JP2021112204A - TGF−βに特異的な抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本開示は、概して、TGFβ1、TGFβ2および/またはTGFβ3を含む形質転換成長因子β(TGFβ)に特異的な抗体のための材料および方法、ならびに、癌、目の疾患、状態または障害、目の線維症または眼線維症を含む線維症、およびTGFβ発現に関連した他の状態もしくは障害を有する対象の治療におけるこれらの抗体の使用に関する。
形質転換成長因子β(TGFβ)タンパク質ファミリーは、哺乳動物に見られる3つの異なるアイソフォーム(TGFβ1、TGFβ2、およびTGFβ3)からなる。TGFβタンパク質は、細胞増殖、炎症および心臓血管状態を含む疾患状態に影響する複数の遺伝子応答を活性化および調節する。TGFβは、元々、正常な線維芽細胞を足場非依存性成長が可能な細胞に変換する能力にちなんで命名された多機能性サイトカインである。TGFβ分子は、主に造血細胞および腫瘍細胞により生成され、様々な正常および新生物組織起源の両方からの細胞の成長および分化を調節、すなわち刺激または阻害することができ(Sporn et al.,Science,233:532(1986)(非特許文献1))、様々な間質細胞の形成および増加を刺激することができる。
[本発明1001]
形質転換成長因子β(TGFβ)1、TGFβ2およびTGFβ3に結合する抗体であって、
(a)表1もしくは配列番号13、19および25に記載の重鎖CDR1アミノ酸配列、または1つもしくは2つのアミノ酸が変更されたその変異体と、
(b)(a)と同じ重鎖可変領域に由来する、表1もしくは配列番号14、20および26に記載の重鎖CDR2アミノ酸配列、または1つもしくは2つのアミノ酸が変更されたその変異体と、
(c)(a)と同じ重鎖可変領域に由来する、表1もしくは配列番号15、21および27に記載の重鎖CDR3アミノ酸配列、または1つもしくは2つのアミノ酸が変更されたその変異体と
を含む、抗体。
[本発明1002]
形質転換成長因子β(TGFβ)1、TGFβ2およびTGFβ3に結合する抗体であって、
(a)表1もしくは配列番号13、19および25に記載の重鎖CDR1アミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも70%の同一性を有するその変異体と、
(b)(a)と同じ重鎖可変領域に由来する、表1もしくは配列番号14、20および26に記載の重鎖CDR2アミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも70%の同一性を有するその変異体と、
(c)(a)と同じ重鎖可変領域に由来する、表1もしくは配列番号15、21および27に記載の重鎖CDR3アミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも70%の同一性を有するその変異体と
を含む、抗体。
[本発明1003]
形質転換成長因子β(TGFβ)1、TGFβ2およびTGFβ3に結合する抗体であって、
(a)表1もしくは配列番号13、19および25に記載の重鎖CDR1アミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも70%の同一性を有するその変異体と、
(b)独立して選択される、表1もしくは配列番号14、20および26に記載の重鎖CDR2アミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも70%の同一性を有するその変異体と、
(c)独立して選択される、表1もしくは配列番号15、21および27に記載の重鎖CDR3アミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも70%の同一性を有するその変異体と
を含む、抗体。
[本発明1004]
前記重鎖CDR1、CDR2またはCDR3アミノ酸配列の少なくとも2つが、表1または配列番号13〜15、19〜21および25〜27に記載されている、本発明1001から1003のいずれかの抗体。
[本発明1005]
前記重鎖CDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列の3つが、表1または配列番号13〜15、19〜21および25〜27に記載されている、本発明1001から1003のいずれかの抗体。
[本発明1006]
表1または配列番号2、6および10に記載の重鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含む、本発明1001から1005のいずれかの抗体。
[本発明1007]
表1または配列番号2、6および10に記載の重鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、本発明1001から1006のいずれかの抗体。
[本発明1008]
重鎖可変領域における3つ全てのHCDRであるHCDR1、HCDR2およびHCDR3の配列番号13〜15、19〜21および25〜27に記載のアミノ酸配列にわたり少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチド配列を含む、本発明1001から1003のいずれかの抗体。
[本発明1009]
1つ以上の重鎖フレームワークアミノ酸が、別のヒト抗体アミノ酸配列由来の1つまたは複数の対応するアミノ酸で置き換えられている、本発明1001から1008のいずれかの抗体。
[本発明1010]
表1または配列番号16〜18、22〜24および28〜30に記載の軽鎖CDRアミノ酸配列のいずれか1つをさらに含む、本発明1001から1009のいずれかの抗体。
[本発明1011]
表1または配列番号16〜18、22〜24および28〜30に記載の軽鎖CDRアミノ酸配列の少なくとも2つを含む、本発明1001から1010のいずれかの抗体。
[本発明1012]
表1または配列番号16〜18、22〜24および28〜30に記載の軽鎖CDRアミノ酸配列の少なくとも3つを含む、本発明1001から1011のいずれかの抗体。
[本発明1013]
(a)表1もしくは配列番号16、22および28に記載の軽鎖CDR1アミノ酸配列、または1つもしくは2つのアミノ酸が変更されたその変異体と、
(b)(a)と同じ軽鎖可変領域に由来する、表1もしくは配列番号17、23および29に記載の軽鎖CDR2アミノ酸配列、または1つもしくは2つのアミノ酸が変更されたその変異体と、
(c)(a)と同じ軽鎖可変領域に由来する、表1もしくは配列番号18、24および30に記載の軽鎖CDR3アミノ酸配列、または1つもしくは2つのアミノ酸が変更されたその変異体と
を含む、本発明1001から1009のいずれかの抗体。
[本発明1014]
(a)表1もしくは配列番号16、22および28に記載の軽鎖CDR1アミノ酸配列、または1つもしくは2つのアミノ酸が変更されたその変異体と、
(b)独立して選択される、表1もしくは配列番号17、23および29に記載の軽鎖CDR2アミノ酸配列、または1つもしくは2つのアミノ酸が変更されたその変異体と、
(c)独立して選択される、表1もしくは配列番号18、24および30に記載の軽鎖CDR3アミノ酸配列、または1つもしくは2つのアミノ酸が変更されたその変異体と
を含む、本発明1001から1009のいずれかの抗体。
[本発明1015]
前記軽鎖CDR1、CDR2またはCDR3アミノ酸配列の少なくとも2つが、表1または配列番号16〜18、22〜24および28〜30に記載されている、本発明1013または1014の抗体。
[本発明1016]
表1または配列番号4、8および12に記載の軽鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、本発明1010から1015のいずれかの抗体。
[本発明1017]
表1または配列番号4、8および12に記載の軽鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含む、本発明1016の抗体。
[本発明1018]
表1または配列番号4、8および12に記載の軽鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、本発明1016の抗体。
[本発明1019]
表1または配列番号4、8および12に記載の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む、本発明1018の抗体。
[本発明1020]
軽鎖可変領域の3つ全てのLCDRであるLCDR1、LCDR2およびLCDR3の配列番号16〜18、22〜24および28〜30に記載のアミノ酸配列にわたり少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチド配列を含む、本発明1013から1015のいずれかの抗体。
[本発明1021]
(i)軽鎖可変領域の3つ全てのLCDRであるLCDR1、LCDR2およびLCDR3の配列番号16〜18、22〜24および28〜30に記載のアミノ酸配列にわたり少なくとも70%同一であるアミノ酸配列、ならびに(ii)重鎖可変領域の3つ全てのHCDRであるHCDR1、HCDR2およびHCDR3の配列番号13〜15、19〜21および25〜27に記載のアミノ酸配列にわたり少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、本発明1013から1015のいずれかの抗体。
[本発明1022]
軽鎖可変領域および/または重鎖可変領域を含む、形質転換成長因子β(TGFβ)1、TGFβ2およびTGFβ3に結合する抗体であって、
(a)前記軽鎖可変領域が、配列番号16、22および28もしくはそれと少なくとも80%同一である配列から選択されるCDR1、配列番号17、23および29もしくはそれと少なくとも80%同一である配列から選択されるCDR2、ならびに/または配列番号18、24および30もしくはそれと少なくとも80%同一である配列から選択されるCDR3を少なくとも含み;かつ/あるいは
(b)前記重鎖可変領域が、配列番号13、19および25もしくはそれと少なくとも80%同一である配列から選択されるCDR1、配列番号14、20および26もしくはそれと少なくとも80%同一である配列から選択されるCDR2、ならびに/または配列番号15、21および27もしくはそれと少なくとも80%同一である配列から選択されるCDR3を少なくとも含む、抗体。
[本発明1023]
(a)前記軽鎖可変領域が、配列番号16もしくはそれと少なくとも90%同一である配列から選択されるCDR1、配列番号17もしくはそれと少なくとも90%同一である配列から選択されるCDR2、および配列番号18もしくはそれと少なくとも90%同一である配列から選択されるCDR3を少なくとも含み;かつ/または
(b)前記重鎖可変領域が、配列番号13もしくはそれと少なくとも90%同一である配列から選択されるCDR1、配列番号14もしくはそれと少なくとも90%同一である配列から選択されるCDR2、および配列番号15もしくはそれと少なくとも90%同一である配列から選択されるCDR3を少なくとも含む、本発明1022の抗体。
[本発明1024]
(a)前記軽鎖可変領域が、配列番号22もしくはそれと少なくとも90%同一である配列から選択されるCDR1、配列番号23もしくはそれと少なくとも90%同一である配列から選択されるCDR2、および配列番号24もしくはそれと少なくとも90%同一である配列から選択されるCDR3を少なくとも含み;かつ/または
(b)前記重鎖可変領域が、配列番号19もしくはそれと少なくとも90%同一である配列から選択されるCDR1、配列番号20もしくはそれと少なくとも90%同一である配列から選択されるCDR2、および配列番号21もしくはそれと少なくとも90%同一である配列から選択されるCDR3を少なくとも含む、本発明1022の抗体。
[本発明1025]
(a)前記軽鎖可変領域が、配列番号28もしくはそれと少なくとも90%同一である配列から選択されるCDR1、配列番号29もしくはそれと少なくとも90%同一である配列から選択されるCDR2、および配列番号30もしくはそれと少なくとも90%同一である配列から選択されるCDR3を少なくとも含み;かつ/または
(b)前記重鎖可変領域が、配列番号25もしくはそれと少なくとも90%同一である配列から選択されるCDR1、配列番号26もしくはそれと少なくとも90%同一である配列から選択されるCDR2、および配列番号27もしくはそれと少なくとも90%同一である配列から選択されるCDR3を少なくとも含む、本発明1022の抗体。
[本発明1026]
