 지원자들보다 적은 식욕 및 큰 충만감을 가졌다.
한편, 지방 조직에서 합성되고 포만감을 유발하는 렙틴은 그룹 L1에서 유의하게 감소한 반면 그룹 L2에서는 변화가 관찰되지 않았다. 레시스틴은 그룹 L1에서는 크게 감소한 반면 그룹 L2에서는 변화가 관찰되지 않았다. 그룹 L2의 혈액 샘플에서 증가된 렙틴 수준은 렙틴 분비에 반응하여 포만감을 유발하는 상응하는 수용체의 내성에 의해 설명되며, 상응하는 수용체가 탈감작된 것과 같고, 반면 그룹 L1에서 정상 혈중 렙틴 수준은 상응하는 수용체가 렙틴 수준에 대해 동일하거나 더 큰 감도를 유지한다는 것을 나타낸다.
일반적으로, 호르몬(펩티드) 수준의 이러한 변화는 식욕과 포만감에 대한 설문지 점수 및 이전에 보여준 인체측정 파라미터 진화와 양성적인 상관 관계가 있다.
실시예 4. AMP 활성화 단백질 키나제 에너지 센서 활성화(AMPK)에 의해 매개되는 지질 대사 변형에 의한 체중 감소
폴리페놀계 화합물에 의한 트리글리세리드 축적 및 AMPK 활성화를 3T3-L1 비대 인슐린-내성 지방세포 모델을 이용한 면역형광에 의해 평가하였다. 한편, 플라시보 또는 레몬 버베나 및 로셀라 추출물을 65:35 중량비로 갖는 하루 500 mg의 식이 보충물을 각각 섭취한 지원자에 대한 이중 맹검 플라시보 대조 임상 연구가 수행되었으며, 여기에 56명의 과체중 지원자가 2개월 동안 참여하였다. 인체측정 및 생화학적 파라미터를 결정하였다.
3T3-L1 지방선구세포를 10% 소 혈청(CS), 100 μg/mL 스트렙토마이신 및 100 U/mL 페니실린이 보충된 저 글루코스 배지(1g/L)에서 배양하고, 5 부피%의 CO2 및 95 부피%의 가습 대기에서 37℃로 인큐베이션하였다. 지방세포 분화는 10 우태아 혈청(FBS), 1 μM 인슐린, 1 μM 덱사메타손(DEX) 및 0.5 mM 데 3-이소부틸-1-메틸크산틴(IBMX)이 보충된 고 글루코스(4.5 g/L) 배지 배양에 의해 48시간 동안 유도되었다. 48시간 후, 세포를 FBS 및 인슐린을 갖는 고 글루코스 배지에 유지시키고, 배지를 2일마다 교체하여, 20일 인큐베이션 후 비대 지방세포를 수득하였다. 비대 지방세포가 수득되면, 세포를 상이한 농도의 각각 65 대 35의 중량비의 레몬 버베나 추출물(약 30 중량%의 페닐프로파노이드) 및 로셀라 추출물(약 10 중량%의 안토시아닌)로 72시간 동안 처리하였다. 추출물을 배지에 용해시키고 여과하여 멸균시켰다.
비대 지방세포의 지질 함량을 AdipoRed™ 반응물을 사용하여 평가하였다. 세포 상청액을 제거하고 이들을 포스페이트 완충된 염수 용액(PBS)으로 조심스럽게 세척하였다. 연속적으로, AdipoRed™를 첨가하고 세포를 주위 온도에서 15분 동안 인큐베이션되도록 두었다. 트리글리세리드 축적은 485 nm 여기 파장 및 572 nm 방출 파장에서 마이크로플레이트 리더를 사용하여 측정되었다.
비대 지방세포에서 AMPK 활성화의 연구(sturdy)를 위해, Thr172에서 인산화된 AMPK를 면역형광 검정으로 정량하였다(pAMPK). 세포를 고정 완충제로 고정시키고, 0.3% Triton x-100(Sigma-Aldrich, Spain)으로 투과시키고 4% 염소 혈청으로 차단하였다. 이것이 완료되면, 세포를 알파 1 + 알파 2 마우스 AMPK 모노클로날 항체(Abcam, Cambridge, UK) 및 토끼 알파 1 포스포-AMPK(Thr172; Cell Signaling Technology, Danvers, MA, USA)와 함께 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 일차 항체와의 인큐베이션 후, 세포를 PBS로 세척하고, 각각의 상응하는 이차 폴리클로날 항체, 염소 항-토끼 IgG CF™ 594 및 항-마우스 FITC(둘 모두는 Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA로부터 입수함)와 함께 주위 온도에서 6시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 형광은 AMPK 수준을 측정하기 위해 593 nm 여기 파장 및 614 nm 방출 파장에서 세포 이미지 캡쳐(Cytation 3, Biotek, Spain)를 갖는 멀티모달 마이크로플레이트 리더를 사용하여 측정되었다. AMPK 활성화는 표준화된 AMPK 및 총 AMPK 사이의 비율로 표현된다. 결과는 도 13에 제시된다. p 값은 *p<0,05, 및 ***p<0,001이다.