重鎖定常領域をさらに含み、前記重鎖定常領域が、改変もしくは非改変のIgG、IgM、IgA、IgD、IgE、それらの断片、またはそれらの組み合わせである、本発明1001から1025のいずれかの抗体。
[本発明1027]
1つ以上の軽鎖フレームワークアミノ酸が、別のヒト抗体アミノ酸配列由来の1つまたは複数の対応するアミノ酸で置き換えられている、本発明1013から1026のいずれかの抗体。
[本発明1028]
XPA.42.089、XPA.42.068およびXPA.42.681から選択される、本発明1001から1003、1013から1014、または1022のいずれかの抗体。
[本発明1029]
前記軽鎖可変領域に結合したヒト軽鎖定常領域をさらに含む、本発明1013から1028のいずれかの抗体。
[本発明1030]
前記軽鎖定常領域が、改変もしくは非改変のラムダ軽鎖定常領域、カッパ軽鎖定常領域、それらの断片、またはそれらの組み合わせである、本発明1029の抗体。
[本発明1031]
10−6M以下の親和性KdでTGFβ1、TGFβ2およびTGFβ3に結合する、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1032]
TGFβ3に対してよりも高い親和性でTGFβ1およびTGFβ2に結合する、本発明1001から1031のいずれかの抗体。
[本発明1033]
TGFβ3よりも高い程度までTGFβ1およびTGFβ2の活性を中和する、本発明1001から1032のいずれかの抗体。
[本発明1034]
本発明1001から1033のいずれかの重鎖または軽鎖をコードするヌクレオチド配列を含む、単離核酸分子。
[本発明1035]
発現制御配列に作用可能に結合した本発明1034の核酸分子を含む、発現ベクター。
[本発明1036]
本発明1035のベクターまたは本発明1034の核酸分子を含む、宿主細胞。
[本発明1037]
重鎖および軽鎖可変領域をコードする核酸分子を含み、重鎖および軽鎖核酸が、別々の核酸で発現されるか、または同じ核酸上で発現される、本発明1036の宿主細胞。
[本発明1038]
本発明1036または1037の宿主細胞を使用して抗体を生成する方法であって、好適な条件下で本発明1036または1037の宿主細胞を培養する工程と、前記抗体を回収する工程とを含む、方法。
[本発明1039]
本発明1038の方法により生成される、抗体。
[本発明1040]
本発明1001〜1033および1039のいずれかの抗体ならびに薬学的に許容される担体を含む、無菌薬学的組成物。
[本発明1041]
TGFβ発現に関連した疾患、状態または障害を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療上効果的な量の本発明1001から1033のいずれかの抗体または本発明1040の薬学的組成物を投与するステップを含む方法。
[本発明1042]
前記疾患、状態または障害が、癌、眼の疾患、状態または障害、眼線維症または目の線維症、肺線維症、特発性肺線維症、細気管支周囲線維症、間質性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、末梢気道疾患(例えば閉塞性細気管支炎)、肺気腫、成人または急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI);病原菌または毒物に起因する肺線維症;腎臓線維症、全ての病因の糸球体腎炎(GN)、メサンギウム増殖性GN、免疫性GN、および半月体形成性GN、糸球体硬化症、尿細管間質損傷、腎間質線維症、腎線維症および腎間質線維症の全ての原因、薬物暴露の合併症からもたらされる腎線維症、移植レシピエントのシクロスポリン処置、HIV関連ネフロパシー、移植ネクロパシー、糖尿病性腎臓疾患(糖尿病性ネフロパシー)、腎性全身性線維症、糖尿病、特発性後腹膜線維症、強皮症、肝線維症、過度の瘢痕および進行性硬化に関連した肝疾患、肝硬変、胆管の障害、感染症に起因する肝機能異常、線維嚢胞症、心血管疾患、鬱血性心不全、拡張型心筋症;心筋炎;血管狭窄心線維症(梗塞後心線維症)、心筋梗塞後、左心室肥大、静脈閉塞症、再狭窄、血管形成後の再狭窄、動静脈移植不全、アテローム性動脈硬化、高血圧、高血圧性心疾患、心臓肥大、肥大型心筋症、心不全、大動脈疾患、全身性進行性硬化症、多発性筋炎、全身性紅斑性狼瘡、皮膚筋炎、ファシスト、レイノー症候群、関節リウマチ、ペイロニー病、全身性硬化症、脊髄損傷後、骨粗しょう症、カムラチ・エンゲルマン病、クローン病、瘢痕、マルファン症候群、早発閉経、アルツハイマー病およびパーキンソン病、外科的切開または機械的外傷に起因する線維症、眼科手術に関連した線維症;ならびに、外傷または外科的創傷からもたらされる創傷治癒中に生じる真皮における過度または肥大性の瘢痕またはケロイド形成からなる群から選択される、本発明1041の方法。
[本発明1043]
前記疾患、状態または障害が、線維増殖性障害、目の線維症、眼線維症、網膜機能不全、網膜機能不全に関連した線維症、滲出型または乾燥黄斑変性、増殖性硝子体網膜症、任意の病因の硝子体網膜症、緑内障の処置、網膜再付着術、水晶体摘出術、または任意の種類のドレナージ術などの眼科手術に関連した線維症、角膜および結膜における瘢痕、角膜内皮における線維症、アルカリ熱傷(例えば、角膜へのアルカリ熱傷)、白内障手術後の水晶体嚢の線維症、斜視手術における外眼筋周囲組織における過度の瘢痕、前嚢下白内障および後嚢混濁、前眼部線維症、角膜実質の線維症(例えば角膜混濁に関連)、小柱網の線維症(例えば緑内障に関連)、後眼部線維症、線維血管性瘢痕(例えば、目の網膜血管または脈絡膜血管における)、網膜線維症、網膜上線維症、網膜グリオーシス、網膜下線維症(例えば、加齢黄斑変性に関連)、網膜手術および緑内障手術後に関連した線維症、ならびに糖尿病性網膜症における組織の収縮に関連した牽引性網膜剥離からなる群から選択される眼の疾患、状態または障害である、本発明1042の方法。
[本発明1044]
前記疾患、状態または障害が、線維増殖性の眼疾患、状態もしくは障害、目の線維症、または眼線維症である、本発明1042の方法。
[本発明1045]
癌を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療上効果的な量の本発明1001から1033のいずれかの抗体または本発明1040の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
[本発明1046]
前記抗体または組成物が、腫瘍内のナチュラルキラー(NK)細胞の数を増加させ、かつ/またはNK細胞の細胞溶解活性を改善する、本発明1045の方法。
[本発明1047]
前記抗体または組成物が、腫瘍内の調節性T細胞の数を減少させ、かつ/または調節性T細胞機能を阻害する、本発明1045の方法。
[本発明1048]
前記抗体または組成物が、腫瘍内の細胞傷害性T細胞(CTL)の数を増加させ、かつ/またはCTL機能を向上させる、本発明1045の方法。
[本発明1049]
前記抗体が、腫瘍内の骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)の数を減少させ、かつ/またはMDSC機能を阻害する、本発明1045の方法。
[本発明1050]
前記抗体が、腫瘍内の樹状細胞(DC)の数を減少させ、かつ/または樹状細胞の寛容原性機能を阻害する、本発明1044の方法。
[本発明1051]
前記癌が、肺癌、前立腺癌、乳癌、肝細胞癌、食道癌、直腸結腸癌、膵臓癌、膀胱癌、腎臓癌、卵巣癌、胃癌、線維性癌、神経膠腫および黒色腫からなる群から選択される、本発明1045から1050のいずれかの方法。
[本発明1052]
線維症を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療上効果的な量の本発明1001から1033のいずれかの抗体または本発明1040の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
[本発明1053]
TGFβ発現に関連した状態または障害の治療における使用のための、本発明1001から1033のいずれかの抗体または本発明1040の薬学的組成物を含む、組成物。
TGFβは、分泌前に切断されて成熟TGFβを生成する約400アミノ酸(aa)のプレプロタンパク質として合成される、ジスルフィド結合二量体である。「潜在関連ペプチド」(LAP)としても知られるN末端切断断片は、二量体に非共有結合的な結合を維持し、それによりTGFβを不活性化することができる。in vivoで単離されたTGFβは、不活性な「潜在的」形態で主に見られ、すなわちLAPに関連している。潜在的TGFβ複合体は、いくつかの様式で、例えば、カチオン非依存性マンノース−6−リン酸/インスリン様成長因子II受容体と呼ばれる細胞表面受容体への結合により活性化され得る。結合は、LAP内のグリコシル化部位に結合したマンノース−6−リン酸残基を介して生じる。受容体への結合後、TGFβは、成熟形態で放出される。成熟した活性TGFβは、次いで、その受容体に自由に結合し、その生物学的機能を発揮する。II型TGFβ受容体における主要なTGFβ結合ドメインは、19アミノ酸配列にマッピングされている(Demetriou et al.,J.Biol.Chem.,271:12755,1996)。また、米国特許第7,867,496号も参照されたい。
本開示は、標的特異的抗体をコードするアミノ酸分子を包含する。例示的実施形態において、本開示の標的特異的抗体は、ヒトカッパ(κ)もしくはヒトラムダ(λ)軽鎖またはそれに由来するアミノ酸配列、あるいはヒト重鎖またはそれに由来する配列、あるいは重鎖および軽鎖の両方を一本鎖、二量体、四量体、または他の形態で一緒に含んでもよい。いくつかの実施形態において、標的特異的免疫グロブリンの重鎖および軽鎖は、異なるアミノ酸分子である。他の実施形態において、同じアミノ酸分子が、標的特異的抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含有する。
本開示はまた、標的特異的抗体をコードするアミノ酸分子を包含する。いくつかの実施形態において、別々の核酸分子が、標的特異的抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域をコードする。他の実施形態において、同じ核酸分子が、標的特異的抗体の重鎖および軽鎖可変領域をコードする。一実施形態において、核酸は、本開示の標的特異的抗体、および本明細書に記載の核酸によりコードされたポリペプチドのいずれかをコードする。
モノクローナル抗体は、実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体を指す。モノクローナル抗体は、一般に極めて特異的であり、典型的には同じまたは異なる決定基(エピトープ)に対して特異化された異なる複数の抗体を含む従来の(ポリクローナル)抗体調製物とは対照的に、単一の抗原部位に対して特異化され得る。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、異なる特異性および特性を有する他の免疫グロブリンにより汚染されない均質培養により合成されるという点で有利である。
抗体断片は、無傷の全長抗体の一部、好ましくは無傷の抗体の抗原結合または可変領域を含む。抗体断片の例は、Fab、Fab'、F(ab')2、およびFv断片;二特異性抗体;直鎖状抗体;一本鎖抗体分子(例えばscFv);例えば二重特異性抗体、三重特異性抗体等の多重特異性抗体断片(例えば、二特異性抗体、三特異性抗体、四特異性抗体);ミニボディ;キレート性組み換え抗体;トリボディまたはバイボディ;細胞内抗体;ナノボディ;小モジュール免疫薬(SMIP)、結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質;ラクダ化抗体;VHH含有抗体;ならびに抗体断片から形成される他のポリペプチドを含む。例えば、Holliger & Hudson(Nat.Biotech.23:1126−36(2005))を参照されたい。
いくつかの実施形態において、同じまたは異なる分子の少なくとも2つの異なるエピトープに対する結合特異性を有する多重特異性(例えば二重特異性)抗標的抗体を生成することが望ましくなり得る。例示的な二重特異性抗体は、標的分子の2つの異なるエピトープに結合することができる。代替として、標的特異的抗体アームは、細胞防御メカニズムを標的に集中させるように、細胞表面分子、例えばT細胞受容体分子(例えば、CD2もしくはCD3)、またはIgGのFc受容体(FcγR)、例えばFcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)およびFcγRIII(CD16)に結合するアームと組み合わされてもよい。二重特異性抗体はまた、標的を発現させる、または取り込む細胞に細胞傷害性薬を局在化させるために使用することができる。これらの抗体は、標的結合アーム、および細胞傷害性薬(例えば、サポリン、抗インターフェロン60、ビンカアルカロイド、リシンA鎖、メトトレキセートまたは放射性同位体ハプテン)に結合するアームを有する。二重特異性抗体は、全長抗体または抗体断片(例えば、F(ab')2二重特異性抗体)として調製することができる。