무작위, 이중 맹검, 플라시보-대조 인간 연구는 8주간 지속되었다. 배제 기준은 200 mg/dL 미만의 총 콜레스테롤 수준, 임의의 비만 관련 병리학의 존재, 콜레스테롤 또는 고혈압 약물의 사용, 의약품의 항산화 보충제 소비, 알콜 중독 및 모유 수유 또는 임산부였다. 이러한 기준에 기초하여, 연령이 36 내지 69세이고 체질량 지수가 25 내지 34 kg/m2인 55명의 건강한 여성이 전화 선택 및 이들의 건강에 대한 인터뷰 뿐만 아니라 생화학적 및 인체측정 평가를 통과하였다.
연구에 등록한 후, 지원자는 플라시보 그룹(n= 26) 또는 실험 그룹(n=29)에 무작위로 배정되었다. 연구 동안, 플라시보 그룹에서 6명 그리고 실험 그룹에서 3명의 9명의 지원자가 중단하였고, 총 46명의 지원자가 연구를 완료하였다. 플라시보 그룹(평균 연령 51세)은 각각 400 mg의 미세결정질 셀룰로스를 함유하는 2개의 플라시보 캡슐을 수용하였고, 실험 그룹(평균 연령 52세)은 각각 250 mg의 레몬 버베나 및 로셀라 추출물 조성물 및 150 mg의 부형제(미세결정질 셀룰로스)를 함유하는 2개의 캡슐을 수용하였다. 따라서, 실험 그룹은 연구 동안 하루 500 mg의 조성물을 섭취하였다. 둘 모두의 캡슐 유형은 동일한 색상, 컬러, 냄새, 및 중량을 가졌다. 지원자들은 2개월 동안 아침 식사 20 내지 30분 전에 하루 2개의 캡슐을 복용하였다. 선택 방문 동안, 인구통계 및 생활방식(연령, 식이, 신체 운동 루틴, 알콜 및 담배 소비) 정보가 수집되었다. 의사는 지원자들에게 정상적으로 수화된 등열량 식사를 하고 하루에 적어도 30분을 걷도록 요청하였다. 연구 요건 충족은 2개월의 연구 동안 각 방문시에 및 매주 전화로 확인되었다. 연구 시작시 및 연구 30 및 60일 후에 파라미터 측정을 수행하였다.
연구 동안, 몇몇 파라미터가 모니터링되었다. 체중, 신장, 삼두근, 이두근 및 복부의 피부접힘 측정 및 팔과 복부 둘레 측정으로 구성된 인체계측 측정을 연구 시작시, 연구를 시작한지 1개월 후 및 2개월 후에 수행하였다. 복부 둘레(AC)는 2개의 다른 부위에서 측정되었다: 칼돌기와 배꼽 사이의 정면 중간 및 흉부 가슴 끝과 장골 능선 사이의 측면 중간(AC1) 및 배꼽(AC2)에서. 체지방율은 복부 측정으로부터 Weltman 방정식을 사용하여 얻어졌다.
총 글루코스, 글리코실화된 헤모글로빈 및 트리글리세리드, 총 콜레스테롤, 좋은 콜레스테롤(고밀도 지단백질) 또는 HDL 및 나쁜 콜레스테롤(저밀도 지단백질) 또는 LDL을 포함하는 지질 프로파일을 측정하기 위해 공복 혈액 샘플을 취하였다.
혈액 샘플을 분석하여 혈액학, 전해질, 크레아티닌, 우레아, 요산, 글루탐산-피루브산 트랜스아미나제, 글루탐산-옥살로아세트산 트랜스아미나제 및 C-반응성 단백질과 같은 보안 파라미터를 측정하였다. 또한, 휴식시 심박수 및 이완기 및 수축기 장력을 연구 시작시, 및 연구 1개월 및 2개월 후에 측정하였다.
표 4. 연구 시작시 및 연구 1개월 및 2개월 후에 인체계측 측정. 초기 값과 비교한 연구 종료시 그룹내 통계 값은 * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001; **** p < 0,0001이다. 데이터는 평균 ± SD로 표현된다.
도 13에 도시된 바와 같이, 레몬 버베나 및 로셀라 추출물을 갖는 조성물은 350 μg/mL 용량의 대조군 실험에서 관찰된 증가와 비교하여 통계적으로 유의한 pAMPK/AMPK 비의 강력한 증가를 용량 의존적인 방식으로 야기한 반면, 500 μg/mL의 용량에서는 대략 1.5의 증가가 관찰된다.
둘 모두의 그룹의 인체측정 파라미터는 연구 시작시 현저한 차이를 나타내지 않는다. 연구 결과는 실험 그룹에서, 특히 체중, 복부 둘레 및 체지방율에서 유의한 향상을 보여준다(표 4 참조).
실험 그룹은 플라시보 그룹보다 큰 체중 감소를 나타내었고, 이는 p 값 < 0.01로 통계적으로 유의하다. 복부 둘레 AC1 및 AC2 둘 모두는 연구 2개월 후에 감소하였으나, 가장 높은 복부 둘레만이 연구 1개월 및 2개월 후에 플라시보 그룹과 통계적으로 유의한 차이를 나타내었다. 결과적으로, 이 데이터를 통해, 둘 모두의 그룹에서 체지방율이 감소하였으나, 실험 그룹에서는 연구 2개월 후 플라시보 그룹보다 통계적으로 유의하게 더욱 감소하였다(p <0.01). 또한, 삼두근 피부접힘 측정(p<0.05) 및 체질량 지수(p<0.01)에서도 통계적으로 유의한 차이가 관찰되었다.
실시예 5. 본 발명의 양태에 따른 레몬 버베나 및 로셀라 추출물을 갖는 조성물의 제조 방법.
레몬 버베나 및 로셀라 추출물을 갖는 조성물은 매우 특정한 활성 화합물 조성, 즉, 로셀라 추출물 중 적어도 10 중량%의 안토시아닌 및 레몬 버베나 추출물 중 적어도 30 중량%의 페닐프로파노이드를 갖는 2개의 추출물의 혼합물이며, 이들은 각각 35:65의 중량비로 혼합되면, 특히 포만감의 제어에 상승 작용을 나타낸다.
레몬 버베나 추출물의 제조 방법은 물 중 알콜이 70 부피% 초과 및 100 부피% 이하인 알콜 농도(에탄올, 메탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 부탄올)를 사용한 하이드로알콜 추출을 포함한다(도 14).
레몬 버베나(리피아 시트리오도라) 잎은 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 베르바스코시드의 양을 결정하기 위해 분석된다. 약 330 g의 레몬 버베나 잎을, 액체를 용기에서 계속 교반하면서, 4 리터의 탈염수 희석 에탄올(70 부피% 초과 및 최대 100 부피%의 에탄올)로 추출하고, 증발된 용매를 재순환시키거나 이것을 40 내지 80℃의 온도에서 2시간 동안 nutcha 필터에 스며들게 하였다. 2시간 후, 용액을 여과하여 잎과 다른 입자를 분리한다. 여과된 용액을 60 내지 80℃의 온도에서 진공 증류하여 약 15 내지 30 고체%를 함유하는 농축된 수용액을 수득한다. 이 농축된 용액을 70 내지 90℃의 온도에서 분무 건조하여 30 중량% 이상의 총 페닐프로파노이드를 함유하는 건조-분말 추출물을 수득한다. 수율은 19 내지 21 중량%이다.
로셀라 추출물을 제조하기 위해, 식물 꽃을 선택하고 분석하여 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 자외선 검출로 이들의 안토시아닌 함량을 수득한다. 320 g의 꽃을, 액체를 반응기에서 계속 교반하면서, 3.2 리터의 50 부피%의 탈염수 희석 에탄올로 추출하고, 증발된 용매를 재순환시키거나 이것을 40 내지 60℃의 온도에서 2시간 동안 nutcha 필터에 스며들게 하였다. 2시간 추출 후, 용액을 0.5 마이크론 공극 필터로 여과하여 꽃을 분리한다. 여과된 용액을 50 내지 70℃의 온도에서 진공 증류하고, 수득된 농축물을 620 리터를 얻을 때까지 희석한다.