キメラまたはヒト化抗体は、親非ヒト(例えばマウス)モノクローナル抗体よりもヒトにおいて免疫原性が低いため、それらははるかに低いアナフィラキシーの危険性を伴って人間の治療に使用することができる。
標的タンパク質へのヒト抗体はまた、内因性免疫グロブリン産生を有さず、ヒト免疫グロブリン遺伝子座を含有するように操作された形質転換動物を使用して生成することができる。例えば、WO98/24893は、ヒトIg遺伝子座を有する形質転換動物を開示しており、動物は、内因性重鎖および軽鎖遺伝子座の不活性化に起因して、機能的内因性免疫グロブリンを産生しない。また、WO91/00906は、免疫原に対する免疫反応を組み込むことができる形質転換非霊長類哺乳動物宿主を開示しており、抗体は、霊長類定常および/または可変領域を有し、内因性免疫グロブリンコード遺伝子座は、置換または不活性化される。WO96/30498および米国特許第6,091,001号は、哺乳動物における免疫グロブリン遺伝子座を改変する、例えば定常または可変領域の全てまたは一部を置き換えて改変抗体分子を形成するためのCre/Lox系の使用を開示している。WO94/02602は、不活性化内因性Ig遺伝子座および機能的ヒトIg遺伝子座を有する非ヒト哺乳動物宿主を開示している。米国特許第5,939,598号は、形質転換マウスを作製する方法を開示しており、マウスは、内因性重鎖を欠如し、1つ以上の異種定常領域を含む外因性免疫グロブリン遺伝子座を発現する。米国特許第6,114,598号、米国特許第6,657,103号および米国特許第6,833,268号もまた参照されたい。
組み換えヒト抗体遺伝子のレパートリーを作製するための技術、および線維状バクテリオファージの表面上でのコード抗体断片のディスプレイの開発は、ヒト抗体を直接作製するための手段を提供した。ファージ技術により生成された抗体は、細菌内の抗原結合断片−通常はFvまたはFab断片−として生成され、したがってエフェクター機能を喪失している。エフェクター機能は、2つの戦略の1つにより導入することができ、すなわち、断片は、例えば、哺乳動物細胞における発現のために完全抗体に操作することができるか、または、エフェクター機能を誘引し得る第2の結合部位を有する二重特異性抗体断片に操作することができる。
抗体の1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、および/または6つのCDRを含む改変ポリペプチド組成物が生成され、CDRが標的分子に対する増加した特異性または親和性を提供するように改変されることが企図される。抗体CDR内の部位は、典型的には、例えば、第1の部位を保存的な選択肢で置換し(例えば、疎水性アミノ酸が非同一疎水性アミノ酸に置換される)、次いでより異なる選択肢で置換する(例えば、疎水性アミノ酸が荷電アミノ酸に置換される)ことにより連続して改変され、次いで、標的部位において欠失または挿入が行われてもよい。例えば、CDRを包囲する保存フレームワーク配列を使用して、これらのコンセンサス配列に相補的なPCRプライマーが生成され、プライマー領域間に位置する抗原特異的CDR配列を増幅する。ヌクレオチドおよびポリペプチド配列をクローニングするための技術は、当該技術分野において十分確立されている[例えば、Sambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,2nd Edition,Cold Spring Harbor,New York(1989)を参照されたい]。増幅されたCDR配列は、適切なプラスミドに連結される。1つ、2つ、3つ、4つ、5つおよび/または6つのクローニングされたCDRを含むプラスミドは、随意に、CDRに結合した追加のポリペプチドコード領域を含有する。
親和性成熟は、一般に、親抗体のCDR内に置換を有する抗体変異体を調製およびスクリーニングすることと、親抗体と比較して1つ以上の改善された生物学的特性、例えば結合親和性を有する変異体を選択することとを含む。そのような置換変異体を生成するのに都合の良い方法は、ファージディスプレイを使用した親和性成熟である。簡潔に述べると、いくつかの超可変領域部位(例えば6〜7部位)を突然変異させて、各部位に全ての可能なアミノ置換を生成する。このようにして生成された抗体変異体を、線維状ファージ粒子から、各粒子内に封入されたM13の遺伝子III産物への融合として一価の状態で提示させる。次いで、ファージ上で提示された変異体を、生物活性(例えば結合親和性)に関してスクリーニングする。例えば、WO92/01047、WO93/112366、WO95/15388およびWO93/19172を参照されたい。
親抗体と比較して変更されたグリコシル化パターン、例えば、抗体中に見られる1つまたは複数の炭水化物部分の欠失、および/または抗体中に存在しない1つ以上のグリコシル化部位の付加を有する抗体変異体もまた生成され得る。
抗体の他の改変が企図される。一態様において、エフェクター機能に関して本開示の抗体を改変すること、例えば、癌の治療における抗体の有効性を向上させることが望ましくなり得る。エフェクター機能を改変するための1つの方法は、システイン残基(複数を含む)がFc領域に導入されてもよく、それによりこの領域における鎖間ジスルフィド結合形成を可能とすることを教示している。このようにして生成されたホモ二量体抗体は、改善された内在化能力、ならびに/または増加した補体媒介細胞死滅および抗体依存性細胞傷害性(ADCC)を有し得る。Caron et al.,(J.Exp Med.176:1191−1195(1992))およびShopes,B.(J.Immunol.148:2918−2922(1992))を参照されたい。また、向上した抗腫瘍活性を有するホモ二量体抗体は、Wolff et al.,(Cancer Research 53:2560−2565(1993))に記載のようなヘテロ二機能性架橋剤を使用して調製され得る。代替として、二重Fc領域を有する抗体が設計されてもよく、またそれにより向上した補体溶解およびADCC能力を有することができる。Stevenson et al.,(Anti−Cancer Drug Design 3:219−230(1989))を参照されたい。さらに、CDR内の配列が、抗体をMHCクラスIIに結合させ、望ましくないヘルパーT細胞反応を誘引させ得ることが示されている。保存的置換は、抗体に、結合活性を保持するが、その望ましくないT細胞反応を誘引する能力を失わせることを可能にする。また、マウス可変領域がヒトガンマ1、ガンマ2、ガンマ3、およびガンマ4定常領域と連結したキメラ抗体を説明した、Steplewski et al.,(Proc Natl Acad Sci U S A.85:4852−56(1998))を参照されたい。
抗体の共有結合改変もまた、本開示の範囲内に含まれる。それらは、妥当な場合は、化学合成により、または抗体の酵素的もしくは化学的切断により作製され得る。抗体の他の種類の共有結合改変は、抗体の標的アミノ酸残基を、選択される側鎖またはNもしくはC末端残基と反応することができる有機誘導体化剤と反応させることにより、分子内に導入される。
上述のように、誘導体は、ユビキチン化、標識化(例えば、放射性核種または様々な酵素による)、PEG化(ポリエチレングリコールによる誘導体化)等のポリマー共有結合、およびオルニチン等のアミノ酸の化学合成による挿入または置換等の技術によって化学的に改変されたポリペプチドを指す。二重特異性抗体等の本発明の抗体物質の誘導体はまた、治療薬剤としても有用であり、本明細書における方法により生成され得る。
抗体は、「裸の」または非コンジュゲート化形態で投与され得るか、または、他の治療薬または診断薬に直接コンジュゲートされ得るか、または、そのような他の治療薬または診断薬を含む担体ポリマーに間接的にコンジュゲートされ得る。いくつかの実施形態において、抗体は、細胞傷害性薬、例えば化学療法薬、薬物、成長阻害剤、毒素(例えば、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源、またはその断片の酵素活性毒素)あるいは放射性同位体(すなわち放射性コンジュゲート)にコンジュゲートされる。好適な化学療法薬は、ダウノマイシン、ドキソルビシン、メトトレキセート、およびビンデシン(Rowland et al.,(1986)、上記参照)を含む。好適な毒素は、細菌毒素、例えばジフテリア毒素;植物毒素、例えばリシン;小分子毒素、例えばゲルダナマイシン(Mandler et al J.Natl.Cancer Inst.92(19):1573−81(2000);Mandler et al.,Bioorg.Med.Chem.Letters 10:1025−1028(2000);Mandler et al.,Bioconjugate Chem.13.786−91(2002))、マイタンシノイド(EP1391213;Liu et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:8618−23(1996))、アウリスタチン(Doronina et al.,Nat.Biotech.21:778−84(2003)およびカリケアミシン(Lode et al.,Cancer Res.58:2928(1998);Hinman et al.,Cancer Res.53:3336−3342(1993))を含む。
抗体融合タンパク質を作製する方法は、当該技術分野において周知である。例えば、米国特許第6,306,393号を参照されたい。インターロイキン−2部分を含む抗体融合タンパク質は、Boleti et al.,Ann.Oncol.6:945(1995)、Nicolet et al.,Cancer Gene Ther.2:161(1995)、Becker et al.,Proc.Nat'l Acad.Sci.USA 93:7826(1996)、Hank et al.,Clin.Cancer Res.2:1951(1996)、およびHu et al.,Cancer Res.56:4998(1996)により説明されている。さらに、Yang et al.,(Hum.Antibodies Hybridomas 6:129(1995))は、F(ab')2断片および腫瘍壊死因子アルファ部分を含む融合タンパク質を説明している。抗体融合タンパク質のさらなる例は、Pastan et al,Nat.Reviews Cancer 6:559−65(2006)により説明されている。
本開示の抗体をコードするDNAは、従来の手順を使用して(例えば、抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することにより)単離および配列決定され得る。通常、これには、抗体をコードするDNA、または好ましくはmRNA(すなわちcDNA)のクローニングが必要である。クローニングおよび配列決定は、標準的技術、例えばポリメラーゼ 連鎖反応(PCR)(例えば、参照により本明細書に組み込まれるSambrook et al.(1989) Molecular Cloning:A Laboratory Guide,Vols 1−3,Cold Spring Harbor Press;Ausubel,et al.(Eds.),Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons(1994)を参照されたい)等を使用して行われる。
本開示の抗体は、直接的だけでなく、好ましくはシグナル配列、または成熟タンパク質もしくはポリペプチドのN末端における特異的切断部位を有する他のポリペプチドである異種ポリペプチドとの融合ポリペプチドとして、組み換えにより産生され得る。好ましく選択されるシグナル配列は、宿主細胞により認識および処理(すなわち、シグナルペプチドにより切断)されるものである。原核宿主細胞が天然抗体シグナル配列を認識および処理しない場合、シグナル配列は、例えば、ペクチン酸リアーゼ(例えばpelB)、アルカリホスファターゼ、ペニシリナーゼ、lpp、または耐熱性エンテロトキシンIIリーダーの群から選択されるシグナル配列により置換され得る。酵母分泌においては、天然シグナル配列は、例えば、酵母インベルターゼリーダー、α因子リーダー(サッカロミセスおよびクリベロマイセスα因子リーダーを含む)、もしくは酸ホスファターゼリーダー、C.アルビカンスグルコアミラーゼリーダー、またはWO90/13646に記載のシグナルにより置換され得る。哺乳動物細胞発現において、哺乳動物シグナル配列およびウイルス分泌リーダー、例えば単純ヘルペスgDシグナルが利用可能である。
発現およびクローニングベクターは両方とも、ベクターが1つ以上の選択された宿主細胞内で複製することを可能にする核酸配列を含有する。一般に、クローニングベクターにおいて、この配列は、ベクターが宿主染色体DNAとは独立して複製することを可能にする配列であり、複製起点または自己複製配列を含む。そのような配列は、様々な細菌、酵母およびウイルスにおいて周知である。プラスミドpBR322からの複製起点は、ほとんどのグラム陰性細菌に好適であり、2μプラスミド起点は、酵母に好適であり、様々なウイルス起点は、哺乳動物細胞におけるクローニングベクターに有用である。一般に、複製起点成分は、哺乳動物発現ベクターには必要ではない(早期プロモーターを含有することだけを理由に、SV40起点が典型的に使用され得る)。
発現およびクローニングベクターは、選択可能マーカーとも呼ばれる選択的遺伝子を含有し得る。典型的な選択遺伝子は、(a)抗生物質もしくは他の毒素、例えば、アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキセート、テトラサイクリン、G418、ジェネティシン、ヒスチジノール、もしくはミコフェノール酸に対する耐性を付与する、(b)栄養要求性欠損を補完する、または(c)複合培地から得られない重要な栄養素を供給するタンパク質をコードする(例えばバチルス属に対するD−アラニンラセマーゼをコードする遺伝子)。
発現およびクローニングベクターは、通常、宿主生物により認識され、抗体コード核酸に作用可能に結合するプロモーターを含有する。原核宿主との使用に好適なプロモーターは、アラビノース(例えばaraB)プロモーターphoAプロモーター、β−ラクタマーゼおよびラクトースプロモーター系、アルカリホスファターゼ、トリプトファン(trp)プロモーター系、ならびにハイブリッドプロモーター、例えばtacプロモーターを含む。しかしながら、他の既知の細菌プロモーターも好適である。また、細菌系における使用のためのプロモーターは、本開示の抗体をコードするDNAに作用可能に結合したシャイン−ダルガノ(S.D.)配列を含有する。
高等真核生物による本発明の抗体をコードするDNAの転写は、多くの場合エンハンサー配列をベクターに挿入することにより増加する。哺乳動物遺伝子(グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α−フェトプロテインおよびインスリン)からの多くのエンハンサー配列が知られている。しかしながら、典型的には、真核細胞ウイルスからのエンハンサーが使用される。その例は、複製起点(bp100−270)の後期側のSV40エンハンサー、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後期側のポリオーマエンハンサーおよびアデノウイルスエンハンサーを含む。真核生物プロモーターの活性化のための増強要素に関するYaniv,Nature 297:17−18(1982)もまた参照されたい。エンハンサーは、抗体コード配列の5'または3'位でベクター中にスプライスされてもよいが、好ましくはプロモーターから5'位に位置している。
真核生物宿主細胞(酵母、真菌、昆虫、植物、動物、ヒト、または他の多細胞生物からの有核生物)において使用される発現ベクターは、転写の停止のために、またはmRNAを安定化させるために必要な配列もまた含有する。そのような配列は、真核生物またはウイルスDNAもしくはcDNAの5'、時には3'非翻訳領域から一般に利用可能である。これらの領域は、抗体をコードするmRNAの非翻訳部分におけるポリアデニル化断片として転写されるヌクレオチドセグメントを含有する。1つの有用な転写停止成分は、ウシ成長ホルモンポリアデニル化領域である。WO94/11026およびそれに開示される発現ベクターを参照されたい。別の転写停止成分は、マウス免疫グロブリン軽鎖転写ターミネーターである。
本明細書におけるベクター中のDNAをクローニングまたは発現させるための好適な宿主細胞は、上述の原核生物、酵母、または高等真核細胞である。この目的に好適な原核生物は、グラム陰性またはグラム陽性生物等の真正細菌、例えば、エシェリキア属(Escherichia)、例えば大腸菌、エンテロバクター属(Enterobacter)、エルウィニア属(Erwinia)、クレブシェラ属(Klebsiella)、プロテウス属(Proteus)、サルモネラ属(Salmonella)、例えばネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)、セラチア属(Serratia)、例えばセラチア・マルセッセンス(Serratia marcescans)、および赤痢菌(Shigella)等の腸内細菌(Enterobacteriaceae)、ならびに、バチルス属(Bacilli)、例えば枯草菌(B. subtilis)およびリケニホルミス菌(B. licheniformis)(例えば、1989年4月12日公開のDD266,710に開示されているリケニホルミス菌41P)、シュードモナス属(Pseudomonas)、例えば緑膿菌(P. aeruginosa)、およびストレプトマイセス属(Streptomyces)を含む。1つの好ましい大腸菌クローニング宿主は大腸菌294(ATCC31,446)であるが、大腸菌B、大腸菌X1776(ATCC31,537)および大腸菌W3110(ATCC27,325)等の他の系統も好適である。これらの例は、限定ではなく例示である。
本開示の抗体を生成するために使用される宿主細胞は、様々な培地中で培養され得る。Ham’s F10(Sigma社)、Minimal Essential Medium(MEM)(Sigma社)、RPMI−1640(Sigma社)、およびダルベッコ改変イーグル培地((DMEM)、Sigma社)等の市販の培地が、宿主細胞.の培養に好適である。さらに、Ham et al.,(Meth.Enz.58:44,1979)、Barnes et al.,Anal.Biochem.102:255(1980)、米国特許第4,767,704号;同第4,657,866号;同第4,927,762号;同第4,560,655号;もしくは同第5,122,469号;WO90103430;WO87/00195;または米国再発行特許第30,985号に記載の培地のいずれも、宿主細胞用の培養培地として使用することができる。これらの培地のいずれも、必要に応じて、ホルモンおよび/または他の成長因子(例えばインスリン、トランスフェリン、または上皮成長因子)、塩(例えば塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウムおよびリン酸塩)、緩衝剤(例えばHEPES)、ヌクレオチド(例えばアデノシンおよびチミジン)、抗生物質(例えばゲンタマイシン薬)、微量元素(通常マイクロモル範囲内の最終濃度で存在する無機化合物として定義される)、ならびにグルコースまたは同等のエネルギー源が添加されていてもよい。また、任意の他の必要な補助物質が、当業者に知られている適切な濃度で含まれてもよい。温度、pH等の培養条件は、発現のために選択された宿主細胞において以前に使用された条件であり、当業者には明らかである。
組み換え技術を使用する場合、抗体は、細胞内、細胞周辺腔内で産生されるか、または微生物培養を含む培地に直接分泌され得る。抗体が細胞内で産生される場合、第1のステップとして、宿主細胞または溶解断片のいずれかの粒子状破片が、例えば遠心分離または限外濾過により除去される。Betterら(Science 240:1041−43,1988;ICSU Short Reports 10:105(1990);およびProc.Natl.Acad.Sci.USA 90:457−461(1993)は、大腸菌の細胞周辺腔に分泌された抗体を単離するための手順を説明している[Carter et al.,Bio/Technology 10:163−167(1992)もまた参照されたい]。
効果的な治療法は、著しい毒性を有さない効果的薬剤の特定に依存する。抗体は、当該技術分野において知られた方法により、結合親和性に関してスクリーニングされ得る。例えば、ゲルシフトアッセイ、ウェスタンブロット、放射性標識競合アッセイ、クロマトグラフィーによる同時分画化、共沈、架橋、ELISA等を使用することができ、これらは、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Current Protocols in Molecular Biology(1999) John Wiley & Sons,NYに記載されている。
一実施形態において、本開示の抗体は、本明細書に記載の疾患または障害の治療に有用な第2の薬剤とともに投与される。標的抗原への結合に効果的な2つ以上の抗体が特定される場合、標的抗原の異なるエピトープに対する、および/またはTGFβの異なるアイソフォームに優先的に結合する2つ以上の抗体が、抗体同士の組み合わせが標的ポリペプチドに関連した状態または障害に対するさらに改善された効力を提供するように混合され得ることが企図される。本発明の1つ以上の抗体を含む組成物が、標的ポリペプチドに関連した治療されるべき状態または障害に罹患している、または罹患しやすい人物または動物に投与され得る。
別の実施形態において、本開示は、標的特異的抗体を、それを必要とする患者に投与することにより標的活性を阻害するための方法を提供する。本明細書に記載の抗体の種類のいずれも、治療的に使用することができる。例示的実施形態において、標的特異的抗体は、ヒト、キメラまたはヒト化抗体である。別の例示的実施形態において、標的はヒトであり、患者はヒト患者である。代替として、患者は、標的特異的抗体が交差反応する標的タンパク質を発現する哺乳動物であってもよい。抗体は、獣医学目的で、またはヒト疾患の動物モデルとして、抗体が交差反応する標的タンパク質を発現する非ヒト哺乳動物(すなわち霊長類)に投与され得る。そのような動物モデルは、本開示の標的特異的抗体の治療有効性を評価するために有用となり得る。
本開示の抗体は、標的用の親和性精製薬剤として、または標的タンパク質の診断アッセイ、例えば、特定の細胞、組織もしくは血清における発現の検出において使用されてもよい。抗体はまた、in vivo診断アッセイに使用されてもよい。一般に、これらの目的において、抗体は、免疫シンチグラフィーを使用して抗体が特定され得るように、放射性核種(例えば、111In、99Tc、14C、131I、125I、3H、32Pまたは35S)で標識化される。
いくつかの実施形態において、抗体物質は、その検出を促進するために標識化される。「標識」または「検出可能部分」は、分光学的、光化学的、生化学的、免疫化学的、化学的、または他の物理的手段により検出可能な組成物である。例えば、本開示における使用に好適な標識は、放射性標識(例えば、32P)、フルオロフォア(例えば、フルオレセイン)、電子密度の高い試薬、酵素(例えば、ELISAで一般的に使用されるようなもの)、ビオチン、ジゴキシゲニン、またはハプテン、ならびに、例えばハプテンもしくはペプチドに放射性標識を組み込むことによって検出可能にすることができるか、またはハプテンもしくはペプチドと特異的に反応する抗体を検出するために使用可能なタンパク質を含む。
本開示の抗体物質をヒトまたは試験動物に投与するには、抗体物質を、1つ以上の薬学的に許容される担体を含む組成物として製剤化することが好ましい。「薬学的または薬理学的に許容される」という語句は、後述のように当該技術分野において周知の経路を使用して投与された場合に、アレルギーまたは他の有害反応を生成しない分子的実体および組成物を指す。「薬学的に許容される担体」は、ありとあらゆる臨床的に有用な溶媒、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤等を含む。
一態様において、本開示の方法は、薬学的組成物を投与するステップを含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、無菌組成物である。
追加的態様として、本開示は、本開示の方法を実践するためのその使用を促進する様式でパッケージされた、1つ以上の化合物または組成物を備えるキットを含む。一実施形態において、そのようなキットは、密閉された瓶または槽等の容器内にパッケージされた、本明細書に記載の化合物または組成物(例えば、標的特異的抗体を単独で、または第2の薬剤と組み合わせて含む組成物)を含み、本方法の実践における化合物または組成物の使用を説明するラベルが、容器に貼付されているかまたはパッケージ内に含まれる。好ましくは、化合物または組成物は、単位剤形でパッケージされる。キットは、特定の投与経路による組成物の投与、またはスクリーニングアッセイの実践に好適なデバイスをさらに含んでもよい。好ましくは、キットは、抗体組成物の使用を説明するラベルを含む。