생성물은 폴리페놀에 적합한 중합성 흡착/탈착 수지에서 크로마토그래피 정제 단계를 거친다. 용리액은 액체 형태의 정제된 추출물을 구성한다. 정제된 액체는 고체가 30 내지 50 중량%이 될 때까지 농축된다. 농축된 용해물을 70 내지 80℃의 온도에서 분무 건조시켜 10 중량% 이상의 안토시아닌을 함유하는 건조 분말 추출물을 수득한다. 수율은 5 내지 7 중량%이다.
레몬 버베나 및 로셀라 추출물을 따로 제조한 후, 둘 모두를 체질하고, 혼합하고, 금속-검출 시스템을 통과시킨 후 포장하며, 이는 도 15에 개략적으로 도시되어 있다.
Claims (14)
- 개인의 지방 조직 또는 소화관 분비된 식욕 관련 펩티드 수준 변형을 통한 식욕 감소 및/또는 포만감 증가에 의해 개인의 음식 섭취 조절에 사용하기 위한 조성물로서, 상기 조성물이 적어도 5 중량%의 안토시아닌을 갖는 추출물 및 적어도 15 중량%의 페닐프로파노이드를 갖는 추출물을 포함하고, 상기 안토시아닌 추출물이 최소 25 중량%의 로셀라(Rosella)(히비스쿠스 사브다리파(Hibiscus sabdariffa)) 추출물을 포함하고 상기 페닐프로파노이드 추출물이 최소 50 중량%의 레몬 버베나(Lemon Verbena)(리피아 시트리오도라(Lippia citriodora)) 추출물을 포함함을 특징으로 하는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 적어도 5 중량%의 안토시아닌을 갖는 추출물이 약 10 중량%의 안토시아닌을 갖는 추출물을 포함하는 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 적어도 15 중량%의 페닐프로파노이드를 갖는 추출물이 약 30 중량%의 페닐프로파노이드를 갖는 추출물을 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약 65 중량%의 레몬 버베나(리피아 시트리오도라) 추출물 및 약 35 중량%의 로셀라(히비스쿠스 사브다리파) 추출물을 포함하는 조성물.
- 제4항에 있어서, 250 내지 1000 밀리그램의 일일 용량으로 투여되는 조성물.
- 제5항에 있어서, 500 밀리그램의 일일 용량으로 투여되는 조성물.
- 개인의 체지방률 감소로 해석되는 개인의 AMP 활성화 단백질 키나제 에너지(AMPK) 센서에 의해 매개되는 지질 대사 변형에 의한 개인의 체중 감소에 사용하기 위한 조성물로서, 상기 조성물이 적어도 5 중량%의 안토시아닌을 갖는 추출물 및 적어도 15 중량%의 페닐프로파노이드를 갖는 추출물을 포함하고, 상기 안토시아닌 추출물이 최소 25 중량%의 로셀라(히비스쿠스 사브다리파) 추출물을 포함하고 상기 페닐프로파노이드 추출물이 최소 50 중량%의 레몬 버베나(리피아 시트리오도라) 추출물을 포함함을 특징으로 하는, 조성물.
- 제7항에 있어서, 적어도 5 중량%의 안토시아닌을 갖는 추출물이 약 10 중량%의 안토시아닌을 갖는 추출물을 포함하는 조성물.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 적어도 15 중량%의 페닐프로파노이드를 갖는 추출물이 약 30 중량%의 페닐프로파노이드를 갖는 추출물을 포함하는 조성물.
- 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 약 65 중량%의 레몬 버베나(리피아 시트리오도라) 추출물 및 약 35 중량%의 로셀라(히비스쿠스 사브다리파) 추출물을 포함하는 조성물.
- 제10항에 있어서, 250 내지 1000 밀리그램의 일일 용량으로 투여되는 조성물.
- 제11항에 있어서, 500 밀리그램의 일일 용량으로 투여되는 조성물.
- 레몬 버베나(리피아 시트리오도라) 하이드로알콜 추출 및 로셀라(히비스쿠스 사브다리파) 하이드로알콜 추출을 포함하는 것을 특징으로 하는 적어도 5 중량%의 안토시아닌을 갖는 추출물 및 적어도 15 중량%의 페닐프로파노이드를 갖는 추출물을 포함하는 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 레몬 버베나(리피아 시트리오도라) 하이드로알콜 추출이 70 부피% 초과 및 최대 100 부피%의 알콜 함량을 갖는 물에 용해된 알콜을 사용하여 40 내지 80℃의 온도에서 2시간 동안 수행되는, 방법.
- 제13항에 있어서, 알콜 함량이 약 70 부피%인 방법.
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