ヒトTGFβの活性を中和することができる抗体のパネルを単離するために、TGFβタンパク質の3つのアイソフォーム、すなわちTGFβ1、TGFβ2およびTGFβ3を、後述のようなヒト抗体ファージディスプレイライブラリのパニングに使用した。
まず、TGFβ抗原(PeproTech、Rocky Hill、NJ #100−21、100−35B、100−36E)を、製造者のプロトコルを使用して、NHS−PEG4−ビオチン(Pierce、Rockford、IL)によるビオチニル化により調製した。簡潔に述べると、低pH緩衝液中で保存されたTGFβ抗原を、20×PBSを添加してpHを約6.0にすることにより中和した。30倍モル過剰の上記の事前に活性化されたビオチンを添加および混合し、次いで室温で20分間保持した。次いで、等体積の10mMグリシン(pH3.0)を添加し、試料を、即座に、10mMクエン酸緩衝液(pH3.5)に対する6〜8kDaカットオフ透析ユニットを使用した透析に供した。Fabファージディスプレイライブラリ(XOMA、Berkeley、CA)を、可溶性パニング法を用いてビオチニル化TGFβでパニングした。3回の選択ラウンドで各TGFβアイソフォームを別個にパニングした。カッパおよびラムダサブライブラリを別個にパニングした。
3つ全てのTGFβアイソフォームに結合するクローンを含み、それらの配列において一意的である、TGFβに結合するクローンを特定するために、2つの代替的スクリーニングアッセイ形式を使用した。第1のスクリーニングアッセイは、プレートベースの免疫アッセイを使用し、他方のスクリーニングアッセイは、SPRスクリーニング法を用いて行われた。プレートベースのアッセイは、不透明384ウェル白色EIAプレートを、1μg/mLの抗His抗体クローンAD.1.10(R&D Systems、Minneapolis、MN)で、PBS緩衝液中1μg/mLで、室温で4時間コーティングすることを含んだ。次いで、プレートを3回PBS−TWEEN中で洗浄し、次いで、PBS−TWEEN中0.5%BSAで、室温で1時間ブロックした。次に、30μL/ウェルのビオチニル化TGFβを、TGFβ1およびTGFβ2に対しては0.1μg/mL、ならびにTGFβ3に対しては0.2μg/mL(ブロック緩衝液中で希釈)の間で添加した。次いで、30μLのペリプラズム抽出物を添加し、穏やかなプレート振盪器上で、4℃で一晩インキュベートした。プレートをPBS−TWEEN中で3回洗浄し、次いで、DELFIAアッセイ希釈緩衝液(PerkinElmer)中で希釈された50μL/ウェルの2.5μg/mLストレプトアビジン−ユーロピウム(SA−Eu、PerkinElmer)を各ウェルに添加し、振盪器上で室温で30分間インキュベートした。プレートをPBS−TWEENで7回洗浄し、50μL/ウェルのDELFIA促進試薬(PerkinElmer)を添加し、室温で8分間振盪器上に置き、次いで、Molecular Devices FlexStation 3プレートリーダで、200〜1200μs収集時間、ならびにExc.=345nm、Emm.=618nm、およびカットオフ=590nm、High PMT設定、20読出し/ウェルのTRFモードで読み出した。陰性PPE対照シグナルよりも2.1倍超高いシグナルを有する試料を、陽性とみなした。
TGFβ3と比較して、TGFβ1およびTGFβ2に対し大幅に高い結合および中和活性を有する1つの抗体XPA.42.068を、TGFβ3に対するその親和性および有効性を増加させるために親和性成熟に供した。親和性成熟から生成された配列変異体のライブラリを、TGFβ2およびTGFβ3を使用してパニングし、生成クローンを主に改善されたTGFβ3結合に関してスクリーニングした。
表面プラズモン共鳴(SPR)技術を使用して、TGFβアイソフォームTGFβ1、TGFβ2、およびTGFβ3に対して、その結合親和性(KD)、オフ速度(kd)およびオン速度(ka)について抗体を特性決定した。分析は、2つの方法を用いて行った。1つの方法は、TGFβタンパク質が低密度で表面に固定され、抗体が反応速度分析のために複数の濃度で注入される抗原直接固定化法であった。他方の方法は、様々な濃度の注入TGFβタンパク質の注入を使用した固定化抗体法であった。
CM4センサチップ(GE Healthcare)を、BIACORE 2000システム(GE Healthcare)で使用した。固定化の前に、それぞれ100mM HCl、グリシン(pH2.0)、50mM NaOH、および流通緩衝液の50μL/分の流速で2回の30秒注入でチップを事前に調整した。固定化のための流通緩衝液は、10mM Hepes、150mM塩化ナトリウム、3mM EDTA、および0.05%ポリソルベート20(Teknova)を含むHEPES緩衝生理食塩水(HBS−EP+)であった。0.1M N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)および0.4M 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)の新たに混合した1:1溶液の10μL/分での7分注入により、チップ表面を活性化した。活性化注入の後、アセテート(pH4.5)中1μg/mLの抗TGFβ抗体を、10μL/分で1分間注入し、注入は120RUを目標とした。1Mエタノールアミン塩酸塩−NaOH(pH8.5)を8分注入して表面をブロックした。使用したNHS、EDC、およびエタノールアミンは、BIACORE Amine Coupling Kitからのものであった。
平面−COOH表面を有するCM1センサチップ(GE Healthcare)を、BIACORE 2000システムで使用した。固定化の前に、それぞれ100mM HCl、グリシン(pH2.0)、50mM NaOH、1% SDS、および流通緩衝液の50μL/分の流速で2回の30秒注入でチップを事前に調整した。固定化のための流通緩衝液は、10mM Hepes、150mM塩化ナトリウム、3mM EDTA、および0.05%ポリソルベート20を含むHEPES緩衝生理食塩水(HBS−EP+)であった。0.1M N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)および0.4M 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)の新たに混合した1:1溶液の20μL/分での4分注入により、チップ表面を活性化した。活性化注入の後、アセテート(pH4.0)中0.1μg/mLのTGFβの溶液を、20μL/分で数分間注入した。TGFβ1がFc2に、TGFβ2がFc3に、TGFβ3がFc4に固定化され、Fc1が活性化および非活性化ブランクとなるように、各TGFβは独自のフローセルで別個の活性化ステップを利用した。TGFβの注入は、1分から2分の一連の注入として行い、各注入の間の固定化レベルを観察した。各TGFβリガンドの目標固定化密度は、30RUであった。TGFβ固定化注入の後、1Mエタノールアミン塩酸塩−NaOH pH8.5を4分注入して表面をブロックした。使用したNHS、EDC、およびエタノールアミンは、BIACORE Amine Coupling Kitからのものであり、TGFβ1、TGFβ2、およびTGFβ3は、R&D Systemsからのものであった。
TGFβ受容体に対する3つのTGFβリガンドのそれぞれの結合を阻害またはブロックする能力に関して、SPR競合アッセイにおいて抗体を特性決定した。TGFβは、セリントレオニンキナーゼ膜貫通タンパク質であって、活性化にはTGFβ受容体1型タンパク質(TGFβ−R1)の細胞質会合を必要とする、TGFβII型受容体(TGFβ−RII)を介してシグナル伝達する。TGFβ−RIのリガンド結合の役割は明らかではなく、TGFβ−RIの組み換え形態は、試験された濃度においては、TGFβ1、TGFβ2もしくはTGFβ3リガンド、またはそれらのリガンドのTGFβ−RII結合形態のいずれに対してもいかなる結合も示さず、したがって受容体競合実験において評価することができなかった。TGFβIII型受容体(TGFβ−RIII)は、膜結合および可溶性形態の両方を有し、TGFβシグナル伝達には関与しないと考えられている。TGFβ−RIIbは、N末端の近くに26アミノ酸挿入を含有し、TGFβアイソフォームの3つ全てに対し良好な親和性で結合する独特の特性を有するスプライス変異体である。TGFβ−RIIは、TGFβ1およびTGFβ3リガンドのみに強固に結合し、TGFβ−RIIIは、TGFβ2リガンドに最も良好に結合する。
XPA.42.068およびXPA.42.089抗体がTGFβタンパク質上の独立または重複エピトープに結合する能力を評価した。この対分析は、TGFβの異なるアイソフォーム間での抗体の様々な親和性、およびホモ二量体当たり2つのIgGの比での結合(例えば、自己対形成)をもたらすTGFβリガンドの共有結合性ホモ二量体化に起因して単純ではなかったが、可溶性競合ベースアッセイを開発した。
抗体がTGFβの潜在的形態とも相互作用するかどうかを決定するために、更なる競合アッセイを行った。TGFβ前駆タンパク質は、フューリン様転換酵素により、ゴルジ内でN末端249アミノ酸潜在関連ペプチドおよびC末端112アミノ酸成熟TGFβ1に切断される。
抗体がTGFβアイソフォームを機能的に中和するかどうかを決定するために、Ruegemerら(J Immunol.144:1767−76;1990)のアッセイ方法を適合させ、HT−2マウスT細胞を、IL−4とともに、およびTGFβ1、TGFβ2またはTGFβ3の添加あり、またはなしで増殖させる。TGFβアイソフォームは、細胞周期停止を促進する遺伝子のトランス活性化により、HT−2細胞のIL−4依存性増殖を阻害する。IL−4は、c−mycおよびGM−CSF等の標的を活性化することにより分裂促進遺伝子発現プログラムをトランス活性化し、一方TGFβシグナル伝達は、c−mycおよびGM−CSF発現を抑制する遺伝子をトランス活性化する。抗体を中和することによりTGFβシグナル伝達が無効化されれば、HT−2細胞が増殖する。増殖の差は、ATPを代謝活性細胞の計測値として測定するCELL TITERGLO(登録商標)(Promega #G7571)生存能力アッセイによりスコア化した。
第2の中和アッセイは、肺線維芽細胞および上皮細胞における線維症促進反応の一部である、A549肺癌細胞からのIL−11のTGFβ媒介分泌をスコア化した。TGFβはまた、骨への転移を促進するMDA−MB−231細胞からのIL−11の分泌を媒介する。このアッセイは、線維症および転移疾患に寄与するTGFβ媒介生物学的反応をモデル化する。IL−11放出アッセイは、Rapozaら(J Immunol.Methods 316:18−26;2006)から適合され、A549細胞は、96ウェルプレート内に播種され、翌日、細胞を、中和抗体あり、またはなしでプレインキュベートしたTGFβアイソフォームありまたはなしで処理した。IL−11放出は、ELISAにより細胞培養上清中でスコア化された。
抗体をさらに特性決定するために、ホスホ−SMAD2(pSMAD2)アッセイを開発し、TGFβRII/TGFβRI受容体複合体を介したTGFβシグナル伝達の中和をスコア化した。Detroit 562細胞をIMDM+10%FBS中に維持した。細胞をヴェルセンで剥離し、6ウェル皿内にウェル当たり500,000細胞で播種した。翌日、細胞を無血清IMDM中で3時間血清飢餓状態としてから、抗体あり、またはなしで1時間プレインキュベートしたTGFβ1、TGFβ2またはTGFβ3に30分暴露した。37℃で30分後、細胞を溶解し、検出のための製造者の推奨に従い、市販のキット(Cell Signaling Technology、Danvers、MA)を使用して、pSMAD2および全SMAD2をELISAによりスコア化した。pSMAD2のパーセンテージを全SMAD2に正規化し、抗KLH対照に対する正規化%pSMAD2から、各クローンに対してパーセント阻害を計算した(図2)。T検定(両側)は、XPA.42.681抗体が、全てのTGFβアイソフォームにわたり、pSMADシグナル伝達の中和において、BM−1コンパレータ抗体よりも有意に有効であることを示した(p<0.05)。さらに、XPA.42.068は、BM−1コンパレータと比べてTGFβ2に対して有意に有効であった。
内因性TGFβに対する抗体の活性を特性決定するために、Tranら(Blood 110:2983−2990;2007)と同様の方法に基づき調節性T(Treg)細胞アッセイを確立した。EasySep T細胞濃縮キット(StemCell Technologies、Vancouver、BC)を使用して、ヒトPBMCの凍結バイアルからT細胞を単離した。プレート結合抗ヒトCD3抗体(eBioscience、San Diego、CA)を10μg/mLで、および可溶性抗ヒトCD28抗体(eBioscience)を2μg/mLで用いて、T細胞を活性化した。また、細胞を、同時に15μg/mLのTGFβ抗体または対照で処理した。4日後、細胞を、4℃で30分間、抗ヒトCD4−FITC(BD Biosciences)および抗ヒトCD25−A647(BioLegend、San Diego、CA)で染色した。細胞を室温で20分間FOXP3固定緩衝液(BioLegend)で固定し、室温で15分間FOXP3透過処理緩衝液(BioLegend)で透過処理した。細胞を、1:25希釈の抗ヒトFOXP3−PE(BioLegend)で染色し、BD FACSCanto(商標)システムで分析した。CD4+細胞をゲートし、CD4+CD25+Foxp3+亜集団をFlowjoソフトウェアで定量化した。このアッセイにおいて、4つまたは5つの異なるPBMCドナーを使用して抗体を評価したが、2つのドナーからの代表的なデータを示す(図3)。
上皮間葉移行(EMT)は、腫瘍細胞の自己再生を可能にし、癌の浸潤および転移を促進する。EMTの誘発は、TGFβ1、TGFβ2およびTGFβ3を含むサイトカインにより誘導され、3つ全てのアイソフォームは、組織型に依存してEMTにおいて順次に関与し得る(Boyer et al.,Dev.Biol.208:530−545,1999;Bhowmick et al.,Mol.Biol.Cell 12:27−36,2001;Camenisch et al.,Dev.Biol.248:170−181,2002)。EMTアッセイを、Maniら(Cell 133:704−715;2008)と同様に、抗体がin vitroでこのプロセスを阻害するかどうかを決定するために、初代ヒト乳房上皮細胞(HMEC)を使用して開発した。
抗体XPA.42.068およびXPA.42.089を、ヒト咽頭癌細胞系であるDetroit 562から得られた異種移植片モデルにおける腫瘍成長を阻害する能力について評価した(Van Aarsen et al.,Cancer Res.68:561−70;2008)。8から9週齢のNu/Nuマウス(Charles River Laboratories)の左下腹部領域に、動物当たりBD MATRIGEL(商標)(1:1、200uL)中の5×106のDetroit 562細胞を皮下移植した。動物を、抗KLHヒトIgG2アイソタイプ対照(10mg/kg)、XPA.42.068(1、3もしくは10mg/kg用量)、XPA.42.089(1、3、もしくは10mg/kg用量)、BM−1コンパレータ(3mg/kg)、またはマウスアイソタイプ対照IgG1(3mg/kg)の、それぞれ12匹のマウスの試験群に無作為割り当てをした。投薬および腫瘍体積測定を週2回行った(図4)。動物を最後の投薬後の日(28日目)、抗体処置の7回の投薬後に動物を致死させた。全ての測定において、統計的有意性は、片側のStudentのt検定により決定した。
抗体XPA.42.068およびXPA.42.089を、さらに、Namら(Cancer Res.68:3915−23;2008)から適合させたプロトコルを用いて、4T1乳癌細胞を使用して同系モデルにおける腫瘍成長を阻害する能力について評価した。0日目に、8週齢のBalb/c雌マウスの第4乳房脂肪体に、250,000 4T1細胞を皮下移植した。動物を、それぞれ12匹のマウスの試験群に無作為割り当てをし、抗KLHヒトIgG2アイソタイプ対照、XPA.42.068、XPA.42.089、BM−1コンパレータ、またはマウスアイソタイプ対照IgG1を用い、10mg/kgの単回投薬レベルで週3回抗体を投与した(1日目に開始)。実験を通して腫瘍体積を週2回測定したが、データを図6に示す。試験最後の腫瘍体積データは、XPA.42.068およびXPA.42.089の両方が、KLH対照抗体と比較して腫瘍成長を有意に阻害したことを示した。
TGFβ抗体が腫瘍に存在するナチュラルキラー(NK)細胞に対してin vivoで免疫調整効果を示したかどうかを評価するために、上記4T1同系モデル実験におけるマウスから取り出した分離腫瘍を消化させ、単一細胞懸濁液を生成した。簡潔に述べると、新しく採取された腫瘍を細かくし、HBSS中2.5mg/mLコラゲナーゼIIおよび2.5mg/mLコラゲナーゼIV中で消化させた(37℃で15分)。細胞を計数し、PBS、0.5%BSA、0.1%NaN3および10μg/mLの2.4G2抗マウスFc遮断抗体(eBioscience、San Diego、CA)中に2e6/mLで再懸濁し、4℃で15分間インキュベートした。0.5%BSAを含むPBS中で洗浄した後、フローサイトメトリー分析(BioLegend、San Diego、CA)による免疫蛍光染色のためにコンジュゲートした抗CD335(抗NKp46)抗体で、細胞を4℃で30分間染色した。NKp46としても知られるCD335は、CD3−CD56+NK細胞にのみ発現する細胞表面マーカーであり、NK細胞の普遍的マーカーであるとされている。新しく調製した2%パラホルムアルデヒド中で細胞を固定し、BD FACSCanto(商標)システムで分析した。比較のために、単一色対照もまた調製した。図10に示されるように、XPA.42.089抗体は、アイソタイプ対照抗体と比較して、マウスから取り出された腫瘍内のNK細胞マーカーNKp46(CD335)の発現を有意に増加させた。BM−1、XPA.42.068およびXPA.42.681抗体は、NKp46の同様の増加をもたらさなかった。
TGFβ抗体が腫瘍に存在する骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)(CD11b+/Gr1+)に対してin vivoで免疫調整効果を示したかどうかを評価するために、4T1同系モデル実験におけるマウスから取り出した分離腫瘍を上記のように調製し、フローサイトメトリー分析(BioLegend、San Diego、CA)による免疫蛍光染色のためにコンジュゲートした抗CD11bおよび抗Gr1抗体で、4℃で30分間染色した。αM−インテグリンとしても知られるCD11b、およびLy6Gとしても知られる骨髄細胞系分化抗原Gr1は、MDSC上に同時発現する細胞表面マーカーである。新しく調製した2%パラホルムアルデヒド中で細胞を固定し、BD FACSCanto(商標)システムで分析した。比較のために、単一色対照もまた調製した。図11に示されるように、XPA.42.068、XPA.42.089およびXPA.42.681抗体は、アイソタイプ対照抗体と比較して、マウスから取り出された腫瘍内の骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC、CD11b+/Gr1+)の蓄積を有意に減少させた。BM−1コンパレータ抗体は、MDSCの同様の減少を示さなかった。
TGFβ抗体が腫瘍に存在する樹状細胞(DC)に対してin vivoで免疫調整効果を示したかどうかを評価するために、4T1同系モデル実験におけるマウスから取り出した分離腫瘍を上記のように調製し、フローサイトメトリー分析(BioLegend、San Diego、CA)による免疫蛍光染色のためにコンジュゲートした抗CD11c抗体で、4℃で30分間染色した。αXインテグリンとしても知られるCD11cは、DC上に見られる細胞表面マーカーである。新しく調製した2%パラホルムアルデヒド中で細胞を固定し、BD FACSCanto(商標)システムで分析した。比較のために、単一色対照もまた調製した。図12に示されるように、XPA.42.089抗体は、アイソタイプ対照抗体と比較して、マウスから取り出された腫瘍内のDCマーカーCD11cの発現を有意に減少させた。BM−1、XPA.42.068およびXPA.42.681抗体は、CD11cの同様の減少を示さなかった。
TGFβ抗体が腫瘍に存在する調節性T細胞(Treg)に対してin vivoで免疫調整効果を示したかどうかを評価するために、4T1同系モデル実験におけるマウスから取り出した分離腫瘍を上記のように調製し、フローサイトメトリー分析(BioLegend、San Diego、CA)による免疫蛍光染色のためにコンジュゲートした抗CD4、抗CD25および抗FOXP3抗体で、4℃で30分間染色した。L3T4としても知られるCD4、および低親和性IL−2Rαとしても知られるCD25、さらにForkheadボックスタンパク質P3としても知られるFOXP3は、それぞれTreg細胞上に見られる細胞表面マーカーである。新しく調製した2%パラホルムアルデヒド中で細胞を固定し、BD FACSCANTO(商標)システムで分析した。比較のために、単一色対照もまた調製した。図13に示されるように、XPA.42.068抗体は、アイソタイプ対照抗体と比較して、マウスから取り出された腫瘍内のTreg細胞の蓄積を有意に減少させた。BM−1、XPA.42.089およびXPA.42.681抗体は、T−reg細胞の同様の減少を示さなかった。
TGFβ抗体が腫瘍に存在する細胞傷害性Tリンパ球(CTL)に対してin vivoで免疫調整効果を示したどうかを評価するために、4T1同系モデル実験におけるマウスから取り出した分離腫瘍を上記のように調製し、フローサイトメトリー分析(BioLegend、San Diego、CA)による免疫蛍光染色のためにコンジュゲートした抗CD8抗体で、4℃で30分間染色した。CD8は、CTL上に見られる細胞表面マーカーである。新しく調製した2%パラホルムアルデヒド中で細胞を固定し、BD FACSCANTO(商標)システムで分析した。比較のために、単一色対照もまた調製した。図14に示されるように、XPA.42.068抗体は、アイソタイプ対照抗体と比較して、マウスから取り出された腫瘍内のCTLのレベルを有意に増加させた。BM−1、XPA.42.089およびXPA.42.681抗体は、CTLの同様の減少を示さなかった。
NK細胞の細胞溶解活性を改善する抗TGFβ抗体の能力を評価するために、in vivoでのNK細胞と腫瘍細胞との間の慢性的相互作用を模倣するようにナチュラルキラー(NK)細胞共培養系を開発した。TGFβ産生マウス乳癌細胞系、4T1を使用した。正常Balb/cマウスの脾臓からNK細胞を精製し、6ウェルプレート内で、CFSE標識化4T1腫瘍細胞とともに48時間、IL−2(500IU/ml)の存在下で共培養した。抗TGFβおよび対照抗体を共培養系に添加し、48時間後にNK細胞を採取した。NK細胞のIFNγ産生を、細胞内染色により共培養の直後に測定した。NK細胞をCFSE陰性細胞として分類し、その細胞溶解活性を、Yac−1腫瘍細胞系に対する標準的な死滅アッセイにより分析した。NK細胞を、20:1のエフェクター:標的(E:T)比で4時間、96ウェル丸底プレート内でCFSE標識化Yac−1細胞と共培養した。ヨウ化プロピジウム(PI)染色を使用して細胞死をマーキングした。
CD8+樹状細胞(DC)に対するTGF−βの寛容原性機能を阻害する抗TGFβ抗体の能力を評価するために、混合リンパ球反応(MLR)に基づくin vitro系を開発した。MLRは、外部抗原を系に添加することなくDC抗原の提示を試験するために使用される古典的な実験である。正常Balb/cマウスからの脾臓を微小断片に切断し、10%RPMIおよび1mg/mlコラゲナーゼIV型中、37℃で1時間振盪インキュベータ内でインキュベートした。さらに5分間EDTAを添加した後、ナイロンメッシュを通して溶液を濾過した。CD11c+DCを、ビオチニル化抗CD11c抗体で染色し、Stemcell Technologies社製ビオチン精製キットを使用して、正の選択を行った。CD11c+DCを、CD8抗体で染色した。CD8+およびCD8−集団を、BD FACSARIA(商標)細胞分類機で分類した。CD8+ DCを、抗TGFβ抗体または対照抗体とともに24時間培養し、CD8− DCに1:10比で混合した。Stemcell Technologies社製T細胞陰性選択キットを使用して、正常B6脾臓からT細胞を精製し、CFSEで標識化した。次いで、96ウェル丸底プレート内で、混合DCをB6 T細胞とともに5日間共培養した。CD8+ DCの免疫阻害機能を、T細胞増殖により評価した。CD8+ DCが、抗原を提示するCD8− DCの能力を阻害する場合、B6 T細胞の増殖はより少ない。抗TGFβ抗体が自己分泌TGFβをブロックし、CD8+ DC寛容原性機能を減衰させる場合、B6 T細胞の増殖はより多い。
腫瘍条件下でのCTLの活性化を模倣し、CTL機能が抗TGFβ抗体により向上され得るかどうかを決定するためにin vitro系を開発した。パーフォリンおよびグランザイムB(GzmB)の染色によって、CD25の発現および機能によりCTL活性化を評価した(Massague et al.Cancer Cell 8:369−380,2005)。T細胞陰性選択(Stemcell Technologies)により、正常Balb/c脾臓からT細胞を精製した。Miltenyi Biotec(Auburn、CA)によるT細胞活性化/発現キットを用いて、MACビーズを抗CD3および抗CD28抗体でコーティングした。96ウェル丸底プレート内で、抗TGFβ抗体および対照抗体とともに、T細胞ならびに抗CD3および抗CD28コーティングMACビーズを、20μlの4T1培養物上清の存在下で、2×10e6/mLの濃度で1:1比で48時間共培養した。細胞表面上のCD25発現によりCTL活性化を評価し、FoxP3染色プロトコルを使用した細胞内染色により決定される、GzmB(図17A)およびパーフォリン(図17B)の発現により機能を評価した。
調節性T細胞(Treg)の増加および機能に対する骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)の効果、ならびにMDSCおよびTreg活性を阻害する本開示の抗TGFβ抗体の能力を評価するために、in vitro共培養系を開発した。
本開示の抗体を、さらに、線維症の動物モデルにおいて、線維症(例えば、肺線維症、腎臓線維症)を阻害する能力について評価する。
腎臓線維症モデルを使用して、抗TGFβ抗体を評価した(Ling et al.,J.Am.Soc.Nephrol.14:377−388;2003)。シクロスポリンA(CsA、30mg/kg)またはビヒクル対照としてのオリーブ油を、低塩食(LSD、50〜100ppm NaCl)の6〜7週齢雄ICRマウスに1日1回4週間皮下注射し、腎臓線維症疾患を発症させた。対照マウスは通常食で維持され、CsAを与えられなかった。CsA処置を開始する1日前に、抗TGFβ抗体XPA.42.089またはIgG対照抗体の腹腔内投薬(2.5mg/kg、TIW)を開始した。動物を安楽死させ、組織学および腎機能評価項目を評価するために、血清、尿および腎臓を採取した。
本質的にWilsonら(J.Exp.Med.207:535−552;2010)により説明されるように、肺線維症モデルを使用することができる。C57BL/6マウスを麻酔し、−1、3および5日目に、抗体(例えば、群当たりn=10、500μg)あり、またはなしで、生理食塩水中0.15U硫酸ブレオマイシン(Calbiochem、La Jolla、CA)を気管内注入する。肺組織学、肺コラーゲン含量(例えば、コラーゲン堆積)、および炎症性浸潤の分析のために、7日目に動物を致死させる。肺組織学では、パラフィン包埋肺組織の5μm切片を、Massonのトリクロムで染色する。気管支肺胞洗浄(BAL)コラーゲンおよび肺におけるコラーゲン堆積として測定される肺損傷は、Sircolアッセイを用いて定量化される。炎症性浸潤は、フローサイトメトリーによりBALにおいて測定される。
本開示の抗TGF−β抗体は、例えば目における線維症疾患(例えば線維増殖性状態に関連した疾患)を含む、多くの眼科的(例えば目)疾患および状態の治療に使用され得る。
上皮表現型の維持は、組織の恒常性に重要である。網膜においては、網膜色素上皮(RPE)の脱分化は、網膜機能不全および線維症をもたらし、TGFβは、多くのメカニズムにより網膜脱分化に寄与し、そのメカニズムのいくつかはSMAD2経路の活性化に依存する。pSMAD2アッセイを使用して、RPE細胞におけるTGFβ反応の活性化を相殺する能力について、本開示の抗体を評価した。
増殖性硝子体網膜症(PVR)は、網膜剥離手術の失敗の最も一般的な原因である。PVRは、網膜の上および下の硝子体腔内の線維性血管膜の形成を特徴とし、その後の網膜剥離をもたらす。様々な因子がPVRの進行に寄与し、TGFβは中心的役割を果たすと考えられている。TGFβは、PVR患者の硝子体内に豊富に含まれ、TGFβの特徴的機能、例えば上皮間葉移行(EMT)の誘導、細胞外基質産生の刺激、細胞膜の収縮、および炎症の誘導が、全てPVRの進行におけるマイナス要因である。
角膜へのアルカリ熱傷の形態での眼球外傷は、深刻な臨床上の問題であり、重度および永久的な視力障害をもたらし得る。角膜細胞、すなわち角膜実質細胞および上皮細胞の活性化、ならびに単球/マクロファージ等の炎症細胞の流入は、角膜におけるアルカリ組織損傷後の傷害の病因に関与し、持続性の上皮欠陥をもたらし得る。さらに、これらの細胞により分泌されるマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP、ゼラチナーゼ)による基底膜の破壊は、病原性の潰瘍化および間質の穿孔に寄与する。角膜縁幹細胞の損失後の角膜表面の結膜化は、混濁および角膜実質の新血管形成とともに、全て後の治癒段階において患者の視覚を低下させる。TGF−βを含む多くの成長因子およびサイトカインが、アルカリ熱傷後に角膜に生じる組織破壊および後の瘢痕に関与すると考えられている。
損傷後、水晶体上皮細胞は、損傷した水晶体における線維性組織の形成に寄与するEMTを呈する。水晶体摘出および人口眼内レンズの移植後のヒト水晶体嚢においても、同様の現象が観察される。そのようなEMT関連線維症反応は、残された前水晶体嚢の混濁および収縮、ならびに後嚢の混濁をもたらし得るため、臨床的に好ましくない。目の房水は、豊富なTGF−βを含有し、水晶体上皮細胞での損傷関連EMTにおけるTGF−βの役割が示唆されている。
緑内障手術の長期転帰の主要な決定因子は、創傷治癒反応である。結膜および強膜切開部位のレベルの過度の術後瘢痕は、低い術後眼圧制御に関連する。そのような手術における抗増殖剤5−フルオロウラシル(5−FU)およびマイトマイシンC(MMC)の使用はまた、広範な細胞死およびアポトーシスを引き起こし、角膜びらんおよび嚢胞性無血管性小疱をもたらし得る。
Claims (53)
- 形質転換成長因子β(TGFβ)1、TGFβ2およびTGFβ3に結合する抗体であって、
(a)表1もしくは配列番号13、19および25に記載の重鎖CDR1アミノ酸配列、または1つもしくは2つのアミノ酸が変更されたその変異体と、
(b)(a)と同じ重鎖可変領域に由来する、表1もしくは配列番号14、20および26に記載の重鎖CDR2アミノ酸配列、または1つもしくは2つのアミノ酸が変更されたその変異体と、
(c)(a)と同じ重鎖可変領域に由来する、表1もしくは配列番号15、21および27に記載の重鎖CDR3アミノ酸配列、または1つもしくは2つのアミノ酸が変更されたその変異体と
を含む、抗体。 - 形質転換成長因子β(TGFβ)1、TGFβ2およびTGFβ3に結合する抗体であって、
(a)表1もしくは配列番号13、19および25に記載の重鎖CDR1アミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも70%の同一性を有するその変異体と、
(b)(a)と同じ重鎖可変領域に由来する、表1もしくは配列番号14、20および26に記載の重鎖CDR2アミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも70%の同一性を有するその変異体と、
(c)(a)と同じ重鎖可変領域に由来する、表1もしくは配列番号15、21および27に記載の重鎖CDR3アミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも70%の同一性を有するその変異体と
を含む、抗体。 - 形質転換成長因子β(TGFβ)1、TGFβ2およびTGFβ3に結合する抗体であって、
(a)表1もしくは配列番号13、19および25に記載の重鎖CDR1アミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも70%の同一性を有するその変異体と、
(b)独立して選択される、表1もしくは配列番号14、20および26に記載の重鎖CDR2アミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも70%の同一性を有するその変異体と、
(c)独立して選択される、表1もしくは配列番号15、21および27に記載の重鎖CDR3アミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも70%の同一性を有するその変異体と
を含む、抗体。 - 前記重鎖CDR1、CDR2またはCDR3アミノ酸配列の少なくとも2つが、表1または配列番号13〜15、19〜21および25〜27に記載されている、請求項1から3のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記重鎖CDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列の3つが、表1または配列番号13〜15、19〜21および25〜27に記載されている、請求項1から3のいずれか一項に記載の抗体。
- 表1または配列番号2、6および10に記載の重鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の抗体。
- 表1または配列番号2、6および10に記載の重鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の抗体。
- 重鎖可変領域における3つ全てのHCDRであるHCDR1、HCDR2およびHCDR3の配列番号13〜15、19〜21および25〜27に記載のアミノ酸配列にわたり少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチド配列を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の抗体。
- 1つ以上の重鎖フレームワークアミノ酸が、別のヒト抗体アミノ酸配列由来の1つまたは複数の対応するアミノ酸で置き換えられている、請求項1から8のいずれか一項に記載の抗体。
- 表1または配列番号16〜18、22〜24および28〜30に記載の軽鎖CDRアミノ酸配列のいずれか1つをさらに含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の抗体。
- 表1または配列番号16〜18、22〜24および28〜30に記載の軽鎖CDRアミノ酸配列の少なくとも2つを含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の抗体。
- 表1または配列番号16〜18、22〜24および28〜30に記載の軽鎖CDRアミノ酸配列の少なくとも3つを含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の抗体。
- (a)表1もしくは配列番号16、22および28に記載の軽鎖CDR1アミノ酸配列、または1つもしくは2つのアミノ酸が変更されたその変異体と、
(b)(a)と同じ軽鎖可変領域に由来する、表1もしくは配列番号17、23および29に記載の軽鎖CDR2アミノ酸配列、または1つもしくは2つのアミノ酸が変更されたその変異体と、
(c)(a)と同じ軽鎖可変領域に由来する、表1もしくは配列番号18、24および30に記載の軽鎖CDR3アミノ酸配列、または1つもしくは2つのアミノ酸が変更されたその変異体と
を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の抗体。 - (a)表1もしくは配列番号16、22および28に記載の軽鎖CDR1アミノ酸配列、または1つもしくは2つのアミノ酸が変更されたその変異体と、
(b)独立して選択される、表1もしくは配列番号17、23および29に記載の軽鎖CDR2アミノ酸配列、または1つもしくは2つのアミノ酸が変更されたその変異体と、
(c)独立して選択される、表1もしくは配列番号18、24および30に記載の軽鎖CDR3アミノ酸配列、または1つもしくは2つのアミノ酸が変更されたその変異体と
を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の抗体。 - 前記軽鎖CDR1、CDR2またはCDR3アミノ酸配列の少なくとも2つが、表1または配列番号16〜18、22〜24および28〜30に記載されている、請求項13または14に記載の抗体。
- 表1または配列番号4、8および12に記載の軽鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項10から15のいずれか一項に記載の抗体。
- 表1または配列番号4、8および12に記載の軽鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項16に記載の抗体。
- 表1または配列番号4、8および12に記載の軽鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項16に記載の抗体。
- 表1または配列番号4、8および12に記載の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む、請求項18に記載の抗体。
- 軽鎖可変領域の3つ全てのLCDRであるLCDR1、LCDR2およびLCDR3の配列番号16〜18、22〜24および28〜30に記載のアミノ酸配列にわたり少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチド配列を含む、請求項13から15のいずれか一項に記載の抗体。
- (i)軽鎖可変領域の3つ全てのLCDRであるLCDR1、LCDR2およびLCDR3の配列番号16〜18、22〜24および28〜30に記載のアミノ酸配列にわたり少なくとも70%同一であるアミノ酸配列、ならびに(ii)重鎖可変領域の3つ全てのHCDRであるHCDR1、HCDR2およびHCDR3の配列番号13〜15、19〜21および25〜27に記載のアミノ酸配列にわたり少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項13から15のいずれか一項に記載の抗体。
- 軽鎖可変領域および/または重鎖可変領域を含む、形質転換成長因子β(TGFβ)1、TGFβ2およびTGFβ3に結合する抗体であって、
(a)前記軽鎖可変領域が、配列番号16、22および28もしくはそれと少なくとも80%同一である配列から選択されるCDR1、配列番号17、23および29もしくはそれと少なくとも80%同一である配列から選択されるCDR2、ならびに/または配列番号18、24および30もしくはそれと少なくとも80%同一である配列から選択されるCDR3を少なくとも含み;かつ/あるいは
(b)前記重鎖可変領域が、配列番号13、19および25もしくはそれと少なくとも80%同一である配列から選択されるCDR1、配列番号14、20および26もしくはそれと少なくとも80%同一である配列から選択されるCDR2、ならびに/または配列番号15、21および27もしくはそれと少なくとも80%同一である配列から選択されるCDR3を少なくとも含む、抗体。 - (a)前記軽鎖可変領域が、配列番号16もしくはそれと少なくとも90%同一である配列から選択されるCDR1、配列番号17もしくはそれと少なくとも90%同一である配列から選択されるCDR2、および配列番号18もしくはそれと少なくとも90%同一である配列から選択されるCDR3を少なくとも含み;かつ/または
(b)前記重鎖可変領域が、配列番号13もしくはそれと少なくとも90%同一である配列から選択されるCDR1、配列番号14もしくはそれと少なくとも90%同一である配列から選択されるCDR2、および配列番号15もしくはそれと少なくとも90%同一である配列から選択されるCDR3を少なくとも含む、請求項22に記載の抗体。 - (a)前記軽鎖可変領域が、配列番号22もしくはそれと少なくとも90%同一である配列から選択されるCDR1、配列番号23もしくはそれと少なくとも90%同一である配列から選択されるCDR2、および配列番号24もしくはそれと少なくとも90%同一である配列から選択されるCDR3を少なくとも含み;かつ/または
(b)前記重鎖可変領域が、配列番号19もしくはそれと少なくとも90%同一である配列から選択されるCDR1、配列番号20もしくはそれと少なくとも90%同一である配列から選択されるCDR2、および配列番号21もしくはそれと少なくとも90%同一である配列から選択されるCDR3を少なくとも含む、請求項22に記載の抗体。 - (a)前記軽鎖可変領域が、配列番号28もしくはそれと少なくとも90%同一である配列から選択されるCDR1、配列番号29もしくはそれと少なくとも90%同一である配列から選択されるCDR2、および配列番号30もしくはそれと少なくとも90%同一である配列から選択されるCDR3を少なくとも含み;かつ/または
(b)前記重鎖可変領域が、配列番号25もしくはそれと少なくとも90%同一である配列から選択されるCDR1、配列番号26もしくはそれと少なくとも90%同一である配列から選択されるCDR2、および配列番号27もしくはそれと少なくとも90%同一である配列から選択されるCDR3を少なくとも含む、請求項22に記載の抗体。 - 重鎖定常領域をさらに含み、前記重鎖定常領域が、改変もしくは非改変のIgG、IgM、IgA、IgD、IgE、それらの断片、またはそれらの組み合わせである、請求項1から25のいずれか一項に記載の抗体。
- 1つ以上の軽鎖フレームワークアミノ酸が、別のヒト抗体アミノ酸配列由来の1つまたは複数の対応するアミノ酸で置き換えられている、請求項13から26のいずれか一項に記載の抗体。
- XPA.42.089、XPA.42.068およびXPA.42.681から選択される、請求項1から3、13から14、または22のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記軽鎖可変領域に結合したヒト軽鎖定常領域をさらに含む、請求項13から28のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記軽鎖定常領域が、改変もしくは非改変のラムダ軽鎖定常領域、カッパ軽鎖定常領域、それらの断片、またはそれらの組み合わせである、請求項29に記載の抗体。
- 10−6M以下の親和性KdでTGFβ1、TGFβ2およびTGFβ3に結合する、前記請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- TGFβ3に対してよりも高い親和性でTGFβ1およびTGFβ2に結合する、請求項1から31のいずれか一項に記載の抗体。
- TGFβ3よりも高い程度までTGFβ1およびTGFβ2の活性を中和する、請求項1から32のいずれか一項に記載の抗体。
- 請求項1から33のいずれか一項に記載の重鎖または軽鎖をコードするヌクレオチド配列を含む、単離核酸分子。
- 発現制御配列に作用可能に結合した請求項34に記載の核酸分子を含む、発現ベクター。
- 請求項35に記載のベクターまたは請求項34に記載の核酸分子を含む、宿主細胞。
- 重鎖および軽鎖可変領域をコードする核酸分子を含み、重鎖および軽鎖核酸が、別々の核酸で発現されるか、または同じ核酸上で発現される、請求項36に記載の宿主細胞。
- 請求項36または37に記載の宿主細胞を使用して抗体を生成する方法であって、好適な条件下で請求項36または37に記載の宿主細胞を培養する工程と、前記抗体を回収する工程とを含む、方法。
- 請求項38に記載の方法により生成される、抗体。
- 請求項1〜33および39のいずれか一項に記載の抗体ならびに薬学的に許容される担体を含む、無菌薬学的組成物。
- TGFβ発現に関連した疾患、状態または障害を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療上効果的な量の請求項1から33のいずれか一項に記載の抗体または請求項40に記載の薬学的組成物を投与するステップを含む方法。
- 前記疾患、状態または障害が、癌、眼の疾患、状態または障害、眼線維症または目の線維症、肺線維症、特発性肺線維症、細気管支周囲線維症、間質性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、末梢気道疾患(例えば閉塞性細気管支炎)、肺気腫、成人または急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI);病原菌または毒物に起因する肺線維症;腎臓線維症、全ての病因の糸球体腎炎(GN)、メサンギウム増殖性GN、免疫性GN、および半月体形成性GN、糸球体硬化症、尿細管間質損傷、腎間質線維症、腎線維症および腎間質線維症の全ての原因、薬物暴露の合併症からもたらされる腎線維症、移植レシピエントのシクロスポリン処置、HIV関連ネフロパシー、移植ネクロパシー、糖尿病性腎臓疾患(糖尿病性ネフロパシー)、腎性全身性線維症、糖尿病、特発性後腹膜線維症、強皮症、肝線維症、過度の瘢痕および進行性硬化に関連した肝疾患、肝硬変、胆管の障害、感染症に起因する肝機能異常、線維嚢胞症、心血管疾患、鬱血性心不全、拡張型心筋症;心筋炎;血管狭窄心線維症(梗塞後心線維症)、心筋梗塞後、左心室肥大、静脈閉塞症、再狭窄、血管形成後の再狭窄、動静脈移植不全、アテローム性動脈硬化、高血圧、高血圧性心疾患、心臓肥大、肥大型心筋症、心不全、大動脈疾患、全身性進行性硬化症、多発性筋炎、全身性紅斑性狼瘡、皮膚筋炎、ファシスト、レイノー症候群、関節リウマチ、ペイロニー病、全身性硬化症、脊髄損傷後、骨粗しょう症、カムラチ・エンゲルマン病、クローン病、瘢痕、マルファン症候群、早発閉経、アルツハイマー病およびパーキンソン病、外科的切開または機械的外傷に起因する線維症、眼科手術に関連した線維症;ならびに、外傷または外科的創傷からもたらされる創傷治癒中に生じる真皮における過度または肥大性の瘢痕またはケロイド形成からなる群から選択される、請求項41に記載の方法。
- 前記疾患、状態または障害が、線維増殖性障害、目の線維症、眼線維症、網膜機能不全、網膜機能不全に関連した線維症、滲出型または乾燥黄斑変性、増殖性硝子体網膜症、任意の病因の硝子体網膜症、緑内障の処置、網膜再付着術、水晶体摘出術、または任意の種類のドレナージ術などの眼科手術に関連した線維症、角膜および結膜における瘢痕、角膜内皮における線維症、アルカリ熱傷(例えば、角膜へのアルカリ熱傷)、白内障手術後の水晶体嚢の線維症、斜視手術における外眼筋周囲組織における過度の瘢痕、前嚢下白内障および後嚢混濁、前眼部線維症、角膜実質の線維症(例えば角膜混濁に関連)、小柱網の線維症(例えば緑内障に関連)、後眼部線維症、線維血管性瘢痕(例えば、目の網膜血管または脈絡膜血管における)、網膜線維症、網膜上線維症、網膜グリオーシス、網膜下線維症(例えば、加齢黄斑変性に関連)、網膜手術および緑内障手術後に関連した線維症、ならびに糖尿病性網膜症における組織の収縮に関連した牽引性網膜剥離からなる群から選択される眼の疾患、状態または障害である、請求項42に記載の方法。
- 前記疾患、状態または障害が、線維増殖性の眼疾患、状態もしくは障害、目の線維症、または眼線維症である、請求項42に記載の方法。
- 癌を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療上効果的な量の請求項1から33のいずれか一項に記載の抗体または請求項40に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
- 前記抗体または組成物が、腫瘍内のナチュラルキラー(NK)細胞の数を増加させ、かつ/またはNK細胞の細胞溶解活性を改善する、請求項45に記載の方法。
- 前記抗体または組成物が、腫瘍内の調節性T細胞の数を減少させ、かつ/または調節性T細胞機能を阻害する、請求項45に記載の方法。
- 前記抗体または組成物が、腫瘍内の細胞傷害性T細胞(CTL)の数を増加させ、かつ/またはCTL機能を向上させる、請求項45に記載の方法。
- 前記抗体が、腫瘍内の骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)の数を減少させ、かつ/またはMDSC機能を阻害する、請求項45に記載の方法。
- 前記抗体が、腫瘍内の樹状細胞(DC)の数を減少させ、かつ/または樹状細胞の寛容原性機能を阻害する、請求項44に記載の方法。
- 前記癌が、肺癌、前立腺癌、乳癌、肝細胞癌、食道癌、直腸結腸癌、膵臓癌、膀胱癌、腎臓癌、卵巣癌、胃癌、線維性癌、神経膠腫および黒色腫からなる群から選択される、請求項45から50のいずれか一項に記載の方法。
- 線維症を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療上効果的な量の請求項1から33のいずれか一項に記載の抗体または請求項40に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
- TGFβ発現に関連した状態または障害の治療における使用のための、請求項1から33のいずれか一項に記載の抗体または請求項40に記載の薬学的組成物を含む、組成物。
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